SK13096A3 - Perhydroisoindole derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových perhydroizoindolových derivátov všeobecného vzorca I

n—c—c-:—R¹ (i:

ako i jeho soli, pokiaľ existujú, pričom tieto zlúčeniny antagonizujú účinky látky P, v dôsledku čoho sú najmä zaujímavé pre terapeutické oblasti, o ktorých je známe, že sa v nich táto látka P svojimi účinkami uplatňuje.

Doterajší stav techniky

V európskej patentovej prihláške EP 429 366 boli opísané antagonizujúce činidlá látky P majúce všeobecnú štruktúru

o

Íl

N—C.—CH— v ktorej

R znamenajú atómy vodíka alebo dohromady tvoria väzbu, R' znamenajú prípadne substituované fenylové skupiny a

R^x a R² znamenajú rôzne substituenty.

Tieto deriváty sa predsa však ukázali ako účinné hlavne pri väzbových testoch, pri ktorých sa používajú homogenizáty krysinho mozgu a vykazujú nižšiu účinnosť pri väzbových testoch, pri ktorých sa používajú kultúry ľudských lymfoblastických buniek.

V americkom patentovom dokumente 4 042 707 boli opísané produkty odvodené od izoindolu všeobecného vzorca

H ktoré majú opiátovú účinnosť. Tieto produkty nemajú účinnosť voči uvedenej látke P.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca I

(D v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo jednou alebo niekoľkými hydroxy-skupinami, alkylovými skupinami, ktoré môžu byt prípadne substituované (atómami halogénov alebo amino-skupinami, alkylamino-skupinami alebo dialkylaminoskupinami), alkyloxy-skupinami alebo alkyltio-skupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované (hydroxy-skupinami, amino-skupinami, alkylamino-skupinami alebo dialkylaminoskupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované (fenylovými skupinami, hydroxy-skupinami alebo amino-skupinami) alebo dialkylamino-skupinami, ktorých alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5- až 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej kyslík, síru alebo dusík a ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, hydroxyalkylovou skupinou), alebo substituovanú amino-skupinami, alkylamino-skupinami alebo dialkylamino-skupinami, ktorých alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, v ktorom sú viazané, skôr definovanú heterocyklickú skupinu, alebo znamená cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo mono- alebo polycyklickú a nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej kyslík, dusík alebo síru a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou,

R² znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyoxykarbonylovú skupinu, dialkyaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu,

R³ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alkylovou alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy alebo atómom fluóru alebo disubstituovanú trifluórmetylovými skupinami,

R^s a R^s' sú rovnaké alebo rozdielne, pričom jeden z nich zna4 mená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁴ znamená hydroxy-skupinu alebo tiež

R⁴ znamená atóm fluóru v prípade, ak R^s a R^s' znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo tiež

R⁴ tvorí s R^s väzbu,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a jeden z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a druhý z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu.

Platí, že skôr uvedené alkylové a acylové skupiny obsahujú (okrem prípadov, kedy je výslovne uvedené inak) 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom reťazci.

V prípade, že R¹ zahrňuje atóm halogénu potom je tento zvolený z množiny zahrňujúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm jódu.

V prípade, že R¹ znamená mono- alebo polycyklickú a nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, potom sa táto môže napríklad zvoliť z množiny zahrňujúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridinylovú skupinu.

V prípade, že R¹ znamená fenylovú skupinu substituovanú reťazcom nesúcim heterocyklickú skupinu, potom sa môže táto heterocyklická skupina vybrať z množiny zahrňujúcej pyrolidinylovú skupinu, morfolíno-skupinu, piperidinylovú skupinu, tetrahydropyridinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu a tiomorfolíno-skupinu.

Vzhľadom na to, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú rôzne stereoizomérne formy, platí, že racemické formy a stereoizomérne formy majúce všeobecnú štruktúru la

o

II

N—C—CH—R¹ (la) ako aj ich zmesi spadajú tiež do rámca vynálezu. Okrem toho v prípade, že R² je iný atóm ako atóm vodíka, má reťazec substituovaný na izoindole chirálne centrum, pričom platí, že stereoizomérne formy (R) alebo (S) a ich zmesi tvoria tiež súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa vynálezu môžu získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca II

R^x - CH - COOH

I (II)

R² v ktorom R¹ a R² majú skôr uvedené významy, alebo ich reaktívneho derivátu s izoindolovým derivátom všeobecného vzorca III

(III) v ktorom R, R³, R⁴, R^s, R³' a potom prípadne prevedením znamená hydroxy-skupinu a R³ a R³ majú skôr uvedené významy, získanej zlúčeniny, v ktorej R⁴ znamená atóm vodíka, alebo alky6 lovú skupinu, na zlúčeninu, v ktorej R⁴ znamená atóm fluóru a R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo na zlúčeninu, v ktorej R⁴ a R^s tvoria spolu väzbu.

Je stanovené, že amino-skupiny, alkylamino-skupiny alebo karboxylové skupiny obsiahnuté v R¹ a/alebo R² sú výhodne predbežne chránené. Táto ochrana sa uskutočňuje použitím ľubovoľnej kompatibilnej skupiny, ktorej zavedenie do molekuly a odstránenie neovplyvnia nežiadúcim spôsobom zvyšok molekuly. Hlavne sa pri tom používajú metódy opísané T. W. Green-om (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981)) alebo Mc Omie-om (Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973)).

Na ilustráciu možno uviesť, že

- amino-skupina a alkyamino-skupina môžu byť chránené metoxykarbonylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, alyoxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, trichlóacetylovou skupinou, trifluóracetylovou skupinou, chlóracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, alylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo ich substituovanými derivátmi a

- karboxylová skupina môže byť chránená metylovou skupinou, etylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou alebo benzhydrylovou skupinou.

Okrem toho, vzhľadom na to, že zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo III nesú hydroxy-skupiny, je výhodné chrániť predbežne i túto skupinu. Táto ochrana sa uskutočňuje obvyklými metódami, napríklad acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou, vo forme karbonátu skupinou -COORa, kde Ra znamená alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo vo forme karbonylovaného alebo karboxylovaného derivátu .

Taktiež je dané, že stereochémia izoinďolového derivátu všeobecného vzorca III je podobná stereochémii, ktorá bola popísaná skôr pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Pri kondenzácii reaktívneho derivátu kyseliny všeobecného vzorca II sa výhodne pracuje s použitím chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny, zmesného anhydridu kyseliny alebo reaktívneho esteru, v ktorom je zvyškom esteru sukcínimido-skupina, 1-benzotriazolylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlórfenylová skupina alebo ftalimido-skupina.

Uvedená reakcia sa uskutočňuje všeobecne pri teplote medzi -40 a 40 °C, v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán, chloroform), uhľovodík (napríklad toluén), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán), ester (napríklad etylacetát), amid (napríklad dimetylacetamid alebo dimetylformamid) alebo ketón (napríklad acetón), alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti látky viažúcej kyselinu (akceptor kyseliny), akou je dusíkatá organická zásada, ako napríklad pyridín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo trialkylamín (hlavne trietylamín), alebo akou je epoxid (napríklad propylénoxid). Takisto je možné pracovať v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid [napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid], N,N'-karbonyldiimidazol alebo 2etoxy-l-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín, alebo tiež vo vodnoorganickom prostredí, v prítomnosti alkalického kondenzačného činidla, akým je hydrogénuhličitan sodný.

V alternatívnom uskutočnení, keď sa získa perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená hydroxy-skupinu a R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a keď sa má získať perhydroizoindolový derivát, v ktorom R⁴ znamená atóm fluóru a R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa vykonáva fluorácia predtým získaného derivátu.

Táto reakcia sa výhodne iskutočňuje pri použití fluorač8 ného činidla, akým je fluorid síry /trifluorid morfolíno-síry, tetrafluorid síry (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), trifluorid dietylamino-síry (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluorid fenyl-síry (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)/, fluorid seleničitý (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974) alebo tetrafluórfenylfosforan (Tet. Let., 907 (1973)), pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán) pri teplote medzi -30 a 30 °C. Je stanovené, že v alternatívnom usporiadaní, kedy sú v molekule prítomné hydroxy-skupiny, sú tieto skupiny predbežne chránené.

V alternatívnom uskutočnení, keď sa získa perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená hydroxy-skupinu a R^s znamená atóm vodíka, a keď má byť získaný perhydroizoindolový derivát, v ktorom R⁴ a R^s tvoria väzbu, sa pracuje s použitím ľubovoľnej známej metódy dehydratácie alkoholov, ktorá neovplyvní nežiadúcim spôsobom zvyšok molekuly. Hlavne sa použije dehydratácia v kyslom prostredí, napríklad pôsobenie kyseliny sulfónovej (kyselina p-toluénsulfónová...), kyseliny mravčej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, oxidu fosforečného alebo oxidu hlinitého alebo pôsobením zmesi kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny octovej alebo zmesi kyseliny bromovodíkovej a kyseliny octovej, pri teplote od 25 °C do teploty spätného toku reakčnej zmesi.

Izoindolové deriváty všeobecného vzorca I môžu byť podľa vynálezu získané reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV

R³-M (IV) v ktorom R³ má skôr uvedený význam a M znamená lítium, skupinu MgX alebo skupinu CeX², kde X znamená atóm halogénu, s perhydroizoindolovým derivátom všeobecného vzorca V

v ktorom R, R¹, R², R^s, R^s' a R⁶ majú skôr uvedené významy a ktorého hydroxy-skupiny sú výhodne predbežne chránené, a potom prípadným prevedením získaného alkoholu všeobecného vzorca I na perhydroizoindolový derivát, v ktorom R⁴ znamená atóm fluóru a R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo na perhydroizoindolový derivát, v ktorom R⁴ a R^s tvoria spolu väzbu, alebo prípadným odstránením ochrannej skupiny všeobecného substituentu R^s.

Táto reakcia sa uskutočňuje v bezvodnom prostredí za podmienok, ktoré sú obvyklé pre reakciu organokovových zlúčenín s ketónom a ktoré neovplyvnia nežiadúcim spôsobom zvyšok molekuly. Predovšetkým sa pracuje v éteri (akým je napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter), prípadne v prítomnosti bezvodého chloridu céru pri teplote medzi -78 a 30 °C.

Transformačná reakcia na derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená atóm fluóru a R^s znamená atóm vodíka, alebo v ktorom R⁴ a R^s tvoria spolu väzbu, sa uskutočňuje pri skôr opísaných podmienkach.

Perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z R znamená hydroxy-skupinu, R⁴ znamená hydroxyskupinu a aspoň jeden z R^s a R⁵' znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť podľa vynálezu z perhydroizoindolónových derivátov všeobecného vzorca VI

v ktorom R^x, R², R³, R⁴, R⁵, R^s' a R⁶e majú skôr uvedené významy, pôsobením organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca VII

R-M (VII) v ktorom R znamená alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu, ktorej hydroxy-skupina je predbežne chránená, a M má skôr uvedený význam, alebo redukciou v alternatívnom prevedení, keď má byť získaný derivát všeobecného vzorca I, v ktorom druhý R znamená atóm vodíka, a potom prípadným odstránením ochranných skupín.

Reakcia organokovovej zlúčeniny s perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca VI sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV s perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca V.

Redukčná reakcia sa v prípade, keď sa má získať perhydroizoindolový derivát, v ktorom jeden R znamená hydroxyskupinu a druhý R znamená atóm vodíka, uskutočňuje ľubovolnou známou metódou určenou na redukciu ketónov, ktorá neovplyvní nežiadúcim spôsobom zvyšok molekuly. Tak sa napríklad pracuje s použitím bórohydridu sodného v alkoholickom prostredí (napríklad v metanole) alebo za použitia lítiumalumíniumhydridu v éteri, pri teplote medzi 20 a 50 °C.

Perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom R^ss (alebo R^s') a R⁶ súčasne znamenajú hydroxy-skupiny a symboly R sú rôzne od atómu vodíka, môžu byť podľa vynálezu

Perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom R^ss (alebo R^s') a R⁶ súčasne znamenajú hydroxy-skupiny a symboly R sú rôzne od atómu vodíka, môžu byť podlá vynálezu získané reakciou oxidu osmičelého s perhydroizoindolovým derivátom všeobecného vzorca VIII

(VIII) v ktorom R¹, R², R³,

R a R³' majú skôr uvedené významy.

Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje v pyridíne pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku reakčnej zmesi.

Kyseliny všeobecného vzorca II môžu byť pripravené metódami, ktoré sú opísané ďalej v príkladoch, metódami opísanými v európskej patentovej prihláške EP 429 366 alebo metódami, ktoré sú analogické s týmito metódami.

Perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ a R^s tvoria spolu väzbu, sa môžu získať dehydratáciou zodpovedajúceho perhydroizoindolového derivátu, v ktorom R⁴ znamená hydroxy-skupinu a R^s znamená atóm vodíka.

Táto reakcia sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré boli skôr opísané na prípravu derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ a R^s tvoria dohromady väzbu, zo zodpovedajúceho perhydroizoindolového derivátu, v ktorom R⁴ znamená hydroxy-skupinu a R^s znamená atóm vodíka.

Izoindolové deriváty všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ znamená atóm fluóru a R^s a R³' znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny, môžu byť pripravené fluoráciou izoindolového derivátu všeobecného vzorca IX

v ktorom R, R³ a R⁶ majú skôr uvedené významy, R⁷ znamená ochrannú skupinu, R⁴ znamená hydroxy-skupinu a R^s a R^s' znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny, a potom odstránením ochrannej skupiny R⁷.

Ochrannou skupinou R⁷ môže byť ľubovoľná ochranná skupina amino-funkcie, ktorá je zlučiteľná s reakciou a ktorej zavedenie a odstránenie neovplyvní nežiadúcim spôsobom zvyšok molekuly. Ako príklady takýchto ochranných skupín môžu byť uvedené alkyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, chlóracetylová skupina, trichlóracetylová skupina, trifluóracetylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 1-chlóretoxykarbonylová skupina alebo chlórkarbonylová skupina.

Fluorácia sa vykonáva v podmienkach, ktoré boli opísané skôr na fluoráciu derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená hydroxy-skupinu, pri teplote medzi -30 a 30 ^eC. Je stanovené, že hydroxy-funkcie prítomné v molekule sú prípadne predbežne chránené ochrannými skupinami.

Prípadné odstránenie uvedených ochranných skupín sa uskutočňuje obvyklými metódami. Predovšetkým sa pri tom použijú metódy popísané T. W. Greene-om, A. Wiley-om alebo Mc Omie-om v skôr uvedených odkazoch.

Perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca III alebo IX, v ktorých R⁴ znamená hydroxy-skupinu a R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo hydroxy-skupinu, sa môže získať reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zodpovedajúcim perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca X

R R (X) v ktorom R, R^s, R^s', R⁶ a R⁷ majú skôr uvedené významy, pričom platí, že hydroxy-funkcie sú prípadne chránené ochrannými skupinami, a potom odstránením ochranných skupín symbolov R^s, R^s', R⁶ alebo R a prípadným odstránením ochrannej skupiny R⁷ v prípade, keď sa má získať derivát všeobecného vzorca III.

Uvedená reakcia sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými na získanie perhydroizoindolu všeobecného vzorca I zo zodpovedajúceho perhydroizoindolónu všeobecného vzorca V. Platí, že podľa povahy ochranných skupín symbolov R^s, R^s, R⁶ alebo R môžu sa tieto ochranné skupiny odstrániť v priebehu reakcie.

Je stanovené, že ak má byť získaný derivát, v ktorom R znamená hydroxymetylovú skupinu, potom môže byť táto skupina chránená vo forme alyloxykarbonylovej skupiny a reakcia s perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca X sa uskutočňuje cez medziprodukt tvorený perhydropyrano [3,4-c]-pyrol-6ónovým derivátom, ktorý sa redukciou a prípadným odstránením ochrannej skupiny amino-funkcie prevedie na derivát všeobecného vzorca III.

Perhydroizoindolónové deriváty všeobecného vzorca X, v ktorom R^s, R³' a R⁶ znamenajú atómy vodíka, alkylové skupiny alebo predbežne chránené hydroxy-skupiny (alebo hydroxyalkylové skupiny), môžu byť pripravené metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou v európskej patentovej prihláške EP 429 366 alebo metódami, ktoré sú opísané neskôr v príkladoch.

Príprava perhydroizoindolónového derivátu všeobecného vzorca V sa uskutočňuje metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou v európskej patentovej prihláške EP 429 366 a ktorá spočíva v reakcii kyseliny všeobecného vzorca II alebo niektorého z jej reaktívnych derivátov s perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca XI

v ktorom R, R^s, R³', a R^e majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci V, za podmienok uvedených v skôr uvedenej európskej patentovej prihláške alebo za podmienok uvedených pre reakciu kyselín všeobecného vzorca II s perhydroizoindolovým derivátom všeobecného vzorca III.

Deriváty všeobecného vzorca VI sa môžu získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca II s perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom R³, R⁴, R³, R³' a R⁶ majú významy ako vo všeobecnom vzorci VI, s použitím spôsobu, ktorý je analogický so spôsobom opísaným na získanie perhydroizoindolového derivátu všeobecného vzorca I zo zlúčenín všeobecných vzorcov II a III.

Perhydroizoindolónový derivát všeobecného vzorca XII sa môže pripraviť reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV s derivátom všeobecného vzorca XIII

v ktorom R³, R³' a R^e majú významy ako vo všeobecnom vzorci

XII a R⁷ znamená ochrannú skupinu, ktorá už bola skôr definovaná, a následným odstránením ochrannej skupiny ketónovej funkcie v polohe 7 a odstránením ochrannej skupiny R⁷.

Uvedená reakcia sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré boli už skôr opísané na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca III z perhydroizoindolónového derivátu všeobecného vzorca X. Odstránenie ochranných skupín sa vykonáva obvyklými skôr uvedenými metódami a/alebo metódami opísanými ďalej v príkladoch.

Perhydroizoindolónový derivát všeobecného vzorca XIII sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúceho nenasýteného derivátu všeobecného vzorca XlVa alebo XlVb

v ktorých R⁵, R^s', R^e a R⁷ majú významy ako vo všeobecnom vzorci XIII.

Uvedená redukcia sa vykonáva ľubovoľnou známou metódou, ktorá neovplyvňuje nepriaznivým spôsobom zvyšok molekuly. Predovšetkým sa použije katalytická hydrogenácia v prítomnosti Raney-niklu.

Perhydroizoindolónový derivát všeobecného vzorca XlVa alebo XlVb sa môže získať zo zodpovedajúceho cyklohexadienónu spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v skôr uvedenej európskej patentovej prihláške EP 430 771.

Východiskový cyklohexadienón sa môže získať metódou opísanou v J. Org. Chem., 52, 2763 (1987).

Perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca VIII sa môže získať reakciou organokovového derivátu všeobecného vzorca IV s perhydroizoindolónovým derivátom všeobecného vzorca XV

v ktorom R¹, R^a, R^s' a R majú skôr uvedené významy pre všeobecný vzorec VIII.

Perhydroizoindolónový derivát všeobecného vzorca XV sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou v európskej patentovej prihláške EP 430 771, alebo metódami, ktoré sú opísané ďalej v príkladoch.

Perhydroizoindolové deriváty všeobecných vzorov III, IX,

X a XI sú novými zlúčeninami, ktoré môžu byť túrou všeobecného vzorca XVI definované štruk-

(XVI) významy, R³' a R⁴ tvoria dohromady alebo znamená ov ktorom R, R⁵, R⁵' a R⁶e majú skôr uvedené majú buď významy ako R³ a R⁴ alebo oxo-skupinu a R⁷' buď znamená atóm vodíka chrannú skupinu tak, ako bola definovaná skôr v prípade R⁷.

Je skutočnosťou, že perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca XVI má rôzne stereoizomérne formy a že jeho stereochémia je podobná stereochémii, ktorá bola opísaná skôr pre deriváty všeobecného vzorca I.

Je skutočnosťou, že perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca I, III, V, IX, X, XI alebo XVI majú niekoľko stereoizomérnych foriem. V prípade, že má byť získaný enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I, uskutočňuje sa separácia napríklad na úrovni derivátu všeobecného vzorca I alebo na úrovni medziproduktu všeobecného vzorca V, X, XI alebo XVI nesúceho oxo-skupinu v polohe 4. Uvedená separácia sa môže tiež uskutočniť na úrovni derivátu všeobecného vzorca III, IX alebo XVI. Táto separácia sa uskutočňuje ľubovoľnou známou metódou, ktorá je zlúčiteľná s molekulou takto separovanej zlúčeniny.

Na ilustráciu možno napríklad uviesť, že uvedená separácia môže byť uskutočnená prípravou opticky aktívnej soli pôsobením kyseliny L( + )- alebo D(-)-mandľovej alebo kyseliny dibenzoylvínnej alebo ditoluoylvínnej a potom separáciou izomérov kryštalizáciou. Požadovaný izomér sa zo svojej soli uvoľní v alkalickom prostredí.

Iná alternatíva môže tiež prípadne spočívať v tom, že sa vychádza priamo z enantioméru východiskového cyklohexenónu.

Nové izoindolové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.

Prípadne sa môžu nové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom symboly R¹ a/alebo R² zahŕňajú amino-substituenty alebo alkylamino-substituenty, alebo medziprodukty všeobecných vzorcov III, XI alebo XVI, v ktorých R⁷' znamená atóm vodíka, previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami môžu byť uvedené soli vytvorené s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tatráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izotionáty) alebo so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín.

Nové izoindolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená karboxylovú skupinu, môžu byť tiež prípadne prevedené na kovové soli alebo na adičné soli s dusíkatou zásadou a to známymi metódami. Tieto soli môžu byť získané pôsobením kovovej zásady (napríklad zásada odvodená od alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín), amoniaku alebo amínu na zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou s organickou kyselinou. Vytvorená soľ sa po prípadnom zahustení reakčnej zmesi vylúči z roztoku, následne sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo lyofilizáciou. Ako príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí môžu byť uvedené soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík, lítium) alebo s kovmi alkalických zemín (horčík, vápnik), amónne soli, soli dusíkatých zásad (etanolamín, dietalnolamín, trimetylamín, trietylamín, metylamín, propylamín, diizopropylamín, Ν,Ν-dimetyletanolamín, benzylamín, dicyklohexylamín, N-benzyl-beta-fenetylamín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, difenyléndiamín, benzhydrylamín, chinín, cholín, arginín, lyzín, leucín, dibenzylamín).

Nové izoindolové deriváty podlá vynálezu, ktoré antagonizujú účinky látky P môžu mať použitie v oblastiach analgézie, zápalov, astmy, alergií alebo môžu pôsobiť na úrovni centrálnej nervovej sústavy alebo kardioskulárneho systému alebo pôsobia ako antispasmotiká alebo antiemetiká alebo pôsobia na úrovni imunitného systému, ako aj v oblasti stimulácie lakrymálnej sekrécie.

V skutočnosti vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu afinitu k receptorom látky P v dávkach medzi 5 a 1 000 nM pri modifikovaných technikách D. G. Payan a kol., J. of Immunology, 133(6), 3260-5 (1984): Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts, a Mc Pherson-a a kol.,

J. Phamacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand binding experiments.

Okrem toho bolo preukázané, že ide o antagonižujúci účinok látky P pri použití rôznych produktov. Pri technike opísanej S. Rosell-om a kol., Substance P, ed. US Von Euler a B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), str. 83 až 88 vykazujú študované produkty antagonizmus kontrakcií ilea morčaťa indukovaných látkou P alebo kontrakcií ilea morčaťa indukovaných septidom pri koncentráciách 1 až 1 000 nM.

látke P je známe, že sa uplatňuje v rámci určitého počtu patologických stavov:

- Agonist and antagonist of substance P, A. S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987),

- Substance P and pain: an updating, J. L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980),

- Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rossel, Actual. Chim. Ther., 12. série, 249 (1985),

- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz a kol., Science, 241, 1218 (1988),

- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 až 11 (1987),

- Substance P in human Essential Hypertension, J. Cardiovaskular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).

Štúdia niektorých izoindolových derivátov všeobecného vzorca I technikou autora A. Saria a kol., Árch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983) modifikovanou pre morča umožnila preukázať inhibičný účinok voči zväčšeniu kapilárnej permeability spôsobenému septidom (agonizujúce činidlo látky P), čo dokazuje protizápalovú účinnosť:

Študovaná zlúčenina	DE 50
Príklad 1	0,07 mg/kg i.v. 3 až 10 mg/kg p.o.

Injekcia látky P vyvoláva u zvieraťa bronchospasmus. Bronchokonstrikcia indukovaná in vivo u morčaťa injekciou látky P alebo selektívneho agonizujúceho činidla látky P (septid) je študovaná technikou H. Konzett-a a R. Rosseler-a, Archív. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Táto bronchokonstrikcia sa inhibuje injekciou zlúčeniny podľa vynálezu, čo dokazuje antiastmatickú účinnosť.

Ďalej sú zlúčeniny podľa vynálezu študované v rámci testu na bolesť s použitím formolu u morčaťa. Takto sa stanoví hodnota dávky DE_sq.

Nakoniec možno konštatovať, že izoindolové deriváty podľa vynálezu nevykazujú toxicitu, pričom sa v tomto ohľade ukázali ako atoxické u myší pri dávke 40 mg/kg pri subkutánnom podávaní .

Predmetom vynálezu je tiež synergická kombinačná kompozícia tvorená aspoň jedným antagonižujúcim činidlom receptorov

ΝΚ1 všeobecného vzorca I a aspoň jedným antagonižujúcim činidlom receptorov NK2.

Účinky neurokinínu A sú mediované hlavne receptormi NK2. Neurokinín A sa uplatňuje vo viacerých patologických stavoch, akými sú napríklad prenos bolesti, artritída, astma, zápalové javy, psychózy, tenzné poruchy, vezikálne poruchy, cystitídy.

Antagonizujúce činidlá receptorov NK2 (antagonisti účinku neurokinínu A) sú známe a opísané hlavne v patentových prihláškach EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, WO 92/19254 alebo WO 93/14084.

Ako neobmedzujúci príklad antagonizujúcich činidiel receptorov NK2 môžu byť hlavne uvedené deriváty skupiny arylalkylamínov, skupiny alfa-substituovaných polypeptidov alebo skupiny derivátov piperidínu.

Ako príklad antagonizujúcich činidiel receptorov NK2 skupiny arylalkylamínov môžu byť uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca XVII

-- R' R / \ I I

Y N-c—(CH₂)p —N—T-(CH₂)q-Z \_7 i

Ar (XVII) v ktorom

1)

Y znamená skupinu >N-CXX'-Ar, >CH-CXX-Ar alebo >C=CX-Ar', kde

X znamená atóm vodíka a

X' znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu alebo

X a X' tvoria dohromady oxo-skupinu alebo dialkylaminoalkyloxyimino-skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch a alkyloxy-skupina obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy,

Ar a Ar' nezávisle znamenajú tienylovú skupinu, prípadne mono22 alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu (atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 uhlíkové atómy, trifluórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo metyléndioxy- skupinou) alebo imidazolylovou skupinou, alebo tiež

Ar môže znamenať benzotienylovú skupinu alebo naftylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, bifenylovou skupinou alebo indolylovou skupinou, ktorá môže niesť na dusíkovom atóme benzylovú skupinu,

R' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy (piperidíno-skupinu, 4-benzylpiperidíno-skupinu alebo dialkylaminoskupinu, ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch)

R a T majú významy uvedené pre všeobecný vzorec VI a

Z znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy a ktorá je prípadne mono- alebo polysubstituovaná na fénylovej skupine halogénom, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyloxy- skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylalkylovou skupinou alebo naftylalkylovou skupinou alebo pyridyltioalkylovou skupinou alebo 2-(1-metyl)imidazoltioalkylovou skupinou, ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, styrylovou skupinou, l-oxo-3-fenyl-indan-2-ylovou skupinou, alebo nesubstituovanú alebo mono- alebo polysubstituovanú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu a m znamená celé číslo od 1 do 3, p sa rovná 1 a q sa rovná 0, alebo tiež

2)

Z znamená skupinu >N-Ar', v ktorej

Ar' znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť jeden alebo niekoľkokrát substituovaná (halogénom, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trifluórmetylovou skupinou), pyridylalkylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,

N cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov alebo skupinu >CX-(CH₂)^-Ar', v ktorej

Ar' má skôr uvedený význam s výnimkou pyrimidinylovej skupiny alebo znamená tienylovú skupinu,

X znamená hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinou obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu, fenacyloxy-skupinu, karbonylovú skupinu, karbalkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, aminoalkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, amino-skupinu, alkylamino- skupinu, alebo dialkylamino-skupinu, kde alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch, acylamino-skupinu obsahujúcu 2 až 7 uhlíkových atómov, acylaminoalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, acylovú skupinu, skupinu -SH, alkyltioskupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a x znamená 0 alebo 1, alebo skupinu =C-(CH_z)_x“Ar', v ktorej Ar' má skôr uvedený význam,

T má význam uvedený v 1)

Z má význam uvedený v 1) s výnimkou 2-(1-metyl)imid-azolyltioalkylovej skupiny a l-oxo-3-fenylindán-2-ylovej skupiny alebo znamená fenylalkylovú skupinu substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo naftylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy a ktorá je prípadne substituovaná na naftylovom kruhu halogénom, trifluórmetylovou skupinou, hydroxy- skupinou, alkylovou skupinou alebo alkyoxy- skupinou, ktoré obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch,

Ar znamená tienylovú skupinu, prípadne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu (halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trifluórmetylovou skupinou) alebo benzotienylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indolylovú skupinu, ktorá môže na dusíkovom atóme niesť alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,

R' znamená atóm vodíka,

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a m znamená celé číslo 2 alebo 3, p 'je rovné 1 a q je rovné 0, alebo tiež

3)

Y znamená skupinu >N-Ar' alebo skupinu >N-CH_a-Ar', v ktorých

Ar' má význam uvedený v 2), alebo tiež skupinu >CX-(CH₂)^-Ar', ktorá bola definovaná skôr, pričom

X znamená hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, karbalkyloxy-skupinu obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxylovú skupinu, kyano-skupinu, prípadne mono- alebo disubstitu ovanú amino-skupinu (alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy), pyrolidíno-skupinu, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, skupinu -SH alebo alkyltio-skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a

znamená 0 alebo 1, alebo tiež skupinu =C-(CH₂)_χ-Ατ', v ktorej Ar' má skôr uvedený význam,

Ar má význam uvedený v 2) s výnimkou substituovanej indolovej skupiny,

R a R' tvoria dohromady reťazec

O

II

-(CH ) -c-, v ktorom

Q znamená atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka,

T znamená skupinu -CO- alebo skupinu -CH -,

Z znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu prípadne monoalebo polysubstituovanú halogénom, trifluórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, keď Z znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, teinylovú skupinu, indolilovú skupinu, chinoleylovú skupinu, benzotienylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, alebo nesubstituovanú, monoalebo polysubstituovanú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu, alebo keď T znamená skupina CO, potom -(CH ) -Z môže byť benzylová skupina, ktorej metylová skupina je substituovaná hydroxy- skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxy- skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo substituovanú na kruhu halogénom, trifluórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxy- skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a m znamená celé číslo rovné 2 alebo 3, p sa rovná 1 alebo 2, n sa rovná 0 až 3 a q sa rovná 0 až 3, pričom platí, že v prípade, že p sa rovná 2, potom n sa rovná 1 a Q znamená dva atómy vodíka, alebo tiež

4)

Y znamená skupinu Ar'-Χ-, v ktorej

Ar' znamená tienylovú skupinu, prípadne mono- alebo polysubstituovanú fénylovú skupinu (halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 uhlíkové atómy, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 uhlíkové atómy, l trifluórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo metyléndioxy-skupinou), pyridylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou, a

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo sulfonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu, skupinu -NH-, skupinu >N-CO-Alk, skupinu >N-Alk, skupinu >N-Alk-NX_iX₂, kde Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo alkylénovú skupinu, obsahujúcu 1 až 3 ahlíkové atómy a Χ_χ a X₂ znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo tvoria s atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh alebo morfolínový kruh,

R' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aminoalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 alebo 3 uhlíkové atómy v priamom reťazci a amino-skupinou môže byť dialkylamino-skupina, ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch, piperidíno-skupina alebo 4-benzylpiperidíno-skupina,

Ar, R a T majú významy uvedené v 1),

Z má význam uvedený v 1) alebo znamená alfa-hydroxy-benzylovú skupinu alebo alfa-alkylbenzylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, a

m, p a q majú významy uvedené v 2), alebo tiež

5)

Y znamená skupinu >CX-(CH^)_χ-Ατ', v ktorej

Ar' znamená tienylovú skupinu, prípadne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu (halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxy-skupinou) alebo pyridylovú skupinu, x znamená 0 alebo 1 a

X znamená -NH-CO-alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, m znamená 2 alebo 3, p znamená 1 a q znamená 0,

Ar, T a Z majú významy uvedené v 2) a

R' znamená atóm vodíka a

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom z týchto zlúčenín je predovšetkým opísané špecifické antagonizujúce činidlo receptorov NK2 (X. Emonds-Alt a kol., Live Science, 50, PL 100 až PL 106 (1992)).

Ako príklad antagonizujúcich činidiel receptorov NK2 skupiny a-substituovaných polypeptidov možno uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII

R²

R^{v * * * * x} - NH - C - COR³ (VIII)

I

R⁴ v ktorom

R^x znamená atóm vodíka alebo N-koncovú skupinu tvorenú 0 až 4 aminokyselinami,

R² znamená bočný aminokyselinový reťazec s výnimkou glycínu,

R³ znamená C-koncovú skupinu tvorenú 0 až 4 aminokyselinami, hydroxy-skupinu alebo skupinu OR, v ktorej R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,

R⁴ znamená bočný aminokyselinový reťazec s výnimkou glycínu alebo skupinu -CH=CH₂, skupinu -C=CH, skupinu -CH₂-CH=CH_a, skupinu -CH₂-C=CH, skupinu -CH^-Ar, skupinu -CH₂-OR, skupinu -CH₂-OAr, skupinu -(CH_J_n-CO₂R alebo skupinu -CH -NR R , pričom n znamená celé čísla od 0 do 3, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Ar znamená nesubstituovanú alebo substituovanú monoalebo polycyklickú aromatickú alebo hydroaromatickú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, pričom platí, že R^ a R₃ nemôžu spolu obsahovať viac ako 4 aminokyselinové zvyšky.

Ako príklad antagonižujúcich činidiel receptorov NK2 skupiny piperidínových derivátov môžu byť uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca XIX

v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami, alkyloxy- skupinami, trifluórmetylovými skupinami alebo halogénmi,

R² znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkyloxy-skupinu a

R^s znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyano-skupinu alebo atóm halogénu a n znamená 0 až 2, pričom uvedené alkylové skupiny obsahujú l až 4 uhlíkové atómy.

Z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca XIX je mimoriadne zaujímavý 1-[2-(5-fluór-lH-indol-3-yl)etyl]-4-[(fenylsulfinyl) · metyl]-4-piperidinol.

Mimoriadne zaujímavé sú perhydroizoindolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkyloxy-skupinou alebo dialkylamino skupinou, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej kyslík, dusík a síru,

R² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R³ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy alebo atómom fluóru alebo disubstituovanou trifluórmetylovými skupinami,

R⁵ a R^s' sú identické alebo rôzne a jeden z nich znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁴ znamená hydroxy-skupinu,

R^e znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a jeden z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu, zatiaľ čo druhý z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu.

Medzi mimoriadne účinné zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce perhydroizoindolové deriváty;

7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl) - (S) propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiol,

4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-5metyl-4-perhydroizoindolol,

2-[2-(2-hydroxyfenyl)-(S)-propiony1]-4-(2-metoxyfenyl)-6mety1-4-perhydroizoindo1o1

7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)(S)-propionyl]-7-metyl-4-perhydroizoindolol a

7—(hydroxymetyl)-2-(3-indolyacetyl)-4-(2-metoxyfenyl) - 7metyl-4-perhydroizoindolol.

V nasledujúcej časti bude vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Pokial nebude výslovne uvedené inak, boli nukleárne magnetickorezonančné spektrá stanovené pri 250 MHz v dimetylsulfoxide a chemické posuny sú vyjadrené v ppm.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 1,54 g 4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindololu s konfiguráciou (3aRS,4RS,6SR,7aSR) v 150 cm³ dichlórmetánu sa pridá 1,0 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C, následne sa k takto ochladenej zmesi pridá 1,08 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionovej, 0,10 g monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 1,26 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakčná zmes sa potom udržuje počas jednej hodiny pri teplote 5 °C a potom počas 16 hodín pri teplote 20 °C, po čom sa dvakrát premyje 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,060-0,200 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 70 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou a cyklohexánu najskôr v objemovom pomere 20:80 (2 dm³), potom v objemovom pomere 30:70 (2 dm³) a nakoniec v objemovom pomere 40:60 (2 dm³) a zachytávajú sa frakcie s objemom 60 cm³. Frakcie 57 až 72 sa zahustia a po vysušení pri teplote 40 °C pri tlaku 15 Pa sa získa 0,90 g (3aR'^,',4R*,6S''·,7aS*)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl-(S)-propionyl]-6tlaku 0, 07 etylacetátu metyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO d + niekolko kvapiek CD COOD, pri teplote 383 °K, delta v ppm a J v Hz)

0,9	(d,J=6,5Hz,3H)
1,25	(d sir.,J=7Hz
2,8	(t,J=8Hz,lH)
3,6	(s šir.,3H)
3,8	(s šir.,3H)
,4,1	(s šir.,1H)
6,9-	7,6 (m,8H).

Infračervené spektrum:

(KBr, cm 1)	3410,	3070,	3000-2850, 2835, 1635,
	1600,	1585,	1495, 1450, 1240, 1060,
	1030,	755.

Kyselina (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionová môže byť pripravená spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 429 366.

(3aRS,4RS,6SR,7aSR)-4-(2-Metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindolol môže byť získaný nasledujúcim spôsobom.

K 3,5 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-6metyl-4-perhydroizoindololu sa pri teplote 20 °C pridá pod atmoférou dusíka 1,2 10% paládia na uhlí v 75 cm³ etanolu. Po zohrievaní na teplotu 50 °C a prebublávaní vodíkom počas dvoch hodín sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a prepláchne sa prúdom dusíka, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

Teplota topenia: 164 °C.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, CDC1₃, delta v ppm a J v Hz)

0,60 (d,J=6,5Ηζ,3Η),

1.8 (m,lH),

2,25 (m,lH),

2,6 (t,J=9Hz,lH),

2.8 (t,J=9,5Hz,lH),

3.5 (s,3H),

6,60 (m,2H),

6,88 (t šir.,J=8Hz,1H),

7.5 (d šir.,J=8Hz,1H).

(3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-Benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl4-perhydroizoindolol môže byť získaný nasledujúcim spôsobom.

K 135 cm³ 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá 31,3 cm³ anizolu zriedeného 400 cm³ terc.butylmetyléteru a 33 cm³ tetrametyetyléndiamínu, pričom sa teplota udržiava pod 30 °C. Po jednej hodine pri teplote 20 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu -72 °C, následne sa k nej pridá pri tejto teplote v priebehu 30 minút roztok 24 g (3aRS,6SR,7aSR)2-benzyl-6-metyl-4-perhydroizoindolônu v 200 cm³ tetrahydrofuránu. Po 30 minútovom miešaní sa v priebehu 30 minút prileje 200 cm³ 26% vodného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa opätovne zohreje až na teplotu okolia a dekantuje sa. Organická fáza sa premyje vodou (3-krát 150 cm³) a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (150 cm³), vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,0600,200, priemer stĺpca 6 cm, výška stĺpca 55 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,07 MPa s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70 (3 dm³), potom v objemovom pomere 50:50 (2 dm³) a nakoniec v objemovom pomere 100:0 (3 dm³) a zachytávajú sa frakcie o objeme 200 cm³. Frakcie 9 až 26 sa zlúčia, zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) a produkt sa ponechá vykryštalizovať z izopropyléteru. Získa sa 20,5 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfeny!)-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 120 °C.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, CDC1₃, delta v ppm a J v Hz)

0,9 (d,J=6,5Hz,3H),

2,15 (m,lH),

3,58 a 3,80 (AB,J=13Hz,2H),

3.85 (s,3H),

6.85 (dd,J=7,5 a l,5Hz,lH),

7,0 (ddd,J=7,5 a l,5Hz,lH),

7,3 (m,5H),

8,0 (dd,J=7,5 a 2Hz,lH).

Infračervené spektrum:

(KBr, cm“¹) 3350-3150, 3100-3000, 3000-2850,

2835, 2815, 2735, 1595, 1580, 1495, 1485, 1450, 1235, 1035.

(3aRS,6SR,7aSR)-2-Benzyl-6-metyl-4-perhydroizoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 15,9 g 5-metyl-2-cyklohexenónu a 50 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 200 cm³ dichlórmetánu sa pridá 10 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes dosiahne teplotu spätného toku po 15 minútach, následne sa potom ponechá pozvoľna (2 hodiny) vychladnúť na teplotu 20 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 10 g uhličitanu draselného, následne sa mieša počas 30 minút, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,060-0,200, priemer stĺpca 6 cm, výška stĺpca 50 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,007 MPa s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60 (4 dm³), potom v objemovom pomere 60:40 (4 dm³) a nakoniec v objemovom pomere 100:0 (2 dm³) a zachytávajú sa frakcie objemu 250 cm³. Frakcie 9 až 42 sa zlúčia, zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), pričom sa získa sa 24 g (3aRS,6SR,7aSR)-2-benzyl-6-metyl-4-perhydroizoindolónu vo forme oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, CDC1₃, delta v ppm a J v Hz)

1,0 (d,J=6,5Hz,3H),

1,55 (ddd,J=14, 11 a 6Hz,lH),

1,75 (ddd,J=14, 6 a 3Hz,lH),

2.1 (m,lH),

3.6 (s,2H),

7,3 (bm,5H).

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť spôsobom opísaným Y. Terao-om a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

5-Metyl-2-cyklohexenón sa môže pripraviť spôsobom opísaným P. L. Fuchs-om a A. K. Musser-om v J. Org. Chem., 47, 3121 (1982).

Príklad 2

Rovnakým spôsobom ako v príklade 1 sa použije 0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindololu a 0,52 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (0,060-0,200, priemer stĺpca 3,5 cm, výška stĺpca 40 cm) s použitím tlaku 0,07 MPa a elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 94:6 a pri zachytávaní frakcie eluátu objemu 45 cm³ sa frakcie 8 až 15 zahustia, následne sa po vysušení pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa získa 1,0 g 4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2metoxyfenyl)acetyl]-6-metyl-4-perhydroizoindololu s konfiguráciou (3aRS,4RS,6SR,7aSR) vo forme pevného bieleho produktu. Teplote topenia: 186 °C.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO d₆ + niekoľko kvapiek CD_aCOOD, pri teplote 383 °K, delta v ppm a J v Hz)

0,9 (d,J=6,5Hz,3H)

2.2 (m,lH)

2.6 (m,šir.,1H)

2,9 (t,J=7Hz,lH)

3,75 (S,3H)

3,85 (S,3H)

6,90 (m,4H),

7,2 (m,3H)

7,6 (dd,J=8 a l,5Hz,lH).

Infračervené spektrum:

(KBr, crn^-1) 3410, 3100-3000, 3000-2850, 2845,

2800-2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025, 760.

Príklad 3

K roztoku 0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-6metyI-4-perhydroizoindololu v 80 cm³ dichlórmetánu sa pridá 0,5 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 0,54 g kyseliny (2-dimetylaminofenyl)octovej, 0,05 g monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 0,63 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu. Reakčná zmes sa udržiava počas jednej hodiny pri teplote 5 °C a potom počas 16 hodín pri teplote 20 °C, následne sa dvakrát premyje 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,0600,200 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 50 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,07 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5 a zachytávajú sa frakcie objemu 65 cm³. Frakcie 17 až 23 sa zahustia, následne sa po vysušení pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa získa 0,90 g (3aRS,4RS,6SR, 7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho prášku, ktorý sa rozpustí v 50 cm³ dioxánu. Pridajú sa 3 cm³ 5M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a roztok sa po jednej hodine pri teplote okolia zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa rozotrie s izopropyléterom, prefiltruje a vysuší sa pri teplote 40 °C a za tlaku 15 Pa. Získa sa 1,0 g 4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-6-metyl-4-perhydroizoindololu s konfiguráciou (3aRS,4RS,6SR,7aSR).

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO d₆ + niekoľko kvapiek CD₃COOD, pri teplote 413 °K, delta v ppm a J v Hz)

0,95 (d,J=7,5Hz,3H)

1,40 (ddd,J=17,5, 13,5 a 7,5, 1H),

1,7 (m,lH),

1,85 (d,J=17,5Hz,1H),

2,05 (m,lH),

2,2 (m,lH),

2.6 (m,lH),

3,1 (s,6H),

3.6 (S,2H),

3,87 (s,3H),

6,9-7,7 (m,8H).

Infračervené spektrum:

(KBr, cm^-1) 3410, 3100-3000, 3000-2850, 2845,

2800-2300, 1635, 1595, 1495, 1460,

1235, 1115, 1025, 760.

Kyselina 2-dimetylaminofenyloctová sa môže pripraviť spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 429 366.

Príklad 4

Rovnakým spôsobom ako v príklade 1 sa použije 0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-4-(2-metoxyfeny1)-6-mety1-4-perhydroi zoindololu a 0,52 g kyseliny 3-indoloctovej. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (0,060-0,200 mm, priemer stĺpca 3,5 cm, výška stĺpca 40 cm), pričom táto elúcia sa uskutočňuje za tlaku 0,07 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 94:6 a zachytávajú sa frakcie objemu 45 cm³. Frakcie 10 až 16 sa zahustia do sucha, následne sa po zahustení pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa získa 1,0 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-(3-indolylacetyl-4-(2-meto37 xyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho pevného produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO d₆ + niekoľko kvapiek CD₃COOD, pri teplote 383 °K, delta v ppm a J v Hz)

0,9 (d,J=6,5Hz,3H)

2.2 (m,lH),

2,6 (m,lH),

2,88 (t,J=7Hz,lH),

3,65 (S,2H),

3,85 (s,3H),

6,9-7,6 (m,9H).

Infračervené spektrum:

(KBr, cm~^x) 3410, 3260, 3100-3000, 3000-2850, 2835,

1625, 1585, 1415, 1450, 1235, 1105, 1025, 755, 745.

Príklad 5

Postupuje sa podľa návodu uvedeného v ďalej zaradenom príklade 6, pričom sa vychádza z 1 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu a 0,87 g kyseliny (S)—2—(2— metoxyfenyl)propiónovej a získa sa po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 3,2 cm, výška stĺpca 18 cm) 0,19 g (3aR*,4R*,7aS*)-4-(2-metoxyfenyl)2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆)

1.3 (d,J=7,5Hz,3H,CH₃),

2.9 (g šir,J=6,6,1H,H v 3a),

3,78 (bs,3H,0CH₃),

3,85 (S,3H,0CH₃),

4,17 (bq,J=7,5Hz,CH-CH₃),

6.9 až 7,25 (m,8H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3425, 3070, 3000-2850, 2835, 1635,

1595, 1580, 1495, 1450, 1425, 1060,

1035, 755.

(3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-Metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 16 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-4perhydroizoindololu a 200 cm³ bezvodého anhydridu sa zohreje za miešania na teplotu 60 °C, následne sa k zmesi pridajú 2 g hydroxidu paladnatého na uhlí (20%) a zmes sa hydrogenuje za miešania pri teplote 60 °C a za atmosférického tlaku. Po 6 hodinách hydrogenácie sa reakčná zmes prefiltruje a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 5,72 g (3aRS,4RS,7aDR)-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.

(3aRS,4RS,7aSR)-2-Benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 55,63 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 250 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá za teploty okolia a miešania roztok 20,16 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-4-perhydroizoindolónu v 250 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa spracuje 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie sa 200 cm³ dietyléteru a premyje 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04 až 0,06 mm, priemer stĺpca 8,8 cm, výška stĺpca 41 cm), pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20, elúcia sa uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa a zachytávajú sa frakcie objemu 1000 cm³. Frakcie 4 až 27 sa zlúčia a potom zahustia za zníženého tlaku 2,5 kPa. Získa sa 24,96 g (3aRS,39

4RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 106 °C.

(3aRS,7aSR)-2-Benzyl-4-perhydroizoindolón môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 20 g 2-cyklohexenónu a 69 cm³ N-butoxymetyl-Ntrimetylsilylmetylbenzylamínu v 250 cm³ dichlórmetánu sa pridá pri teplote 10 °C 5 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 3 hodín, následne sa k nej pridá uhličitan draselný, roztok sa prefiltruje cez sklenú fritu a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 8,8 cm, výška stĺpca 38 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a za použitia elúčnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25 a zachytávajú sa frakcie objemu 1000 cm³. Frakcie 4 až 26 sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 28,23 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-4-perhydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť spôsobom opísaným Y. Tarao-m a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

Príklad 6

K roztoku 1,5 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu a 1,27 g 3-indolyloctovej v 40 cm³ dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 0,08 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,4 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia, následne sa organická fáza dvakrát premyje 80 cm³ vody a potom 80 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2, 7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 40 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zachytávajú sa frakcie objemu 40 cm³. Frakcie 24 až 48 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,21 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-4-perhydroizoindololu vo forme belavého krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d )

2,9 (vb,lH,H_3a),

3,6 (bs,2H,CH₂CO),

3.8 (s,3H,OCH_a),

6.9 až 7,5 (m,9H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3540, 3470, 3000-2850, 2835, 1635, 1580, 1490, 1450, 1235, 1060, 1035.

Príklad 7

Postupuje sa rovnako ako v ďalšom zaradenom príklade 8, pričom sa vychádza z 0,72 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,54 g kyseliny 2-(2-metoxyfenyl)propiónovej s konfiguráciou (S) a získa sa po prečistení na stĺpci alumíny (granulometria 50-150 μια, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 4 cm), ktoré sa vykonáva s použitím elučného systému, tvoreného etylacetátom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1, 0,17 g (3aR+,4R+,5R+,7aS+)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[ 2-(2-metoxyfenyl)-(S) propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu, topiaceho sa pri teplote 107 až 109 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-Metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 120 cm³ bezvodého etanolu sa za miešania zohrieva na teplotu 60 °C. Pridá sa 0,49 g hydroxidu paladnatého na uhlí (20%) a získaná reakčná zmes sa hydrogenuje za miešania pri teplote 60 °C a za atmosférického tlaku. Po dvoch hodinách je absorbovaný teoretický objem vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Rezultujúci zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 50 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 1,02 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 168 °c.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-Benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 27,6 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 60 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá roztok 4,7 g (3aRS,5RS, 7aSR)-5-acetoxy-2-benzyl-4-perhydroizoindolónu v 90 cm³ tetrahydrof uránu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 3 hodín, spracuje sa 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie sa 200 cm³ dietyléteru a 100? ľadu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 80 cm³ petroléteru, následne sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 1 cm, výška stĺpca 20 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 14 až 21 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa). Získa sa 1,55 g (3aRS,4RS, 5RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu.

Teplota topenia: 140 °C.

(3aRS,5RS,7aSR)-5-Acetoxy-2-benzyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7,5 g 6-acetoxy-2-cyklohexenónu a 16,83 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 150 cm³ di42 chlórmetánu sa pri teplote 10 °C pridá 12 kvapiek kyseliny trifluóroctovéj. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 7 hodín, následne sa k nej pridajú 2 g uhličitanu draselného a roztok sa prefiltruje sklenou fritou a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 6 cm, výška stĺpca 35 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5 a zachytávajú sa frakcie objemu 60 cm³. Frakcie 25 až 39 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získa sa 6,25 g (3aRS,5RS,7aSR)-5-acetoxy-2-benzyl-4-perhydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť metódou opísanou Y. Tarao-m a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

6-Acetoxycyklohexanón sa môže pripraviť metódou opísanou G. M. Rubottom-om a kol. v J. Org. Chem., 1978, 43, 1599.

Príklad 8

K roztoku 0,25 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,18 g kyseliny 3-indolyloctovéj v 35 cm³ dichlórmetánu ochladenom na teplotu 0 °C sa pridá 5 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 0,22 g l-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 0,33 cm³ diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote okolia, následne sa pridá 40 cm³ dichlórmetánu, organická fáza sa trikrát premyje 60 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný krémový krehký produkt sa potom chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 93:7 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 7 až 10 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníže43 ného tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2[(3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu.

Teplota topenia: 166 ^eC.

Príklad 9

K suspenzii 2,61 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 10 cm³ tetrahydrofuránu ochladenej na teplotu 15 °C sa po kvapkách za miešania pridá roztok 1,3 g (3aRS,7aSR)-7,7-dimetyl-[2-(2-metoxyf enyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindolónu v 30 cm³ tetrahydrofuránu a potom 2 g bezvodého chloridu céru. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín, zapracuje 80 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie sa 100 cm³ etylacetátu a premyje sa 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa potom chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca

3,6 cm, výška stĺpca 22 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zachytávajú sa frakcie objemu 50 cm³. Frakcie 47 až 54 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 1 cm³ acetonitrilu.

Získa sa 0,177 g (3aRS,5RS,7aSR)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydroizoindololu.

Teplota topenia: 187 °C.

(3aRS,7aSR)-7,7-Dimetyl-2-(2-metoxyfenyl)acetyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa však vychádza z 2,17 g (3aRS,7aSR)-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolon-hydrochloridu a 2,12 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej a pridá sa 1,37 g diizopropyletylamínu.

Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040,06 mm, priemer stĺpca 3,6 cm, výška stĺpca 20 cm) sa získa 0,9 g (3aRS,7aSR)-7,7-dimetyl-2-(2-metoxyfenyl)acetyl-4-perhydroizoindolónu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 128 ^eC.

(3aRS,7aSR)-7,7-Dimetyl-4-perhydroizoindolón-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 2,31 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolónu a 9,96 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej v 25 cm³ bezvodého anhydridu sa zohrieva na teplotu 60 °C za miešania. Pridá sa 0,11 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí a reakčná zmes sa hydrogenuje za miešania pri teplote 60 °C za atmosférického tlaku. Po 6 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 2,17 g (3aRS,7aSR)-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu vo forme ružového oleja obsahujúceho alkohol .

(3aRS,7aSR)-2-Benzyl-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 5 g 4,4-dimetyl-2-cyklohexanónu v 100 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote 10 °C pridá 5 kvapiek kyseliny trifluóroctovéj. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 3 hodín, následne sa k nej pridá uhličitan draselný, roztok sa prefiltruje cez sklenú fritu a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 5,2 cm, výška stĺpca 25 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85:15 a zachytávajú sa frakcie objemu 100 cm³. Frakcie 39 až 63 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 3,64 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetyl-4-per45 hydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

Príklad 10

Postupuje sa rovnako ako v príklade 9, pričom sa však vychádza z 0,78 g 7,7-dimetyl-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl ]-4-perhydroizoindolónu (zmes diastereoizomérov (3aR,7aR) a (3aS,7aS) a 1,5 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2,8 cm, výška stĺpca 21 cm) sa získa 0,27 g 7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4perhydroizoindololu s konfiguráciou (3aR*,4R*,7aR*) vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆)

1,1-1,15-1 a 0,9 (4S,4 CH_a),

1,25 a 1,17 (2d,J=7, 2 CH₃CH), 3,85-3,8-3,78 a 3,6 (4s,4 OCH₂),

6,7 až 7,6 (m, 8H aromat.).

Infračervené pektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm“¹)

3400, 3100-3000, 3000-2850, 2835,

1630, 1600, 1585, 1495, 1245,

1065, 1035, 755.

7,7-Dimetyl-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4-perhydroizoindolón (zmes diastereoizomérov (3aR,7aR) a (3aS,7aS)) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa však vychádza z 1 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu a 1,06 g kyseliny 2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propiónovej. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040,06 mm, priemer stĺpca 3,2 cm, výška stĺpca 20,5 cm) sa získa 0,96 g 7,7-dimetyl-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4-perhydroizoindolónu (zmes diastereoizomérov (3aR,7aR) a (3aS,7aS)) vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 11

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa však vychádza z 0,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl) 4-perhydroizoindololu a 0,41 g kyseliny 2-dimetylaminooctovej. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2,8 cm, výška stĺpca 17 cm) sa získa 0,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylami nofenyl)acetyl]-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum;

(DMSO d₆) (S,3H,CH₃),

1,2 (s,3H,CH₃),

2,6 (ms,6H,N(CH₃)₂), (dd,J=6,5 a 6,lH,H_va alebo H_3ä) ,

3,1 (ms,lH),

3.4 (d,J=ll,lH),

3.5 (mt,4H),

3,85 (S,3H,OCH₃),

6,9 až 7,5 (m, 8H aromat.).

Infračervené pektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3580, 3000-2850, 2835, 2790, 1630,

1595, 1580, 1495, 1455, 1240,

1065, 1035.

(3aRS,4RS,7aRS)-7,7-Dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydro izoindolol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,49 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroizoindololu v 21 cm³ dioxánu sa pridá 35 cm³ 7,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote okolia, následne sa zahustí do sucha za zníženého tla47 ku (2,7 kPa).

Získa sa 1,47 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxy)4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme bieleho krehkého produktu.

(3aRS,4RS,7aRS)-7,7-Dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 9, pričom sa však vychádza zo 4,4 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu a 1,86 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimety1-2-terc.butoxykarbony1-4-perhydroi zoindoIónu. Získa sa 2,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 178 °C.

(3aRS,7aRS)-7,7-Dimetyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolon-hydrochloridu a 1,49 g trietylamínu v 80 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 3,56 g diterc.butyldikarbonátu a potom 0,18 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas hodiny, následne sa dvakrát premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, následne sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0, 06 mm, priemer stĺpca 2,8 cm, výška stĺpca 15 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25 a zachytávajú sa frakcie objemu 30 cm³. Frakcie 4 až 9 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 3,07 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 130 °C.

Príklad 12

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa však vychádza z 0,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,4 g kyseliny 3-indolyloctovej. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2,4 cm, výška stĺpca 15 cm) sa získa 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(3-indolyl)acetyl]-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆) (s,3H,CH₃),

1,2 (s,3H,CH₃),

2.65 (ddd,J=15-14 a 4,5, lH,H_s), (dd šir.,J=6,5 a 6, H_7a alebo H_3a),

3.65 (s šir.,2H,CH₂C0),

3.9 (S,3H,OCH₃),

6.9 až 7,6 (m, 9H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3580, 3475, 3000-2850, 2835, 1630, 1595, 1580, 1485, 1450, 1240,

1065, 1035.

Príklad 13

Postupuje sa rovnako ako v príklade 8, pričom sa však vychádza z 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,85 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propiónovej. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, výška stĺpca 20 cm, priemer štipca 3 cm) sa získa 0,46 g (3aR*,4R*,5R *,7aS'*')-7,7-dimetyl4-(2-metoxyfenyl)-2-(2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu .

Teplota topenia: 194 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 2,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimetyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 75 cm³ bezvodého etanolu sa zohrieva za miešania na teplotu 60 °C. K zmesi sa potom pridá 0,8 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí, následne sa reakčná zmes hydrogenuje za miešania pri teplote 60 °C pri atmosférickom tlaku. Po jednej hodine je teoretický objem vodíka spotrebovaný. Reakčná zmes sa prefiltruje a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 15 cm³ diizopropyléteru.

Získa sa 1,74 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyf enyl )-4,5-perhydroizoindoldiolu.

Teplota topenia: 208 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-Benzyl-7,7-dimetyI-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 33,8 g 2-metoxyfenylmagnéziurabromidu v 75 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri teplote okolia 6,6 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolónu v 75 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 hodín, spracuje 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie sa 200 cm³ dietyléteru a 100 g ľadu. Organická fáza sa extrahuje trikrát 100 cm³ dietyléteru, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 500 cm³ petroléteru.

Získa sa 2,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimetyl50

4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu.

Teplota topenia: 190 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 23,2 g 6-acetoxy-4,4-dimetyl-2-cyklohexenónu a 0,8 cm³ kyseliny trifluóroctovej v 770 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote okolia pridá 43 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 hodín, potom sa pridá 5 g uhličitanu draselného, roztok sa prefiltruje cez sklenú fritu a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0, 06 mm, priemer stĺpca 8 cm, výška stĺpca 53 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 a zachytávajú sa frakcie objemu 250 cm³. Frakcie 18 až 27 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2, 7 kPa).

Získa sa 6,6 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-dimetyl-4-perhydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť metódou opísanou Y. Rarao-m a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

6-Acetoxy-4,4-dimetylcyklohexenón môže byť pripravený metódou opísanou D. S. Watt-om a kol., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5839.

Príklad 14

K roztoku 0,44 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,29 g kyseliny 3-indolyloctovej v 40 cm³ dichlórmetánu ochladenom na teplotu 0 °C sa pridá 5 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 0,35 g l-(3-dimetylamino propyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,42 cm³ diizopropylamínu. Reak51 čná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote okolia, potom sa k nej pridá 100 cm³ dichlórmetánu, organická fáza sa premyje 50 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 60 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný krémový krehký produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagéla (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stíca 1 cm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie objemu 30 cm³. Frakcie 5 až 7 sa spoja a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podiel sa rekryštalizuje z 5 cm³ diizopropyléteru.

Získa sa 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyf enyl )-2-[3-indolyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu. Teplota topenia: 160-165 °C.

Príklad 15

K suspenzii 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu, pripravenému z 0,576 g horčíka a 4,5 g 2-brómanizolu v 25 cm³ tetrahydrofuránu, sa po kvapkách pridá za miešania a pri teplote 30 °C roztok 1,6 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl] 4-perhydroizoindolónu v 40 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín, potom spracuje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie sa 100 cm³ etylacetátu a premyje sa 100 cm³ vody a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje do sucha pri sníženom tlaku (2,7 kPa). Zostatok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 3 cm, výška stĺpca 16 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zachytávajú sa frakcie objemu 35 cm³. Frakcie 8 až 16 sa spoja a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 4 cm³ etylacetátu.

Získa sa 0,6 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 234 °C.

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl4-per-hydroizoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,66 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v 40 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote 4 °C pridá 1,62 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Po 30 minútovom miešaní pri teplote okolia sa po kvapkách pridá roztok obsahujúci 1,85 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4-perhydroizoindolónu a 0,7 g trietylamínu v 30 cm³ dichlórmetánu. Po 2 hodinovom miešaní sa reakčná zmes premyje dvakrát 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, výška stĺpca 15 cm, priemer stĺpca 3 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 50 cm³. Frakcie 16 až 60 sa zlúčia a potom zahustia do suchu pri zníženom tlaku (2,5 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 30 cm³ etylacetátu.

Získa sa 1,3 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-(2-metoxyfenyl)acetyl-4-perhydroizoindolónu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 160 °C.

(3aRS,7RS,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-4-perhydroizoindolónhydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

4,27 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-vinyloxykarbonyl 4-perhydroizoindolónu sa rozpustí v 100 cm³ tetrahydrofuránu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Po jednohodinovom miešaní pri teplote okolia sa roztok zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 100 cm³ absolútneho etanolu a zohrieva počas jednej hodiny na teplotu 60 °C. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku (2,7 kPa) sa získa 3,71 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu vo forme žltého oleja.

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 9 g (3aRS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-metyl-7-fenyl-4perhydroizoindolónu v 100 cm³ 1,2-dichlóretánu sa pridá pri teplote okolia 2,84 cm³ vinylchlórformiátu a zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa zahustí do suchu za zníženého tlaku (2,7 kPa) a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 23 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenou zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zachytávajú sa frakcie objemu 100 cm³. Frakcie 17 až 34 sa spoja a zahustia do suchu za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 4,27 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

(3aRS,7SR,7aRS)-2-Benzyl-7-metyl-7-fenyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 14,5 g 4-metyl-4-fenyl-2-cyklohexenónu a 24,45 cm³ N-butylmetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 65 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote 25 °C pridajú 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po opakovanom ochladení sa pridá 10 g uhličitanu draselného, zmes sa mieša počas 15 minút a roztok sa prefiltruje cez sklenú fritu a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 5 cm, výška stĺpca 39 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 100 cm³. Frakcie 8 až 30 sa zlúči a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 9 g (3aRS,7RS,7aRS)-2-benzyl-7-metyl-7-fenyl-4perhydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť metódou opísanou X. Terao-m a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

4-Metyl-4-fenyl-2-cyklohexenón sa môže pripraviť metódou opísanou H. E. Zimmerman-om a G.Jones-om v J. Amer. Chem. Soc., 92(9), 2753 (1970).

Príklad 16

K roztoku 0,52 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v 20 cm³ dichlórmetánu ochladenom na teplotu 0 °C, sa pridá 0,5 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 45 minút, potom sa k nim pridá 0,74 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4-perhydroizoindololu. Zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia, potom sa organická fáza premyje dvakrát 40 cm³ vody a potom 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpa 2 cm, výška stĺpca 15 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 10 až 20 sa zlúčia a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z acetonitrilu.

Získa sa 0,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2(2-metoxyfenylacetyl)-5-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 198 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-Metoxyfenyl)-5-metyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4-perhydroizoindololu v 15 cm³ bezvodého etanolu sa pridávajú 2 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí, potom sa reakčná zmes hydrogenuje za miešania pri teplote 60 °C a za atmosférického tlaku. Po jednej hodine sa reakčná zmes prefiltruje, potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,74 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-5metyl-4-perhydroizoindololu vo forme žltého krehkého produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristický pás v cm^-x)

3425, 3075-3025-3000, 2955, 2880, 1595-1500-1485, 1460, 1375, 1335,

1025, 750.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-Benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 2,13 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 15 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách za miešania a pri teplote okolia pridá roztok 0,7 g (3aRS,5RS,7aSR)-2-benzyl-5-metyl-4perhydroizoindolónu v 15 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín, spracuje 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie etylacetátom a premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer 2 cm, výška 15 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 10 až 20 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa).

Získa sa 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme žltého oleja.

(3aRS,5RS,7aSR)-2-Benzyl-5-metyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1 g 6-metyl-2-cyklohexenónu v 15 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote okolia pridajú 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej a potom 3,6 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa pridá uhličitan draselný, roztok sa prefiltruje cez sklenú fritu a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm, výška stĺpca 20 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 10 až 20 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,7 g (3aRS,5RS,7aSR)-2-benzyl-5-metyl-4-perhydroizoindolónu vo forme bezfarebného oleja.

6-Metyl-2-cyklohexenón sa môže pripraviť metódou opísanou J. Tsuji-m a kol. v Tet. Lett., 24, 1797 (1993).

Príklad 17

Postupuje sa rovnako ako v príklade 16, pričom sa však vychádza zo 4,5 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionovej a 5 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4-perhydro izoindololu. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 5,4 cm, výška stĺpca 35 cm) s použitím tlaku dusíka 0,05 MPa a elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 pri zachytávaní frakcií objemu 75 cm³ sa získa 0,84 g (frakcie 32 až 40) (3aR*,4R*,5R*,7aS*)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-5-metyl-4-perhydroizoindololu (forma A) vo forme bieleho krehkého produktu a 0,27 g (frakcie 69 až 85) (3aS*, 4S*,5S*,7aR*)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S) propionyl]-5-metyl-4-perhydroizoindololu (forma B) vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum formy A: (DMSO-d + CH COOD T = 393 °K)

0,57(d,3H,CH_a),

1,3(d,3H,CH₃),

1,9-1,3(m,4H,2 CHJ,

2,43(m,1H,CH),

2,52(m,1H,CH),

2,83(m,1H,CH),

3,6-3,1(m,4H, 2CH₂),

3,75(S,3H,0CH₃),

3,82(S,3H,OCH_a),

4,14(q,1H,CH),

7,3-6,8(m,8H, aromat.).

Infračervené spektrum formy A:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3576, 3436, 3106-3068, 2959-29292875, 2836, 1636, 1598-1580-1491, 1457-1435, 1371, 1239, 1062, 1028, 755.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum formy B: (DMSO-d_e + CH₃COOD T = 393 °K)

0,6(d,3H,CH_a),

1,31(d,3H,CH₃),

1,85-1,3(m,4H, 2 CH^) ,

2,48(m,2H,CH),

2,5(m,lH,CH),

2,8(t,lH,CH),

3,55-2,9(m,4H,2 CHJ, 3,75(s,3H,0CH₃), 3,85(s,3H,0CH₃),

4,18(q,1H,CH), 7,6-6,85(m,8H,aromat.).

Infračervené spektrum formy B:

(KBr, charakteristické pásy v cm~^x)

3425, 3106-3068, 2958-2930-2876, 2836, 1599-1580-1492, 1461-1436, 1378-1370, 1239, 1062, 1028, 755.

Príklad 18

K roztoku 3 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu a 1,8 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej v 60 cm³ dichlórmetánu sa pridá 2,3 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa reakčná zmes premyje 30 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granúlometria 0,06-0,20 mm, výška stĺpca 40 cm) s použitím elučného systému tvoreného najprv etylacetátom a potom zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95:5.

Po vysušení za zníženého tlaku sa získa biely pevný produkt, ktorý po rekryštalizácii zo zmesi dietyléteru a acetonitrolu poskytne 2,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymetyl-2[4-(2-metoxy)fenyl]-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 162 °C.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆ + CH₃COOD, 250 MHz, T = 403 °K, delta v ppm)

1,42 a l,85(m a d, 2xlH,CH-CH₂-CH),

1,69 a 2,04(d a t,2xlH,C-CH_a-CH),

2,17(m,1H,CC-CH_OH),

2,57(m,lH,CH₂-CH-CH),

2,85(t,1H,CH-CH-C) ,

3,17(m a d,2xlH,-N-CH₂-CH), 3,35(d,2H,0-CH₂-CH),

3,47(s,2H,C0-CH₂-Ph),

3,49(m,2H,N-CH₂-CH), * 3,75(S,3H,0CH₃),

3,82(S,3H,OCH₃),

6,80-7,55(8H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm~^x)

3430, 3075, 3000-2875, 2835, 1605, .

1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055,

1030, 750.

(3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-Hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4perhydroizoindolol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 3,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzyl-6-hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu a 0,5 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí v 75 cm³ etanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku počas 3 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, odparí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získajú sa 3,0 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆ + CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,41 a l,90(m a d,2xlH,CH-CH_a-CH),

1,60 a 2,22(d a t,2xlH,C-CH_a-CH),

2,10(m,1H,CH-CH^OH),

2,59(m,1H,CH^-CH-CH),

2,95(m,1H,CH-CH-C),

2,95(m,2H,N-CH₂-CH),

3,20 a 3,32(m,2H,N-CH₂-CH),

3,30 (s,2H,0-CH₂-CH),

3,81(s,3H,OCH₃),

7,00 až 7,64(m,4H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575,

1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755.

(3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-Benzyl-6-hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu (pripraveného z 24,9 cm³ 2-brómanizolu a 4,86 g horčíka) v 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá roztok 8,0 g (3aRS,6SR,7aSR)-6-acetoxymetyl-2-benzyl-4-perhydroizoindolónu v 60 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 20 hodín pri teplote 20 °C, potom sa ochladí na teplotu 5 °C a spracuje 120 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 100 cm³ etylacetátu. Po prefiltrovaní reakčnej zmesi sa organická fáza premyje solankou a potom vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,200 mm, výška stĺpca 40 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou 1,2-dichlóretánu a metanolu v objemovom pomere 95:5.

Po rekryštalizácii z dietyléteru sa získa 3,2 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzyl-6-hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

Teplota topenia: 110 °C

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1₃ + CH₃COOD, 250 MHz, T = 333 °K, delta v ppm)

1,40 a l,85(m a d, 2xlH,CH-Cä_,-CH) ,

1,75 a 2,05(t a d,2xlH,C-CH_a-CH), 2,28(m,lH,CH₂-CH-CH₂),

2,82(m,lH,CH₂-CH-CH),

3,03(t,lH,CH-Cfi-C),

3,11 a 3,50(d,2xlH,N-CH₂-CH), 3,38 a 3,52(t,2xlH,N-CH₂-CH), 3,50 (m, 2H,O-CH__[-CH) ,

3,86(s,3H,0CH₃),

4,28 a 4,40(d,2xlH,N-CH₂Ph), 6,85-7,45(m,9H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3560, 3420, 3060, 3025, 3005, 2910,

2800, 1590, 1575, 1494, 1480, 1230,

1055, 1030, 755, 735, 700.

(3 aRS,6 SR,7aSR)-6-Acetoxymety1-2-benzy1-4-perhydroi zoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 6,5 g 5-acetoxymetyl-2-cykIohexén-l-onu ( Am.

Chem. Soc., 110, 2919 (1988)) a 14 g N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 60 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridajú dve kvapky kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa potom zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa pri tejto teplote udržuje počas 30 minút, potom sa ponechá počas jednej hodiny pri teplote 20 ^eC. Po pridaní 1,0 g uhličitanu draselného sa získaná suspenzia prefiltruje, filtrát sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Olejovítý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06-0,2 mm, výška stĺpce 42 cm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 40:60 a potom iba etylacetátu.

Získa sa 8,2 g (3aRS,6SR,7aSR)-6-acetoxymetyl-2-benzyl4-perhydroizoindolónu vo forme nažltlého oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1₃ + CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,82(m,2H,CH-CH₃-CH),

2,03(s,3H,CH₃CO),

2,2(m,lH,CH),

2,2(m,lH,CH),

2,27 a 2,42(t a dd:2xlH,-C0CH₂-),

2,40 a 3,60(t,2xlH,N-CH₂CH),

3,10(td,1H,CH),

3,60 a 3,75(m,2xlH,N-CH₂-CH),

4,00(m,2H-0-CH₂-),

4,10 a 4,23(d,2xlH,N-CH₂-Ph),

7,30-7,45(m,5H, aromat.).

Infračervené spektrum:

charakteristické pásy	v cm~	)
3105,	3090,	3065,	3030,	2920,	2795,
1745,	1712,	1605,	1585,	1495,	1455,
1425,	1365,	1240,	1035,	700.

Príklad 19

Postupuje sa rovnako ako v príklade 16, pričom sa však vychádza z 1,46 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyf enyl) -7-metyl-4-perhydroizoindololu a 0,83 g kyseliny (2metoxyfenyl)octovéj. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,060-0,200 mm, priemer stĺpca 2,5 cm, výška stĺpca 20 cm) spravenej pri tlaku 0,05 MPa a s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 91:9 a pri zachytávaní frakcií objemu 60 cm³ sa frakcie 2 až 5 zahustia, rekryštalizujú z acetonitrilu, pričom sa po vysušení pri teplote 40 °C pri tlaku 15 Pa získa 1,35 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymetyl )-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-7-metyl 4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu. Teplota topenia: 205 °C.

(3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(Hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-7metyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 3,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-(hydroxymetyl)4-(2-metoxyfenyl)-7-metyl-4-perhydroizoindololu, 2,0 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a 75 cm³ etanolu sa zohreje na teplotu 50 °C. Po prebublávaní vodíkom počas dvoch hodín sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a prepláchne prúdom dusíka, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymety1)-4-(2metoxyfenyl)-7-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆ + CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,05 a 1,80(2m,2xlH,C-CH₂-CH₂), l,20(s,3H,CH₃),

1,45 a 2,75(d a td,2xlH,C-CH₂-CH₂), 2,20(m,CH-CH₂N),

2,80 a 2,90(t a dd,2xlH,CH₂-N),

3,05(t,1H:C-CH-CH₂N),

3,20(s,2H,CH_0H),

3,20 a 3,40(t a d,2xlH,CH₂-N),

3,84(s,3H,OCH₃),

6,90-7,60(4H aromat.).

(3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-Benzyl-7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl )-7-metyl-4-perhydroizoindolol sa môže získat nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,52 g lítiumalumíniumhydridu v 60 cm³ tetrahydrof uránu sa pridá 8,7 g 2-benzyl-4,7-etano-4-(2-metoxyfenyl)-7-metyl-perhydropyrano[3,4-c]pyrol-6-ónu rozpusteného v 60 cm³ tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách pri teplote okolia sa po kvapkách pridá 10 cm³ vody a potom 200 cm³ etylacetátu. Získaná zmes sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje, filtrát sa zahustí do suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 7,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-(hydroxymetyl )-4-( 2-metoxyfenyl )-7-metyl-4-perhydroizoidololu vo forme pevného bieleho produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1₃, 250 MHz, delta v ppm)

1,00 a 1,80(2m,2xlH:C-CH₂-CH₂), l,20(s,3H,CH₃),

1.30 a 2,60(m,2xlH,C-CH₂-CH₂),

2,25(m,1H,CH-CH₂N),

2.30 a 2,65(m,2xlH,CH₂-N),

2,40 a 3,00(m,2xlH,CH₂-N),

3,00(m,lH,CH-CH₂N),

3,30(m,2H,CH₂OH),

3,55 a 3,70(d,2xlH,N-CH₂Ph),

3,80(s,3H,OCH_a),

6,80-8,00(9H aromat.).

2-Benzyl-4,7-etano-4- (2-metoxyf enyl) -7-metyl-perhydropyrano[3,4-c]pyrol-6-ón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 200 cm³ tetrahydrofuránu, pripraveného z 18 cm³ 2-brómanizolu a 3,8 g horčíka, sa po kvapkách pridá pri teplote okolia 31 g (3aRS, 7SR, 7aRS) -7- (alyloxykarbonyl) -2-benzyl-7-metyl-4-perhydroizoindolónu rozpusteného v 100 cm³ tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote okolia sa prileje v priebehu 30 minút 200 cm³ 26% vodný roztok chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou (2 x 150 cm³), potom vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,060 - 0,200 mm, priemer stĺpca 8 cm, výška stĺpca 60 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 (4 dm³) a potom 30:70 (4 dm³) a nakoniec 40:60 (4 dm³) a zachytávajú sa frakcie objemu 500 cm³. Frakcie 14 až 22 sa zlúčia a zahustia do suchu a za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 13,1 g 2-benzyl-4,7-etano-4-(2-metoxyfenyl)-7metyl-perhydropyrano[3,4-c]pyrol-6-ónu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1₃ + CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,15(s,3H,CH₃),

1,80, 1,95 a 2,70(4H,CH₂-CH₂),

2,30 a 3,65(t a dd,2xlH,CHC2₂-N),

2,40 a 3,25(t,2H:CH-CH₂-N),

2,90(m,1H,CH-CH₂N),

3,80(s,3H,0CH₃),

3,90(m,1H,CH-CH_N),

3,92 a 4,13(d,2xlH,0-CH₂-CH),

6,80-7,60(9H aromat.).

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Alyloxykarbonyl-2-benzyl-7-metyl-4perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 35 g 4-alyloxykarbonyl-4-metyl-cyklohexén-2-ónu a 65 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 350 m³ dichlórmetánu sa pridá 10 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa pri tejto teplote udržuje počas 15 minút a potom sa ponechá vychladnúť (v priebehu 3 hodín) na teplotu 20 °C. Pridá sa 10 g uhličitanu draselného a zmes sa mieša počas 30 minút, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,060-0,200 mm, priemer stĺpca 9 cm, výška stĺpca 60 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70 (6 dm³), potom v objemovom pomere 40:60 (6 dm³) a nakoniec v objemovom pomere 50:50 (6 dm³) a zachytávajú sa frakcie objemu 1000 cm³. Po zlúčení frakcií 9 až 15 sa ich zahustením do sucha za zníženého tlaku získa 31 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-alyloxykarbonyl-2-benzyl-7-metyl-4-perhydroizoindolonu vo forme oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1₃ + CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm) l,42(s,3H,CH₃), medzi 2,00 a 3,80(10H,2krát CH-CH₂N,

N-CH -CH a C-CH -CH ), ““2 2 ' '

4,50(d,2H,0-CH₂-CH),

5,20 a 5,30(dd,2xlH,CH=CH₂), 5,85(m,lH,CH=CH₂),

7,15-7,35(5H aromat.).

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť metódou opísanou X. Terao-m a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

4-Alyloxykarbonyl-5-metyl-cyklohexén-2-ón sa môže pripraviť metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou P. E. Vorndam-om v J. Org. Chem., 55, 3693 (1990).

Príklad 20

K suspenzii ochladenej na teplotu 5 °C (3aRS,7RS,7aSR)-7hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydro izoindolónu v 50 cm³ metanolu sa pridá 0,027 g borohydridu sodného. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote 5 °C sa k reakčnému roztoku pridá 0,2 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahustí do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie 50 cm³ vody a 70 cm³ dichlórmetánu. Po rozmiešaní sa získaná suspenzia prefiltruje, organická fáza filtrátu sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,42 g (3aRS,4RS,7SR,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4,7-perhydroizoindoldiolu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d + CH COOD)

1,60(mt,J=12,5,8 a 4,1H, H V 5), l,70(mt,J=14 a 8, 1H,H v 5),

2,05(mt,J=14, 12,5 a 3, 1H, H v 6), 2,45(mt,J=14 a 4, 1H, H v 5),

2,7(mt,lH, H v 7a),

3,0(dd šir.,J=7, 1H, H v 3a),

3,20(mf, 1H, H v 3),

3,45(dd,J=12 a 1,5, 1H, H v 3), 3,58(mt,3H, H V 1 a CH₂CO), 3,75(mf, 1H, H v 1), 3,8(S,3H,0CH₃),

3,9(S,3H,0CH_a),

4,05(mt,lH, H v 7),

6,95-7,6O(m,8H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(CH₂C1₂, charakteristické pásy v cm“^x)

3600 + 3530, 2975, 2880, 2835, 1630, 1600 + 1580 + 1495, 1465, 1440, 1245, 1060, 1030.

(3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydroizoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,8 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolónu a 1,3 cm³ trietylamínu v 60 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 1,55 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej, 0,03 g hydroxybenzotriazolhydrátu a 1,96 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa reakčná zmes premyje 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa rekryštalizuje z dietyléteru, získané kryštály sa odstredia a potom vysušia za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 3,1 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-2—[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydroizoindolónu vo forme pevného bieleho produktu.

Teplota topenia: 184 °C.

(3aRS,7RS,7aSR)-7-Hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-4-perhydrozoindol-hydrochlorid sa môže pripraviť hydrogenáciou suspenzie 3,3 g (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzyl-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-4perhydroizoindolónu v 60 cm³ metanolu a 10 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej za atmosférického tlaku, pri teplote 20 °C a počas 24 hodín v prítomnosti 0,6 g 10% hydroxidu paladnatého na uhlí. Reakčná zmes sa prefiltruje, zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 2,8 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolónu vo forme krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO, d_e + CH₃COOD)

2,90(d šír.,J=8, 2H v 1),

3,35(mt,3H,2H v 3 a H v 3a alebo

H v 7a),

3,8(mt,J=8 a 10, 1H, H v 3a alebo H v 7a),

3,9(s,3H,0CH₃),

7,0-7,55(m,4H,aromat.),

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3400, 3000-2250, 1600 + 1580 + 1490, 1240, 1055, 1025, 795 + 760.

(3aRS,7RS,7aSR)-2-Benzyl-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-4perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetoxy-4-(2metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu v 70 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 6,5 cm³ trietylamínu a 6,5 cm³ kyseliny trifluóroctovej. Po 3 hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes ochladená na teplotu 5 °C zalkalizuje 50 cm³ IN hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa ponechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Získaný pevný podiel sa premyje petroléterom a potom odstredí, vysuší za zníženého tlaku pri teplote 40 °C.

Získa sa 3,4 g (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzyl-7-hydroxy-7-(2metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolónu vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu.

Teplota topenia: 96 °C.

(3aRS,4RS,7aSR)-2-Benzyl-7,7-dimetoxy-4-(2-metoxyfenyl)4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu (pripraveného z 19,3 cm³ 2-brómanisolu a 3,7 g horčíka) v 30 cm³ bezvodého dietyléteru sa v priebehu 30 minút pridá roztok 18,1 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetoxy-4-perhydroizoindolónu v 100 cm³ dietyléteru. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa zriedi 50 cm³ tetrahydrofuránu. Po 3 hodinách zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom a 20 hodinách pri teplote 20 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu 5 °C, spracuje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje 200 cm³ etylacetátu.

Organická fáza sa premyje vodou, vysuš! nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06-0,20 mm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomeru 80:20. Po vysušení produktu za zníženého tlaku (15 Pa) sa získa 7 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetoxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(C₆D_e) l,80(rnt,2H,H v 5 a H V 6),

2,10(dd,J=9 a 5,1H,H v 1),

2,30(dd,J=ll,5 a ΙΟ,ΙΗ,Η V 3), 2,5(mt,J=14 a 4,1H,H V 5),

2,7 až 3,0(mt,3H,H v 6 a H v 1 a

H v 3a alebo v 7a),

3,10(s,3H,OCH_a),

3,20(s,3H,OCH_a),

3,25(mt,2H,H V 3 a N-CH^-Ph), 3,40(mt,2H,H v 7a a N-CH_a-Ph),

3,50(s,3H,OCH₃), 6,7-8,6(m,9H,aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3090 + 3070 + 3030, 2930, 2850,

2810 + 2730, 1600 + 1580 + 1485, 1370, 1465 + 1435, 1235, 1060, 1035, 700.

(3aRS,7aSR)-2-Benzyl-7,7-dimetoxy-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť hydrogenáciou suspenzie 19 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetoxy-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-4-izoindolónu v 200 cm³ ethanolu za atmosférického tlaku, pri teplote 20 °C a počas 6 hodín v prítomnoti Raneyovho niklu (4 cm³ komerčná 50% vodná suspenzia, ktorá bola trikrát premytá 20 cm³ etanolu). Reakčná zmes sa potom prefiltruje, zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 18,1 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetoxy-4-perhydroizoindolónu vo forme svetlohnedého oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1J

3,18(S,3H,OCH₃),

3,2(s,3H,0CH₃), 3,6(ab,J=12,5,2H,N-CH₂-Ph), 7,30(mt,5H,fenyl).

Infračervené spektrum:

(CCl₄, charakteristické pásy v cm“¹)

3090 + 3070 + 3030, 2960, 2930,

2835, 2800 + 2730, 1740, 1715,

1495, 1470, 1455, 1245, 1030, 700.

(3aRS,7aSR)-2-Benzyl-7,7-dimetoxy-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro

ΙΗ-4-izoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 22,9 g 4,4-dimetoxy-2,5-cyklohexadién-l-ónu (J. Org. Chem., 52, 2763 (1987)) a 46 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbezylamínu v 150 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 3 cm³ kyseliny trif luór octové j. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu spätného toku a potom sa opät nechá vychladnúť na teplotu okolia, potom sa mieša počas jednej hodiny. Pri pridaní 5 g uhličitanu draselného sa získaná suspenzia prefiltruje, filtrát sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 - 0,20 mm), pričom sa elúcia vykonáva za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a potom v objemovom pomere 80:20.

Získa sa 19 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimetoxy-2,3,3a,4,7,7a—hexahydro—ΙΗ-4-izoindolónu vo forme oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO, d₆)

2,8(mt,J=6,5 a 1,5, 1H, H v 7a alebo v 3a),

3,10(mt,lH,H v 7a alebo v 3a), 3,17(s,3H,0CH₃),

3,2(s,3H,OCH_a),

3,6(ab,J=13,5,2H,NCH_Ph),

6,18(d,J=9,ΙΗ,Η V 5),

6,9(dd,J=9 a 2,5,1H,H V 6),

7,3(mt,5H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(CCl^, charakteristické pásy v cm^-1)

3095 + 3070 + 3030, 2930, 2830, 2800 + 2740, 1690, 1645, 1495, 1455, 1380, 1235, 1045, 700.

Príklad 21

K suspenzii 0,5 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4-perhydroizoindolónu, ochladenej na teplotu -70 °C a uloženej v argónovej atmosfére, sa pozvoľna pridá 4 cm³ 1,6M roztoku metyllítia v dietylétere. Po vychladnutí na teplotu okolia v priebehu 3 hodín sa reakčná zmes ochladí na teplotu 5 °C, potom sa k nej pridá 25 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 20 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06-0,20 mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomeru 90:10.

Po vysušení za zníženého tlaku a rekryštalizácii v acetonitrile sa získa 0,1 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2[(2-metoxyfenyl)acetyl]-7-metyl-4,7-perhydroizoindoldiolu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 180 °C.

Príklad 22

K roztoku 0,81 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyf enyl)-2-((2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)4-izoindololu v 6 cm³ pyridínu sa pridá 0,5 g oxidu osmičelého v roztoku v 5 cm³ pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín, potom sa k nej pridá roztok 0,9 g hydrogénsiričitanu sodného v 15 cm³ vody, potom 10 cm³ pyridínu, potom sa prevedie dekantácia a trojnásobné premytie 10 cm³ vody a potom 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm, výška stĺpca 20 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku dusíka 0,05 MPa a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou 1,2-dichlóretánu a metanolu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 5 až 20 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyléteri.

Získa sa 0,169 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4,5,6-perhydroizoindoltriol vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d_e, dva rotaméry pri teplote okolia) l,2(s,6H,2 CH₃),

2,23(m,1H,CH),

3,2 až 3,7(m,8H,CH0H + 2 CH^N + CH^CO), 3,8(s,3H,OCH₃) ,

3,9(s,3H,0CH₃),

4,74(d,1H,CHOH),

6,9-7,63(m,8H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-x)

3375, 3075, 2960, 2910, 2880,

2835, 1620, 1600-1495-1485, 1465-1440, 1250, 1085-1055, 1030, 755.

K suspenzii 22,73 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 70 cm³ tetrahydrofuránu, ochladenej na teplotu 15 °C, sa po kvapkách a za miešania pridá roztok 6,77 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(lH)-4-izoindolonu v 10 cm³ tetrahydrofuránu a potom 5,3 g bezvodého chloridu céru. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín, spracuje 80 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 100 cm³ etylacetátu a premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 5,5 cm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku dusíka 0,05 MPa a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50 a zachytávajú sa frakcie objemu 75 cm³. Frakcie 17 až 40 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa).

Získa sa 4,98 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)4-izoindol vo forme bezfarebného oleja.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3500, 2945, 2885, 2855, 2840, 1640, 1600-1580-1495, 1465, 1245, 1025.

(3aRS,7aRS)-7,7-Dimetyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(lH)-4-izoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Postupuje sa podľa príkladu 16, pričom sa však vychádza z 5,2 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2-[(2-metoxyfenyl)-acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(lH)-4-izoindolónu a 4,71 g kyseliny 2metoxyfenyloctovej a pridá sa 3,62 cm³ trietylamínu. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 6 cm, výška stĺpca 30 cm) sa získa 5,96 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2-[(2-metoxyfenyl)-acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(lH)-4-izoindolónu vo forme bezfarebného oleja.

(3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4izoindolón-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 5,83 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2-(vinyloxykarbonyl)-2,3,3a,4,7,7a-l(H)-4-izoindolónu v 80 cm³ dioxánu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa). Zvyšok sa rozpustí v 150 cm³ etanolu, roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny a 30 minút, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa).

Získa sa 5,2 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2,3,3a,4,7,7a(lH)-4-izoindolónu vo forme hnedého krehkého produktu.

Ingračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

2965, 2900, 2710-2490-2435, 1675,

1590, 1460, 1380-1370.

(3aRS,7aRS)—7,7-dimetyl-2-(vinyloxykarbonyl)-2,3,3ä,4,7,7a-(lH)-4-izoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 14,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimetyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu v 100 cm³ 1,2-dichlóretánu sa pridá pri teplote okolia 7,9 cm³ vinylchlórformiátu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny a 30 minút, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 6,6 cm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 75 cm³. Frakcie 56 až 70 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa).

Získa sa 5,83 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetyl-2-(vinyloxykarbonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu vo forme žltého oleja.

(3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-dimetyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydrol(H)-4-izoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 15,96 g 4,4-dimetyl-2,5-cyklohexadién-2,5-ónu a 46 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 200 cm³ dichlórmetánu sa pridá pri teplote 10 °C 8 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 2 hodiny, potom sa k zmesi pridá uhličitan draselný, roztok sa prefiltruje cez sklenú fritu a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 8,5 cm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 100 cm³. Frakcie 38 až 56 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 14,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimetyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu vo forme žltého oleja.

4,4-Dimetyl-2,5-cyklohexadién sa pripraví metódou opísa nou Zimmerman-om v J. Am. Chem. Soc., 93, 3653 (1971).

Príklad 23

Postupuje sa rovnako ako v príklade 22, pričom sa vychá dza z 2 g (3aRS,4RS,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2 [(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4-izoindololu a 1 g oxidu osmičelého. Po prečistení na stĺpci silika gélu sa získa 0,6 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4-(2 metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)-acetyl]-2-4,5,6-perhydroizoin doltriolu vo forme béžového krehkého produktu.

Protónové nukleárne (DMSO d + CH COOD, ' 6 3' diastereomér A:

diastereomér B:

magnetickorezonančné spektrum:

250 MHz, T = 393 °K, delta v ppm)

1,44(S,3H,CH₃),

2.70- 3,80(8H,CO-CS₂Ph a C-CH-CH₂ a N-CH₂-CH),

3,70(s,3H,OCH₃),

3,90(s,3H,0CH₃),

4,53(d,lH,CH-OH),

4,95(d,1H,CH-OH),

6,75-7,75(13H aromat.), 1,7O(S,3H,CH₃),

2.70- 3,80(8H,CO-CH Ph a C-CH-CH N a N-CH₂-CH),

3,70(S,3H,0CH₃),

3,95(S,3H,OCH₃),

4,39(d,1H,CH-OH),

4,90(d,1H,CH-OH),

6,75-7,75(13H aromat.).

Infračervené spektrum:

(CHC1₃, charakteristické pásy v cm^-1)

3450, 3105-3065, 2940, 2875, 2835, 1735, 1625, 1605-1495, 1465-1440, 1250-1240, 1030-1050, 700.

(3aRS,4RS,7S,7aRS)-7-Metyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyf enyl) acetyl] -2, 3, 3a, 4, 7,7a- (lH)-4-izoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 22, pričom sa však vychádza z 3,75 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu a po rekryštalizácii zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 sa získa 2,1 g (3aRS,4RS,7S,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-(lH)-4-izoindolu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 188 °C.

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl] 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)izoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 16, pričom sa však vychádza z 7 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu a 5,38 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej. Po prečistení na stĺpci silikagélu sa získa 7,25 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-[(2metoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu vo forme žltého oleja.

Infračervené spektrum:

(CCl^, charakteristické pásy v cm^-1)

3450, 3090-3065-3030, 2975, 2940,

2875, 2835, 1680, 1650, 1605-1495,

1460, 1440, 1245, 1050-1030, 700.

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl] 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolón-hydrochlorid sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 22, pričom sa však vychádza z 8 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-(vinylkarbo78 nyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu a získa sa 7 g (3aRS, 7SR, láRS) -7 -metyl-7-f enyl-2- [ (2-metoxyf enyl) -acetyl ]-2,~ 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolón-hydrochloridu vo forme ružovo sfarbeného krehkého produktu, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-2-(vinyloxykarbonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 11,7 g (3aRS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-metyl-7-fenyl· 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu v 150 cm³ 1,2-di chlóretánu sa pri teplote okolia pridá 5,2 cm³ vinylchloroformiátu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4,5 cm, výška stĺpca 25 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 90 cm³. Frakcie 10 až 21 sa zlúčia a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,5 kPa). Získa sa 8,1 g (3aRS,7SR, 7aRS)-7-metyl-7-fenyl-2-(vinyloxykarbonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l(H)-4-izoindolónu vo forme svetložltého oleja, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆, 250 MHz, delta v ppm) l,67(s,3H,CH₃),

2,60(m,2H,N-CH₂-CH),

3,10(m,CH₂-CH-C),

3,30(m,2H-N-CH₂-CH),

3,40(m,lH,CH₂-CH-C), 4,00(d,2H,CO-CH=CH₂),

4,40 a 4,7(2d,2xlH,-CH=CH₃),

6,ll(d,1H,CH=CH-C),

6,95(q,1H,CO-CS=CH₂),

7,2-7,5(m,5H,aromat.).

(3aRS,7SR,7aRS)-2-Benzyl-7-metyl-7-fenyl-2,3,3a,4,7,7 ahexahydro-l(H)-4-izoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 22, pričom sa však vychádza z 11,8 g (4RS)-4-fenyl-4-metyl-2,5-cyklohexadién-l-ónu a 28 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetyl-benzylamínu a získa sa po chromatografii na stĺpci silikagélu a kryštalizácii z diizopropyléteru 6 g (3aRS,7SR,7aRS)-izoindolónu vo forme pevného žltého produktu.

Teplota topenia: 110 °C.

4-Fenyl-4-metyl-2,5-cyklohexadién-l-ón sa môže pripraviť metódou popísanou H. E. Zimmerman-om a G. Jones-om v J. Amer. Chem. Soc., 92, 9, 2753 (1970).

Príklad 24

K roztoku 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl4-perhydroizoindololu v 100 cm³ dichlórmetánu sa pridá 1,5 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a k zmesi sa pridá 0,60 g kyseliny (2-dimetylaminofenyl)octovej, 0,10 g monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 0,70 g l-(3dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakčná zmes sa udržuje počas jednej hodiny na teplote 5 °C a potom 16 hodín počas 20 °C, potom sa dvakrát premyje 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,060-0,200 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 50 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,07 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie objemu 50 cm³. Frakcie 14 až 19 sa zahustia do sucha a po vysušení zvyšku pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa sa získa 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho prášku, ktorý sa rozpusti v 50 cm³ dioxánu. K získanému roztoku sa pridajú 3 cm³ 5M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, potom sa roztok udržuje počas jednej hodiny pri teplote okolia a potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa), mie ša v diizopropyléteri, prefiltruje a vysuší pri teplote 40 ° a pri tlaku 15 Pa.

Získa sa 0,94 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[(2dimetylaminof enyl) acetyl ]-6-metyl-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d₆ s prídavkom niekoľkých kvapiek CD₃COOD d₄, delta v ppm, pri teplote okolia možno pozorovať zmes rotamérov)

0,91 a 0,92(2d,J=7 Hz, 3H celkom:

CH₃ V 5),

1,25 až 1,90(mt,3H:CH₂ 7 a 1H Z CH^ 5) 2,00 až 2,50(mt,2H: druhý H z CH₂ 5 a H 6),

2,50 až 2,80(mt,1H:H 7a),,

2,83 a 3,00(2t šír.,J=8 Ηζ,ΙΗ celkom:

H 3a),

3,00 až 4,20(mt,6H:NCH₂ 1 - NCH_a 3 a CH_aAr),

3,24(S,6H:N(CH₃)₂) ,

3,80 a 3,83(2s,3H celkom: OCH₃),

6,85 až 7,95(mt,8H, H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3420, 2950-2920, 2790-2100, 1640,

1600, 1500, 1435, 1465, 1375, 1235, 1025, 760.

/alfa/°= -19,5° (c = 5 g/1, metanol).

Kyselina 2-dimetylaminofenyloctová sa môže pripraviť me tódou popísanou v európskom patente EP 429 366.

(3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 1 pričom sa vychádza z (R)-5-metylcyklohexén-2-ónu, ktorého príprava je popísaná W. Oppolzer-om a M. Petržilkom v Helv. Chim. Acta, 61(8) 2755 (1978).

Príklad 25

K roztoku 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindololu v 70 cm³ dichlórmetánu sa pridá 1,0 j

ochladí na teplotu 5 °C pridá 0,69 g kyseliny 0,045 g monohydrátu cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa a k takto ochladenej zmesi sa (S)-2-(2-benzoxyfenyl)propionovej,

1-hydroxybenzotriazolu a 0,56 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakčná zmes sa potom udržuje počas jednej hodiny pri teplote 5 °C a potom počas 16 hodín pri teplote 20 °C, potom sa dvakrát premyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria: 0,060-0,200 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 35 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,07 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5 a zachytávajú sa frakcie objemu 25 cm³. Frakcie 8 až 14 sa zahustia a po vysušení zvyšku pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa sa získa 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-benzoxyfenyl)-(S)propionyl]-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho pevného produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, (CD ) SO d s prídavkom niekoľkých kvapiek

2 6

CD₃COOD d₄, pri teplote 393 °K, delta v ppm)

0,91(d,J=7 Hz,3H: CH₃ v 5),

1,25 až 1,40 a 1,72(2 mts,lH každý: CH₂ 7),

1,30(d,J=7 Hz,3H:CH₃ 5),

1,62 a 2,05(resp. d šir. a t,J=12,5 Hz,

1H každý: CH_a 5),

2,17(mt,lH:H 6),

2,37(mt,lH:H 7a),

2,77(t šir.,J=7,5 Hz:H 3a),

3,05 až 3,60(mt,4H: NCH_a 1 a NCH_a 3), 3,83(S,3H: OCH_a),

4,19(q,J=7 Hz, 1H: CHAr),

4,95 až 5,25(mt,2H: OCH_Ar),

6,85 až 7,55(mt,13H:H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3425, 3075, 3035, 2950, 2870,

2850, 1635, 1600, 1585, 1490,

1435, 1235, 1030, 755, 700.

K roztoku 0,85 g (3aS,4S,6R,7aR)-2-[(2-benzoxyfenyl)-(S)propionyl ]-4-(2-metoxyf enyl) -6-metyl-4-perhydroizoindololu v 12 cm³ absolútneho etanolu sa pridá 0,2 g 20% hydroxidu paládnatého a získaná zmes sa prebubláva vodíkom pri teplote 40 °C a 3 hodiny. Po vychladnutí hydrogenačnej zmesi na teplotu okolia sa zmes prepláchne argónom a prefiltruje cez filtračný prostriedok celit a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa po filtrácii a vysušení 0,5 g (3aS,4S,6R,7aR)-2-[2-(2-hydroxyfenyl)- (S)-propionyl]-4-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 280 °C, /alfa/³⁰ = -26,5° (c=5,3 g/1, CHCI ). o ³

Kyselina (S)-2-(2-benzoxyfenyl)propionová sa môže získať metódou opísanou v patentovej prihláške WO 93/21155.

Príklad 26

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa použije 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymety1)-4-(2-metoxyfenyl)-7 metyl-4-perhydroizoindololu a 0,9 kyseliny (N,N-dimetylaminofenyl)octovej. Po zahustení sa surový zvyšok rekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa po vysušení pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa získa 1,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-[2-(N,N-dimetylamino)fenyl)acetyl]-7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-7-metyl

4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu. Teplota topenia: 138 až 142 °C.

Príklad 27

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa použijú 3,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl)7-metyl-4-perhydroizoindololu a 1,74 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyf enyl) propionove j . Po rekryštalizácii zvyšku z acetonitrilu sa separujú 2-diastereoizoméry vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) na stĺpci silikagélu (priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 10 cm), pričom sa elúcia vykonáva s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, cyklohexánu a metanolu v objemovom pomere 64:35:1. Zachytávané frakcie sa zahustia a pevný podiel sa rekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa po vysušení pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa 0,10 g (3aS,4S,7R,7aS)-7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-2[ 2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-7-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 215 °C.

Príklad 28

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa po separácii vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou získa (3aS,4S,6R,7aR)-2-[2-(2-(Ν,Ν-dimetylamino)fenyl)-(S)-propionyl] -4- ( 2-metoxyf enyl) -6-metyl-5-perhydroizoindolol vo forme bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 83 °C, /alfa/²⁰ = +32,7 ° v metanole pri 20 °C (c=5,08 g/1).

D

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, (CD₃) SO d s prídavkom niekoľkých kvapiek

CD₃COOD d₄, pri teplote 403 °K, delta v ppm)

0,92(d,J=7 Hz,3H:CH₃ v 5),

1,25 až 1,45 a l,80(resp. mt a d šir.

(J=14 Hz),lH každý: CH_, 7), l,36(d,J=7 HZ,3H:CH₃),

1,63 a l,97(resp. d šir. a t,

J=12,5 Ηζ,ΙΗ každý: CH₂ 5), 2,19(mt,lH:H 6),

2,48(mt,lH:H 7a),

2,58(s,6H:N(CH₃)₂) ,

2,82(t šir.,J=8 Hz, 1H:H 3a),

3,10 až 3,60(mt,4H:NCH₂ 1 a NCH₂ 3), 3,83(S,3H: OCH₃),

4,46(q,J=7 Hz,lH:CHAr),

6,85 až 7,40(mt,8H: H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm“¹)

3420,	2925,	2870,	2780,	1625,	1600,
1585,	1490,	1435,	1455,	1370,	1235,
1035,	755.

Príklad 29

K roztoku 2,77 (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymetyl-4-(2metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu, 1,80 g kyseliny (S)-2-(2metoxyfenyl)propionovej a 30 mg hydroxybenzotriazol-hydrátu v 80 cm³ dichlórmetánu sa pridá 2,1 g l-(3-dimetylaminopropyl) 3-etylkarbodiimidu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes premyje 40 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06-0,20, priemer stĺpca 5 cm, výška stĺpca 40 cm), pričom sa elúcia vykonáva s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 30:70 a potom zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90:10.

Získa sa 3,6 g 6-hydroxymetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4-perhydroizoindololu (zmes 2 diasteroizomérov 3aR,4R,6S,7aS,S a 3aS,4S,6R,7aRS) a to po odparení eluátov a vysušení zvyšku za zníženého tlaku (2,7 kPa). Produkt sa získa vo forme bielej pevnej látky.

Pf = 178 °C.

X

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d s prídavkom niekoľkých kvapiek CD COOD, pri teplote 393 °K, delta v ppm, treba pozorovať zmes dvoch diastereoizomérov)

1,20 až 2,10(mt,4H,CH₂ v 7 a CH₂ v 5), 1,29 a l,33(2d,j=7,3H,CH_a),

2,05 až 2,30(rnt,lH: H 6),

2,40 až 2,60(mt,lH: H 7a),

2,75 až 2,90(mt, 1H, H:3a),

2,90 až 3,60(mt,4H:NCH₂),

3,35(d,j=5,5,2H:0CH₂),

3,76-3,78-3,83 a 3,85(4s,6H: OCH₃),

4,05 až 4,25(mt,lH: ArCH),

6,85 až 7,65(mt,8H: H aromat.).

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy v cm^-1)

3425, 2930, 2885, 2840, 1625, 1600+1490+1435,

1460, 1375, 1240, 1030, 755.

Príklad 30

Postupuje sa rovnako ako v príklade 16, pričom sa však vychádza z 1,21 g kyseliny 3-indolyloctovej a 1,39 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-4-perhydroizoindololu. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm priemer stĺpca 2,8 cm, výška stĺpca 25 cm), urobenom pri tlaku dusíka 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 40:60, sa získa 0,88 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-5-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d₆, 250 MHz pri teplote 393 °K, delta v ppm)

0,60(d,J=7 Hz,3H:CH₃),

1,36 a 1,70 až 1,95 (2mts,resp. 1H a 3H:CH v 6 a CH v 7)

2

2,45 až 2,65 (mt,2H:H 7a a H 5)

2.90 (t,J=7 Hz, 1H:H 3a)

3,10 až 3,60 (mt,4H:NCH₂ 3 a NCH₂ 1) 3>65 (s šir.,2H:ArCH₂),

3,75 (s šir.,lH:OH),

3,85 (s, 3H:0CH₃),

6.90 až 7,65 (nit, 9H:H aromt.),

10,35 (mf, 1H:NH).

Príklad 31

Postupuje sa rovnako ako v príklade 33, pričom sa však vychádza z 2,5 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-fluórfenyl)-6-metyl-4perhydroizoindololu a 2,17 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propiónovej. Po prečistení na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 25 cm), uskutočnenom pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 sa získa 3,87 g pevného podielu, ktorý sa rekryštalizuje z acetonitrilu za vzniku 2 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-fluórfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-6-metyl-4-perhydroizoindolu vo forme bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 170 °C.

Príklad 32

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa použije 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl )-7-metyl-4-perhydroizoindololu a 0,88 g kyseliny 3-indoloctovej. Po zahustení sa surový zvyšok rekryštalizuje z acetonitrilu, následne sa po vysušení pri teplote 40 °C a pri tlaku 15 Pa získa 0,7 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymetyl)-2-3-indolyacetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-7-metyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

Teplota topenia: 170-180 °C (nezreteľný prechod cez pastovitý produkt).

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d_e s prídavkom niekoľkých kvapiek CD₃COOD d₄, pri teplote 393 °K, delta v ppm)

1,12 a 1,48 (2d šir., J=13 Ηζ,ΙΗ každý:lH z CH₃ 6 a 1H z CH₂ 7)

1,23 (s,3H:CH_a),

1,91 a 2,71 (2dts šir., J=13 a 4 Hz, 1H každý:druhý H z CH_a 6 a druhý H z CH_a 7),

2,18	(mt, 1H:H 7a),
3,02	(mt,lH:H 3a),
3,25	a 3,33 (2d,J=10,5 Hz,	1H
	každý:OCHa),
3,20	až 3,80 (mt,4H:NCH2 3	a NCH
3,63	(s šir.,2H:ArCH2),
3,86	(s,3H:0CH3),
6,90	až 7,65 (mt,9H:H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3420, 2925, 2875, 2830, 1610, 1485,

1435, 1460, 1230, 1025, 760, 740.

Príklad 33

K roztoku 0,52 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-4-perhydroizoindololu a 0,34 g kyseliny (S )-2-(2metoxyfenyl)propiónovej v 10 cm³ dichlórmetánu ochladenom na teplotu 0 °C sa pridá 0,02 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,37 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia, potom sa oganická fáza dvakrát premyje 20 cm³ vody a potom 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,060 mm, priemer stĺpca 2,6 cm, výška stĺpca 20 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,05 MPa dusíka a za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a zachytávajú sa frakcie objemu 20 cm³. Frakcie 14 až 35 sa spoja a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,53 g (3aR,4R,7aS)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)propionyl ] -3,5-bis-trif luórmetyl-4-f enyl-4-perhydroizoindololu (produkt je tvorený tiež diastereoizomérom (3aS,4S,7aR), pričom oba tieto diastereoizoméry sú obsiahnuté v pomere 50:50) vo forme popraskaného bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO d_e, 250 MHz, pri teplote 393 °K, možno pozorovať zmes dvoch diastereoizomérov)

1,2	až	2,0 (mt,6H,CH2)
1,25	i až	; 1,4 (mt,3H,CH3),
2,3	až	2,7 (mt,lH,H7a),
2,6	až	2,9 (mt,lH,H3a),
3,1	až	3,65 (mt,4H,NCH2),
3,8	(s	veľmi šír.,3H,OCHa),
4,1	až	4,25 (mt,lH,ArCH),
4,8	až	5,2 (mf rozlož1H,OH)

6,95 až 7,4 (mt,4H,H z disubst.aromat.), 7,9 až 8,3 (mt,3H,H z trisubst.aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm^-1)

3340, 2935, 2875, 2860, 1625, 1495,

1460, 1450, 1440, 1175, 1130, 845.

(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-4-perhydroizoindolol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-4-(3,5-bis-trifluórmetylf enyl) -4-perhydroizoindololu v 15 cm³ bezvodého etanolu sa pridá 0,25 g 10% hydroxidu paladnatého na uhlí, potom sa reakčná zmes hydrogenuje za miešania a zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje a potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,52 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme čiernej pasty.

(3aRS,4RS,7aSR)-2-Benzyl-4-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)89

4-perhydroizoindolol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,06 cm³ 3,5-bis-trifluórmetylbrómbenzénu v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 ^eC pridá roztok 10,9 cm³ 1,6M butyllítia v hexáne. Tento roztok sa mieša 30 minút pri teplote -78 ^eC, potom sa po kvapkách prileje roztok 1 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-4-perhydroizoindolónu v 5 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia 18 hodín, spracuje 20 cm³ vody a potom extrahuje 20 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 20 cm³ vody a potom 20 cm³ nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,060 mm, priemer stĺpca 2 cm, výška stĺpca 20 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zachytávajú sa frakcie objemu 20 cm³. Frakcie 26 až 37 sa spoja a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,82 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-4-(3,5-bis-trif luórmetylf enyl)-4-perhydroizoindololu vo forme oleja.

Príklad 34

K roztoku 0,66 g 2-metoxyfenyloctovej kyseliny v 30 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote 5 °C pridá 0,65 g N,N'-karbony1diimidazolu. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa po kvapkách pridá roztok obsahujúci 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)7-metyl-7-fenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu v 20 cm³ dichlórmetánu. Po 48 hodinách miešania sa reakčná premyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2,2 cm, výška stĺpca 26 cm), pričom sa elúcia vykonáva pri tlaku 0,05 MPa dusíka a s použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50 a zachytávajú sa frakcie objemu 35 cm³. Frakcie 11 až 25 sa spoja a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,5 kPa).

Získa sa 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4(2-metoxyfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme bieleho krehkého produktu.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

= 413 °K, delta v ppm) (s,3H,:CH₃) a 2,45 (dd a t,2xlH,CH-CH₂-C), (m,lH:C-CH-CH₂N), a 3,20 (2t,2xlH,N-CH₂-CH), a 3,50 (2m,2xlH,N-CH₂-CH), (m, 1H:C-CH-CH₂-N), (s,2H,C0-CH₂-Ph), (S,3H,-OCH₃), (s,3H: 0CH₃), (dd,lH:C-CH-OH)

6,80-7,65 (m, 13H aromat.).

(3aRS,4RS,5SR,7SR,7aRS)-7-Metyl-7-fenyl-4-(2-metoxyfenyl)

4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

(DMSO d₆ + AcOD, 250 MHz, T 1,60 1,85 2,73 2,90 3,20 3,22 3,38 3,68 3,82 4,93

K roztoku 1,6 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-metyl7-fenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu v 50 cm³ bezvodého etanolu sa pridá 0,3 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí, potom sa reakčná zmes hydrogenuje za miešania pri teplote 60 °C a pri atmosférickom tlaku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje, zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-7-metyl-7-fenyl-4(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

(3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-2-Benzyl-7-metyl-7-fenyl-4-(2-me91 toxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku obsahujúcemu 2,4 g (3aRS,5RS,7SR,7aRS)-r2-benzyl7-metyl-7-fenyl-4-perhydroizoindolónu v 50 cm³ tetrahydrofuránu sa pri 4 °C pridá 37 cm³ 1,37M roztoku 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín, spracuje sa 150 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie sa 100 cm³ etylacetátu a premyje sa 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,060 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 27 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje pri tlaku dusíka 0,05 MPa a s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 a zachytávajú sa frakcie objemu 35 cm³. Frakcie 8 až 15 sa spoja a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,5 kPa).

Získa sa 1,65 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7-metyl-7-fenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme žltého krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 15, pričom sa vychádza zo 16,22 g 6-acetoxy-4-metyl-4-fenyl-2-cyklohexenónu (zmes foriem A a B) a z 22,25 N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu. Po prečistení na stĺpci silikagélu sa získajú 2 g (3aRS,5RS,7SR,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7-metyl-7-fenyl-4-(2metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolónu vo forme žltého oleja.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDC1₃, 250 MHz, delta v ppm)

1,75	(S,3H,:	:CH )
2,07	a 2,30	(t a dd,2xlH, N-CH2-CH)
2,25	(s,3H:	-ch3),
2,44	a 2,60	(m a t,2xlH, C-CH2-CH),
2,77	a 3,48	(dd,2H,N-CH2-CH),
3,08	(t,lH:	CO-Cg-CH),

3,53 a 3,63 (d,2H,N-CH₂-Ph),

5,64 (dd,lH: O-CH-CO),

7,15-7,40 (m, 5H aromat.).

6-Acetoxy-4-metyl-4-fenylcyklohexén-2-ón (zmes foriem A a B v pomere 6:4) sa môže pripraviť zo 4-metyl-4-fenylcyklohexén-2-6nu metódou opísanou G. M. Rubottom-om a kol. v J. Org. Chem., 43, 1599 (1978).

4-Metyl-4-fenylcyklohexén-2-ón sa môže pripraviť metódou popísanou H. E. Zimmerman-om a G. Jones-om v J. Am. Chem. Soc., 92, 9, 2753 (1970).

Vynález sa týka tiež farmaceutických kompozícií, ktorých podstata spočíva v tom, že sú tvorené produktom všeobecného vzorca I alebo jeho existujúcich solí, prípadne v kombinácií s ľubovoľnou farmaceutický kompatibilnou látkou, ktorá môže byť inertná alebo fyziologicky účinná. Kompozície podľa vynálezu sa môžu použiť parenterálne, perorálne, sublingválne, rektálne, topicky, intranazálne alebo očnou cestou alebo vo forme aerosólov určených na transport účinnej látky do pľúc.

Sterilné kompozície na parenterálne podanie, ktoré sa môžu predovšetkým použiť vo forme transfúzií, majú výhodne formu vodných alebo nevodných roztokov suspenzií alebo emulzií. Ako rozpúšťadlo alebo nosič sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, hlavne olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát alebo ostatné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môže taktiež obsahovať prísady, predovšetkým zmáčadlá, izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočňovať niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním sterilizačných činidiel do kompozície, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície sa môžu pripraviť vo forme pevných sterilných produktov, ktoré sa môžu bezprostredne pred použitím rozpustiť v injikovateľnom sterilnom prostredí.

Kompozície pre rektálne podanie sú tvorené čipkami alebo rektálnymi kapsulami, ktoré okrem účinnej látky obsahujú pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Ako pevné kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu (prípadne združená s ďalším farmaceutický kompatibilným produktom) zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo prísadami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať iné látky ako riedidlá, mapríklad mazivo, akým je stearát horečnatý.

Ako kvapalné kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatizačné látky.

Kompozíciami vhodnými na topické podanie môžu byť napríklad krémy, pomády alebo lotiony.

Kompozíciami na podanie očnou cestou môžu byť formulácie aplikované kvapkaním.

Kompozíciami na intranazálne podanie môžu byť farmaceutický prijateľné roztoky alebo prášky aplikovateľné nakvapkaním alebo vo forme jemných častíc rozprášením.

Uvedené farmaceutické kompozície môžu tiež tvoriť aerosóly. Pri použití vo forme kvapalných aerosólov môžu mať uvedené kompozície formu stabilných sterilných roztokov alebo pevných kompozícií rozpustených bezprostredne pred použitím v apyrogénnej vode, sére alebo v ľubovoľnom inom farmaceutický prijateľnom nosiči. Na použitie vo forme suchých aerosolov určených na priamu inhaláciu, je účinná látka jemne rozdružená a zmiešaná s pevným vo vode rozpustným riedidlom alebo nosičom majúcim granulometriu 30 až 80 Mg, ktorým je napríklad dextrán, manitol alebo laktóza.

V rámci humánnej terapie môžu byť produkty podlá vynálezu obzvlášť použité na liečenie bolestí traumatického, pochirurgického, menštruačného alebo cefalického pôvodu a vaskulárnych bolestiach tváre (cluster headache) a pri liečení migrén. Nové deriváty izoindolu sú taktiež použiteľné pri liečení zápalov v reumatológii, pri liečení reumatoidnej artritídy a pri poruchách vzniklých v dôsledku nesprávnej funkcie imunitného systému, pri liečení zápalov v dermatológii, akými sú lupienka, opar, žihlavka, ekzémy, fotodermatózy, popáleniny a pri zápaloch zubov a očí, ako i v oblasti lakrymálnej sekrécie. Tieto produkty môžu byť tiež použité pri liečení spasmatických, bolestivých, zápalových prejavov zažívacieho ústrojenstva (ulcerózna kolitída ), syndróm iritovateľného hrubého čreva, (Crohnova choroba), močových ciest (hyperreflexia, cystitída), dýchacích ciest (astma, bronchiálna hypersekrécia, chronická bronchitída, rinitída) a ako antiemetiká.

Produkty podľa vynálezu môžu tiež nájsť použitie pri liečení neurologických chorôb, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, pri liečení zápalových alebo/a autoimunitných alebo/a demyelinizujúcich chorôb centrálnej alebo/a periférnej nervovej sústavy (roztrúsená skleróza mozgomiešna (sclérose en plaques), Guillain-Barrého syndróm, encefalopatia vírového pôvodu), pri liečení neurologických syndrómov v relácii s plazmatickou extravazáciou (miešny edém, mozgový edém), v relácii s dosiahnutím hematoencefalickej bariéry alebo ľubovoľného spazmatického neurologického syndrómu (myorelaxačné liečenie). Produkty podľa vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení úzkosti, psychóz, schizofrénie alebo tiež pri liečení kardiovaskulárnych porúch, napríklad hypotenzie. Ďalšou aplikáciou môže byť tiež liečenie gynekologických porúch, liečenie porúch spojených s horšou reguláciou rastú (nanizmus, sekunt dárna hypotrofia po chronických detských chorobách, osteoporéza, rozvoj transplantátov).

Aplikované dávky budú závisieť od požadovaného účinku a na dobe liečenia. Pre dospelých pacientov budú tieto dávky

0,25 až 1500 mg denne v rozvrhnutých podaniach.

Dávkovanie, ktoré bude najvhodnejšie vzhľadom na vek hmotnosť a všetky ostatné charakteristické znaky pacienta, ob vykle stanoví ošetrujúci lekár.

Nasledujúci príklad ilustruje neobmedujúcim spôsobom farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu.

Príklad

Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s nasledujúcim zložením:

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo jednou alebo niekoľkými hydroxy-skupinami, alkylovými skupinami, ktoré môžu byť prípadne subsituované (atómami halogénov alebo amino-skupinami, alkylamino-skupinami alebo dialkylaminoskupinami), alkyloxy-skupinami alebo alkyltio-skupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované (hydroxy-skupinami, amino-skupinami, alkylamino-skupinami alebo dialkylaminoskupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované (fenylovými skupinami, hydroxy-skupinami alebo amino-skupinami) alebo dialkylamino-skupinami, ktorých alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5- až 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej kyslík, síru alebo dusík a ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, hydroxyalkylovou skupinou), alebo substituovanú amino-skupinami, alkylamino-skupinami alebo dialkylamino-skupinami, ktorých alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, v ktorom sú viazané, skôr definovanú heterocyklickú skupinu, alebo znamená cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo mono- alebo polycyklickú a nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej kyslík, dusík alebo síru a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou,

R² znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkyoxykarbonylovú skupinu, dialkyaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu,

R³ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alkylovou alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 alebo uhlíkové atómy alebo atómom fluóru alebo disubstituovanú trifluórmetylovými skupinami,

R⁵ a R⁵' sú rovnaké alebo rozdielne, pričom jeden z nich znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁴ znamená hydroxy-skupinu alebo tiež

R⁴ znamená atóm fluóru v prípade, ak R^s a R^s'znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo tiež

R⁴ tvorí s R^s väzbu,

R^G znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a jeden z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a druhý z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu, pričom skôr uvedené alkylové a acylové skupiny sú (okrem prípadov, kedy je výslovne uvedené inak) priamymi alebo rozvetvenými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, v racemickej forme, v stereoizomérnych formách so štruktúrou vo formách (R) alebo (S) na reťazci -CHR¹R² alebo vo forme zmesi niekoľkých týchto foriem, ako aj jeho solí, pokiaľ existujú.

2. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú monoalebo polycyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridinylovú skupinu.

3. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinu, alkyloxy-skupinu alebo dialkylamino-skupinu, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej kyslík, dusík alebo síru,

R² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R³ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo atómom fluóru alebo disubstituovanú trifluórmetylovými skupinami,

R^s a R^s' sú rovnaké alebo rozdielne a jeden z nich znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu ,

R⁴ znamená hydroxy-skupinu,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a jeden z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu a druhý z

R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu.

4. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 7,7-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-4,5-perhydroizoindoldiol.

5. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 4-(2-metoxyfenyl)-2-[2-(2-metoxyfenyl)(S)-propionyl]-5-metyl-4-perhydroizoindolol.

6. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-[2-(2-hydroxyfenyl)-(S)-propionyl]-4-(2metoxyfenyl)-6-metyl-4-perhydroizoindolol.

7. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 7-(hydroxymetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-2-[2(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl]-7-metyl-4-perhydroizoindolol.

8. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 7-(hydroxymetyl)-2-(3-indolyacetyl)-4-(2metoxyfenyl)-7-metyl-4-perhydroizoindolol.

9. Spôsob prípravy perhydroizoindolového derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvedie kyselina všeobecného vzorca

R¹ - CH - COOH

I

R²

100 v ktorom R¹ a R² majú významy uvedené v nároku 1, alebo reaktívny derivát uvedenej kyseliny s izoindolovým derivátom všeobecného vzorca v ktorom R, R³, R⁴, R^s, R³' a R³ majú významy uvedené v nároku 1, následne sa prípadne prevedie získaná zlúčenina, v ktorej R⁴ znamená hydroxyskupinu a R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, na zlúčeninu, v ktorej R⁴ znamená atóm fluóru a R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo v ktorej R⁴ a R³ spoločne tvoria väzbu, a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na soľ, pokiaľ existuje.

10. Spôsob prípravy perhydroizoindolového derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie organokovová zlúčenina všeobecného vzorca

R³ - M v ktorom R³ má skôr MgX alebo CeX², kde doIónom všeobecného uvedený význam a M znamená lítium, radikál X znamená atóm halogénu, s perhydroizoinvzorca v ktorom R¹, R²

R³, R^s, R^s '

R^e a R majú významy uvedené

101 v nároku 1, z ktorých výhodne hydroxy-skupiny sú predbežne chránené, následne sa prípadne prevedie získaný alkohol na perhydroizoindolový derivát, v ktorom R⁴ znamená atóm fluóru a R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo na perhydroizoindolový derivát, v ktorom R⁴ a R³ spoločne tvoria väzbu, alebo sa prípadne odstráni ochranná skupina substituenta R^s a prípadne sa rozdelia izoméry alebo/a sa získaná zlúčenina prevedie na sol, pokiaľ existuje.

11. Spôsob prípravy perhydroizoindolového derivátu podľa nároku 1, v ktorom jeden z R znamená hydroxy-skupinu, R⁴ znamená hydroxy-skupinu a aspoň jeden z R^s a R^s' znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa na výcho«diskový perhydroizoindolónový derivát všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁶ majú významy uvedené v nároku 1 a R⁴, R³ a R³' majú skôr uvedené významy, pôsobí organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca v ktorom R znamená alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu, ktorej hydroxy-funkcia bola predbežne chránená, a M má význam uvedený v nároku 10, alebo sa východiskový derivát redukuje v prípade, ak sa má získať derivát podľa nároku 1, v ktorom druhý R znamená atóm vodíka, následne sa prípadne odstránia ochranné skupiny.

12. Spôsob prípravy perhydroizoindolového derivátu podľa nároku 1, v ktorom R³ (alebo R^s') a R⁶ znamenajú súčasne hydroxy-skupiny a substituenty R sú odlišné od atómu vodíka, vy102 značujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie oxid osmičelý s perhydroizoindolovým derivátom všeobecného vzorca

N—c——o¹ v ktorom R¹, R², R³, R⁴, R a R³' majú významy uvedené v nároku 1

13. Perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca v ktorom R, R³, R³' a R^ee majú významy uvedené skôr v nároku 1, R³' a R⁴' majú buď významy uvedené pre R³ a R⁴ v nároku 1 alebo spoločne tvoria oxo-skupinu a R⁷' buď znamená atóm vodíka alebo znamená ochrannú skupinu amino-funkcie, ktorej zavedenie a odstránenie neovplyvní nežiadúcim spôsobom zvyšok molekuly, v racemickej forme, v stereoizomérnych formách alebo vo forme zmesi niekoľkých týchto foriem, ako i jeho solí, pokiaľ existujú.

I

14. Perhydroizoindolový derivát podľa nároku 13, v ktorom ochranná skupina R⁷' môže byť zvolená z množiny zahrňujúcej alkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú benzylovú skupinu, formylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, vinyloxykarbonylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu, 1-chlóretoxykarbonylovú skupinu a chlórkarbonylovú skupinu.

103

15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami alebo jedným alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami.

f

16. Kombinácia aspoň jedného perhydroizoindolového derivátu podľa nároku 1 s aspoň jedným antagonizujúcim činidlom receptorov NK2.