SA91120156B1 - مشتق من الإندول Indole - Google Patents
مشتق من الإندول Indole Download PDFInfo
- Publication number
- SA91120156B1 SA91120156B1 SA91120156A SA91120156A SA91120156B1 SA 91120156 B1 SA91120156 B1 SA 91120156B1 SA 91120156 A SA91120156 A SA 91120156A SA 91120156 A SA91120156 A SA 91120156A SA 91120156 B1 SA91120156 B1 SA 91120156B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- migraine
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 methylaminosulphonylmethyl group Chemical group 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBRLURMRGTDJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-ylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XMBRLURMRGTDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDJPYJHMAJXAL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloroacetyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCl)C2=C1 KIDJPYJHMAJXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKDQZXJVYVRMEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloroethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCCl)C2=C1 JKDQZXJVYVRMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBOCMIZDNGJEY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyanomethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 HYBOCMIZDNGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMPKNGLFZFGNL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(dimethylamino)acetyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(C(=O)CN(C)C)C2=C1 SLMPKNGLFZFGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDDGALZIHEYOK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetaldehyde Chemical compound O=CCSC1=CC=CC=C1 UVDDGALZIHEYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000931365 Ampelodesmos mauritanicus Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical compound CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUJMUHYGCSXUDH-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC(=CC=C12)CS(=O)(=O)O Chemical compound N1C=CC2=CC(=CC=C12)CS(=O)(=O)O KUJMUHYGCSXUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100247316 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241000282539 Theropithecus gelada Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001523432 Zale Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011101 absolute filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940097267 cobaltous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229920006038 crystalline resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FIHMZWNEKKQMFC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 FIHMZWNEKKQMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical class CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: فيما يلي توضيح لمركب له الصيغةوأملاحه ومحاليله المقبولة فسيولوجيا واستخدامها لعلاج و/أو لمنع الألم الناتج عن تمدد الأوعية الدموية الجمجمية dilatation of the cranial vasculature في الصداع النصفي migraine على الأخص. يمكن تحضير مركب الصيغة (١)، مثلا، بتحويل مركب له الصيغة (٢) إلى الصورة الحلقية12
Description
Y | ٍِ مشتق من الإندول (Indole) hua gl) الكامل خلفية الاختراع ٠ يرتبط هذا الاختراع بمشتق للإندول لاستخدامه لعلاج الصداع النصفي؛ وبطريقة تحضيره؛ وبمستحضرات صيدلانية تحتوي عليه وباستخداماته Auk) يصاحب ألم الصداع all تمدد مفرط في الأوعية الدموية الجمجمية وتشتمل طرق علاج الصداع النصفي المعروفة على إعطاء . م مركبات لها صفات قابضة للأوعية الدموية Jie vasoconstrictor الإرجوتامين .ergotamine ولكن للإرجوتامين صفات قابضة للأوعية الدموية بصورة غير إختيارية حيث تتسبب في تقلص i الأوعية الدموية في جميع أنحاء الجسم ولذلك تكون مصحوبة بتأثيرات جانبية غير مرغوبة تشكل خطورة للمرضى. Lal يمكن علاج الصداع النصفي باستخدام المسكنات؛ عادة مع عقار مضاد للقئ؛ ولكن لهذه الطريقة من العلاج قيمة محدودة. ١ لذلك فإن هناك حاجة لعقار مأمون وفعال لعلاج الصداع النصفي؛ يمكن استخدامه في صورة وقائية أو لتسكين الصداع؛ ومركب له فاعلية قابضة للأوعية الدموية يمكنه القيام بهذا الدور. على الأكثرء في حالات Jie الصداع hail حيث يتم تناول العقار من جانب المريض؛ فمن اللازم إمكانية تناول العقار عن طريق الفم. لذلك يجب أن يكون للعقار صفات جيدة من حيث : إمكانية التوافر الحيوى bioavailability ومن dys فاعلية الإمتصاص في القناة الهضمية مما ١ يضمن إزالة الأعراض بفاعلية. أيضا يجب أن يكون العقار مأمون (أى؛ خالى من التأثيرات ٍْ السامة) عند استخدامه عن طريق الفم. تم وصف العديد من مشتقات الإندول لاستخدامها لعلاج الصداع النصفي. في براءة الاختراع البريطانية رقم هر 1١7471٠١ تتضح مركبات الإندول التى لها الصيغة العامة: ALKNR,Rg ال ءارقي أبس Y ّ / اللا حيث Ry تدل على ذرة هيدروجين؛ أو على مجموعة alkyl ير أو alkenyl »يع تدل على ذرة هيدروجين أو مجموعة alkenyl «C3 alkyl ريع؛ مجموعة ar(C,_palkyl Jf aryl أو : مجموعة cycloalkyl ىو؛ Ry تدل على ذرة هيدروجين أو مجموعة «Cj; alkyl كل من Ry و oll Ry قد تكونا متماثلتين أو مختلفتين تدل على ذرة هيدروجين أو مجموعة Cp; alkyl أو YMA
v : propenyl 4c sane أو Ry و Rg معا تدلان على مجموعة Alk aralkylidene تدل على سلسلة alkylene تحتوي على إثنتين أو ثلاثة من ذرات الكربون التى قد تكون غير مستبدلة أو مستبدلة ولكن بعدد لايزيد عن إثنتين من مجموعات alkyl ,© على الأكثر وأملاحها ومحاليلها المقبولة
فسيولوجيا. ض كما يتضح من براءة الاختراع البريطانية رقم هر 71747٠١ لمركبات الصيغة السابقة تأثير إختيارى قابض لتفرعات الشرايين السباتية the carotid arterial bed في الكلب المخدر ولذلك 3 يمكن الإنتفاع منها لعلاج الصداع النصفي. الوصف العام للإختراع : الآن؛ اكتشفنا مركبات موضحة ومذكورة في عناصر حماية براءة الاختراع البريطائية السابق ٠ ذكرها ولكن لم تتضح بصورة خاصة في ذلك cpl AY) أى مركب له فوائد خاصة. وجدنا أنه ّ بإختيار of) من البدائل المعينة؛ بالتحديد مجموعة methylaminosulphonylmethyl عند الوضع-© في نواة الإندول والبديل N,N-dimethylaminoethyl عند الوضع-؟؛ يمكن الحصول على مركب له خليط من الخصائص النافعة لعلاج الصداع النصفي. بذلك؛ يقدم هذا الاختراع مركب: 3-[2-(dimethylamino)-ethyl}-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide, vo له الصيغة :)١( HyC CH, : NSO ,CH2 CH,CH,N C / > وا Tr 8 )0( وأملاحه ومحاليله المقبولة فسيولوجيا (مثلا هيدرات (ماءات)). Y. تستخدم مركبات هذا الاختراع لعلاج و/أو لمنع الألم dll عن تمدد الأوعية الدموية disses خاصة الصداع النصفي والإضطرابات المصاحبة مثل الصداع المتعنقد cluster headache : يعمل المركب الذى له الصيغة )١( بفاعلية وبصورة إختيارية على تقلص تفرعات الشرايين vo السباتية بعد إعطائه بالحقن الوريدى كما يتضح بالإختبارات التى تمت على الكلب المخدر. اتضح ١ | حي
: هذا التأثير الفعال والاختيارى المسبب لتقلص الأوعية الدموية في خارج الجسم. من الإختبارات الأخرى على الكلاب المخدرة اتضح إمكانية إمتصاص المركب الذى له الصيغة )١( بفاعلية من القناة الهضمية بعد إعطائه في داخل الإثنى عشر؛ مع سرعة إحداثه لتقلص الأوعية الدموية الممتد
في تفراعات الشرايين السباتية. . لاتتضمن جرعات المركب الذئ له الصيغة )١( المستخدمة بفاعلية لعلاج الصداع النصفي أى تأثير يذكر على ضغط الدم ومعدل ضربات القلب كما وليس لها أى تأثير يذكر كمضيق أو قابض : للشعب الهوائية في الرئة. يمكن استخدام مركب الصيغة )1( بشكل مأمون إما بطريق الفم أو بالحقن بالوريد. ْ تزداد الحاجة لصفات مركب الصيغة )١( في علاج الصداع النصفي ولمركب الصيغة CY) فوائد هامة؛ كما يتضح من الإختبارات التجريبية السابق ذكرهاء بالمقارنة مع المركبات السابق وصفها لاستخدامها في علاج الصداع النصفي؛ مثل تلك الموضحة في براءة الاختراع Call رقم هم 71747٠0 السابقة الذكر. من المفيد على نحو خاص إمكانية إمتصاص المركب الذى له الصيغة )١( بفاعلية القناة الهضمية بصورة متجانسة. calli اتضح من الإختبارات التى أجريت على خنازير غينيا guinea pigs أن مركب الصيغة )١( 1 ينشط من عملية إفراغ المعدة بعد تناوله عن طريق الفم؛ وبذلك يخفف من الركود المعوي gastric stasis حيث من الشائع مصاحبة أعراض الركود المعوي للصداع النصفي. لذلك تعد قدرة مركب الصيغة )١( على تخفيف الركود المعوي بمثابة صفة أخرى نافعة لهذا المركب في علاج 'ْ الصداع النصفي. تشتمل أملاح مركب الصيغة )١( المناسبة المقبولة فسيولوجيا على الأملاح الناتجة عن إضافة ©“ حامض عضوى أو غير عضوى مثل أملاح «sulphates <hydrobromides <hydrochlorides maleates «fumarates «benzoates «citrates «mesylates «formates «phosphates «nitrates : و .succinates يمكن استخدام أملاح أخرى لتحضير مركب الصيغة )١( مثلاء creatinine «sulphate adducts وا لأملاح مع .toluene-p-sulphonic acid «Jia عند تكون ملح مركب الصيغة )١( وفقا لهذا الاختراع مع dicarboxylic acid مثل succinic (Say cacid ve للملح أن يتكون مع إحدى مجموعتي carboxylic acid أو كلتيهماء أي؛ يمكن أن يحتوي الملح على مول واحد أو إثنين من مركب الصيغة )١( لكل مول من الحامض. وفقا لهذا الاختراع يفضل ملح succinate الأكثر تفضيلا ملح succinate )1:1 اسل
° ومن منظور آخرء؛ يقدم هذا الاختراع طريقة لعلاج الأشخاص الذين يعانون أو ذوى قابلية الإصابة بالألم الناتج عن تمدد الأوعية الدموية الجمجمية؛ مثل الصداع النصفي أو الصداع المتعنقد «cluster headache بإعطاء مركب له الصيغة )١( أو أحد أملاحه أو محاليله المقبولة فسيولوجيا.
يفضل أن تتضمن طريقة العلاج إعطاء مركب هذا الاختراع عن طريق الفم. . ° وفقا لذلك؛ يقدم هذا الاختراع أيضا مستحضر صيدلاني معد لاستخدامه في المجال الطبى يشتمل على مركب للصيغة (V) و/أو أحد أملاحه أو محاليله Sa) هيدرات (ماءات)) المقبولة فسيولوجيا ويعد لاستخدامه بأى من الطرق المناسبة. يمكن صياغة هذه المستحضرات باتباع الطرق التقليدية باستخدام واحدة أو أكثر من الأسواغ أو المواد الحاملة المقبولة Ula يمكن : صياغة مركبات هذا الاختراع لاستخدامها عن طريق الفم؛ تحت lll بطريق غير (gare ٠ بالمستقيم أو داخل الأنف أو في صورة مناسبة لاستخدامها بالإستنشاق أو بالشم. تفضل صيغ
المركبات المستخدمة عن طريق الفم. يمكن للمستحضرات الصيدلية المستخدمة عن طريق الفم؛ أن تكون في صورة؛ Die أقراص أو كبسولات معدة باتباع طرق تقليدية مع أسواغ مقبولة Jie Wana المواد الرابطة binding agents (مثلاء Ls ذرة قبل تحوله إلى هلام «pregelatinised maize starch مد polyvinylpyrrolidone أو (hydroxypropyl methylcellulose مواد مالئة fillers (مثلاء لاكتوز clactose سكروز ع500108؛_مانيتول Wi «mannitol الذرة؛ سلولوز دقيق البلورات ¢(calcium hydrogen phosphate | microcrystalline cellulose مواد مزلقة lubricants | (مخلاء talc «magnesium stearate polyethylene glycol stearic acid أو J ga «(silica محللة (Mis) disintegrants نشا البطاطس؛ sodium starch glycollate أى croscarmellose (sodium ٠ أو مواد مرطبة -(sodium lauryl sulphate Mi) wetting agents يمكن تغطية الأقراص باستخدام طرق معروفة جيدا في هذا المجال. يمكن للمستحضرات السائلة المستخدمة بطريق الفم أن تكون في صورة. Se محاليل مائية aqueous solutions أو زيتية oily syrups od pd «solutions سوائل محلية celixires مستحلبات emulsions أو معلقات suspensions أو يمكن إعدادها في صورة منتج جاف لتركيبه مع الماء أو سوائل حاملة أخرى Albis vo قبل الإستعمال. يمكن تحضير مثل هذه المستحضرات AL باتباع طرق تقليدية مع إضافات مقبولة صيدليا مثل مواد التعليق Die) شراب sorbitol ؛ مشتقات «cellulose شراب الجلوكوز Sw [glucose « مالي aluminium stearate gel أو دهون مهدرجة صالحة (JS YA
مواد إستحلاب emulsifying (مثلء؛ acacia «lecithin أو Ji su ¢(sorbitan mono-oleate حاملة غير مائية (مثلاء زيت اللوزء إسترات زيتية ethyl alcohol «oily esters أو زيوت نباتية مجزأة Jl sa ¢(fractionated vegetable oils حافظة propyl sl methyl (Mis) preservatives p-hydroxybenzoates أو Lad (sorbic acid يمكن أن تشتمل المستحضرات السائلة على م محاليل منظمة buffers مواد منكهة flavouring ¢ مواد ملونة las Nay colouring sweetening 450,08 حسب الحاجة. َ تتراوح الجرعة الموصى باستخدامها من مركبات هذا الاختراع لتناولها عن طريق الفم للإنسان (وزن الجسم حوالي Ve كجم) لعلاج الصداع النصفي من ١١ مجم إلى coma ٠٠١ مثلا 8 مجم ً إلى 5٠ مجم؛ يفضل ١ مجم إلى 560 مجم؛ من المقوم النشط لكل جرعة Sa إعطائها حتى A ٠ مرات يوميا والأكثر شيوعا ١ إلى ؛ مرات يوميا. يتضح ضرورة إجراء تغييرات روتينية في الجرعة وفقا لسن ولوزن clay pall بالإضافة إلى شدة الحالة المراد علاجها. يجب إدراك إرتباط مصطلح الجرعة بوزن مركب الصيغة )١( ليكون بمثابة القاعدة الحرة إلا إذا ذكر غير ذلك. يمكن صياغة مركبات هذا الاختراع لإعطائها بطريق غير معوي بالحقن؛ يفضل بالوريد أو تحت الجلد Ole بالحقن كدفعة واحدة أو بالحقن الوريدي المستمر continuous intravenous infusion ١٠ يمكن إعداد صيغ الحقن لتكون في صورة جرعة واحدة Ole في قارورات صغيرة أو في عبوات تحمل عدة جرعات؛ مع إضافة مادة حافظة يمكن للمستحضرات أن تكون في صورة معلقات؛ محاليل أو مستحلبات في سوائل حاملة زيتية أو مائية؛ أو يمكن إحتوائها على مواد مصيغة formulatory مثل مواد التعليق l/s stabilising cud suspending الإنتشار dispersing و/أو مواد للتحكم في قوة المحلول adjust the tonicity of the solution على العكس يمكن © __للمقوم النشط أن يكون على هيئة مسحوق لتركيبه مع سائل dala مناسب مثلا؛ ماء معقم خالي من مولدات الحمى pyrogen-free water 816116» قبل الإستعمال. يمكن أن تتراوح الجرعة اليومية المعطاة بالحقن من 00 ميكروجرام إلى 5٠0 مجم؛ ٠# Mie إلى ٠١ مجم؛ والتى يمكن مثلا تقسيمها إلى OY © أو ؛ جرعات. أيضا يمكن صياغة مركبات هذا الاختراع في صورة (Say تناولها بالمستقيم مثل التحميلات suppositories |» والحقن الشرجية المستبقاه retention enemas مثلا؛ تحتوي على قواعد تحميلات تقليدية مثل زبد الكاكاو أو جليسريدات أخرى. : حي v بنفس الطريقة المستخدمة لإعداد sub-lingual يمكن صياغة الأقراص المستخدمة تحت اللسان 0 ' الأقراص المعطاه بالفم. يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع في صورة رذاذ intranasal للإستعمال داخل الأنف «drops سائل أو في صورة قطرات الأنف dah جرعات مركبات هذا الاختراع المستخدمة بطريقة المستقيم» تحت اللسان أو ° كجم) لعلاج الصداع النصفي يمكن أن تكون 7١ للإنسان (لوزن الجسم المتوسطء مثلا حوالي مماثلة لتلك المذكورة فيما سبق لتناولها بالفم. : aerosol spray للاستخدام بالإستنشاق تقدم مركبات هذا الاختراع في صورة رذاذ ضبوبى مناسبة؛. مثلاء prpellant ا يخرج .من عبوات مضغوطة؛ باستخدام مادة دافعة ثانى ل «dichlorotetrafluoroethane «trichlorofluoromethane «dichlorodifluoromethane ٠ أكسيد الكربون أو غاز آخر مناسب أو من مرئذ؛ بالنسبة للرذاذ المضغوط يمكن تعيين مقدار الجرعة باستخدام صمام لإخراج كمية مقننة. يمكن صياغة الكبسولات (المحافظ) أو الخرطوشات بحيث تحتوي insufflator أو المنفاخ inhaler مثلا؛ من الهلام المستخدمة في المنشاق 245 النشا. lactose Jie على مسحوق خليط من مركب هذا الاختراع وقاعدة مسحوق مناسبة
"puff 'نفخة metered dose يفضل إعداد صيغ الرذاذ الضبوبى بحيث تحتوي كل جرعة مقننة ١ مجم من مركب هذا الاختراع» وبحيث ١ مجم إلى ٠.7 خارجة من الرذاذ المضغوط على من مجم ١57 تحتوي على جرعة من الكبسولة أو الخرطوشة الموصوفة في المنشاق أو المنفاخ على 8 مجم من مركب هذا الاختراع. يمكن إعطاء الجرعة على عدة مرات يومياء مثلا ؟ إلى ٠١ إلى - مرات؛ بإعطاء مثلاء )0 ؟ أو “7 جرعات كل مرة. تتساوى الجرعة اليومية الكلية المعطاة
© بالإستنشاق مع تلك المستخدمة بطريق الفم.
إذا لزم الأمرء يمكن إعطاء مركبات هذا الاختراع في خليط مع واحدة أو أكثر من المواد العلاجية؛ Jie المسكنات؛ مضادات الإلتهاب ومضادات الغثيان. :
يمكن. تحضير مركب الصيغة )١( وأملاحه ومحاليله Sls) هيدرات (ele) المقبولة فسيولوجيا بإتباع الطرق العامة الموضحة فيما بعد.
Ye وفقا لإحدى الطرق العامة (A) يمكن تحضير مركب الصيغة )١( بتحويل مركب له الصيغة (7) إلى الصورة الحلقية.
| ض أ
A
HC : (Y) NHN=CH (CH, ) 34 : CH, ٠١ يمكن إجراء التفاعل بسهولة في وسط تفاعل مائي أو لامائي وفي درجات حرارة تتراوح من
Ye إلى ٠٠ إلى ١٠م يفضل (A) أمثلة مفضلة على نحو خاص للطريقة Lledo في polyphosphate ester من اللازم إجراء عملية التحول إلى الصورة الحلقية في وجود halogenated المذيبات العضوية؛ يفضل Go وسط تفاعل .قد يحتوي على واحد أو أكثر «dichloroethane «dichloromethane «chloroform Jia hydrocarbons هو عبارة عن خليط من polyphosphate ester أو مخاليط منها. cdichlorodifluoromethane وفقا chloroform diethylether «phosphorus pentoxide تحضيرها من (Say esters ٠ "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser and Fieser, John للطريقة الموضحة في
Wiley and Sons 1967). على العكس يمكن إجراء عملية التحول إلى الصورة الحلقية في أوساط مائية أو غير مائية؛ في وجود عامل حفاز حامضي. عند استخدام وسط مائي فإنه يمكن أن يكون مذيبا عضويا مائيا مثل أو dioxan (مثلاء aqueous ether أى (isopropanol si ethanol methanol Mis) م كحول مائي بالإضافة إلى مخاليط من هذه المذيبات ويمكن للعامل الحفاز الحامضي أن (tetrahydrofuran «organic acid sl sulphuric acid أو hydrochloric acid حامض غير عضوي مثل Mia يكون (في بعض الحالات يمكن أن يعمل العامل الحفاز الحامضي بمثابة مذيب التفاعل) acetic acid Jie
Sia) في وسط التفاعل اللامائي؛ الذى يمكن أن يحتوي واحد أو أكثر من الكحولات أو الإثيرات يمكن أن يكون العامل الحفاز الحامضي عبارة «ethyl acetate إسترات (مثلاء J كما سبق ذكره) x. .magnesium chloride si zinc chloride «boron trifluoride Ji Lewis acid عن وفقا لمثال خاص لعملية التحول إلى الصورة الحلقية المذكورة يمكن تحضير مركب الصيغة ٠ (¥) مباشرة بمفاعلة مركب له الصيغة )١( مح
١ . 9 2 HLL : so CH AA H . . Lol )0( N/A o NHNH, أو ملح (مثلا؛ ملح ¢(hydrochloride مع مركب له الصيغة (4) ٍِ ور oncteny : () CH, أو أحد أملاحه أو مشتقاته المحمية (مثلاء cacetal مثلاء dialkyl أو Ola cyclic acetal الناتج مع alkyl orthoformate أو diol مناسب؛ أو محمي في صورة معقد إضافة «bisulphite باستخدام الظروف المناسبة السابق ذكرها لتحويل مركبات الصيغة (7) إلى الصورة الحلقية. ٠ (طريقة تصنيع 1982 .(Fischer-Indole Synthesis, B.
Robinson p488 - Wiley يمكن إدراك أنه في هذا المثال لعملية التحول إلى الصورة الحلقية (A) يتكون مركب له الصيغة (7) على هيئة ١ - مركب وسيط ويفاعل في موضعه الأصلي ليتكون المركب المطلوب الذى له الصيغة .)١( إذا لزم الأمرء يمكن فصل مركب الصيغة )¥( على هيئة مركب وسيط بمفاعلة مركب الصيغة (©) أو أحد أملاحه أو مشتقاته المحمية مع مركب له الصيغة (؛) أو أحد أملاحه أو Calida vo المحمية في الماء أو في مذيب مناسب؛ مثلا كحول مائي (مثل؛ aqueous ether 4 (methanol (مثل؛ (dioxan وعند درجة حرارة؛ Ole من ٠١ إلى Fe عند استخدام acetal المركب الذى له الصيغة (4؛) قد يكون من الضرورى إجراء التفاعل في وجود حامض عضوي أو غير عضوي (مثلاء acetic acid أى .(hydrochloric : يمكن تحضير مركب الصيغة (7) مثلا كما يتضح من براءة الاختراع البريطائية رقم A 17٠ 7 : ا كما يتضح من الطرق العامة الآتية (B) و (©) يمكن إدخال البديل dimethylamino في Yoga) باتباع طرق_تقليدية تشمل تعديل diy عند الوضع- أو الإدخال المباشر_لبديل aminoalkyl في الوضع-7.
"١ : تشتمل الطريقة العامة الأخرى (B) لتحضير مركب الصيغة )١( على مفاعلة مركب له الصيغة العامة )0( ل H NM CH oY مر 2 Jo oCH 1 | :0 /.\ N . : (حيث تدل 77 على ذرة أو مجموعة يمكن إزاحتها بسهولة)؛ أو إحدى مشتقاته chad مع .dimethylamine | تشتمل الذرات أو المجموعات 7 التى يمكن إزاحتها بسهولة على ذرة هالوجين (مثلاء كلور؛ بروم أو يود)؛ مجموعة ه01 حيث م01 تدل؛ مثلاء على مجموعة acyloxy يمكن اشتقاقها من ٠ | حامض كربوكسيليك أو سلفونيك؛ Jie مجموعة «dichloroacetoxy «chloroacetoxy acetoxy p-toluenesulphonyloxy «p-nitrobenzoyloxy «trifluoroacetoxy أو cmethanesulphonyloxy أو مجموعة ONRGRGRGE® حيث كلا من Rg Ry و Rg تدل على مجموعة الكيل Cry و 27 تدل على أنيون Jie أيون هاليد Ole أيون كلوريد؛ بروميد أو يوديد. يمكن إجراء تفاعل الإزاحة بسهولة في مذيب عضوي خامل (اختياريا في وجود الماء) تشتمل Ald ١٠ لهذه المذيبات على «NaS مثلاء dioxan De cyclic ethers «ethanol أو «diethylether «Mi «acyclic ethers ‘tetrahydrofuran إسترات مثلاء ethyl acetate amides مثا ketones 5 ¢{N,N-dimethylformamide مثلاء methylethylketone <acetone أو .methylisobutylketone يمكن إجراء العملية في درجة حرارة 50 مثلا من ٠١- إلى ٠ andy (VO + | إلى ١٠٠هم. (Say 7 تحضير مركبات الصيغة )0( حيث Y تدل على ذرة cpa sila بمفاعلة hydrazine الذى له الصيغة )¥( مع aldehyde (أو أحد مشتقاته المحمية) له الصيغة )1( OHC(CH,);Y )0( (حيث لآ لها نفس. الدلالات السابقة) في كحول مائي (مثلاء (methanol أر ie) aqueous ether (dioxan يحتوي على حامض (مثلاء acetic أو (hydrochloric acid أو بمفاعلة مركب الصيغة (Y) ve ض YA
١١ ا st, ,CH . CH ,CH م /_حطبحخ ال v اا ا أ . . . 00 ا . N
H
N- أو thionyl chloride «phosphorus trihalide المناسب مثل Zale le مع أو pyridine Mie مذيب مناسب A triphenylphosphine و bromosuccinimide (0) لتحضير مركبات لها الصيغة (V) يمكن استخدام مركب الصيغة Lad tetrahydrofuran مع الأنواع المنشطة المناسبة من acylation عن طريق اسيلة ORg حيث تدل 7 على مجموعة © بإتباع طرق (sulphonyl chloride si anhydride (مثلا sulphonic acid أو carboxylic : مناسب hydrazone بإجراء عملية تحويل للصورة الحلقية (V) تقليدية. مثلاء يمكن تحضير الكحول 1577 A كما يتضح من براءة الاختراع البريطانية رقم من © NRRGRGE® تدل 57 على المجموعة Cua (0) تحضير مركبات الصيغة (Say المناسب؛ مثلا كما يتضح من الطريقة alkylating agent المقابل بالتفاعل مع primary amine ٠ التالى توضيحها. (E) العامة تشتمل على اختزال (C) بإتباع طريقة عامة أخرى )١( تحضير مركب الصيغة (Say Lin (A) مركب له الصيغة العامة لق ّ — CH W
SEAN
No Tor . . *) بللا ٠ N
H
أو أحد أملاحه (dimethylaminoethyl على مجموعة يمكن إختزالها لتنتج مجموعة W (حيث تدل ١ أو مشتقاته المحمية. بإتباع خطوات الإختزال dimethylamino و -(CH,)-, moieties يمكن تكوين الشقوق المنفصلة أو المترابطة بطريقة مناسبة. تشتمل المجموعات التى يمكن إختزالها إلى الشق 2-(,011)- على المجموعة المقابلة غير و/أو مجموعة carbonyl المشبعة والمجموعة المقابلة المحتوية على واحدة أو أكثر من وظائف © hydroxyl
ا ١ W degen JS J ofa على مجموعة . مختزلة am ذاتها. إلى شق .dimethylaminoethyl تشتمل أمثلة هذه المجموعات على م,0018(و0112(211)011)- حيث Rj تدل على ذرة هيدروجين أو على مجموعة -COCON(CHj), «aralkoxy sl alkoxy .-COCH,N(CHy), s ¢+-CH(OH)CH,N(CH3;), +-CH,CON(CH3), 2 o على العكس يمكن أن تدل W على مجموعة تعطى شق dimethylaminoethyl بالإختزال في وجود «dimethylamine مثلا .- 1110110 -CH,CN ً تشتمل الطريقة المناسبة بشكل خاص لتحضير مركب الصيغة )١( على
reductive methylation لمشتق amino أى methylamino مع formaldehyde .في وجود
ا reducing agent مناسبا. يجب إدراك أنه يلزم استخدام إثنين من مكافئات formaldehyde على
٠ الأقل Laie تكون المادة البادئة عبارة عن primary amine إذا_لزم الأمر يمكن تكثيف
formaldehyde أولا مع amine ويمكن فيما بعد إختزال المركب الوسيط المتكون.
يمكن إجراء عملية إختزال مركب الصيغة (A) بإتباع طرق تقليدية مثلا بالهدرجة المحفزة أو باستخدام sale مختزلة مثل alkaline earth metal borohydride J alkali metal أو (Say .cyanoborohydride إجراء عملية الإختزال بسهولة في وسط Jeli عضوي قد يشتمل
ethanol على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية. تشتمل المذيبات المناسبة على كحولات؛ مثلاء ve
Me acyclic ethers stetrahydrofuran sl dioxan مثلا «cyclic ethers «propanol أو nitriles «ethyl acetate مثلا «esters ¢dimethylformamide 2s وعلتحصق ¢diethyl ether .acetonitrile Mia
يجب إدراك أن اختيار عامل الإختزال وظروف التفاعل يتوقف على طبيعة المجموعة W
7 تشتمل عوامل الإختزال المناسبة التى يمكن استخدامها لاختزال مركبات الصيغة (A) حيث W تدل؛ Dla على المجموعة و(و011)011(011217)011©- على هيدروجين في وجود عامل حفاز قلوي Raney Nickel Sie (metal catalyst) أو عامل حفاز "من معدن كريم مثل platinum palladium «platinum oxide أو rhodium والذى يمكن تحميله مثلا على فحم؛ تراب نقاعى alumina kieselguhr في حالة Lad (So Raney Nickel استخدام hydrazine بمثابة
Yo | مصدر الهيدروجين. يمكن إجراء هذه العملية بسهولة في مذيب Jie كحول مثلاء «ether «ethanol مثلاء dioxan أى camide «tetrahydrofuran مثلا dimethylformamide أو Mis ester ethyl acetate وفي وجود درجة حرارة تتراوح من ٠١- إلى woot يفضل o— إلى SV ١+ 0 ض »8 yy مثلا على W حيث تدل (A) أيضا يمكن اجراء عملية الإختزال على مركبات الصيغة alkaline alkali metal باستخدام COCH,N(CHy), أو -CH(OH)CH,N(CHj3), المجموعة أو calcium borohyride أى sodium «Mi cyanoborohydride earth metal borohydride أو ethanol «propanol Jie ويمكن إجراء هذه العملية بسهولة في كحول cyanoborohydride إلى ١٠٠م. في بعض ْم ٠0 إلى ١٠٠0م يفضل ٠١ 901صقطاه؛ وفي درجة حرارة تتراوح من ٠ .cobaltous chloride في وجود borohydride الحالات يمكن اجراء عملية الاختزال باستخدام methylaminoethyl أى aminoethyl يمكن إجراء عملية المثيلة الاختزالية لمركب La ٍ alkaline earth metal أى alkali metal باستخدام formaldehyde مع )١( المقابل للصيغة إجراء التفاعل في وسط تفاعل مائي أو لا ماثي؛ (Say .cyanoborohydride أو borohydride : ا اختياريا في tetrahydrofuran أو dioxan «Mia ether وبسهولة في كحول كما سبق ذكره؛ أو ٠ وفي درجة acetic acid وجود الماء في هذا المثال يمكن إجراء التفاعل في وجود حامض» مثلاء #ثم. ١ حرارة تتراوح بين صفرئم إلى ١٠٠م؛ يفضل * إلى 0 مثلا على المجموعات W حيث تدل (A) أيضا يمكن اختزال مركب الصيغة -COCON(CH;), «~CH(OH)CH,N(CH3), ¢-CH,CON(CH3;), «-(CH,),N(CH;3)CHO يمكن lithium aluminium hydride Jie metal hydride باستخدام -COCH)N(CH3), و ٠١ وبسهولة في درجة حرارة ctetrahydrofuran Jie ether Sle cde إجراء هذه العملية في .مث٠٠١ إلى on إلى +١٠٠٠سم يفضل من ٠١- تتراوح من تدل 17 على Cun (A) ض يشتمل المثال الخاص للطريقة العامة (©) اختزال مركب الصيغة المجموعة 011077 مثلا؛ بالاختزال المحفز بواسطة الهيدروجين في وجود عامل حفاز مثل (Say .dimethylamine في وجود alumina على rhodium أو charcoal على palladium ٠ .ethanol si methanol Mia إجراء عملية الاختزال في مذيب مناسب مثل كحول ' باتباع طرق (A) يمكن تحضير المواد البادئة والمركبات الوسيطة التى لها الصيغة العامة أو بتعديل البديل في 717471٠١0 مماثلة لتلك الموضحة في براءة الاختراع البريطانية رقم هر فيما بعد. (D) الوضع-* كما يتضح من العملية بمفاعلة مركب له الصيغة )١( لطريقة عامة أخرى (0) يمكن تحضير مركب الصيغة Wy © (*)
YA
م V4 ض PH لوق 0 الث 502012 10-0 0 \ بل B dua) تدل X على ذرة أو مجموعة تاركة (leaving atom أو أحد أملاحه؛ مع .methylamine تشتمل أمثلة الذرات أو المجموعات التاركة المناسبة 16 في مركبات الصيغة (9) على ذرة <halogen (مثلاء ذرة فلور؛ كلور أو بروم) أو مجموعة ,018 حيث 8:1 تدل على مجموعة hydrocarbyl ٠ مثل مجموعة .phenyl Sx aryl : يمكن لمجموعة aryl أن تكون غير مستبدلة أو مستبدلة ببديل واحد أو أكثر Jie ذرات الهالوجين أو «acyl «methoxy «Nu alkoxy «methyl «Js alkyl «amino «cyano «nitro مثلاء alkoxycarbonyl acetyl مثلاء مجموعات .ethoxycarbonyl يفضل أن تدل الذرة أو المجموعة التاركة التى لها الرمز X على مجموعة phenoxy Ve من السهل إجراء التفاعل في وجود مذيب ويمكن إجراؤه في وسط تفاعل مائي أو لا مائي. بذلك يمكن أن يشتمل وسط التفاعل على واحد وأكثر من المذيبات العضوية؛ مثل ethers مثلا dioxan أر NN-dimethylformamide Jw amides «tetrahydrofuran أو N- smethylpyrrolidone كحولات tethyl acetate «Jie esters «ethanol s methanol «Jie nitriles مثل tertiary ¢dichloromethane «Jie halogenated hydrocarbons acetonitrile مد triethylamine Jie amines أو pyridine اختياريا في وجود الماء. في بعض الحالات قد يعمل : ض methylamine بمثابة المذيب. إذا لزم الأمر يمكن إجراء عملية aminolysis في وجود قاعدة؛ alkali metal carbonate Mia bicarbonate Jf (مثل potassium carbonate sl sodium أى tertiaryl amine ¢(bicarbonate (مثل triethylamine أو alkoxide ¢(pyridine (مثلا hydride sf (sodium t-butoxide (مثلا .(sodim hydride x. يمكن إجراء التفاعل بسهولة في درجة حرارة تتراوح من ٠- ثم إلى Veet يمكن تحضير المواد البادئة التى لها الصيغة العامة (9) حيث تدل X على مجموعة OR; مثلا باختزال مركب له الصيغة العامة )+1(
١ ْ XS0 ,CH 20/7 MN po /\ م ل (V+) H (حيث X لها نفس الدلالات السابقة و W تدل على المجموعة CH,CN و (CH,CHO أو sal أملاحها أو مشتقاتها المحمية؛ في وجود «dimethylamine باتباع الطرق العامة الموضحة Log سبق مع الطريق العامة (©0). ٍِ يمكن past مركب الصيغة )8( حيث تدل 7 على ذرة هالوجين Mia بمفاعلة Fide sulphonic acid المقابل أو sal أملاحه مع halogenating agent مثل phosphorus halide أو oxyhalide 8 مذيب عضوي خامل phosphorus pentachloride «Jie في .dichloromethane (Se تحضير sulphonic acid له الصيغة )1( Cua تدل Je X 011 مثلا بالتحليل المائي المحقز بحامض أو بقاعدة لإستر له الصيغة (9)؛ (مثلاء مركب حيث 6ل تدل على المجموعة (OR; ١ يمكن تحضير مركبات الصيغة (V+) ومشتقات sulphonic acid التى لها الصيغة (9) Cua) تدل X على مجموعة (hydroxy باتباع طريقة ABles للطرق الموضحة في طلب تسجيل براءة الاختراع الأوروبية رقم ١4694849 و: : "A Chemistry of Heterocyclic Comopunds-Indoles Part II" Chapter VI edited by W. J.
Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York. : ب وفقا لطريقة عامة أخرى (EB) يمكن تحضير مركب الصيغة )١( بمفاعلة مركب له الصيغة )0( ض Ria Ras 1 ل J Hay Je oO) 1 ض ا ب H (حيث كل من Ry3 Rpg و Ry تدل على هيدروجين أو مجموعة methyl على الأقل إحدى Ryy و1 و Ry, تدل على هيدروجين) مع عامل مثيلة methylating agent تشتمل عوامل المثيلة التى ve يمكن استخدامها في هذه العملية على methyl halides (مثلاء methyl «(methyl iodide ctosylate أو ©81م01016571901. سيتضح حتمية استخدام عامل المثيلة بكمية كافية لإدخال العدد المطلوب من مجموعات methyl مثلا عندما يدل إثنان من ,© ور15 و Ry على هيدروجين يجب استخدام إثنان على الأقل من مكافئات عامل المثيلة. يجرى التفاعل بسهولة في مذيب عضوي YA
خامل مثل (tetrahydrofuran Mic) ether «(dimethylformamide Ma) amide أو هيدروكربون she (مثلا (toulene يفضل في وجود قاعدة. تشتمل القواعد المناسبة على؛ مثلاء Jie «alkali metal amides ¢potassium hydrides of sodium Ji calkali metal hydrides calkali metal carbonates ¢sodium amide مثل alkali metal sl sodium carbonate st-butoxide ethoxide «potassium methoxide sl sodium Mi. alkoxides أو tetrabutylammonium fluoride عند استخدام methyl halide ليكون بمثابة عامل المثيلة؛ أيضا ٍ : يمكن إجراء التفاعل في وجود مادة كاسحة للحامض propylene Jie acid scavenger أو ethylene oxide يمكن إجراء التفاعل بسهولة عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ١٠مم؛ يفضل ٠١ إلى le .1 يمكن تحضير مركب الصيغة ))1( باتباع أى من الطرق (B)-(A) الموضحة في هذا الاختراع كما اتضح من طلب تسجيل براءة الاختراع البريطانية رقم حر .7176471١ وفقا لطريقة عامة أخرى (F) يمكن تحضير مركب الصيغة )١( بإزالة dealkylation عند ملح quaternary ammonium له الصيغة :(VY) HC CH, bs es a oCH 5 15 © (VY) \ N° Vo م * (حيث JS Rijs على مجموعة methyl و 01128,6ر0©11- Cua تدل مي على electron- Ju EO withdrawing group | على «anion مثل .(halide ion تشتمل المجموعات المنحية للإلكترون Rg على «-SO3R? قرم CN 5 CHO (COR? حيث تدل 188 على مجموعة Mie chydrocarbyl مجموعة Rg aralkyl 4 aryl calkyl يفضل v. أن تدل على مجموعة .phenoxysulphonyl عندما تدل Rpg على مجموعة ميثيل يمكن إجراء عملية إزالة alkyl بتسخين مركب الصيغة )١١( في cethanolamine حتى درجة حرارة تتراوح من ٠٠ إلى pee يمكن إزالة مجموعة . 6ي011.011- بالمعالجة بواسطة قاعدة مثل sodium i. «alkali metal carbonate : carbonate أو alkali metal hydroxide مئاد .sodium hydroxide YA
لف يمكن تحضير مركبات الصيغة Cua (VY) تدل Ris على مجموعة methyl ب alkylating المركب 3-aminoethyl أو 3-methylaminoethyl المقابل للمركب (١)؛ مثلا كما يتضح مع الطريقة العامة (BE) | يمكن تحضير مركبات الصيغة (VY) حيث تدل Rys على ,0111011218- بمفاعلة المركب ٠ المقابل 3-aminoethyl أو 3-methylaminoethyl مع مركب له الصيغة :)١١( (\Y) H,C=CHR; Rpg Cus 2 لها نفس الدلالات السابقة؛ ثم بألكلة alkylation الناتج كما سبق وصفه. يمكن إجراء التفاعل مع مركب الصيغة (VF) مثلا في وسط مائي وعند درجة حرارة تتراوح من صفن- ٠ $0 Lad يمكن تحضير مركب الصيغة Gy )١( للطريقة العامة (0) Jay على إزالة ٠ _ الهيدروجين من مركب indoline المقابل الذى له الصيغة :)١4( H Mg / CH, ض SHEA ال MOTH 043 م + H )٠( AS H يمكن إجراء عملية إزالة الهيدروجين بإتباع طريقة تقليدية إما باستخدام عامل حفاز أو باستخدام عامل أكسدة مناسب. Vo تشتمل عوامل الأكسدة التى يمكن استخدامها في هذه العملية على مركبات «Quinones مثلا 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone | أو 2,3,5,6-tetrachloro-1,4- .manganese dioxide ‘benzoquinone يمكن إجراء عملية إزالة الهيدروجين المحفزة لمركب (V€) indoline باستخدام عامل حفاز مثل platinum «palladium أو «nickel catalyst مثلا finely «palladium on charcoal Raney nickel Jl platinum oxide «divided palladium r. عند استخدام عامل أكسدة يمكن إجراء Jeli إزالة الهيدروجين في وسط Jeli مائي أو لا مائي. تشتمل المذيبات التى (Say استخدامها على hydrocarbons مثلاء benzene أرى sxylene tetrahydrofuran Mie ethers ¢{N,N-dimethylformamide J amides أر ¢dioxan كحولات مثلا halogenated hydrocarbons ethanol si methanol مثلا ¢dichloromethane والماء أو ve ' خليط منها. م
ٍ ا يمكن إجراء التفاعل في درجات جرارة تتراوح من )007( إلى F) 100( يمكن إجراء عملية إزالة الهيدروجين المحفزة في وجود أو في غياب المذيب؛ وعامة في درجات حرارة مرتفعة. مثلا تتراوح من ٠٠١ إلى oF تشتمل المذيبات التى يمكن استخدامها على مذيبات خاملة عالية الغليان مثلا hydrocarbons عالية الغليان مثال؛ ¢isopropyltoluene sf xylene و ethers عالية ٠ الغليان .phenylether Jie سوف يتضح إعتماد الظروف الدقيقة للتفاعل على عامل الأكسدة أو على العامل الحفاز المستخدم لإزالة الهيدروجين. ١ يمكن تحضير مركب indoline الذى له الصيغة )£ )١ مثلا باختزال مركب 0100016 المقابل؛ باستخدام مثلا lithium aluminium hydride في ude مثل ether مثلاء diethyl ether أو tetrahydrofuran ْ يمكن تحضير مركب 07000018 من مركب له الصيغة :)١١( ا yo . H.C CN CH / 0“ 8 MOR A [OOH مع » H ١ | 1 | . . » م (*e) NNN N OO : « H بالاختزال De مع هيدروجين في وجود عامل حفاز فلزي palladium Jie على فحم وبإزالة «Ss «decarboxylation في وجود «quinoline لينتج مركب 3-cyanomethyl oxindole المقابل؛ ثم بالاختزال في وجود dimethylamine كما سبق شرحه للطريقة العامة (©0). يمكن ١ تحضير مركب الصيغة (Yo) باتباع طريقة تقليدية مثلا بمفاعلة مركب aniline له الصيغة :)١١( لد م وا اناد NSO 2 -/ H » . Lo )1( (YAW مع chloral و hydroxylamine _لينتج المركب oximinoanilide وبتحويل هذا المركب إلى الصورة الحلقية بالمعالجة بواسطة sulphuric acid وبتكثيف مركب 198000 الناتج مع حامض cynoacetic | ٠ في وجود قاعدة مثل triethylamine وفي مذيب مناسب؛ مثلا .dioxan YA |
وفقا لطريقة عامة أخرى (H) يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة )١( وفقا لهذا الاختراع؛ أو أحد أملاحه؛ بتعريض مشتق محمى للمركب الذى له الصيغة العامة )١( أو أحد أملاحه لتفاعل لإزالة المجموعة أو المجموعات الحامية. لذلك في مرحلة متقدمة في تسلسل التفاعل لتحضير مركب له الصيغة العامة )١( أو أحد 0 ٠ أملاحه قد يكون من الضروري أو من اللازم حماية أي مجموعات حساسة في الجزئ لتجنب التفاعلات الجانبية غير المرغوبة. Ole قد يكون من اللازم حماية indole nitrogen مثلاء ‘ مجموعة benzyl Ju aralkyl يمكن شطر المجموعة الحامية فيما بعد باتباع طرق تقليدية بذلك يمكن شطر مجموعة aralkyl ْ مثل benzyl بالتحليل الهيدروجيني في وجود عامل حفاز (palladium on charcoal Mis) أو sodium ٠ و ammonia سائلة. كما سيلي إدراكه في بعض الطرق العامة (A) إلى (6) السابقة قد يكون من اللازم أو من المطلوب حماية أي مجموعات حساسة في الجزئ كما سبق شرحه. ويمكن إجراء خطوة التفاعل المتضمنة إزالة الحماية عن مشتق محمي له الصيغة العامة )١( أو أحد أملاحه بعد أي من العمليات السابق ذكرها (A) إلى (0). وفقا لمنظور آخر لهذا الاختراع؛ يمكن إجراء التفاعلات الآتية وفقا لأي ترتيب؛ إذا كانت هناك ضرورة و/أو حاجة إليها بعد العمليات (A) إلى (0):- )١( إزالة أي مجموعات حامية؛ و : (7) تحويل مركب له الصيغة )١( أو أحد أملاحه؛ أي ملح أو محلوله (مثلا هيدرات (ماءات)) : مقبول فسيولوجيا. Ye إذا كان من اللازم فصل مركب الصيغة )١( على هيئة ملح مقبول فسيولوجيا Ole في صورة ملح ناتج عن إضافة الحامض»؛ يمكن إجراء ذلك بمعالجة القاعدة الحرة التى لها الصيغة (V) بواسطة حامض مناسب succinic i) أو (hydrochloric acid يفضل مع كمية مكافئة في cua مناسب (مثلاء -(aqueous ethanol بالإضافة إلى استخدامها كخطوة رئيسية أخيرة في الطرق التحضيرية يمكن استخدام الطرق »العامة المذكورة Lad سبق لتحضير مركبات هذا الاختراع لإدخال المجموعات المطلوبة عند مرحلة متوسطة .في عملية تحضير المركب المطلوب. Sa She تكون مجموعة : methylaminosulphonylmethyl | عند opal إما قبل أو بعد عملية التحول إلى الصورة ا YA
١ eal yall الحلقية لتنتج نواة 100016. يجب أن يوضع في الإعتبار أنه في مثل هذه العمليات المتعددة أنه يجب إختبار مراحل التفاعل؛ بحيث لاتؤثر ظروف التفاعل على المجموعات الموجودة في
الجزئ والمطلوبة في الناتج النهائي. 0 توضح الأمثلة التالية صيغ صيدلانية وفقا لهذا الاختراع تحتوي على: ٍ 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide succinate ٠ V:Y) ( بمثابة المقوم النشط. في هذه الأمثلة diag وزن المقوم النشط وزن .succinate : أقراص لاستخدامها عن طريق الفم أ- الضغط المباشر المقوم النشط £9 ٠ جم ٠ le Magnesium Stearate BP جم YE,4Y A Anhydrous Lactose جم ٠١ ينخل المقوم النشط ويخلط مع anhydrous lactose و magensium stearate بضغط الخليط الناتج إلى أقراص باستخدام Manesty F3 tablet machine للأقراص المعدة مع قوالب مقعرة 8,٠ المقوم النشط £9 6 جم Magnesium Stearate BP لا ٠ جم ٠١ 91 Microcrystalline Cellulose NF < ٍْ ينخل المقوم النشط ويخلط مع microcrystalline cellulose و magnesium stearate بضغط الخليط الناتج باستخدام Manesty F3 tablet machine للأقراص المعدة مع قوالب مقعرة 8.6 مم. ١ ا — التحبب الرطب مجم/ قرص المقوم النشط VY,» ١8 Lactose BP Ya, Starch BP Yo, Pregelatinised Maize Starch BP Ve Magnesium Stearate BP الوزن المضغوط Tero حي
ىأ ينخل المقوم النشط من منخل مناسب ويخلط مع لاكتوز » نشاء Wi ذرة قبل تحوله إلى هلام . تضاف كميات مناسبة من الماء المنقى وتحبب المساحيق الناتجة بعد التجفيف؛ تفرز الحبيبات وتخلط مع magnesium stearate تضغط الحبيبات إلى أقراص باستخدام قوالب لها قطر مناسب. يمكن تحضير أقراصٍ لقوى مختلفة بتغيير نسبة المقوم النشط إلى lactose أو الوزن المضغوط ٠ وباستخدام قوالب مناسبة. يمكن تغطية الأقراص بواسطة طبقة رقيقة من مواد تكون طبقة رقيقة؛ hydroxypropyl Jie methylcellulose | باستخدام طرق قياسية. على العكس يمكن تغطية الأقراص بالسكر؛ أو تغطيتها معويا . َ كبسولات ّ ya | مجم/ كبسولة المقوم النشط ,£4 You, ١٠٠٠١ Win * i Magnesium Stearate BP مب الوزن المضغوط Youn * صورة من النشا تقبل الضغط المباشر . Jay المقوم النشط ويخلط مع الأسواغ. Ling الخليط في كبسولات هلامية صلبة رقم ¥ باستخدام الماكينات المناسبة. يمكن تحضير جرعات أخرى بتغيير وزن محتوى الكبسولة وإذا لزم الأمر : شراب ١١ ض المقوم النشط 86 Hydroxypropylmethylcellulose USP (نوع اللزوجة ++ +£( YY,o محلول منظم) مادة منكهة) مادة ملونة) حسب الحاجة مادة حافظة) مادة محلية) el منقى BP حتى 8 مل يعلق hydroxypropylmethylcellulose في ماء ساخن؛ يبرد ويخلط مع محلول مائي يحتوي على المقوم النشط ومكونات الصيغة الأخرى؛ يضبط المحلول الناتج إلى الحجم المطلوب ويخلط. ينقى الشراب بالترشيح. يه
YY
معلق 2 المقوم النشط مادة محلية) : مادة منكهة) حسب الحاجة مادة ملونة : يسخن المعلق ad في حوالي 790 من زيت جوز الهند aluminium monostearate يعلق الناتج حتى ١١١٠م أثناء التقليب ثم يبرد. تضاف مادة التحلية؛ المادة المنكهة والمادة الملونة ويتم توزيع المقوم النشط بصورة مناسبة. يضبط حجم المعلق مع الكمية المتبقية من زيت جوز الهند oe المجزاً وتتم عملية الخلط. مجم/ قرص £9, المقوم النشط
OC ,© NF سكر يمكن ضغطه 8 ْ Magnesium Stearate BP
You, الوزن المضغوط ينخل المقوم النشط من خلال منخل مناسب؛ يخلط مع الأسواغ ويضغط في قوالب مناسبة. يمكن تحضير أقراص لها قوة مختلفة إما بتغيير نسبة المقوم النشط إلى الأسواغ أو الوزن ٠ ! المضغوط وباستخدام قوالب مناسبة. اما امها با تق N - ب يلا المقوم النشط 6 جم جم ٠ حتى Witepsol H15 * وفقا لدستور الأدوية الأوروبى Adeps Solidus نوعية متوافرة من * منصهر ويعباً باستخدام ماكينات مناسبة؛ في Witepsol يحضر معلق من المقوم النشط في جم. ١ قوالب تحميلات سعة ٠١
YY
مستحضرات للحقن بالوريد
AAR | المقوم النشط مل ٠٠١ وزن/ حجم 70,9 BP المستمر بالوريدء Giall Sodium Chloride حتى مل Youu batch size جم التشغيلة المستخدم للحقن في الوريد؛ Sodium Chloride يذاب المقوم النشط في جزء من محلول للحقن بالوريد؛ ويخلط المحلول جيدا. Sodium Chloride المحلول باستخدام محلول ana ا يضبط نقية. وتحكم تحت تفريغ رأسى من psi مل؛ ٠١ يعبأ المحلول في قارورات زجاجية ٠ (Autoclave) النيتروجين بلحام الزجاج. تعقم القارورات بواسطة جهاز التعقيم تحت ضغط بالبخار دقيقة. Yo عند ١7١٠م لمدة لاتقل عن للإستتنشاق | خرطوشات الإستنشاق د مب فسن «00 ((micronised) المقوم النشط (ممكرن
Y o grr . BP لاكتوز lactose يمكرن المقوم النشط في طاحونة تعمل بطاقة سائلة لدقائق دقيقة الحجم قبل المزج مع > ٠ ٠ الخليط المسحوق في Ley من النوعية المستخدمة لصناعة الأقراص في خلاط ذي قدرة عالية. رقم 2 باستخدام ماكينة تغليف مناسبة. تعطى محتويات الخرطوشة Ada هلامية CY se ٍِ .Glaxo Rotahaler ا باستخدام منشاق المسحوق مثل منشاق 2 Metered Dode Pressurized Aerosol رذاذ صنبوبى مضغوط مقنن الجرعة
Ve مقننة لكل عبوة de p> [ana معلق الرذاذ مجم 7 1 ay ٠ YA المقوم النشط (ممكرن) ارات مجم ve أ Oleic acid BP ار 1 مجم Trichlorofluoromethane BP مجم YE, Vo 1 Dichlorodifluoromethane BP oleic acid يمكرن المقوم النشط في طاحونة سائلة الطاقة حتى تنتج دقائق دقيقة الحجم؛ يخلط في درجة حرارة تتراوح_ من ١٠15م ويخلط العقار الممكرن في trichloromethane مع المعلق بحساب في عبوات رذية من Lay high shear المحلول باستخدام خلاط عالي القص يسمح crimped الألمنيوم مثبت بها صمام مناسب لتقنين الجرعة؛ مثبت في العبوات بالتغضين مح
Y¢ dichlorodifluoromethane مجم من المعلق ويعباً في العبوات من خلال الصمامات AC بخروج Sodium Chloride BP
Yoo حتى BP ماء منقى مجم من ١ مجم (تكافئ ٠ وزن محتويات العبوة المقوم النشط) . في جزء من الماء؛ يضبط حجم sodium chloride يذاب المقوم النشط؛ المادة الحافظة و المحلول بواسطة الماء ويخلط المحلول جيدا. باستخدام حامض أو قلوي؛ حتى الرقم المناسب لدرجة (pH) يمكن ضبط الرقم الهيدروجينى ٠ الثبات المثلى و/أو لتسهيل تكون محلول المقوم النشط بالتباين؛ يمكن استخدام محاليل أملاح منظمة . مناسبة. أيضا يتضح الاختراع من الأمثلة التالية. جميع درجات الحرارة معطاة وفقا للتدريج الموى. عبارة عن قنيات زجاجية ؛ مل Reactivials عبارة عن وسيلة للترشيح. قنيات التفاعل "Hylfo"
Pierce and Warriner لها جوانب قوية ولها غطاء ملولب وقرص مغطى بالتفلون؛ وتتوافر من ٠ silica gel يجرى الفصل الكروماتوغرافي إما بإتباع طريقة تقليدية باستخدام (UK) Ltd ٠ (flash' أو بواسطة كروماتوغراف الوميض (YVYE بند 116861861 60 Merck) (W. ©. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem., 2923, 43, chromatography) : silica على (t.l.c.) وكروماتوغراف الطبقة الرقيقة (Merck 9385) silica على 1978) إلا إذا ذكر غير ذلك. تشير الإختصارات التالية إلى مادة (Macherly-Nagel, Polygram) ٠ —itle. المستخدم في كروماتوغراف eluent التصفية التتابعية (A) Ethyl acetate-isopropanol-water-0.88 ammonia 25:15:8:1 (B) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 100:8:1 (C) Ether (D) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 20:8:1 Y. (E) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 200:8:1 (F) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 50:8:1
YA
ّ| : و (G) Ethanol-ethyl acetate-0.88 ammonia-water 25:15:2:2 (H) Isopropanol-chloroform-water-0.88 ammonia 25:15:2:2 : (I) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 89:10:1 (J) Methylene chloride-methanol 97:3 (K) Ethyl acetate-hexan 60:40 ° (L) Methylene chloride-methanol 95:5 (M) Ether-hexan 4:1 ‘ (N) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 25:8:1 (O) Acetic acid-ethyl acetate 1:99 (P) Methylene chloride-ethanol-0.88 ammonia 150:8:1 ٠١ اختبرت درجة نقاء المركبات الوسيطة نمطيا بواسطة tle. باستخدام الأشعة فوق البنفسجية للإستكشاف وكواشف الرش potassium permanganate Jie (,2100. أيضا اكتشفت المركبات الوسيطة الإندولية indolic بالرش بواسطة (Cel?) aqueous ceric sulphate ومركبات tryptamines بالرش بواسطة محلول من (IPA) iodoplatinic acid أو ceric sulphate تم #٠ الحصول على أطياف الرئين المغناطيسى النووى (nmr) للبروتون (IH) إما عند 9084112 باستخدام جهاز Varian EM390 أو عند 250MHz باستخدام جهاز Bruker AM أو 1711250 - أحادي الإرتباطء ل - ثنائي الإرتباط؛ء © - ثلاثي الإرتباط» q - رباعي الإرتباط و =m متعدد الإرتباط. طريقة التحضير )1( (i) N-Methyl-4-[2-[2-(phenylthio)ethylidene]hydrazino]benzenemethane- | 3 sulphonamide ٍْ أضيف محلول من (phenylthio)acetaldehyde )©+,¥ جم) في YA+) absolute ethanol (de في خلال ٠١ دقائق إلى محلول من 4-hydrazino-N-methyl- V+) benzenemethanesulphonamide hydrochloride جم) في الماء (de VAC) مع التبريد. ve بعد الإنتهاء من إضافة aldehyde قلب الخليط عند wo لمدة VE ساعة. رشحت المادة الصلبة المترسبة غسلت بالماء Yeo) _مل)؛ (Je Yor) hexane وجففت تحت تفريغ لتنتج المركب YA
Yi م Rf (ب) Tle. م117-١١١ درجة إنصهاره ؛)مج V0,80) الموضح في العنوان : (KMnOy) (ii) N-methyl-3-(phenylthio)-1H-indole-5-methanesulphonamide مع غاز (de Yor) absolute ethanol جم) في 0) (i) شبع محلول من الناتج من الخطوة دقيقة) أثناء تبريده في حمام ثلجي وماء قلب في درجة حرارة ١ (حوالي hydrogen chloride ٠ ساعات ثم رشح. ركز الرشيح في جو مفرغ وعرض للفصل aad البيئة المحيطة (الغرفة) ether لينتج مادة رغوية؛ تجمدت عند سحقها مع (BE الكروماتواغرفي (كروماتوغراف الوميض»؛ : لينتج hexane-dichloromethane لينتج مسحوق غير متبلور (7,17 جم). أعيدت بلورة عينة من (KMnO,) +, Rf (B) 11.6. 2) 4-177 المركب الموضح في العنوان درجة إنصهارة ْ (iii) N-Methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide | ٠ (Js 50( absolute ethanol مجم) في 450( (ii) أضيف إلى محلول من ناتج الخطوة منزوع ele في الماء؛ غسل حتى التعادل بواسطة 7/50 slurry ملاط «aa £,1] Raney Nickel ساعة في جو من النيتروجين. VT وسخن خليط التفاعل حتى الإرتداد لمدة [(de Te) الأيونات Raney بالتبريد حتى درجة حرارة البيئة المحيطة (الغرفة)؛ أزيل الطافي (العائم) واستخلص ووضع تحت الإرتداد البسيط لمدة 10 دقيقة في جو من «Je 5١77( ethanol بواسطة Nickel م وركزت تحت sand celite النيتروجين). رشحت المستخلصات بعد جمعها من خلال لبادة من مجم) YAY) نتجث مادة زيتية (BE التفريغ. بتعريض المتبقي للفصل الكروماتوجرافي (الوميضء -17١7 لينتج المركب الموضح في العنوان (960 مجم) درجة إنصهاره ether-hexane تبلورت من ٍ (KMnOy) ٠. فم عل (ب)اقة
Y صطريقة التحضير vy. 5-[[(Methylamino)sulphonyljmethyl]-1H-indole-3-acetic acid (a> V:+) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide سخن جم) في الماء £,0) potassium hydroxide تحت الإرتداد مع التقليب في جو من النيتروجين مع : ضغط منخفض خففت البقايا Cad ethanol ساعة. بخر ١١ مل) لمدة Yo) وإيثانول (Je VO) : مل). حمضت الطبقات المائية 7١77( ethyl acetate وغسلت بواسطة (Jo Yo) المائية بالماء vo ethyl acetate مل) واستخلصت بواسطة 5١( (2N) عياري Y hydrochloric acid بواسطة مل) غسلت الطبقات العضوية بواسطة محلول ملحي؛ جففت (,04850 وبخرت لتنتج ©
: ل مادة زيتية (75, جم). بالسحق مع dry ether نتج المركب الموضح في العنوان كمادة صلبة VAY) ,+ جم) درجة إنصهارها 176١م .1.16 )0(« (CIV) +,Y RE طريقة التحضير ؟ -111-110016-5 -الإطا8 1010-11-0 2,3-0- [أنإطاء (مصتصة لطا 2-017]-3 ..... methanesulphonamide ٠ 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5- إلى معلق من: أضيف (Y=) مل) عند V0) trifluoroacetic acid جم) في »,*( methanesulphonamide : قلب YH مولار) مع حفظ درجة الحرارة لأقل من ١ «de £0) borane-tetrahydrofuran معقد (Je ©+) مشبعة potassium carbonate المعلق الناتج عند صفرئم لمدة © دقائق؛ سكب .في 0 مل). بخر ناتج الإستخلاص الإيثانولى ونقى المتبقي بواسطة Yo XY) ethanol واستخلص بواسطة ٠ مجم) Av) كروماتوغراف العمود )1( ليتج المركب الموضح في العنوان على هيئة مادة زيتية (IPA, امن لع Rf (N) Tle. إلا إذا ذكر غير ذلك توضح الأمثلة التالية طريقة تحضير المركب وأملاحه. 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methane sulphonamide ١ مثل ٠١ (hemisuccinate) )٠:7( succinic acid مركب مع 3-(cyanomethyl)-N-methyl-1H-indole-5-methane- بهدرجة محلول من وزن/ وزن) 11١ «Ja ٠٠١( methanolic dimethylamine جم) في 17,0) sulphonamide : وزن) في درجة حرارة الغرفة على Joos 277 «Je Yo) ethanolic dimethyamine و لمدة (Ja ٠٠١( ethanol جم) في 6 ¢ ZV +) charcoal مختزل مسبقا على palladium oxide v. وبخر في جو مفرغ لتنتج مادة صلبة )11 جم) سحقت hyflo ساعة. رشح المعلق من خلال YE absolute بالترشيح وأذيبت في (pa ١7,5( مل). جمعت المادة الصلبة © +) diethyl ether مع جم) في إ: Y,V) succinic acid ورشحت. للراشح الساخن أضيف محلول من (Je ٠٠١( ethanol أزيلت البلورات المتكونة بالترشيح لينتج المركب الموضح في العنوان (Ja ©) methanol م١ 4-1578 جم) درجة إنصهاره VY,Y) vo (IPA)+,e RF رم 1+
YA
YA
بالتحليل وجد أن: ر0يتتبن.3(2و0 را يتتير©) بتطلب 5 C, 54.0; 5H, 6.7; N, 11.7 . 54.2: 11 9 [1 n.m.r. (DMSO-d), 2.37(2H,s,CH,CO,H), 2.40[6H,s,N(CH,),], 2.58(3H,s,NHCH,) 2.7-3.0 (4H,m,CH,CH,N), 4.38(2H,s,CH,SO,), . 6.85(1H,brs,NHCH,) وإشارات (عطرية) عند : ْ: 7.11(1H,brd), و 7.22(1H,brs), و 7.36(1H,d), و 7.55(1H,brs) and 10,94(1H,brs). ض Y مثال (1:)) succinic acid مركب مع ٠ 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphon-amide عولج محلول من acetic acid 5 مل) 7١7.0( methanol في (p> *14( sodium cyanoborohydride 5 (a> Y) aqueous من axa وزن/ AYN بواسطة محلول من SV عند حوالي (ma Y,YER) sad قلب المحلول الناتج عند 77م (Je AAS) methanol في (Je V,Ye) formaldehyde sodium borohydride ; (Je 1,°) عيارى ١ sodium hydroxide ساعتين»؛ ثم أضيف محطول vo مل) إلى خليط التفاعل الذى بخر لفصل V) عيارى Y hydrochloric acid جم). أضيف +1) : مل). Yo وخفف بالماء (حتى methanol 7؛ غسل المحلول (pH) الصلبة ليصبح الرقم الهيدروجينى potassium carbonate أضيفت “© بالماء؛ جمعت الطبقة المائية ونواتج ethyl acetate وغسلت مستخلصات ethyl acetate بواسطة ethyl جففت مستخلصات ethyl acetate واستخلصت مع potassium carbonate الغسيل؛ شبعت _ © وبخرت لتنتج بقايا صلبة (1,8 جم). 01850,( acetate جم؛ 1,7١١ لينتج (Ja ١,7( isopropanol أعيدت بلورة 1,797 جم من المادة المتبقية من وعولج المحلول الناتج بواسطة (Jo VF) IMS من قاعدة متبلورة؛ أذيب 1,791 جم منها في مل). ١ ¥) IMS في (p> 01 A) succinic acid محلول ساخن مع برد المخلول الناتج ورشحت المادة الصلبة المترسبة وجففت لينتج المركب الموضح في العنوان Yo [(IPA) م RF (G)] tle.s nmr. درجة إنصهاره 2111-1710 اتفقت نتائج (a 1,VYY)
JB gl
YRA
: | 4 : مثال ٠ 3-[2(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide (Base) ِ أضيفت محاليل من ,١( sodium borohydride جم) في ماء )+ formalin (Je V+ (777 ¢ وزن/ حجم؛ © مل) في methanol )+ © مل) إلى محلول من 3-(2-aminoethyl)-N-methyl- V+) 1H-indole-5-methanesulphonamide ٠ جم) في (Ja ٠٠١( methanol عند #YV-Vo أثناء ٠,75 ساعة. أضيف Y) hydrochloric acid عيارى (Je Yo وركز الخليط في جو مفرغ ا | حتى You مل. أضيف زيادة من «ke Y) hydrochloric acid © مل). des الخليط قاعديا بواسطة R +) potassium carbonate جم) واستخلص بواسطة ٠5077( ethyl acetate مل). جففت المستخلصات بعد جمعها (MESO) وركزت تحت التفريغ لينتج المركب الموضح في ٠ -_ العنوان ٠,7( جم) كمادة صلبة درجة إنصهارها ١71-1١64 م. اتفقت نتائج RF «(G) T.Lo م (WV) وطيف numer, مع ناتج المثال .١ مثال N,N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)sulphonyl]methyl}-a-oxo-1H-indole-3- )1( acetamide Vo أضيف (de +, 1Y) oxalyl chloride إلى محلول ممتزج من N-methyl-1H-indole-5- (pe YV+) methanesulphonamide المحتوي على شوائب من phthalimide (حوالي Zt. وزن/ وزن) في tetrahydrofuran جاف في جو من النيتروجين واستمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة .١,75 مرور غاز dimethylamine من خلال خليط التفاعل لمدة Vo دقيقة؛ واستمر ْ التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة. سكب الخليط في ١ hydrochloric acid عيارى (do *©١( v. واستخلص بواسطة ethyl acetate (77١٠_مل) غسلت الطبقات العضوية بواسطة محلول ملحي؛ جففت (م,0850) وبخرت لتنتج مادة رغوية (777_مجم). بالتنقية بواسطة كروماتوجرافي الوميض )3( نتج المركب الموضح في العنوان على هيئة مادة صلبة YT) مجم) درجة إنصهارها 61-1617 انم. (L) T.L¢ ب ض (ii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide ve سخن الناتج من الخطوة )0( VV) مجم) تحت الإرتداد مع lithium aluminium hydride )+4 مجم) في (Jo V0) Gils tetrahydrofuran مع التقليب في جو من النيتروجين لمدة ؛ ساعات. YA v. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة. أضيف الماء بحرص )0,08 مل) في جو من النيتروجين ثم فصل (de 0,18 وزيادة من الماء (de 0 VA) مائي ؟ عيارى sodium hydroxide أضيف ثبت أن هذه tle nmr مجم). من طيف OF) الراسب بالترشيحء وبخر الرشيح لتنتج مادة زيتية
المادة الزيتية تماثل ناتج المثال .١ : ٠ مثال مه (i) 3-(Chloroacetyl)-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide أضيف إلى (ase A+) N,N-diethyl chloroacetamide عند phosphorous jiua Yoo) oxychloride ميكرولتر) في خلال ٠ ثانية. بعد الإنتهاء من الإضافة؛ قلب الخليط عند pha َ لمدة ١١5 دقيقة ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة Ye دقيقة. أضيف الناتج من طريقة ٠ التحضير You) )١( مجم) عند صفرءم وسخن الخليط حتى (To حيث أمكن إذابته؛ قلب الخليط لمدة ساعتين في نفس درجة الحرارة ثم سكب في gb (حوالي © جم) 5 (Je ©) chloroform وقلب بشدة لمدة ساعة. فصلت مادة صلبة بالترشيح؛ غسلت بالماء or) مل) و (da ٠٠١( وجففت ٍ تحت تفريغ لينتج المركب الموضح في العنوان (197 مجم). .(KMnQ,) +,¢Y RF (B) 11. 'H n.m.r. §(DMSO-dy), ,2.58(3H,d,NHCH3;), 4.45(2H,5,CH,S0,), Vo 4,92(2H,s,CH,Cl), 6.88(1H,q,NH) : وإشارات (عطرية) عند ض 7.29(1H,dd), 7.54(1H,d), 8.23(1H,brs), 8.50(1H,d) and 12.30(1H,brs, indole NH) (ii) 3-[(Dimethylamino)acetyl]-N-methyl-1H-indole-5-methane-sulphonamide ٠ سخن محلول من ناتج الخطوة (V) )+11 مجم) في Y'+) ethanolic dimethylamine مل؛ 77 _وزن/ حجم كمحلول في (ethanol حتى الإرتداد لمدة ساعتين بالتبريد حتى درجة حرارة البيئة المحيطة أزيل المذيب في جو مفرغ وعرض المتبقي للفصل الكروماتوجرافي (B) لينتج المركب الموضح في العنوان )00 مجم) درجة إنصهاره 770 (إنحلال). RF(B) Tle. ye لل (IPA) : YA
١ ص (iii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H -indole-5-methane-sulphonamide إلى معلق من ناتج الخطوة (ii) )£7,0 مجم) في I-propanol )© مل) أضيف sodium 1Y) borohydride مجم). وضع خليط التفاعل تحت الإرتداد sad ساعات. ثم أضيفت كمية oo إضافية من ١( borohydride مجم). بعد الإرتداد لمدة ساعة أخرى؛ ترك الخليط ليبرد حتى درجة حرارة البيئة المحيطة وأخمد التفاعل بواسطة 1101 7 عيارى (Ja ٠١( غسل المحلول : المائي بواسطة ethyl acetate )© مل) وتمت معادلته (محلول مشبع من (NaHCO; واستخلص بواسطة YoXY) ethyl acetate مل). جففت المستخلصات بعد جمعها (MgS0y) وركزت تحت التفريغ وعرض المتبقى للفصل الكروماتوجرافي (F) لينتج المركب الموضح في العنوان كمادة ,1 صمغية )¥ مجم) أوضحت نتائج [(KMnO,) ٠.74 RF (F)] tle وطيف nmr. أن هذه المادة الصمغية تماثل الناتج من المثال .١ مثال + (i) N,N-Dimethyl-5-[[(methyl-amino)sulphonyljmethyl]-1 H-indole-3-acetamide إلى محلول من الناتج من طريقة التحضير ¥ )¥« (pa في (Je ٠١( tetrahydrofuran ١ أضيف Y£) 1,1'-carbonyldiimidazole ,+ جم) وقلب الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. بالمعالجة بواسطة (Je ٠١( tetrahydrofuran وبالتشبع بواسطة dimethylamine ثم ترك الناتج في درجة حرارة البيئة المحيطة VT ساعة. عولج المعلق الناتج بواسطة ammonium hydroxide مركز (00.88؛ ١ مل) بخر المذيب ونقى المتبقي بواسطة كروماتوغرافي العمود (B) حصلنا على المركب الموضح في العنوان كمادة صلبة غير متبلرة +A) جم) EREB) 116 x. (). 'H n.m.r. 3(DMS0-dy), ,2.56(3H,d,NHMe), 2.84 & 3.04(6H,s+s, CONMe,), 3.74(2H,s,CH,CO), 4.33(2H,s,CH,S0,), 6.81(1H,q,NHMe), وإشارات عطرية عند 7.11(1H,dd), 7.23(1H,d), 7.35(1H,d), 7.57(1H,brs) and 11.00(1H,brs, indole NH) (ii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl- 1H-indole-5-methane-sulphonamide ٠ إلى خليط من +,Y) lithium aluminium hydride جم) في tetrahydrofuran جاف V+) (Ja أضيف الناتج من الخطوة )0( (pa +0) Y) وسخن الخليط الناتج عند الإرتداد لمدة ١١ ساعة.
YY
مل)؛ وزع خليط التفاعل بين Y) بإضافة الماء lithium aluminium hydride أتلفت الزيادة من حتى الجفاف. ethanol وبخرت طبقة (Je V+) ethanoly (Je V+) potassium carbonate لينتج المركب الموضح في العنوان كمادة (F) نقيت الماد المتبقية بواسطة كروماتوغراف العمود ١ اتضح أن هذه المادة مطابقة لناتج المثال tle وباستخدام طيف ..2.00 و (aa VY) زيتية لا die oo (i) Phenylmethyl methyl[2-[5-[[(methylamino)sulphonyl]methyl]-1H-indol-3- yljethyl}jcarbamate ;
N-methyl-3-[(2-methylamino)ethyl]-1H-indole-5- ثلج) من ples) إلى محلول بارد (Je Yo عيارى» Y) sodium carbonate جم) في +,©¢) methanesulphonamide وقلب المعلق الناتج في (Je +,T) benzylchloroformate أضيف (Ja ٠١( tetrahydrofurans ٠ dichloromethane درجة حرارة الغرفة طوال الليل. سكب المعلق في الثلج؛ استخلص بواسطة جففت المستخلصات (,0/4880 وركزت. نقى المتبقي بواسطة كروماتوغراف العمود (Ja Yo xT) جم) +10A) لنيتج المركب الموضح في العنوان كمادة رغوية )©( .(KMnOy «Cel?) ٠ RF (C) 1.1. : 'H nmr. ة (DMSO-d¢ at 330K), 2.58(3H,s,NHMe) 2.93(3H,;,N-Me), ٠ 2.98(2H,m NCH, CH), 3.60(2H,m,NCH, CH,), 4.35(2H,s,CH,S0,, 5.12(2H,s,CH,
Ph), 6.59(1H,brs, NHCH3), وإشارات عطرية عند : 7.1-7.2(2H,m), 7.3-7.5(6H,m), 7.58(1H,brs) and 10.80(1H,brs,indole NH)
Y. (ii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methane-sulphonamide (p> +.Y¥) lithium aluminium hydride 5 (p> +,¥) (I) سخن خليط من ناتج الخطوة lithium ساعات وتخلصنا من الزيادة من 1 sad حتى الإرتداد (Je 0+) tetrahydrofuran بعد التبريد. شبع المعلق الناتج بواسطة (de ©) بالإنحلال بإضافة الماء aluminium hydride (7077_مل). بخر المذيب ونقي ethanol صلبة واستخلص بواسطة potassium carbonate vo مجم) التي من نتائج طيف TY) لتنتج مادة زيتية (F) المتبقي باستخدام كروماتوغراف العمود .١ اتضح تطابقها مع ناتج المثال [4,0 RF [(00؛ tle حص و ل
YY | | مثال A | مركب مع (Y:Y) succinic acid (i) 4-[2-[4-(Dimethylamino)butylidene]hydrazino}-N-methylbenzene- methanesulphonamide أضيف ALYY) 4,4-Dimethoxy-N,N-dimetylbutanamine جم) إلى معلق ممتزج من -4 (a> V+) hydrazino-N-methylbenzenemethanesulphonamide hydrochloride في الماء (Je Yo) : و hydrochloric acid ¥ عيارى )© (Ja أضيفت زيادة من hydrochloric acid " عيارى (do V0) لينتج محلول رقمه الهيدروجينى (Y-),0) (PH) قلب Y,0 sad ساعة في درجة حرارة الغرفة أضيف (Je Vo) chloroform ثم محلول sodium carbonate ¥ عيارى ١5١( ٠ مل) في (de YO) كعدد صحيح دون باقى. فصلت الطبقات واستخلصت الطبقة المائية بواسطة chloroform )+10 مل). جففت المستخلصات العضوية بعد جمعها (MgSOy) وركزت تحت التفريغ لينتج المركب الموضح في العنوان كمادة رغوية Tle (aa VY,£) ألومينا alumina RF (E) م ii)3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide م كمركب مع (V:Y) succinic acid قلب خليط من ٠ ( polyphosphate ester جم) والناتج من الخطوة () )& جم) في (de A+) chloroform في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. استخلص خليط التفاعل بالماء (de V+ +x) غسلت المستخلصات المائية مع (Je ©) chloroform ثم Jaa قاعديا ليصبح الرقم الهيدروجيني VY pH باستخدام potassium carbonate صلبة واستخلص بواسطة ethyl ٠٠١7( acetate © مل) جففت المستخلصات العضوية بعد جمعها (,04850) وركزت في جو fle Sif Ei رغوية )1,0 (en عرضت_للفصل_الكروماتوغرافي gil F) مركب ا 33S tryptamine زيتية V,VY) جم) تبلورت ببطء عند تركها all أضيف succinic acid (77 جم) في methanol ساخن )£ (de إلى محلول tryptamine السخان )1 جم) في (de YY) absolute ethanol وسخن الخليط حتى الإرتداد reflux مع التقليب لينتج محلول. ترك : ve المحلول ليبرد مع التقليب في درجة حرارة الغرفة؛ وبرد المعلق الناتج في حمام ثلجي لمدة ساعتين. رشحت المادة (ball غسلت (Je YO) ethanol وجففت تحت التفريغ لينتج المركب ٍ راس
vi | الموضح في العنوان AY) جم)؛ درجة إنصهاره 2100-10Y حيث اتضح من طيف nmr. ىع.اءا [(IPA) ١# RF (D)] أنه يطابق ناتج المثال .١ مثال 4 3-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1H-indole-S-methanesulphonamide )0 ° سخن خليط من الناتج من طريقة التحضير ¥ )0,+ (ps و lithium aluminium hydride )>( في tetrahydrofuran حتى الإرتداد لمدة 1 ساعة. أتلفت الزيادة من hydride بالماء : (7 مل) ووزع المعلق الناتج بين potassium carbonate مشبعة ٠١( مل).و ٠١( ethanol مل). بخرت الطبقة العضوية حتى الجفاف ونقي المتبقي باستخدام كروماتوغراف العمود (B) ينتج ٍْ المركب الموضح في العنوان كمادة صلبة (KMnO, «Cel?) RF (1.1.6. (pa +,Y) 2.56(3H,d,NHMe), 2.87(2H,m,CH,CH,0H), vs ,(و01180-4)ة IH n.m.r. 3.67(2H,m,CH,CH,0H), 4.37(2H,s,CH,S0,), 6.81(1H,m,NHMe), وإشارات عطرية بين 1,٠5 و13,١٠٠. (ii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl}-N-methyl-1H-indole-5-methane-sulphonamide أضيف إلى محلول بارد من ناتج الخطوة )0( Vo) مجم) في (Ja Y) pyridine (حمام ثلج- ٠ ملح) محلول بارد من ١( thionyl chloride مل) في (Je ¥) pyridine (حمام ثلج- ملح) وقلب المحلول الناتج ٠,5 ساعة وفي أثناء هذه المدة رفعت درجة الحرارة حتى ٠+ الم أخمد التفاعل بواسطة lll وحمض المحلول باستخدام hydrochloric acid مركز واستخلص : بواسطة dichloromethane (7١٠_مل) بتبخير المذيب نتج 3-(2-chloroethyl)-N-methyl- 1H-indole-5-methanesulphonamide | كمادة زيتية ٠١( مجم) A أذيبت في ethanolic dimethylamine ١ . (277 وزن/حجي © (Je وسخنت في قنينة تفاعل لمدة ؛ ساعات عند Yee بتبخير المذيب نتجت مادة زيتية اتضح باستخدام RF «(F)] tle. ¥0,+[ احتوائها على ناتج المثال A في تجربة أخرى حصلنا على 3-(2-chloroethyl)-N-methyl-1H-indole-5- methanesulphonate | في صورة نقية كمادة زيتية بعد الفصل الكروماتوغرافي (B) n.m.r. 8(DMSO-dy), 2.60(3H,d,NHMe), 3.202H,m,CH,CH,Cl), Yo 111 3.90(2H,m,CH,CH, Cl), 4.40(2H,s,CH,S0,), 6.87(1H,brs, NHMe), وإشارات أروماتية (عطرية) بين 1,19 VAs YA vo ٠١ مثل phenyl 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H- من "خلال محلول Methylamine مرر غاز لامائي. سخن المحلول في آنية pyridine في (p> +,YYY) indole-5-methanesulphonate بالتبخير الدوار pyridine ساعة. أزيل VT sad للضغط عند ١٠7٠م (درجة حرارة حمام زيتى) بتبخير الأجزاء بدقة نتجت مادة (F) المادة الصمغية المتبقية بالفصل الكروماتوغرافي cui; oo صمغية متبلورة جزئيا )1+ جم) تجمدت عند حكها على سطح خشن لينتج مسحوق )++ جم) إن هذه المادة [(IPA) ١,4 RF «(F)] tlc, nmr درجة إنصهاره 77-517495١ءم اتضح من طيف -
A تطابق تلك الناتجة من المثال 1١ ض مثل 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indole-5-methanesulphonamide عولج محلول من ١ tetra-n-butylammonium fluoride بواسطة (Jo ©) (THF) لامائي tetrahydrofuran في دقيقة. أضيف YO وقلب في درجة حرارة الغرفة لمدة (de 0.176 THF مولر في ١( عادى مل) وقلب المحلول في درجة +, 0 + ©) methyl iodide مل)؛ ثم 017 47( Propylene oxide .١ وجود ناتج المثال [+ REQ) tlc. ساعات أوضح ١ حرارة الغرفة. بعد
Wa ٠
N-methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indole-5- إلى محلول بارد (حمام ثلجى) من وقلب (Je +, VY) methyl iodide أضيف (Js ٠١( جم) في 0:7( methanesulphonamide مخفف hydrochloric acid الناتج في درجة حرارة البيئة المحبطة طوال الليل. حمض بواسطة ووزعت ض (Je YO) ethyl acetate استخلص بواسطة ؛١ (PH) حتى أصبح الرقم الهيدروجينى بخرت طبقة (de ٠١( ethanol و (Je ٠١( مشبعة potassium carbonate الطبقة الحامضية بين - © مجم) اتضح من Yo) لتنتج مادة زيتبة (F) نقي المتبقي باستخدام كروماتوغراف العمود ethanol .١ أنها تطابق الناتج من المثال [4,0 RF )0([ طيف .2.00.2 و.1.1.6 3-(2-amino-ethyl)-N-methyl- إلى خليط ممتزج من (Je +,)1) Iodomethane أضيف +,)£) sodium hydrogen carbonate 35 (p> +,Y) 1H-indole-5-methanesulphonamide م ساعة. ١١ قلب الخليط عند "مم لمدة ساعتين وعند الارتداد لمدة (Je ٠١( methanol جم) في وقلب الخليط تحت الإرتداد لمدة ساعتين عند 7 أثم (Je +,0) 1000016806 أضيفت زيادة من
YHA
ٍ 74 لمدة ساعتين. رشح الخليط؛ وأزيل المذيب بالتقطير عند ضغط منخفض لتنتج مادة زيتية تحتوي : ع N,N, N-trimethyl-5-[[(methylamino)sulphonyl Jmethyl]-1H-inodle-3-ethanaminium iodide. ٠. أضيف ethanolamine مائي (Je ٠١( 75٠ وقلب الخليط تحت الإرتداد لمدة ساعة. فصل الماء بالتقطير وسخن المحلول عند ١٠٠م لمدة ساعة. أضيف ماء Yo) مل). (Je Yo) ethyl acetate : و potassium carbonate لامائثية V+) جم). حرك بالرج الخليط وتركه لينفصل نتجت ثلاثة أطوار (طبقات). جمعت طبقة ethyl acetate العلوية غسلت بالماء )© (Ja جففت (MgSO) ْ وأزيل المذيب بالتقطير عند ضغط منخفض لينتج المركب الموضح في العنوان كمادة صمغية VY) ٠ جم)؛ اتضح من .00([41.6 [(IPA) +,Ve RF أنها تطابق ناتج المثال .١ ge 16 إلى محلول من ناتج طريقة التحضير ؟ )£0 مجم) في (Jo ٠١( dioxan أضيف -2,3 (ase Yo) dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone وسخن_الخليط حتى الإرتداد لمدة ساعتين. برد الخليط ووزع بين potassium carbonate مشبعة (Je Y+) و (Je Y+) ethanol ٠ وبخرت الطبقة العضوية لتنتج مادة زيتية ٠١( مجم) اتضح من [FRE ((F)] the. احتوائها ض على ناتج المثال .١ vo Jiu (i) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1-(phenylmethyl)-1H-indole-5-methane- 0 sulphonamide Ye أذيب 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide )%.+ >( في des (Jo V+) re-distilled dimethylformamide التقطير وعولج بواسطة sodium V YY) hydride ,+ جم معلق 7850 في زيت). بعد 0 ساعة برد المعلق الممتزج حتى SY ٠- وعولج بواسطة benzyl chloride مقطر )4 ).+ جم) ترك الخليط liad حتى ٠١ م؛ قلب لمدة ساعة وسكب في ثلج ٠١( جم). رشح المعلق؛ جمعت المادة Adal وغسلت بالماء (70 (Jo cyclohexane vo (١7_مل). نقيت المادة الصلبة بالفصل الكروماتوغرافي M) وجمعت الأجزاء المحددة وركزت تحت التفريغ حتى ٠١ مل؛ تبلورت مادة صلبة جمعت وجففت لينتج المركب ٍ اه
0 ب 'ْ الموضح في العنوان (17 (pa درجة إنصهاره + تفلم RE 00( Tle. 4 -(KMnOy) . (ii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl}-N-methyl-1-(phenylmethyl)-1H-indole-5- methanesulphonamide 0 بهدرجة محلول من الناتج من الخطوة )1( ٠٠١( مجم) في ethanolic dimethylamine )¥ «da 777 وزن/ وزن) على 7٠١ palladium oxide جاف مختزل مسبقا على كربون ٠٠١( : مجم) في ٠١( ethanol مل) بعد ؛ ساعات عند ١"مئوية. فصل العامل الحفاز بالترشيح (hyflo) ض وبخر المذيب في جو مفرغ لتنتج مادة صمغية ٠٠١( مجم) نقيت بالفصل الكروماتوجرافي B) | لينتج المركب الموضح في العنوان +,A0) مجم) كمادة رغوية. LF RE (B) TL. (iii) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methane-sulphonamide ٠ أضيف إلى محلول ممتزج من الصوديوم (حوالي V0 مجم) من أمونيا سائلة )1 (do مبرد حتى -<١٠٠”مئوية ناتج الخطوة (Je VO) (ii) في (Je ١( tetrahdrofuran قطرة بقطرة. بعد © دقائق أضيف methanol )°,+ مل) ammonium chloride (7 جم) وبخرت ammonia عند ٠#مئوية. ركز الخليط في جو مفرغ لتنتج مادة صلبة +A) جم) نقيت بالفصل الكروماتوغرافي (F) ve لينتج المركب الموضح في العنوان V0) مجم) على هيئة مسحوق درجة إنصهاره SVT 059 مئوية. اتضح من طيف nmr و RE «(F)] tle. 8+[ أن هذا المثال المركب يطابق ناتج المثال .١ ض مثل 15 مركب .مع )٠:7( fumaric acid 7 عولج محلول ساخن من ناتج المثال ؟ 090A) مجم) في (Je V) IMS على دفعة واحدة بواسطة محلول ساخن من VYA) fumaric acid مجم) في A) IMS مل)؛ وبرد الخليط حتى ٠مئوية. قلب المعلق الناتج مع التبريد بالثلج لمدة Te دقيقة ثم رشح. غسل ملاط المرشح بواسطة (Ja ¥) IMS وجفف تحت التفريغ لينتج المركب الموضح في العنوان (119 مجم) درجة إنصهاره 4,5 sie : 1-7١ 4 (.466). ve : بالتحليل وجد أن: | 11.7 C,54.1; H6.7;N, .C,54.4; H,6.6;N, 11.9% Gly (Cy4HyN;0,8),.C,H,O, YA
YA
WY ض مثال benzoic acid مركب مع على دفعة واحدة (Ja V) IMS مجم) في 090A) عولج محلول ساخن من ناتج المثال ؟ َ مل). ترك المحلول ليبرد حتى Y) IMS (4؛ 7 مجم) في benzoic acid بواسطة محلول ساخن من ْ filter-cake دقيقة ثم رشح. غسل المرشح Yo قلب المعلق الناتج مع التبريد بالثلج لمدة .ةيوئمس٠© ٠ مجم) TOV) مل) وجفف تحت التفريغ لينتج المركب الموضح في العنوان _١55( IMS بواسطة Age VOI VY درجة إنصهاره :
C.,60.3; H,6.6; N,9.9. a بالتحليل وجد أن
C,60.4;H,6.5; N, 10,1% يتطلب C 4H, N;0,8.C,H 0, ٠8 مثل ٠ (1:1) methanesulphonic acid مركب مع ساخن (© مل) إلى IMS في (p> YY) methanesulphonic acid أضيف محلول من ساخن )4 مل). ترك المحلول الناتج IMS جم) في 4 V) 7 محلول ممتزج من الناتج من المثال دقيقة؛ ثم ٠١ الممتزج ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة في خلال ساعة برد في حمام ثلجي لمدة رشح الخليط. حصلنا على الملح الموضح في العنوان كمادة صلبة (7147© جم)؛ درجة إنصهارها ض ve
A sie) 07م C, 46.0; H, 6.6; N, 10.6. بالتحليل وجد أن
C,46.0; H, 6.4; N, 10.7% يتطلب C,4H,;N;0,8.CH,0,8 (IPA, Cel") (شوائب ضئيلة) تعن +, YY RE (H) Tle. 14 مثل (انا) succinic acid مركب مع إلى محلول (Ja ٠١( IMS جم) في 1,76( succinic acid أضيف محلول ساخن منقى من عند ١7*مئوية. بدأ تبلور المادة (Jo Te) IMS جم) في VE) منقى وممتزج من ناتج المثال ؟ £0) ab مباشرة؛» وترك الخليط ليبرد حتى 0٠*مئوية. برد الخليط الممتزج في حمام Adal مل) وجففت تحت تفريغ لينتج TO) بارد ethanol دقيقة). رشحت المادة الصلبة؛ غسلت بواسطة vo لا RE 00( Tle. .ةيوئم٠ 66-174 درجة إنصهاره (pa المركب الموضح في العنوان (197,؛ (IPA, Cel")
Ya ا gud من .2.20.2 11 gles إحتواء الناتج على 78,87 وزن/ وزن من +,0Y) ethanol مول). : بالتحليل وجد أن .9.8 H, 6.95; N, :51.7 © C5225 H,695N,9.6% wll C14HyN;0,8.C,H,0,.0.52C,H,0 ٠ مثل ٠١ مركب مع )٠:١( hydrogen chloride أضيف hydrochloric acid مركز (Je ١,18( إلى محلول ممتزج من ناتج المثال ؟ ov) مجم) في (do £) IMS عند Adee ترك الخليط ليبرد حتى 75*مئوية حيث تبلورت مادة َ صلبة. برد الخليط بالثلج وجمع الناتج الصلب بالترشيح. غسل بلاط المرشح بواسطة VXY) IMS Ve مل) وجفف في ضغط منخفض لينتج المركب الموضح في العنون (519 مجم) درجة إنصهاره ١٠-84 امئرية. .11.6 (IPA) +,£Y Rf «(G) بالتحليل وجد أن C,50.75; H.6.8; N.12.6. C 14H, N30,S HCI يتطلب مي ,50.5 C, YRA
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ مركب (compound) من الصيغة :)١( ٍْ Y HyC CH, pa CH,CH,N C (vy ® Tr cH r NN H ¢ وأملاحه salts ومواده المذابة (محاليله) solvates المقبولة فسيولوجيا. -Y ١ مركب وفقا لعنصر الحماية ١؛ حيث يكون الملح المقبول فسيولوجيا عبارة عن ملح ناتج عن Y إضافة حامض acid addition salt متكون من حامض عضوي organic أو غير عضوي.inorganic ¥ ١ *- مركب_وفقا _لعنصر_الحماية . © Cus يكون_ الملح_المقبول فسيولوجيا عبارة عن «mesylate «formate «phosphate «nitrate «sulphate hydrobromide «hydrochloride Y maleate «fumarate «benzoate scitrate v أو | .succinate ١ ْ 4- مركب وفقا لعنصر الحماية oF حيث يكون mld المقبول فسيولوجيا عبارة عن ١:٠.succinate Y ١ ْ 0— مستحضر دواثئي pharmaceutical composition يشتمل على كمية فعالة من المركب من Y الصيغة (1) كمادة نشطة كما هو محدد في عنصر الحماية ١ أو ملح أو مادة مذابة منه مقبولين v فسيولوجيا؛ معا مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة carriers أو المواد المسوغة excipients ¢ المقبولة دوائيا للاستخدام في علاج أو منع ألم ناتج عن تمدد الأوعية الدموية الجمجمية.cranial vasculature ° -١ ١ مستحضر دوائي وفقا لعنصر الحماية 0 الذى play من أجل التعاطي المعوي البشري Y للآدميين (البشر)ء ٠ ١ 7- مستحضر دوائي وفقا لعنصر الحماية 1 الذى يصاغ في شكل جرعة وحدة تحتوي على من ١ Y مجم إلى ٠٠١ مجم من المادة النشطة .active ingredient YA١ الذى يصاغ في شكل جرعة وحدة تشتمل على من oY مستحضر دوائي وفقا لعنصر الحماية =A) مجم إلى ٠٠ مجم من المادة النشطة. ١ 4- مستحضر دوائي. وفقا لعنصر الحماية A الذى يصاغ في شكل جرعة وحدة تحتوي على من ؟ ٠ مجم إلى £0 مجم من المادة النشطة. -٠١ ٠ طريقة لعلاج إنسان عرضة للصداع النصفي migraine أو مصاب به تشمل وصف كمية Y فعالة من مركب الصيغة (I) كما ورد في عنصر الحماية ١ أو ملح مقبول فسيولوجيا أو مادةv . مذابة منه. -١١ ١ طريقة لعلاج إنسان عرضة للصداع النصفي أو مصاب به تشمل وصف مركب مقبول 0 صيدلانيا وفقا لعنصر الحماية Y طريقة لعلاج إنسان عرضة للصداع النصفي أو مصاب به تشمل إعطاء مركب صيدلاني -١؟ ١ عن طريق الفم. ١ وفقا لعنصر الحماية YA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE903006 | 1985-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA91120156B1 true SA91120156B1 (ar) | 2004-09-04 |
Family
ID=58231217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA91120156A SA91120156B1 (ar) | 1985-08-01 | 1991-09-25 | مشتق من الإندول Indole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA91120156B1 (ar) |
-
1991
- 1991-09-25 SA SA91120156A patent/SA91120156B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5037845A (en) | Indole derivative | |
| US4816470A (en) | Heterocyclic compounds | |
| FI92397C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia | |
| GB2162522A (en) | An indole derivative | |
| US5036078A (en) | Piperidinyl indoles for migraine treatment | |
| EP0147107B1 (en) | Indole derivates | |
| FR2555987A1 (fr) | Nouveaux derives d'indole utiles comme medicaments et intermediaires et procedes pour leur preparation | |
| JPH09500893A (ja) | サブスタンスｐ拮抗剤としてのパーヒドロイソインドール誘導体 | |
| CA1336906C (en) | Lactam derivatives | |
| JPS62228056A (ja) | 化学的化合物 | |
| WO2002074746A1 (fr) | Derives de benzazepine | |
| GB2168347A (en) | Indoles | |
| AU1197299A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| GB2186874A (en) | Pharmaceutically active 5-acylaminoalkyl-3-aminoalkyl-1H-indoles | |
| SA91120156B1 (ar) | مشتق من الإندول Indole | |
| JPH09507674A (ja) | ６，９−ビス〔（２−アミノメチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン及びそのジマレイン酸塩の改良合成方法 | |
| IL98094A (en) | Acylmethyl substituted pyrrolo (2,3-B) indoles and analogs a process for their preparation and their use as medicaments |