JPS6147464A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は偏頭痛の治療に有用なインド−ル誘導体、その
製法、それを含有する医薬組成物およびその医学上の使
用に関する。

偏頭痛の苦痛は頭蓋内面管系の過度の拡張と関連してお
りそして偏頭痛の知られた治療にはエルゴタミンのよう
な血管収縮性質を有する化合物の投与が包含される。し
かしながら、エルゴタミンは非選択的な血管収縮剤であ
ってこのものは血管を身体全部にわたって収縮させそし
て望ましからぬかつもしかすると危険な副作用を有する
。偏頭痛はまた通常は制吐剤と組み合せて鎮痛剤を投与
することによっても治療されつるがしかしかかる治療は
その価値に限界がある。

従って予防的にまたは確立された頭痛を軽減するために
使用されうる偏頭痛治療のための安全で有効な薬物に対
する要求が存在しており、そして選択的な血管収縮活性
を有する化合物がかかる役割を充足するであろう。

さらに、薬物が通常患者により投与されるであろう偏頭
痛のような状況においては、薬物が経口により採取され
うろことが大いに望ましい。

それゆえそのものは良好な生物学的利用能を有しそして
胃腸管から効果的に吸収されて症状の迅速な軽減が生じ
うるべきである。薬物はまた経口経路により投与された
場合に安全（すなわち有毒な作用がない）であるべきで
もある。

広い種類のインドール誘導体が偏頭痛の治療に有用であ
ることがこれまでに記載されている。

公開された英国特許出願第２１２４２１ＤＡ号には一般
式 （式中Ｒ１は水素原子または０１〜０６アルキルまたは
Ｃ５〜Ｃ６アルケニル基を表わし、Ｒ２は水素原子また
は一〜Ｃ３アルキル、０５〜Ｃ６アルクニル、アリール
、アリール−（０１〜０４）アルキルまたは０５〜０７
シクロアルキル基を表わし、　Ｒ３は水素原子または０
１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は同一また
は相異なることかで伴、それぞれ水素原子または０１〜
Ｃ３アルキルまたはプロはニル基であるかまたはＲ４と
Ｒ５は一緒になってアラルキリデン基を構成しそしてｈ
ｎｋは未置換のまたは２個より多くない０１〜０３アル
キル基によって置換されていることができる２個または
３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を表わす）を有
するインドールおよびその生理学的に受容しうる塩およ
び溶媒和物が記載されている。

英国特許出願第２１２４２１０Ａ号に示されるように、
上記式を有する化合物は麻酔された大の頚動脈床を選択
的に収縮させそしてそれゆえ偏頭痛の治療に潜在的な有
用性を有する。

今、前記英国特許出願第２１２４２１０Ａ号に記載され
モして特許請求されている化合物群の軸回に該当するが
、しかしそこに明確に記載されていない特別な利点を有
する特定の化合物が見出された。すなわち、２種類の特
定の置換基、すなわちインドール核の５−位でのメチル
アミノスルホニルメチル基および６−位でのＮ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチル置換基、を選択することにより、（
Ｉ頭痛の治療にとって大いに好都合な性質の組み合せを
有する化合物が得られることが見出された。

従って、本発明は式（１） Ｈ を有する３−（２−（Ｊ）メチルアミノ）−エチル）−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドおよびその生理学的に受容しうる塩および溶媒和物
（例えば水和物）を提供するものである。

本発明による化合物は頭蓋内血管系の拡張から生ずる苦
痛、特に偏頭痛および複合頭痛のような関連する障害の
治療、および／または予防に有用である。

式（１）の化合物は麻酔された犬における試験により示
されるように静脈投与に続き頭蓋内勤脈床を有効にそし
て選択的に収縮させる。この効牟 力および選択的な血管収縮作用は生体外でも示された。

麻酔された犬での他の試験では式（Ｉ）の化合物が十二
指腸投与に続き胃腸管から効果的にそして一貫して良好
に吸収されて、頚動脈床に速やかに持続した血管収縮を
もたらすことが示された。

式（１）の化合物が偏頭痛の治療において効果的であろ
う薬用量では、血圧および６搏度数には何ら有意な影響
がなくそして肺に何ら有意な気管支収縮作用を及ぼさな
い。

式（１）の化合物は経口ならびに静脈から安全に投与さ
れうる。

式（１）の化合物により所有されるこれら性質の組み合
せは偏頭痛の治療に大いに望ましくそして化合物（１）
は前記した実験的な試験により例証されるよう′に、英
国特許出願第２１２４２１０Ａ号に記載されているよう
な、偏頭痛の治療に有用であるとして以前に記載された
化合物よりも有意にす・ぐれた利点を有する。式（１）
の化合物が胃腸管から一貫した様式で効果的に吸収され
ることは特に好都合である。　、　　　　　　、さらに
、モルモットにおける試験では式（１）の化合物が経口
投与に続き胃を空にするのを促進しそしてそれゆえ胃で
の件部を軽減することが示された。胃での件部は偏頭痛
と通常関連する′症状である。それゆえ式（Ｌ）の化合
物が胃・での件部を軽減する能力は偏頭痛の治療におけ
るこの化合物の・もう一つの便利な性質である。

、式（１）の化合物の適当な生理学的に受容しうる塩に
は有機または無機酸で形成される酸、付加塩例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、
メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ツマ〃
酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩が包含される。、
他の塩は式（１）の化合物、例えばクレアチニン硫酸塩
付加物、および例えばトルエン−ｐ−スルホン酸との塩
の調製に有用でありうる。

本発明による化合物（１）の塩がコノ・り酸のようなジ
カルボン酸を用いて形成される場合は、その塩はカルボ
ン酸基の一方または両方のいず゛れかと形成される。す
なわち、塩は酸１モル当り１モルまたは２モルの化合物
（１）を含有しうる。

本発明による好ましい塩はコハク酸塩であり、最・も好
ましくは１：１コハク酸塩□である。−もう一つの局面
にはれば、本発明は圓゛頭痛または複合頭゛痛のような
頭蓋内血管系の拡張から生ずる苦痛にかかつているかま
たはそれに・かかり易い人間□患者を式（１）の化合物
またはその生理学的に受容しうる塩または溶媒和物を投
与することにより治療する方法を提供するものである。

治療法は好ましくは本発明化合物の経口投与からなる。

・ 従って本発明はまた任意の好都合な経、路により投与す
るために製剤化された、式（１）の化合物および／また
はその生理学的に受容しうる塩または溶媒和物（例えば
水和物）を包含する薬剤中に使用するのに適合した医薬
組成物をも提供するものである。かかる組成物は１種類
またはそれ以上の医薬上受容しうる担体または何形剤を
用いて慣用の方法で製剤化されうる。本発明による化合
物は経口、舌下、非経口、直腸または鼻内投与用に、ま
たは吸入または通気法による投与に適した形態で製剤化
されうる。経口投与用の化合物の製剤が好ましい。

経口投与のための医薬組成物は医薬上受容しうる何形剤
例えば結合剤（例え螺子め上２チン化したコーンスター
チ、ボリビ・チルピロリドンまたはヒドロキシプロピル
メチルセル四−ス）、充穐剤（例えば乳糖、蔗糖、マン
ニトール、コーンスターチ、微晶状セルロースまたは燐
酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸１、
［ＩＪエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム
、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばバレイショ殿
粉、殿粉グリコール酸ナトリクムまたはクロスカーメロ
ース（Ｃｒｏｓｃａｒｍθ１１０８θ）ナトリウム）ま
たは湿潤剤（例えばシウリル硫酸ナトリウム）を用い慣
用の手段により調製される例えば錠剤またはカプセルの
形態をとりうる。

錠剤は画業上よく知られた方法により被覆されうる。経
口投与のための液体製剤は例えば水性または油性溶Ｌ　
シロップ、エリキシール、乳濁液または懸濁液の形態を
とりうるし、またはそれらは使用前に水または他の適当
なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供
されることもできる。かかる液体製剤は医薬上受容しう
る付加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロラフ
、セルロース誘導体、クルコース／砂糖シロップ、ゼラ
チン、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素添加
された可食性脂肪）、乳化剤（例えばレシチン、□′ア
ラビアゴムまたはンルビタンーモノーオレエート）、非
水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル、エ
チルアルコールまたは分留された植物油）および防腐剤
（例えばｐ−ヒトルキシ安息香酸メチルまたはプロピル
エステル、またはソルビン酸）を用い慣用の手段により
製造されうる。液体製剤はまた慣用の緩衝剤、香味剤、
着色剤および甘味剤をも適当に含有しうる。

偏頭痛治療のために人間（体重的７０Ｋｆ）に経口投与
するだめの本発明化合物の提案される量は１回量当り活
性化合物α１■〜１００■、例えば［１５■〜５０■、
好ましくは２〜〜４０叩であり、この量は１日８回迄、
より普通には１日１〜４回投与されうる。患者の年令お
よび体重、ならびに治療すべき状態の重さの如何に応じ
薬用量を慣例的に変化させる必要がありうることは認識
されよう。もし別に断わりなければ、薬用量は遊離塩基
としての化合物（Ｉ）の重量に基き言及されることは理
解されるべきである。

本発明化合物は注射による非経口投与用、好ましくは静
脈または皮下注射例えば巨丸注射または連続的な静脈注
入による非経口投与用に製剤化されうる。注射用の製剤
は防腐剤を添加して例えばアンプルまたはバイアル瓶中
における単位投薬形態にて提供されうる。組成物は油性
または水性ビヒクル中のｉ濁液、溶液または乳濁液のよ
うな形態をとることもでき、そして懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤および／または溶液の張度を調整する
ための薬剤のような製剤化剤を含有しうる。あるいはま
た、活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば滅菌した
・ξイロジエンのない水で構成するための粉末形である
こともできる。

注射により投与される総−日量は５０μｉ〜５０岬例え
ば０．５〜２０■であることができ、これは例えば２．
３または４回に分割されうる。

本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリ
セリドのような慣用の生薬基剤を含有する生業または保
持浣腸剤のような直腸用組成物にて製剤化されることも
できる。

舌下投与のための錠剤は経口投与用の錠剤と同様の方法
で製剤化されうる。

鼻内投与には本発明化合物は液体スプレーとしてまたは
滴剤の形態で使用されうる。

偏頭痛治療のために人間（平均体重的７０Ｋｆ）に直腸
から、舌下からまたは鼻内投与するため負 の本発明化合物の薬用量は経口投与について前に記載し
たのと同様でありうる。

吸入により投与するには本発明による化合物は好都合に
は適当な高圧ガス例えばジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロナト２フルオロエタ
ン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いて与圧され
た容器からエーロゾルスプレーの形態で噴出されるかま
たはネブライサンから投与される。与圧エーロゾルの場
合薬蓋単位は計量された量を射出するためのパルプを備
えることにより測定されうる。

吸入器または通気器に使用するための例えばゼラチン製
のカプセルおよびカートリッジは本発明化合物と乳糖ま
たは殿粉のような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有
して製剤化されうる。

エーロゾル製剤は与圧エーロゾルから噴出される各計量
量または「−吹き」が［１２ｍ９〜２岬の本発明化合物
を含有するように配置されるのが好ましく、そして通気
器または吸入器中のカプセルおよびカートリッジから投
与される各量は（１２Ｗ〜２０■の本発明化合物を含有
する。投与は１日数回、例えば２〜８回で、例えば会同
１．２または３回量与えられうる。吸入による総１日量
は経口投与用の量と同様であろう。

本発明化合物は、所望の場合は、□鎮痛剤、消炎剤およ
び悪心制止剤のような他の治療剤の１種類またはそれ以
上と組み合せ【投与されうる。

式（１）の化合物およびその生理学的に受容しうる塩お
よび溶媒和物（例えば水和物）は以下に概説する一般的
方法により製造されうる。

一般的方法の一つ（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は
式（］ を有する化合物を環化させることにより製造されうる。

この反応は好都合には水性または非水性反応謀体中で１
０〜２００℃好ましくは５０−１２５℃で遂行されうる
。

方法に）の特に好都合な態様を以下に記載する。

環化はｌｌｉ類またはそれ以上の有機溶媒、好ましくは
クロμホルム、ジクロロメタン、ジクロ四エタン、ジク
ロロジフルオロメタンまたはそれらの混合ゆのようなノ
・ロゲン化炭化水素からなる反応縄体中でポリ燐酸エス
テルの存在下に実施されるのが望ましい。ポリ燐酸エス
テルは「リアーゼンツ・フォア・オルガニック・シンセ
シス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｏ　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ月（フイーザーＯアンド・フイーザー
、（Ｂ’１ｅｓｅｒａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ）著、ジョン
・ウィリー・アンドーサンズ（Ｊ、ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　ａｎｄ　８ｏｎｓ）　叫□版：４ノ１９６７年）に記
載された方法に従い五酸化燐、ジーエンチ・ルエーテル
およびクロロホルムから製造されつるエステルの混合物
である。

あるいはまた環化は酸触媒の存在下に水性または非水性
媒体中で実施されうる。水性媒体が用いられる場合はこ
れは水性アルコール（例えばメタノール、エタノールま
たはイソゾロパノール）または水性エーテル（例えばジ
オキサンまたはテトラヒドロフ２ン）のような水性有機
溶媒ならびにかかる溶媒の混合物でありうるしそして酸
触媒は例えば濃塩酸または硫酸のような無機酸または酢
酸のような有機酸でありうる。

（かかる場合酸触媒は反応溶媒としても作用しうる）。

１種類またはそれ以上のアルコールまたはエーテル（例
えば前記したような）またはエステル（例えば酢酸エチ
ル）からなりうる無水反応媒体においては、酸触媒は一
般に三弗化硼素、塩化亜鉛または塩化マグネシウムのよ
うなルイス酸であろう。

この環化方法の特別の態様によれば、式（Ｄの化合物は
式（２） を有する化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を式（Ｉ
Ｏの化合物の環化について前記した適歯な条件を用い式
（転） を有する化合物またはその塩または保護された誘導体（
例えば適当なオルト蟻酸アルキルまたはりオールを用い
て形成されるジアルキルまたは環状アセクールのような
アセタールまたは重亜硫酸塩付加物複合物として保護さ
れたもの）との反応により直接製造されうる。（「ザ・
フィッシャー−インドールＯシンセシス（ＴｈｅＦｉｓ
ｃｈｅｒ−工ｎａｏ１ｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊビー
Ｏロビンソン（Ｂ　Ｒｏｂｉｎａｏｎ）著、第４８８頁
、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）出版、１９８２年参照）。こ
の環化工程（荀の態様化において弐〇）の化合物は中間
体として形成されそしてその場で反応して式（Ｉ）を有
する所望の化合物を形成することは認識されよう。

式（ｎ）の化合物は、所望の場合は式（ト）の化合物、
またはその塩または保護された誘導体を水または適当な
溶媒、例えば水性アルコール（例えばメタノール）また
は水性エーゾ／Ｉ／（例えばジオキサン）中で式（転）
の化合物またはその塩または保護された誘導体と例えば
１０〜３０℃で反応させることにより中間体として単離
されうる。式（転）の化合物のアセタールが使用される
場合は反応を有機または無機酸（例えば酢酸または塩酸
）の存在下に実施することが必要でありうる。

２６一 式（２）の化合物は例えば英国特許出願第２１２４２１
０ム号の記載のようにして製造されうる。

下記一般的方法（Ｂ）および（０）に示されるように、
ジメチルアミノ置換基は６−位での置換基の１１正また
は３−位へのアミノアルギル置換基の直接導入を包含す
る慣用の技法により３−位に導入されうる。

従って式（１）の化合物のもう一つの一般的製法（Ｂ）
には一般式（Ｖ） （式中Ｙは容易に置換されうる原子または基である）を
有する化合物またはその保護された誘導体をジメチルア
建ンと反応させることが包含される。

適当なＩｔ換されうる原子または基Ｙにはへロ２６一 ゲン原子（例えば塩素、臭素または沃素）％基０Ｒ６（
ここでＯＲ４は例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、
ジクロロアセトキシ、トリフルオｏ　７　セ）−？シ、
ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、１）−）ルエンスルボニ
ルオキシまたはメタンスルホニルオキシ基のようなカル
ボン酸またはスルホン酸から誘導されうるアシルオキシ
基であ■　　　ｅ る）、または基ＮＲ７ＲＢＲ９Ｒ１（ここでＲ７、Ｒ＠
およびＲ９はそれぞれ０１〜Ｃ３アルキル基を表わしそ
して♂は・・ライドイオン例えばり・ライド、ブロマイ
ドまたはヨーダイトイオンのような陰イオンを表わす）
が包含される。

置換反応は好都合には（場合により水の存在下に）不活
性有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、環
状エーテル例えばジオキサ０　　　　ンまたはテトラヒ
ドロ７ラン、非環式エーテル例えばジエチルエーテル、
エステル例えば酢酸エチル、アミド例えばＭ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、およびケトン例えばアセトン、メチ
ルエチルクトンまたはメチルインブテルクト／中で遂行
されうる。この方法は例えば−１０〜＋１５０℃好まし
くは２０〜１００℃で実施されうる。

式（Ｖ）（式中Ｙは）・ロゲン原子である）を有する化
合物は式（２）を有するヒト２ジンを酸（例えば酢酸ま
たは塩酸）を含有する水性アルコール（例工はメタノー
ル）または水性エーテル（例えばジオキサ／）中で式（
Ｖｌｌ ＯＨＯ（ＯＨ２，１３Ｙ　　　　　　　　　　　　　（
％１（式中Ｙは前記定義のとおりである）を有するアル
デヒド（またはその保護された誘導体）と反応させるか
または式（２） を有する化合物を適当な溶媒例えばピリジンまたはテト
ラヒドロフラン中でトリノ・ロゲン化燐、チオニルクロ
ライドまたはＮ−ブロモスクシンイミドおよびトリフェ
ニルホスフィンのような適当なハロゲン化剤と反応させ
ることにより製゛造されうる。式（至）の化合物はまた
カルボン酸またはスルホン酸から誘導される適当な活性
化された種類（例えば無水物またはスルホニルクロライ
ド）を用いて慣用の技法によりアシル化することにより
式（Ｖ）（式中Ｙは基ＯＲｄである）を有する化合物の
製造にも使用されうる。アルコール（ロ）は例えば英国
特許出願第２１５０９３２Ａ号に記載されるようにして
適当なヒドラゾ／を環化させることにより製造されうる
。　　　　　、Φ　　　ｅ 式（Ｖ）　（式中Ｙ　ハＭ　ＮＲｙＲｓＲｑＷ　’ｌ　
表ワス）　ヲ有する化合物は相当する第一アミンから例
えば後記一般的方法（Ｂ）に記載されるようにして適当
なアルキル化剤と反応させることにより製造されうる。

式（夏）の化合物はまた一般式（至） （式中Ｗは還元されて所望のジメチルアミノエチル基を
生成しうる基である）を有する化合物またはその塩また
は保護された誘導体を還元することを包含する他の一般
的方法（０）によっても製造されうる。

必要な−（ＯＨ２）２−およびジメチルアミノ部分は別
々に行われるかまたは任意の適当な方法で−１゜緒に行
われる還元工程により形成されうる。

−（ＯＨ２，）２一部分に還元されうる基には相当する
不゛飽和基および１個またはそれ以上の一カルボニル官
能基および／またはヒドロキシル基を含有−３〇− する相当する基が包含される。

基Ｗはそれ自身ジメチルアミノエチル部分ニ還元される
基でありうる。かかる基の例には−（ＯＨ２）２Ｎ（Ｏ
Ｈ５）ＯＯＲｌｏ　（ここでＲ１０は水素原子、または
アルコキシ基またはアルコール中である）　ｓ　−００
０ＯＮ（ＤＭＡ　）２４−ＯＨ２０ＯＮ　（ＯＨ３）２
、−０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２Ｎ（ＯＨ３）２および一０００
Ｈ２Ｎ（（！Ｊ）　２が包含される。

あるいはまたＷはジメチルアミンの存在下に還元すると
ジメチルアミノエチル部分を生成スル基、例えば−Ｃ！
Ｈ２ＯＮおよび一０Ｈ２０ＨＯを表わしうる。

式（Ｉ）の化合物の特に適当な製造法は適当な還元剤の
存在下における相当するアミノまたはメチルアミノ訪導
体のホルムアミドを用いる還元的メチル化である。出発
物質が第一アミンである場合は少くとも２当量のホルム
アルデヒドが使用されるべきことは認識されよう。所望
の場せそしてかくして形成された中間体を次に還元する
こともできる。

式積の化合物の還元は慣用の方法、例えば接触水素添加
によりまたはアルカリ金網またはアルカリ土類金属の硼
水素化物またはシアノ硼水素化物のような還元剤を用い
て遂行されうる。

この還元は１種類またはそれ以上の有機溶媒からなりう
る有機反応媒体中で遂行されるのが好都合である。適当
な溶媒にはアルコール例えばエタノールまたはプロパツ
ール、環状エーテル例えばジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、非環式エーテル例えばジエチルエーテルアミ
ド例えばジメチルホルムアミド、エステル例、ｔ　ハ酢
酸エチル、およびニトリル例えばアセトニトリルが包含
される。

還元剤および反応条件の選択は基Ｗの性質の如何による
であろうことは認識されよう。

式（至）（式中Ｗは例えば基−０Ｈ（ＯＨ）０■２１１
（ＯＨａ）２である）を有する化合物の前記した還元法
に使用されうる適当な還元剤には金属触媒例えばラネー
ニッケル、または例えば木炭、けいそう土またはアルミ
ナ上に支持されうる白金、酸化白金、パラジウムまたは
ロジウムのような貴金属触媒の存在下における水素が包
含される。２ネーニツケルの場合、ヒト２ジンも水素源
として使用されうる。この方法は好都合にはアルコール
例えばエタノール、エーテル例えばジ、オキサンまたは
テトラヒドロフラン、アミド例えばジメチルホルムアミ
ドまたはエステル例えば酢酸エチルのような溶媒中で−
１０〜＋５０℃好ましくは一５〜＋５０℃で実施されう
る。

この還元方法はまたアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の硼水素化物またはシアノ硼水素化物、例えばナトリ
ウムまたはカルシウムの硼水素化物またはシアノ硼水素
化物を用いて式（至）４式中Ｗは例えば基−０Ｈ（ＯＨ
）　０Ｈ２Ｎ（ＯＨ３）　２または一００ｏａ２１１　
（ｏＨｇ　）　２を表わす）を有する化合物に対しても
遂行でき、この方法は好都合にはブロー１ノール、エタ
ノールまたはメタノールのようなアルー−ル中で１０〜
１００℃好ましくは５０〜１００℃で実施されうる。あ
る場合には、硼水素化物を用いる還元は塩化第一コバル
トの存在下に実施されうる。

式（Ｉ）に相当するアミノエチルまたはメチルアミノエ
チル化合物のホルムアミド勢ドを用いる還元的メチル化
はアルカリ金属またはアルカリ土類金網の硼水素化物ま
たはシアノ硼水素化物を用いて遂行されることもできる
。この反応は水性または非水性反応媒体、好都合には今
記載したアルコール中、または場合により水の存在下１
１Ｃおけるエーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒ
ドロン２ン中で遂行されうる。この態様においては、反
応は酸、例えば酢酸の存在下に０〜１００℃好ましくは
５〜５０℃で遂行されうる。

弐−（式中Ｗは例えば基−（ａａ２）２Ｎ（０亀）区０
ｌ−ＯＨ２０ＱＮ（ＯＨ３）２、−０Ｈ（ｏＨ）ＯＨ２
Ｍ（ＯＨｇ）２、−０００ＯＮ（ＯＨす２および一００
０Ｈ２Ｎ（ＯＨ３）２を表わす）を有する化合物の還元
はリチウムアルミニウム水素化物のような金属水素化物
を用いても実施されうる。この方法は溶媒例えばテトラ
ヒドロフランのようなエーテル中で、好都合には−１６
〜＋１０ＤＣ好ましくは５０〜１００℃で実施されうる
。

一般的方法（０）の特別の態様には例えばジメチルアミ
ンの存在下木炭上の／ぞラジウムまたはアルミナ上のロ
ジウムのような触媒の存在下にお０　　　　ける水素を
用いる接触還元による式６１（式中Ｗは基−０Ｈ２ＯＮ
である）を有する化合物の還元が包含される。この還元
はアルコール例えばメタノールまたはエタノールのよう
な適当な溶媒中で遂行されうる。

一般式（至）を有する出発物質または中間化合物は英国
特許出願第２１２４２１０Ａ号の記載と同様の方法、ま
たは下記方法（Ｄ）における５−位置換基の修正により
製造されうる。

もう一つの一般的方法（Ｄ）によれば、式（１）の化合
物は式船 （式中Ｘは離脱する原子または基である）を有する化合
物またはその塩をメチルアミンと反応させることにより
製造されうる。

一般式船の化合物中における適当な離脱する原子または
基Ｘの例にはハロゲン原子（例えば弗素、塩素または臭
素原子）または基０Ｒ１１（こ薗でＲ１１はアリール基
例えばフェニルのよりな°ヒト゛ロカルビル基を表わす
）が包含される。このアリール基は未置換であるかまた
は１個またはそれ以上の置換基例えばハロゲン原子、ま
たはニトロ、シアノ、アミノ、アルキル例えばメチル、
アルコキシ例えばメトキシ、アシル例えばアセチルおよ
びアルコキシカルボニル例えばエトキシカルボニル基に
よって置換されていることができる。Ｘにより表わされ
る離・脱する原子または基はフェノキシ基が好ましい。

この反応は好都合には溶媒の存在下に実施されそして水
性または非水性反応媒体中で遂行されうる。

反応媒体にはかくの如く場合により水の存在下における
１種類またはそれ以上の有機溶媒、例えばジオキサンま
たはテトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたは翼−メチルピロリドンのより
なアミド、メタノールまた゛はエタノールのようなアル
コール、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリル
のようなニトリル、ジクロロメタンのようなハロゲン化
炭化水素、およびトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな第三アミンが包含される。ある場合にはメチルアミ
ンそれ自身が溶媒として役立てられうる。

所望の場合はアミツリシスは塩基、例えばアルカリ金属
炭酸塩または重炭酸塩（例えばナトリウムまたはカリウ
ムの炭酸塩または重炭酸１１第三アミン（例えばトリエ
チルアミンまたはピリジン）、アルコキサイド（例えば
ナトリウム−第三ブトキサイド）または水素化物（例え
ば水素化ナトリウム）の存在下に遂行されうる。

この反応は好都合には一２０℃〜＋１５０℃で遂行され
うる。

一般式（転）（式中Ｘは基０Ｒ１１を表わす）を有する
出発物質は例えば一般式〇〇 （式中Ｘは前記定義のとおりでありそしてＷは基０Ｈ２
ＯＮまたはｏＨ２ａＨｏである）を有する化合物または
その塩または保護された誘導体を一般的方法（０）につ
いて記載された一般的方法を用いてジメチルアミンの存
在下に還元することにより製造されうる。

式鉛（式中Ｘはハロゲン原子を表わす）を有する化合物
は例えば相当するスルホン酸誘導体またはその塩を不活
性有機溶媒中のハロゲン北隣またはオキシハロゲン北隣
のより　ｔｘハロゲン化剤例えばジクロロメタン中の五
塩北隣と反応させることにより製造されうる。式４ｉ０
（式中ＸはＯＨである）を有するスルホン酸は例えば式
■を有するエステル（すなわちＸが基０Ｒ１１ｉｋ表わ
す化合物）の酸または塩基により触媒された加水分解に
より製造されうる。

式ωの化合物および式■（式中Ｘはヒドロキシ基である
）を有するスルホン酸誘導体は公開されたヨーロラーぐ
特許出願＃！１４５４５９号およびダブリュー・ジエー
・ハミルトン（ｗ、　、ｒ。

Ｈａｍｉｌｔｏｎ）成縮［ア・グミストリー・オプ・ヘ
テロサイクリック・フンパウンズーインドールズーパー
ト…（Ａ　ａｈθｌＩＤ１８ｔｒ７　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃＯｏｍｐｏｕｎ６ａ−工ｎｄｏｌθｓ　
Ｐａｒｔ…）」第■章、ウィリー０インターサイエンス
（Ｗｉｌｅｙ工ｎｔｅｒｅｃｉｅｎｃｅ）出版、ニュー
ヨーク（１９７２年）の記載と同様の方法により製造さ
れうる。

もう一つの一般的方法（２））によれば式（１）の化合
物は式（至） （式中Ｒ１２，Ｒ１１１およびＲ１４はそれぞれ水素ま
たけメチル基を表わし、Ｒ１２，Ｒ１１ｌおよびＲ１４
の少くとも１個は水素である）を有する化合物をメチル
化剤と反応させることにより製造されうる。

この方法で使用されうるメチル化剤にはメチルハシイド
（例えば沃化メチル）、メチルトシレートまたはジメチ
ル硫酸が包含される。メチル化剤は必要な数のメチル基
を導入するに充分な量で使用されるべきことは認識され
よう。従って例えばＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうち
の２個が水素原子を表わす場合は少くと屯２当量のメチ
ル化剤が使用されるべきである。この反応は好ましくは
塩基の存在下にアミド（例えばジメチルホルムアミド）
、エーテル（例えばテトラヒト四フラン）または芳香族
炭化水素（例えばトルエン）のような不活性有機溶媒中
で実施されるのが好都合である。適当な塩基には、例え
ば、アルカリ金属水素化物例えばナトリウムまたはカリ
ウム水素化物、アルカリ金属アミド例えばナトリウムア
ミド、アルカリ金属炭酸塩例え＆ス炭酸ナトリウム、ま
たはアルカリ金属アルコキサイド例えばナトリウムまた
はカリウムのメトキサイド、エトキサイドまたは第三ブ
トキサイド、またはナト２ブチルアンモニウムフルオラ
イドが包含される。メチルハライドがメチル化剤として
使用される場合は、反応はプロピレンまたはエチレンオ
キサイドのような酸捕集剤の存在下に実施されることも
できる。この反応は好都合には０〜６０℃好ましくは２
０〜４０℃で遂行されうる。

式（至）の化合物はとこに記載される方法（〜〜＠）の
いずれかによるかまたは英国特許出願第２１２４２１（
ＩＡ号記載の方法により製造されうる。

もう一つの一般的方法（剪によれば、式（１）の化金物
は式（６） （式中１１５はメチル基または基−０Ｈ２０Ｈ２Ｒ１４
でありここでＲ１６は電子求引基でありそしてＥｅは陳
イオン例えばハライドイオンである）を有する第四級ア
シモニウム塩を脱アルキル化することにより製造されう
る。

電子求引基Ｒ１６Ｋ）！−５ｏ３１ｕａ、−００２Ｒａ
、−００Ｒａ１伯 ＯＨＯおよびＯＮが包含され、ここでＨｆＬはヒドロカ
ルビル基例えばアルキル、アリールまたはアラルキル基
である。Ｒ１４は好ましくはフェノキシスルホニル基で
ある。

ＲＩＢがメチル基を表わす場合は脱アルキル化は化合物
（２）を水性エタノールアミン中５０〜２００℃に加熱
することにより遂行されうる。基−０Ｈ２０Ｈ２Ｒ１６
はアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたはアル
カリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムのような塩基
で処理することにより除去されうる。

代部（式中Ｒ１６はメチル基を表わす）を有する化合物
は化合物＜１）に相当する６−アミノエチルまたは６−
メチルアミノエチル化合物を例えば一般的方゛法０）に
記載されるようにし【アルキル化することにより製造さ
れうる。

式ｌ）＠（式中Ｒ１５は基−０Ｈ２０Ｈ２Ｒ１６を表わ
す）を有する化合物は相当する３−アミノエチルまたは
３−メチルアミノエチル化合物を式（Ｘｌｌ）Ｒ２０−
ＯＨＲ１４（ｘｌｌｌ） （式中Ｒ１６は前記定義のとおりである）を有する化合
物と反応させ、続いて生成物を前記のよう□にしてアル
キル化することにより製造されうる・。式（Ｘｌｌ）の
化合物との反応は例えば水性媒体中で０〜５０℃の温度
で遂行されうる。

式（１）の化合物はまた式（窟） を有する相当するインドリンを脱水素することからなる
もう一つの一般的方法（Ｇ）によっても製造されうる。

との脱水素工程は接触的にまたは適当な酸化剤を用いて
慣用の方法で実施されうる。

この方法で使用されうる酸化剤にはキノン例えば２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアツー１，４−ベンゾキノン
または２，３，５．６−チトラクロｐ−１，４−はンゾ
キノン、および二酸化マンガンが包含される。

インドリン（ＸＩＶ）の接触脱水素は例えば木炭上□の
′）ソラジウム、微細に分割されたパラジウム、酸化白
金またはラネーニッケルのよりなノぞ゛ラジウム、白金
またはニック′ル触媒を用いて遂行されうる。

酸化剤が用いられる場合は脱水素反応は水性または非水
性反応媒体中で遂行されうる。使用されうる溶媒には炭
化水素例えばベンゼンまたは゛キシレン、ア宝ド例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ′ド、エーテル例えばテト
ラヒドロ７ランまたはりオキサン、アルコール例えばメ
タノールまたはエタノール、ハロゲン化炭化水素例えば
ジクロロメタ／、および水、またはそれらの混合物が包
含される。この反応は一５０〜＋１５０℃の範囲の温度
で遂行される。接触脱水素は溶媒の存在下または非存在
下にそして一般に高い温度例えば１００〜３００℃で遂
行されうる。使用されうる溶媒にはかくの如く不活性高
沸点溶媒、例えば高沸点炭化水素例えばキシレンまたは
イソプロピルトルエン、および高沸点エーテル例えばフ
ェニルエーテルが包含される。正確な反応条件は用いら
れる酸化剤または脱水素触媒の如何によるであろうこと
は認識されよう。

式（ＸＩＶ）のインドリンは例えば、エーテル例えばジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒
中で例えばリチウムアルミニウム水素化物を使用して相
当するオキシインドールを還元することにより製造され
うる。オキシインドールは式（ＸＶ） を有する化合物から例えば木炭上のパラジウムのような
金属触媒の存在下に水素を用いて還元し、そして例えば
キノリンの存在下に脱炭酸することにより相当する６−
ジアツメチルオキシインドールとなし、続いて前記一般
的方法（０）に記載されるようにしてジメチルアミンの
存在下に還元することにより製造されつる。式（Ｘｖ）
の化合物それ自体は慣用の方法で例えば式（ＸＶＩ）の
アニリンをクロラールおよびヒドロキシル！アミンと反
らさせてオキシイミノアニリドとなし、これを硫酸で処
理することにより環化させそして得られるイサチンをト
リエチルアミンのような塩基の存在下に適当な溶媒例え
ばジオキサン中でシアン酢酸と縮合させることにより製
造されうる。

もう一つの一般的方法（綽によれば、本発明による式（
１）の化合物またはその塩は一般式（Ｉ）を有する化合
物またはその塩の保護された誘導体を保膿基を除去する
ための反応にかけることにより製造されうる。

従って一般式（１）を有する化合物またはその塩を製造
するための反応順序における早い段階にオイテは、望ま
しからぬ副反応を避けるために分子中の任意の感受性の
基を保護することが必要または望ましくありうる。例え
ば、インドール窒素を例えばベンジルのようなアラルキ
ル基で保護することが必要でありうる。

続く保護基の解裂は常法により達成されうる。

すなわちベンジルのようなアラルキル基は触媒（卵えば
木炭上のパラジウム）またはナトリウムおよび液体アン
モニアの存在下に水素添加分解により解裂されうる。

認識されうるであろうが前記した一般的方法（、ｋ）〜
（（））のいくつかにおいて、今記載した分子中におけ
る任意の感受性の基を保護することが必要または望まし
くありうる。従って、一般式（１）またはその塩の保護
された誘導体の脱保饅を包含する反応工程は前記した方
法（Ａ）〜（（））のいずれかに続いて実施されうる。

従って本発明のもう一つの局面によれば、任意の適当な
順序における下記反応、すなわち（１）任意の保膜基の
除去、および （１１）式（１，）の化合物またはその塩のその生理学
的に受容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）への
変換。

が方法（Ａ）〜（（））に続いて必要ならばそして／ま
たは所望の場合は実施されうる。

式＜１）の化合物を生理学的に受容しうる塩、例えば酸
付加塩として単離することが所望される場合は、これは
式（１）の遊離塩基を適当な溶媒（例えば水性エタノー
ル）中適当な酸（例えばコハク酸または塩酸）の好まし
くは当量で処理することにより達成されうる。

製造順序における最後の主要段階として使用されること
と並んで、本発明化合物の前記された一般的製法はまた
、要求される化合物の製造における中間段階で所望の基
を導入するのにも用いられうる。従って１例えば５−位
のメチルアミノスルホニルメチル基はインドール核への
環化の前または後に形成されうる。それゆえかかる多段
階工程では、反応の順序は反応条件が最終生成物中に所
望される分子中に存在する基に影響しないよう選択され
るべきことは認識さや れるべきである。

下記の例によシ活注成分として３−　（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１日−インドール−５
−メタンスルホンアミドコハク酸塩（１：１）を含有す
る本発明による医桑装剤について説明する。これらの例
において活性成分の重量はコハク酸塩の重量である。

ム　直接圧縮 活性成分　　　　　　　４９　　　１５．０８Ｆステア
リン酸マグネシウムＢＰ　　　ａ６５　　　　　［Ｌ２
０ｆ無水乳糖　　　　　　　８１　　　２４．９２を活
性成分をふるいにかけそして無水乳糖およびステアリン
酸マグネシウムと混合した。得られる混合物ｆ：ａＯ層
の凹面パンチを備えたマネステイ（Ｍａｎθ５ｔｙ）　
Ｆ３打錠機を用いて錠剤に圧縮した。

イ≦と１ 活性成分　　　　　　　４９．・　　　１４．Ｏｆステ
アリン酸マグネシウムＢＰ　　　、Ｑ、７　　　　　０
．２０ｆ微弗状セ、ルロ、−ｘ　Ｎ？　　　　、、９１
　　　　２６．Ｏｆ活性成分をふるいＫかけそして微晶
状セフロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し
た。得られる混合物をａｏｉｗ＋の凹間パンチを備えた
マネスティ（Ｍａｎｅｓｔ７９３打錠機を用いて錠剤に
圧縮した。

Ｂ　湿潤顆粒形成 、　　　　　　　　　１錠当ルの９ 活性成分　　　　　　　　　　　　　７．０乳　　糖Ｂ
Ｐ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４６．５
澱　粉ＢＰ　　　　　　　　　　　５０．０予めゼラチ
ン化されたコーンスターチＢＩ”　　１ｓ、。

ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　　　　１．５
圧ｇａ３１量　　　　　　　　　　、　　２０・０．０
−５３−’ ｔ８性成分を適当なふるいＫかけそして乳糖、澱粉およ
び予めゼラチン化し九コーンスターチと混合し友。適当
な容蓋の精製水を加えそして粉末を顆粒形成させた。乾
燥後、顆粒をふるいＫかけそしてステアリン酸マグネシ
ウムと混合した。次に顆粒を４轟な直径のパンチを用い
て錠剤に圧縮した。

他の強度の１錠剤が活性成分対乳糖の比を変えるかまた
は圧縮重量を変えそして適合するパンチを用いるととＫ
よシ製造されうる。

４１１１１！的技法を用いヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような適当なフィルム形成性物質で錠剤をフ
ィルム機種しうる。あるいはま九錠剤を糖衣被＊または
腸溶機種しうる。

カプセル １カプセル当シのｊＩｇ 活性成分　　　　　　　　　　　４９００＊澱粉１５［
１０１５Ｑ、００ スデアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　　　　　１．
００充填重量　　　　　　　　　　２００．００中直接
圧縮しうる澱粉の形態 活性成分をふるいにかけそして付形刑と混合した。この
混合物を第２号サイズの硬質ゼラチンカプセル中に適当
な機械を用いて充填した。

光ＪｆＸ重遊を変えそして必要な場合は適合するカプセ
ル寸法を変更１−ることによｐ他の桑用倉のものが製造
されうる。

シロップ 活性成分　　　　　　　　　　４９．００ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースＵＳＦ　　　　　２２．５（粘
度型４０００） 甘味剤　　） 精製水ＢＰを加えて　　　　　　５．０　ｍｌとなすヒ
トロキシプロビルメチルセルロースヲ熱湯中に分散させ
、冷却しそして次に製剤のｔ′ｆｉ性成分および他の成
分を含有する水溶液と混合した。

得られる溶液を所定容量に１４１整しそして混合した。

このシロップをＰ遍によシ清澄化した。

懸濁液 薬用蓋５ｔｎｌ当りの鳳Ｖ 活性成分　　　　　　　　　　４９００モノステアリン
酸アルミニクＡ　　　　　７５．００着色剤　　） 分留されたココヤシ油を加えて　　　　５．００−とな
すモノステアリン酸アルミニウムを分留されたココヤシ
油の約９０％中に分散させた。倚られる懸濁液な攬Ｉｆ
、′Ｆに１１５℃に加熱しそして次に冷却した。甘味剤
、フレーバーおよび着色剤を加えそして活性成分を適当
に分散させた。この懸濁液を残シの分留されたココヤシ
油を用いて所定容量となしそして混合した。

舌Ｆ錠 １錠当担違ｇ 活性成分　　　　　　　　　４９．００圧縮しうる砂糖
”Ｐ　　　　　　５　〔１，５ステアリン戚マグネシウ
ムＢＰ　　　　　　Ｑ、　５圧縮！量　　　　　　　　
　１０Ｑ、。

活性成分を適当なふるいにかけ、付形剤と混合しそして
適当なパンチを用いて圧縮した。他の強度の＠剤は活性
成分対付形剤の比を変えることによるかまたは圧縮電蓄
を変えそして適合するパンチを用いることによシ製造さ
れうる。

活性成分　　　　　　　　　　　４９．０ａｙ−ワイテ
ブソール（ｗｔｔｅｐｓｏｌ）Ｈ２Ｓを加えて　１．Ｏ
ｆとなす中アデプスーソリダス・７　・ユーロ（Ａｄｅ
ｐｓ　５ｏ１１ｄｕａ　Ｐｈ。

Ｅｕｒυの専売等級 融解したワイテプソール（Ｗｉｔθｐｓｏｌ）中の活性
成分の懸濁液を調製し、そして適当な機械を用いてサイ
ズ１ｆの坐薬鋳型中に充填した。

８１１／ｄ 活性成分　　　　　　　　　　　０．８９６靜脈注入用
塩化ナトリウムＢＰ、０．９％号勺　　′１−となすを
加えて パッチ寸法　　　　　　　　　２５００ｍ活性成分全性
成注入用塩化ナトリウム溶液の一部分に溶解させ、静脈
注入用塩化ナトリウム溶液を用いて溶液を所定容量とな
しそしてこの溶液を充分に混合した。この溶液を透明な
、１型のガラス製の１０−アンプル中に充填しそして上
部空間に窒素を充填してガラスを熔融させることによシ
密封した。このアンプルを１２１℃で１５分以上圧熱滅
菌することにより滅菌した。

吸入用 吸入用カートリッジ 活性成分（微粉化）　　　　　　０．５６”乳　　糖Ｂ
Ｐ　　　　　　　　　　　　　　　　２５．００活性成
分を流動エネルギーミル中で４に粉化して微細な粒子寸
法範囲のものとなし次に高エネルギーミキサー甲で通常
の錠剤用等級乳糖と混合する。この粉末混合物な適当な
カプセル封入機械を用いて第６号硬買゛ゼラチンカプセ
ル中に充填する。カートリッジの内容物はグラクツ・ロ
タヘーラー（Ｇｌａｘｏ　ｆｊｏｔａｈ’ａｉｅｒ）の
ような粉末吸入器を用いて投与され９る。

活性成分（微粉化）　　　　　　　　０．２８０　　　
　７３．９２１ａｇオレイン酸ＢＰ　　　　　　Ｏ，０
２０５，２８〜トリクロロフルオロメタンＢＰ　　　　
　２ｉ６４　　　　　　　５．６７ｔジクロロジフルオ
ロメタンＢＰ　　　　　６１．２５　　　　　　１４．
７０ｆ活性成分を流動エネルギーミル中で微粉化して微
細な粒子寸法範囲のものとなす。オレイン酸をトリクロ
ロメタンと１０〜１５℃で混合しそして微粉化された薬
物を、高剪断ミキサーを用いて溶液中に混ぜ入れる。こ
の懸濁液をアルミニウム製のエーロゾルカン中に量シ入
れそして懸濁液・８５ＩＩｇを噴出する適当な計量バル
ブをカン上にクリンプさせてと９つけそしてジクロｑジ
フルオロメタンをパルプを通してカンの中に加圧充填す
る。

％ｗ／ｖ 活性成分　　　　　　ＺＯ 防腐剤　　　　必要量 塩化ナトリウムＢＰ Ｎ製水ＢＰを加えて　　　１００となす、ショット重量
　　　　１００η（活性成分７ＱＫ＠る）活性成分、防
腐剤および塩化ナトリウム“を水の二部必中に溶解させ
、この溶液に水を加えて所定容量となしそして溶液を充
分に混合する。

最も安定な声値となすためそして／または活性成分や溶
解を促進するために酸またはアルカリを用いて−を調整
することができる。あるいれまた、゛適当な緩衝塩が使
用されうる。

未発明を下記の実施例によシさらに説゛明する。

温度はすべて℃によるものとする。「ノ＼イフロ（Ｈｙ
ｆｌｏ）Ｊは濾過助剤である。「リアクテイバイアルズ
」は英１のピアス・アンド・ウオリナ−（Ｐｉｅｒｏｅ
　ａｎｄ　Ｗａｒｒｉｎｅｒ）社製の、ねじ込みキャッ
プおよびテアｏ’ン張υしたディスクなＭ゛する４−の
丈夫な壁をしたガラスバイアルである。

クロマドグ″ｙフィーは別に記載された場合を除きシリ
カゲル（メルク社製シリカゲル６０、物品７７３４）を
用いる慣用の方法でまたはシリカ（メルク９３８５）土
の「フラッシニ」クロマトグラフィー〔ダブリュー・シ
ー・ステイル（Ｗ。

０、Ｓｔ：ｔｌｌ）、エム・カーノ（Ｍ、ｘａｈｎ）お
よびニー・ミトラ（Ａ、Ｍｉｔｒａ）氏の「リュー・オ
ルグ・ケム（、Ｔ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、）Ｊｍ　４３巻
第２９２３頁（１９７８年）参照〕およびシリカ（マシ
ャリー・ナーゲル（Ｍａｃｈｅｒｌｙ−Ｎａｇｅｌ）の
ポリダラム（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）上の薄層クロマトグラ
フィー（以下ｔｌｃと略記する）によシ実施された。下
記の略語はクロマトグラフィーおよびｔｌｃに使用され
る溶離剤を定義するものである。

（Ａ）　　酢酸エチル／イソプロパツール／水１０．８
８アンモニアＣ２５：１５：８：１） （Ｂ）　　メチレンクロライド／エタノール／　０．８
８アンモニア（１００１：　１） （０）　　エーテル ■）　メチレンクロライド／エタノール／　０．８８ア
ンモニア（２０：８：１） （３）　メチレンクロライド／エタノール／　０．８８
□アンモニア（２００：８：１） （７）　メチレンクロライド／エタノール／［１，８８
アンモニア（５０：８：１） （Ｇ）　　エタノール／酢酸エチル／　０．８８アンモ
ニア／水（２５：１５：２：２） 億）　イソプロノ々ノール／クロロホルム／水１０．８
８アンモニア（２５：１５：２：２）（１）　メチレン
クロライド／エタノール／　０．８８アンモニア（８９
：１０：１） （Ｊ）　　メチレンクロライド／メタノール（９７：３
）（イ）　酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０）（聯　
メチレンクロライド／メタノール（９５：５）（財）　
エーテル／ヘキサン（４：１）伽）　メチレンクロライ
ド／エタノール／　０．８８アンモニア（２５：８：１
） （０）　　酢酸／酢酸エチル（１！９９）（ト）　メチ
レンクロライド／エタノール／　０．８８アンモニア（
１５０：８：１） 中間体は検出にＩｆｆ光線および過マンガン酸カリウム
（ＫＭｎＯ４）のような噴霧試薬を使用してｔｌｏによ
シ純度を慣例的に検青した。加えてインドール性中間体
は水性硫酸セリウム（以下Ｏｅ■と略記する）を噴霧す
ることによシ検出しそしてトリプタミンはヨード第２白
金酸（以下工ＰＡと略記する）または硫酸セリウムの溶
液を噴霧することによシ検出した。プロトン（１Ｈ）核
磁気共鳴（ｎｍｒ）スペクトルはパリアン（Ｖａｒｉａ
ｎ）ｆｆｉＭ３９０型器具を用い９０　ＭＨｚでまたは
ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭまたはＷＭ２５０型器
具を用い２５０　ＭＨｚで祷られた。８は−Ｍ項、ｄは
二重項、ｔは三重項、ｑは四重項そしてｍは多重項であ
る。

製造例　１ 中　Ｎ−メチル−’４−　［：　２−　Ｃ２−（フェニ
ルチオ）エチリデン］ヒドラジノ〕〈ンゼンメタンスル
ホンアゼド 無水エタノール（１８０ｍｊ）中の（フェニルチオ）ア
セトアルデヒド（６，０５ｆ）の浴液を冷却下に水（ｉ
ｓ’ｏ＝）中の４−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−ベンゼン
メタンスルホンアミド［ｒＲ塩（ＩＱｆ）の溶液中に１
［］９間、ｄ為かつて加えた。

アルデヒドの添加完了後、この混合物を５ｃで１４時間
攪拌した。沈澱した固形物をｆ１遇し１水（２ＱＯゴ）
およびヘキサン＜２０Ｄｔｔｔｌ）で洗いそして真空ド
に乾燥して＋Ｓ記化合物（１ｏ、９５ｒ）を得た。融点
１１０〜１１２　Ｃｏ　ｔｌ　ｃ　（’Ｉ　Ｒｆ＝［１
’５（ＫＭｎＯ４） （ｉｂ）　　Ｎ−メチル−６−（フェニルチオ）−１Ｈ
−インドール−５−メタンスルホンアミド無水エタノー
ル（３００ｔｎｔ）中の工程中の生成物（５ｆ）の溶液
に氷水浴中で冷却しながら塩化水素ガスを飽和させ（約
６０分間）、周囲温度で３時間攪拌しそして次に１遇し
た。ｅ液を真空下に績縮しそしてクロマトグラフィー（
フラッシュ、Ｅ）して油状物を得、これは凝固し、そし
てエーテルですシつぶすと無定形粉末（２，１７２）が
得られた。試料なヘキサン−ジクロロメタンから再結晶
すると標記化合物が得られた。

融点１６６〜１６４℃。ｔｅａ　（１１１Ｒｆａ５　（
ＫＭｎＯ４）（ＩＩｌｌ　　Ｎ−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−メタンスルホンアミド 無水エタノール（５ｏｔｌｌｔ）中の工程ｔｏ）の生成
物（４６ｍｇｇ）の溶液中にラネーニッケル〔脱イオン
水（６０ｔｄ）で中性となるまで洗浄、水中の５０係ス
ラリ一％４．６ｆ’Ｊを加えそしてこの反応混合物をＮ
索雰囲気の下合計１６時間還流させ友。

周囲温度に冷却させ、上階み液を除去しそしてラネーニ
ッケルをエタノールで抽出した（２Ｘ５０ゴ、窒素雰囲
気の下１５分間おだやかに還流させた）。合一した抽出
液をサンド−セライトパッドで１遇しそして真空ＦＶｃ
磯紬した。残留物なりロマトグラフイー（フラッシュ、
Ｅ）すると油状物（１８７Ｑ）が得られ、このものはエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して標記化合物（９０ｍｇ
　）が得られた。融点１２７〜１２９℃。ｔ、ｌｃ（＠
ＲｆＯ，５０（ＫＭｎＯ４） 製造例　２ ５−　［（メチルアミノ）スルホニル〕メチル〕−１Ｈ
−インドール−３−酢酸 ３−（シアノメチル）−ｙ−メチル−１Ｈ−インドール
−５−メタンスルホンアミド（１，Ｏｆ）を窒素の下水
（１５ｙｄ）およびエタノール（２５−）中の水酸化カ
リウム（４，５ｔ）と１６時間攬拌しながら還流加熱し
た。エタノールを減圧下に蒸発させ、そして水性残留物
を水（２０ｍ）で希釈しそして酢酸エチル（２Ｘ３０１
１Ｋｇ）で洗った。

水ノーを２Ｎ塩酸（５０ｍ）で酸性化しそして酢酸エチ
ル（３Ｘ５０ｍ）で抽出した。後者有機相を食塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シそして蒸発させて油状物（
１，２５Ｆ）を得た。乾燥エーテルですシつぶすと標記
化合物が固形物（０，７６７ｔ）として得られた。融点
１２６〜１５３℃。ｔｌｃ　（０）　ｈ　ＲｆＯ，７（
ＯθＩＶ） 製造例　３ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−２，５−ジ
ヒドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンス
ルホンアミド 一１０℃のトリフルオロ酢酸（１５ｍ）中の６−［２−
（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−メタンスルホンアミロ　９− ド（Ｏ，Ｓ　ｔ　）の懸濁液中に温度を＋２℃よシ下に
保持しながらボ２ンーテトンヒドロフラン複合物（４５
ｍｇ、１Ｍ）な加えた。得られる懸濁液を０℃で５分間
攪拌し％飽和炭酸カリウム（５０ｙｄ＞上に注ぎそして
エタノール（２Ｘ２０ｍ）で抽出した。エタノール性抽
出液を蒸発させそして残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（Ａ）によｆｌｕｆｆ製して標記化合物を油状物（８
０ｉ＋９）として得た。

ｔｌａ　（Ｎ）　ｓ　％　０．５５　（工ＰＡ、Ｏｓ■
）。

別に・断わりなければ以下の実施例においては３−（２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１１１−
インドール−５−メタンスルホンアミドおよびその塩の
＃造について説明する。

実施例　１ コハク酸との化合物（２Ｍ）（へｉコノ−りｍｌメタノ
ール注ジメチルアミン（１５％ｗ／ｗ　ｓ　２００−）
およびエタノール注ジメチルアミン（１５％−）〇− ｗ／ｗ　、　３００ｍ）中の５−（シアノメチル−Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド
（ｉｓ、ｓｔ）の溶液をエタノール（１００ｍｊ）中の
木炭上の予め還元した酸化ノミラジウム（１０係、１６
ｔ）上室温で２４時間水系添加した。とのａ濁液をバイ
ア０を通して１遇しそして真空下に蒸発させて固形物（
１６Ｆ）を得、これをジエチルエーテル（ｓｏｏｍｔ）
ですシつぶした。濾過によ多面形Ｉｌｉ！２１（１ｉ！
Ｍ）な集めそして熱無水エタノール（２（）Ｏｄ）中に
溶解させそしてＦ’ｊＭした。この熱いｆ液にメタノー
ル（５０ｍ）中のコハク酸（２，７Ｆ）の溶液を添加し
た。形成された結晶を濾過によシとシ出して標記化合物
（１２２ｔ）を得た。融点１５８〜１５９℃。ｔｌａ　
（］）　Ｒｆｏ、！５（工ｐＡ） 元系分析値（０１４Ｈ２１Ｎ５０２ｆ３）　２・０４ｆ
０４として０％　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　５４．２　６．８　１１．９ 実測値　５４．０　６．７　　１１．７’Ｈｎｍｒδ（
ＤＭＳＯｄ４）、２．３７（２Ｈ，ｓ、０Ｈ２００２Ｈ
）、２．４０Ｃ６Ｈ，ｓ　、Ｎ　（ＯＨ５＞２）、２．
５８（３Ｈ，ＥＩ、Ｎｕｏａ、）　、２．７〜３．ｏ（
４ａ。

ｍ、０Ｈ２０Ｈ２Ｎ）＊４．３８（２１４，ｓ、０Ｈ２
ＳＯ２）、６．８５（ＩＨ＋巾広θ。

Ｎ旦０Ｈ３）　、および芳香族性シグナル７．１１（Ｉ
Ｈ，中広ａ）、７．２２（１Ｈ１巾広ｓ）、７．３６（
ＩＨ，ｄ）、７．５５（１）（、巾広Ｓ）および１０．
９４（ＩＨ，巾広８） 実施例　２ コハク酸との化合物（１：１） Ｊ’　ｌ　／　−ｋ　（６７，５ｍｌりおよびｌ￥Ｉｎ
（２，２４６Ｆ）中の３〜（２−アミンエチル）−Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホ／アミド
（２ｖ）および水系化ｌ１ｌｌｌｌ系シアノナトリウム
（０，５６４１）の溶液をメタノール（ａ８５ｍｌ）中
の３６％Ｗ／Ｖホルムアルデヒド水浴液（１，２５ｍｇ
）の溶液で約１２℃で処理した。得られる溶液を２２℃
で２時間攪拌し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（
６，５ゴ）および水素化＃ｉ索ナナトリウムａｌＦ）を
添加した。この反応混合物に２Ｎ塩酸（７−）を加え次
にこれを蒸発させてメタノールを除去し、そして水で希
釈した（２５＋＋＋ｊとなるまで）。固形炭酸カリウム
を添加して…７となし、この溶液を酢酸エチルで洗いそ
して酢酸エチル抽出液を水洗した。水層および洗液を合
し、炭酸カリウムを飽和しそして酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル抽出液を乾燥ＣＭｇＢＯ４）　Ｌそして蒸
発させて固形残留物（１，８ｆ）を得た。

残留物の１．６７　ｆをイソプ目ノぞノール（Ｃ６，７
ｔｄ）から再結晶して結晶性塩基１．３０７１を得、そ
のｔ　２９７　ｆをｘＭｓ　（１３ｍ）中に溶解させそ
して工ＭＳ（１３ｔＩｌｔ）中のコハク酸（ａｓｌｓｒ
）の熱溶液で処理した。得られる溶液を冷却しそして沈
澱した固形物を濾過しそして乾燥して標記化合物（１，
７３ハリを得た。融点１６５〜１６６℃。ｎｒｎｒおよ
びｔｌｃ　Ｃ（Ｇ）　、ＲｆＱ、　５　（ＩＰＡ））は
実施例１の生成物と一致した。

実施例　６ ５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルー
ＩＨ−インドール−５−メタンスルボンアミド（塩Ｍ、
） 水（ＩＤＤｔｄ）中の水木化硼累ナトリウム（７，１ｆ
）の溶液およびメタノール（５０ｍ）中のホルマリ＞　
（３６％　ｗ／ｖ　ｓ　５０　Ｃ４）の溶液をメタノー
ル（２００ゴ）中の５−（２〜アミノエチル）−Ｎ−メ
チル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド（
１０９）の溶液中に１５〜２１ｃで０．７５時間かかつ
て添加した。塩酸（２Ｎ、　７５ｍｇ）を加えそしてこ
の混合物を真空下に１５０−となるまで濃縮した。さら
に塩酸（２Ｎ、　５０−）を加えた。この混合物を炭酸
カリウ”ム（６０ｔ）を用いて塩基性となしそして酢酸
エチル（２Ｘ１５０ｍ）で抽出した。合一した抽出液を
乾燥（Ｍｇｓｏ４）　Ｌそして真空下にｌｌＩ！縮して
標記化合物（１ｏ、７Ｆ）を固形物として得た。融点１
６９〜１７１℃。ｔｌＱ　（Ｇ）　Ｒｆα５（ｕｖ）そ
してｎｍｒスペクトルは実施例１の生成物と一致した。

実施例　４ 中　Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−［２−［（メチルアミノ）
スルホニル〕メチル〕−α−オキソ−Ｂ−インドール−
６−アセトアミド 窒素の下、乾燥テトラヒドロフラン中の、フタルイミド
（約４０％ｗ／ｗ　）で汚染されたＮ−メチル−ＩＨｉ
ンドールー５−メタンスルホンアミド（２７０Ｑ）の攪
拌している溶液にオキサリルクロライド（ｏ、ｉ１ｚ＊
）を添加しそして室温で１．７５時間攪拌を続けた。気
体状ジメチルアミンを反応混合物中に１５分間ぶくぶく
通じ、そして室温でさらに１５分間攪拌を継続した。

この混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍｇ）中に注入しそして酢
酸エチル（３Ｘ２０　ｍＡ　）で抽出した。有機層を食
塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌそして蒸発させて
泡状物（２２２８９）を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（Ｊ）によシ精製すると標記化合物（１２６１１
ｇ）が固形物として得られた。融点１５７〜１５９℃。

ｔｌｃ　（Ｌ）　ＲｆＯ，１５（ｕｖ）（ＩＩ）　　３
−　Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチルクーＮ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド 工程中の生成物（７７ｍｇ）を窒素の下撹拌下に乾燥テ
トラヒト゛口、フラン（１５ｒｄ）中の水系化アルミニ
ウムリチウム（９０農ｇ）と４時間還流加熱した。室温
に冷却したのち、水（０，０９ｍ）を窒素の下注意深く
添加し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウ、ム（０，１８ｍ）
およびさらに水（１１８−）を加えた。沈澱をＰ去し、
そしてＰ液を蒸発させて油状物（５３７ｐ）を得た。こ
のものはそのｎｍｒスペクトルおよびｔｌｏによれば実
施例１の生成物と同一であることが示された。

実施例　５ （１）３−（クロロアセチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−メタンスルホンアミドＮ、Ｎ−ジエチル
クロロアセトアミド（８００Ｑ”）に０℃でオキシ塩化
燐（２５０μｔ）を３０秒間かかつて添加した。添加完
了後、この混合物を０℃で１５分間そして次に室温で２
．０分間攪拌した。製造例１の生成物（３００Ｑ）を０
℃で加えそしてこの混合物を６５℃に加温するとこのも
のは溶解した。この混合物をこの温度で２時間攪拌し次
に氷（約５ｆ）およびクロロホルム（５−）中に注入し
そして１時間はげしぐ攪拌し丸。

−フ〒− 固形物を濾過し、水（５０ｍ）およびヘキサン（１００
＋ｄ　）で洗いそして真空下に乾燥すると標記化合物Ｃ
ｊ１９２Ｑ）が得られた。　　　　　・ｔｌｃ　（ＩＲ
ｆＯ，４２（ＫＭｎＯ４）ＩＨｎｍ、ｒδ（ＤＭ８０−
４４）　、　２．５８（５Ｈ，ｄ、ＮＨＯＨ５）　、４
．４５（２Ｈ。

ｓ　、　ＱＨ２ｓＱ２　）　、　４．９２（２Ｈｅ　ｓ
　、　０Ｈ２０ｔ）　、　６．８８（ＩＨ−ｑ　ｐＮＨ
）および芳香族性シグナル７．２．９（ＩＨ，ａａ）　
、７．５４（ＩＨ，ａ）　、ａ２３（１Ｈ０巾広ｓ）、
ａ、５ｏ（ｉＨ，ａ）および１２．３０（ｉＨ，巾広θ
、インドールＮＨ） １１３３−［（ジメチルアミノ）−アセチル〕−Ｎ　＋
、メチルー１Ｈ−インドールー５−メタンスルホンアミ
ド エタノール性ジメチルアミン（３０ｍ、エタノール中の
３３％ｗ／ｖ溶液）中の工程中の生成物（１６０ｉ＋ｇ
）の溶液を２時間還流加熱した。周囲温度まで冷却して
から溶媒を真空下に除去しそして残留物をクロマトグラ
フィー（Ｉすると橡配化合物（５５ｍｇ）が得られた。

融点２５０℃（分解上ｔｌｃ　（Ｂ）　ＲｆＯ，１４（
工ＰＡ）（ｉ＋ｐ　　３−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チルツーＮ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンス
ルホンアミド １−プロパツール（Ｓｔｎｔ）中の工程（１１）の生成
物（４６，ｓｍｇ）の懸濁液中に水素化硼素ナトリウム
（６２ｗ＋ｙ）を添加した。この反応混合物を３時間還
流させ、次にさらに水素化硼素ナトリウム（６０ｉｐ）
を加えた。さらに１時間還流させたのち、この混合物を
周囲温度まで冷却しそして舒Ｈａｔ　（１０ＴＩＬｔ）
で急冷した。水溶液を酢酸エチル（５−）で洗い次に中
和（飽和ＮａＨＯＯ、溶ｆ＆）シそして酢酸エチル（３
Ｘ１５ｍ）で抽出した。合一した抽出液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ＋）　Ｌそして真空下に濃縮して残留物をクロマトグ
ラフィー（Ｉ１５すると標記化合物（２ｍｇ）がゴム状
物質として得られ、このものはｔｌｃｃ（巧、ＲＩ　Ｑ
、　３４、（ＫＭｎＯ４）　〕およびｎｍｒによれば実
施例１の生成物と同一であるこきが示された。

実施例　６ 中　Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−ＣＣ（メチルアミノ）スル
ホニルコメチル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミ
ド テトラヒドロ７ラン（２ｏｔｎｔ）中の製造例２の生成
物（０，５ｔ）の溶液中に１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール（０，２４２）を加えそして室温で１時間攪拌
した。次にこれをジメチルアミンを飽和したテトラヒド
ロ７ラン（２０ｍ）で処理しそして次に周囲温度で１６
時間放置した。得られる懸濁液な濃水酸化アンモニウム
溶液（ｄ　Ｏ，８８，１−）で処理し、溶媒を蒸発させ
そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂ）により
積装した。

標記化合物が無定形の固形物（ａ１８Ｆ）とじて得られ
た。

ｔｌｃ　（Ｂ）　Ｒｔ　Ｏ，４（Ｏｅ■）ＩＨｎｍｒ　
　δ（ＤＭｓｏ−ａ６）、２．５６（３Ｈ，ａ、ＮＨ１
！ｊ）＊２．８４及び五〇４（６Ｈｓ　ａ　＋ａ　＊　
ＯＯＮ　Ｍ　ｅ　２　）　＊　ｌ　７４　（２１（ｅ　
８　＃　ＯＨ２００）　＊　４．３３　（２Ｈｒ８．０
Ｈ２ＳＯ２）、６．８１（ＩＨ＊（１ｅＮＨＭｅ）ｓお
よび芳香ａａシグナル７．１１　（ＩＨ，ａｃｔ）　、
　７．２３（ＩＨ，ｄ）　、　７．３５（ＩＨ，ｄ）　
、　７．５７（１，Ｈ。

巾広８）および１１．００（ＩＨ，巾広８．インドール
ＮＨ）叩　３−（２−（ジメチルアミノ）エチルツーＮ
−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミ
ド 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）中の水素化アルミニ
ウムリチウム（０，２ｔ）の混合物に工程中の生成物（
０，１７ｆ）を加えそして得られる混合物を１６時間還
流加熱した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを水（
２ゴ）で分解し、この反応混合物を飽和炭酸カリウム（
１０ｄ）およびエタノール（１０ｍ）の閾に分配し、そ
してエタ。

ノール層を蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＩｌｉＫよりｎｍすると標記化合物（０１２
ｆ）が油状物として得られ、このものはｎｍｒおよびｔ
ｌｃによれば実施例１の生成物と同一であることが示さ
れた。

実施例　７ 中　フェニルメチルメチルＣ２−Ｃ５−［（（）チルア
ミノ）スルホニルコメチル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕エチル〕カルバメート 炭酸ナトリウム（２Ｎ、１５ｄ）およびテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｇ）中ＯＮ−メチル−５−Ｃ（２−メチル
アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−メタンスル
ホンアミド（［１，５！Ｍ）のＮ　却（水浴）された溶
液中にクロロ蟻酸ベンジル（α３−）を加えそして得ら
れる懸濁液を室温で一夜攪件した。次にこれを水中に注
入し、ジクロロメタン（３Ｘ３０ｍ）で抽出し、そして
抽出液を乾燥（ＭｇＥＩＯ＜）　Ｌそして濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（０）　Ｋ　ｊヤ精製
すると標記化合＠（ａ、５ｅｔ）が泡状物として得られ
た。

ｔ　ｌ　Ｑ　（０）　ＲｆＯ−５（Ｏｅ■ｓ　ＫＭｎｏ
　４　）’Ｈｎｍｒδ（ＤＭＩ３０−（１６３３０Ｋ）
、２．５８（３Ｈ，ｓ、ＮＨＭｅ）、２．９３（３Ｊａ
＋Ｎ−Ｍｅ）−２，９８（２ＪｍｅＮＯＨ２０Ｈ２）　
、３．６０（２Ｈ，ｍ。

Ｎ０Ｈ２０Ｈ２）、４．３５（２Ｈ，８，０ｑ２Ｓ０２
）、５．１２（２Ｈ＃Ｂ、０Ｈ２Ｐｈ）。

６．５９（ＩＨ，巾広β、ｈａｏａ、５）＊および芳香
族性シグナルＺ１〜Ｚ２（２Ｈ，ｍ）　、　７．３〜７
．５（６Ｈ，ｍ）、　７．５８（ＩＨ，巾広Ｂ）および
１０．８０（ＩＨ，巾広８．インドールＮＨ）０１）　
　３−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル
ー１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド 乾燥ナト２ヒドロフ２ン（５０ｍ）中の工程中の生成物
（０，２ｆ　）および水素化アルミニウムリチウム（［
１３ｆ）の混合物を６時間還流加熱し次に冷却しそして
過剰の水素化アルミニウムリチウムを水（５−）の添加
によシ分解した。得られる懸濁液に固形炭酸カリウムを
飽和しそしてエタノール（２Ｘ５０ｙｄ）で抽出した。

溶媒を蒸発させそして残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（７）Ｋよシ精製すると油状物（６７ダ）が得られ、
このものはｎｍｒおよびｔｌａ（０））　、　ＲｆＯ，
５）によれば実施例１の生成物と同一であることが示さ
れた。

実施例　８ コハク酸との化合ｇ！Ｊ（２：１） 中　４−（２−［４−（ジメチルアミノ）ブチリデン〕
ヒドラジノ〕・−Ｎ−メチルベンゼン−メタンスルホン
アミド 水（２５ｍｇ）および２Ｎ塩酸（５−）中の４−ヒドラ
ジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩
（１０Ｆ）の攪拌している懸濁液中□に４，４−ジメト
キシ−Ｈ，Ｎ−ジメチルプタンア・ミン（ａ３２ｆ）を
加えた。さらに２Ｎ塩酸（１５−）を加え（−１５〜２
）、との溶液を室温で２５時間攪拌した。クロロホルム
（１５０ｍ）を加え・続いて２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（
１５０１ｍｌ）を２５−ずつ加えた。相を分離しそして
水層をさ・らにクロロホルム（１５０ｍ）で抽出し友。

合一し九有機抽出液を乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌそして真
空下に濃縮すると標記化合物（１２，４’ｆ　）が泡状
物として得られた。ｔｌｏアルミナ、（至）、ＲｆＯ，
４５゜（ＩＩ）　　３−　（２−（ジメチル７建〕）エ
チル〕−Ｎ−メチルー１Ｂ−インドール−５−メタンス
ルホンアミド、コバ゛り酸との化合物（２：１）フロロ
ホルム（８０ａ７１）中のポリ燐酸エステル（２ｏｙ）
および工程中の生成物（４ｔ）の混合物を室温で４時間
攪拌した“。この反応混合物を・水（２Ｘ１００＋ａ６
）で抽出し、水性抽出液をクロロホルム（５０ゴ）で洗
い、次に固形炭酸カリウムを用いてｐＨ１１に塩基性化
しそして酢酸エチル（３Ｘ１００ｉ）□でＭ出した。合
一した有機抽出液を乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌそして真空
下にＩｌｌ＆縮すると泡状物（２，５Ｆ）が残シ、この
ものをクロマトグラフィー（ト）するとトリプタミン（
１，１３Ｆ）が油状物として得られ、これは放置すると
徐々に結晶化した。熱メタノール（４ｄ）中のコハク酸
（０，２２Ｆ）を無水エタノール（２１ｙｄ）中のトリ
プタミン（１，１Ｆ）の熱溶液中に加えそしてこの混合
物を攪拌下に還流加熱して溶液となした。

この溶液を攪拌下に水温まで冷却せしめ、そして得られ
る懸濁液な水浴中さらに２時間冷却した。固□彫物を濾
過し、エタノール（２５１１ｊ）で洗い、そして真空下
に乾燥して標記化合物（［Ｌ８３ｆ）を得是。融点１５
２〜１５５００このものはそのｎｍｒスペクト”ルおよ
びｔｌｃ［の）　ｓ　Ｒ１０，５（ｆＰＡ）　３によれ
ば実施例１の生成物と同一である仁とが示された。

実施例　９ 中　３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ
ｉンドールー５−メタンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン中の製造例２の生成物（ｏ、ｓ
ｒ）および水素化アルミニウムリチウム（１？）の混合
物を１６時間還流加熱した。過剰の木葉化物を水（２ｍ
１）を用いて分解しそして得られる廊濁液を飽和炭酸カ
リウム（Ｉ　Ｍ）とエタノール（１ｏ−）の間に分配し
た。Ｍ機層を蒸発乾固させそして残留物をカラムクロマ
ドグ２フイー（Ｂ）によル精製して標記化合物（１２Ｆ
）を固形物として得た。ｔｌｏ　（８Ｒｔ　Ｏ１２（ｘ
ｎｎｏ４．ａｅｌｓ’）ＩＨｎｍｒ　Ｊ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）、２．５６（３Ｈ，ａ、ＮｇＭｅ）、２．８７（２
Ｈ，ｍ５（３Ｈ２０Ｈ２０Ｈ）　、　３．６７（２１１
，ｍ、　ｏＨ２ｃａ２ｏｎ）　、　４．３７（２Ｈ，Ｂ
　。

ｏＨ２ｓＯ２）、６．８１（ＩＨ，ｍ、ＮＨＭｅ）、お
よび７．０９と１０．．９０との間に芳香族性シグナル
。

Ｔｒｉ）　　３−　Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチルク
ーＮ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホン
アミド ピリジン（：２＋＋１り中の工程中の生成物（７０ａ＋
ｙ）の冷溶液（氷−塩浴）中にピリジン（３−）中のチ
オニルクロライド（１−）の冷溶液（氷−塩浴）を加え
そして得られる溶液を０．５時間攪拌しその間温度は＋
１０℃に上昇した。次にこれを氷で急冷し、磯塩酸を用
いて酸性化しそしてジクロロメタン（，５Ｘ２０ｍ）で
抽出した。溶媒を蒸発させると３−（２−クロロエテル
）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホ
ンアミドが油状物（３０ｍｇ）として得られ、これをエ
タノール注ジメチルアミン（６３％ｗ／ｖ　ｓ　５　ｆ
ｎｌ　）中に溶解させそして１００℃で４時間リアクチ
バイアル（前出）中で加熱した。溶媒を蒸発させると油
状物が得られ、このものはｔｌｏｃＯＦ’）　ｔ　Ｒｆ
Ｏ，３５）によれば実施例１の生成物を含有することが
示された。

もう一つの実験においては５−（２−クロロエチル）−
ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドがクロマドグ２フイー（Ｂ）後に油状物として純粋
に得られた。

’Ｈｎｍｒδ（ＤＭｓＯ−ｄ　６　）　、２−６０　（
３Ｈ、ｄ　＃　ＮＨＭ（３）　＃　１２０　（２Ｈ−ｍ
　ｅＯＨ２０Ｈ２０ｔ）　、　３．９０　（２’Ｈ，ｍ
　、　０Ｈ２０Ｈ２０ｔ）　＊　４．４０　（２Ｈ，８
ｍＣＨ２Ｅ１０２）、６．８７（ＩＨ，巾広ｓ、ＮＨＭ
ｅ）、および７．１５と１１．０８との間に芳香族性シ
グナル。

実施例　１０ 無水ピリジン中のフェニル３−［２−（ジメチルアミン
）エチル）−１Ｈ−（ノド−ルー５−メタンスルホネー
ト（０，２２５ｔ）のｌ［”Ｋメチルアミンをぶくぶく
通じた０次にこの溶液をオートクレーブ中１２０℃（油
浴温度）に１６時間加熱した。ピリジンを回転蒸発器で
除去しそして残留するゴム状物質をクロマトグラフィー
（７）によシ精製した。適切なフンクションを蒸発させ
ると部分的に結晶状のゴム状ｅ！ＩＪ’Ｘ　（ｏ、１１
ｒ）が得られこのものはこすると凝固して粉末（０，１
ｔ）を生じた。融点１６９〜１７２Ｕ、ｎｍｒおよびｔ
ｌｃｃ（Ｆ５　、Ｒｔ　Ｏ，４（工ＰＡ））によれば実
施例１の生成物と同一であることが示された。

実施例　１１ 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＢ′）　（５＋ｎｊ）甲
の３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−イン
ドールー５−メタンスルホンアミドの溶液なテト）−ｎ
−ブチルアンモニウムフル第２イド（ＴＨＦ中１Ｍ％０
．１６ｍ）で処理しそして室温で２５分間攪拌した。プ
ロピレンオキサイ）　（（ＬＣＮ２４３−）−統いて沃
化メチル（ｏ、ｏｏｓｙ）を加えそしてこの溶液を室温
で攪拌した。５時間後、１００［伽）、Ｒｆ　Ｏ，７］
では実施例１の生成物の存在が示された。

実施例　１２ エタノール（１０ｍ）中のＮ−メチル−３−〔２−（メ
チルアミン）エチルツー１Ｈ−インドールー５−メタン
スルホンアミド（０，３ｆ）の冷（水浴）溶液中に沃化
メチル（０，０７ｍ）を加えそして得られる溶液を周囲
温度で一夜攪拌した。次にこれを希塩酸を用いてｐＨ１
に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍ）を用いて抽出しそし
てｌｌ注層を飽和炭酸カリウム（２０ｍｇ）とエタノー
ル（２０ｄ）との間に分酸した。エタノール層を蒸発さ
せそして残留物をカラムクロマトグラフィー（巧によシ
精製すると油状物（３０Ｑ）が得られ、このものはｎｍ
ｒおよびｔｌｏ〔■３．ｎｆ（Ｌ５）によル実施例１の
生成物と同一であることが示された。

実施例　１３ メタノール（１０ｍｇ）中の３−（２−アミノエチル）
−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホン
アミド（０，２ｆ）および炭酸水素ナトリウム（α１４
ｖ）の攪拌している混合物中にヨードメタン（０，１６
−）を加えた。この混合物を２２℃で２時間攪拌しそし
て１６時間還流させた。さらにヨードメタン（Ｏ，Ｓ−
）を加えそしてこの混合物を２時間還流攪拌した。この
混合物をｆ１遇し、そして溶媒を減圧下に蒸留すること
によシ除去してＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−５−〔〔（メ
チルアミン）スルホニル〕メチル〕−１Ｈ−インドール
−３−エタナきニウムヨーダイトを含Ｍする油状物を得
た。５０％エタノ−ルアオン水溶液（２０ｍｇ）を加え
そしてこの混合物を　　・還流下に１時間加熱した。水
を留去しそして得られる溶液を１００Ｃに１時間加熱し
た。水（２５−）、酢酸エチル（２５ｍ）および無水炭
酸カリウム（１０ｔ）を加えた。この混合物を振盪しそ
して分離せしめると三相に分れた。最上層の酢酸エチル
層を集め、水（５−）で洗い、乾燥：（４ＳＯ４）しそ
して溶媒を減圧下に蒸留除去すると標記化合物（ｏ、ｉ
ｐ）がゴム状物質として得られた。このものはｔｌａ［
ｃＤ）　％　ＲｆＯ，７５（ＩＰ’Ａ））によれば実施
例１の生成物と同一であることが示された＝実施例　１
４ ジオキサン（２ａｙ）中の製造例３の生成物（４０ｍｇ
）の溶液中に２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１
，４−ベンゾキノン（３５１ｇ）を加えそしてこの混合
物を２時間還流加熱した。これを冷却し、飽和炭酸カリ
ウム（２’Ｏｄ）とエタノール（２００）の間に分配し
、そして有機層を蒸発させると油状ｖｌＪ（１ｏｍｇ）
が得られ、このものはｔｌｃｃ（Ｆ）　、ＲｆＱ、　５
１　］によれば実施例１の生成物を含有することが示さ
れた。

実施例　１５　′ 中　３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミド ３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール
−５−メタンスルホンアミ）’（０，４ｆ）ヲ再蒸留ジ
メチルホルムアミド（ｉ　０Ｉ７り中に溶解させそして
水素化ナトリウム（０，１３２ｆ、油中の８０％分散液
）で処理した。０．５時間後攪拌している懸濁液を一３
０℃に？！？ｌ却しそして蒸留したベンジルクロライド
（０，１９１Ｐ）で処理した。

この混合物を１０℃まで加温せしめ、１時間攪拌しそし
て次に氷（１０ｆ）中に注入した。この懸濁液を濾過し
、そして固形物を集めそして水（２０ｍ）およびシクｉ
ヘキサン（３０ｍ）で洗った。固形物をクロマトグラフ
ィー（Ｍ）によりｖｖｌａしそして適切なフラクション
を合しそして真空下に２０−となるまで濃縮すると固形
物が晶出し、これを集めそして乾燥すると標記化合物（
ｏ、１２ｒ）が壽られた。融点１３３〜１６５℃、ｔｌ
ｃＯｉｌ）　、ＲｆＯ，４（ＫＭｎ　Ｏ４）（ＩＩ）　
　３−　Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチルクーＮ−メチ
ル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−
メタンスルホンアミドエタノール性ジメチルアミン（，
５ｙｎｌｓ　３３％ｗ／ｗ）中の工程中の生成物（１ｏ
ｏｍｙ）の溶液をエタノール（１ｏｙ）中の炭素上の１
０％の予め還元された乾燥酸化ａラジウム（１００ｍｇ
）上２１℃で４時間水素添加した。触媒なＰ去（ハイフ
ロ）しそして溶媒を真空下に蒸発させてゴム状物質（１
００ｍｇ）を得、これをクロマトグラフィー（Ｂ）によ
シ梢製して標記化合物（ｏ、５ｓＩＩＦＩ）を泡状物と
して得た。ｔｌｃ　（Ｅ）　ＲｆＯ，３０ｉ１）３−［
２−（ジメチルアミノ）エチルクーＮ−メチル−１Ｈ−
インドール−５−メタンスルホンアミド 一６０℃に冷却されだ液体アンモニア（３ｍ／り中のナ
トリウム（約１５Ｑ）の攪拌している溶液中にナト２ヒ
ドロフラン（１−）中の工ａ　ｆｌｉｌの生成物（７５
ｍｇ）を滴加した。５分波メタノール（０，５ｍ）およ
び塩化アンモニウム（０，２？）を加えそしてアンモニ
アを４０℃で蒸発させた。この混合物を真空下に磯鰯し
て固形物（ｏ、ｓｆ）を得、これをクロマトグラフィー
（巧により祠製して標記化合１ｍ（２０ａｇ）を粉末と
してｎ′ｆｃ、ｍ点１６０〜１６５℃。このものはｎｍ
ｒおよびｔ　Ｉ　ＣＣ（１１Ｉ′）、ＲｆＯ，４）によ
れば実施例１の生成物と同一であることが示された。

実施例　１６ フマル酸との化合物（２：　１） ｘＭｓ（７ｍｇ）中の実施例３の生成物（５９０，８９
）の熱溶液をＩｎ５（８，０ｍ／）中のフマル酸（１２
８叩）の熱溶液で一度に処理し、そしてこの混合物を２
５℃に冷却した。得られる懸濁液を水冷下に３０分間攪
拌しそしてＰ遇した。ｒ過ケーキを１Ｍ日（２−）で洗
いそして真空下に乾燥して標記化合物（６１９■）を得
た。融点２０４．５〜２０６℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５０２Ｓ）２＠Ｃ４Ｈ４０
４として０％　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　５４．４　６．６　１１．９ 実測値　５４．１　６．７　１１．７ 実施例　１７ 安息香酸との化合物 １Ｍ日（７剖中の実施例６の生成物（５９０，８ｍｇ）
４　の熱溶液を工Ｍｓ（２１ｎｔ）中の安息香酸（２４
４Ｑ）の熱溶液で一度に処理した。この溶液を２５℃−
９ツー に冷却せしめた。得られる懸濁液を水冷下に２０分間攪
拌しそして濾過した。ｆ過ケーキを工Ｍｅ（ｏ、ｓｍ）
で洗いそして真空下に乾燥して標記化合物（６５３％ｇ
）を得た。融点１７３〜１７５℃。

元素分析値０１４Ｈ２１Ｎ５０２Ｂ・０７Ｈ６０２とし
て０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　６０．４　６．５　　１０．１実測値　６０．
３　６．６　　９．９ 実施例　１８ メタンスルホン酸との化合物（１：　１）熱ＩＭＳ　（
３−）’ＰＩＯメタンｘルホン＊ＣＯ，２１５Ｖ）の溶
液を熱■Ｍｓ（９ｙｄ）中の実施例３の生成物（０，５
９７ｆ）の攪拌している溶液中に加えた。

得られる攪拌している溶液を１時間かかつて室温まで冷
却せしめ、水浴中２０分間冷却しそして次にこの混合物
を１過した。標記の塩が固形物（ｏ、６４２ｒ）として
得られた。融点１８６〜１８ａ５℃。

元素分析値０１４Ｈ２１Ｎ３０２Ｓ−ＯＨ４０５Ｓとし
て０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　４６．０　６．４　　１０．７実測値　４６．
０　６．６　　１０．６ｔ’ｌｃα”）　Ｒｆ　Ｏ，２
３（痕跡の不純物）　、　０．５２　（ｚＰＡ、Ｏｅ■
）実施例　１９ コハク酸との化合物（１：１） 工ｕｓ（１０ｓｄ）中のコハク酸（１，２＋１）の熱い
、清澄化された溶液な工ＭＳ　（６０ａｄ）中の実施例
３の生成物（ＡＩ４Ｆ）の攪拌しているｆｆｔｆｊｌ化
された溶液に７０℃で加えた。はとんど直ちに固形物が
晶出しはじめ、そしてこの混合物を３０℃に冷却せしめ
た。攪拌している混合物を水浴中でさらに冷却（４５分
）した。固形物をｆ３遇し、＾ 冷エタノール（３５ａｄ）で洗いそして真空下に乾燥し
て標記化合物（４，１７ｒ）を得た。融点１６４〜１６
５℃％　ｔｌｃ　（Ｄ）　Ｒ１Ｏ，７（工ＰＡ　、　Ｏ
ｅ”　）　。’Ｈｎｍｒおよびｔｌａではこの生成物が
５．５２％Ｗ／Ｗのエタノール（α５２モル）を含有し
ていることが示される。

元素分析値０１４Ｈ２１Ｎ、５０２Ｂ−０４Ｈ６０４・
０，５２０２Ｈ６０とシテａ％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　５２．２５　６．９５　９．６実測値　５１．
７　　６．９５　９．８実施例　２０ 塩化水素との化合＊（１Ｍ） 工ｎｓ（４ｍ／）中の実施例３の生成物（５ｏ４ＭＰ）
の攪拌している溶液中に凝塩＃！（１１８ｍ）を６５℃
で加えた。この混合物を２５０に冷却せしめると同形物
が結晶化した。水冷を適用しそして固形物をＰ、ｉ！ｌ
によシ集めた。このｆ遇ケー中を工Ｍｓ（２Ｘ１ｍ）で
洗いそして減圧下に乾燥して標記化合＠Ｉ（５１７肩ｇ
）を得た。融点２１４〜２１５℃。

ｔ：ｔｏ　（Ｇ）　ｓ　Ｒｆ、　ａ　４７　（工ＰＡ）
　　　　、　　　’　　　　　。

元素分析値０１４ａ２１ｎ３ｏ２，５−Ｈｏ４として０
％　　Ｎ％　　Ｎ％　　　、 計算値　５α５　６．７　１２．７ 実測値　５０．７５６．８　１２．６　　　、下記の試
験は３−（：（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドの
コハク酸との化合物（２：１）を用いて実施された。薬
用量は等制量の遊離塩基として示される。　　、　　　
　。

１１ｔ０５ｏ値（その最大効果の５０％を生ずるに必要
な化合物のモル濃度）および５−ヒト占キシトリプタミ
ンに関する濃度比をダブりニー・フエニウク（ｗ、　ｐ
ｅｎｉｕｋ）、ビー會ビー・ニー−ハムフリー（ｐ、Ｐ
、Ａ、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）およびニー・ディー・ワット
（ａ、ｎ、、ｗａｔｔ、ｓ）氏の「ブリ・ジエー・ファ
ルマフル（Ｂｒ、、Ｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）Ｊ第
７３巻第１９１〜１９２頁（１９８０年）記載の方法に
よル本発明化合物について測定した。４回の実験を行い
そして平均値をとった。

１１ｆＯｓｏ　＝　０．７２μＭ 等力濃度比＝　６．６ 静脈投与でのＯＤ５　Ｑ測定 本発明化合物を麻酔されたピーグル大に１５分間島で、
機初ｆ１μｇ／ｋｇそして頚動脈血管抵抗における最大
の増大が得られる累積ｆｊｋ６００μｓ／ｋｇまで段々
に増量しながら静脈投与することによシ、０Ｄ５Ｑ％す
なわち頚動脈血管抵抗における最大増加の５０％を生ず
るに必要な累積量を測定した。頚動脈通流は電磁流電探
針を用いて測定されそして各薬用量での頚励脈皿曾抵抗
におけるピーク増大を記録した。血管抵抗はサキセナ（
Ｓａｘｅｎａ）氏の記載〔「エール・ジェー・ファルマ
ク（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａａ）ｊｉｉ４２７巻第９
９〜１０５頁（１９７４年）参照〕によシ計算された。

ＯＤ５［）＝３５．８μｇ／ｋｇ 犬の加圧もこの試験中記録された。本発明化合物は累積
：ｊｉ３００μｇ／ｋｇ　１でのすべての投与量におい
て鹿圧に何ら有意な影響を及ぼさなかった。

本発明化合物を５匹の麻酔されたピーグル大に１［］Ｘ
０Ｄ５ｏｉｃ等しいｍ−ｔ（前記した静脈投与に従い測
定）で十二指腸投与し、そして頚動脈血流を電磁流量探
針を用いて測定した。

各場合に頚動脈血・ａ抵抗におけるピーク増加は５０％
以上であった。

毒「助字 下記の試験は３−Ｃ（２−ｉ）メチルアｉノ）エチル）
−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホン
アミドのコハク酸との化合物（１：１）を用いて実施さ
れた。薬用量は等制量の遊離塩基として示される。

ａ）上記本発明化合物は１０匹のフードをしたラットの
群に２　ｆ　／　ｋｇの楽用蓋で経口投与した。

それぞれの群において、動物の半数を３日間観察しそし
て残シの動物は１４４日間観察た。各観察期間中動物の
手数以上が生き残シ、このことはこの化合物が２ｆ　／
　ｋｙ以上の経口ＬＤｓｏ値を有することを示している
。

ｂ）上記本発明化合物を１０匹のフードをしたラットの
群に６２嘘／峙の薬用゛着で静脈から投与した。前記と
同様にして動物を観察した。各観察期間中動物の手数以
上が生き残シ、このことはこの化合物が６２Ｑ／ｋ１以
上の静脈ＬＤ５ｏ値を有することを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容しうる塩およ
   び溶媒和物。 ２）生理学的に受容しうる塩が有機または無機酸とで形
   成される酸付加塩である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３）生理学的に受容しうる塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、
   硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、メタンスルホン酸塩
   、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
   またはコハク酸塩である前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４）生理学的に受容しうる塩が１：１コハク酸塩である
   前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５）少くとも１種類の医薬上受容しうる担体または付形
   剤と一緒に活性成分として前記特許請求の範囲第１項に
   定義された式（ I ）の化合物およびその生理学的に受
   容しうる塩および溶媒和物から選択される少くとも１種
   類の化合物を包含する医薬組成物。 ６）ヒトに経口投与するために製剤化された前記特許請
   求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ７）活性成分０．１ｍｇ〜１００ｍｇを包含する単位投
   薬形態で製剤化された前記特許請求の範囲第６項記載の
   医薬組成物。 ８）活性成分２ｍｇ〜４０ｍｇを包含する単位投薬形態
   で製剤化された前記特許請求の範囲第７項記載の医薬組
   成物。 ９）鎮痛剤、消炎剤および悪心制止剤から選択される他
   の治療剤の１種類またはそれ以上を包含する前記特許請
   求の範囲第５項記載の医薬組成物。 １０）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
   は溶媒和物を製造するに当り、 （Ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する化合物を環化させるか、または （Ｂ）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｙは容易に置換されうる基である）を有する化合
   物またはその保護された誘導体をジメチルアミンと反応
   させるか、または （Ｃ）一般式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｗは還元されたジメチルアミノエチル基を形成し
   うる基である）を有する化合物またはその塩または保護
   された誘導体を還元するか、または （Ｄ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｘは離脱する原子または基である）を有する化合
   物またはその塩をメチルアミンと反応させるか、または （Ｅ）式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４はそれ
   ぞれ水素またはメチル基を表わし、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１
   ＿３およびＲ＿１＿４の少くとも１個は水素である）を
   有する化合物をメチル化剤と反応させるか、または（Ｆ
   ）式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （式中Ｒ＿１＿５はメチル基または基−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２Ｒ＿１＿６であり、ここでＲ＿１＿６は電子求引基で
   ありそしてＥ＾■は陰イオンである）を有する第四級ア
   ンモニウム塩を脱アルキル化するか、または （Ｇ）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） を有するインドリンを脱水素するか、または（Ｈ）式（
   I ）を有する化合物またはその塩の保護された誘導体
   を保護基を除去するための反応にかけ、 そして必要な場合または所望の場合は得られる式（ I
   ）の化合物またはその塩をさらに下記の反応、すなわち （ｉ）任意の保護基の除去、および （ｉｉ）式（ I ）の化合物またはその塩のその生理学
   的に受容しうる塩または溶媒和物への変換、の１種類ま
   たは２種類にかける、ことからなる方法。