SK277952B6 - Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents - Google Patents

Description

Indolový derivát vzorca I, jeho soli a solváty sú použiteľné pri liečbe migrény. Opísané sú tiež spôsoby prípravy, farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a ich použitie v medicíne.

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka indolových derivátov používaných pri liečbe migrény, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia v lekárstve.

Doterajší stav techniky

Bolesť migrény je spojená s nadmernou dilatáciou kraniálnej vaskulatúry a známe spôsoby liečby migrény zahrňujú podanie zlúčenín, majúcich vazokonstrikčné vlastnosti ako napríklad ergotamín. Ergotamín je však neselektívny vazokonstriktor, ktorý spôsobuje konstrikciu krvného riečišťa celého tela a má nežiaduce a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky. Migréna môže byť liečená aj podaním analgetík, zvyčajne v kombinácii s antiemetikami, ale takéto liečenia majú obmedzený efekt.

Vyvstáva teda potreba bezpečného a účinného liečiva na liečbu migrény, ktoré môže byť použité buď profylaktický alebo na zmiernenie vzniknutých bolestí hlavy, a zlúčeniny, majúce aktivitu selektívneho vazokonstriktora budú túto úlohu riešiť.

Naviac pri stavoch, ako je migréna, kde sa liečivo zvyčajne bude pacientovi podávať, je vysoko žiaduce toto liečivo podávať orálne. Malo by teda mať dobrú bio-využiteľnosť a byť dobre absorbované z gastrointestinálneho traktu, takže by mohlo rýchlo mierniť vzniknuté symptómy. Liečivo by tiež malo byť bezpečné (t. j. zbavené toxických účinkov) pri podaní orálnou cestou.

Bolo opísané veľké množstvo indolových derivátov na použitie pri liečbe migrény. V publikovanej UK patentovej prihláške č. 2124210A sú opísané indoly všeobecného vzorca

kde R¹ znamená atóm vodíka alebo Ci^alkyl alebo C^alkenylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka alebo Ci.jalkylovú, Cj^alkenylovú, arylovú, ArfCmjalkylovú alebo Cj.7cykloalkylovú skupinu, R⁵ znamená atóm vodíka alebo Cj.jalkylovú skupinu, R⁴ a R³, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každý znamená atóm vodíka alebo Ci-jalkylovú alebo propenylovú skupinu alebo R⁴ a R⁵ spolu tvoria aiylalkylidénovú skupinu a Alk predstavuje alkylénový reťazec, obsahujúci dva alebo tri uhlíkové atómy, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný najviac dvoma Cioalkylovými skupinami, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.

Ako je uvedené v UK patentovej prihláške č. 2124210A, zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca selektívne sťahujú u anestetizovaných psov carotid arterial a sú tak potenciálne vhodné na liečbu migrény.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že zlúčenina, ktorá spadá do rozsahu skupiny zlúčenín opísaných a nárokovaných v UK patentovej prihláške č. 2124210A, ale nie je tu špecificky uvedená, má zvláštne výhody. Bolo zistené, že výbe rom dvoch špecifických substituentov, menovite metylaminosulfonylmetylovej skupiny v polohe 5 indolového jadra a Ν,Ν-dimetylaminoetylového substituenta v polohe 3 zlúčeniny, sa získa zlúčenina, s veľmi výhodnými vlastnosťami na liečbu migrény.

Predložený vynález sa teda týka 3-[2-(dimetylaminoetyl|-N-metyl-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamidu vzorca I

a jeho fyziologicky prijateľných soli a solvátov, napríklad hydrátov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečbe a/alebo prevencii bolesti, vzniknutej dilatáciou kraniálnej vaskulatúry, najmä migrény a od nej pochádzajúcich porúch, ako je úporná bolesť hlavy.

Zlúčenina vzorca I účinne a selektívne sťahuje riečište carotid arterial pri intravenóznom podaní, ako je preukázané testami na anestetizovaných psoch. Toto účinné a selektívne vazokonstrikčné pôsobenie bolo tiež demonštrované in vitro. Ďalšie testy na anestetizovaných psoch dokázali, že zlúčenina vzorca I je účinne a konzistentne dobre absorbovaná z gastrointestinálneho traktu po intraduodenálnom podaní a poskytuje rýchle uvoľnenie vazokonstrikcie v riečišti carotid arterial.

V dávkach, v ktorých zlúčenina vzorca I by bola účinná pri liečbe migrény, nevykazuje významný vplyv na krvný tlak a srdcový rytmus a žiadny bronchokonstrikčný účinok na pľúca.

Zlúčenina vzorca I môže byť bezpečne podávaná orálne aj intravenózne.

Kombinácia týchto vlastností zlúčeniny vzorca I je vysoko žiaduca pri liečbe migrény a zlúčenina vzorca I má výrazné výhody, ako je demonštrované ďalej uvedenými experimentálnymi testami, oproti zlúčeninám, ktoré boli skôr opísané na použitie pri liečbe migrény, ako sú zlúčeniny opísané v publikovanej UK patentovej prihláške č. 2124210A. Je zvlášť výhodné, že sa zlúčenina vzorca I účinne absorbuje z gastrointestinálneho traktu konzistentným spôsobom.

Ďalej testy na morčatách dokazujú, že zlúčenina vzorca I urýchľuje vyprázdňovanie žalúdka po orálnom podaní a tým zmierňuje gastrickú statis. Gastrická statis je symptóm bežne s migrénou spojený. Schopnosť zlúčeniny vzorca I zmierňovať gastrickú statis je ďalšou vynikajúcou vlastnosťou tejto zlúčeniny pri liečbe migrény.

Vhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčeniny vzorca I zahrňujú adičné soli s kyselinami vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mezyláty, citráty, benzoáty, fúmaráty, maleáty a sukcináty. Pri príprave zlúčeniny vzorca I môžu byť použité iné soli napríklad adukty kreatinínsulfátu a soli napr. s kyselinou p-toluénsulfónovou.

Ak sa vytvorí soľ zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu s dikarboxylovou kyselinou ako je kyselina jantárová, môže byť soľ vytvorená buď s jednou alebo s oboma karboxylovými skupinami, soľ môže obsahovať buď jeden alebo dva moly zlúčeniny I na 1 mol kyseli2 ny. Výhodnou soľou podľa vynálezu je sukcinát, najvýhodnejší je 1:1 sukcinát.

Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje možnosť liečenia ľudského subjektu trpiaceho alebo náchylného na bolesti, spôsobené dilatáciou kraniálnej vaskulatúry ako je migréna alebo úporná bolesť hlavy, podaním zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu. Spôsob liečby výhodne zahrňuje podanie zlúčeniny podľa vynálezu orálnym spôsobom.

Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok upravený na použitie v medicíne, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát (napríklad hydrát), formulovaný akýmkoľvek zvyčajným spôsobom. Takéto prípravky môžu byť formulované zvyčajným spôsobom za použitia jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov alebo prísad. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na orálne, sublinguálne, parenterálne, rektálne alebo intranazálne podanie alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Výhodné sú prípravky, obsahujúce zlúčeninu na orálne podanie.

Farmaceutické prípravky na orálne podanie môžu mať formu napríklad tabliet alebo kapsúl pripravených bežnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými prísadami ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnidlá (napríklad laktóza, sacharóza, manitol, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, lubrikanty (napríklad kyselina stearová, polyetylénglykol, stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), dezintegračné činidlá (napríklad zemiakový škrob, stxiný škrobový glykolát alebo sodná zosietená karmelóza), alebo zmáčacie činidlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté metódami známymi v odbore. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu byť vo forme, napríklad vodných alebo olejovitých roztokov, sirupov, elixírov, emulzií alebo suspenzii, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na konštitúciu s vodou alebo inými vhodnými vehikulami pred použitím. Takéto prípravky môžu byť pripravené zvyčajnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými prísadami ako sú suspendačné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, deriváty celulózy, sirup glukóza/cukor, želatína, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky), emulgačné činidlá (napríklad lecitín, akácia alebo sorbitan mono-oleát), nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné oleje) a ochranné látky (napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová). Kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať pufre, prichute, farbiace a sladiace činidlá podľa potreby.

Odporúčaná dávka zlúčenín podľa vynálezu na orálne podanie človeku (asi 70 kg telesnej hmotnosti) na liečbu migrény je 0,1 mg až 100 mg, napríklad 0,5 mg až 50 mg, výhodne 2 mg až 40 mg, účinnej zložky na dávku, ktorá sa podáva až 8-krát denne, najbežnejšie 1 až 4-krát denne. Pokiaľ je to nevyhnutné, je samozrejme možné vykonať bežné zmeny v dávkovaní v závislosti od veku a hmotnosti pacienta a obťažnosti liečených podmienok. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú dávky týkajúce sa hmotnosti zlúčeniny I myslené ako voľná báza.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované pre parenterálne podanie injekciou, výhodne intravenóznou alebo subkutánnou injekciou, napríklad injekciou bolusu alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Prípravky pre injekcie môžu byť v jednotkovej forme, nanapríklad v ampulkách alebo vo viacdávkových kontajneroch, s pridanou ochrannou látkou. Prípravky môžu mať tiež formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vo vodnom médiu a môžu obsahovať 5 formulačné činidlá ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá a/alebo činidlá na úpravu tonicity roztoku. Alternatívne môže byť účinná zložka v práškovej forme na konštitúciu s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou apyrogénnou vodou, pred po10 užitím.

Zvyčajné denné dávky podávané injekciou môžu byť v rozmedzí 50 pg až 50 mg, napríklad 0,5 až 20 mg a môžu byť rozdelené do 2,3 alebo 4 dávok.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na rektálne 15 prípravky ako sú čapíky alebo črevné výplachy, napríklad obsahujúce zvyčajné čapíkové bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Tablety na sublinguálne podanie sa pripravujú spôsobmi zvyčajnými pre tablety na orálne podanie.

Dávky zlúčenín podľa vynálezu na rektálne, sublinguálne alebo intranazálne podanie človeku (telesná hmotnosť v priemere napríklad asi 70 kg) na liečbu migrény môžu byť podobné dávkam opísaným vyššie pre orálne podanie.

Na podanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu zvyčajne uvoľňujú vo forme aerosólového postreku umiestneného v tlakovej nádobke, za použitia vhodného propelantu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlóríluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličité30 ho alebo iného vhodného plynu alebo z nebulizéru.

V prípade tlakového aerosólu môže byť dávková jednotka stanovená pomocou ventilu na odmeriavanie množstva. Kapsule a patróny, napríklad želatínové na použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu byť for35 mutované tak, že obsahujú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodné práškové bázy ako je laktóza alebo škrob.

Aerosólové prípravky sú výhodne usporiadané tak, že každá odmeraná dávka alebo výfuk uvoľnený z 40 tlakového aerosólu obsahuje 0,2 mg až 2 mg zlúčeniny podľa vynálezu a každá dávka podávaná pomocou kapsúl a patrón v insuflátore alebo inhalátore obsahuje OJ mg až 20 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Podanie môže byť niekoľkokrát denne, napríklad 2 až 8-krát, poda45 ním napríklad 1, 2 alebo 3 dávok pri každom podaní.

Zvyčajná denná dávka inhaláciou bude podobná dávke pri orálnom podaní.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť, ak je to žiaduce, podávané v kombinácii s jedným alebo viacerými 50 terapeutickými činidlami ako sú analgetiká, protizápalové činidlá a anti-nauzeanty.

Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) môžu byť pripravené všeobecnými ďalej opísanými metódami.

Podľa všeobecného postupu (A), môže byť zlúčenina vzorca I pripravená cyklizáciou zlúčeniny vzorca Π

Reakcia môže byť zvyčajne vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu pri teplote od 10 do 20O°C, výhodne 50 až 125°C.

Zvlášť výhodné uskutočnenia spôsobu (A) sú opísané ďalej.

Cyklizáciu je žiaduce vykonávať za prítomnosti polyfosfátového esteru v reakčnom médiu, ktoré môže zahrňovať jedno alebo viac organických rozpúšťadiel, výhodne halogenovaných uhľovodíkov ako je chloroform, dichlórmetán, dichlórdiíluórmetán alebo ich zmesí. Polyfosfátový ester je zmes esterov, ktoré môžu byť pripravené z oxidu fosforečného, dietyléteru a chloroformu metódou opísanou v Reagents for Organic Synthesis, (Fieser a Fieser, John Wiley and Sons 1967).

Alternatívne môže byť cyklizácia vykonaná vo vodnom alebo nevodnom médiu, za prítomnosti kyslého katalyzátora. Ak sa použije vodné médium, môže ním byť vodné organické rozpúšťadlo ako je vodný alkohol (napríklad metanol, etanol alebo izopropanol) alebo vodný éter (napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán) ako aj zmes takýchto rozpúšťadiel a môže byť použitý kyslý katalyzátor, napríklad anorganická kyselina ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo organická kyselina, ako je kyselina octová. (V niektorých prípadoch môže kyslý katalyzátor pôsobiť tiež ako reakčné rozpúšťadlo). V nevodnom médiu, ktoré môže obsahovať jeden alebo viac alkoholov alebo éterov (napríklad ako sú opísané vyššie) alebo esterov (napríklad etylacetát), bude kyslým katalyzátorom všeobecne Lewisová kyselina ako je fluorid boritý, chlorid zinočnatý alebo chlorid horečnatý.

Podľa výhodného uskutočnenia cyklizačného procesu, môže byť zlúčenina vzorca I pripravená priamo reakciou zlúčeniny ΠΙ

alebo jej solí, napríklad hydrochloridovej soli, so zlúčeninou vzorca ľV

CH-j /

ohc(ch₂)₃n (iv) \

CHj alebo jej soli alebo jej chráneným derivátom (ako je acetal, napríklad dialkyl alebo cyklický acetál, napríklad vytvorený s vhodným alkylortoformiátom alebo diolom alebo chránený ako bisulfidový adičný komplex), za použitia vhodných podmienok, ako boli opísané skôr na cyklizáciu zlúčeniny vzorca Π. (Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson str. 488, Wiley 1982). Predpokladá sa, že pri tomto uskutočnení cyklizácie, zlúčenina vzorca Π sa vytvorí ako medziprodukt a reaguje in situ za vzniku požadovanej zlúčeniny vzorca I.

Zlúčenina vzorca H môže, ak je to žiaduce, byť izolovaná ako medziprodukt pri reakcii zlúčeniny vzorca m alebo jej soli alebo chráneného derivátu, so zlúčeninou vzorca IV alebo jej soľou alebo jej chráneným derivátom, vo vode alelx> vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný alkohol (napríklad metanol) alebo vodný éter (na príklad dioxán) a pri teplote, napríklad od 10 do 30°C. Ak sa použije acetál zlúčeniny vzorca IV, môže byť nevyhnutné vykonávať teakciu za prítomnosti organickej alebo anorganickej kyseliny (napríklad octovej alebo chlorovodíkovej kyseliny).

Zlúčenina vzorca ΠΙ môže byť pripravená napríklad ako je opísané v UK patentovej prihláške č. 2 124 210A.

Ako je ilustrované nasledujúcimi všeobecnými postupmi (B) a (C), môže byť dimetylaminosubstituent zavedený do polohy 3 bežnými technikami, zahrňujúcimi modifikáciu substituenta v polohe 3 alebo priame zavedenie aminoalkylového substituenta do polohy 3.

V ďalšom všeobecnom postupe (B) na prípravu zlúčeniny vzorca I reaguje zlúčenina všeobecného vzorca V

LC
J X /NSOjCH* H !		CHjCHjí ň il	(V)
		II '1 / H

kde Y znamená ľahko odštiepiteľný atóm alebo skupinu alebo jej chránený derivát, s dimetylanúnom.

Vhodné odštiepiteľné atómy alebo skupiny Y zahrňujú atóm halogénu (napríklad chlóru, brómu alebo jódu), skupinu OR⁶, kde OR*je napríklad acyloxyskupina, ktorá môže byť odvodená od karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny ako je acetoxy, chlóracetoxy, dichlóracetoxy, trifluóracetoxy, p-nitrobenzyloxy, p-toluénsulfonyloxy alebo metánsulfonyloxyskupina alebo skupina vzorca kde R⁷,R⁸aR’ predstavujú každý Ci.jalkylovú skupinu a E' predstavuje anión ako je halogenidový ión, napríklad ión chloridový, bromidový alebo jodidový.

Štiepenie zvyčajne prebieha v inertnom organickom rozpúšťadle (prípadne za prítomnosti vody), ako príklady sú alkoholy, napríklad etanol, cyklické étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, acyklické étery, napríklad dietyléter, estery, napríklad etylacetát, amidy, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a ketóny, napríklad acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, pri teplote napríklad -10 až 150°C, výhodne 20 až 100“C. Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde Y je halogén, môžu byť pripravené reakciou hydrazínu všeobecného vzorca ΠΙ s aldehydom (alebo jeho chráneným derivátom) všeobecného vzorca VI

OHC(CH₂)3Y (VI) kde Y má vyššie uvedený význam, vo vodnom alkohole (napríklad metanole) alebo vo vodnom éteri (napríklad dioxáne) uvedením do styku s kyselinou (napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou) alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII

s vhodným halogenačným činidlom ako je halogenid fosforitý, tionylchlorid alebo N-brómsukcínimid a trifenylfosfln, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v pyridíne alebo tetrahydrofuráne. Zlúčenina všeobecného vzorca VII môže tiež byť použitá na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca V, kde Y je skupina OR⁶, acyláciou vhodne aktivovaným derivátom odvodeným od karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny (napríklad anhydridom alebo sulfonylchloridom) za použitia bežných technik. Alkohol všeobecného vzorca VE môže byť pripravený napríklad cyklizáciou vhodného hydrazínu ako je opísané v UK publikovanej patentovej prihláške č. 2 150 932A.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde Y predstavuje skupinu vzorca N⁺R⁷R⁸R’E· kde R⁷, R* a môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich primárnych aminov reakciou s vhodným alkylačným činidlom, napríklad ako je všeobecne opísané v spôsobe (E) ďalej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež pripravené ďalším všeobecným postupom (C), ktorý zahrňuje redukciu zlúčenín všeobecného vzorca VM

ÚSOjCH,		1—ť*
H	u	u	(VIII)
		H

kde W znamená skupinu schopnú redukcie za vzniku požadovanej dimetylaminoetylskupiny, alebo ich chránených derivátov.

Požadované -(CHĺjz- a dimetylaminoskupiny môžu byť vytvorené redukčnými stupňami, ktoré sa vykonávajú oddelene alebo spoločne, akýmkoľvek vhodným spôsobom.

Skupiny, ktoré môžu byť redukované na skupinu -(CHjjj-, zahrňujú zodpovedajúce nenasýtené skupiny a zodpovedajúce skupiny, obsahujúce jednu alebo viac karbonylových funkcii a/alebo hydroxylových skupín.

Skupina W môže byť skupina, ktorá sa sama redukuje na dimetylaminoetylovú skupinu. Príklady takýchto skupín zahrňujú -(^^(CHsjCOR¹⁰, kde R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkoxy alebo arylalkoxyskupinu; -COCON(CH₃)j; -CH₂CON(CHj)2; -CH(OH)CH₂-N(CH₃)2 a -COCH2N(CH₃)j.

Alternatívne W môže znamenať skupinu, ktorá poskytuje dimetylaminoetylovú skupinu po redukcii za prítomnosti dimetylamínu, napríklad -CH₂CN a -CHjCHO.

Zvlášť výhodnou metódou na prípravu zlúčenín vzorca I je redukčná metylácia zodpovedajúceho amino alebo metylaminoderivátu formaldehydom za prítomnosti vhodného redukčného činidla. Ak je východiskovým materiálom primárny amín, mali by byť použité najmä dva ekvivalenty formaldehydu. Ak je to žiaduce, môže formaldehyd najskôr kondenzovať s amínom a takto vzniknutý medziprodukt môže byť následne redukovaný.

Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIH môže byť vykonaná bežnými metódami, napríklad katalytickou hydrogenáciou alebo použitím redukčného činidla ako je borohydrid alebo kyánoborohydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy. Redukcia môže byť bežne vykonaná v organickom reakčnom médiu, ktoré môže zahrňovať jedno alebo viac organických rozpúšťadiel. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú alkoholy, napríklad etanol alebo propanol, cyklické étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, acyklické étery, napríklad dietyléter, amidy, napríklad dimetylformamid, estery, napríklad etylacetát a nitrily, napríklad acetonitril.

Voľba redukčného činidla a reakčných podmienok bude závisieť na charaktere skupiny W.

Vo vyššie uvedenom postupe môžu byť použité vhodné redukčné činidlá na redukciu zlúčenín všeobecného vzorca Vm, kde W predstavuje, napríklad skupinu -CHfOHjCH^/CHjji, ktorá zahrňuje vodík za prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad Raney-niklu alebo katalyzátora na báze vzácneho kovu ako je platina, oxid platiny, paládium alebo ródium, ktoré môžu byť umiestnené na nosiči, napríklad na aktívnom uhlí, oxide kremičitom alebo oxide hlinitom.

V prípade Raney-niklu môže byť tiež ako zdroj vodíka použitý hydrazín. Spôsob môže zvyčajne byť vykonaný v rozpúšťadle ako je alkohol, napríklad etanol, éter, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, amid, napríklad dimetylformamid alebo ester napríklad etylacetát a pri teplote od -10 do 50°C, výhodne od-5do30’C.

Redukčný proces môže byť tiež vykonávaný pri zlúčeninách všeobecného vzorca Vm, kde W predstavuje napríklad skupinu -CH(OH)CH2N(CH₃)2 alebo COCH₂-N(CH₃)2 za použitia borohydridu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo ich kyanoborohydridu, napríklad borohydridu sodného alebo vápenatého. Tento spôsob môže byť zvyčajne vykonávaný v alkohole ako je propanol, etanol alebo metanol, pri teplote od 10 do 100’C, výhodne 50 až 100’C. V niektorých prípadoch môže byť redukcia za použitia borohydridu vykonávaná za prítomnosti chloridu kobaltnatého.

Redukčná metylácia aminoetylovej alebo metylaminoetylovej zlúčeniny, zodpovedajúcej vzorcu I, s formaldehydom môže byť tiež uskutočnená za použitia borohydridu alebo kyanoborohydridu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Reakcia môže byť vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu, zvyčajne v alkohole, ako bolo opísané, alebo éteri, napríklad dioxáne alebo tetrahydrofuráne, prípadne za prítomnosti vody. V tomto uskutočnení môže byť reakcia uskutočnená v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny octovej a pri teplote v rozmedzí 0 až 100°C, výhodne 5 až 50’C.

Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca VM, kde W predstavuje napríklad skupiny -(CHjjíNfCHsjCHO, -CH₂CON(CH₃)2, -CH(OH)CH2N(CH₃)2, -COCON(CH₃)2 a -COCH2N(CH₃)2, môže byť tiež vykonaná použitím hydridu kovu ako je lítiumalumíniuinhydrid. Tento postup môže byť vykonaný v rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je tetrahydrofurán a bežne pri teplote od -10 do 100’C, výhodne od 50 do 100’C.

Výhodné uskutočnenie všeobecného postupu (C) zahrňuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca VM, kde W je skupina -CH2CN, napríklad katalytickou redukciou vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí alebo ródium na oxide hlinitom za prítomnosti dimetylamínu. Redukcia môže byť vykonaná vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol.

Východiskové látky alebo medziprodukty všeobecného vzorca VM môžu byť pripravené metódami analogickými tým, ktoré sú opísané v UK publikovanej patentovej prihláške č. 2 124 210 alebo modifikáciou substituenta v polohe 5 ako v spôsobe (D) ďalej.

Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (D), môže byť zlúčenina vzorca I pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

XS0,CH,	/ 3 /‘WX	(IX)
| C«3
	B

kde X znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu, alebo jej soli, s metylamínom.

Príklady vhodných odštiepiteľných atómov alebo skupín X v zlúčeninách všeobecného vzorca IX zahrňujú atóm halogénu (napríklad fluóru, chlóru alebo brómu) alebo skupinu OR¹', kde R znamená arylovú skupinu, napríklad fenyl. Arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, ako sú atómy halogénu alebo nitro, kyano, amino, alkyl, napríklad metyl, alkoxy, napríklad metoxy, acyl, napríklad acetyl a alkoxykarbonyl, napríklad etoxykaibonyl. Výhodne je odštiepitefným atómom alebo skupinou predstavovanou X, fenoxyskupina.

Reakcia sa zvyčajne vykonáva za prítomnosti rozpúšťadla a môže byť vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu.

Reakčné médium môže byť také, že zahrňuje jedno alebo viac organických rozpúšťadiel ako sú étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, amidy, napríklad NJ4-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, estery, napríklad etylacetát, nitrily, napríklad acetonitril, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a terciáme amíny, napríklad trietylamín alebo pyridín, prípadne za prítomnosti vody. V niektorých prípadoch môže metylamín samotný slúžiť ako rozpúšťadlo.

Ak je to žiaduce, môže aminolýza byť vykonaná v prítomnosti bázy, ako je uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný), terciámeho amínu (napríklad tríetylamínu alebo pyridínu), alkoxidu (napríklad terc.butoxidu sodného), hydridu (napríklad hydridu sodného).

Reakcia môže byť zvyčajne uskutočnená pri teplote od-20 do 150^eC.

Východiskové materiály všeobecného vzorca IX, kde X znamená skupinu OR¹¹, môžu byť pripravené napríklad redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca X

XNSOjCHj	w	(X)
	1 if
1	1 *J
	H

kde X má vyššie definovaný význam a W je skupina CHiCN alebo CHjCHO, alebo jej chráneného derivátu, za prítomnosti dimetylamínu, za použitia všeobecných metód opísaných vyššie pre všeobecný postup (C).

Zlúčenina všeobecného vzorca IX, kde X znamená atóm halogénu, môže byť pripravená napríklad reakciou zodpovedajúceho derivátu sulfónovej kyseliny alebo jej solí, s halogenačným činidlom ako je halogenid fosforu alebo oxyhalogenid v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad chloride fosforečnom v dichlórmetáne. Kyselina sulfónová všeobecného vzorca IX, kde X je OH, môže byť pripravená napríklad kyslo alebo bázický katalyzovanou hydrolýzou esteru vzorca IX, (t. j. zlúčeniny, kde X znamená skupinu OR¹¹).

Zlúčeniny vzorca X a deriváty všeobecného vzorca

IX, kde X znamená hydroxyskupinu, môžu byť pripravované metódami analogickými tým, ktoré sú opísané v európskej publikovanej patentovej prihláške č. 145 459 a A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles časť Π diel VI, vydanej W. J. Hamilton (1972) Wilwy Interscience, New York.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu (E) môže byť zlúčenina vzorca I pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI

(XI kde R¹², R¹³ a R¹⁴ každý predstavuje vodík alebo metylovú skupinu, aspoň jeden z R¹², R¹³ a R¹⁴ je vodík, s metylačným činidlom. Metylačné činidlá, ktoré môžu byť použité v tomto procese, zahrňujú metylhalogenidy (napríklad metyljodid), metyltosylát alebo dimetylsulfát. Metylačné činidlo by malo byť použité v dostatočnom množstve pre zavedenie požadovaného počtu metylových skupín. Tak napríklad, keď dva z R¹², R¹³ a R¹⁴, znamenajú vodík, v aspoň dvoch ekvivalentoch metylačného činidla. Reakcia sa zvyčajne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je amid (napríklad dimetylformamid), éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo aromatický uhľovodík (napríklad toluén), výhodne za prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahrňujú, napríklad hydrídy alkalických kovov ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný, amidy alkalických kovov ako je amid sodný, uhličitany alkalických kovov ako je uhličitan sodný alebo alkoxidy alkalických kovov ako je metoxid sodný alebo draselný alebo etoxid alebo terc.butoxid týchto kovov, alebo tetrabutylamóniumíluorid. Ak sa použije metylhalogenid ako metylačné činidlo, môže byť reakcia tiež vykonaná za prítomnosti látky, pohlcujúcej kyselinu ako je propylén alebo etylénoxid. Táto reakcia môže byť zvyčajne vykonávaná pri teplotách od 0 do 60’C, výhodne 20 až 40’C.

Zlúčenina všeobecného vzorca XI môže byť pripravená akýmkoľvek zo spôsobov (A)-(E) opísaných vyššie alebo ako je opísané v UK publikovanej patentovej prihláške č. 2124210A.

Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (F), môže byť zlúčenina vzorca I pripravená dealkyláciou kvartémej amôniovej soli všeobecného vzorca XH

^M (XII) kde R¹⁵ predstavuje metylovú skupinu alebo -CH2CH2R¹⁶, kde R¹⁶ znamená skupinu odčerpávajúcu elektróny a E* je anión (napríklad halogenidový ión).

Skupiny, odčerpávajúce elektróny R^l<s zahrňujú -SOiR*, -CO¹], COR*. CHO a CN, kde R* je hydrokarbylová skupina, napríklad alkylová, arylová alebo arylalkylová skupina. R¹⁶ je výhodne fenoxysulfonylová skupina.

Ak R¹⁵ predstavuje metylovú skupinu, môže byť dealkylácia vykonaná zohriatím zlúčeniny všeobecného vzorca ΧΠ vo vodnom etanolamíne, na teplotu v roz medzí 50 až 200°C. Skupina -CH2CH2R¹⁶ môže byť odstránená spracovaním s bázou ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo hydroxidom alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným.

Zlúčeniny všeobecného vzorca ΧΠ, kde R¹⁵ predstavuje metylovú skupinu, môžu byť pripravené alkyláciou 3-aminoetylovej alebo 3-metylaminoetylovej zlúčeniny, zodpovedajúcej zlúčenine vzorca I, napríklad ako je opísané vo všeobecnom postupe (E).

Zlúčeniny všeobecného vzorca ΧΠ, v ktorých R¹⁵ predstavuje skupinu -CH2CH1R¹⁴, môžu byť pripravené reakciou zodpovedajúcou 3-aminoetylovej alebo 3-metylaminoetylovej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XE

HjC=CHR¹⁶ (XE) kde R¹⁶ má vyššie definovaný význam, s nasledujúcou alkyláciou produktu, ako bolo už opísané vyššie. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XE môže byť vykonaná napríklad vo vodnom médiu a pri teplote v rozmedzí 0 až 50’C.

Zlúčenina vzorca I môže byť tiež pripravená podľa všeobecného postupu (G), ktorý zahrňuje dehydrogenáciu zodpovedajúceho indolínu všeobecného vzorca XIV

(XIV)

Dehydrogenačný postup môže byť vykonaný zvyčajným spôsobom buď katalytický alebo za použitia vhodného oxidačného činidla.

Oxidačné činidlá, ktoré môžu byť v spôsobe použité, zahrňujú chinóny, napríklad 2,3-dichlór-5,6-dikyano1,4-benzochinón alebo 2,3,5,6-tetrachlór-l,4-benzochinón a oxid manganičitý. Katalytická dehydrogenácia indolínu vzorca XIV môže byť vykonaná za použitia napríklad paládiového, platinového alebo niklového katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí, paládium v jemnej forme, oxid platiny alebo Raney-nikel.

Ak sa použije oxidačné činidlo, môže byť dehydrogenačná reakcia vykonaná vo vodnom alebo nevoďnom reakčnom médiu. Rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, zahrňujú uhľovodíky, napríklad benzén alebo xylén, amidy, napríklad N, N-dimetylformamid, étery, napríklad tetrahydrofiirán alebo dioxán, alkoholy, napríklad metanol, etanol, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a vodu alebo ich zmesi. Reakcia môže byť vykonaná pri teplote v rozmedzí -50 až 150'C. Katalytická dehydrogenácia môže byť vykonaná za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla a všeobecne pri vysokých teplotách, napríklad v rozmedzí 100 až 300°C. Rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, zahrňujú inertné vysokovriace rozpúšťadlá, ako sú vysokovriace uhľovodíky, napríklad xylén alebo izopropyltoluén a vysokovriace étery, napríklad fenyléter. Samozrejmé presné pracovné podmienky budú závisieť od použitého oxidačoxidačného činidla alebo dehydrogenačného katalyzátora.

Indolín všeobecného vzorca XTV môže byť pripravený napríklad redukciou zodpovedajúceho oxoindolu za použitia na príklad lítiumaluminiumhydridu v rozpúšťadle ako je éter, napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán. Oxoindol môže byť pripravený zo zlúčeniny vše-

obecného vzorca XV
H-C
3 \ HS0 CH
/	--^coon
		(XV)
	k

redukciou, napríklad vodíkom za prítomnosti kovového katalyzátora ako je paládium na uhlí a dekarboxyláciou, napríklad za prítomnosti chinolínu, za vzniku zodpovedajúceho 3-kyano-metyloxoindolu, s nasledujúcou redukciou za prítomnosti dimetylaminu ako je opísané vyššie pre všeobecný postup (C). Zlúčenina všeobecného vzorca XV môže byť sama pripravená zvyčajným spôsobom, napríklad reakciou anilínu všeobecného vzorca XVI

s chloralom a hydroxylaminom za vzniku oximinoanilidu, ktorý sa cyklizuje spracovaním s kyselinou sírovou a vzniknutý izatin sa kondenzuje s kyselinou kyanooctovou za prítomnosti bázy ako je trietylamin a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dioxáne.

Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (H) môže byť zlúčenina vzorca I podľa vynálezu alebo jej soľ, pripravená tak, že sa podrobí chránený derivát zlúčeniny vzorca I alebo jej soli, reakcii na odstránenie chrániacej skupiny alebo skupín.

V počiatočnom stupni reakčného sledu na prípravu zlúčenín vzorca I alebo ich soli môže byť nevyhnutné alebo žiaduce chrániť akékoľvek citlivé skupiny v molekule pred nežiaducimi vedľajšími reakciami. Napríklad môže byť nevyhnutné chrániť indolový dusík napríklad arylalkylovou skupinou ako je benzyl.

Následné odštiepenie chrániacej skupiny môže byť vykonané zvyčajnými postupmi. Arylalkylová skupina, ako je benzyl, môže byť odštiepená hydrogenolýzou za prítomnosti katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí) alebo sodíka a kvapalného amoniaku.

V niektorých všeobecných postupoch (A) až (G) opísaných vyššie môže byť nevyhnutné alebo žiaduce chrániť citlivé skupiny v molekule, ako už bolo opísané. Reakčný stupeň zahrňujúci odstránenie chrániacich skupín z chránených derivátov vzorca I alebo ich soli, môže byť vykonaný po ktoromkoľvek z vyššie opísaných postupov (A) až (G).

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu môžu byť v prípade nevyhnutnosti a/alebo podľa požiadaviek, vykonané akékoľvek nasledujúce reakcie v akomkoľvek vhodnom slede, po vykonaní spôsobu (A) až (G), (i) odstránenie akýchkoľvek chrániacich skupín a (ii) konveizia zlúčeniny vzorca I alebo jej soli na jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát (napríklad hydrát).

Ak je žiaduce izolovať zlúčeninu vzorca I ako fyziologicky prijateľnú soľ, napríklad adičnú soľ s kyselinou, je možné toto dosiahnuť spracovaním voľnej bázy vzorca I s vhodnou kyselinou (napríklad kyselinou jantárovou alebo chlorovodíkovou) výhodne s ekvivalentným množstvom vo vhodnom rozpúšťadle (naprík lad vodnom etanole).

Vyššie uvedený hlavný stupeň v prcparativnej sekvencii uvádzaný ako posledný, zahrňujúci všeobecné metódy vyššie uvedené, môže byť tiež použitý na zavedenie požadovaných skupín v stupni medzipróduktu pri príprave požadovaných zlúčenín. Napríklad, metylaminosulfonylmetylová skupina v polohe 5 môže byť vytvorená buď pred alebo po cyklizácii za vzniku indolového jadra. Preto sa odporúča v takýchto mnohostupňových postupoch, aby reakčné kroky boli volené tak, aby reakčné podmienky neovplyvňovali skupiny prítomné v molekule, ktoré sú požadované v konečnom produkte.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú farmaceutické prípravky podľa vynálezu, obsahujúce 3-|2-(dimetylamino)etyl ]-N-metyl-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamid-sukcinát (1:1) ako účinnú zložku. V týchto príkladoch je hmotnosť účinnej zložky hmotnosťou sukcinátu.

Tablety na orálne podanie

A. Priame lisovanie

1. mg/tableta na 40 g zmesi účinná zložka 49 15,08 g stearát horečnatý BP 0,65 0,20 g bezvodá laktóza 81 24,92 g

Účinná zložka sa preoseje a zmieša s bezvodou laktózou a stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa zlisuje do tabliet za použitia tabletovacieho zariadenia Manesty (ochranná známka) F3 opatreného 8,0 mm konkávnou raznicou

2. mg/tableta na 40 g zmesi účinná zložka 49 14,00 g stearát horečnatý BP 0,7 0,20 g mikrokryštalická celulóza NF 91 26,00 g

Účinná zložka sa preoseje a zmieša s mikrokryštalickou celulózou a stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa zlisuje do tabliet za použitia tabletovacieho zariadenia Manesty F3 opatreného 8,0 mm konkávnou raznicou.

B. Granuly za vlhka mg/tableta účinná zložka7,0 laktóza BP146,5 škrob BP30,0 predželatínovaný kukuričný škrob BP 15,0 stearát horečnatý BP1,5 lisovaná hmotnosť 200,0

Účinná zložka sa preoseje vhodným sitom a zmieša s laktózou, škrobom a predželatínovaným kukuričným škrobom. Pridá sa vhodný objem purifikovanej vody a prášky sa granulujú. Po sušení sa granuly preosejú a zmiešajú so stearátom horečnatým. Granuly sa potom lisujú do tabliet za použitia raznice vhodného priemeru.

Tablety inej sily môžu byť pripravené zmenou množstva účinnej zložky vzhľadom na laktózu alebo lisovanú hmotnosť za použitia razníc podľa potreby.

Tablety môžu byť potiahnuté filmom pomocou vhodného filmotvomého materiálu ako je hydroxypropylmetylcelulóza, za použitia štandardných techník. Alternatívne môžu byť tablety potiahnuté cukrom alebo enterickým poťahom.

Kapsule mg/kapsula účinná zložka 49,00 škrob 1500 150,00 stearát horečnatý BP 1,00 plnená hmotnosť 200,00 forma priamo lisovaného škrobu

Účinná zložka sa preoseje a zmieša s prísadami. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl č. 2 za použitia vhodného zariadenia. Iné dávky môžu byť pripravené zmenou plnenej hmotnosti a ak je to nevyhnutné, zmenou veľkosti kapsule podľa požiadaviek.

Sirup

Forma zbavená cukru________mg/5 ml dávku účinná zložka 49,00 hydroxypropylmetylcelulóza USP (typ viskozity 4000) 22,5 pufer + ochucovadlo + farbivo + ochranné látky + sladidlo + podľa požiadaviek purifíkovaná voda BP do 5,0 ml

Hydroxymetylcelulóza sa disperguje v horúcej vode, ochladí a potom sa zmieša s vodným roztokom, obsahujúcim účinnú zložku a ďalšie zložky prípravku. Výsledný roztok sa upraví na uvedený objem a premieša sa. Sirup sa vyčerí filtráciou.

Suspenzia______________mg/5 ml dávku účinná zložka 49,00 monostearát hlinitý 75,0 sladidlo + ochucovadlo + farbivo + fŕakcionovaný kokosový olej do 5,0 ml

Monostearát hlinitý sa disperguje v asi 90 % frakcionovaného kokosového oleja. Výsledná suspenzia sa zohrieva na 115'C za miešania a potom sa ochladí. Pridá sa sladidlo, ochucovadlo a farbivo a účinná zložka sa vhodne disperguje. Suspenzia sa doplní na objem zvyšným frakcionovaným kokosovým olejom a premieša sa.

Sublinguálna tableta_________________mg/tableta účinná zložka49,0 lisovateľný cukor NF50,5 staerát horečnatý BP0,5 lisovaná hmotnosť100,0

Účinná zložka sa preoseje vhodným sitom, zmieša s prísadami a lisuje za použitia vhodnej raznice. Tablety inej sily môžu byť pripravené zmenou buď pomeru účinnej zložky k prísadám alebo lisovanej hmotnosti vhodným razidlom.

Čapíky na rektálne podanie účinná zložka 49,0 mg

Witepsol Hl 5 do 1,0 g

Adeps Solidus Ph. Eur. vhodnej čistoty.

Suspenzia účinnej zložky v roztavenom Witepsole (ochranná známka) sa pripraví a naplní, pomocou vhodného zariadenia, do 1 g foriem pre čapíky.

Injekcie Dre intravenózne Dodanie	mg/ml
účinná zložka chlorid sodný intravenózny infúzia, BP, 0,9% hmotn./obj. do veľkosť vsádzky	0,896 1 ml 2 500 mi

Účinná zložka sa rozpustí v časti chloridu sodného pre intravenózne infúzie, roztok sa na požadovaný objem upraví zvyšným chloridom sodným pre intravenóznu infúziu a roztok sa starostlivo premieša. Roztok sa plní do priehľadných, typ 1, sklenených 10 ml ampúl a zatav! pod dusíkom. Ampuly sa sterilizujú v autokláve pri 12 l’C najmenej 15 minút.

Na inhaláciu

Inhalačné patróny______________________mg/patrón účinná zložka (mikronizovaná) 0,56 laktóza BP 25,00

Účinná zložka sa mikronizuje vo fluidnom mlyne na jemnú veľkosť častíc pred zmiešaním s laktózou pre bežné tabletovanie vo výkonnom mixéri. Prášková zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl č. 3 vhodným kapsulovacím zariadením. Obsah patrónov sa podáva za použitia inhalátora prášku ako je Glaxo Rotahalet (ochranná známka).

Odmeriavaná dávka tlakového aerosólu

Suspenzia aerosólu mg/odmer. dávka na nádobku účinná zložka (mikronizovaná) 0,280 73,92 mg kyselina olejová BP 0,020 5,28 mg trichlórfluónnetán BP 23,64 5,67 mg dichlórdifluórmetán BP 61^25 14,70 g

Účinná zložka sa mikronizuje vo fluidnom mlyne na jemné častice. Kyselina olejová sa zmieša s trichlórmetánom pri teplote 10 až 25’C a do roztoku sa pomocou vysokošmykového miešača vmieša mikronizované liečivo. Suspenzia sa odmerá do hliníkových aerosólových nádobiek a na nádobky sa umiestnia vhodné dávkovacie ventily, ktorými sa do nádobiek naplní za tlaku dichlórfluórmetánom (ventily uvoľňujú 85 mg suspenzie).

Nosný sprei________________________% hmotn./obi.

účinná zložka 7,0 chrániace zložky chlorid sodný BP podľa potreby purifikovaná voda do 100,0 nástreková hmotnosť 100 mg (ekvivalent mg účinnej zložky)

Účinná zložka, chrániace zložky a chlorid sodný sa rozpustia v časti vody, objem sa upraví a roztok sa starostlivo premieša.

pH sa upraví za použitia kyseliny alebo alkálie tak, že tvorí optimum pre stabilitu a/alebo uľahčenie rozpúšťania účinnej zložky. Alternatívne môžu byť použité pufrovacie soli.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi. Všetky teploty sú v ’C. Hyflo (ochranná známka) je filtračná tkanina. Reactivials sú 4 ml hrubostenné sklenené fľaštičky so skrutkovacim klobúčikom s teflónovým (ochranná známka) kotúčikom, dodávané od Pierce and Warriner (UK) Ltd. Chromatografia bola vykonávaná buď bežným spôsobom za použitia silikagélu (Merck (ochranná známka), Kieselgel 60, druh 7734) alebo rýchlou chromatografiou (W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem., 2923, 43, 1978) na oxide kremičitom (Merck (ochranná známka) 9385) a chromatografie na tenkej vrstve na oxide kremičitom (Macherly-Nagel, Polygram) pokiaľ nie je uvedené inak (značené tlc). Nasledujúce skratky definujú použité rozpúšťadlo pre chromatografiu a tlc:

(A) etylacetát-izopropanol-voda-0,88 amoniak 25 :15 :

: 8: 1 (B) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 100:8:1 (C) éter (D) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 20:8:1 (E) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 200:8:1 (F) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 50:8:1 (G) etanol-etylacetát-0,88 amoniak-voda 25:15:2:2 (H) izopropanol-chloroform-voda-0,88 amoniak 25: 15 :2:2 (I) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 89:10:1 (J) metylénchlorid-metanol 97:3 (K) etyalcetát-hexán 60:40 (L) metylénchlorid-metanol 95:5 (M) éter-hexán 4:1 (N) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 25:8:1 (O) kyselina octová-etylacetát 1:99 (P) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 150:8:1

Čistota medziproduktov bola sledovaná pomocou tlc za použitia UV žiarenia na detekciu a postrekom činidlami ako je manganistan draselný (KMnO4). Ďalej boli indolinové medziprodukty delegované postrekom vodným síranom ceričitým a tryptamíny postrekom roztokom jódplatičitej kyseliny (IPA) alebo síranu ceritého. Protónová (*H) nukleárna magnetická rezonancia (NMR) spektra bola získaná buď pri 90 MHz za použitia Varianu EM39O alebo pri 250 MHz za použitia zariadenia Bruker AM alebo WM 250. s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet a m = multiplet.

Príprava 1 (i) N-Metyl-4-[2-(2-(fenyltio)etylidén]hydrazino]fenylmetánsulfónamid

Roztok fenyltio acetaldehydu (6,05 g) v absolútnom etanole (180 ml) sa pridá počas 10 minút k roztoku 4-hydrazino-N-metylfenylmetánsulfónamidu-hydrochloridu (10 g) vo vode (180 ml) za chladenia Po pridaní aldehydu sa zmes mieša pri 5’C počas 14 h. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou (200 ml), hexánom (200 ml) a sušením vo vákuu sa získa 10,95 g látky, t. t. 110 až 112’C. Tlc (B) Rf0,5 (KMnO₄).

(ii) N-Metyl-3-(fenyltio)-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamid

Roztok produktu zo stupňa (i) v absolútnom etanole (300 ml) sa nasýti plynným chlorovodíkom (asi 30 min) pri chladení na kúpeli ľad-voda, ďalej sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zahusti za vákua a chromatografuje (rýchla, E), získa sa pena, ktorá tuhne po triturácii s éterom na amorfný prášok (2,17 g). Vzorka sa rekryštalizuje zo zmesi hexán-dichlórmetán, získa sa požadovaná zlúčenina, 1.1. 133 až 134’C. Tlc (B) Rf0,5 (KMnO₄).

(iii) N-Metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid

K roztoku z produktu zo stupňa (ii) (460 mg) v absolútnom etanole (50 ml) sa pridá Raney-nikel (4,6 g, 50% suspenzia vo vode, premytá do neutrality deionizovanou vodou (60 ml)) a reakčná zmes sa refluxuje celkom 16 h pod atmosférou dusíka. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa supematant odstráni a Raneynikel sa extrahuje etanolom (2 x 50 ml, miernym refluxom počas 15 minút pod atmosférou dusíka). Spoje né extrakty sa filtrujú cez stĺpec piesok-Celite (ochranná známka) a zahustia sa za vákua. Chromatografiou zvyšku (rýchla, (E) sa získa olej (187 mg), ktorý kryštalizuje z éteru-hexánu a získa sa tak požadovaná zlúčenina (90 mg), 1.1. 127 až 129’C. Tlc (B) R(0,50 (KMnO<).

Príprava 2 5-[[(Metylamino)sulfonyl]metyl]-lH-indol-3-octová kyselina

3-(Kyanometyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid (1,0 g) sa zahrieva na reflux za miešania pod dusíkom s hydroxidom draselným (4,5 g) vo vode (15 ml) a etanolu (25 ml) počas 16 hodín. Etanol sa odparí za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa zriedi vodou (20 ml) a premyje sa etylacetátom (2 x 30 ml). Vodné vrstvy sa okyslia 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahujú sa etylacetátom (3 x 50 ml), tieto posledné vrstvy sa premyjú soľankou, sušia (síran horečnatý) a odparením sa získa olej (1,25 g). Trituráciou so suchým éterom sa získa titulná zlúčenina ako tuhá látka (0,767 g) t. t. 126 až 133’0. Tlc (O), Rf0,7 (Ce*).

Príprava 3 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-N-metyl-1 H-indol-5-yl-metánsulfónamid

K suspenzii 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (0,5 g) v kyseline trifluóroctovej (15 ml) pri -10’C sa pridá komplex borantetrahydrofurán (45 ml, 1 M) a teplota sa udržuje pod +2’C. Výsledná suspenzia sa mieša pri 0’C 5 minút, naleje sa do nasýteného roztoku uhličitanu draselného (50 ml) a extrahuje sa etanolom (2 x 20 ml). Etanolický extrakt sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (A). Získa sa titulná zlúčenina ako olej (80 mg). Tlc (N), RfO.53 (IPA, Ce*).

Pokiaľ nie je uvedené inak, ilustrujú nasledujúce príklady prípravu 3-[2-(dimetylammo)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu a jeho solí.

Príklad 1

Zlúčenina s kyselinou jantárovou (2:1) (hemisukcinát).

Roztok 3-(kyanometyl)-N-metyl-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamidu (16,5 g) v metanolickom dimetylamine (200 ml, 15 % hmotn./hmotn.) a etanolického dimetylamínu (300 ml, 33 % hmotn./hmotn.) sa hydrogenuje pri teplote miestnosti nad predredukovaným oxidom paladnatým na uhlí (10%, 16 g) v etanole (100 ml) počas 24 hodín. Suspenzia sa prefiltruje cez hyflo a odparením vo vákuu sa získa tuhá látka (16 g), ktorá sa trituruje s dietyléterom (500 ml). Tuhá látka (13,5 g) sa oddelí filtráciou a rozpustí v horúcom absolútnom etanole (200 ml) a prefiltruje sa. K horúcemu filtrátu sa pridá roztok kyseliny jantárovej (2,7 g) v metanole (50 ml). Vytvorené kryštáliky sa oddelia, získa sa tak titulná zlúčenina (12,2 g), 1.1. 158 až 159’C. Tlc (D) RfO,5 (IPA). Analýza pre (C14H21N3O2S). C4IW4 vypočítané 54,2 %C, 6,8% H, 11,9% N, nájdené 54,0 % C, 6,7 % H, 11,7% N.

ιΗ-NMR δ (DMSO-di): 2,37 (2H, s, C&COjH, 2,40 (6H, s, N(CHj)í), 2,58 (3H, s, NHCHj), 2,7 - 3,0 (4H, m, CH2CH7N)· 4,38 (2H, s, CHjSOj), 6,85 (1H, brs, NHCII3) a aromatické signály pri 7,11 (1H, brs), 7,22 (1H, brs), 7,36 (IH, d), 7,55 (1H, brs) a 10,94 (1H, brs).

Príklad 2

Zlúčenina s kyselinou jantárovou (1:1).

Roztok 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,564 g) v metanole (37,5 ml) a kyseline octovej (2,246 g) sa spracuje pri asi 12’C s roztokom 36 % hmotn./obj. formaldehydu (1,25 ml) v metanole (8,85 ml). Výsledný roztok sa mieša pri 22°C počas 2 hodín, pridá sa 2 M roztok hydroxidu sodného (6,5 ml) a borohydrid sodný (0,1 g). 2 M kyselina chlorovodíková (7 ml) sa pridá k reakčnej zmesi, ktorá sa potom odparením zbaví metanolu a zriedi sa vodou (na 25 ml). Pridá sa tuhý uhličitan draselný na pH 7, roztok sa premyje etylacetátom a etylacetátové extrakty sa premyjú vodou. Vodná vrstva a premývacie roztoky sa spoja, nasýtia sa uhličitanom draselným a extrahujú sa etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa sušia (síran horečnatý) a odparia na tuhý zvyšok (1,8 g). 1,67 g zvyšku sa rekryštalizuje z izopropanolu (16,7 ml), získa sa 1,307 g kryštalickej bázy. 1,297 g tejto látky sa rozpustí v IMS (13 ml) a spracuje sa s horúcim roztokom kyseliny jantárovej (0,518 g) v IMS (13 ml). Výsledný roztok sa ochladí a vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje a sušením sa získa titulná zlúčenina (1,737 g) t. t. 165 až 166’C. NMR a tlc ((G), R(0,5 (IPA)) sú v súlade s produktom z príkladu 1.

Príklad 3 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-yl-metánsulfónamid (báza).

Roztoky borohydridu sodného (7,1 g) vo vode (100 ml) a formalínu (36%, hmotn./obj., 50 ml) v metanole (50 ml) sa pridajú k roztoku 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (10 g) v metanole (200 ml) pri 15 až 2ľC počas 0,75 hodín. Pridá sa kyselina chlorovodíková (2 M, 75 ml) a zmes sa zahustí vo vákuu na 150 ml. Pridá sa ďalšia kyselina chlorovodíková (2N, 50 ml). Zmes sa zalkalizuje uhličitanom draselným (60 g) a extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (10,7 g) ako tuhá látka, t. t. 169 až 17ľC. Tlc (G) R(0,5 (ÚV) a NMR spektrá sú v súlade s produktom z príkladu 1.

Príklad 4 (i) N,N-Dimetyl-5-[2-[(metylamino)sulfonyl]metyl]-a-oxo-1 H-indol-3-acetamid

Oxalylchlorid (0,112 ml) sa pridá k miešanému roztoku N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (270 mg) kontaminovaného ftalimidom (asi 40 % hmotn./hmotn.) v suchom tetrahydrofuráne pod dusíkom a v miešaní sa pokračuje pri laboratórnej teplote 1,75 hodín. Reakčnou zmesou sa 15 minút prebubláva plynný dimetylamín a v miešaní sa pokračuje pri laboratórnej teplote ďalších 15 minút. Zmes sa naleje do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia (síran horečnatý) a odparením sa získa pena (222 mg). Čistením rýchlou chromatografiou (J) sa získa titulná zlúčenina ako tuhá látka (126 mg), 1.1. 157 až 159’C. Tlc (L) R|0,15 (UV).

(ii) 3-(2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-yl-metánsulfónamid

Produkt zo stupňa (i) (77 mg) sa zohrieva pod refluxom s lítiumalumíniumhydridom (90 mg) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) za miešania pod dusíkom počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa opatrne pod dusíkom pridá voda (0,09 ml), potom 2 M vodný hydroxid sodný (0,18 ml) a ďalšia voda (0,18 ml). Zrazenina sa odfiltruje a odparením filtrátu sa získa olej (53 mg), ktorý je podľa svojho NMR spektra a tlc identický s produktom z príkladu 1.

Príklad 5 (i) 3-(Chlóracetyl)-N-metyl-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamid

K Ν,Ν,-dietylchlóracetamidu (800 mg) pri 0*C sa pridá oxychlorid fosforečný (250 μΐ) počas 30 sekúnd. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri 0’C 15 minút a potom pri laboratórnej teplote 20 minút. Pri 0°C sa pridá produkt z prípravy 1 (300 mg) a zmes sa zohreje na 65°C, čím dôjde k rozpusteniu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri tejto teplote, naleje sa potom na ľad (asi 5 g) a chloroform (5 ml) a intenzívne sa mieša 1 hodinu. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou (50 ml) a hexánom (100 ml) a suší sa vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (192 mg). Tlc (B) Rf0,42 (KMnO«). ,H NMR δ (DMSOd«), 2,58 (3H, d, NHCHj), 4,45 (2H, s, CHjSOj), 4,92 (2H, s, CH2CI), 6,88 (1H, q, NH) a aromatické signály 129 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 8,23 (1H, brs), 8,50 (1H, d) a 12,30 (1H, brs, indolNH).

(ii) 3-[(Dimetylamino)acetyl|-N-metyl-lH-indol-5-yl-metánsulfónamid

Roztok produktu zo stupňa (i) (160 mg) v etanolickom dimetylamíne (30 ml, 33% hmotn./obj. roztok v etanole) sa zohrieva na teplotu refluxu 2 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje (B), získa sa titulná zlúčenina (55 mg), t. t. 230°C (rozklad). Tie (B) Rf0,14 (IPA).

(iii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl ]-N-metyl-1 H-indol-5-yl-metánsulfónamid

K suspenzii produktu z» stupňa (ii) (46,5 mg) v 1-propanole (5 ml) sa pridá borohydrid sodný (62 mg). Reakčná zmes sa refluxuje 3 hodiny, potom sa pridá ďalšie množstvo borohydridu (60 mg). Po refluxovaní počas ďalšej hodiny sa zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a reakcia sa preruší 2 M HC1 (10 ml). Vodný roztok sa premyje etylacetátom (5 ml), potom sa neutralizuje (nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného) a extrahuje etylacetátom (3x15 ml). Spojené extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia vo vákuu a chromatografiou (F) zvyšku sa získa titulná zlúčenina ako guma ((2 mg), ktorá sa dokázala pomocou tlc (F), 0,34 (KMnO₄)) a NMR ako identická s produktom z príkladu 1.

Prikladá (i) N,N-Dimetyl-5-[[(metylamino)sulfonyl]metyl]-lH-indol-3-acetamid

K roztoku produktu z prípravy 2 (0,3 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá l.ľ-karbonylimidazol (0,24 g) a mieša sa pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Spracuje sa potom s tetrahydrofuránom (20 ml) nasýteným dimetylamínom a potom sa ponechá pri laboratórnej teplote 16 hodín. Výsledná suspenzia sa spracuje s koncentrovaným hydroxidom amónnym (d 0,88, 1 ml), rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (B). Získa sa titulná zlúčenina ako amorfná tuhá látka (0,18 g), tlc (B) R(0,4 (Ce*).

iH NMR δ (DMSO-tU) 2,56 (3H, d, NHMe), 2,84 a 3,04 (6H, s+s, CONMe₂), 3,74 (2H, s, CHzCO), 4,33 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, q, NHMe) a aromatické signály 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,57 (1H, brs) a 11,00(1H,brs, indolNH) (ii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-yl-metánsulfónamid

K zmesi litiumalumíniumhydridu (0,2 g) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá produkt zo stupňa (i) (0,17 g) a výsledná zmes sa zohrieva na teplotu refluxu 16 hodín. Prebytok litiumalumíniumhydridu sa rozloží vodou (2 ml), reakčná zmes sa rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (10 ml) a etanol (10 ml) a etanolová vrstva sa odparí do sucha. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (F), získa sa titulná zlúčenina ako olej (0,12 g), ktorý je podľa NMR a tlc identický s produktom z príkladu 1.

Príklad 7 (i) Fenylmetyl-metyl-2-[5-[[(metylamino)sulfonyl]metyl]-lH-indol-3-yletyl]karbamát

K studenému roztoku (ľadový kúpeľ) N-metyl-3-[(2-metylamino)etyl]-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamidu (0,55 g) v uhličitane sodnom (2N, 15 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá benzylchlórformiát (0,3 ml) a výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Naleje sa na ľad, extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 300 ml) a extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (C), získa sa titulná zlúčenina ako pena (0,58 g). Tlc (C) Ri0,3 (Ce*, KM11O4). Ή NMR δ (DMSO-dspri 330 K) 2,58 (3H, s, NHMe), 2,93 (3H, s, N-Me), 2,98 (2H, m, NCH2CH2), 3,60 (2H, m, NCHjCHj), 4,35 (2H, s, CH2SO2), 5,12 (2H, s, CH2Ph), 6,59 (1H, bre, NHCHj) a aromatické signály 7,1 -12 (2H, m), 7,3 - 7,5 (6H, m), 7,58 (1H, brs) a 10,80 (1H, brs, indol NH).

(ii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-yl-metánsulfónamid

Zmes produktu zo stupňa (i) (0,2 g) a lítiumalumíniumhydridu (0,3 g) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa zohrieva pod refluxom 6 hodín, potom sa ochladí a prebytok litiumalumíniumhydridu sa rozloží prídavkom vody (5 ml). Výsledná suspenzia sa nasýti tuhým uhličitanom draselným a extrahuje sa etanolom (2 x 30 ml). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (F), získa sa olej (67 mg) podľa NMR a tlc ((D), RtO,5), ktorý je identický s produktom z príkladu 1.

Príklad 8 (i) 4-[2-[4-(Dimetylamino)butylidén]hydrazino]-N-metylfenylmetánsulfónamid

4,4-Dimetoxy-N,N-dimetylbutylamín (8,32 g) sa pridá k miešanej suspenzii 4-hydrazino-N-metylfenylmetánsulfónamidu-hydrochloridu (10 g) vo vode (25 ml) a 2 M kyseline chlorovodíkovej (5 ml). Pridá sa ďalšia 2 M kyselina chlorovodíková (15 ml) na získanie roztoku (pH 1,5 až 2), ktorý sa mieša 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Pridá sa chloroform (150 ml) a ďalej roztok 2 M uhličitanu sodného (150 ml) v 25 ml podieloch). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje chloroformom (150 ml). Spojené organické extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia vo vákuu, získa sa titulná zlúčenina ako pena (12,4 g). Tlc oxid hlinitý, (E), R(0,45.

SK 277952 Β6 (ii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyi-1 H-indol-5-yl-metánsulfónamid, zlúčenina s jantárovou kyselinou (2:1)

Zmes polyfosfátového esteru (20 g) a produktu zo stupňa (i) (4 g) v chloroforme (80 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje vodou (2 x 100 ml), vodné extrakty sa premyjú chloroformom (50 ml), potom sa zalkalizujú na pH 11 tuhým uhličitanom draselným a extrahujú sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia sa vo vákuu, zostane pena (2,5 g), ktorá sa chromatografuje (F), získa sa tryptamín ako olej (1,13 g), ktorý pomaly kryštalizuje státím. Pridá sa kyselina jantárová (0.22 g) v horúcom metanole (4 ml) k horúcemu roztoku tryptamínu (1,1 g) v absolútnom etanole (21 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom za miešania až sa získa roztok. Roztok sa nechá vychladnúť za miešania na laboratórnu teplotu, výsledná suspenzia sa ďalej ochladí na ľadovom kúpeli 2 hodiny. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa etanolom (25 ml) a suší vo vákuu, získa sa titulná zlúčenina (0,83 g), 1.1. 152 až 155°C, ktorá sa podľa svojho NMR spektra a tlc ((D), R(0,5 (IPA)) javí ako identická s produktom z príkladu 1.

Príklad 9 (i) 3-(2-Hydroxyetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid

Zmes produktu z prípravy 2 (0,5 g) a Htiumaluminiumhydridu (1 g) v suchom tetrahydrofuráne sa zohrieva pod refluxom 16 hodín. Prebytok hydridu sa rozloží vodou (2 ml) a výsledná suspenzia sa rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (10 ml) a etanol (10 ml). Organická vrstva sa suší a zvyšok sa puriíikuje stĺpcovou chromatografiou (B) za vzniku titulnej zlúčeniny ako tuhej látky (0,2 g). Tlc (P) R|0,2 (KMnO<, Ce⁴*). 'H NMR δ (DMSO-ck) 2,56 (3H, d, NHMe), 2,87 (2H, m, CHjCHjOH), 3,67 (2H, m, CH₂CH₂OH), 4,37 (2H, s, CH₂SO₂), 6,81 (1H, m, NHMe) a aromatické signály medzi 7,09 a 10,90.

(ii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid

K chladnému roztoku produktu zo stupňa (i) (70 mg) v pyridíne (2 ml) (kúpeľ ľad-soľ) sa pridá chladný roztok tionylchloridu (1 ml) v pyridíne (3 ml) (kúpeľ ľadsoľ) a výsledný roztok sa mieša 0,5 hodín počas ktorých teplota stúpne na +10°C. Preruší sa potom ľadom, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Odparením rozpúšťadla sa získa 3-(2-chlóretyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid ako olej (30 mg), ktorý sa rozpusti v etanolickom dimetylamíne (33% hmotn./obj.) (5 ml) a zohrieva sa v reakčnej nádobke 4 hodiny pri 100°C. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý podľa tlc sa javí ako obsahujúci produkt z príkladu 1 ((F), R|O,35).

V ďalšom pokuse sa 3-(2-chlóretyl)-N-metyl-lH-indol-5-yl-metánsulfónamid získa čistý ako olej po chromatografii (B). *H NMR δ (DMSO-d«) 2,60 (3H, d, NHMe), 3,20 (2H, m, CH₂CH₂C1), 3,90 (2H, m, CH₂CH₂C1), 4,40 (2H, s, CHiSCh), 6,87 (1H, brs, NHMe) a aromatické signály medzi 7,15 a 11,08.

Príklad 10

Metylamín sa prebubláva roztokom fenyl3-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-indol-5-ylmetánsulfonátu (0,223 g) v bezvodom pyridíne. Roztok sa potom zohrieva v autokláve na 120°C (teplota olejového kúpeľa) 16 hodín

Pyridin sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšná guma sa čistí chromatografiou (F). Odparením vhodných frakcií sa získa čiastočne kryštalická guma (0,11 g), ktorá škrabaním stuhne na uvedený prášok (0,1 g) 1.1. 169 až 172°C, podľa NMR a tlc ((F), R(0,4 (IPA)) identický s produktom z príkladu 1.

Prikladll

Roztok 3-(2-(dHnetylamino)etyl]-lH-mdol-5-ylmetánsulfónamidu v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (5 ml) sa spracuje s tetra-n-butylamóniumfluoridom (IM v THF, 0,16 mi) a mieša sa pri laboratórnej teplote 25 minút. Pridá sa propylénoxid (0,01243 ml) a potom metyljodid (0,005 ml) a potom metyljodid (0,005 ml) a roztok sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 3 hodinách ukazuje tlc ((N), R<0,7) prítomnosť produktu z príkladu 1.

Príklad 12

K studenému (ľadový kúpeľ) roztoku N-metyl-3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-ylmetánsulfónainidu (0,3 g) v etanole (10 ml) sa pridá metyljodid (0,07 ml) a výsledný roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, extrahuje etylacetátom (25 ml) a kyslá vrstva sa rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (20 ml) a etanol (20 ml). Etanolová vrstva sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (F), získa sa olej (30 mg), ktorý sa podľa NMR a tlc ((D), R(0,5) javí ako identický s produktom z príkladu 1.

Príklad 13

Jódmetán (0,16 ml) sa pridá k miešanej zmesi 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (0,2 g) a hydrogénuličitanu sodného (0,14 g) v metanole (10 ml). Zmes sa mieša pri 22’C 2 hodiny a pod refluxom 16 hodín. Pridá sa ďalší jódmetán a zmes sa mieša pri refluxe ďalšie 2 hodiny. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, získa sa olej, obsahujúci N,N,N-trimetyl-5-[ [(metylamino)sulfonyl jmetyl |-1 H-indol-3-etánaminium jodid. Pridá sa 50% vodný etanolamín (20 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom 1 hodinu. Voda sa oddestiluje a výsledný roztok sa zohrieva na 100’C 1 hodinu. Pridá sa voda (25 ml), etylacetát (25 ml) a bezvodý uhličitan draselný (10 g). Zmes sa pretrepe a nechá sa rozdeliť na tri fázy. Najvrchnejšia etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa vodou (5 ml), suší (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, získa sa titulná zlúčenina ako guma (0,1 g), ktorá sa podľa tlc ((D) Rf0,75 (IPA)) identická s produktom z príkladu 1.

Príklad 14

K roztoku produktu z príkladu 3 (40 mg) v dioxáne (20 ml) sa pridá 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (35 mg) a zmes sa zohrieva na reflux 2 hodiny. Ochladí sa, rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (20 ml) a etanol (20 ml) a organická vrstva sa odparí na olej (10 mg), ktorý podľa tie ((F), R<0,31) obsahuje produkt z príkladu 1.

Príklad 15 (i) 3-(Kyanometyl)-N-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-5-ylmetánulfónamid

3-(Kyanometyl)-N-metyl-1 H-indol-5-yhnetánsulfónamid (0,4 g) sa rozpustí v redestilovanom dimetylfonnamide (10 ml) a spracuje sa s hydridom sodným (0,132 g. 80% disperzie v oleji). Po 0,5 hodine sa miešaná suspenzia ochladí na -30°C a spracuje sa s destilovaným benzylchloridom (0,19 g). Zmes sa nechá zohriať na 10*C, mieša sa 1 hodinu a potom sa naleje na ľad (10 g). Suspenzia sa prefiltruje a tuhá látka sa oddelí a premyje sa vodou (20 ml) a cyklohexánom (30 ml). Tuhá látka sa čistí chromatografiou (M) a vhodné frakcie sa spoja a zahustia za vákua na 20 ml. Vykryštalizuje tuhá látka, ktorá sa oddelí a suší. Získa sa titulná zlúčenina (0,12 g), 1.1. 133 až 135*C. Tlc (M) Ri0,4 (KMnOf).

(ii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metyl-1 -(fenylmetyl)-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamid

Roztok produktu zo stupňa (i) (100 mg) v etanolickom dimetylamine (3 ml, 33% hmotn. /hmota.) sa hydrogenuje nad predredukovaným suchým 10% oxidom paládia na uhli (100 mg) v etanole (10 ml) 4 hodiny pri 21°C. Katalyzátor sa odfiltruje (hyflo) a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Získa sa guma (100 mg), ktorá sa čisti chromatografiou (B), získa sa titulná zlúčenina (0,85 mg) ako pena. Tlc (B) R|0,3.

(ii) 3-[2-(Dimetylamino)etyl ]-N-metyl-1 H-indol-5-ylmetánsulfónamid

K miešanému roztoku sodíka (asi 15 mg) v kvapalnom amoniaku (3 ml) ochladenému na -60°C sa pridá produkt zo stupňa (ii) (75 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) po kvapkách. Po 5 minútach sa pridá metanol (0,5 ml) a chlorid amónny (0,2 g) a amoniak sa odparí pri 40°C. Zmes sa zahustí vo vákuu, získa sa tuhá látka (0,8 g), ktorá sa čistí chromatografiou (F), získa sa titulná zlúčenina (20 mg) ako prášok, 1.1. 160 až 165°C, ktorá sa podľa NMR a tlc ((F), R|0,4) javí ako identická s produktom z príkladu 1.

Príklad 16

Zlúčenina s filmárovou kyselinou (2:1)

Horúci roztok produktu z príkladu 3 (590,8 mg) v IMS (7 ml) sa naraz spracuje s horúcim roztokom kyseliny fumarovej (128 mg) v IMS (8,0 ml) a zmes sa ochladí na 25°C. Výsledná suspenzia sa mieša za chladenia ľadom 30 minút a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje IMS (2 ml) a sušením za vákua sa získa titulná zlúčenina (619 mg) 1.1. 204,5 až 206’C (rozklad). Analýza pre (C14H21N3O2S2). C4H4O4 vypočítané 54,4 % C, 6,6 % H, 11,9 % N, nájdené 54,1 % C, 6,7 % H, 11,7 % N.

Príklad 17

Zlúčenina s benzoovou kyselinou

Horúci roztok produktu z príkladu 3 (590,8 mg) v IMS (7 ml) sa spracuje naraz s horúcim roztokom kyseliny benzoovej (244 mg) v IMS (2 ml). Roztok sa nechá vychladnúť na 25’C. Výsledná suspenzia sa mieša za chladenia ľadom 20 minút a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje IMS (0,5 ml) a sušením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (653 mg) 1.1. 173 až 175^OC. Analýza pre C14H21N3O2S. CtHsOj vypočítané 60,4 % C, 6,5 % H, 10,1 % N, nájdené 60,3 % C, 6,6 % H, 9,9 % N.

Príklad 18

Zlúčenina s metánsulfónovou kyselinou (1:1)

Roztok metánsulfónovej kyseliny (0,213 g) v horúcom IMS (3 ml) sa pridá k miešanému roztoku produktu z príkladu 3 (0,597 g) v horúcom IMS (9 ml). Výsledný miešaný roztok sa nechá vychladiť na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny, ochladí sa na ľadovom kúpeli 20 minút a zmes sa potom prefiltruje. Titulná soľ sa získa ako tuhá látka (0,642 g), 1.1. 186 až 188,5°C. Analýza pre C14H21N3O2S. CH4O3S vypočítané 46,0% C, 6,4% H, 10,7% N, nájdené 46,0% C, 6,6% H, 10,6% N.

Tlc (H) Rf0^3 (stopové nečistoty), 0,52, (IPA, Cel⁴*).

Príklad 19

Zlúčenina s jantárovou kyselinou (1:1)

Horúci vyčírený roztok kyseliny jantárovej (1,26 g) v IMS (10 ml) sa pridá k miešanému vyčírenému roztoku produktu z príkladu 3 (3,14 g) v IMS (60 ml) pri 70°C. Tuhá látka začne ihneď kryštalizovať a zmes sa nechá vychladiť na 30°C. Miešaná zmes sa ďalej chladí na ľadovom kúpeli (45 minút). Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa studeným etanolom (35 ml) a suší za vákua, získa sa titulná zlúčenina (4,17 g) t t. 164 až 165’C. Tlc (D) Rf0,7 (IPA, Ce%*). Ή NMR a tlc dokazujú, že produkt obsahuje 5,52 % hmotn./hmota, etanolu (0,52 mol).

Analýza pre C14H21N3O2S. C4H4O4. 0,52CiH«O vypočítané 52,25 % C.6,95 % H, 9,6% N, nájdené 51,7% C, 6,95% H, 9,8% N.

Príklad 20

Zlúčenina s chlorovodíkom (1:1)

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,18 ml) sa pridá k miešanému roztoku produktu z príkladu 3 (504 mg) v IMS (4 ml) pri 65’C. Zmes sa nechá vychladnúť na 20°C, vykryštalizuje tuhá látka. Po ochladení ľadom sa tuhá látka odfiltruje. Koláč sa premyje (IMS 2 x 1 ml) a suší sa za zníženého tlaku. Získa sa titulná zlúčenina (517 mg), 1.1. 214 až215*C. Tlc (G), Rf0,47 (IPA).

Analýza pre C C14H21N3O2S . HC1 vypočítané 50,50 % C.6,7 % H, 12,7 % N, nájdené 50,75 % C,6,8 % H, 12,6 % N.

Claims (17)

1. Zlúčenina vzorca I

H a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde fyziologicky prijateľnou soľou je adičná soľ s kyselinou, vytvorená s organickou alebo organickou kyselinou.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde fyziologicky prijateľnou soľou je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, fosfát, formiát, mesylát, citrát, benzoát, fúmarát, maleát alebo sukcinát.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde fyziologicky prijateľnou soľou je 1:1 sukcinát.

5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu vybranú zo skupiny, zahrňujúcej zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyzná č u j ú c i sa tým, že je formulovaný pre orálne podanie človeku.

7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že je formulovaný pre intranazálne podanie človeku.

8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 0,1 mg až 100 mg aktívnej zložky.

9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, v y značujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 2 mg až 40 mg účinnej zložky.

10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5až 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viac iných terapeutických činidiel, vybraných zo súboru, ktorý tvoria analgetiká, protizápalové činidlá a antinauseanty.

11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, Že ako aktívnu zložku obsahuje 1:1 sukcinát zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.

12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný pre orálne podanie človeku.

13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný pre intranazálne podanie človeku.

14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12 alebo 13,vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 0,1 mg až 100 mg aktívnej zložky.

15. Farmaceutický prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 2 mg až 40 mg aktívnej zložky.

16. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov llaž 15, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viac ďalších terapeutických činidiel, vybraných zo súboru, ktorý zahrňuje analgetiká, protizápalové činidlá a antinauzeanty.

17. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I kde Y je ľahko odštiepiteľná skupina, alebo jej chráneného derivátu, s dietylamínom alebo (C) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca Vm (vili) kde W je skupina schopná redukcie za vzniku dimetylaminoetylovej skupiny alebo (D) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX (IX) kde X predstavuje odštiepiteľný atóm alebo skupinu alebo jej soli, s metylamínom alebo (E) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XI

25 R¹² / /^SSOJ^C6^ /W( 1---< ^x .1* il ^R 30 1 y N Z h'

(XI) kde R¹³, R¹³ a R¹⁴ predstavujú každý vodík alebo metylovú skupinu, aspoň jeden R¹³, R'³ a R¹⁴ je vodík, s metylačným činidlom, alebo (F) dealkyláciu kvartémej amóniovej soli všeobecného vzorca XH kde R¹⁵ je metylová skupina alebo skupina -CH2CH2-R¹⁶, kde R¹⁶ je skupina odčerpávajúca elektróny a E‘ je anión, alebo (G) dehydrogenáciu indolínu vzorca XIV alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (A) cyklizáciu zlúčeniny vzorca Π