JPH09500893A - サブスタンスｐ拮抗剤としてのパーヒドロイソインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ₁が場合により置換されていることができるフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インドリル又は場合により置換されていることができるヘテロ環式基であり、Ｒ₂がハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシ、場合により置換されていることができるアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ又はアシルアミノであり、Ｒ₃が場合によりＣ_1-2アルキルオキシ又はアルキル又はフッ素原子により２−置換されていることができる、あるいはトリフルオロメチルによりジ置換されていることができるフェニルであり、Ｒ₅及びＲ’₅は同一又は異なり１つがＨ又はＯＨ又はアルキルを示し、他がＨ又はアルキルを示し、Ｒ₄がＯＨを示すか、あるいはＲ₅及びＲ’₅がＨ又はアルキルの場合Ｒ₄はＦであるか、あるいはＲ₄及びＲ₅が一緒になって結合を形成し、Ｒ₆はＨ又はアルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルであり、記号Ｒの１つがＨ、アルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルであり、他がＨ、アルキル、フェニル又はヒドロキシアルキルである一般式（Ｉ）の新規なパーヒドロイソインドール誘導体、構造（Ｉａ）を有する異性体、又はそれらの混合物、場合により適宜それらの塩類、ならびにそれらの製造。該新規な誘導体はサブスタンスＰ拮抗剤としての使用に特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 サブスタンスＰ拮抗剤としてのパーヒドロイソインドール誘導体 本発明は、サブスタンスＰの効果に拮抗し、その結果このサブスタンスが含ま れることが知られている治療分野において特に有利な一般式： の新規なパーヒドロイソインドール誘導体、及びそれらの塩類が存在する場合は それらの塩類に関する。 ヨーロッパ特許第４２９，３６６号は、構造： ［式中、記号Ｒは水素であるか、又は一緒になって結合を形成し、記号Ｒ’は場 合により置換されていることができるフェニル基であり、記号Ｒ₁及びＲ₂は種々 の置換基を示す］ のサブスタンスＰ拮抗剤類につき記載した。しかしこれらのパーヒドロイソイン ドロン誘導体は主にラット脳ホモジネートを用いた結合試験において活性であり 、培養中のヒトリンパ芽球細胞を用いた結合試験においては低い活性を示すこと が証明された。 米国特許第４，０４２，７０７号は、オピエート活性を有する一般式： の、イソインドールから誘導される生成物につき記載した。これらの生成物はサ ブスタンスＰに対する活性を有していない。 一般式（Ｉ）において： −記号Ｒ₁は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシル基で 置換されていることができるフェニル基、場合により置換されていることができ る（ハロゲン原子又はアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルァミノ基で） アルキル基、場合により置換されていることができる［ヒドロキシル、アミノ、 場合により置換されていることができる（フェニル、ヒドロキシル又はアミノ基 で）アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、あるいはアルキル部分がそれらが結 合している窒素原子と共に、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる別のヘテロ原子を 含むことができ、場合によりアルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキル基で 置換されていることができる５−〜６−員ヘテロ環を形成するジアルキルアミノ 基で）］、あるいはアミノ又はアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と 共に上記で定義されたヘテロ環を形成するアルキルアミノもしくはジアルキルア ミノにより置換されたアルキルオキシ又はアルキルチオ基を示すか、あるいはシ クロヘキサジエニル、ナフチル又はインデニル基、あるいは５〜９個の炭素原子 及び酸素、窒素もしくは硫黄から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み 、場合によりハロゲン原子又はアルキルもしくはアルキルオキシ基で置換されて いること ができる飽和もしくは不飽和モノ−もしくは多環状ヘテロ環式基を示し、 −記号Ｒ₂は水素又はハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、アミノ アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキ シ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、 ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ ノ又はアシルアミノ基を示し、 −記号Ｒ₃は場合により２−位において１又は２個の炭素原子を含むアルキル又 はアルキルオキシ基、あるいはフッ素原子で置換されていることができる、ある いはトリフルオロメチル基でジ置換されていることができるフェニル基を示し、 −記号Ｒ₅及びＲ’₅は同一又は異なり、１つは水素原子又はヒドロキシルもしく はアルキル基を示し、他は水素原子又はアルキル基を示し、 −記号Ｒ₄はヒドロキシル基を示すか、あるいは別の場合 −記号Ｒ₄は、記号Ｒ₅及びＲ’₅が水素原子又はアルキル基を示す場合フッ素原 子を示すか、あるいは別の場合 −記号Ｒ₄はＲ₅と共に結合を形成し、 −記号Ｒ₆は水素原子又はアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル 基を示し、 −記号Ｒの１つは水素原子、アルキル基、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアル キル基を示し、他は水素原子又はアルキル、フェニルもしくはヒドロキシアルキ ル基を示す。 上記のアルキル又はアシル基は（特別に言及されている場合を除いて）直鎖又 は分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含むと理解される。 Ｒ₁がハロゲン原子を含む場合、それは塩素、臭素、フッ素又はヨウ 素から選ばれることができる。 Ｒ₁が飽和又は不飽和モノ−又は多環状ヘテロ環式基を示す場合、それは例え ばチエニル、フリル、ピリジル、ジチイニル、インドリル、イソインドリル、ベ ンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピ ロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル又はナフチリ ジニルから選ばれることができる。 Ｒ₁がヘテロ環を有する鎖で置換されたフェニルを示す場合、ヘテロ環はピロ リジル、モルホリノ、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル又はチ オモルホリノから選ばれることができる。 さらに一般式（Ｉ）の生成物は種々の立体異性体を有し、ラセミ体及び構造： の立体異性体、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれると理解され る。さらに記号Ｒ₂が水素原子以外である場合、イソインドール上の置換鎖はキ ラル中心を有し、（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体及びそれらの混合物は本発明の一 部を成すと理解される。 本発明に従うと、一般式（Ｉ）のパーヒドロイソインドール誘導体は、一般式 ： ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記の通りに定義される］ の酸又はこの酸の反応性誘導体を、一般式： ［式中、記号Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は上記の通りに定義される］ のイソインドール誘導体に反応させ、場合によりその後、得られるＲ₄がヒドロ キシル基であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキル基である生成物を、Ｒ₄がフッ素原 子であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキル基である生成物、あるいはＲ₄及びＲ₅が 一緒になって結合を形成する生成物に変換することにより得ることができる。 Ｒ₁及び／又はＲ₂に含まれるアミノ、アルキルアミノ又はカルボキシル基は、 あらかじめ保護されるのが好ましい。保護は、その結合（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉ ｏｎ）及び除去が分子の残りの部分に影響を与えないいずれの適合性の基によっ ても行われる。特に方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉ ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８１）又はＭｃＯｍｉ ｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）により記載されている方法に従 って行われる。 例えば −アミノ又はアルキルアミノ基はメトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボ ニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ チル、クロロアセチル、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、アリル、ホルミ ル又はアセチル基、あるいはベンジルオキシカルボニル基又はその置換誘導体に より保護することができ； −酸性基はメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、置換ベンジル又はベンズヒ ドリル基により保護することができる。 さらに一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の生成物がヒドロキシル基を有する場合 、あらかじめこの基を保護するのが好ましい。保護は通常の方法に従って、例え ばアセチル、トリアルキルシリル又はベンジル基により、Ｒａがアルキル又はベ ンジル基である基−ＣＯＯＲａによりカーボネートの形態で、あるいはカルボニ ル又はカルボキシル誘導体の形態で行うことができる。 一般式（ＩＩＩ）のイソインドール誘導体の立体化学は一般式（Ｉ）の誘導体 に関して上記で記載した立体化学と同様であると理解される。 一般式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体の縮合を行う場合、酸クロリド、無水物、 混合無水物、あるいはエステル基がスクシンイミド基、場合により置換されてい ることができる１−ベンゾトリアゾリル基、４−ニトロフェニル、２，４−ジニ トロフェニル、ペンタクロロフェニル又はフタルイミド基である反応性エステル を用いて方法は有利に行われる。 反応は一般に−４０〜＋４０℃の温度で、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン 、ジクロロエタン又はクロロホルム）、炭化水素（例えばトルエン）、エステル （例えば酢酸エチル）、アミド（例えばジメチルアセトアミド又はジメチルホル ムアミド）、あるいはケトン（例えばアセト ン）などの有機溶媒中、あるいはこれらの溶媒類の混合物中で、例えばピリジン 、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリアルキルアミン（特 にトリエチルアミン）を例とする窒素−含有有機塩基、あるいはエポキシド（例 えばプロピレンオキシド）などの酸受容体の存在下で行われる。カルボジイミド ［例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド］、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又は ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合 剤の存在下で、あるいは別の場合重炭酸ナトリウムなどのアルカリ性縮合剤の存 在下で水性−有機媒体中で方法を行うこともできる。 Ｒ₄がヒドロキシル基であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキル基である一般式（Ｉ ）のパーヒドロイソインドール誘導体が得られ、Ｒ₄がフッ素原子であり、Ｒ₅が 水素原子又はアルキル基であるパーヒドロイソインドール誘導体を得ることが望 まれている別法の場合、方法は上記で得られる誘導体のフッ素化により行われる 。 反応はフッ素化硫黄［モルホリノ硫黄トリフルオリド、硫黄テトラフルオリド （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，３８０８（１９７５））、ジエチルアミノ硫 黄トリフルオリド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，２８７５（１９８８））又 はフェニル硫黄トリフルオリド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８４，３０５ ８（１９６２）］などの、セレンテトラフルオリド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．，９６，９２５（１９７４））などの、あるいはテトラフルオロフェニルホ スホラン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，９０７（１９７３））などのフッ素化剤を用い、 塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はジクロロエタン）などの有機溶媒中で、 − ３０〜３０℃の温度において反応させることにより有利に行われる。分子上にヒ ドロキシル基が存在する別法の場合、これらの基はあらかじめ保護されると理解 される。 Ｒ₄がヒドロキシル基であり、Ｒ₅が水素原子である一般式（Ｉ）のパーヒドロ イソインドール誘導体が得られ、Ｒ₄及びＲ₅が一緒になって結合を形成するパー ヒドロイソインドール誘導体を得ることが望まれている別法の場合、方法は分子 の残りの部分を変化させないアルコール類の脱水に関するいずれかの既知の方法 を用いて行われる。特に脱水は酸性媒体中で、例えばスルホン酸（ｐ−トルエン スルホン酸など）、蟻酸、硫酸、リン酸、五塩化リン又は酸化アルミニウムの反 応により、あるいは塩酸／酢酸又は臭化水素酸／酢酸混合物の反応により、２５ ℃から反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。 本発明に従うと、一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体は一般式： Ｒ₃−Ｍ （ＩＶ） ［式中、Ｒ₃は上記の通りに定義され、Ｍはリチウム、Ｘがハロゲン原子である 基ＭｇＸ又はｃｅＸ₂を示す］ の有機金属化合物と一般式： ［式中、記号Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は上記の通りに定義され、ヒド ロキシル基は適宜、あらかじめ保護されているのが好ましい］ のパーヒドロイソインドロン誘導体を反応させ、その後適宜、得られる 一般式（Ｉ）のアルコールをＲ₄がフッ素原子であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキ ル基であるパーヒドロイソインドール誘導体、あるいはＲ₄及びＲ₅が一緒になっ て結合を形成するパーヒドロイソインドール誘導体に変換するか、あるいは適宜 、Ｒ₅を保護している基を除去することによっても得ることができる。 反応は無水媒体中で、分子の残りの部分に影響しない有機金属化合物とケトン の反応に関する通常の条件下で行われる。特に方法はエーテル（例えばテトラヒ ドロフラン又はエチルエーテル）中で、場合により無水塩化セシウムの存在下に 、−７８〜３０℃の温度において行われる。 Ｒ₄がフッ素原子であり、Ｒ₅水素である、あるいはＲ₄及びＲ₅が一緒になって 結合を形成する一般式（Ｉ）の誘導体への変換のための、続く操作は、上記の条 件下で行われる。 本発明に従うと、基Ｒの１つがヒドロキシル基を示し、Ｒ₄がヒドロキシル基 を示し、Ｒ₅及びＲ’₅の少なくとも１つが水素原子である一般式（Ｉ）のパーヒ ドロイソインドール誘導体は、一般式： ［式中、Ｒ_l、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は上記の通りに定義される］ のパーヒドロイソインドロン誘導体から、一般式： Ｒ−Ｍ （ＶＩＩ） ［式中、Ｒはアルキル又はフェニル基、あるいはヒドロキシル官能基が あらかじめ保護されているヒドロキシアルキル基であり、Ｍは上記の通りに定義 される］ の有機金属化合物を反応させ、あるいは他の基Ｒが水素原子である一般式（Ｉ） の誘導体を得ることが望まれている別法の場合、還元し、続いて適宜、保護基を 除去することにより製造することができる。 有機金属化合物と一般式（ＶＩ）のパーヒドロイソインドロン誘導体の反応は 、一般式（Ｖ）のパーヒドロイソインドロン誘導体への一般式（ＩＶ）の化合物 の作用に関して記載された条件と類似の条件下で行われる。 Ｒ’の１つがヒドロキシルであり、他が水素であるパーヒドロイソインドール 誘導体を得ることが望まれている場合、還元反応は、分子の残りの部分に影響し ないケトンの還元のためのいずれかの既知の方法により行われ；例えば方法はア ルコール性媒体（例えばメタノール）中でナトリウムボロハイドライドを用いて 、あるいはエーテル中でリチウムアルミニウムハイドライドを用いて、２０〜５ ０℃の温度で行われる。 本発明に従うと、基Ｒ₅（又はＲ’₅）及びＲ₆が同時にヒドロキシル基であり 、記号Ｒが水素原子以外である一般式（Ｉ）のパーヒドロイソインドール誘導体 は、一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ及びＲ’₅は上記の通りに定義される］ のパーヒドロイソインドール誘導体への四酸化オスミウムの反応により 製造することができる。 反応は一般にピリジン中で、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度におい て行われる。 一般式（ＩＩ）の酸類は、ヨーロッパ特許第４２９，３６６号に記載の方法に 従って、又はこれらの方法と同様にして、実施例において下記に記載する方法に 従って製造することができる。 Ｒ₄及びＲ₅が一緒になって結合を形成する一般式（ＩＩＩ）のパーヒドロイソ インドール誘導体は、Ｒ₄がヒドロキシル基であり、Ｒ₅が水素である対応するパ ーヒドロイソインドール誘導体の脱水により得ることができる。 反応は、Ｒ₄がヒドロキシル基であり、Ｒ₅が水素原子である対応するパーヒド ロイソインドール誘導体からの、Ｒ₄及びＲ₅が一緒になって結合を形成する一般 式（Ｉ）の誘導体の製造に関する上記の条件下で行われる。 Ｒ₄がフッ素原子であり、Ｒ₅及びＲ’₅が水素原子又はアルキル基である一般 式（ＩＩＩ）のイソインドール誘導体は、一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₃及びＲ₆は上記の通りに定義され、Ｒ₇は保護基であり、Ｒ₄はヒ ドロキシル基であり、Ｒ₅及びＲ’₅は水素原子又はアルキル基である］ のイソインドール誘導体をフッ素化し、その後保護基Ｒ₇を除去するこ とにより製造することができる。 保護基Ｒ₇は、反応に適合性であり、その結合及び除去が分子の残りの部分に 影響しないいずれのアミノ保護基であることもできる。例えばアルキルオキシカ ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、場合により置換されていることができる ベンジル、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ チル、ビニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−クロロエトキシカ ルボニル又はクロロカルボニル基を挙げることができる。 フッ素化は、Ｒ₄がヒドロキシルである一般式（Ｉ）の誘導体のフッ素化に関 して上記で記載した条件下で、−３０〜＋３０℃の温度において行われる。分子 中に存在するヒドロキシル官能基は、適宜、あらかじめ保護されていると理解さ れる。 続く保護基の除去は通常の方法に従って行われる。特に上記で引用されている Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅにより、Ａ．Ｗｉｌｅｙにより、又はＭｃＯｍｉｅにより 記載の方法に従って。 Ｒ₄がヒドロキシル基であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキルもしくはヒドロキシ ル基である一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）のパーヒドロイソインドール誘導体は 、一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の対応するパーヒドロイソインドロン誘導体への一般式（ＩＶ）の有機 金属化合物の反応により得ることができ、ヒドロキシル官能基は適宜、場合によ り保護されていると理解され、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を得ることが望まれて いる場合はその後Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆又はＲを保護している基を遊離し、場合によ り保護基Ｒ₇を除去する。 反応は一般式（Ｖ）の対応するパーヒドロイソインドロンから一般式（Ｉ）の パーヒドロイソインドールを得る場合に記載された条件と類似の条件下で行われ る。Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆又はＲを保護している基の性質に依存して、この基は反応 と同時に除去することができると理解される。 Ｒがヒドロキシメチル基である誘導体を得ることが望まれている場合、この基 は一般式（Ｘ）のパーヒドロイソインドロン誘導体上のアリルオキシカルボニル 基の状態で保護されることができる。反応はパーヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピ ロール−６−オン中間誘導体を介し、それを還元により変換し、適宜アミノ−保 護基を除去して一般式（ＩＩＩ）の誘導体を得ることにより行われる。 Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆が水素原子、アルキル基又はあらかじめ保護されているヒ ドロキシル（もしくはヒドロキシアルキル）基である一般式（Ｘ）のパーヒドロ イソインドロン誘導体は、ヨーロッパ特許第４２９，３６６号に記載の方法と同 様にして、あるいは実施例において下記に記載する通りに製造することができる 。 一般式（Ｖ）のパーヒドロイソインドロン誘導体の製造は、ヨーロッパ特許第 ４２９，３６６号に記載の方法と同様にして、一般式（ＩＩ）の酸又はその反応 性誘導体の１つと一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は一般式（Ｖ）における通りに定義される］ のパーヒドロイソインドロン誘導体を、上記のヨーロッパ出願に引用されている 条件下で、又は一般式（ＩＩＩ）のパーヒドロイソインドール誘導体への一般式 （ＩＩ）の酸の反応に関して挙げられた条件下で反応させることにより行われる 。 一般式（ＶＩ）の誘導体は一般式（ＩＩ）の酸の、一般式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は一般式（ＶＩ）における通りに定義さ れる］ のパーヒドロイソインドロンへの反応により、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の 生成物から一般式（Ｉ）のパーヒドロイソインドール誘導体を得る場合に記載し た方法と同様にして得ることができる。 一般式（ＸＩＩ）のパーヒドロイソインドロン誘導体は一般式（ＩＶ）の有機 金属化合物を、一般式 ［式中、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は一般式（ＸＩＩ）における通りに定義され、Ｒ₇は 上記で定義された保護基である］ の誘導体に反応させ、その後７−位におけるケトン官能基から保護を除去し、保 護基Ｒ₇を除去することにより製造することができる。 反応は、一般式（Ｘ）のパーヒドロイソインドロン誘導体からの一般式（ＩＩ Ｉ）の生成物の製造に関して上記に記載した条件下で行われる。保護基の除去は 、上記の、及び／又は実施例において下記に記載する通常の方法に従って行われ る。 一般式（ＸＩＩＩ）のパーヒドロイソインドロン誘導体は、一般式： ［式中、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆及びＲ₇は一般式（ＸＩＩＩ）における通りに定義され る］ の対応する不飽和誘導体の還元により製造することができる。 還元は分子の残りの部分に影響しないいずれかの既知の方法により行われる。 特に方法はＲａｎｅｙニッケルの存在下で接触水添により行われる。 一般式（ＸＩＶａ）又は（ＸＩＶｂ）のパーヒドロイソインドロン誘 導体は、対応するシクロヘキサジエンオンから、上記ヨーロッパ出願ＥＰ ４３ ０，７７１において記載された方法と同様にして得ることができる。 出発シクロヘキサジエンオンはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２７６３（１ ９８７）に記載の方法に従って得ることができる。 一般式（ＶＩＩＩ）のパーヒドロイソインドール誘導体は、一般式（ＩＶ）の 有機金属誘導体の、一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ’₅及びＲは一般式（ＶＩＩＩ）に関する上記の通りに定 義される］ のパーヒドロイソインドロン誘導体への反応により得ることができる。 一般式（ＸＶ）のパーヒドロイソインドロン誘導体は、ヨーロッパ出願ＥＰ ４３０，７７１に記載の方法と同様にして、あるいは実施例において下記に記載 する通りに製造することができる。 一般式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）のパーヒドロイソインドー ル誘導体は新規な生成物であり、式： ［式中、Ｒ、Ｒ'₅、Ｒ₅及びＲ₆は上記の通りに定義され、Ｒ'₃及びＲ'₄ はＲ₃及びＲ₄の通りに定義されるか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’₇ は水素原子であるか、又はＲ₇に関して上記で定義された通りの保護基を示す］ により定義することができる。 一般式（ＸＶＩ）のパーヒドロイソインドール誘導体は種々の立体異性体を有 し、その立体化学は一般式（Ｉ）の誘導体に関して上記で記載した立体化学と同 様であることは、十分に理解される。 一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）又は（ＸＶ Ｉ）のパーヒドロイソインドール誘導体はいくつかの立体異性体を有することか 理解される。一般式（Ｉ）の生成物の１つのエナンチオマーを得ることが望まれ ている場合、分離は例えば一般式（Ｉ）の誘導体について、又は４位にオキソ基 を有する一般式（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＩ）又は（ＸＶＩ）の中間体について行わ れる。それは一般式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（ＸＶＩ）の誘導体について行う こともできる。分離は分子と適合性である既知の方法により行われる。 例えば分離は、Ｌ（＋）−又はＤ（−）−マンデリン酸、あるいはジベンゾイ ル酒石酸又はジトルオイル酒石酸を反応させ、その後結晶化により異性体を分離 することによる光学活性塩の分離により行うことができる。所望の異性体は、塩 基性媒体中でその塩から遊離される。 他の変法は、適宜、出発シクロヘキセンオンのエナンチオマーから直接反応さ せることであり得る。 一般式（Ｉ）の新規なイソインドール誘導体は、適宜、結晶化又はクロマトグ ラフィーなどの物理的方法により精製することができる。 適宜、記号Ｒ₁及び／又はＲ₂がアミノ又はアルキルアミノ置換基を有 する一般式（Ｉ）の新規な誘導体、あるいはＲ’₇が水素原子である一般式（Ｉ ＩＩ）、（ＸＩ）又は（ＸＶＩ）の中間体は、酸類との付加塩に変換することが できる。挙げることができる製薬学的に許容し得る酸類との付加塩の例は、無機 酸類と（塩酸塩類、臭化水素酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類及びリン酸塩類）、又 は有機酸類と（コハク酸塩類、フマル酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩類、プロピオ ン酸塩類、マレイン酸塩類、クエン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、ｐ−トルエ ンスルホン酸塩類又はイセチオン酸塩類）と、あるいはこれらの化合物の置換誘 導体と形成される塩類である。 一般式（Ｉ）の新規なイソインドール誘導体は、Ｒ₂がカルボキシル基を示す 場合、適宜、それ自体既知の方法に従って金属塩類又は窒素−含有塩基との付加 塩類に変換することもできる。これらの塩類は、適した溶媒、例えばアルコール 、エーテル又は水中における金属塩基（例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金 属塩基）、アンモニア又はアミンの、本発明の生成物への反応により、あるいは 有機酸の塩との交換反応により得ることができる。形成される塩は場合により溶 液を濃縮した後に沈澱し、それを濾過、デカンテーション又は凍結−乾燥により 分離する。挙げることができる製薬学的に許容し得る塩類の例は、アルカリ金属 （ナトリウム、カリウム又はリチウム）と、又はアルカリ土類金属（マグネシウ ム又はカルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素−含有塩基（エタノールア ミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミ ン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ ン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチル アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ チレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリ ン、アルギニン、リシン、ロイシン又はジベンジルアミン）の塩類である。 サブスタンスＰの効果に拮抗する本発明の新規なイソインドール誘導体は、痛 覚脱失、炎症、喘息、アレルギーの分野において、中枢神経系に、心臓血管系に 、抗痙攣剤として、制吐薬として、あるいは免疫系に、ならびに涙液分泌の刺激 の分野において用途を見いだすことができる。 実際に本発明の生成物は、Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｉ ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３３（６），３２６０−５（１９８４）：Ｓｔｅｒｅｏ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｏ ｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＭ−９ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｓから 、及びＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ ．，１４，２１３（１９８５）：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌｉｇａ ｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓから適応させた方法に従い、５ 〜１０００ｎＭの濃度においてサブスタンスＰレセプター類に対して親和性を示 す。 さらに種々の生成物を用い、これがサブスタンスＰへの拮抗効果であることが 示された。Ｓ．Ｒｏｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ，Ｅｄ． ｂｙ ＵＳ Ｖｏｎ Ｅｕｌｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｐｅｒｎｏｗ，Ｒａｖｅｎ Ｐ ｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７），ｐａｇｅｓ ８３ ｔｏ ８８によ り記載の方法において、研究された生成物は１〜１０００ｎＭの濃度で、サブス タンスＰにより誘導されるモルモットの回腸の収縮、あるいはセプチドにより誘 導されるモルモットの回腸の収縮の拮抗作用を示す。 サブスタンスＰはある数の病理学的分野に含まれることが知られている： −Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｓｕｂｓｔａｎ ｃｅ Ｐ，Ａ．Ｓ．Ｄｕｔｔａ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ，１ ２ （８），７８２（１９８７）； −Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ ｐａｉｎ：ａｎ ｕｐｄａｔｉｎｇ，Ｊ． Ｌ．Ｈｅｎｒｙ，ＴＩＮＳ，３（４），９７（１９８０）； −Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏ ｎｓ ａｎｄ ｐａｉｎ，Ｓ．Ｒｏｓｅｌｌ，Ａｃｔｕａｌ． −Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ Ｈｕｍ ａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，Ｍ．Ｌｏｔｓ ｅｔ ｃｏｌｌ．，Ｓｃｌｅｎｃｅ ，２４１，１２１８（１９８８）； −Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｌｌｅｒｇｙ，４２，１ ｔｏ １１（１９８７）， −Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｈｙｐｅ ｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｙ，１０（ｓｕｐｐｌ．１２），５１７２（１９８７）。 モルモットに適応させたＡ．Ｓａｒｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．，３２４，２１２−２１８（１９８３）の方法における一般式（Ｉ ）のあるイソインドール誘導体の研究は、抗−炎症活 性の証拠を与えるセプチド（サブスタンスＰ作用薬）によりもたらされる毛細管 透過性の向上の阻害効果を示すことを可能にした： 動物にサブスタンスＰを注射すると気管支痙攣を起こす。サブスタンスＰ又は 選択的サブスタンスＰ作用薬：セプチドの注射によりモルモットにおいて生体内 で誘導される気管支収縮をＨ．Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｒ．Ｒｏｓｓｅｌｅｒ ，Ａｒｃｈｉｖ．Ｅｘｐ．Ｐａｈｔ．Ｐｈａｒｍａｋ．，１９５，７１−７４（ １９４０）の方法に従って研究する。この気管支収縮は本発明の生成物の注射に より阻害され、それは抗−喘息活性の証拠を与える。 さらに本発明の生成物をモルモットにおけるホルムアルデヒド疼痛試験（ｐａ ｉｎ ｔｅｓｔ）において研究する。かくして生成物のＥＤ₅₀を決定する。 最後に本発明のイソインドール誘導体は毒性を示さない；それらは皮下経路を 介した４０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、マウスにおいて無毒性であることが証明され た。 本発明は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）のＮＫＩレセプター類の拮抗剤及び 少なくとも１種のＮＨ２レセプター類の拮抗剤を含む相乗的組み合わせにも関す る。 ニューロキニンＡの効果は主にＮＫ２レセプター類に媒介される。ニューロキ ニンＡは疼痛の伝達、関節炎、喘息、炎症現象、精神病、血圧障 害、膀胱障害、膀胱炎などの多数の病気に含まれる。 ＮＫ２−レセプター拮抗剤（ニューロキニンＡの効果の拮杭剤）は既知であり 、特にヨ−ロッパ特許第４２８，４３４号、第４７４，５６１号、第５１２，９ ０１号、第５１５，２４０号、フランス特許第２，６７８，２６７号、国際公開 第９２／１９２５４号及び第９３／１４０８４号に記載されている。 ＮＫ−２レセプター拮抗剤は特にアリールアルキルアミンの種類、α−置換ポ リペプチドの種類又はピペリジン誘導体の種類などであることができるが、これ らに限られない。 例えばアリールアルキルアミンの種類のＮＫ−２レセプター拮抗剤は一般式： ［式中、 １）Ｙは基＞Ｎ−ＣＸＸ’−Ａｒ’、＞ＣＨ−ＣＸＸ’−Ａｒ’又は＞Ｃ＝ＣＸ −Ａｒ’であり、ここでＸはＨでありＸ’はＨ又はＯＨであるか、あるいはＸ及 びＸ’が一緒になってオキソ基、あるいはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を 含み、アルキルオキシ部分が２又は３個の炭素原子を含むジアルキルアミノアル キルオキシイミノ基を形成し、Ａｒ及びＡｒ’は独立してチエニル、場合により モノ−又は多置換されていることができる（ハロゲン、アルキル又はアルコキシ （炭素数１〜３）、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又はメチレンジオキシに より）フェニル又はイミダゾリルであるか、あるいは別の場合Ａｒはベンゾチ エニル又は場合によりハロゲンで置換されていることができるナフチル、ビフェ ニル、又は窒素原子上にベンジル基を有することができるインドリルであること ができ、 Ｒ’は水素原子、アルキル基（炭素数１〜４）、置換された（ピペリジノ、４− ベンジルピペリジノ又はアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むジアルキルア ミノで）アルキル基（炭素数２又は３）であり、 Ｒ及びＴは一般式（ＶＩ）の場合の通りに定義され、 ＺはＨ、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル（炭素数１〜６）、アルキル部分が１ 〜３個の炭素原子を含み、場合によりフェニル上でハロゲン、ＯＨ、アルキル又 はアルキルオキシ（炭素数１〜４）によりモノ−もしくは多置換されていること ができるフェニルアルキル、ピリジルアルキル又はナフチルアルキル又はピリジ ルチオアルキル、あるいはアルキル部分が１〜３個の炭素原子を含む２−（１− メチル）イミダゾリルチオアルキル、スチリル、１−オキソ−３−フェニルイン ダン−２−イル、あるいは非置換、モノ−もしくは多置換、芳香族又はヘテロ芳 香族基であり、 ｍは１〜３の整数であり、ｐは１に等しく、ｑは０に等しいか、あるいは別の場 合 ２）Ｙは、Ａｒ’が１回又はそれ以上置換されていることがてきる（ハロゲン、 ＯＨ、アルキルオキシ又はアルキル（炭素数１〜４）、あるいはトリフルオロメ チルで）フェニル基、あるいはピリミジニル又はピリジル基である基＞Ｎ−Ａｒ ’、 基＞Ｎ−シクロアルキル（炭素数３〜７）、あるいは別の場合 Ａｒ’がピリミジニルを示す場合を除く上記の通りに定義されるか、又 はチエニルを示し、ＸがＯＨ、アルキルオキシ（炭素数１〜４）、アルキル部分 が１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル又はアシルオキシ、フェナシル オキシ、カルボキシル、カルバルキルオキシ（炭素数１〜４）、シアノ、アミノ アルキレン（炭素数１〜３）、アミノ、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含 むアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アシルアミノ（炭素数２〜７）、アル キル部分が１〜３個の炭素原子を含むアシルアミノアルキル、アシル、−ＳＨ、 アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオであり、ｘが０又は１で ある基＞ＣＸ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’、あるいは別の場合、 Ａｒ’が上記の通りに定義される基＝Ｃ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒであり、Ｔは１）に おける通りに定義され、Ｚは２−（１−メチル）イミダゾリル−チオアルキル又 は１−オキソ−３−フェニルインダン−２−イルを示す場合を除いて１）におけ る通りに定義されるか、あるいはトリフルオロメチル又はアルキル部分が１〜３ 個の炭素原子を含み、場合によりナフチル環上においてハロゲン原子で、又はト リフルオロメチル、ＯＨ、アルキル又はアルキルオキシ（炭素数１〜４）で置換 されていることができるナフチルアルキルで置換されたフェニルアルキルを示し 、 Ａｒはチエニル、場合によりモノ−もしくは多置換されていることができる（ハ ロゲン、アルキル又はアルキルオキシ（炭素数１〜４）又はトリフルオロメチル で）フェニルあるいはベンゾチエニル、ナフチル又は窒素原子上にアルキル基（ 炭素数１〜３）を有することができるインドリルであり、 Ｒ’は水素原子であり、 Ｒは水素原子又はアルキル基（炭素数１〜６）であり、ｍは２又は３に 等しい整数であり、ｐは１に等しく、ｑは０に等しいか、あるいは別の場合、 ３）Ｙは、Ａｒ’が２）における上記の通りに定義される基＞Ｎ−Ａｒ’又は＞ Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ’であるか、又は別の場合 上記で定義され、ＸがＯＨ、アルキルオキシ、アシルオキシ又はカルバルキルオ キシ（炭素数１〜４）、カルボキシル、シアノ、場合によりモノ−もしくはジ− 置換されていることができる（アルキル、ヒドロキシアルキル又はアシル（炭素 数１〜４）で）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ、−ＳＨ又はア ルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオであり、ｘが０又は１であ る基＞ＣＸ−（ＣＨ₂）_x-Ａｒ’であるか、又は別の場合 Ａｒ’が上記の通りに定義される基＝Ｃ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’であり、Ａｒは置 換インドリル基を示す場合を除いて２）における上記の通りに定義され、 酸素原子又は２個の水素原子であり、 Ｔは−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−であり、 Ｚは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＨ又はアルキル（炭素数１〜 ４）により置換されていることができるフェニル又はナフチルであるか、又はＺ がフェニル、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又は イミダゾリルの場合、アルキルオキシ（炭素数１〜４）により置換されていても よく、あるいは非置換、モノ−もしくは多置換芳香族もしくはヘテロ芳香族基で あるか、あるいはＴがＣＯ の場合、−（ＣＨ₂）_q−Ｚはベンジルであることができ、そこにおいてメチル基 はＯＨ、アルキル又はアルキルオキシ（炭素数１〜４）で置換されているか、又 は環上でハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＨ、アルキル又はアルキルオキシ（ 炭素数１〜４）により置換されており、 ｍは２又は３に等しい整数であり、ｐは１又は２に等しく、ｎは０〜３に等しく 、ｑは０〜３に等しく、ｐ＝２の場合、ｎ＝１であり、Ｑは２Ｈを示すと理解さ れるか、あるいは別の場合、 ４）Ｙは基Ａｒ’−Ｘ−であり、ここでＡｒ’はチエニル、場合によりモノ−も しくは多置換されていることができる（ハロゲン、アルキル又はアルキルオキシ （炭素数１〜３）、トリフルオロメチル、ヒドロキシル又はメレンジオキシで） フェニル、ピリジル又は場合によりアルキル基で置換されていることができるイ ミダゾリルを示し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子、又はスルホニル、スルフィニル 、−ＮＨ−、＞Ｎ−ＣＯ−Ａｌｋ、＞Ｎ−Ａｌｋ又は＞Ｎ−Ａｌｋ−ＮＸ₁Ｘ₂基 であり、ここでＡｌｋはアルキル又はアルキレン（炭素数１〜３）であり、Ｘ₁ 及びＸ₂はＨ、アルキル（炭素数１〜３）であるか、又は窒素原子と共にピペリ ジン、ピロリジン又はモルホリン環を形成し、 Ｒ’は水素原子、アルキル基（炭素数１〜４）、又はアルキル部分が直鎖中に２ 又は３個の炭素原子を含み、アミノ基がアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含 むジアルキルアミノであることができるアミノアルキル基、ピペリジノ又は４− ベンジルピペリジノ基であり、 Ａｒ、Ｒ及びＴは１）における通りに定義され、 Ｚは上記１）における通りに定義されるか、あるいはα−ヒドロキシベンジル又 はアルキル部分が１〜３個の炭素原子を含むα−アルコキシベ ンジルを示し、 ｍ、ｐ及びｑは２）における上記の通りに定義されるか、あるいは別の場合、 ５）Ｙは基＞ＣＸ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’であり、ここでＡｒ’はチエニル、場合 によりモノ−もしくは多置換されていることができる（ハロゲン、アルキル又は アルコキシ（炭素数１〜４）、トリフルオロメチル又はヒドロキシルで）フェニ ル又はピリジルであり、ｘは０又は１であり、Ｘはアルキル部分が１〜６個の炭 素原子を含む−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基であり、 ｍは２又は３であり、ｐは１であり、ｑは０に等しく、 Ａｒ、Ｔ及びＺは２）における通りに定義され、 Ｒ’はＨであり、ＲはＨ又はアルキルである］ の生成物であることができ、これらの生成物の中でＮＫ２レセプター類の特定の 拮抗剤がＸ．Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆe Ｓｃｉｅｎｃｅ ，５０，ＰＬ１００ ｔｏ ＰＬ１０６（１９９２）によりさらに特定的に記載 されている。 例えばα−置換ポリペプチドの種類のＮＫ２−レセプター拮抗剤は一般式： ［式中、 Ｒ₁は水素原子又は０〜４個のアミノ酸類を含むＮ−末端基であり、 Ｒ₂はグリシンを除くアミノ酸側鎖であり、 Ｒ₃は０〜４個のアミノ酸類を含むＣ−末端基、基ＯＨ、又はＲが１〜 ６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキル基 であるＯＲであり、 Ｒ₄はグリシンを除くアミノ酸側鎖、あるいは基−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ≡ＣＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ₂−Ａｒ、−ＣＨ₂−ＯＲ 、−ＣＨ₂−ＯＡｒ、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ又は−ＣＨ₂−ＮＲ₅Ｒ₆であり、ｎは ０〜３の整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基であり、Ａｒは置換又は非置換 モノ−又は多環状芳香族又はヒドロ芳香族炭素環又はヘテロ環であり、 Ｒ₁及びＲ₃は合計で４個より多いアミノ酸残基を含むことができないと理解され る］ の生成物であることができる。 例えばピペリジン誘導体の種類のＮＫ２−レセプター拮抗剤は一般式： ［式中、 Ｒ₁は場合により１又は２個のアルキル、アルキルオキシ、ＣＦ₃又はハロゲンに より置換されていることができるフェニルであり［脱文］、 Ｒ₂はＨ、ＯＨ又はアルキルであり、 Ｒ₃はＨ又はアルキルであり、 Ｒ₄はＨ、アルキル又はアルキルオキシであり、 Ｒ₅はＨ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＮ又はハロゲンであり、 ｎは０〜２であり、 アルキルは１〜４個の炭素を有する］ の生成物であることができ、これらの生成物の中で１−［２−（５−フルオロ− １Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−［（フェニルスルフィニル）メチ ル］−４−ピペリジノールをさらに特定的に挙げることができる。 特に価値があるのは、 記号Ｒ₁が場合によりヒドロキシル、アルキルオキシ又はジアルキルアミノ基で 置換されていることができるフェニル基、あるいは５〜９個の炭素原子及び酸素 、窒素又は硫黄原子から選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む飽和又は 不飽和モノ−又は多環状ヘテロ環式基を示し、記号Ｒ₂が水素原子又はアルキル 基を示し、記号Ｒ₃が場合により２−位において１又は２個の炭素原子を含むア ルルオキシ基で、又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはト リフルオロメチル基でジ置換されているフェニル基を示し、記号Ｒ₅及びＲ’₅が 同一又は異なり１つは水素原子又はヒドロキシルもしくはアルキル基を示し、他 は水素原子又はアルキル基を示し、記号Ｒ₄がヒドロキシル基を示し、記号Ｒ₆が 水素原子又はアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基を示し、記 号Ｒの１つが水素原子、アルキル基、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキル基を示 し、他が水素原子又はアルキルもしくはフェニル基を示す 一般式（Ｉ）のパーヒドロイソインドール誘導体である。 これらの生成物の中で、特に活性なのは以下のパーヒドロイソインドール誘導 体である： −７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）− ２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４，５−パーヒドロイソインド ールジオール −４−（２−メトキシフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル ）−プロピオニル］−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロール −２−［２−（Ｓ）−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−４−（２− メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロール −７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフエニル）−２−（Ｓ）−［ ２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−７−メチル−４−パーヒドロイ ソインドロール −７−（ヒドロキシメチル）−２−（２−インドリルアセチル）−４−（２−メ トキシフェニル）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロール。 制限を意味することなく下記に示す実施例は、本発明を例示するものである。 下記の実施例において、特別に言及されている場合を除いて、プロトンＮＭＲ スペクトルはジメチルスルホキシド中で２５０ＭＨｚにおいて得られ；化学シフ トはｐｐｍで表されていると理解される。実施例１ １５０ｃｍ³のジクロロメタン中の１．５４ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイ ソインドロールの溶液に１．０ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。反応混合物 を５℃に冷却し、１．０８ｇの（Ｓ）−２−（２ −メトキシフェニル）プロピオン酸、０．１０ｇの１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール一水和物及び１．２６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩を加える。反応混合物を５℃に１時間、及び２０℃に １６時間保持し、次いで１００ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留物をシリ カゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（０．０６０−０．２００ｍｍ、 直径４ｃｍ、高さ７０ｃｍ）、酢酸エチル及びシクロヘキサン［体積により：２ ０／８０（２ｄｍ³）次いで３０／７０（２ｄｍ³）次いで４０／６０(２ｄｍ³) ］の混合物を用いて０．７バールの加圧下で溶離し、６０ｃｍ³の画分を集める 。画分５７〜７２を濃縮し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥した後、０．９０ｇ の（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊，７ａＳ＊）−４−（２−メトキシフェニル）− ２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−６−メチル−４ −パーヒドロイソインドロールが白色の固体の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆＋数滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ、３８３°Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ及びＨｚにおけるＪ）：０． ９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ブロードｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ；２．８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．６（ブロードｓ，３Ｈ）；３．８（ブ ロードｓ，３Ｈ）；４．１（ブロードｓ，１Ｈ）；６．９−７．６（ｍ，８Ｈ） 。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３０７０，３０００−２８５ ０，２８３５，１６３５，１６００，１５８５，１４９５，１４５０，１２４０ ，１０６０，１０３０，７５５。 ２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は特許出願ＥＰ ４２９ ，３６６に記載の方法に従って製造することができる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）− ６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で得ることができる ： ２０℃及び窒素雰囲気下において３．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パ ーヒドロイソインドロールに１．２ｇの活性炭担持１０％パラジウム及び７５ｃ ｍ³のエタノールを加える。５０℃における加熱及び水素の散布を２時間行った 後、反応混合物を室温に冷却し、窒素流を用いてフラッシし、濾過し、減圧下（ ２．７ｋＰａ）で濃縮する。２．１gの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロ ールが白色の固体の形態で得られる。融点＝１６４℃。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍにおけるδ及 びＨｚにおけるＪ）：０．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．８（ｍ，１ Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；２．８（ｔ， Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．８ ８（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ）。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキ シフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で得 ることができる： ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液１３５ｃｍ³を、３ ０℃より低温を保持しながら４００ｃｍ³のｔ−ブチルメチルエーテル及び３３ ｃｍ³のテトラメチルエチレンジアミン中で希釈された３１．３ｃｍ³のアニソー ルに加える。２０℃において１時間後、反応混合物を−７２℃に冷却し、２００ ｃｍ³のテトラヒドロフランに溶解された２４ｇの（３ａＲＳ，６ＳＲ，７ａＳ Ｒ）−２−ベンジル−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロンをこの温度で ３０分かけて加える。３０分の撹拌の後、２００ｃｍ³の２６％塩化アンモニウ ム水溶液を３０分かけて注ぎ込み、反応混合物を室温に加温し、デカンテーショ ンする。有機相を水（１５０ｃｍ³で３回）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（ １５０ｃｍ³）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮する。得られる残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラ フィーにかけ（０．０６０−０．２００ｍｍ、直径６ｃｍ、高さ５５ｃｍ）、酢 酸エチル及びシクロヘキサン［体積により：３０／７０（３ｄｍ³）次いで５０ ／５０（２ｄｍ³）及び１００／０(３ｄｍ³)］の混合物を用いて０．７バールの 加圧下で溶離し、２００ｃｍ³の画分を集める。画分９〜２６を濃縮し、減圧下 （２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、イソプロピルエーテル中で結晶化する。２０． ５ｇの(３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ)−２−ベンジル−４−（２−メト キシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが白色の結晶の 形態で得られる、融点＝１２０℃ プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍにおけるδ及 びＨｚにおけるＪ）：０．９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１ Ｈ）；３．５８及び３．８０（ＡＢ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３ Ｈ）；６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１ ５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３ （ｍ，５Ｈ）；８．０（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び２Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５０−３１５０，３１００−３００ ０，３０００−２８５０，２８３５，２８１５，２７３５，１５９５，１５８０ ，１４９５，１４８５，１４５０，１２３５，１０３５。 （３ａＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−６−メチル−４−パーヒド ロイソインドロンは以下の方法で得ることができる： ２００ｃｍ³のジクロロメタン中の１５．９ｇの５−メチル−シクロヘキ−２ −セノン及び５０ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベ ンジアミンの溶液に、１０滴の三フッ化酢酸を加える。１５分後に反応混合物は 還流に達し、次いでゆっくり（２時間）２０℃に戻る。１０ｇの炭酸カリウムを 混合物に加え、それを３０分間撹拌し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮 する。得られる残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（０ ．０６０〜０．２００ｍｍ、直径６ｃｍ、高さ５０ｃｍ）、酢酸エチル及びシク ロヘキサン[体積により：４０／６０（４ｄｍ³）次いで６０／４０（４ｄｍ³） 及び１００／０（２ｄｍ³）]の混合物を用いて０．７バールの加圧下で溶離し、 ２５０ｃｍ³の画分を集める。画分９〜４２を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ） で濃縮乾固し、２４ｇの（３ａＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−６− メチル−４−パーヒドロイソインドロンが油の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍにおけるδ及 びＨｚにおけるＪ）：１．０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）； １．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４、１１及び６Ｈｚ，１Ｈ）；１．７５（ｄｄｄ，Ｊ ＝１４、６及び３Ｈｚ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；７ ．３（ｂｍ，５Ｈ）。 Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ．Ｔｅ ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７６２（ １９８５）の方法に従って製造することができる。 ５−メチルシクロヘキ−２−セノンはＰ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ ａｎｄ Ａ．Ｋ． Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，３１２１（１９８２）により記 載の方法に従って製造することができる。実施例２ 実施例１と同じ方法で、０．７８ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロ ール及び０．５２ｇの（２−メトキシフェニル）−酢酸を用いる。シリカゲルの カラム上でクロマトグラフィーにかけ（０．０６０−０．２００ｍｍ、直径３． ５ｃｍ、高さ４０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメタノール［体積により９６／６ ］の混合物を用いて０．７バールの加圧下で溶離し、４５ｃｍ³の画分を集めた 後、画分８〜１５を濃縮し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥した後、１．０ｇの （３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−２ −［（２−メトキシフェニル）アセチル］−６−メチル−４−パーヒドロイソイ ンドロールが白色の固体の形態で得られる、融点＝１８６℃。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆＋数滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ、３８３°Ｋにおいて、、ｐｐｍにおけるδ及びＨｚにおけるＪ）：０．９（ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）； ２．６（ブロードｍ，１Ｈ）；２．９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｓ ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；７２（ｍ，３Ｈ）； ７．６（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３１００−３０００，３００ ０−２８５０，２８４５，２８００−２３００，１６３５，１５９５，１４９５ ，１４６０，１２３５，１１１５，１０２５，７６０。実施例３ ８０ｃｍ³のジクロロメタン中の０．７８ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ， ７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソ インドロールの溶液に０．５ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。反応混合物を ５℃に冷却し、０．５４ｇの（２−ジメチルアミノフェニル）酢酸、０．０５ｇ の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．６３ｇの１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。反応混合物 を５℃に１時間、及び２０℃に１６時間保持し、次いで１００ｃｍ³の水で２回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）におい て濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（０． ０６０−０．２００ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ５０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメ タノール［体積により９７．５／２．５］の混合物を用いて０．７バールの加圧 下で溶離し、６５ｃｍ³の画分を集める。画分１７〜２３を濃縮し、１５Ｐａに おいて４０℃で乾燥した後、０．９０ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳ Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル） アセチル］−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが白色の粉末の形態 で得られ、 それを５０ｃｍ³のジオキサンに溶解する。ジオキサン中の５Ｍの塩酸溶液を３ ｃｍ³加え、室温において１時間後、溶液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、 イソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥する 。１．０ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフ ェニル）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−６−メチル−４ −パーヒドロイソインドロール塩酸塩が得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆＋数滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ、４１３°Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ及びＨｚにおけるＪ）：０． ９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５、１３． ５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｄ，Ｊ＝１７．５ Ｈｚ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ ）；３．１（ｓ，６Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．９ −７．７（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３１００−３０００，３００ ０−２８５０，２８４５，２８００−２３００，１６３５，１５９５，１４９５ ，１４６０，１２３５，１１１５，１０２５，７６０。 ２−ジメチルアミノフェニル酢酸は特許出願ＥＰ ４２９，３６６に記載の方 法に従って製造することができる。実施例４ 実施例１と同じ方法で、０．７８ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロ ール及び０．５２ｇの３−インドール酢酸を用いる。シリカゲルのカラム上でク ロマトグラフィーにかけ（０．０６０−０． ２００ｍｍ、直径３．５ｃｍ、高さ４０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメタノール ［体積により９６／６］の混合物を用いて０．７バールの加圧下で溶離し、４５ ｃｍ³の画分を集めた後、画分１０〜１６を濃縮乾固し、１５Ｐａにおいて４０ ℃で乾燥した後、１．０ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−（ ３−インドールアセチル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４− パーヒドロイソインドロールが白色の固体の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆＋数滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ、３８３°Ｋにおいて、、ｐｐｍにおけるδ及びＨｚにおけるＪ）：０．９（ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２． ８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ） ；６．９−７．６（ｍ，９Ｈ）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３２６０，３１００−３００ ０，３０００−２８５０，２８３５，１６２５，１５８５，１４１５，１４５０ ，１２３５，１１０５，１０２５，７５５，７４５。実施例５ １ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−４ −パーヒドロイソインドロール及び０．８７ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフ ェニル）プロピオン酸から下記の実施例６の実験法に従って反応させることによ り、及びシリカゲルのカラム上の精製の後（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径 ３．２ｃｍ、高さ１８ｃｍ）、０．１９ｇの（３ａＲ＊，４Ｒ＊，７ａＳ＊）− ４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル） プロピオニル］−４−パーヒドロイソインドロールが白色の泡の形態で得られる 。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆）： １．３（ｄ，Ｊ＝７．５，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．９（ブロードｑ，Ｊ＝６． ５，１Ｈ，３ａにおけるＨ）；３．７８（ｂｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．８５（ ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．１７（ｂｑ，Ｊ＝７．５，ＣＨ−ＣＨ₃）；６．９− ７．２５（ｍ，８Ｈ，芳香族）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）： ３４２５，３０７０，３０００−２８５０，２８３５，１６３５，１５９５ ，１５８０，１４９５，１４５０，１２４５，１０６０，１０３５，７５５。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−４−パー ヒドロイソインドロールは以下の方法で製造することができる： １６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキ シフェニル）−４−パーヒドロイソインドロール及び２００ｃｍ³の無水エタノ ールの混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し；２ｇの活性炭担持２０％水酸化パ ラジウムを加え、次いで反応混合物を撹拌しながら６０℃の温度及び大気圧下に おいて水添する。６時間の反応の後、反応混合物を濾過し、次いで減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮乾固する。５．７２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４ −（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロールがクリーム色の 泡の形態で得られる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキシフェニ ル）−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で製造することができる： ２５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の５５．６３ｇの２−メトキシ フェニルマグネシウムブロミドの懸濁液に、室温で撹拌しながら２５０ｃｍ³の テトラヒドロフラン中の２０．１６ｇの（３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル −４−パーヒドロイソインドロンの溶液を滴下する。反応混合物を室温で１８時 間撹拌し、３００ｃｍ³の塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、２００ｃｍ³の エチルエーテルに取り上げ、３００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄す る。沈降が起こった後に有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上でク ロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径８．８ｃｍ、高さ ４１ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積により８０／２０） を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、１０００ｃｍ³の画分を集める 。画分４〜２７を合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。２４ ．９６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキ シフェニル）−４−パーヒドロイソインドロールが融点が１０６℃の白色の結晶 の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−パーヒドロイソインドロンは以 下の方法で製造することができる： ２５０ｃｍ³のジクロロメタン中の２０ｇの２−シクロヘキセノン及び６９ｃ ｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンの溶液 に、１０℃の温度において５滴の三フッ化酢酸を加える。反応混合物をこの温度 で３時間撹拌し、次いで炭酸カリウムを加え、溶液を焼結ガラスロート（ｓｉｎ ｔｅｒ ｆｕｎｎｅｌ）を通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固す る。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４ 〜０．０６ｍｍ、直 径８．８ｃｍ、高さ３８ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積 により７５／２５）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、１０００ｃ ｍ³の画分を集める。画分４〜２６を合わせ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で 濃縮乾固する。２８．２３ｇの（３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−パ ーヒドロイソインドロンが黄色油の形態で得られる。 Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ．Ｔａ ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７６２（ １９８５）の方法に従って製造することができる。実施例６ ０℃に冷却された４０ｃｍ³のジクロロメタン中の１．５ｇの（３ａＲＳ，４ ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインド ロール及び１．２７ｇの３−インドール酢酸の溶液に、０．０８ｇの１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール及び１．４ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次 いで有機相を８０ｃｍ³の水で２回、次いで８０ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固 する。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０ ４〜０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ４０ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチ ルの混合物（体積により７０／３０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶 離し、４０ｃｍ³の画分を集める。画分２４〜４８を合わせ、次いで減圧下（２ ．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．２１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）− ４−（２−メトキシフェニル）−２−（３ −インドリルアセチル）−４−パーヒドロイソインドロールがオフホワイトの泡 の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆）： ２．９（ｖｂ，１Ｈ，Ｈ_3a）；３．６（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ）；３．８ （ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）：６．９−７．５（ｍ，９Ｈ芳香族）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）： ３５４０，３４７０，３０００−２８５０，２８３５，１６３５，１５８０ ，１４９０，１４５０，１２３５，１０６０，１０３５。実施例７ ０．７２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシ フェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオール及び０．５４ｇの２− （Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸から下記の実施例８の実験法に 従って反応させることにより、及びアルミナのカラム上の精製の後（粒径５０〜 １５０μｍ、高さ＝３０ｃｍ、直径＝４ｃｍ）、０．１７ｇの（３ａＲ＊，４Ｒ ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（Ｓ）− （２−メトキシフェニル）］−４，５−パーヒドロイソインドールジオールが得 られ、融点は１０７〜１０９℃である。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）− ４，５−パーヒドロイソインドールジオールは以下の方法で製造することができ る： １．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（ ２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオール及び１２ ００ｃｍ³の無水エタノールの混合物を撹拌しながら ６０℃に加熱し；０．４９ｇの活性炭担持２０％水酸化パラジウムを加え、次い で反応混合物を撹拌しながら６０℃の温度及び大気圧下において水添する。２時 間の反応の後、理論的体積の水素が吸収され；反応混合物を濾過し、次いで減圧 下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ³のイソプロピルエーテ ル中で結晶化する。１．０２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４ −（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールが得 られ、融点は１６８℃である。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキ シフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールは以下の方法で製造 することができる： ６０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２７．６ｇの２−メトキシフェニルマグ ネシウムブロミドの懸濁液に、室温で撹拌しながら９０ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン中の４．７ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−５−アセトキシ−２−ベ ンジル−４−パーヒドロイソインドロンの溶液を滴下する。反応混合物を室温で ３時間撹拌し、２００ｃｍ³の塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、２００ｃ ｍ³のエチルエーテル及び１００ｇの氷に取り上げる。沈降が起こった後に有機 相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で 濃縮乾固する。残留物を８０ｃｍ³の石油エーテル中で結晶化し、次いでシリカ ゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直 径１ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積によ り９５／５）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、２５ｃｍ³の画分 を集める。画分１４〜２１を合わせ、次いで 減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．５５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パ ーヒドロイソインドールジオールが得られ、融点は１４０℃である。 （３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−４−パー ヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することができる： １５０ｃｍ³のジクロロメタン中の７．５ｇの６−アセトキシ−２−シクロヘ キセノン及び１６．８３ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメ チルベンジルアミンの溶液に、１０℃の温度において１２滴の三フッ化酢酸を加 える。反応混合物を室温で７時間撹拌し、次いで２ｇの炭酸カリウムを加え、溶 液を焼結ガラスロート（ｓｉｎｔｅr ｆｕｎｎｅｌ）を通して濾過し、減圧下 （２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグ ラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径６ｃｍ、高さ３５ｃｍ）、 ジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積により９７．５−２．５）を用い て０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、６０ｃｍ³の画分を集める。画分２５ 〜３９を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。６．２５ｇの（３ａ ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−４−パーヒドロイ ソインドロンが黄色油の形態で得られる。 Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ．Ｔａ ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７６２（ １９８５）の方法に従って製造することができる。 ６−アセトキシシクロヘキセノンはＧ．Ｍ．Ｒｕｂｏｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ． ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１５９９により 記載の方法に従って製造することができる。実施例８ ０℃に冷却された３５ｃｍ³のジクロロメタン中の０．２５ｇの（３ａＲＳ， ４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒ ドロイソインドールジオール及び０．１８ｇの３−インドール酢酸の溶液に、５ ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．２２ｇの１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び０．３３ｇのジイソプロ ピルエチルアミンを加える。混合物を室温で１５時間撹拌し、４０ｃｍ³のジク ロロメタンを加え、有機相を６０ｃｍ³の水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られるクリーム色の泡を シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍ ｍ、直径１ｃｍ、高さ３０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（体 積により９３／７）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、２５ｃｍ³ の画分を集める。画分７〜１０を合わせ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮 乾固する。０．３５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２− メトキシフェニル）−２−［（３−インドリル）アセチル］−４，５−パーヒド ロイソインドールジオールが得られ、融点は１６６℃である。実施例９ １５℃に冷却された１０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２．６１ｇの２−メ トキシフェニルマグネシウムブロミドの懸濁液に、撹拌しながら３０ｃｍ³のテ トラヒドロフラン中の１．３ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル− ２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ −４−パーヒドロイソインドロンの溶液を滴下し、続いて２ｇの無水塩化セシウ ムを加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、８０ｃｍ³の塩化アンモニウ ム飽和水溶液で処理し、１００ｃｍ³の酢酸エチルにに取り上げ、１００ｃｍ³の 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が起こった後に有機相を分離し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。 残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０ ．０６ｍｍ、直径３．６ｃｍ、高さ２２ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチル の混合物（体積により７０／３０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離 し、５０ｃｍ³の画分を集める。画分４７〜５４を合わせ、次いで減圧下（２． ５ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を１ｃｍ³のアセトニトリル中で結晶化する 。０．１７７ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（ ２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４−パ ーヒドロイソインドロールが融点が１８７℃の白色の結晶の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−［（２−メトキシフェニル ）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することがで きる。 ２．１７ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−パーヒドロイ ソインドロン塩酸塩及び２．１２ｇの２−メトキシフェニル酢酸から実施例６の 実験法に従って反応させることにより、及び１．３７ｇのジイソプロピルエチル アミンを加えることにより、ならびにシリカゲルのカラム上の精製の後（粒径０ ．０４〜０．０６ｍｍ、直径３．６ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、０．９ｇの（３ａＲ Ｓ，７ａＲＳ）−７，７− ジメチル−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソイ ンドロンが融点が１２８℃の白色の結晶の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−パーヒドロイソインドロン は以下の方法で製造することができる： ２５ｃｍ³の無水エタノール中の２．３１ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２− ベンジル−７，７−ジメチル−４−パーヒドロイソインドロン及び９．９６ｃｍ³ の１Ｎ塩酸の混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し；０．１１ｇの活性炭担持 ２０％水酸化パラジウムを加え、次いで反応混合物を撹拌しながら６０℃の温度 及び大気圧下において水添する。６時間の反応の後、反応混合物を濾過し、次い で減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２．１７ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ ）−７，７−ジメチル−４−パーヒドロイソインドロン塩酸塩がエタノールを含 むピンク色の油の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７−ジメチル−４−パーヒドロ イソインドロンは以下の方法で製造することができる： １００ｃｍ³のジクロロメタン中の５ｇの４，４−ジメチル−シクロヘキ−２ −セノン及び１２．４ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチ ルベンジルアミンの溶液に、１０℃の温度において５滴の三フッ化酢酸を加える 。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いで炭酸カリウムを加え、溶液を焼 結ガラスロートを通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留 物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０ ６ｍｍ、直径５．２ｃｍ、高さ２５ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混 合物（体積により８５／１５）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、 １００ｃｍ³の画分を集める。画分３９〜６３を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ ）で濃縮乾固する。３．６４ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７， ７−ジメチル−４−パーヒドロイソインドロンが黄色油の形態で得られる。実施例１０ ０．７８ｇの７，７−ジメチル−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル ）プロピオニル］−４−パーヒドロイソインドロン（（３ａＲ，７ａＲ）及び（ ３ａＳ，７ａＳ）ジアステレオマーの混合物）及び１．５ｇの２−メトキシフェ ニルマグネシウムブロミドから出発し、実施例９の実験法に従って反応させるこ とにより、及びシリカゲルのカラム上の精製の後（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ 、直径２．８ｃｍ、高さ２１ｃｍ）、０．２７ｇの（３ａＲ＊，４Ｒ＊，７ａＲ ＊）−７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（Ｓ）− （２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−パーヒドロイソインドロールが 白色の泡の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆）： １．１−１．１５−１及び０．９（４ａ，４ＣＨ₃），１．２５及び１．１ ７（２ｄ，Ｊ＝７，２ＣＨ₃−ＣＨ）；３．８５−３．８−３．７８及び３．６ （４ｓ，４０ＣＨ₃）；６．７−７．６（ｍ，８Ｈ，芳香族）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）： ３４００，３１００−３０００，３０００−２８５０，２８３５，１６３０ ，１６００，１５８５，１４９５，１２４５，１０６５，１０３５，７５５。 ７，７−ジメチル−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニ ル］−４−パーヒドロイソインドロン（（３ａＲ，７ａＲ）及び（３ａＳ，７ａ Ｓ）ジアステレオマーの混合物）は以下の方法で得ることができる： １ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−パーヒドロイソイン ドロン塩酸塩及び１．０６ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオ ン酸から実施例６の実験法に従って反応させることにより、及びシリカゲルのカ ラム上の精製の後（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径３．２ｃｍ、高さ２０． ５ｃｍ）、０．９６ｇの７，７−ジメチル−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシ フェニル）プロピオニル］−４−パーヒドロイソインドロン（（３ａＲ，７ａＲ ）及び（３ａＳ，７ａＳ）ジァステレオマーの混合物）が無色の油の形態で得ら れる。実施例１１ ０．６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２− メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロール及び０．４１gの２−ジ メチルアミノフェニル酢酸から、実施例６の実験法に従って反応させることによ り、及びシリカゲルのカラム上の精製の後に（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直 径２．８ｃｍ、高さ１７ｃｍ）、０．４ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）− ７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ジメチルアミ ノフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロールが白色の泡の形態で 得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆）： １（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．６（ｍｓ，６Ｈ ，Ｎ（ＣＨ₃）₂）；３（ｄｄ，Ｊ＝６．５及び６，１Ｈ，Ｈ_7a 又はＨ_3a）；３．１（ｍｓ，１Ｈ）；３．４（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ）；３．５（ ｍｔ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；６．９−７．５（ｍ，８Ｈ芳 香族）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）： ３５８０，３０００−２８５０，２８３５，２７９０，１６３０，１５９５ ，１５８０，１４９５，１４５５，１２４０，１０６５，１０３５。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフ ェニル）−４−パーヒドロイソインドロール塩酸塩は以下の方法で製造すること ができる： ２１ｃｍ³のジオキサン中の１．４９ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）− ７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−４−パーヒドロイソインドロールの溶液にジオキサン中の７．４Ｎの塩 酸溶液３５ｍ³を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下（２ ．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．４７ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）− ７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインド ロール塩酸塩が白色の泡の形態で得られる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフ ェニル）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−パーヒドロイソインドロール は以下の方法で製造することができる： ４．４ｇの２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド及び１．８６ｇの（３ ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４ −パーヒドロイソインドロンから、実施例９の実験法 に従って反応させることにより、２．６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）− ７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−４−パーヒドロイソインドロールが融点が１７８℃の白色の結晶の形態 で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することができる： ８０ｃｍ³の乾燥ジクロロメタン中の３ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７ −ジメチル−４−パーヒドロイソインドロン塩酸塩及び１．４９ｇのトリエチル アミンの溶液に、３．５６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、その後０ ．１８ｇの４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を室温で１時間撹 拌し、次いで１００ｃｍ³のクエン酸水溶液で２回、次いで１００ｃｍ³の炭酸水 素ナトリウム飽和水溶液、及び次いで１００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液 で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰ ａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにか け（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２．８ｃｍ、高さ１５ｃｍ）、シクロヘ キサン及び酢酸エチルの混合物（７５／２５）を用いて０．５バールの窒素の加 圧下で溶離し、３０ｃｍ³の画分を集める。画分４〜９を合わせ、減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮乾固する。３．０７ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジ メチル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−パーヒドロイソインドロンが融 点が１３０℃の白色の結晶の形態で得られる。実施例１２ ０．６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２− メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロール塩酸塩及び０．４gの３ −インドール酢酸から、実施例６の実験法に従って反応させることにより、及び シリカゲルのカラム上の精製の後に（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２．４ ｃｍ、高さ１５ｃｍ）、０．１７ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７ −ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（３−インドリルアセチル） −４−パーヒドロイソインドロールが白色の泡の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆）： １（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．６５（ｄｄｄ， Ｊ＝１５、１４及び４．５，１Ｈ，Ｈ₅）；３（ブロードｄｄ，Ｊ＝６．５及び ６，Ｈ_7a又はＨ_3a）；３．６５（ブロードｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ）；３．９（ｓ ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；６．９−７．６（ｍ，９Ｈ芳香族）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）： ３５８０，３４７５，３０００ほ２８５０，２８３５，１６３０，１５９５ ，１５８０，１４８５，１４５０，１２４０，１０６５，１０３５。実施例１３ １．２４ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル− ４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオール及 び０．８５ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸から、実施 例８の実験法に従って反応させることにより、及びシリカゲルのカラム上の精製 の後に（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、 高さ２０ｃｍ、直径３ｃｍ）、０．４５ｇの（３ａＲ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，７ａ Ｓ＊）−７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（Ｓ） −（メトキシフェニル）プロピオニル］−４，５−パーヒドロイソインドールジ オールが得られ、融点は１９４℃である。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２−メ トキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールは以下の方法で 製造することができる： ２．７ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７ −ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドー ルジオール及び７５ｃｍ³の無水エタノールの混合物を撹拌しながら６０℃に加 熱する；０．８ｇの活性炭担持２０％水酸化パラジウムを加え、次いで反応混合 物を撹拌しながら６０℃の温度及び大気圧下で水添する。１時間の反応の後、理 論的体積の水素が吸収され、反応混合物を濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ ）で濃縮乾固する。残留物を１５ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で結晶化する 。１．７４ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル− ４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールが 得られ、融点は２０８℃である。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７−ジメチル −４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオール は以下の方法で製造することができる： ７５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の３３．８ｇの２−メトキシフェニルマグ ネシウムブロミドの懸濁液に、室温で撹拌しながら７５ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン中の６．６ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ） −５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７−ジメチル−４−パーヒドロイソイン ドロンの溶液を滴下する。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、２００ｃｍ³の 塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、２００ｃｍ³のエチルエーテル及び１０ ０ｇの氷に取り上げる。有機相を１００ｃｍ³のエチルエーテルで３回抽出し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する 。残留物を５００ｃｍ³の石油エーテルから結晶化する。２．８ｇの（３ａＲＳ ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７−ジメチル−４−（２− メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールが得られ、融 点は１９０℃である。 （３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７− ジメチル−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することができる ： ７７０ｃｍ³のジクロロメタン中の２３．２ｇの６−アセトキシ−４，４−ジ メチルシクロヘキ−２−セノン及び０．８ｃｍ³の三フッ化酢酸の溶液に、室温 で４３ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミ ンを加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで５ｇの炭酸カリウムを 加え、溶液を焼結ガラスロートを通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮 乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０ ．０４〜０．０６ｍｍ、直径８ｃｍ、高さ５３ｃｍ）、酢酸エチル及びシクロヘ キサンの混合物（体積により２０／８０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下 で溶離し、２５０ｃｍ³の画分を集める。画分１８〜２７を合わせ、減圧下（２ ．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。６．６ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ， ７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７−ジメチル−４−パーヒド ロイソインドロンが黄色油の形態で得られる。 Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ．Ｔａ ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７６２， （１９８５）の方法に従って製造することができる。 ６−アセトキシ−４，４−ジメチルシクロヘキセノンはＤ．Ｓ．Ｗａｔｔ ｅ ｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，２８３９ により記載の方法に従って製造することができる。実施例１４ ０℃に冷却された４０ｃｍ³のジクロロメタン中の０．４４ｇの（３ａＲＳ， ４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル ）−４，５−パーヒドロイソインドールジオール及び０．２９ｇの３−インドー ル酢酸の溶液に、５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．３５ｇの１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び０． ４２ｃｍ³のジイソプロピルエチルアミンを加える。混合物を室温で１５時間撹 拌し、１００cｍ³のジクロロメタンを加え、有機相を５０ｃｍ³の重炭酸ナトリ ウム水溶液及び６０ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られるクリーム色 の泡をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０． ０６ｍｍ、直径１ｃｍ、高さ３０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメタノールの混合 物（体積により９７／３）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、３０ ｃｍ³の画分を集める。画分５〜７を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾 固する；得られる固体を５ ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で再結晶する。０．４８ｇの（３ａＲＳ，４Ｒ Ｓ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）− ２−［（３−インドリル）アセチル］−４，５−パーヒドロィソィンドールジオ ールが得られ、融点は１６０〜１６５℃である。実施例１５ ２５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中で０．５７６ｇのマグネシウム及び４．５ ｇの２−ブロモアニソールから製造された２−メトキシフェニルマグネシウムブ ロミドの懸濁液に、３０℃で撹拌しながら、４０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中 の１．６ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２ −［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロンの溶 液を滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１００ｃｍ³の塩化アンモ ニウム飽和水溶液で処理し、１００ｃｍ³の酢酸エチルに取り上げ、１００ｃｍ³ の水、及び次いで１００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が 起こってから有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（ ２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラ フィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ１６ｃｍ）、シ クロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積により７０／３０）を用いて０．５ バールの窒素の加圧下で溶離し、３５ｃｍ³の画分を集める。画分８〜１６を合 わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を４ｃｍ³の酢酸エチル 中で結晶化する。０．６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メ チル−７−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトキシフ ェ ニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロールが融点が２３４℃の白色の 結晶の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−［（２− メトキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で 製造することができる： ４０ｃｍ³のジクロロメタン中の１．６６ｇの２−メトキシフェニル酢酸の溶 液に、４℃において１．６２ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加える 。室温で３０分間撹拌した後、３０ｃｍ³のジクロロメタン中に１．８５ｇの（ ３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−４−パーヒドロイ ソインドロン塩酸塩及び０．７ｇのトリエチルアミンを含む溶液を滴下する。２ 時間の撹拌の後、反応混合物を５０ｃｍ³の水で２回、次いで５０ｃｍ³の塩化ナ トリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が起こった後に有機相を分離し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物 をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ１５ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（ 体積により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、５０ｃ ｍ³の画分を集める。画分１６〜６０を合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ） で濃縮乾固する。残留物を３０ｃｍ³の酢酸エチル中で結晶化する。１．３ｇの （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−［（２−メ トキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロンが融点が１６０℃ の白色の結晶の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−４−パ ーヒドロイソインドロン塩酸塩は以下の方法で製造することができる： ４．２７ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル− ２−ビニルオキシカルボニル−４−パーヒドロイソインドロンを１００ｃｍ³の 塩酸飽和テトラヒドロフランに溶解する。室温で１時間撹拌した後、溶液を減圧 下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を１００ｃｍ³の無水エタノールに 取り上げ、６０℃に１時間加熱する。減圧下（２．７ｋＰａ）で溶媒を蒸発させ た後、３．７１ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニ ル−４−パーヒドロイソインドロン塩酸塩が黄色油の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−ビニルオ キシカルボニル−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することが できる： １００ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の９ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａ ＲＳ）−２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル−４−パーヒドロイソインド ロンの溶液に、室温で２．８４ｇのビニルクロロホルメートを加え、その後２時 間加熱還流する。溶液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物をシリカ ゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直 径４ｃｍ、高さ２３ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積によ り９０／１０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、１００ｃｍ³の 画分を集める。画分１７〜３４を合わせ、減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固す る。４．２７ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル −２−ビニルオキシカルボニル−４−パーヒドロイソインドロンが黄色油の形態 で得られる。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル −４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することができる： ６５ｃｍ³のジクロロメタン中の１４．５ｇの４−メチル−４−フェニル−シ クロヘキ−２−セノン及び２４．４５ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメ チルシリルメチルベンジルアミンの溶液に、２５℃の温度で３滴の三フッ化酢酸 を加える。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２時間加熱還流する 。冷却後、１０ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで溶液 を焼結ガラスロートを通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。 残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０ ．０６ｍｍ、直径５ｃｍ、高さ３９ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混 合物（体積により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、 １００ｃｍ³の画分を集める。画分８〜３０を合わせ、減圧下（２．５ｋＰａ） で濃縮乾固する。９ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７− メチル−７−フェニル−４−パーヒドロイソインドロンが黄色油の形態で得られ る。 Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ．Ｔａ ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７６２， （１９８５）の方法に従って製造することができる。 ４−メチル−４−フェニルシクロヘキ−２−セノンはＨ．Ｅ．Ｚｉｍｍｅｒｍ ａｎ ａｎｄ Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２（９ ），２７５３，（１９７０）の方法に従って製造することができる。実施例１６ ０℃に冷却された２０ｃｍ³のジクロロメタン中の０．５２ｇの２−メトキシ フェニル酢酸の溶液に、０．５ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加え 、その後０℃で４５分間撹拌した後に０．７４ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−パーヒドロイ ソインドロールを加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで有機相を４０ ｃｍ³の水で２回、次いで４０ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシ リカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ 、直径２ｃｍ、高さ１５ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積 により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、２５ｃｍ³ の画分を集める。画分１０〜２０を合わせ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃 縮乾固する；残留物をアセトニトリル中で結晶化する。０．５ｇの（３ａＲＳ， ４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メト キシフェニルアセチル）−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが融点 が１９８℃の白色の結晶の形態で得られる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）− ５−メチル−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で製造することがで きる： １５ｃｍ³の無水エタノール中の１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳ Ｒ）−２−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−パーヒ ドロイソインドロールの溶液に、２ｇの活性炭担持２０ ％水酸化パラジウムを加え、次いで反応混合物を６０℃の温度及び大気圧におい て撹拌しがら水添する。１時間の反応の後、反応混合物を濾過し、減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．７４ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳ Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−パーヒドロィソインド ロールが黄色の泡の形態で得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）：３４２５，３０７５ −３０２５−３０００，２９５５，２８８０，２８３５，１５９５−１５００− １４８５，１４６０，１３７５，１２３５，１０２５，７５０。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキ シフェニル）−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で製 造することができる。 １５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２．１３ｇの２−メトキシフェニルマグ ネシウムブロミドの懸濁液に、室温で撹拌しながら１５ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン中の０．７ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−５−メチ ル−４−パーヒドロイソインドロンの溶液を滴下する。反応混合物を室温で４８ 時間撹拌し、５０ｃｍ³の塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチルに 取り上げ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が起こってから有機相を 分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮 乾固する。残留物をＭｅｒｃｋシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにか け（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ１５ｃｍ）、シクロヘキサ ン及び酢酸エチルの混合物（体積により６０／４０）を用いて０．５バールの窒 素の加圧下で溶離し、２５ｃｍ³の画分を集める。画分１ ０〜２０を合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。１ｇの（３ ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メトキシフェ ニル）−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが黄色油の形態で得られ る。 （３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−５−メチル−４−２−パー ヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することができる： １５ｃｍ³のジクロロメタン中の１ｇの６−メチルーシクロヘキ−２−セノン の溶液に室温において３滴の三フッ化酢酸、その後３．６ｃｍ³のＮ−ブトキシ メチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンを加える。反応混合物を撹 拌しながら３時間還流させる。冷却後、炭酸カリウムを加え、溶液を焼結ガラス ロートを通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリ カゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、 直径２ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積に より６０／４０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、２５ｃｍ³の 画分を集める。画分１０〜２０を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固す る。７ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−５−メチル−４− パーヒドロイソインドロンが無色の油の形態で得られる。 ６−メチルシクロヘキ−２−セノンはＪ．Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４，１７９７（１９９３）の方法に従って製 造することができる。実施例１７ ４．５ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸及び５ｇの（ ３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシ フェニル）−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロールから、実施例１６の 実験法に従って反応させることにより、及びシリカゲルのカラム上における精製 の後（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径５．４ｃｍ、高さ３５ｃｍ、シクロヘ キサン及び酢酸エチルの混合物（体積により８０／２０）を用いて０．５バール の窒素の加圧下で溶離し、７５ｃｍ³の画分を集める）、０．８４ｇ（画分３２ 〜４０）の（３ａＲ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−４−（２−メトキシフェ ニル）−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−５−メ チル−４−パーヒドロイソインドロール（Ａ型）が白色の泡の形態で、及び０． ２７ｇ（画分６９〜８５）の（３ａＳ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，７ａＲ＊）−４−（ ２−メトキシフェニル）−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピ オニル］−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロール（Ｂ型）が白色の泡の 形態で得られる。 Ａ型のプロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ、Ｔ＝３９ ３°Ｋ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．９ −１．３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂）；２．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．５２（ｍ ，１Ｈ，ＣＨ）；２．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．６−３．１（ｍ，４Ｈ，２ ＣＨ₂）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）； ４．１４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）；７．３−６．８（ｍ，８Ｈ，芳香族）。 Ａ型のＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）：３５７６，３ ４３６，３１０５−３０６８，２９５９−２９２９−２８７５，２８３６，１６ ３６，１５９８−１５８０−１４９１，１４５７−１４３５，１３７１，１２３ ９，１０６２，１０２８，７５５。 Ｂ型のプロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ、Ｔ＝３９ ３°Ｋ）：０．６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．３１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．８ ５−１．３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂）；２．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．５（ｍ ，１Ｈ，ＣＨ）；２．８（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５５−２．９（ｍ，４Ｈ，２ ＣＨ₂）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）； ４．１８（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）；７．６−６．８５（ｍ，８Ｈ，芳香族）。 Ｂ型のＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）：３４２５，３ １０６−３０６８，２９５８−２９３０−２８７６，２８３６，１６２６，１５ ９９−１５８０−１４９２，１４６１−１４３６，１３７８−１３７０，１２３ ９，１０６２，１０２８，７５５。実施例１８ ６０ｃｍ³のジクロロメタン中の３ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳ Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロ イソインドロール及び１．８ｇの（２−メトキシフェニル）酢酸の溶液に、２． ３ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 を加える。２０℃において２０時間撹拌した後、反応混合物を３０ｃｍ³の水で 洗浄し、硫酸マグネシウム上て乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する 。残留物を酢酸エチル中、次いで酢酸エチル及びメタノールの混合物（体積によ り９５／５）中でシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかける（粒径０ ．０６〜０．２０ｍｍ、高さ４０ｃｍ）。減圧下で乾燥した後、白色の固体が得 られ、それはエチルエーテル及びアセトニトリルの混合物中で再結晶した後、２ ．１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６− ヒドロキシメチル−４−［（２−メトキシ）フェニル］−２−［（２−メトキシ フェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロールを白色の結晶の形態で 与える。融点＝１６２℃。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＨ₃Ｃ ＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，Ｔ＝４０３°Ｋ、ｐｐｍにおけるδ）：１．４２及び１ ．８５（ｍ及びｄ，２ｘ１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；１．６９及び２．０４（ ｄ及びｔ，２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；２．１７（ｍ，１Ｈ，１Ｈ−ＣＨ₂Ｏ Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ）；２．８５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ −ＣＨ−Ｃ）；３．１７及び３．４０（ｍ及びｄ，２ｘ１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ ₂−Ｃ Ｈ）；３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＯ− ＣＨ ₂−Ｐｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．７５（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ ₃）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），６．８０−７５５（８Ｈ，芳香 族）。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３４３０，３０７５，３ ０００−２８７５，２８３５，１６２０，１６０５，１４９５，１４８５，１４ ６０，１４３５，１２４５，１０５５，１０３０，７５０。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−（２ −メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で得るこ とができる。 ７５ｃｍ³のエタノール中の３．１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳ Ｒ）−２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−（２−メトキシフェニル）− ４−パーヒドロイソインドロール及び０．５ｇの活性担持２０％水酸化パラジウ ムの懸濁液を大気圧において６０℃で３時間水 添する。続いて反応混合物を濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固する。 ３．０ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−ヒドロキシメチル− ４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロールが白色の泡の 形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，ｐ ｐｍにおけるδ）：１．４１及び１．９０（ｍ及びｄ，２ｘ１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ₂ −ＣＨ）；１．６０及び２．２２（ｄ及びｔ，２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂−ＣＨ）； ２．１０（ｍ，１Ｈ，１Ｈ−ＣＨ₂ＯＨ）；２．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ− ＣＨ）；２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−Ｃ）；２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ −ＣＨ）；３．２０及び３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．３０ （ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；７．００− ７．６４（ｍ，４Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３４２０，３０７５，２ ９２０，２８８０，１５９５，１５７５，１４８５，１４６０，１２３５，１０ ５５，１０３０，７５５。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−６−ヒドロキシメ チル−４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロールは以下 の方法で製造することができる： ２００ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中の２−メトキシフェニルマグネシウ ムブロミド（２４．９ｃｍ³の２−ブロモアニソール及び４．８６ｇのマグネシ ウムから製造）の懸濁液に、６０ｃｍ³の無水テトラヒドロフラン中の８．０ｇ の（３ａＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−アセトキシメチル−２−ベンジル−４ −パーヒドロイソインドロンの溶液 を加える。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで＋５℃に冷却し、１２ ０ｃｍ³の塩化アンモニウム飽和水溶液及び１００ｃｍ³の酢酸エチルで処理する 。混合物の濾過の後、有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で 乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を１，２−ジクロロエ タン及びメタノールの混合物（体積により９５／５）中でシリカゲルのカラム上 のクロマトグラフィーにかける（粒径０．０６〜０．２００ｍｍ、高さ４０ｃｍ ）。エチルエーテル中における再結晶の後、３．２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ ＳＲ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−（２−メトキシ フェニル）−４−パーヒドロイソインドロールが融点が１１０℃の白色の固体の 形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，Ｔ＝ ３３３°Ｋ，ｐｐｍにおけるδ）：１．４０及び１．８５（ｍ及びｄ，２ｘ１Ｈ ，ＣＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；１．７５及び２．０５（ｔ及びｄ，２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂ −ＣＨ）；２．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₂）；２．８２（ｍ，１ Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ）；３．０３（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−Ｃ）；３．１１ 及び３．５０（ｄ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．３８及び３．５２（ｔ ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３ ．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；４．２８及び４．４０（ｄ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ Ｐｈ）；６．８５−７．４５（ｍ，９Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３５６０，３４２０，３ ０６０，３０２５，３００５，２９１０，２８５０，２８００，１５９０，１５ ７５，１４９５，１４８０，１２３０，１０５５，１０ ３０，７５５，７３５，７００。 （３ａＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−アセトキシメチル−２−ベンジル−４ −パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造することができる： ６０ｃｍ³の乾燥ジクロロメタン中の６．５ｇの５−アセトキシメチル−２− シクロヘキセン−１−オン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９１９ （１９８８）］及び１４ｇのＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル ベンジルアミンの溶液に、２滴の三フッ化酢酸を加える。反応混合物を還流させ 、同じ温度に３０分間保持し、次いで２０℃で１時間放置する。１．０ｇの炭酸 カリウムを加えた後、得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ） で濃縮乾固する。得られる油状の残留物をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合 物中（体積により４０／６０）、次いで酢酸エチル中でシリカゲルのカラム上の クロマトグラフィーにかける（粒径０．０６〜０．２ｍｍ、高さ４２ｃｍ）。８ ．２ｇの（３ａＲＳ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−アセトキシメチル−２−ベンジ ル−４−パーヒドロイソインドロンが黄色がかった油の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ ｍにおけるδ）：１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；２．０３（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＯ）；２．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．２７及び２．４２（ｔ及 びｄｄ，２ｘ１Ｈ，−ＣＯＣＨ ₂−）；２．４０及び３．６０（ｔ，２ｘ１Ｈ， Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．１０（ｔｄ，１Ｈ，ＣＨ）；３．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ）；３．６０及び３．７５（ｍ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；４．００（ ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂） ；４．１０及び４．２３（ｄ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｈ）；７．３０−７． ４５（ｍ，５Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＣＣｌ₄），特性バンド（ｃｍ^-1）：３１０５，３０９０， ３０６５，３０３０，２９２０，２７９５，１７４５，１７１２，１６０５，１ ５８５，１４９５，１４５５，１４２５，１３６５，１２４０，１０３５，７０ ０。実施例１９ 実施例１６と同じ方法で、しかし１．４６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ， ７ａＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−７− メチル−４−パーヒドロイソインドロール及び０．８３ｇの（２−メトキシフェ ニル）酢酸から行う。シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（０． ０６０−０．２００ｍｍ、直径２．５ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、ジクロロメタン及 びメタノールの混合物（体積により９１／９）を用いて０．５バールの加圧下で 溶離し、６０ｃｍ³の画分を集めた後、画分２〜５を濃縮し、アセトニトリル中 で再結晶し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥した後、１．３５ｇの（３ａＲＳ， ４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシ フェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−７−メチル−４−パ ーヒドロイソインドロールが融点が２０５℃の白色の固体の形態で得られる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４− （２−メトキシフェニル）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロールは以 下の方法で製造することができる： ３．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル −７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−４ −パーヒドロイソインドロール、２．０ｇの活性炭担持２０％水酸化パラジウム 及び７５ｃｍ³のエタノールの混合物を５０℃に加熱する。水素を２時間散布し た後、反応混合物を室温に冷却し、窒素流でフラッシし、濾過し、減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮する。１．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）− ７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−４− パーヒドロイソインドロールが白色の固体の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，ｐ ｐｍにおけるδ）：１．０５及び１．８０（２ｍ，２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ ）；１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；１．４５及び２．７５（ｄ及びｔｄ，２ｘ １Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂）；２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ）；２．８０ 及び２．９０（ｔ及びｄｄ，２ｘ１Ｈ，ＣＨ ₂−Ｎ）；３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｃ −ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ）；３．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂ＯＨ）；３．２０及び３．４０ （ｔ及びｄ，２ｘ１Ｈ，ＣＨ ₂−Ｎ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），６．９ ０−７．６０（４Ｈ芳香族）。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−（ヒドロキシ メチル）−４−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−４−パーヒドロイソイ ンドロールは以下の方法で得ることができる： ６０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１．５２ｇのリチウムアルミニウムハイ ドライドの懸濁液に、６０ｃｍ³のテトラヒドロフランに溶解された８．７ｇの ２−ベンジル−４，７−エタノ−４−（２−メトキシフェニル）−７−メチルパ ーヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−６ −オンを加える。室温で２時間後、１０ｃｍ³の水、その後２００ｃｍ³の酢酸エ チルを滴下する。得られる混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧 下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。７．０ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ， ７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフ ェニル）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが白色の固体の形態で 得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ） ：１．００及び１．８０（２ｍ，２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂）；１．２０（ｓ ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；１．３０及び２．６０（ｍ，２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂） ；２．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ）；２．３０及び２．６５（ｍ，２ｘ１ Ｈ，ＣＨ ₂−Ｎ）；２．４０及び３．００（ｍ，２ｘ１Ｈ，ＣＨ ₂−Ｎ），３．０ ０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ）；３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂ＯＨ）；３．５５ 及び３．７０（ｄ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｐｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃ ），６．８０−８．００（９Ｈ芳香族）。 ２−ベンジル−４，７−エタノ−４−（２−メトキシフェニル）−７−メチル パーヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−６−オンは以下の方法で製造するこ とができる： ２００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の、１８ｃｍ³の２−ブロモアニソール及 び３．８ｇのマグネシウムから製造された２−メトキシフェニルマグネシウムブ ロミドの懸濁液に、室温で１００ｃｍ³のテドヒドロフランに溶解された３１ｇ の（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−（アリルオキシカルボニル）−２−ベ ンジル−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロンを滴下する。室温で１時間 後、２００ｃｍ³の２６％塩 化アンモニウム水溶液を３０分かけて入れ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、 有機相を水（２ｘ１５０ｃｍ³）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られる残留物をシリカゲルの カラム上でクロマトグラフィーにかけ（０．０６０〜０．２００ｍｍ、直径８ｃ ｍ、高さ６０ｃｍ）、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物［体積により：２ ０／８０（４ｄｍ³）次いで３０／７０（４ｄｍ³）及び４０／６０（４ｄｍ³） ］を用いて０．５バールの加圧下で溶離し、５００ｃｍ³の画分を集める。画分 １４〜２２を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１３．１ｇの２ −ベンジル−４，７−エタノ−４−（２−メトキシフェニル）−７−メチルパー ヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−６−オンが得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ ｍにおけるδ）：１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃），１．８０，１．９５及び２． ７０（４Ｈ，ＣＨ ₂−ＣＨ ₂），２．３０及び３．６５（ｔ及びｄｄ，２ｘ１Ｈ， ＣＨ−ＣＨ ₂−Ｎ），２．４０及び３．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ₂−Ｎ）２． ９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），３．９０ （ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ），３．９２及び４．１３（ｄ，２ｘ１Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ），６．８０−７．６０（９Ｈ芳香族）。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−アリルオキシカルボニル−２−ベンジ ル−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で得ることができ る： ３５０ｃｍ³のジクロロメタン中の３５ｇの４−アリルオキシカルボニル−４ −メチルシクロヘキ−２−セノン及び６３ｃｍ³のＮ−ブトキ シメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンの溶液に、１０滴の三フ ッ化酢酸を加える。１５分後に反応混合物は還流に達し、次いでゆっくり（３時 間）２０℃に戻る。１０ｇの炭酸カリウムを混合物に加え、それを３０分間撹拌 し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られる残留物をシリカゲル のカラム上のクロマトグラフィーにかけ（０．０６０〜０．２００ｍｍ、直径９ ｃｍ、高さ６０ｃｍ）、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物［体積により： ３０／７０（６ｄｍ³）次いで４０／６０（６ｄｍ³）及び５０／５０（６ｄｍ³ ）］を用いて０．５バールの加圧下で溶離し、１０００ｃｍ³の画分を集める。 画分９〜１５を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、３１ｇの（３ａ ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−アリルオキシカルボニル−２−ベンジル−７− メチル−４−パーヒドロイソインドロンが油の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ ｍにおけるδ）：１．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．００から３．８０の間（ １０Ｈ，２倍のＣＨ−ＣＨ₂Ｎ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ及びＣ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂）；４． ５０（ｄ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；５．２０及び５．３０（ｄｄ，２ｘ１Ｈ ，ＣＨ＝ＣＨ ₂）；５．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ₂）；７．１５−７．３５（ ５Ｈ芳香族）。 Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ．Ｔｅ ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７６２（ １９８５）の方法に従って製造することができる。 ４−アリルオキシカルボニル−５−メチルシクロヘキ−２−セノンはＰ．Ｅ． Ｖｏｒｄａｍ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３６９３（１ ９９０）により記載の方法と類似の方法により製造することができる。実施例２０ ＋５℃に冷却された５０ｃｍ³のメタノール中の０．５ｇの（３ａＲＳ，７Ｒ Ｓ，７ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル）−２−［（２ −メトキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロンの懸濁液に０ ．０２７ｇのナトリウムボロハイドライドを加える。５℃において２時間撹拌し た後、０．２ｃｍ³の１Ｎ塩酸を反応溶液に加え、次いでそれを減圧下で濃縮乾 固する。残留物を５０ｃｍ³の水及び７０ｃｍ³のジクロロメタンに取り上げる。 撹拌後、得られる懸濁液を濾過し、濾液の有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．４２ｇの（ ３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−２− ［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４，７−パーヒドロイソインドールジ オールが白色の泡の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ）：１．６０（ｍｔ ，Ｊ＝１２．５，８及び４，１Ｈ，５位におけるＨ）；１．７０（ｍｔ，Ｊ＝１ ４及び８，１Ｈ，５位におけるＨ）；２．０５（ｍｔ，Ｊ＝１４、１２．５及び ３，１Ｈ，６位におけるＨ）；２．４５（ｍｔ，Ｊ＝１４及び４，１Ｈ，５位に おけるＨ）；２．７（ｍｔ，１Ｈ，７ａ位におけるＨ）；３．０（ブロードｄｄ ，Ｊ＝７，１Ｈ，３ａ位におけるＨ）；３．２０（ｃｐｌｘ，１Ｈ，３位におけ るＨ）；３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２及び１．５，１Ｈ，３位におけるＨ）；３． ５８（ｍｔ，３Ｈ，１位におけるＨ及びＣＨ₂ＣＯ）；３．７５（ｃｐｌｘ，１ Ｈ，１位におけるＨ）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．９（ｓ，３Ｈ， ＯＣＨ₃）；４．０５（ｍｔ，１Ｈ，７位におけるＨ）；６．９５−７．６０（ ｍ，８Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３６００＋３５３０ ，２９７５，２８８０，２８３５，１６３０，１６００＋１５８０＋１４９５， １４６５，１４４０，１２４５，１０６０，１０３０。 （３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェ ニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソイン ドロンは以下の方法で製造することができる： ６０ｃｍ³の無水ジクロロメタン中の２．８ｇの（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳ Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソイ ンドロン及び１．３ｃｍ³のトリエチルアミンの溶液に、１．５５ｇの（２−メ トキシフェニル）酢酸、０．０３ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び １．９６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩を加える。２０℃において２０時間撹拌した後、反応混合物を１００ｃｍ³ の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ） で濃縮乾固する。得られる残留物をエチルエーテル中で再結晶し、結晶から排水 し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥する。３．１ｇの（３ａＲＳ，７ＲＳ ，７ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル）−２−［（２− メトキシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロイソインドロンが融点が１８４ ℃の白色の固体の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェ ニル）−４−パーヒドロイソインドロン塩酸塩は、６０ｃｍのメタノール及び１ ０ｃｍ³の１Ｎ塩酸中の３．３ｇの（３ａＲＳ，７Ｒ Ｓ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル ）−４−パーヒドロイソインドロンの懸濁液を０．６ｇの活性炭担持１０％水酸 化パラジウムの存在下に、大気圧において２０℃で２４時間水添することにより 製造することができる。反応混合物を濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾 固する。２．８ｇの（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−７−（ ２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロン塩酸塩が泡の形態で得 られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ）：２．９０（ブロ ードｄ，Ｊ＝８，１位における２Ｈ）；３．３５（ｍｔ，３Ｈ，３位における２ Ｈ及び３ａ位におけるＨ又は７ａ位におけるＨ）；３．８（ｍｔ，Ｊ＝８及び１ ０，１Ｈ，３ａ位におけるＨ又は７ａ位におけるＨ）；３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣ Ｈ₃）；７．０−７．５５（ｍ，４Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３４００，３０００−２ ２５０，１６００＋１５８０＋１４９０，１４５５＋１４４０，１２４０，１０ ５５，１０２５，７９５＋７６０。 （３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（２ −メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロンは以下の方法で製造する ことができる： ７０ｃｍ³の乾燥ジクロロメタン中の７ｇの（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ） −２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−４−（２−メトキシフェニル）−４−パ ーヒドロイソインドロールの溶液に、６．５ｃｍ³のトリエチルアミン及び６． ５ｃｍ³の三フッ化酢酸を加える。室温で３時間撹拌した後、＋５℃に冷却され た反応混合物を５０ｃｍ³の１Ｎ水酸 化ナトリウムを用いて塩基性とする。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる油 をジイソプロピルエーテル中で結晶化する。次いで石油エーテルで洗浄された固 体から排水し、４０℃において減圧下で乾燥する。３．４ｇの（３ａＲＳ，７Ｒ Ｓ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル ）−４−パーヒドロイソインドロンがクリーム色の固体の形態で得られ、融点は ９６℃である。 （３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−４− （２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロールは以下の実験法に 従って製造することができる： ３０ｃｍ³の乾燥エチルエーテル中の２−メトキシフェニルマグネシウムブロ ミド（１９．３ｃｍ³の２−ブロモアニソール及び３．７ｇのマグネシウムから 製造）の懸濁液に、１００ｃｍ³のエチルエーテル中の１８．１ｇの（３ａＲＳ ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−４−パーヒドロイソインド ロンの溶液を３０分かけて加える。続いて反応混合物を１時間還流させ、次いで ５０ｃｍ³のテトラヒドロフランで希釈する。３時間還流させ、２０℃において ２０時間の後、混合物を＋５℃に冷却し、１００ｃｍ³の塩化アンモニウム飽和 水溶液で処理し、２００ｃｍ³の酢酸エチルで抽出する。 有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。 残留物をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積により８０／２０）中で シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより精製する（粒径０．０６〜０ ．２０ｍｍ）。生成物を減圧下（１５Ｐａ）で乾燥した後、７ｇの（３ａＲＳ， ７ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル −７，７−ジメトキシ−４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソイ ンドロールが油の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（Ｃ₆Ｄ₆）：１．８０（ｍｔ，２Ｈ，５位における Ｈ及び６位におけるＨ）；２．１０（ｄｄ，Ｊ＝９及び５，１Ｈ，１位における Ｈ）；２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び１０，１Ｈ，３位におけるＨ）；２． ５（ｍｔ，Ｊ＝１４及び４，１Ｈ，５位におけるＨ）；２．７及び３．０（ｍｔ ，３Ｈ，６位におけるＨおよび１位におけるＨ及び３ａ位又は７ａ位におけるＨ ）；３．１０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．２０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．２ ５（ｍｔ，２Ｈ，３位におけるＨ及びＮ−ＣＨ₂−Ｐｈ）；３．４０（ｍｔ，２ Ｈ，７ａ位におけるＨ及びＮ−ＣＨ₂−Ｐｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃） ；６．７−８．６（ｍ，９Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＫＢｒ）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３０９０＋３０７０＋３ ０３０，２９３０，２８５０，２８３０，２８１０＋２７３０，１６００＋１５ ８０＋１４８５，１３７０，１４６５＋１４３５，１２３５，１０６０，１０３ ５，７００。 （３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−４−パーヒド ロイソインドロンは、２００ｃｍ³のエタノール中の１９ｇの（３ａＲＳ，７ａ ＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンの懸濁液をＲａｎｅｙニッケル（４ｃｍ³ の濾過された市販の５０％水性懸濁液、２０ｃｍ³のエタノールで３回洗浄）の 存在下に、大気圧において、及び２０℃において６時間水添することにより製造 することができる。反応混合物を濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固す る。１８． １ｇの（３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−４−パー ヒドロイソインドロンが明褐色の油の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）：３．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）； ３．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．６（ａｂ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ −Ｐｈ）；７．３０（ｍｔ，５Ｈ，フェニル）。 赤外スペクトル（ＣＣｌ₄）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３０９０＋３０７０＋ ３０３０，２９６０，２９３０，２８７０，２８３５，２８００＋２７３０，１ ７４０，１７１５，１４９５，１４７０，１４５５，１２４５，１０３０，７０ ０。 （３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−２，３，３ａ ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンは以下の方法で製造 することができる： １５０ｃｍ³の乾燥ジクロロメタン中の２２．９ｇの４，４−ジメトキシ−２ ，５−シクロヘキサジエン−１−オン［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，５２，２７６ ３（１９８７）］及び４６ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリル メチルベンジルアミンの溶液に、３ｃｍ³の三フッ化酢酸を滴下する。反応混合 物が還流に達したら、それを室温に戻し、次いで１時間撹拌する。５ｇの炭酸カ リウムを加えた後、得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で 濃縮乾固する。得られる残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに より精製し（粒径０．０６〜０．２０ｍｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの 混合物（体積により９０／１０次いで８０／２０）を用いて溶離する。１９ｇの （３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−７，７−ジメトキシ−２，３，３ａ， ４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンが 油の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆）：２．８（ｍｔ，Ｊ＝６．５及び １．５，１Ｈ，７ａ位又は３ａ位におけるＨ）；３．１０（ｍｔ，１Ｈ，７ａ位 又は３ａ位におけるＨ）；３．１７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．２（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ₃）；３．６（ａｂ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ，ＮＣＨ₂Ｐｈ）；６．１８（ ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ，５位におけるＨ）；６．９（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５，１Ｈ ，６位におけるＨ）；７．３（ｍｔ，５Ｈ，芳香族）。 赤外スペクトル（ＣＣｌ₄）、特性バンド（ｃｍ^-1）：３０９５＋３０７０＋ ３０３０，２９３０，２８３０，２８００＋２７４０，１６９０，１６４５，１ ４９５，１４５５，１３８０，１２３５，１０４５，７００。実施例２１ −７０℃に冷却されたアルゴン雰囲気下の０．５ｇの（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メト キシフェニル）アセチル］−４−パーヒドロキシイソインドロンの懸濁液に、エ チルエーテル中の１．６Ｍのメチルリチウム溶液４ｃｍ³をゆっくり加える。室 温に戻り、３時間撹拌した後、反応混合物を＋５℃に冷却し、その後２５ｃｍ³ の塩化アンモニウム飽和水溶液及び２０ｃｍ³の酢酸エチルを加える。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。 残留物を酢酸エチル中、及び次いで酢酸エチルとメタノールの混合物（体積によ り９０／１０）中でシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかける（粒径 ０．０６〜０．２０ｍｍ）。減圧下で乾燥し、アセトニトリル 中で再結晶した後、０．１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（２−メ トキシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−７−メチル− ４，７−パーヒドロイソインドールジオールが融点が１８０℃の白色の結晶の形 態で得られる。実施例２２ ６ｃｍ³のピリジン中の０．８１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７， ７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトトキシフェニ ル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソ インドロールの溶液に、５ｃｍ³のピリジンに溶解された０．５ｇの四酸化オス ミウムを加える。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後１５ｃｍ³の水中 の０．９ｇの亜硫酸水素ナトリウムの溶液、及び次いで１０ｃｍ³のピリジンを 加え；混合物をデカンテーションし、１０ｃｍ³の水で３回、次いで１０ｃｍ³の 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が起こった後に有機相を分離し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。 残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０ ．０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、１，２−ジクロロエタン及びメタノ ールの混合物（体積により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で 溶離し、２５ｃｍ³の画分を集める。画分５〜１０を合わせ、次いで減圧下（２ ．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。 ０．１６９ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２ −メトキシフエニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４，５， ６−パーヒドロイソインドールトリオールが白色の泡の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆）、室温において２つの回転異性体 ： １．２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃）；２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．２−３． ７（ｍ，８Ｈ，ＣＨＯＨ＋２ＣＨ₂Ｎ＋ＣＨ₂ＣＯ）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ）；３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．７４（ｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．９ −７．３（ｍ，８Ｈ，芳香族）。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）：３３７５，３０７５ ，２９６０，２９１０，２８８０，２８３５，１６２０，１６００−１４９５− １４８５，１４６５−１４４０，１２５０，１０８５−１０５５，１０３０，７ ５５。 １５℃に冷却された７０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２２．７３ｇの２− メトキシフェニルマグネシウムブロミドの懸濁液に、１０ｃｍ³のテトラヒドロ フラン中の６．７７ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−［（ ２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−４−イソインドロンの溶液を撹拌しながら滴下し、その後５．３ｇの 無水塩化セシウムを加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、８０ｃｍ³の 塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、１００ｃｍ³の酢酸エチルに取り上げ、 １００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が起こった後に有機 相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で 濃縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒 径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径５．５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）、シクロヘキサン 及び酢酸エチルの混合物（体積により５０／５０）を用いて０．５バールの窒素 の加圧下で溶離し、７５ｃｍ³の画分を集める。 画分１７〜４０を合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。４． ９８ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−４−（２−メト キシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ， ４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロールが無色の油の形態で 得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）：３５００，２９４５ ，２８８５，２８５５，２８４０，１６４０，１６００−１５８０−１４９５， １４６５，１２４５，１０２５。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−［（２−メトキシフェニル ）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソイ ンドロンは以下の方法で製造することができる： 実施例１６の実験法に従って反応させることにより５．２ｇの（３ａＲＳ，７ ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２ ，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロン塩酸塩及 び４．７１ｇの２−メトキシフェニル酢酸から、及び３．６２ｇのトリエチルア ミンを加えることにより、ならびにシリカゲルのカラム上の精製（粒径０．０４ 〜０．０６ｍｍ、直径６ｃｍ、高さ３０ｃｍ）の後に、５．９６ｇの（３ａＲＳ ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ −２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンが無 色の油の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−［（２−メトキシフェニル ）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソイ ンドロン塩酸塩は以下の方法で製造することができる： ８０ｃｍ³の塩酸−飽和ジオキサン中の（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジ メチル−２−ビニルオキシカルボニル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−４−イソインドロンの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下（ ２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を１５０ｃｍ³のエタノールに溶解し、 溶液を１時間３０分還流させ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。 ５．２ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，７ ，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロン塩酸塩が褐色の泡の形態で得 られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｃｍ^-1における特性バンド）：２９６５，２９００ ，２７１０−２４９０−２４３５，１６７５，１５９０，１４６０，１３８０− １３７０。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−ビニルオキシカルボニル− ２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンは以下 の方法で得ることができる： １００ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベ ンジル−７，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −４−イソインドロンの溶液に、室温で７．９ｃｍ³のビニルクロロホルメート を加える。反応混合物を１時間３０分還流させ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ） で濃縮乾固する。残留物をＭｅｒｃｋシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィ ーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径６．６ｃｍ、高さ３０ｃｍ）、シ クロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積により８０／２０）を用いて０．５ バールの窒素の加圧下で溶離し、７５ｃｍ³の画分を集める。画分５６〜７０を 合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。５．８３ｇの （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジメチル−２−ビニルオキシカルボニル−２ ，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンが黄色油 の形態で得られる。 （３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７−ジメチル−２，３，３ａ， ４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソインドロンは以下の方法で製造す ることができる： ２００ｃｍ³のジクロロメタン中の１５．９６ｇの４，４−ジメチル−２，５ −シクロヘキサジエノン及び４６ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチル シリルメチルベンジルアミンの溶液に、１０℃の温度で８滴の三フッ化酢酸を加 える。反応混合物を２時間還流させ、次いで炭酸カリウムを加え、溶液を焼結ガ ラスロートを通して濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍ ｍ、直径８．５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物 （体積により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、７５ ｃｍ³の画分を集める。画分３８〜５６を合わせ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ ）で濃縮乾固する。１４．７ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７， ７−ジメチル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−イソイ ンドロンが黄色油の形態で得られる。 ４，４−ジメチル−２，５−シクロヘキサジエノンはＺｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，３６５３（１９７１）の方法に従って製造 される。実施例２３ ２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル −４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ −２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−４−イソインドロー ル及び１ｇの四酸化オスミウムから、実施例２２の実験法に従って反応させるこ とにより、及びシリカゲルのカラム上で精製した後、０．６ｇの（３ａＲＳ，４ ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−４−（２−メトキシフ ェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４，５，６−パーヒド ロイソインドールトリオールがベージュ色の泡の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＨ₃ＣＯＯＤ，２５０ＭＨｚ，Ｔ ＝３９３°Ｋ，ｐｐｍにおけるδ）： ジアステレオ異性体Ａ：１．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．７０−３．８０ （８Ｈ，ＣＯ−ＣＨ ₂Ｐｈ及びＣ−ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ及びＮ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３． ７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），４．５３（ｄ， １Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；４．９５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；６．７５−７．７５ （１３Ｈ，芳香族）。 ジアステレオ異性体Ｂ：１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．７０−３．８０ （８Ｈ，ＣＯ−ＣＨ ₂Ｐｈ及びＣ−ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ及びＮ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３． ７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃），４．３９（ｄ， １Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；４．９０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；６．７５−７．７５ （１３Ｈ，芳香族）。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1における特性バンド）：３４５０，３１ ０５−３０６５，２９４０，２８７５，２８３５，１７３５，１６２５，１６０ ５−１４９５，１４６５−１４４０，１２５０−１２４０，１０３０−１０５０ ，７００。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７Ｓ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−４−（ ２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３ ，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−４−イソインドロールは以下 の方法で製造することができる： ３．７５ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル− ２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ キサヒドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロンから実施例２２の実験法に従って反 応させることにより、及びシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（体積により９０ ／１０）中で結晶化させた後、２．１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７Ｓ，７ａＲＳ ）−７−メチル−７−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２− メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ− （１Ｈ）−４−イソインドロールが融点が１８８℃の白色の結晶の形態で得られ る。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−［（２− メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ− １（Ｈ）−４−イソインドロンは以下の方法で製造することができる： ７ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−［ （２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ ドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロン塩酸塩及び５．３８ｇの２−メトキシフェ ニル酢酸から実施例１６の実験法に従って反応させることにより、及びシリカゲ ルのカラム上の精製の後、７．２５ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７− メチル−７−フェニル−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３， ３ａ，４，７，７ａ −ヘキサヒドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロンが黄色油の形態で得られる。 ＩＲスペクトル（ＣＣｌ₄，ｃｍ^-1における特性バンド）：３４５０，３０９ ０−３０６５−３０３０，２９７５，２９４０，２８７５，２８３５，１６８０ ，１６５０，１６０５−１４９５，１４６０，１４４０，１２４５，１０５０− １０３０，７００。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−［（２− メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ− １（Ｈ）−４−イソインドロン塩酸塩は以下の方法で製造することができる： ８ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−ビ ニルオキシカルボニル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１（Ｈ） −４−イソインドロンから実施例２２の実験法に従って反応させることにより、 ７ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−［（ ２−メトキシフェニル）アセチル］−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド ロ−１（Ｈ）−４−イソインドロン塩酸塩がピンク色の泡の形態で得られ、それ を続く段階において直接用いる。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−２−（ビニル オキシカルボニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１（Ｈ）− ４−イソインドロンは以下の方法で得ることができる： １５０ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の１１．７ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル−２，３，３ａ，４， ７，７ａ−ヘキサヒドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロ ンの溶液に、室温で５．２ｃｍ³のビニルクロロホルメートを加える。反応混合 物を２時間還流させ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍ ｍ、直径４．５ｃｍ、高さ２５ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物 （体積により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、９０ ｃｍ³の画分を集める。画分１０〜２１を合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ ）で濃縮乾固する。８．１ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル− ７−フェニル−２−ビニルオキシカルボニル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ キサヒドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロンが淡黄色油の形態で得られ、それを 続く段階で直接用いる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ ）：１．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）； ３．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ−Ｃ）；３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｃ Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ−Ｃ）；４．００（ｄ，１Ｈ，ＣＯ− ＣＨ＝ＣＨ₂）；４．４０及び４．７（２ｄ，２ｘ１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ ₂）；６． １１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）；６．９５（ｑ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）；７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族）。 （３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル −２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロン は以下の方法で得ることができる： １１．８ｇの（４ＲＳ）−４−フェニル−４−メチル−２，５−シクロヘキサ ジエン−１−オン及び２８ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ− トリメチルシリルメチルベンジルアミンから、実施例２２の実験法に従って反応 させることにより、ならびにシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィー及びイ ソプロピルエーテル中の結晶化の後、６ｇの（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）− ２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ サヒドロ−１（Ｈ）−４−イソインドロンが融点が１１０℃の黄色固体の形態で 得られる。 ４−フェニル−４−メチル−２，５−シクロヘキサジエノンはＨ．Ｅ．Ｚｉｍ ｍｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２ ，９，２７５３（１９７０）の方法に従って製造することができる。実施例２４ １００ｃｍ³のジクロロメタン中の１．０ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロ ールの溶液に１．５ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。反応混合物を５℃に冷 却し、０．６０ｇの（２−ジメチルアミノフェニル）酢酸、０．１０ｇの１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．７０ｇの１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。反応混合物を５℃に １時間、及び２０℃に１６時間保持し、次いで１００ｃｍ³の水で２回洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残 留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０６０〜０ ．２００ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ５０ｃｍ）、ジクロロメタン及びメタノールの 混合物（体積により９７／３）を用いて０．７バールの加圧下で溶離し、５０ｃ ｍ³の画分を集める。画分１４〜１９を合わせ、 ４０℃及び１５Ｐａにおいて乾燥した後、１．０ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ ａＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル ）アセチル］−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが白色の粉末の形 態で得られ、それを５０ｃｍ³のジオキサンに溶解する。３ｃｍ³の５Ｍ塩酸溶液 をジオキサンに加え、室温で１時間後、溶液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し 、イソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥す る。０．９４ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ）−４−（２−メトキシフェニ ル）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−６−メチル−４−パ ーヒドロイソインドロール塩酸塩が得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤｄ₄が加えられ た（ＣＤ₃）₂ＳＯｄ₆，ｐｐｍにおけるδ）：室温において回転異性体の混合物 が観察される。０．９１及び０．９２（２ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，合計３Ｈ：５位にお けるＣＨ₃）；１．２５−１．９０（ｍｔ，３Ｈ：ＣＨ₂７及びＣＨ₂５の１Ｈ） ；２．００−２．５０（ｍｔ，２Ｈ：ＣＨ₂５の他のＨ及びＨ６）；２．５０− ２．８０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ７ａ）；２．８３及び３．００（２ｔブロード，Ｊ＝ ８Ｈｚ，合計１Ｈ：Ｈ３ａ）；３．００−４．２０（ｍｔ，６Ｈ：ＮＣＨ₂１− ＮＣＨ₂３及びＣＨ₂Ａｒ）；３．２４（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ₃）₂）；３．８０及 び３．８３（２ｓ，合計３Ｈ：ＯＣＨ₃）；６．８５−７．９５（ｍｔ，８Ｈ： 芳香族Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，２９５０−２９２０，２７９０−２１０ ０，１６４０，１６００，１５００，１４３５，１４６５，１３７５，１２３５ ，１０２５，７６０。 ［α］^D ₂₀＝−１９．５°（ｃ＝５ｇ／ｌメタノール）。 ２−ジメチルアミノフェニル酢酸はヨーロッパ特許第４２９，３６６号に記載 の方法に従って製造することができる。 （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチ ル−４−パーヒドロイソインドロールは、（Ｒ）−５−メチルシクロヘキ−２− セノンから出発して実施例１における通りに製造することができ、その製造はＷ ．Ｏｐｐｏｌｚｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ，６１（８）２７５５（１９７８）により記載されている。実施例２５ ７０ｃｍ³のジクロロメタン中の１．０ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ） −４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロー ルの溶液に１．０ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。反応混合物を５℃に冷却 し、０．６９ｇの２−（Ｓ）−（２−ベンズオキシフェニル）プロピオン酸、０ ．０４５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．５６ｇの１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。 反応混合物を５℃に１時間、及び２０℃に１６時間保持し、次いで５０ｃｍ³の 水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ ）で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒 径０．０６０〜０．２００ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ３５ｃｍ）、ジクロロメタン 及びメタノールの混合物（体積により９７．５／２．５）を用いて０．７バール の加圧下で溶離し、２５ｃｍ³の画分を集める。画分８〜１４を合わせ、４０℃ 及び１５Ｐａにおいて乾燥した後、１． ０ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−２− ［２−（Ｓ）−（２−ベンズオキシフェニル）プロピオニル］−６−メチル−４ −パーヒドロイソインドロールが白色の固体の形態で得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤｄ₄が加えられ た（ＣＤ₃）₂ＳＯｄ₆，３９３Ｋの温度において，ｐｐｍにおけるδ）：０．９ １（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：５位におけるＣＨ₃）；１．２５−１．４０及び１ ．７２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：ＣＨ₂７）；１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ：ＣＨ₃５）；１．６２及び２．０５（ブロードｄ及びそれぞれｔ；Ｊ＝１２ ．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＨ₂５）；２．１７（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ６）；２．３ ７（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ７ａ）；２．７７（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ３ａ）；３０５−３．６０（ｍｔ，４Ｈ：ＮＣＨ₂１及びＮＣＨ₂３）；３．８３ （ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）；４１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：ＣＨＡｒ）；４．９ ５−５．２５（ｍｔ，２Ｈ：ＯＣＨ₂Ａｒ）；６．８５−７．５５（ｍｔ，１３ Ｈ：芳香族Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２５，３０７５，２９５０，２９２５，２８７ ０，２８５０，１６３５，１６００，１５８５，１４９０，１４５５，１４３５ ，１２３５，１０３０，７５５，７００。 １２ｃｍ³の無水エタノール中の０．８５ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ ）−２−［２−（Ｓ）−（２−ベンズオキシフェニル）プロピオニル］−４−（ ２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールの溶液 に０．２ｇの活性炭担持２０％水酸化パラジウムを加え、４０℃において反応混 合物に水素を３時間散布する。室温に 戻し、アルゴンでフラッシした後、混合物をセライト上で濾過し、減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をエタノール中で再結晶し、濾過及び乾燥の 後、０．５ｇの（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ）−２−［２−（Ｓ）−（２−ヒ ドロキシフェニル）プロピオニル］−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチ ル−４−パーヒドロイソインドロールが融点が２８０℃の白色の結晶の形態で得 られる；［α］_D＝−２６．５°（ｃ＝５．３ｇ／ｌ ＣＨＣｌ₃）。 ２−（Ｓ）−（２−ベンズオキシフェニル）プロピオン酸は特許出願ＷＯ ９ ３／２１１５５に記載の方法に従って製造することができる。実施例２６ 実施例１と同じ方法で反応させることにより１．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ， ７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル ）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロール及び０．９ｇの（２−Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノフェニル）酢酸を用いる。濃縮の後、粗残留物をアセトニトリ ル中で再結晶し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥した後、１．０ｇの（３ａＲＳ ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル ）アセチル］−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−７ −メチル−４−パーヒドロイソインドロールが融点が１３８〜１４２℃の白色の 固体の形態で得られる。実施例２７ 実施例１と同じ方法で反応させることにより１．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ， ７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル ）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロール及 び１．７４ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いる。 粗残留物をアセトニトリル中で再結晶した後、２つのジアステレオ異性体をシリ カゲルのカラム上の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（直径４ｃｍ、 高さ１０ｃｍ）により分離し、酢酸エチル、シクロヘキサン及びメタノールの混 合物（体積により６４／３５／１）を用いて溶離する。集められた画分を濃縮し 、固体をアセトニトリルから再結晶し、１５Ｐａにおいて４０℃で乾燥した後、 ０．１０ｇの（３ａＳ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４ −（２−メトキシフェニル）−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プ ロピオニル］−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが融点が２１５℃ の白色の結晶の形態で得られる。実施例２８ 実施例１における通りに反応させ、ＨＰＬＣ分離の後、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ ，７ａＳ）−２−［２−（Ｓ）−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）プロ ピオニル］−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソ インドロールが融点が８３℃の白色の固体の形態で得られる。［α］²⁰ _D＝メタ ノール中で２０℃において＋３２．７°（ｃ＝５．０８ｇ／ｌ）。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤｄ₄が加えられ る（ＣＤ₃）₂ＳＯｄ₆，４０３Ｋの温度において，ｐｐｍにおけるδ）：０．９ ２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：５位におけるＣＨ₃）；１．２５−１．４５及び１ ．８０（それぞれｍｔ及びブロードｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＨ₂７ ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１．６３及び１．９７（それ ぞれブロードｄ及びｔ；Ｊ ＝１２．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＨ₂５）；２．１９（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ６）； ２．４８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ７ａ）；２．５８（ｓ，６Ｈ：Ｎ（ＣＨ₃）₂；２．８ ２（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ３ａ）；３．１０−３．６０（ｍｔ，４ Ｈ：ＮＣＨ₂１及びＮＣＨ₂３）；３．８３（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）；４．４６（ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：ＣＨＡｒ）；６．８５−７．４０（ｍｔ，８Ｈ：芳香族 Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，２９２５，２８７０，２７８０，１６２ ５，１６００，１５８５，１４９０，１４３５，１４５５，１３７０，１２３５ ，１０３５，７５５。実施例２９ ８０ｃｍ³のジクロロメタン中の２．７７ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ＳＲ， ７ａＳＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−（２−メトキシフェニル）−４−パー ヒドロイソインドロール、１．８０ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル） プロピオン酸及び３０ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の溶液に、２ ．１ｇの１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−エチルカルボジイミドを加 える。２０℃において２０時間撹拌した後、反応混合物を４０ｃｍ³の水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残 留物をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物中（体積により３０／７０）、次 いで酢酸エチル及びメタノールの混合物（体積により９０／１０）中でシリカゲ ルのカラム上でクロマトグラフィーにかける（粒径０．０６〜０．２０ｍｍ、直 径５ｃｍ、高さ４０ｃｍ）。溶離剤を蒸発させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥 した後、３．６ｇの６−ヒドロキシメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２ −［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェ ニル）プロピオニル］−４−パーヒドロイソインドロール（２つの３ａＲ，４Ｒ ，６Ｓ，７ａＳ，Ｓ及び３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，Ｓジアステレオ異性体の 混合物）が白色の固体の形態で得られる。Ｍ．ｐ．_K＝１７８℃。 プロトンＮＭＲ（数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられたＤＭＳＯｄ₆，３９３°Ｋ の温度において，ｐｐｍにおけるδ）：２つのジアステレオ異性体の混合物が観 察される。１．２０−２．１０（ｍｔ，４Ｈ，７位におけるＣＨ₂及び５位にお けるＣＨ₂）；１．２９及び１．３３（２ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．０５ −２．３０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ６）；２．４０−２．６０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ７ａ） ；２．７５−２．９０（ｍｔ，１Ｈ，Ｈ：３ａ）；２．９０−３．６０（ｍｔ， ４Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．３５（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ：ＯＣＨ₂）；３．７６−３ ．７８−３．８３及び３．８５（４ｓ，６Ｈ：ＯＣＨ₃）；４．０５−４．２５ （ｍｔ，１Ｈ：ＡｒＣＨ）；６．８５−７．６５（ｍｔ，８Ｈ：芳香族Ｈ）。 赤外スペクトル（ｃｍ^-1における特性バンド）：３５２５，２９３０，２８８ ５，２８４０，１６２５，１６００＋１４９０＋１４３５，１４６０，１３７５ ，１２４０，１０３０，７５５。実施例３０ １．２１ｇの３−インドール酢酸及び１．３９ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５Ｒ Ｓ，７ａＳＲ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−パーヒドロ イソインドロールから、実施例１６の実験法に従って反応させることにより、及 びシリカゲルのカラム上で精製し（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２．８ｃ ｍ、高さ２５ｃｍ）、シクロヘキサ ン及び酢酸エチルの混合物（体積により４０／６０）を用いて０．５バールの窒 素の加圧下で溶離した後、０．８８ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ ）−４−（２−メトキシフェニル）−２−（３−インドリルアセチル）−５−メ チル−４−パーヒドロイソインドロールが白色の泡の形態で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆，３９３Ｋの温度において２５０Ｍ Ｈｚ，ｐｐｍにおけるｄ）：０．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１． ３６及び１．７０−１．９５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ及び３Ｈ：６位における ＣＨ₂及び７位におけるＣＨ₂）；２．４５−２．６５（ｍｔ，２Ｈ：Ｈ７ａ及び Ｈ５）；２．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ３ａ）；３．１０−３．６０（ｍ ｔ，４Ｈ：ＮＣＨ₂３及びＮＣＨ₂１）；３．６５（ブロードｓ，２Ｈ：ＡｒＣＨ₂ ）；３．７５（ブロードｓ，１Ｈ：ＯＨ）；３．８５（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）； ６．９０−７．６５（ｍｔ，９Ｈ：芳香族Ｈ）；１０．３５（ｃｐｌｘ，１Ｈ： ＮＨ）。実施例３１ 実施例３３における通りに反応させることにより、しかし２．５ｇの（３ａＳ ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−パ ーヒドロイソインドロール及び２．１７ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニ ル）プロピオン酸から出発し、シリカゲルのカラム上で精製し（粒径０．０４〜 ０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ２５ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの 混合物（体積により９０／１０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し た後、３．８７ｇの固体が得られ、その固体をアセトニトリル中で再結晶し、２ ｇの（３ａ Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７ａＲ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−［２−（Ｓ） −（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−６−メチル−４−パーヒドロイソ インドロールが融点が１７０℃の白色の固体の形態で得られる。実施例３２ 実施例１と同じ方法で反応させることにより１．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ， ７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル ）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロール及び０．８８ｇの３−インド ール酢酸を用いる。濃縮の後、粗残留物をアセトニトリル中で再結晶し、１５Ｐ ａにおいて４０℃で乾燥した後、０．７ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ＳＲ，７ａ ＲＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−（３−インドリルアセチル）−４−（ ２−メトキシフェニル）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロールが融点 が１７０〜１８０℃（ペースト状の融解物）の白色の固体の形態で得られる。 プロトンＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤｄ₄が加えられたＤＭＳ Ｏｄ₆，３９３Ｋの温度において，ｐｐｍにおけるδ）：１．１２及び１．４８ （２ブロードｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，それそれ１Ｈ：ＣＨ₂６の１Ｈ及びＣＨ₂７の１ Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１．９１及び２．７１（２ブロードｄｔ ｓ，Ｊ＝１３及び４Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＨ₂６の他のＨ及びＣＨ₂７の他のＨ ）；２．１８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ７ａ）；３．０２（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ３ａ）；３． ２５及び３．３３（２ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＯＣＨ₂）；３． ２０−３．８０（ｍｔ，４Ｈ：ＮＣＨ₂３及びＮＣＨ₂１）；３．６３（ブロード ｓ，２Ｈ：ＡｒＣＨ₂）；３．８６（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）；６．９０−７． ６５（ｍｔ，９Ｈ：芳香族Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，２９２５，２８７５，２８３０，１６１ ０，１４８５，１４３５，１４６０，１２３０，１０２５，７６０，７４０。実施例３３ ０℃に冷却された１０ｃｍ³のジクロロメタン中の０．５２ｇの（３ａＲＳ， ４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４− パーヒドロイソインドロール及び０．３４ｇの２−（Ｓ）−（２−メトキシフェ ニル）プロピオン酸の溶液に、０．０２ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 及び０．３７ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで有機相を２０ｃｍ³ の水で２回、次いで２０ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカ ゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直 径２．６ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積 により８０／２０）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、２０ｃｍ³ の画分を集める。画分１４〜３５を合わせ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃 縮乾固する。０．５３ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−及び（３ａＳ，４Ｓ，７ ａＲ）−２−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−４−パーヒドロイソインドロール （２つのジアステレオ異性体の５０／５０混合物）がオフホワイト色の泡の形態 で得られる。 プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ₆，２５０ＭＨｚ，３９３Ｋの温度に おいて、２つのジアステレオ異性体の混合物が観察される）：１．２０−２．０ （ｍｔ，６Ｈ，ＣＨ₂）；１．２５−１．４（ｍｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．３−２ ．７（ｍｔ，１Ｈ，Ｈ７ａ）；２．６−２．９（ｍｔ，１Ｈ，Ｈ３ａ）；３．１ −３．６５（ｍｔ，４Ｈ，ＮＣＨ₂）；３．８（非常にブロードなｓ，３Ｈ，Ｏ ＣＨ₃）；４．１−４．２５（ｍｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ）；４．８−５．２（ワイ ドｃｐｌｘ，１Ｈ，ＯＨ）；６．９５−７．４（ｍｔ，４Ｈ，ジ置換芳香族のＨ ）；７．９−８．３（ｍｔ，３Ｈ，トリ置換芳香族のＨ）。 赤外スペクトル（ｃｍ^-1における特性バンド）：３３４０，２９３５，２８７ ５，２８６０，１６２５，１４９５，１４６０，１４５０，１４４０，１１７５ ，１１３０，８４５。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル］−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で得ることができ る： １５ｃｍ³の無水エタノール中の０．８２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ ）−２−ベンジル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４ −パーヒドロイソインドロールの溶液に、０．２５ｇの活性炭担持１０％水酸化 パラジウムを加え、次いで反応混合物を撹拌しながら還流において水添する。１ 時間の反応の後、反応混合物を濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾 固する。０．５２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）フェニル］−４−パーヒドロイソインドロールが黒色のペ ーストの形態で得られる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル］−４−パーヒドロイソインドロールは以下の方法で 得ることができる： 乾燥テトラヒドロフラン中の３．０６ｃｍ³の３，５−ビス（トリフルオロメ チル）プロモベンゼンの溶液に、−７８℃においてヘキサン中の１．６Ｍのブチ ルリチウムを１０．９ｃｍ³加える。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次 いで５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１ｇの（３ａＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベ ンジル−４−パーヒドロイソインドロンの溶液を滴下する。続いて反応混合物を 室温で１８時間撹拌し、２０ｃｍ³の水で処理し、次いで２０ｃｍ³の酢酸エチル で抽出する。沈降が起こった後に有機相を分離し、２０ｃｍ³の水で２回、次い で２０ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上のク ロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２０ ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積により９０／１０）を用 いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、２０ｃｍ³の画分を集める。画分２ ６〜３７を合わせ、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．８２ｇ の（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル］−４−パーヒドロイソインドロールが油の形態で得 られる。実施例３４ ３０ｃｍ³のジクロロメタン中の０．６６ｇの２−メトキシフェニル酢酸の溶 液に、５℃において０．６５ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加える 。室温で４時間撹拌した後、２０ｃｍ³のジクロロメ タン中に１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル −７−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソイン ドールジオールを含む溶液を滴下する。１４時間撹拌した後、反応媒体を５０ｃ ｍ³の水で、及び次いで５０ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降 が起こった後に有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下 （２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をＭｅｒｃｋシリカゲルのカラム上の クロマトグラフィーにかけ（粒径０．０４〜０．０６ｍｍ、直径２．２ｃｍ、高 さ２６ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積により５０／５０ ）を用いて０．５バールの窒素の加圧下で溶離し、３５ｃｍ³の画分を集める。 画分１１〜２５を合わせ、次いで減圧下（２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。１ｇ の（３ａＲＳ，４ＲＳ，５Ｒｓ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニ ル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル ］−４，５−パーヒドロイソインドールジオールが白色の泡の形態で得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆＋ＡｃＯＤ，２５０ＭＨｚ，Ｔ＝４１３Ｋ，ｐｐｍ におけるｄ）：１．６０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃）；１．８５及び２．４５（ｄｄ 及びｔ，２ｘ１Ｈ：ＣＨ−ＣＨ ₂−Ｃ）；２．７３（ｍ，１Ｈ：Ｃ−ＣＨ−ＣＨ₂ Ｎ）；２．９０及び３．２０（２ｔ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．２０ 及び３．５０（２ｍ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；３．２２（ｍ，１Ｈ：Ｃ −ＣＨ−ＣＨ₂−Ｎ）；３．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ ₂−Ｐｈ）；３．６８（ ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ₃）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；４．９３（ｄｄ，１ Ｈ，Ｃ−ＣＨ−ＯＨ）；６．８０−７．６５（ｍ，１３Ｈ，芳香族）。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニ ル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオー ルは以下の方法で製造することができる： ５０ｃｍ³の無水エタノール中の１．６ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル−４−（２−メト キシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールの溶液に、０．３ ｇの活性炭担持２０％水酸化パラジウムを加え；反応混合物を撹拌しながら６０ ℃の温度で、及び大気圧において水添する。２時間の反応の後、反応混合物を濾 過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１ｇの（３ａＲＳ，４Ｒ Ｓ，５ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−７−メチル−７−フェニル−４−（２−メト キシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールがクリーム色の泡 の形態で得られ、それを続く段階に直接用いる。 （３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−メチ ル−７−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソイ ンドールジオールは以下の方法で製造することができる： テトラヒドロフラン中の１．３８モルの２−メトキシフェニルマグネシウムブ ロミド溶液３７ｃｍ³を、５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中に２．４ｇの（３ａ ＲＳ，５ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７−メチ ル−７−フェニル−４−パーヒドロイソインドロンを含む溶液に４℃において加 える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１５０ｃｍ³の塩化アンモニウム飽 和水溶液で処理し、１００ｃｍ³の酢酸エチルに取り上げ、１００ｃｍ³の水、次 いで１００ｃｍ³ の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降が起こった後に有機相を分離し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する 。残留物をＭｅｒｃｋシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけ（粒径 ０．０４〜０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ２７ｃｍ）、シクロヘキサン及び酢 酸エチルの混合物（体積により６０／４０）を用いて０．５バールの窒素の加圧 下で溶離し、３５ｃｍ³の画分を集める。画分８〜１５を合わせ、次いで減圧下 （２．５ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．６５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ， ７ＳＲ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７−メチル−７−フェニル−４−（２−メ トキシフェニル）−４，５−パーヒドロイソインドールジオールが黄色の泡の形 態で得られる。 １６．２２ｇの６−アセトキシ−４−メチル−４−フェニルシクロヘキ−２− セノン（Ａ及びＢ型の混合物）及び２２．２５ｇのＮ−ブトキシメチル−Ｎ−ト リメチルシリルメチルベンジルアミンから実施例１５の実験法に従って反応させ ることにより、及びシリカゲルのカラム上の精製の後に、２ｇの（３ａＲＳ，５ ＲＳ，７ＳＲ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７−メチル−７− フェニル−４−（２−メトキシフェニル）−４−パーヒドロイソインドロンが黄 色油の形態で得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ）：１７５（ｓ， ３Ｈ：−ＣＨ ₃）；２．０７及び２．３０（ｔ及びｄｄ，２ｘ１Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂− ＣＨ）；２．２５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃）；２．４４及び２．６０（ｍ及びｔ， ２ｘ１Ｈ，Ｃ−ＣＨ ₂−ＣＨ）；２．７７及び３．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ −ＣＨ）；３．０８（ｔ，１Ｈ， ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ）；３．１９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ−ＣＨ）；３．５３及び３ ．６３（ｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｈ）；５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｃ Ｏ）；７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ，芳香族）。 ６−アセトキシ−４−メチル−４−フェニルシクロヘキ−２−セノン（Ａ及び Ｂ型の６／４混合物）はＧ．Ｍ．Ｒｕｂｏｔｔｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．，４３，１５９９（１９７８）により記載の方法に従って４−メチ ル−４−フェニルシクロヘキ−２−セノンから製造することができる。 ４−メチル−４−フェニルシクロヘキ−２−セノンはＨ．Ｅ．Ｚｉｍｍｅｒｍ ａｎ ａｎｄ Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．，９２，９，２ ７５３，（１９７０）の方法に従って製造することができる。 本発明は一般式（Ｉ）の生成物又は塩が存在する場合はそれらの塩を、場合に より他のいずれかの製薬学的に適合性の、不活性又は生理学的活性であることが できる生成物と組み合わせて含む製薬学的組成物にも関する。本発明の組成物は 非経口的、経口的、舌下、直腸内、局所的、眼内又は鼻内経路を介して、あるい は肺のためのエアゾールとして用いることができる。 特に輸液の形態で用いることができる非経口的投与のための無菌組成物は、水 性又は非−水性溶液、懸濁液又は乳液であるのが好ましい。水、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、植物油類、特にオリーブ油、注入可能な有機 エステル類、例えばオレイン酸エチル、あるいは他の適した有機溶媒類を溶媒又 はビヒクルとして用いることができる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤、等 張（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、乳化、 分散及び安定化剤も含むことができる。滅菌はいくつかの方法で、例えば無菌濾 過により、組成物中への滅菌剤の挿入により、放射線照射により、又は加熱によ り行うことができる。それらは又、使用時に注入可能な無菌媒体中に溶解するこ とができる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。 直腸内投与のための組成物は座薬類又は直腸カプセルであり、それは活性生成 物の他に賦形剤、例えばココアバター、半−合成グリセリド類又はポリエチレン グルコール類を含む。 錠剤、丸薬、粉末又は顆粒を経口的投与のための固体組成物として用いること ができる。これらの組成物の場合、本発明の活性生成物（場合により他の製薬学 的に適合性の生成物と組み合わされた）が１種又はそれ以上の不活性添加剤又は 希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又は澱粉と混合される。これらの組成物 は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含むこと ができる。 水又はパラフィン油などの不活性希釈剤を含む製薬学的に許容し得る乳液、溶 液、懸濁液、シロップ及びエリキサー類を経口的投与のための液体組成物として 用いることができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味 製品又は風味製品も含むことができる。 局所的投与のための組成物は、例えばクリーム類、軟膏類又はローション類で あることができる。 眼内投与のための組成物は点眼薬であることができる。 鼻内投与のための組成物は滴下又はスプレーのための製薬学的に許容し得る粉 末又は溶液であることができる。 組成物はエアゾールを含むこともできる。液体エアゾールの形態にお ける使用の場合、組成物は安定な無菌溶液又は、使用時に非発熱性無菌水、血清 又は他のいずれかの製薬学的に許容し得るビヒクル中に溶解される固体組成物で あることができる。直接吸入するための乾燥エアゾールの形態における使用の場 合、活性成分は微細に粉砕され、粒径が３０〜８０μｍの固体、水溶性ビヒクル 又は希釈剤、例えばデキストラン、マンニトール又はラクトースと組み合わされ る。 人間の治療の場合、本発明の生成物は、外傷による、術後、月経又は脳由来の 疼痛の処置において、顔面血管痛（ｆａｃｉａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｉｎ ）（群発性頭痛）において、及び片頭痛の処置において特に有用であることがで きる。新規なイソインドール誘導体は、リウマチにおける炎症の処置において、 慢性関節リウマチの処置において、及び免疫系の崩壊に起因する疾患において、 乾癬、疱疹、じんま疹、湿疹、光線皮膚炎、火傷などの皮膚炎における炎症の処 置において、ならびに歯又は眼の炎症性疾患において、ならびに涙液分泌の分野 においても有用である。それらは又、消化管（潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群 、クローン病）、尿系（尿反射亢進、膀胱炎）及び呼吸系（喘息、気管支分泌過 多、慢性気管支炎、鼻炎）の痛くて炎症性の痙攣発現の処置において、ならびに 制吐処置において有用である。本発明の生成物は神経疾患、パーキンソン病、ア ルツハイマー病の処置において、中枢及び／又は末梢神経系の炎症性及び／又は 自己免疫及び／又は脱髄疾患（多発性硬化症、多発神経腎炎、ウィルス性などの 起源の脳障害）の処置において、血漿の溢出に関連する神経症候群（脊髄の水腫 、脳水腫など）において、血液脳関門への発作と関連して、又はいずれかの痙攣 性神経症候群においても用途を見いだすことができる。本発明の生成物は不安、 精 神病、精神分裂病の処置において、又は別の場合、心臓血管障害、例えば低血圧 においても有用である。他の用途は、婦人科障害の処置、劣った成長調節と結合 した障害（小人症、慢性乳児疾患に二次的な低成長、骨粗しょう症、移植片の成 長）の処置であることもできる。 投薬量は所望の効果及び処置の持続時間に依存する。成人の場合、それは一般 に等分の投薬量において、１日当たり０．２５〜１５００ｍｇである。 一般に医師が、処置されるべき患者の年令、体重、及び他のすべての個人的因 子に依存して最も適していると思われる投薬量を決定する。 制限を意味せずに示される下記の実施例は、本発明の組成物を例示するもので ある。実施例 下記の組成を有する活性生成物の錠剤を通常の方法に従って製造する： −（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４− （２−メトキシフェニル）−２−［（２− メトキシフェニル）アセチル］−５−メチル−４− パーヒドロイソインドロール・・・・・・・・・・・・・・２５ｍｇ −澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８３ｍｇ −シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・ ３ｍｇ

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月２０日 【補正内容】 Ｒ−Ｍ ［式中、Ｒはアルキル又はフェニル基、あるいはヒドロキシル官能基があらかじ め保護されているヒドロキシアルキル基であり、Ｍは請求の範囲第１０項におけ る通りに定義される］ の有機金属化合物を反応させ、あるいは他の基Ｒが水素原子である請求の範囲第 １項に記載のの誘導体を得ることが望まれている別法の場合、還元し、続いて適 宜、保護基を除去することを特徴とする基Ｒの１つがヒドロキシル基であり、Ｒ₄ がヒドロキシル基を示し、Ｒ₅及びＲ’₅の少なくとも１つが水素原子である請 求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体の製造法。 １２．四酸化オスミウムを一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ及びＲ’₅は請求の範囲第１項における通りに 定義される］ のパーヒドロイソインドール誘導体と反応させることを特徴とする基Ｒ₅（又は Ｒ’₅）及びＲ₆が同時にヒドロキシル基であり、記号Ｒが水素原子以外である請 求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体の製造法。 １３．一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は上記請求の範囲第１項における通りに定義さ れ、Ｒ’₃及びＲ’₄は請求の範囲第１項におけるＲ₃及びＲ₄の通りに定義される か、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’₇は水素原子であるか、又はその 結合及び脱離が分子の残りの部分を変化させないアミノ−保護基を示す］ に対応することを特徴とするラセミ体、その立体異性体、又はこれらの形態のい くつかの混合物の状態のパーヒドロイソインドール誘導体、ならびに塩が存在す る場合はその塩類。 １４．保護基Ｒ’₇がアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 場合により置換されていることができるベンジル、ホルミル、クロロアセチル、 トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノ キシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニル又はクロロカルボニル基から選 ばれることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載のパーヒドロイソインドール 誘導体。 １５．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の生成物を、純粋な状態で、又 は１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る、及び適合性の希釈剤又は添加剤と の組み合わの形態で含むことを特徴とする製薬学的塑性物。 １６．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール 誘導体の、少なくとも１種のＮＫ２−レセプター拮抗剤との組み合わせ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ジヤム−シユールクーフ，エブリヌ フランス国エフ―77150レシニ・アレルイ ―ド―ブログリ３ (72)発明者 マルロン，ジヤン−リユク フランス国エフ―91460マルクーシ・アレ ルノワール２ (72)発明者 モルガ，アン フランス国エフ―94250ジヤンテイリ・リ ユルネ―アンジヨルビ14 (72)発明者 ペロネル，ジヤン−フランソワ フランス国エフ―91120パレソ・パルクダ ルドネ６ (72)発明者 サビユコ，ジヤン−フランソワ フランス国エフ―94320テイエ・リユモー ルパ52 (72)発明者 タバール，ミシエル フランス国エフ―75013パリ・リユデユジ ヤブロ75・トウールアテヌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 −記号Ｒ₁は、場合により１つ又はそれ以上の、ハロゲン原子もしくはヒドロキ シル基、場合により（ハロゲン原子又はアミノ、アルキルアミノもしくはジアル キルアミノ基で）置換されていることができるアルキル基、場合により［ヒドロ キシル、アミノ、場合により（フェニル、ヒドロキシル又はアミノ基で）置換さ れていることができるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、あるいはアルキル 部分がそれらが結合している窒素原子と共に、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる 別のヘテロ原子を含むことができ、場合によりアルキル、ヒドロキシル又はヒド ロキシアルキル基で置換されていることができる５−〜６−員ヘテロ環を形成す るジアルキルアミノ基で）］、置換されていることができるアルキルオキシもし くはアルキルチオ基、あるいはアミノ又はアルキル部分がそれらが結合している 窒素原子と共に上記で定義されたヘテロ環を形成するアルキルアミノもしくはジ アルキルアミノにより置換されたアルキルオキシ又はアルキルチオ基で置換され ていることができるフェニル基を示すか、あるいはシクロヘキサジエニル、ナフ チル又はインデニル基、あるいは５〜９個の炭素原子及び酸素、窒素もしくは硫 黄から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン原子 又はアル キルもしくはアルキルオキシ基で置換されていることができる飽和もしくは不飽 和モノ−もしくは多環状ヘテロ環式基を示し、 −記号Ｒ₂は水素又はハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、アミノ アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキ シ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、 ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ ノ又はアシルアミノ基を示し、 −記号Ｒ₃は場合により２−位において１又は２個の炭素原子を含むアルキル又 はアルキルオキシ基、あるいはフッ素原子で置換されていることができるか、あ るいはトリフルオロメチル基でジ置換されていることができるフェニル基を示し 、 −記号Ｒ₅及びＲ’₅は同一又は異なり、１つは水素原子又はヒドロキシルもしく はアルキル基を示し、他は水素原子又はアルキル基を示し、 −記号Ｒ₄はヒドロキシル基を示すか、あるいは別の場合 −記号Ｒ₄は、記号Ｒ₅及びＲ’₅が水素原子又はアルキル基を示す場合フッ素原 子を示すか、あるいは別の場合 −記号Ｒ₄はＲ₅と共に結合を形成し、 −記号Ｒ₆は水素原子又はアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル 基を示し、 −記号Ｒの１つは水素原子、アルキル基、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアル キル基を示し、他は水素原子又はアルキル、フェニルもしくはヒドロキシアルキ ル基を示し、 上記のアルキル及びアシル基は（特別に言及されている場合を除いて）直鎖又は 分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を含む］ に対応することを特徴とする、ラセミ形の、構造： のその立体異性体の、あるいは鎖−ＣＨＲ₁Ｒ₂についてその（Ｒ）又は（Ｓ）型 の、あるいはこれらの形態のいくつかの混合物の形態のパーヒドロイソインドー ル誘導体、ならびに塩が存在する場合はその塩類。 ２．記号Ｒ₁がチエニル、フリル、ピリジル、ジチイニル、インドリル、イソイ ンドリル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミ ダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル 又はナフチリジニルから選ばれる飽和又は不飽和モノ−又は多環状ヘテロ環式基 であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘 導体。 ３．記号Ｒ₁が場合によりヒドロキシル、アルキルオキシ又はジアルキルアミノ 基で置換されていることができるフェニル基、あるいは５〜９個の炭素原子及び 酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む飽和 又は不飽和モノ−又は多環状ヘテロ環式基を示し、記号Ｒ₂が水素原子又はアル キル基を示し、記号Ｒ₃が場合により２−位において１又は２個の炭素原子を含 むアルルオキシ基で、又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるい はトリフルオロメチル基でジ置換されているフェニル基を示し、記号Ｒ₅及びＲ ’₅が同一又は異なり１つは水素原子又はヒドロキシルもしくはアルキル基を示 し、他は水素原子又はアルキル基を示し、記号Ｒ₄がヒドロキシル基を示し、 記号Ｒ₆が水素原子又はアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基 を示し、記号Ｒの１つが水素原子、アルキル基、ヒドロキシ又はヒドロキシアル キル基を示し、他が水素原子又はアルキルもしくはフェニル基を示す 請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体。 ４．７，７−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（ ２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４，５−パーヒドロイソインドールジ オールであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインド ール誘導体。 ５．４−（２−メトキシフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（２−メトキシフェニ ル）−プロピオニル］−５−メチル−４−パーヒドロイソインドロールであるこ とを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体。 ６．２−［２−（Ｓ）−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−４−（２ −メトキシフェニル）−６−メチル−４−パーヒドロイソインドロールであるこ とを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体。 ７．７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（ Ｓ）−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−７−メチル−４−パーヒドロ イソインドロールであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロ イソインドール誘導体。 ８．７−（ヒドロキシメチル）−２−（２−インドリルアセチル）−４−（２− メトキシフェニル）−７−メチル−４−パーヒドロイソインドロールであること を特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイ ソインドール誘導体。 ９．一般式： ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項の通りに定義される］ の酸又はこの酸の反応性誘導体を、一般式： ［式中、記号Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は請求の範囲第１項の通りに定 義される］ のイソインドール誘導体に反応させ、場合によりその後、得られるＲ₄がヒドロ キシル基であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキル基である生成物を、Ｒ₄がフッ素原 子であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキル基である生成物、あるいはＲ₄及びＲ₅が 一緒になって結合を形成する生成物に変換し、場合により得られる生成物を、塩 が存在する場合は塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパー ヒドロイソインドール誘導体の製造法。 １０．一般式： Ｒ₃−Ｍ ［式中、Ｒ₃は上記の通りに定義され、Ｍはリチウム、Ｘがハロゲン原子である 基ＭｇＸ又はｃｅＸ₂を示す］ の有機金属化合物と一般式： ［式中、記号Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は請求の範囲第１項の通りに定 義され、ヒドロキシル基は適宜、あらかじめ保護されているのが好ましい］ のパーヒドロイソインドロン誘導体を反応させ、その後適宜、得られるアルコー ルをＲ₄がフッ素原子であり、Ｒ₅が水素原子又はアルキル基であるパーヒドロイ ソインドール誘導体、あるいはＲ₄及びＲ₅が一緒になって結合を形成するパーヒ ドロイソインドール誘導体に変換するか、あるいは適宜、Ｒ₅を保護している基 を除去し、場合により異性体を分離し、及び／又は得られる生成物を、塩が存在 する場合は塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項に記載のパーヒドロ イソインドール誘導体の製造法。 １１．一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₆は請求の範囲第１項における通りに定義され、Ｒ₄ 、Ｒ₅及びＲ’₅は上記の通りに定義される］ のパーヒドロイソインドロン誘導体から、一般式： Ｒ−Ｍ ［式中、Ｒはアルキル又はフェニル基、あるいはヒドロキシル官能基があらかじ め保護されているヒドロキシアルキル基であり、Ｍは請求の範囲第１０項におけ る通りに定義される］ の有機金属化合物を反応させ、あるいは他の基Ｒが水素原子である請求の範囲第 １項に記載のの誘導体を得ることが望まれている別法の場合、還元し、続いて適 宜、保護基を除去することを特徴とする基Ｒの１つがヒドロキシル基であり、Ｒ₄ がヒドロキシル基を示し、Ｒ₅及びＲ’₅の少なくとも１つが水素原子である請 求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体の製造法。 １２．四酸化オスミウムを一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ及びＲ’₅は請求の範囲第１項における通りに 定義される］ のパーヒドロイソインドール誘導体と反応させることを特徴とする基Ｒ₅（又は Ｒ’₅）及びＲ₆が同時にヒドロキシル基であり、記号Ｒが水素原子以外である請 求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール誘導体の製造法。 １３．一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₅、Ｒ’₅及びＲ₆は上記請求の範囲第１項における通りに定義さ れ、Ｒ’₃及びＲ’₄は請求の範囲第１項におけるＲ₃及びＲ₄の通りに定義される か、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’₇は水素原子であるか、又は保護 基を示す］ に対応することを特徴とするラセミ体、その立体異性体、又はこれらの形態のい くつかの混合物の状態のパーヒドロイソインドール誘導体、ならびに塩が存在す る場合はその塩類。 １４．保護基Ｒ’₇がアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 場合により置換されていることができるベンジル、ホルミル、クロロアセチル、 トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノ キシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニル又はクロロカルボニル基から選 ばれることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載のパーヒドロイソインドール 誘導体。 １５．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の生成物を、純粋な状態で、又 は１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る、及び適合性の希釈剤又は添加剤と の組み合わの形態で含むことを特徴とする製薬学的塑性物。 １６．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載のパーヒドロイソインドール 誘導体の、少なくとも１種のＮＫ２−レセプター拮抗剤との組み合わせ。