HUT75304A - Perhydroisoindole derivatives as p substance antagonists - Google Patents

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletű új perhidro-izoindol-származékok, továbbá sóik képezik, amennyiben léteznek. E vegyületek P-szubsztancia (substance P) antagonista hatású származékok, és e tény következtében különösen értékesek azokon a terápiás területeken, ahol ez az anyag hatást fejt ki.

Az EP 429 366 számú szabadalmi irat ismerteti az (A) általános képletű P szubsztancia antagonistákat, amelyek képletében az R szimbólumok hidrogénatomot vagy együttesen az őket hordozó szénatomok közötti kötést jelentenek, az R' szimbólumok adott esetben szubsztituált fenilcsoportokat, és az Rí valamint R2 szimbólumok különböző szubsztituenseket jelentenek. Ezek a perhidro-izoindolon-származékok azonban főként a patkány agyvelő homogenizátumot alkalmazó binding tesztben voltak hatásosak; humán limfoblaszt tenyészetben kisebb binding teszt aktivitást mutattak.

A 4 042 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (B) általános képletű, opiát hatású izoindol-származékokat ismertetik. Ezek a termékek nem rendelkeznek P-szubsztancia antagonista hatással.

Az (I) általános képletben:

Rl jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több halogénatom vagy hidroxicsoport, alkilcsoport, amelynek lehet szubsztituense is (halogénatomok vagy amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportok), alkoxi vagy alkil-tio-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [ hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok, amelyeknek szintén lehet szubsztituense (fenil-, hidroxi- vagy • · · · • · « · • · · • · · • · · · • · · · · * amino-csoportok) vagy olyan (dialkil-amino)-csoport, amelynek alkil-részei az őket hordozó nitrogénnel 5- vagy 6-tagú heterociklust képeznek, amely tartalmazhat még egy heteroatomot (az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül), továbbá adott esetben alkil·-, hidroxi-, hidroxi-alkil-csoportot], vagy szubsztituensei amino-, alkil-amino-, (dialkil-amino)csoport, amely utóbbinak alkil-részei az őket hordozó nitrogénatommal a fent megadott módon heterociklust alkothatnak, illetve ciklohexadienil-, naftil-, indenil- vagy telített, illetve telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely 5-9 szénatomból és egy vagy több (oxigén-, nitrogénvagy kénatom közül választott) heteroatomból áll, és lehetséges szubsztituense egy halogénatom vagy alkil- vagy alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve hidroxi-, alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, (dialkil-amino)-alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aciloxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, [ (dialkil-amino)-alkoxi] -karbonil·-, (benzil-oxi)-karbonil-, amino- vagy acil-amino-csoport;

R3 jelentése fenilcsoport, amely a 2-helyzetben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxi-csoportot, illetve fluoratomot hordozhat, vagy pedig (trifluor-metil)-csoportokkal diszubsztituált, és

R5 és R'₅ azonosak vagy különbözők, és egyikük jelentése hidrogénatom, hidroxi-csoport vagy alkil-csoport, a másiké hidrogénatom vagy alkil-csoport, és

R4 jelentése hidroxi-csoport, vagy pedig

R₄ jelentése fluoratom abban az esetben, ha

R₅ és R'₅ jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport, vagy pedig R₄ és R₅ együttesen kémiai kötést jelentenek, és

Rg jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport, és az egyik

R jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport, a másik

R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkil-, fenil- vagy hidroxi-alkil-csoport.

Úgy értelmezzük, hogy a fentemlitett alkil- vagy acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncukban 1-4 szénatomot tartalmaznak, kivéve, ha másképpen adjuk meg.

Amennyiben R]_ egy halogénatomot tartalmaz, ez utóbbit a klór-, bróm-, fluor- és jódatom közül választhatjuk.

Amennyiben R]_ jelentése egy- vagy többgyűrűs telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, ezt például választhatjuk a tienil-, furil-, piridil-, ditiinil-, indolil-, izoindolil-, benzo-tienil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolil-, triazolil-, tiadiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy naftiridinil-csoportok közül.

Amennyiben R]_ jelentése fenilcsoport, amelynek szubsztituense olyan szénlánc, amely heterociklust hordoz, utóbbi lehet pirrolidinil-, morfolino-, piperidinil-, tetrahidropiridil-, piperazinil- vagy tiomorfolino-csoport.

Többek között az (I) általános képletű vegyületeknek többféle sztereoizomerje létezik. Magától értetődik, hogy a találmány

oltalmi körébe tartoznak a racemátok, az (la) általános képletű sztereoizomerek, valamint ezek keverékei. Ezenkívül, ha R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, az izoindol által hordozott szénlánc-szubsztituens királis centrumot tartalmaz, magától értetődik, hogy az (R) és (S) sztereoizomer formák és ezek keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A találmány szerint az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat a következő módon állítjuk elő: egy (II) általános képletű savat vagy a sav reakcióképes származékát — amelyek képletében Rj és R₂ jelentése az előzőkben megadott — egy (III) általános képletű izoindol származékkal reagáltatunk — amelynek képletében R, R₃, R₄, R₅, R'₅ és R₆ jelentése az előzőkben megadott — majd a kapott terméket — amelyben R₄ jelentése hidroxicsoport, és R₅ jelentése hidrogénatom — adott esetben átalakítjuk olyan termékké, amelyben fluoratom és R₅ hidrogénatom illetve alkil-csoport, vagy pedig olyan termékké alakítjuk, amelyben és R₅ együttesen kémiai kötést jelent.

Magától értetődik, hogy az amino-, alkil-amino- vagy karboxi-csoport jelentésű R₄ és/vagy R₂ szubsztituenseket előzőleg célszerű megvédeni. Minden védőcsoport alkalmazható, amelynek bevitele és eltávolítása nem befolyásolja a molekula többi részét. Nevezetesen a T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) vagy a Mc

Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) c. művekben leírt módszereket alkalmazzuk.

Például:

az amino- vagy alkil-amino-csoportokat védhetjük metoxi-kar• · · · bonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, (triklór-etoxi)-karbonil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, tritil-, benzhidril-, benzil-, allil-, formil-, acetil-, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy szubsztituált származékaikkal;

a savcsoportokat védhetjük metil-, etil-, terc-butil-, benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoporttal.

Ezenkívül, ha a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek hidroxi-csoportokat tartalmaznak, előnyös, ha ezeket a csoportokat előzetesen megvédjük. A védelmet a szokásos módszerekkel valósítjuk meg, például acetil-, trialkil-szilil-, benzil-csoporttal, karbonát formájában, —COORa általános képletű csoporttal, amelyben Ra alkil- vagy benzil-csoport, illetve keton alakjában lehet a védelmet megvalósítani.

Ugyancsak magától értetődik, hogy a (III) általános képletű izoindol-származék sztereokémiája hasonló az előzőleg az (I) általános képletű vegyületeknél leírthoz.

Amennyiben a (II) általános képletű sav egy reaktív származékának reakcióját valósítjuk meg, előnyös, ha reagensünk savklorid, savanhidrid, vegyes anhidrid vagy reakcíóképes észter, amelyben az észter-maradék szukcinimido-, adott esetben szubsztituált 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport.

A reakciót általában -40 és +40°C közti hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, például klórozott oldószerben (mint metilén-diklorid, diklór-etán, kloroform), szénhidrogénben (mint toluol), éterben (mint tetrahidrofurán, dioxán), észterben (mint • · · etil-acetát), amidban (mint dimetil-acetamid, dimetil-formamid) vagy ketonban (mint aceton) vagy ezeknek az oldószereknek elegyében, savmegkötőszer, például egy nitrogéntartalmú szerves bázis, [mint piridin, (dimetil-amino)-piridin, N-metil-morfolin] vagy egy trialkil-amin (nevezetesen trietil-amin) vagy például egy epoxid (mint a propilén-oxid) jelenlétében végezzük. Dolgozhatunk kondenzálószer, például egy karbodiimid (mint a diciklohexil-karbodiimid vagy az l-[ 3-dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimid), N,N' -karbonil-diimidazol vagy 2-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kinolin jelenlétében, vagy pedig vizes-szerves közegben, bázisos kondenzálószer, mint a nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében is.

Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékot kapunk, amelyben R₄ jelentése hidroxi-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport, és olyan perhidro-izoindol-származékot kívánunk előállítani, amelyben R4 jelentése fluoratom, és R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, az előzőleg kapott perhidro-izoindol-származékot fluorozzuk.

A reakciót célszerűen valamilyen fluorozószer, például egy kén-fluorid (morfolino-kén-trifluorid, kén-tetrafluorid [ J. Org.

Chem., 40, 3808 (1975)] , (dietil-amino)-kén-trifluorid [ Tetrahedron, 44, 2875 (1988)] , fenil-kén-trifluorid [ J. Am. Chem.

Soc., 84, 3058 (1962)] ) vagy például szelén-tetrafluorid [ J. Am.

Chem. Soc., 96,925 (1974)] , illetve például tetrafluor-fenil-foszforán [Tét. Lett., 907 (1973)] segítségével egy szerves oldószerben, például valamilyen klórozott oldószerben (például me8 tilén-dikloridban, diklór-etánban), -30 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Magától értetődik, hogy ha hidroxi-csoportok vannak a molekulában, ezeket előzetesen védőcsoporttal kell ellátni .

Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékot kapunk, amelyben R4 jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, és olyan perhidro-izoindol származékot kívánunk előállítani, amelyben R₄ és R₅ együttesen kémiai kötést jelentenek, minden ismert alkohol dehidratálási módszer alkalmas, amely nem okoz változást a molekula többi részében. Nevezetesen a dehidratálást savas közegben végezzük, például egy szulfonsavval (mint p-toluol-szulfonsavval), hangyasavval, kénsavval, foszforsavval, foszfor-pentoxiddal vagy alumínium-oxiddal vagy hidrogén-klorid/ecet-sav, illetve hidrogén-bromid/ecetsav eleggyel 25°C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten.

A találmány szerint az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat, amelyekben R5 hidroxi-csoporttól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet — amely képletben

R₃ jelentése az előbbiekben megadott;

M jelentése lítiumatom vagy MgX- illetve CeX2^_ általános képletű csoport, amelyben X jelentése halogénatom — reagáltatunk egy (V) általános képletű perhidro-izoindolonnal — amely képletben R, R^, R₂, R5, R' ₅, és R₆jelentése az előbb megadott — amelynek hidroxi-csoportjait adott esetben előnyös előzetesen megvédeni — majd adott esetben a kapott (I) általános képletű alkoholt olyan (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékká alakítjuk át, amelynek képletében

R₄ jelentése fluoratom, és

R₅ jelentése hidrogénatom;

vagy olyan perhidro-izoindol-származékká alakítjuk, amelyben R₄ és R₅ együttesen kémiai kötést jelentenek, vagy pedig adott esetben eltávolítjuk az R₅ védőcsoportját.

A reakciót vízmentes közegben, a szerves fémvegyületek és ketonok reakciójánál szokásos körülmények között végezzük, amelyek során nem történik változás a molekula többi részében. Nevezetesen valamilyen éterben (például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben), esetenként vízmentes cérium-klorid jelenlétében, -78 és 30°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az előbbiekben leírt körülmények között hajtjuk végre az ezt követő átalakításokat olyan (I) általános képletű származékká, amelyben

R₄ jelentése fluoratom, és

R₅ jelentése hidrogénatom; vagy

R₄ és R₅ együttes jelentése kémiai kötés.

A találmány szerint az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat — amelyekben az

R csoportok egyikének jelentése hidroxicsoport,

R₄ jelentése hidroxicsoport, és

R₅ illetve R' ₅ csoportoknak legalább egyike hidrogénatom — a (VI) általános képletű perhidro-izoindolonból — amelyben az

R, R_lz R₂, R₃, R4, R5, R' 5 és Rg jelentése az előzőkben megadott — egy (VII) általános képletű szerves fémvegyülettel — amelyben R jelentése alkil-, fenil- vagy hidroxi-alkil-csoport, amelynek hidroxi-csoportját előzetesen védőcsoporttal láttuk el, továbbá M jelentése az előzőkben megadott — végzett reakcióval állíthatók elő, vagy pedig redukcióval állíthatjuk elő abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk kapni, amelyben a másik R csoport hidrogénatom, végül pedig adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat.

A szerves fémvegyület és a (VI) általános képletű perhidro-izoindolon reakcióját a (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű perhidro-izoindolonnnal végzett reakciójánál leírtakhoz hasonló körülmények között végezzük.

Ha olyan perhidro-izoindol-származékot kívánunk kapni, amelyben az egyik R jelentése hidroxi-csoport és a másik R jelentése hidrogénatom, a redukciót minden olyan keton-redukciós eljárással elvégezhetjük, amely nem változtatja meg a molekula többi részét; például dolgozhatunk alkoholos közegben (például metanolban) nátrium-borohidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel egy éterben 20 és 50°C közötti hőmérsékleten.

A találmány szerint az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat, amelyekben mind az R₅ (vagy R' 5) , mind az Rg csoportok hidroxi-csoportok, és az R szimbólumok jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok ozmium-tetroxidnak egy (VIII) általános képletű vegyület — amelyben R_lf R₂, R₃, R₄, R és R' ₅ jelentése az előzőkben megadott — • · · · perhidro-izoindollal végzett reakciójával.

A reakciót általában piridinben 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (II) általános képletű savak vagy az alább, a példák között megadott módszerekkel vagy az EP 429 366 számú szabadalmi iratban közölt módszerekkel vagy e módszerek analógiájára állíthatók elő.

A (III) általános képletű olyan perhidro-izoindol-származékot, amelyben R4 és R5 együttesen kémiai kötést jelent, egy olyan megfelelő perhidro-izoindol-származék déhidratálásával állíthatjuk elő, amelyben R4 jelentése hidroxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom.

A reakció végrehajtásának körülményei azonosak azokkal, amelyeket előzőleg leírtunk az (I) általános képletű, R4 és R5 szubsztituenst együttesen kémiai kötésként tartalmazó származékoknak előállítására a megfelelő olyan perhidro-izoindolszármazékokból, amelyekben R4 jelentése hidroxi-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom.

A (III) általános képletű olyan izoindol-származékot, amelyben R₄ jelentése fluoratom, és R_5r valamint R' 5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport, fluorozással, majd az R₇ védőcsoport eltávolításával állítható elő olyan (IX) általános képletű izoindol-származékból, amelyben R, R₃ és R₆ jelentése azonos az előzőleg megadottakkal, R₇ jelentése védőcsoport, R₄ jelentése hidroxicsoport, és R₅ valamint R'₅ jelentése hidrogénatom.

Az aminocsoport védelmére bármilyen R₇ védőcsoport alkalmas, amely kompatibilis a reakcióval, és amelynek bevitele és eltá12 volítása nem okoz változásokat a molekula többi részében. Példaként megemlíthetjük az alkoxi-karbonil-, a (benzil-oxi)-karbonil-, a benzil-csoportokat, esetleg ezek szubsztituált származékait, a formil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, (vinil-oxi)-karbonil-, fenoxi-karbonil-, (1-klór-etoxi)-karbonil- vagy klór-formil-csoportokat.

A fluorozást -30 és +30°C közötti hőmérsékleten végezzük olyan körülmények között, amelyeket előzőleg az (I) általános képletű, R4 szubsztituensként (adott esetben védőcsoporttal ellátott) hidroxicsoportot tartalmazó származék fluorozásánál írtunk le.

A védőcsoportok ezt követő eltávolítása a szokásos módszerekkel történhet, nevezetesen a T. W. Greene, az A. Wiley vagy a

Mc Omie által a fentebb idézett irodalmi forrásokban leírt módszerekkel .

A (III) vagy (IX) általános képletű olyan perhidro-izoindol-származékot — amely képletekben

R₄ jelentése hidroxicsoport; és

R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy hidroxicsoport — úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet reagáltatunk a (X) általános képletű, megfelelő perhidro-izoindolon-származékkal — amely képletben

R, R₅, R'₅, R₆ és R₇ jelentése az előzőkben megadott, ideértve, hogy a hidroxicsoportokat adott esetben valamilyen védőcső port védi —

• · · · · majd adott esetben eltávolítjuk az R₅, R' ₅, Rg vagy az R védőcsoportját, és adott esetben eltávolítjuk az R_? védőcsoportot, ha a (III) általános képletű vegyületet kívánjuk megkapni.

A reakció végrehajtásának körülményei hasonlóak azokhoz, amelyeket előzőleg leírtunk az (I) általános képletű perhidro-izoindolnak a megfelelő, (V) általános képletű perhidro-izoindolonból történő előállítására. Magától értetődik, hogy az R₅, R' ₅, Rg vagy az R védőcsoportjának természetétől függően ez utóbbi lehasadhat a reakció során.

Magától értetődik, hogy ha olyan vegyületet kívánunk kapni, amelyben R jelentése hidroxi-metil-csoport, ezt a csoportot a (X) általános képletű perhidro-izoindolon-származékon levő alliloxi-karbonil-csoport állapotában védhetjük meg. A reakciót a [ 3,4-c] perhidropirano-6-pirrolon intermedieren keresztül haladva valósíthatjuk meg, amely utóbbit redukcióval (és adott esetben az amino-csoport védőcsoportjának eltávolításával) alakítjuk át a (III) általános képletű vegyületté.

Az EP 429 366 számú európai szabadalmi iratban leírt módszer analógiájára vagy az alább, a példák között leírt módszerekkel állíthatjuk elő a (X) általános képletű olyan perhidro-izoindolon-származékot, amelyben R₅, R' ₅ és Rg jelentése hidrogénatom, alkil-csoport vagy előzetesen védett hidroxi- (vagy hidroxi-alkil-) csoport.

Az (V) általános képletű perhidro-izoindolon-származékot az EP 429’366 számú európai szabadalmi iratban leírt módszer analógiájára állítjuk elő a (II) általános képletű savnak vagy reaktív származékának a (XI) általános képletű perhidro-izoindolon-14

-származékkal — amelynek képletében R, R5, R' 5 és Rg jelentése azonos az (V) általános képletnél megadottal — végzett reakciójával, a fent idézett szabadalmi iratban leírt körülmények között, vagy pedig a (II) általános képletű savaknak egy (III) általános képletű perhidro-izoindol-származékkal végzett reakciójánál leírt körülmények között.

A (VI) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű savnak egy (XII) általános képletű perhidro-izoindolonnal — amelynek képletében R₃, R₄, R5, R'5 és Rg jelentése azonos a (VI) általános képletnél megadottal — végzett reakciójával, az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származéknak (II) és (III) általános képletű vegyületből való előállítására leírt módszer analógiájára állítjuk eló.

A (XII) általános képletű perhidro-izoindol-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet reagáltatunk a (XIII) általános képletű perhidro-izoindolon-származékkal — amelynek képletében

R₅, R' ₅ és Rg jelentése azonos a (XII) általános képletben megadottal, és

R₇ jelentése az előzőkben meghatározott védőcsoport — és utána eltávolítjuk a 7-helyzetű keton-funkció védőcsoportját és az R₇ védőcsoportot.

A reakciót végrehajtásának körülményei hasonlóak azokhoz, mint amelyeket a (III) általános képletű vegyületnek a megfelelő, (X) általános képletű perhidro-izoindolonból történő előál··· lításánál előzőleg leírtunk. A védőcsoportok eltávolítását az előzőleg idézett és/vagy alább, a példák között leírt módszerekkel végezzük.

A (XIII) általános képletű vegyületet a megfelelő (XlVa) vagy (XlVb) általános képletű — amelyben

R₅, R' 5₁ R₆ és R₇ jelentése azonos a (XIII) általános képletben megadottal — telítetlen vegyület redukciójával állítjuk elő.

A redukciót bármilyen ismert módszerrel megvalósíthatjuk, amely nem változtatja meg a molekula többi részét. Nevezetesen katalitikus hidrogénezést végzünk Raney-nikkel jelenlétében.

A (XlVa) vagy (XlVb) általános képletű perhidro-izoindolon-származékot megkaphatjuk a megfelelő ciklohexadienonból a korábban az EP 430 771 számú szabadalmi iratban leírt módszer analógiáj ára.

A kiindulási ciklohexanont a J. Org. Chem., 52, 2763 (1987)— ben közölt módszerrel kaphatjuk meg.

A (VIII) általános képletű perhidro-izoindol-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet reagáltatunk a (XV) általános képletű perhidro-izoindolonszármazékkal — amelynek képletében

R₂, R₂, R' ₅ és R jelentése azonos a (VIII) általános képletben előzőleg megadottal.

Az EP 430 771számú európai szabadalmi iratban leírt módszer analógiájára vagy az alább, a példák között leírt módszerekkel állíthatjuk elő a (XV) általános képletű perhidro-izoindolon16

-származékot.

A (III), (IX), (X) és (XI) általános képletű perhidro-izoindol-származékok új vegyületek, amelyeket a (XVI) szerkezettel határozhatunk meg — amelyben

R, R₅, R' ₅ és R₆ jelentése azonos az előzőleg megadottal,

R' 3 és R' 4 jelentése vagy azonos R₃ és R₄ jelentésével, vagy pedig együttesen oxo-csoportot jelentenek, és R' η jelentése vagy hidrogénatom vagy olyan védőcsoport, mint amelyet az R₇ számára határoztunk meg előbb.

Magától értetődik, hogy a (XVI) általános képletű perhidro-izoindol-származék több sztereoizomer formában létezik, és sztereokémiája hasonló az előzőleg az (I) általános képletű vegyületekre leírthoz.

Magától értetődik, hogy az (I), (III), (V), (IX), (X), (XI) vagy (XVI) általános képletű perhidro-izoindol-származékok több sztereoizomer formában léteznek. Amennyiben egy (I) általános képletű terméknek egyik enantiomerjét kívánjuk előállítani, az izomerek szétválasztása például az (V) , (X), (XI) vagy (XVI) általános képletű intermedier vagy a 4-helyzetben oxo-csoportot tartalmazó másik intermedier szintjén végezhető el. Ez a (III), (IX) vagy (XVI) általános képletű származék szintjén is megvalósítható. A szétválasztás elvégezhető minden ismert és a molekulával kompatibilis módszerrel.

A szétválasztás megtörténhet például egy optikailag aktív só készítésével, L—(+)— vagy D-(-)-mandulasav vagy dibenzoil-borkősav illetve ditoluoil-borkősav segítségével, majd az izomerek kristályosítással történő szétválasztásával. A keresett izomert ···· ·* • · ·· • · · · · * · · · · • ···· · * ··· · ·· bázikus közegben szabadítjuk fel sójából.

Adott esetben másik alternatíva lehet az is, ha közvetlenül a kiindulási ciklohexanon egyik enantiomerjét használjuk fel.

Az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat adott esetben fizikai módszerekkel, mint a kristályosítás vagy a kromatográfia, tisztíthatjuk.

Adott esetben azok az új (I) általános képletű izoindol-származékok, amelyekben Rj és/vagy R₂ amino- vagy alkil-amino-szubsztituenseket tartalmaznak, vagy pedig azok a (III), (XI) vagy (XVI) általános képletű intermedierek, amelyekben R' ₇ hidrogénatom, savak hozzáadásával sókká alakíthatók. A savak addíciójával képzett sók közül példaként említhetjük a szervetlen savakkal képzett sókat (hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat) vagy a szerves savakkal képzett sókat (szukcinátokat, fumarátokat, tartarátokat, acetátokat, propionátokat, maleátokat, citrátokat, metánszulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat, 2-hidroxi-etán-szulfonátokat vagy e savak szubsztituált származékaival képzett sókat.

Az új (I) általános képletű izoindol-származékokat, ha R2 jelentése karboxicsoport, szükség esetén fémsókká vagy egy nitrogéntartalmú bázis sójává alakíthatjuk az ismert ilyen célú módszerekkel. Ezeket a sókat egy fém- (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-) tartalmú bázisnak, ammóniának vagy egy aminnak és egy találmány szerinti vegyületnek egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, egy éterben vagy vízben végzett reakciójával, vagy pedig egy szerves sav sójával végrehajtott kicserélődési reakcióval kaphatjuk meg. A képződött só kiválik, adott esetben az oldat bepárlása után, és szűréssel, dekantálással vagy liofilizálással kinyerhető. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók példáiként idézhetjük az alkálifémek (nátrium, kálium, lítium), az alkáliföldfémek (magnézium, kalcium) sóit, az ammónium-sókat, a nitrogéntartalmú bázisok [etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-(β-fenil-etil)-amin, N,N' -dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin] sóit.

A találmány oltalmi körébe tartozó új izoindol-származékok, amelyek P-szubsztancia antagonista hatásúak, alkalmazhatók a fájdalomcsillapítás, az asztmás gyulladás, az allergiák területén, a központi idegrendszeren, a szív-érrendszeren, görcsoldóként, antiemetikumként vagy az immunrendszeren, továbbá a könnykiválasztás stimulálására.

A Payan, D. G. és munkatársai [ J. of Immunology, 133(6),

3260-5 (1984); Stereospecific receptors fór substance P on cultured humán IM-9 lymphoblasts] és Mc Pherson és munkatársai [ J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985); Analysis of radioligand binding experiments] módszereit alkalmazva a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek valóban P-szubsztancia receptor affinitást mutatnak 5 és 1000 nM közötti dózisban.

Ezenkívül kimutattuk, hogy különböző termékek P-szubsztancia antagonista hatást fejtenek ki. A vizsgált termékek a Rosell, S. és munkatársai által [ Substance P., Ed. by U. S. Von Euler and

B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), 83-88.] leírt módszer·· ···· rel 1 — 1000 nM koncentrációban antagonista hatást mutattak a P-szubsztancia által kiváltott tengerimalac ileum kontrakció, illetve a septid által kiváltott tengerimalac ileum kontrakció ellen .

Ismert, hogy a P-szubsztanciának számos patológiás területen van szerepe:

Agonists and Antagonists of Substance P (P-szubsztancia agonisták és antagonisták), A. S. Dutta, Drugs of the Future, 12 (8),

782 (1987);

Substance P and Pain: an updating (P-szubsztancia és fájdalom: átdolgozás), J. L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);

Substance P in Inflammatory Reactions and Pain (A P-szubsztancia a gyulladásos reakciók és a fájdalom területén), S.

Rosell, Actual. Chim. Ther., 12éme série, 249 (1985);

Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humán Monocytes (A neuropeptidek hatása a gyulladáskeltő citokinek termelésére humán monocitákban) , M. Lotz és munkatársai, [Science, 241, 1218 (1988)];

Neuropeptides and the Pathogenesis of Allergy (A neuropeptidek és az allergia patogenezise), [Allergy, 42, 1-11 (1987)];

Substance P in Humán Essential Hypertension (A P-szubsztancia szerepe a humán esszenciális hypertoniában), [J. Cardiovascular

Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987)].

Saria, A. és munkatársainak [Arch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983)] általunk tengerimalacra alkalmazott módszerével vizsgáltunk bizonyos (I) általános képletű izoindol-származékokat. Ilyen módon bizonyítottuk, hogy ezek inhibitor hatást fejtenek ki a (P-szubsztancia agonista) septidnek kapilláris permeabilitást fokozó aktivitásával szemben, ez pedig gyulladásgátló hatásukról tanúskodik:

Vizsgált termék	ED50
1. Alkalmazási	0,07 mg/kg i.v.
példa	3 — 5 mg/kg p.o.

A P-szubsztancia injekció az állatban hörgőgörcsöt okoz.

Konzett, H. és Rosseler, R. [Archiv. Exp. Pharmak., 195, 71-74 (1940)] módszerével tengerimalacon in vivő vizsgáltuk a P-szubsztancia vagy a szelektív P-szubsztancia agonista: a septid injekciója által kiváltott hörgőgörcsöt (bronchoconstrictiot). Ezt a hörgőgörcsöt gátolja egy, a találmány oltalmi körébe tartozó termék injekciója, ez pedig az asztmaellenes hatás bizonyítéka .

A találmány oltalmi körébe tartozó termékeket többek között a formol fájdalom-tesztben tengerimalacon vizsgáltuk. így meghatároztuk a termékek ED50 értékét.

Végül, a találmány oltalmi körébe tartozó izoindol-származékok nem mutatnak toxicitást, egéren szubkután adva 40 mg/kgos dózisban atoxikusnak bizonyultak.

Szintén a találmány oltalmi körébe tartozik a szinergizáló szertársítás, amely legalább egy (I) általános képletű NK1 receptor antagonistából és legalább egy NK2 receptor antagonistából áll.

···· • · · · · ·· • · · · ···· · · ···· ·· ·«. · ··

A neurokinin A hatásait főként az NK2 receptorok közvetítik.

A neurokinin A számos patológiás folyamatban szerepel, mint például a fájdalomérzet átvitelében, az arthritiszben, az asztmában, a gyulladásos jelenségekben, a pszichózisokban, a feszült állapotokban, a hólyagbántalmakban, a cisztitiszekben, stb.

Az NK2 receptor antagonisták (a neurokinin A hatásainak antagonistái) ismertek, és leírták őket, nevezetesen az EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, WO 92/19254 vagy WO 93/14084 számú szabadalmi iratokban.

Nem korlátozó jelleggel, az NK2 receptor antagonisták lehetnek az aril-alkil-aminok osztályába, az α-szubsztituált polipeptidek osztályába vagy a piperidin-származékok osztályába, stb.

tartozó vegyületek.

Példaképpen az aril-alkil-aminok osztályába tartozó NK2 receptor antagonisták lehetnek a (XVII) általános képletűek — amelyben

1) Y jelentése >N-CXX' -Ar' , illetve >CH-CXX' -Ar vagy >C=CX-Ar' , általános képletű csoport, amelyekben

X jelentése hidrogénatom, és

X' jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, vagy

X és X' együttesen oxo-, (dialkil-amino)-alkoxi-imino-csoportot képez, amelyben az alkil-részek 1—4 szénatomot tartalmaznak, és az alkoxi-rész 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz,

Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül tienil-, adott esetben [halogénatommal, (1—3 szénatomos) alkil- vagy alkoxi-, trifluormetil-, hidroxi- vagy metiléndioxi22 • · «·«·

-csoporttal] mono- vagy poliszubsztituált fenil- vagy imidazolil-csoport, vagy pedig

Ar jelentése lehet adott esetben halogénatommal, bifenilil- vagy indolil-csoporttal — amely a nitrogénatomon benzil-csoportot hordozhat — szubsztituált benzotienil- vagy naftil-csoport,

R' jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport,

2—3 szénatomos alkil-csoport, amely piperidino-, 4-benzil-piperidino vagy alkil-részeiben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport,

R és T jelentése azonos a (VI) általános képletben megadottal, és Z jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, alkil-részében 1—3 szénatomot tartalmazó, adott esetben a fenil-részleten halogénatommal mono- vagy poliszubsztituált fenil-alkil-csoport, hidroxi-,

1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-, alkil-részében 1—3 szénatomot tartalmazó piridil-alkil- vagy naftil-alkil- vagy piridil-tio-alkil- vagy 2-(1-metil)-imidazolil-tio-alkil-csoport; sztiril-, (l-oxo-3-fenil-indán)-2-il- vagy egy szubsztituálatlan, mono- vagy poliszubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport, és m értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám, p értéke 1, és q értéke 0; vagy pedig

2) Y jelentése >N-Ár'általános képletű csoport, amelyben

Ar' jelentése fenil-csoport, amely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet (halogénatommal, hidroxi-, ····

1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkil- vagy trifluor-metil-csoporttal); pirimidinil- vagy piridil-csoport; vagy pedig

Y jelentése >N-cikloalkil-csoport (3—7 szénatommal), vagy pedig egy >CX-(CH₂) _X-Ar' -csoport, amelyben

Ar' jelentése a fenti, a pirimidinil- és a tienil-csoport-kivételével,

X jelentése hidroxi-, (1—4 szénatomos) alkoxi-, hidroxi-alkil- (amelynek alkil-része 1—3 szénatomot tartalmaz), fenacil-οχϊ-, karboxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, 1—3 szénatomos amino-alkilén-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino- (amelynek alkil-részei 1—4 szénatomot tartalmaznak), 2—7 szénatomos acil-amino-, (acil-amino)-alkil- (amelynek alkil-részei 1—3 szénatomot tartalmaznak), acil-, merkapto-, alkil-tio-csoport (amelynek alkil-részei 1—4 szénato mot tartalmaznak, és x értéke 0 vagy 1; vagy pedig

Y jelentése =C-(CH₂) _X-Ar' álatlános képletű csoport, amelyben Ar' meghatározása azonos a fentiekkel,

T meghatározása azonos az 1) pontban megadottal, és

Z meghatározása azonos az 1) pontban megadottal, a 2-(l-metil)-imidazolil-tio-alkil- vagy az (l-oxo-3-fenil-indán)-2-il-csoport kivételével; vagy jelentése trifluor-metil- vagy naftil-alkil-csoporttal — amelynek alkil-része 1—3 szénatomot tartalmaz, és adott esetben naftil-részének szubsztituense halogénatom vagy trifluor-metil-, hidroxi-, (1—4 • · ···· · szénatomos) alkil- vagy alkoxi-csoport — szubsztituált fenil -alkil-csoport,

Ar jelentése tienil-, (adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoporttal) mono- vagy poliszubsztituált fenil- vagy benzo-tienil-, naftil- vagy indolil-csoport (amely a nitrogénatomon 1—3 szénatomos alkilcsoportot hordozhat),

R' jelentése hidrogénatom,

R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, és m értéke 2 vagy 3, p értéke 1, és q értéke 0; vagy pedig

3) Y jelentése >N-Ar' vagy >N-CH₂-Ar' általános képletű csoport, amelyben

Ar' meghatározása azonos a 2) pontban megadottal, vagy pedig >CX-(CH₂)_X-Ar' általános képletű csoport, amelynek meghatározása azonos az előbbivel,

X jelentése hidroxi-, (1—4 szénatomos) alkoxi-, aciloxi-, alkoxi-karbonil-, karboxi-, karboxi-, ciano-, (adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-alkilvagy acil- csoporttal mono- vagy diszubsztituált) amino-, pirrolidino- vagy morfolino-, merkapto- vagy alkil-tio-csoport, amelynek alkil-része 1—3 szénatomot tartalmaz, és x értéke 0 vagy 1, vagy pedig Y jelentése =C-(CH₂)_X-Ar'általános képletű csoport, amelyben ·· ···· • · · • · • · · ···· ·· • ·· • · · ···· · · • · ··

Ar' meghatározása azonos a fentiekkel,

Ar meghatározása azonos a 2)-ben meghatározottal, szubsztituált indolil-csoport kivételével,

R és R' együttesen egy -(CH₂)_n-C(=Q)- általános képletű láncot képeznek, amelyben

Q jelentése oxigénatom vagy 2 hidrogénatom,

T jelentése karbonil- vagy metilén-csoport, és Z jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy — ha Z jelentése fenil-csoport — 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal monovagy poliszubsztituált fenil- vagy naftil-csoport, piridil-, tienil-, indolil-, kinolil-, benzotienil vagy imidazolililletve szubsztituálatlan, mono vagy poliszubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport; vagy pedig, ha

T jelentése karbonilcsoport,

-(CH₂)_q-Z jelentése lehet benzil-csoport, amelynek metil-csoportja hidroxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal, vagy gyűrűje halogénatommal, trifluor-metil-, hidroxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált, m értéke 2 vagy 3, p értéke 1 vagy 2, n értéke 0—3, és q értéke 0—3, ideértve, hogy ha p értéke 2, n=l, és

Q jelentése két hidrogénatom; vagy pedig

4) Y jelentése Ar' -X- általános képletű csoport, amelyben • · • · · · · · • · · · · · • · · · ····· · ···· ·· ··· · · ·

Ar' jelentése tienil-, adott esetben [halogénatommal, (1—3 szénatomos) alkil- vagy alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi- vagy metiléndioxi-csoporttal] mono- vagy poliszubsztituált fenil-, piridil vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-csoport, és amelyben

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy szulfonil-, szulfinil-, imino-csoport-, >N-CO-Alk, >N-Alk, >N-Alk-NX₁X₂ általános képletű csoport, amelyekben

Alk jelentése 1—3 szénatomos alkil- vagy alkilén-, és X₇ és X₂ jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-csoport, vagy a nitrogénatommal piperidin-, pirrolidinvagy morfolin-gyűrűt alkotnak,

R' jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy amino-alkil-csoport (amelynek egyenes láncú alkil-része 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, és az amino-csoport lehet dialkil-amino-, amelynek alkil részei 1—4 szénatomot tartalmaznak) , piperidino- vagy 4-benzil-piperidino-csoport,

Ar, R és T meghatározása azonos az 1) pontban megadottal,

Z meghatározása azonos az 1) pontban megadottal, vagy jelentése α-hidroxi-benzil vagy α-alkil-benzil-csoport, amelynek alkil-része 1—3 szénatomot tartalmaz, és m, p és q meghatározása azonos a 2) pontban megadottal; vagy pedig

5) Y jelentése >CX-(CH₂) _X-Ar' általános képletű csoport, amelyben Ar' jelentése tienil-, adott esetben [halogénatommal, (1—4 szénatomos) alkil- vagy alkoxi-, trifluormetil-, hidro• · · · · xi-csoporttal] mono- vagy poliszubsztituált fenil- vagy piridil-csoport, x értéke 0 vagy 1, és

X jelentése -NH-CO-alkil-csoport, amelynek alkil-része

1—6 szénatomot tartalmaz, m értéke 2 vagy 3, p értéke 1, és q értéke 0,

Ar, T és Z meghatározása azonos a 2) pontban megadottal,

R' jelentése hidrogénatom, és

R jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport;

és ezek között a vegyületek között egy specifikus NK2 receptor antagonistát írtak le X. Emonds-Alt és munkatársai, [Life Science, 50, PL 100—PL 106 (1992)].

Példaképpen a polipeptidek osztályába tartozó NK2 receptor antagonisták lehetnek a (XVIII) általános képletűek — amelyben

R]_ jelentése hidrogénatom vagy 0—4 aminosavból álló N-terminális csoport,

R₂ jelentése (a glicint kivéve) aminosav-oldallánc,

R₃ jelentése 0—4 aminosavból álló C-terminális csoport, hidroxi- vagy -OR csoport, amely utóbbiban

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy cikloalkil-csoport, amely 1—6 szénatomot tartalmaz,

R₄ jelentése (a glicint kivéve) aminosav-oldallánc vagy vinil-, etinil-, allil-, 2-propinil-csoport, -CH₂-Ar, -CH₂-OR, -CH₂-OAr, -(CH₂)_nCO₂R vagy -CH₂NR₅R₆ általános képletű cső• · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · · · · • · · port, amelyekben n értéke 0—3-ig terjedő egész szám,

R jelentése hidrogénatom vagy kisméretű alkil-csoport, és Ar jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan monovagy policiklusos aromás vagy hidroaromás homo- vagy heterociklus,

Rj és R₃ magától értetődően együttesen nem állhat 4-nél több aminosav-maradékból.

Példaképpen a piperidin-származékok osztályába tartozó NK2 receptor antagonisták lehetnek a (XIX) általános képletűek — amelyben

R-L jelentése adott esetben 1 vagy 2 alkil-, alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy alkil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, vagy alkil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi-csoport, és R₅ jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil-, trifluor-metilvagy ciano-csoport, és n értéke 0—2, az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak;

és ezen vegyületek között kiemelten az l-[2-(5-f luor-lH-indol-3-il) -etil]-4-[ (fenil-szulfinil) -metil]-4-piperidinol.

Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékok, amelyekben

Rí jelentése fenilcsoport — amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több hidroxi-, alkoxi- vagy dialkil-amino-cso29 • · · · · · · • · · ····· · ·· ·· ·· · · · porttal — illetve egy- vagy többgyűrűs, telített vagy telítetlen, 5—9 szénatomot és az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmazó heteciklusos csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport;

R₃ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 2-helyzetben 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy fluoratommal vagy két trifluor-metil-csoporttal van szubsztituálva;

R₅ és R' ₅ azonosak vagy különbözőek és egyiküknek jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy alkil-csoport és a másik jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport;

R₄ jelentése hidroxicsoport; és

R₆ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport; és az

R szimbólumok egyikének jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport és a másiké hidrogénatom, alkil-, vagy fenil-csoport.

E vegyületek közül különösen hatásosak a következő perhidroizoindol-származékok :

7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ (S) -[2-(2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4, 5-diol;

5-metil-4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -[2- (2-metoxi-fenil) -propionil]} -perhidro-izoindol-4-ol;

2-{ (S) -[2- (2-hidroxi-fenil) -propionil]} -6-metil-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-ol;

7-(hidroxi-metil)-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ (S) -[2-(2-metoxi-fenil) -propionil]} -perhidro-izoindol-4-ol;

·· ···· · · · ·

7-(hidroxi-metil)-2-(3-indolil-acetil)-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol;

A teljesség igénye nélkül a következő példákkal szemléltetjük a találmányt.

A következő példákban a proton NMR spektrumokat 250 MHz frekvencián, dimetil-szulfoxidban vettük fel, kivéve, magától értetődően, ha másképpen adjuk meg; a kémiai eltolódásokat ppmben fejezzük ki.

1. Példa

1,54 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5°C-ra hűtjük, és 1,08 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat, 0,10 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 5 mg 1,26 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órát 5°C-on és 16 órát 20°C-on tartjuk, ezután kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéi (szemcsefinomság 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm; magasság: 70 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyomással, etil-acetát:ciklohexán-eleggyel [térfogatarány: 20:80 (200 ml), majd 30:70 (200 ml)] és 60 ml-es frakciók szedésével.

Az 57—72. frakciókat bepároljuk, és 40°C-on 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér szilárd termékként 0,90 g (3aR* , 4R* , 6S* , 7aS* ) -6-metil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (S) -2- (2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

·· ···· · · · · ·· ···· ·· • · · · · ·· • · · · ····· · ···· ·· ··· · ·· ¹H-NMR spektrum (250 MHz, DMSO-d6 + néhány csepp CD₃COOD, 383 K°-on, δ ppm, J Hz): 0,9 (d, J=6,5, 3H) ; 1,25 (d sz, J=7 3H) ;

2,8 (t, J=8, 1H) ; 3,6 (s sz, 3H) ; 3,8 (s sz, 3H) ; 4,1 (s sz,

1H) ; 6,9-7,6 (m, 8H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3410 3070, 3000—2850,

2835, 1635, 1600, 1585, 1495, 1450, 1240, 1060, 1030, 755.

Az (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat az EP 429 366 számú szabadalmi iratban leírt módszerrel állítjuk elő.

A (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

3,5 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-metil-4-(2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-olhoz 20°C-on, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,2 g 10%-os aktívszenes palládiumot és 75 ml etanolt. 50°C-ra melegítjük, és két órát hidrogént buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nitrogén árammal átöblítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér maradék formájában 2,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk. Olvadáspont: 164°C.

¹H-NMR spektrum (250 MHz, CDCI3) : 0,60 (d, J=6,5, 3H) ; 1,8 (m, 1H);2,25 (m, 1H) ; 2,6 (t, J=9, 1H) ; 2,6 (t, J=9, 1H) ; 2,8 (t, J=9,5, 1H) ; 3,5 (s, 3H) ; 6,60 (m, 2H) ; 6,88 (t sz, J=8, 1H) ;

7,5 (d sz, J=8, 1H).

(3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)• · · · ·· ···· · · • · · · · · · • · · · ····· · ···· «« ··· · ··

-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

135 ml 1,6 M hexános butil-lítium oldatot hozzáadunk 400 ml terc-butil-metil-éterrel és 33 ml tetrametilén-diaminnal hígított 31,3 ml anizolhoz, 30°C-nál alacsonyabb hőmérsékletet fenntartva. Miután 1 órát 20°C-on tartottuk, a reakciőelegyet -72°Cra hűtjük, és 24 g (3aRS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-metil-perhidro-izoindol-4-on 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá ezen a hőmérsékleten harminc perc alatt. Harminc perces keverés után 200 ml 26 %-os vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá harminc perc alatt, és a reakciőelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist háromszor 150 ml vízzel, majd 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 6 cm; magasság: 55 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyomással, etil-acetát:ciklohexán-eleggyel [térfogatarány: 30:70 (300 ml), majd 50:50 (200 ml) és 100:0 (300 ml)] és 200 ml-es frakciók szedésével. Az 9—26. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk, és diizopropil-éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 20,5 g, 120°C-on olvadó (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

	H-NMR spektrum (	250 MHz, CDC13) : 0,9 (d,	J=6,5,	3H) ;	2, 15
(m,	1H) ; 3,58 és 3,80	(AB, J=13, 2H) ; 3,85 (s	, 3H) ;	6, 85	(dd,
J=7,	5 és 1,5, 1H) ; 7,0	(ddd, J=7,5 és 1,5, 1H);	7,3 (m,	5H) ;	8,0

(dd, J=7,5 és 2, 1H) .

• · ···· ·· • · · · · · · • · · « ····· · ···· · · ··· · ··

Infravörös spektrum (KBr, cm : 3100—3000, 3000—2850,

2835, 2815, 2735, 1595, 1580, 1495, 1485, 1450, 1235, 1035.

A (3aRS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-metil-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

15,9 g 5-metil-ciklohexén-2-on és 50 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamin 200 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 10 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegy 15 perc múlva eléri a forrási hőmérsékletet, azután lassan (2 óra alatt) 20°C-ra hűl. Az elegyhez 10 g kálium-karbonátot adunk, 30 percig keverjük, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 6 cm; magasság: 50 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyomással, etil-acetát : ciklohexán-eleggyel [térfogatarány: 40:60 (400 ml), majd

60:40 (400 ml) és 100:0 (200 ml)] és 250 ml-es frakciók szedésével. A 9—42. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk, és olaj formájában 24 g (3aRS,6SR,7aSR)2- -benzil-6-metil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

H-NMR	spektrum	(250	MHz,	CDC13) : 1,0	(d, J=6,5, 3H) ; 1,55
(ddd, J=14,	11 és 6,	1H) ;	1,75	(ddd, J=14,	6 és 3, 1H) ; 2,1 (m,
1H); 3,6 (s,	2H); 7,3	(m,	5H) .

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint a

Y. TERAO és munkatársai, [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985)] által leírt módszerrel állítjuk elő.

·· ···· · · ·· • · ···· ·· • · · · · · · • · · · ····· · ·«·· ·· ··· · ··

Az 5-metil-ciklohexén-2-ont a P.L. FUCHS és A. K. MUSSER, [J. Org. Chem., 47, 3121 (1982)] által leírt módszerrel állítjuk elő.

2. Példa

Az 1. példával azonos módon 0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt és 0,52 g 2-(2-metoxi-fenil)-ecetsavat dolgozunk fel. Szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 3,5 cm; magasság: 40 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol-eleggyel [térfogatarány: 94:6] és 45 ml-es frak-ciók szedésével. A 8—15. frakciókat bepároljuk, és 40°C-on, 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér, 186°C-on olvadó szilárd termék alakjában (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-metil-4-(2-metoxifenil) - -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

'H-NMR spektrum (250 MHz, DMSO-d6 + néhány csepp CD₃COOD, 383 K°-on) : 0,9 (d, J=6,5, 3H) ; 2,2 (m, 1H) ; 2,6 (m sz, 1H) ; 2,9 (t, J=7, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,90 (m, 4H) ; 7,2 (m,

3H) ; 7,6 (dd, J=8 és 1,5, 1H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm Ή : 3410, 3100—3000, 3000—

2850, 2845, 2800—2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025,

760 .

3. Példa

0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 80 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5°C-ra hűtjük, és 0,054 g [2-(dimetil-amino)-fenil]-ecetsavat, 0,05 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 0,063 g l-[ 3-(dimetil-amino) -propil]-3-etil-karbodiimid-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órát 5°C-on és 16 órát 20°C-on tartjuk, ezután kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm; magasság: 50 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol-eleggyel [térfogatarány: 97,5:2,5 ] és 65 ml-es frakciók szedésével. Az 17—23. frakciókat bepároljuk, és 40°C-on 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér szilárd porként 0,90 g (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR)-2-{ [2-(dimetil-amino) -fenil] -acetil} -6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk, amelyet 50 ml dioxánban oldunk. Hozzáadunk 3ml 5M dioxános sósavoldatot. Miután egy órát szobahőmérsékleten állt, az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk, diizopropil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, és 40°C-on 15 Pa nyomáson szárítjuk. 1,0 g (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) -2-{ [2-(dimetil-amino)-fenil] -acetil} -6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izo-indol-4-ol-hidrokloridot kapunk ¹H-NMR spektrum (250 MHz, DMSO-d6, + néhány csepp CD3COOD, 413 K°-on) ·' 0,95 (d, J=7,5, 3H) ; 1,40 (ddd, J=17,5, 13,5 és 7,5

1H) ; 1,7 (m, 1H) ; 1,85 (d, J=17,5, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,2 (m,

1H) ; 2,6 (m, 1H) ; 3,1 (s, 6H) ; 3,6 (s, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 6,9—

7,7 (m, 8H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3410, 3000—2850, 2845,

2800—2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025, 760.

A [ 2-(dimetil-amino)-fenil] -ecetsavat az EP 429 366 számú szabadalmi iratban leírt módszerrel állítjuk, elő.

4. Példa

Az 1. példával azonos módon 0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt és 0,52 g (3-indolil)-ecetsavat dolgozunk fel. Szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 3,5 cm; magasság: 40 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid : metanol-eleggyel [térfogatarány: 94:6] és 45 ml-es frakciók szedésével. A 10—16. frakciókat szárazra pároljuk, és 40°C-on, 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér szilárd termék alakjában 1,0 g (3aRS,4RS,6SR, 7aSR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(3-indolil-acetil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

^H-NMR spektrum (250 MHz, DMSO-d6 + néhány csepp CD₃COOD, 383 K°-on) : 0,9 (d, J=6,5, 3H) ; 2,2 (m, 1H) ; 2,6 (m, 1H) ; 2,88 (t, J=7, 1H) ; 3,65 (s, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,9-7,6 (m, 9H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3410, 3260, 3100—3000,

3000—2850, 2835, 1625, 1585, 1415, 1450, 1235, 1105, 1025, 755,

745 .

5. Példa

Az alább következő 6. példa előiratával egyező módon eljárva, 1 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból és 0,87 (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavból kiindulva, • · · · szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopkromatográfiás (átmérő: 3,2 cm; magasság: 18 cm) tisztítás után fehér Lepárlási maradék formájában 0,19 g (3aR* , 4R* , 7aS* )-2-{ (S)-[2-(2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

'’H-NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,3 (d, J=7,5, 3H, CH₃) ; 2,9 (q sz, J=6,5, 1H, 3a-H); 3,78 (s sz, 3H, OCH₃); 3,85 (s, 3H, OCH₃) ; 4,17 (q sz, J=7,5, CH-CH₃); 6,9—7,25 (m, 8H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3425, 3070, 3000—2850, 2835,

1635, 1595, 1580, 1495, 1450, 1245, 1060, 1035, 755.

A (3aRS,4RS, 7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS, 4RS,7aSR)-2-benzil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 200 ml vízmentes etanol elegyét 60°C-ra melegítjük keverés közben; hozzáadunk 2 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Hat óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Krémszínű maradék formájában 5,72 g (3aRS,4RS,7aSR)-4(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

55,63 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 250 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 20,16 g (3aRS,7aSR)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-on 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A ke• · ·· ···· · · • · · · · · · • · · · ····· · ···· · · ··· · ·· veréket 18 órát keverjük szobahőmérsékleten, 300 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, 200 ml dietil-éterrel feloldjuk, és 300 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 8,8 cm; magasság: 41 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát-eleggyel [térfogatarány: 80:20] és 1000 ml-es frakciók szedésével. A 4—27. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Fehér, 106°C-on olvadó kristályok alakjában 24,96 g (3aRS,4RS, 7aSR)-2-benzil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS,7aSR)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

g ciklohexén-2-on és 69 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamin 250 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 10°C-on hozzáadunk 5 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük, azután kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot leszűrjük zsugorított üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő:

8,8 cm; magasság: 38 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát-eleggyel [térfogatarány: 75:25] és 1000 ml-es frakciók szedésével. A 4—26. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga • · · · • · · • · olaj formájában 28,23 g (3aRS,7aSR)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint Y. TERAO és munkatársai, [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985)] módszerével állítjuk elő

6. Példa

1,5 g (3aRS, 4RS, 7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 1,27 g 3-indolil-ecetsav 40 ml metilén-dikloriddal készült, 0°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,08 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,4 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. 18 órát szobahőmérsékleten keverjük, ezután a szerves fázist kétszer 80 ml vízzel, majd 80 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm; magasság: 40 cm) kromatográfáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát-eleggyel [térfogatarány: 70:30] és 40 ml-es frakciók szedésével. Az 24—48. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk.

Törtfehér színű szilárd bepárlási maradékként 1,21 g (3aRS,4RS, 7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-2(3-indolil-acetil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,8 (vb, 1H, H_3a) ; 3,6 (s sz, 2H, CH₂CO); 3,8 (s, 3H, OCH₃) ; 6,9—7,5 (m, 9H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3540, 3470, 3000—2850, • ·

2835, 1635, 1580, 1490, 1450, 1235, 1060, 1035.

7. Példa

Az alább következő 8. példa előiratával egyező módon eljárva, 0,72 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,54 (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavból kiindulva, aluminium-oxid (szemcsefinomság: 50—150 μιη) oszlopon (magasság: 30 cm; átmérő: 4 cm) etil-acetáttal, majd metilén-diklorid:metanol (térfogatarány: 99:1) eleggyel eluálva végzett kromatográfiás tisztítás után 0,17 g, 107-109°C-on olvadó (3aR* , 4R* , 5R* , 7aS* ) -4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -[2- (2-metoxi-fenil-propionil]} -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 120 ml vízmentes etanol elegyét 60°Cra melegítjük keverés közben, hozzáadunk 0,49 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Két órás reakció alatt a számított hidrogén térfogat abszorbeálódik; a reakcióelegyet leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,02 g, 168°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS, 4RS,5RS, 7aSR)-2-benzil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro• · · · · · • · · • · • · · • · · · · · • · · • · · ♦ · *· • · · · · · • · ·

-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

27,6 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 4,7 g (3aRS,5RS,7aSR)-5-acetoxi-2-benzil-perhidro-izoindol-4-on 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 200 ml dietil-éterrel és 100 g jéggel feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml petroléterből kristályosítjuk, ezután szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 1 cm; magas-ság: 20 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid : metanol-eleggyel [térfogatarány: 95:5] és 25 ml-es frakciók szedésével. A 14—21. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. 1,55 g, 140°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS, 5RS, 7aSR)-5-acetoxi-2-benzil-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

7,5 g 6-acetoxi-ciklohexén-2-on és 69 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amin 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 10°C-on hozzáadunk 12 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órát keverjük, azután 2 g kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot leszűrjük zsugorított üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk.

····

A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 6 cm; magasság: 35 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol-eleggyel [térfogatarány: 97,5:2,5] és 60 ml-es frakciók szedésével. A 25—39. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olaj formájában 6,25 g (3aRS,5RS,7aSR)-5-acetoxi-2-benzil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetíl-szilil-metil)-benzilamint Y.

TERAO és munkatársai, [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985)] módszerével állítjuk elő.

A 6-acetoxi-ciklohexén-2-ont G. M. RUBOTTOM és munkatársai [J. Org. Chem., 43, 1599, (1978)] módszerével állítjuk elő.

8. Példa

0,25 g (3aRS, 4RS,5RS, 7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 0,18 g 3-indolil-ecetsav 35 ml metilén-dikloriddal készült, O°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 5 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,22 g· l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,33 ml diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 15 órát szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk ml metilén-dikloridot, a szerves fázist háromszor 60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott krémszínű maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 1 cm; magasság: 30 cm) kromatografáljuk, 0,7 bar nitrogén túlnyo• ·· · mással, metilén-diklorid:metanol-eleggyel [térfogatarány: 93:7] és 25 ml-es frakciók szedésével. Az 7—10. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. 0,35 g, 166°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aSR) -2-[(3-indolil)-acetil]-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-dióit kapunk.

9. Példa

2,61 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készült, 15°C-ra hűtött szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként 1,3 g (3aRS,7aRS)-7,7,-dimetil-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4-on 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, azután 2 g vízmentes cérium-kloridot adagolunk. A keveréket 18 órát keverjük szobahőmérsékleten, 80 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 100 ml etil-acetáttal feloldjuk, és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04— —0,06 mm) oszlopon (átmérő: 3,6 cm; magasság: 22 cm) kromatogra-fáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán: etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 70:30] és 50 ml-es frakciók szedésével. A 47—54. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml aceto-nitrilből kristályosíjuk. Fehér, 187°C-on olvadó kristályok alak-jában 0,177 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

• · · ·

A (3aRS, 7aRS) -7,7, -dimetil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-per- !

j hidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő: | i

A 6. példa elóiratával egyező módon eljárva, 2,17 g J (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-perhidro-ízoíndol-4-onból és 2,12 (2-metoxi-fenil)-ecetsavból kiindulva, továbbá 1,37 g diizopropil-etil-amin hozzáadásával, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopkromatográfiás (átmérő: 3,6 cm; magasság: 20 cm) tisztítás után fehér, 128°C-on olvadó kristályok formájában 0,9 g (3aRS, 7aRS) -7, 7, -dimetil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő:

2,31 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-ont és 9, 96 ml 1M sósavat 25 ml vízmentes etanolban 60°C-ra melegítünk keverés közben, hozzáadunk 0,11 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Hat óra múlva a reakció-keveréket leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Rózsaszínű olaj formájában 2,17 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot kapunk .

: A (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-ont a i következőképpen állítjuk elő:

5 g 4,4-dimetil-ciklohexén-2-on és 12,4 ml N-(butoxi-metil)I ! -N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamin 100 ml metilén-dikloriddal ·· ···· » · ·· készült oldatához 10°C-on hozzáadunk 5 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük, azután kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot leszűrjük zsugorított üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 5,2 cm; magasság: 25 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát-eleggyel [térfogatarány: 85:15] és 100 ml-es frakciók szedésével. A 39—63. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olaj formájában 3,64 g (3aRS, 7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

10. Példa

A 9. példa előiratával egyező módon eljárva, 0,78 g 7,7-dimetil-2-{ (S) -[ (2-metoxi-feníl) -propionil]} -perhidro-izoindol-4onból [a (3aR,7aR)- és (3aS,7aS)-diasztereomerek keverékéből] és

1,5 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromidból szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2,8 cm; magasság: 21 cm) végzett kromatográfiás tisztítás után fehér bepárlási maradék formájában 0,27 g (3aR* , 4R* , 7aR* )-7,7-dimetil-4-{ (S)-[(2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

''H-NMR spektrum (DMSO-dg): 1,1—1,15—1 és 0,9 (4s, 4 CH₃) ;

1,25 és 1,17 (2d, J=7, 2 CH₃-CH) ; 3, 85—3, 8—3, 78 és 3,6 (4s, 4

OCH₃); 6,7-7,6 (m, 8H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm : 3400, 3100—3000, 3000—

2850, 2835, 1630, 1600, 1585, 1495, 1245, 1065, 1035, 755.

«» ···· • · · · • · • · · ··· · ·· · • ·· • · · • · ·· ···· · · • · ··

A 7, 7-dimetil-2-{ (S) -[ (2-metoxi-fenil) -propionil]} -perhidro-izoindol-4-ont [a (3aR,7aR)- és (3aS,7aS)-diasztereomerek keverékét] a következő módon állíthatjuk elő:

A 6. példa előiratával egyező módon eljárva, 1 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridból és 1,06 g (S)-[2-(metoxi-fenil)]-propionsavból kiindulva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 3,2 cm; magasság: 20,5 cm) végzett kromatográfiás tisztítás után színtelen olaj formájában 0,96 g 7,7-dimetil-2-{ (S)-[ (2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4-ont [a (3aR,7aR)- és (3aS,7aS)-diasztereomerek keverékét] kapjuk.

11. Példa

A 6. példa előiratával egyező módon eljárva, 0,6 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-7, 7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból és 0,41 g [2-(dimetil-amino)-fenil]-ecetsavból kiindulva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2,8 cm; magasság: 17 cm) végzett kromatográfiás tisztítás után fehér, bepárlási maradék formájában 0,4 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-2-[ (dimetil-amino) -fenil]-acetil-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6):l (s, 3H, CH₃) ; 1,2 (s, 3H, CH₃);

2,6 (ms, 6H, N(CH₃)₂); 3 (dd, J=6,5 és 6, 1H, H_7a vagy H_3a) ; 3,1 (ms, 1H) ; 3,4 (d, J=ll, 1H) ; 3,5 (mt, 4H) ; 3,85 (s, 3H, OCH₃) ; 6,9—7,5 (m, 8H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3580, 3000—2850, 2835,

2790, 1630, 1595, 1580, 1495, 1455, 1240, 1065, 1035.

• · · ·

A (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

1,49 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ol 21 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 35 ml 4M dioxános sósavoldatot. A reakcióelegyet 1 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér bepárlási maradékként 1,47 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-lzoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

A 9. példa előiratával egyező módon dolgozva, 4,4 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromidból és 1,86 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-onból fehér, 178°C-on olvadó kristályok formájában 2,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-on és 1,49 trietil-amin 80 ml' vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,56 g di(terc-butil)-dikarbonátot, majd 0,18 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten

• · · · ····· · ···· ·· ··· · ·· órát keverjük, azután kétszer 100 ml vizes citromsav oldattal, majd lOOml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2,8 cm; magasság: 15 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 75:25] és 30 ml-es frakciók szedésével. A 4—9. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Fehér, 130°C-on olvadó kristályok alakjában 3,07 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-2-(terc-butoxi-karbonii)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

12. Példa

A 6. példa előiratával egyező módon eljárva, 0,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridból és 0,4 g (3-indolil)-ecetsavból kiindulva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő:

2,4 cm; magasság: 15 cm) végzett kromatográfiás tisztítás után fehér, bepárlási maradék formájában 0,17 g (3aRS, 4RS,7aRS)-7,7-dimetil-(3-indolil)-acetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

^XH-NMR spektrum (DMSO-dű): 1 (s, 3H, CH₃) ; 1,2 (s, 3H, CH₃) ;

2,65 (ddd, J=15—14 és 4,5, 1H, H₅) ; 3 (dd sz, J=6,5 és 6, H_7a vagy H_3a) ; 3,65 (s sz, 2H, CH₂CO); 3,9 (s, 3H, OCH₃) ; 6,9—7,6 (m, 9H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^X): 3580, 3475, 3000—2850,

2835, 1630, 1595, 1580, 1485, 1450, 1240, 1065, 1035.

• · · · • ·

13. Példa

A 8. példa előiratával egyező módon eljárva, 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,85 g (S)-[2-(2-metoxi-fenil) ]-propionsavból kiindulva, szilikagéi (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 3 cm; magasság: 20 cm) végzett kromatográfiás tisztítás után 0,46 g 194°C-on olvadó (3aR* , 4R* , 5R* , 7aS* ) -7, Ί-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ (S) -[2-(2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4 , 5-diolt a következő módon állítjuk elő:

2,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 75 ml vízmentes etanol elegyét 60°C-ra melegítjük keverés közben, hozzáadunk 0,8 g 20%os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Egy óra múlva a számított hidrogén térfogat abszorbeálódik; a reakciókeveréket leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,74 g, 208°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS, 7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

33,8 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 75 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés • · · • · · • · · · • · · · · · • · · közben hozzácsepegtetjük 6,6 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-on 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket 15 órát keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, feloldjuk 200 ml dietil-éterrel és 100 g jéggel. A vizes fázist háromszor extraháljuk 100 ml dietil-éterrel, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml petroléterből kristályosítjuk. 2,8 g 190°C-on olvadó (3aRS,4RS, 5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk .

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-dimetil-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk eló:

23,2 g 6-acetoxi-4,4-dimetil-ciklohexén-2-on és 0,8 ml trifluor-ecetsav 770 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 43 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órát keverjük, azután 5 g kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot leszűrjük zsugorított üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 8 cm; magasság: 53 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, etil-acetát : ciklohexán eleggyel [térfogatarány: 20:80] és 250 ml-es frakciók szedésével. A 18—27. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olaj formájában 6,6 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-dimetil-perhidro-izoin• · · · · dol-4-ont kapunk.

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint Y.

TERAO és munkatársai, [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985)] módszerével állítjuk elő.

A 6-acetoxi-4,4-dimetil-ciklohexén-2-ont a D. S. Watt és munkatársai, [Tetrahedron Lett., 25, 5839 (1984)] módszerével állítjuk elő.

14. Példa

0,44 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 0,29 g 3-indolil-ecetsav 40 ml metilén-dikloriddal készült, O°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 5 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,35 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,42 ml diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 15 órát szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 ml metilén-dikloridot, a szerves fázist háromszor ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott krémszínű maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04— —0,06 mm) oszlopon (átmérő: 1 cm; magasság: 30 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol eleggyel [térfogatarány: 97:3] és 30 ml-es frakciók szedésével. Az 5—7. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk; a kapott szilárd terméket 5 ml • · · · diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,48 g, 160-165°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) -7,7-dimetil-2-[ (3-indolil) -acetil]-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

15. Példa

0,576 g magnéziumból és 4,5 g 2-bróm-anizolból készített (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, 30°C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk

1,6 g (3aRS, 7SR, 7aRS) -7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-on 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten,. 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 100 ml etil-acetáttal feloldjuk, és 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 3 cm; magasság: 16 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 70:30] és 35 ml-es frakciók szedésével. A 8—16. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 4 ml etil-acetátból kristályosítjuk. Fehér, 234°C-on olvadó kristályok alakjában 0,6 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

(3aRS, 7SR, 7aRS) -7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -ace-

• · · · • · til]-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

1,66 g (2-metoxi-fenil)-ecetsav 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 4°C-on hozzáadunk 1,62 g N, N' -karbonil-diimidazolt. Harminc perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után cseppenként hozzáadjuk 1,85 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-on-hidroklorid és 0,7 g trietil-amin oldatát 30 ml metilén-dikloridban. Két órás keverés után a reakcióelegyet kétszer 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 3 cm, magasság: 15 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán : etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 80:20] és 50 ml-es frakciók szedésével. A 16—60. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátból kristályosítjuk. Fehér, 160°C-on olvadó kristályok alakjában 1,3 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ont kapunk .

A (3aRS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

4,27 g (3aRS, 7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-2-(vinil-oxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont feloldunk lOOml hidrogén-kloriddal telített tetrahidrofuránban. Egy órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szá···· · • · · ···· ·· ··· · ·· razra pároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes etanolban feloldjuk, és egy órát 60°C-on melegítjük. Miután az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) ledesztilláltuk, sárga olaj alakjában

3,71 g (3aRS, 7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot kapunk.

A (3aRS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-2-(vinil-oxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

g (3aRS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-on 100 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,84 ml vinil-klór-formiátot, és két órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm, magasság: 23 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomás-sal, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 90:10] és 100 mles frakciók szedésével. A 17—34. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olajként 4,27 g (3aRS,7SR, 7aRS)-7-fenil-7-metil-2-(viniloxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS, 7SR, 7aRS) -2-benzil-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

14,5 g 4-fenil-4-metil-ciklohexén-2-on és 24,45 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamin 65 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 25°C-on hozzáadunk 3 csepp trifluor-ecetsavat. A reakciőelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig • · · · · · keverjük, azután 2 órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 10 g kálium-karbonátot adunk hozzá, 15 percig keverjük, az oldatot leszűrjük zsugorított üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 5 cm, magasság 39 cm) kromatográfáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán : etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 80:20] és 100 ml-es frak-ciók szedésével. A 8—30. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olaj formájában 9 g (3aRS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint Y.

TERAO és munkatársai, [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985)] módszerével állítjuk elő.

A 4-fenil-4-metil-ciklohexén-2-ont H.E. ZIMMERMANN és

G.JONES, [J. Am. Chem. Soc., 92(9), 2753 (1970)] módszerével állítjuk elő.

16. Példa

0,52 g (2-metoxi-fenil)-ecetsav 20 ml metilén-dikloriddal készült, 0°C-ra hűtött oldatához 0,5 g N,N' -karbonil-diimidazolt adunk. 45 percig, 0°C-on keverjük, azután hozzáadunk 0,74 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt. 18 órát keverjük szobahőmérsékleten, ezután a szerves fázist kétszer 4 ml vízzel, majd 40 ml telített vizes nátrium• ·

-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2 cm, magasság 15 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 80:20] és 25 ml-es frakciók szedésével. A 10—20. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér, 198°C-on olvadó kristályok alakjában 0,5g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-metil-4-(2-metoxi-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzil-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 15 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Egy óra múlva a reakciókeveréket leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Sárga bepárlási maradékként 0,74 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3425, 3075—3025 3000,

2955, 2880, 2835, 1595—1500—1485, 1460, 1375, 1235, 1025, 750.

A (3aRS, 4RS,5RS,7aSR)-2-benzil-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

2,13 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 15 ml tetrahidro57 furánnal készült, 15°C-ra hűtött szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként 0,7 g (3aRS,5RS,7aSR)-2-benzil-5-metil-perhidro-izoindol-4-on 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A keveréket 48 órát keverjük szobahőmérsékleten, 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, etil-acetáttal feloldjuk, és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2 cm; magasság: 15 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány 60:40] és 25 ml-es frakciók szedésével. A 10—20. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml acetonitrilből kristályosíjuk.

Sárga olaj alakjában 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzil-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS,5RS,7aSR)-2-benzil-5-metil-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

g 6-metil-ciklohexén-2-on 15 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3 csepp trifluor-ecetsavat, azután 3,6ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint. A reakcióelegyet 3 órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Lehűlés után kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot leszűrjük zsugorított üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2 cm, ma··· ·

gasság: 20 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 60:40] és 25 mles frakciók szedésével. A 10—20. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Színtelen olaj formájában 0,7 g (3aRS, 5RS,7aSR)-2-benzil-5-metil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A 6-metil-ciklohexén-2-ont J. TSUJI és munkatársainak, [Tét. Lett., 24, 1797 (1993)] módszerével állítjuk elő.

17. Példa

A 16. példa előiratával egyező módon dolgozva, 4,5 g (S)—[2— -(2-metoxi-fenil)-propionsavból] és 5g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból kiindulva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 5,4 cm, magasság: 35 cm) 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán : etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 60:20] és 75 ml-es frakciók szedésével végzett kromatográfiás tisztítás után fehér bepárlási maradék formájában 0,84 g (32—40. frakció) (3aR* , 4R* , 5R* , 7aS* ) -5-metil-4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -[2- (2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4-olt (A forma) és fehér bepárlási maradék formájában 0,27 g (69—85. frakció) (3aS* , 4S* , 5S* , 7aR* ) -5-metil-4- (2-metoxi-fenil) - (S) -{ [2- (2-metoxi-fenil)-propionil]} -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

		Az A forma	H-NMR	spektruma (DMSO-d6) +	CH3COOD	T=393°K:
0,	57	(d, 3H, CH3)	; 1,3	(s, 3H, CH3); 1,9-1,3	(m, 4H,	2 CH2);
2,	43	(m, 1H, CH) ;	2,52	(m, 1H, CH) ; 2,83 (m,	1H, CH);	3, 6—3, 1

(m, 4H, 2 CH₂); 3,75 (s, 3H, OCH₃) ; 3,82 (s, 3H, OCH₃) ; 4,14 (q,

1H, CH) ; 7,3-6,8 (m, 8H, Ar-H).

Az A forma infravörös spektruma (KBr, cm : 3576, 3436,

3105—3068, 2959—2929—2875, 2836, 1636, 1598—1580—1491,

1457—1435, 1371, 1239, 1062, 1028, 755.

A B forma ¹H-NMR spektruma (DMSO-d6) + CH₃COOD T=393°K: 0,6

(d, 3H,	ch3),	; 1,	31 (s, 3H, CH3); 1,85—1,3 (m, 4H,	2 CH2);
(m, 1H,	CH) ;	2,5	(m, 1H, CH) ; 2,8 (t, 1H, CH) ; 3,55-	—2,9 (m,
2 CH2);	3, 75	(s,	3H, OCH3) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 4,18	(q, 1H,
7, 6—6,	85 (m,	8H,	Ar-H).

A B forma infravörös spektruma (KBr, cm : 3425, 3106—

3068, 2958—2930—2876, 2836, 1626, 1599—1580—1492, 1461—1436,

1378—1370, 1239, 1062, 1028, 755.

18. Példa g (3aRS, 4RS,6SR, 7aSR)-6-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 1,8 g (2-metoxi-fenil)-ecetsav 60 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,3 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. Miután 16 órát 20°C-on kevertük, a reakcióelegyet 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,06—0,2 mm) oszlopon (magasság: 40 cm) kromatografáljuk, etil-acetáttal, majd etil-acetát:metanol eleggyel (térfogatarány: 95:5). Csökkentett nyomáson végzett szárítás után fehér szilárd terméket kapunk, amely dietil-éter : acetonitril elegy-ből végzett kristályosítás után fehér kristályokként 2,1 « · • ·· · • · · • · · · • · · · » · • ·· g, 162°C-on olvadó (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

'’H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOD 250 MHz T=403°K: 1,42 és

1.85 (m és d, 2xlH, CH-CHg-CH) ; 1,69 és 2,04 (d és t, 2xlH, CH-CHg-CH) ; 2,17 (m, 1H, CH-CHg-OH) ; 2,57 (m, 1H, CH-CHg-CH) ;

2.85 (t, 1H, CH-CH-C); 3,17 és 3,40 (m és d, 2xlH, N-CHg-CH);

3,35 (d, 2H, O-CH2-CH) ; 3,47 (s, 2H, CO-CHg-Ph) ; 3,49 (m, 2H, N-CHg-CH) ; 3,75 (s, 3H, OCH₃) ; 3,82 (s , 3H, OCH₃) ; 6, 80—7,55 (8H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3430, 3075, 3000—2875,

2835, 1620, 1605, 1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055, 1030, 750.

A (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

3,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 0,5 g 1,2 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxid 75 ml etanollal készült szuszpenzióját 60°C-on atmoszférikus nyomáson három órát hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér bepárlási maradék formájában 3,0 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hidroximetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOD 250 MHz: 1,41 és 1,90 (m és d, 2xlH, CH-CHg-CH) ; 1,60 és 2,22 (d és t, 2xlH, CH-CHg-CH) ;

2,10 (m, 1H, CH-CHj-OH) ; 2,59 (m, 1H, CH-CH2-CH); 2,95 (m, 1H,

CH-CH-C); 3,20 és 3,32 (m, 2H, N-CH₂-CH) ; 3,30 (s, 2H, O-CH₂-CH) ;

·· · · • · · «····· · ··«· ·· ··· · · ·

3,81 (s ,3Η, OCH₃) ; 7,00—7, 64 (m, 4H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3420, 3075, 2920, 2880,

1595, 1575, 1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755.

A (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk βίο :

4,86 g magnéziumból és 24,9 ml 2-bróm-anizolból készített (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 8,0 g (3aRS,6SR,7aSR)-6-(acetoxi-metil)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-on 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 órát keverjük 20°C-on, ezután lehűtjük + 5°C-ra, és

120 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal és 100 ml etil-acetáttal kezeljük, és 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A keverék leszűrése után a szerves fázist sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,06—0,200 mm) oszlopon (magasság: 40 cm) kromatografáljuk, 1,2-diklór-etán:metanol eleggyel (térfogatarány: 95:5). Dietil-éterből történő átkristályosítás után 110°C-on olvadó fehér szilárd termékként 3,2 g, (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzil-6-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃ + CH₃COOD 250 MHz T=333°K) : 1,40 és

1,85 (m és d, 2xlH, CH-CH₂-CH); 1,75 és 2,05 (t és d, 2xlH, C-CH₂-CH) ; 2,28 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2,82 (m, 1H, CH₂-CH-CH) ;

• * · · • · ···» ·· • · · · · · · • · · ·····>» · ···· · · · ·· · »·

3,03 (t, 1H, CH-CH-C); 3,	11 és	3,50 (d, 2xlH,	N-CH2-CH);	3,	38 és
3,52 (t, 2xlH, N-CH2-CH) ;	3,50	(m, 2H, O-CH2	-CH); 3,86	(s	,3H,
OCH3) ; 4,28 és 4,40 (d,	2xlH	, N-CH2-Ph);	6, 85—7,45	(m,	9H,
Ar-H).
Infravörös spektrum	(KBr,	cm 1): 3560,	3420, 3060	r	3025,
3005, 2910, 2850, 2800,	1590,	1575, 1495,	1480, 1230	r	1055,
1030, 755, 735, 700.

A (3aRS,6SR,7aSR)-6-(acetoxi-metil)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

6,5 g 5-(acetoxi-metil)-2-ciklohexén-l-on [J. Am. Chem. Soc., 110, 2919 (1988)] és 14 g N- (butoxi-metil) -N- (trimetil-szilil-metil)-benzilamin 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 2 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegy 15 perc múlva eléri a forrási hőmérsékletet, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, azután egy óráig 20°C-on hagyjuk állni. 1,0 g kálium-karbonátot hozzáadása után a kapott szuszpenziót leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060— 0,2 mm) oszlopon (magasság: 42 cm) kromatografáljuk ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 40:60), majd etilace-táttal. Sárgás olaj formájában 8,2 g (3aRS, 6SR,7aSR)-6-(acetoxi-metil)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

¹H-NMR spektrum (250 MHz, CDC1₃ + CH₃COOD) : 1,82 (m, 2H,

CH-CHg-CH) ; 2,03 (s, 3H, CH₃CO); 2,2 (m, 1H, CH); 2,27 és 2,42 (t és dd, 2xlH, -COCH₂-) ; 2,40 és 3,60 (t, 2xlH, N-CH₂-CH); 3,10 (td, 1H, CH); 3,22 (m, 1H, CH); 3,60 és 3,75 (m, 2xlH, N-CH₂-CH) ;

·· ·« » · • · · ·· · · · « · · · · ·· • · · · ···· · · ···· ·· ··· · ··

4,00 (m, 2H, O-CHg-); 4,10 és 4,23 (d, 2xlH, N-CHg-Ph); 7,30—

7,45 (m, 5H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (CC1₄, cm ^): 3105, 3090, 3065, 3030, 2920, 2795, 1745, 1712, 1605, 1585, 1495, 1455, 1425, 1365,

1240, 1035, 700.

19. Példa

A 16. példa előiratával egyező módon dolgozva, azonban 1,46 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból és 0,83 g (2-metoxi-fenil)-ecetsavból indulunk ki. Szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 2,5 cm, magasság: 20 cm) 0,5 bar túlnyomással, metilén-diklorid:metanol eleggyel (térfogatarány: 91:9) és 60 ml-es frakciók szedésével végzett kromatográfiás tisztítás után a 2—5 frakciókat bepároljuk, acetonitrilből kristályosítjuk, és 40°Con, 15 Pa nyomáson végzett szárítás után 205°C-on olvadó fehér szilárd termékként 1,35 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hidroxi-metil)-7-metil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

3,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 2,0 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxid és 75 ml etanol keverékét 50°C-ra hevítjük. Két órás hidrogén átbuborékoltatás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nitrogénárammal tisztítjuk, • · · · • · · • · ·· • · · · · * • · · leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér szilárd maradék formájában 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk .

^XH-NMR spektrum (DMSO-dű + CH₃COOD 250 MHz): 1,05 és 1,80

(2m,	2xlH, C-CH2-CH) ; 1	,20 (s, 3H, CH3);	1,45	és 2,75	(d	és td,
2xlH,	CH-CH2-CH2); 2,2 0	(m, 1H, CH-CH2-N)	; 2,80	és 2,90	(t	és dd,
2xlH,	CH2-N) ; 3,05 (t,	1H, C-CH-CH2-N)	; 3,20	(s, 2H,	C	Ή2-0Η) ;
3, 20	és 3,40 (t és d,	2xlH, CH2-N) ; 3,	84 (s	, 3H, OCH3	) ;	6, 90—
7, 60	(4H, Ar-H).
	A (3aRS,4RS,7SR,	7aRS)-2-benzil-7-	-(hidro	xi-metil)	-4	- (2-me-

toxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

1,52 g lítium-alumínium-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 8,7 g 2-benzil-4,7-etano-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-pirano[3,4-c]pirrol-6-on 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Két órát szobahőmérsékleten tartjuk, azután 10 ml vizet, majd 200 ml etil-acetátot csepegtetünk hozzá. A kapott keveréket magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér szilárd termékként 7,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt ka-punk.

^XH-NMR spektrum (CDC1₃, 250 MHz): 1,00 és 1,82 (2m, 2xlH,

C-CH₂-CH₂); 1,20 (s, 3H, CH₃) ; 1,30 és 2,60 (m, 2xlH, C-CH₂-CH₂) ; 2,25 (m, 1H, CH-CH₂-N) ; 2,30 és 2,65 (m, 2xlH, CH₂-N) ; 2,40 és 3,00 (m, 2xlH, CH₂-N) ; 3,00 (m, 1H, CH-CH₂-N) ; 3,30 (m, 2H, • · · · ·

CH₂OH) ; 3,55 és 3,70 (d, 2xlH, N-CH₂-Ph) ; 3,80 (s, 3H, O-CH₃);

6, 80—8,00 (9H, Ar-H).

A 2-benzil-4,7-etano-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-pirano[3, 4-c]pirrol-6-ont a következőképpen állítjuk elő:

ml 2-bróm-anizolból és 3,8 g magnéziumból készített (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 31 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-(allil-oxi-karbonil)-2-benzil-7-metil-perhidro-izoindol-4-on 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Miután 1 órát szobahőmérsékleten tartottuk, harminc perc alatt 200 ml 26%-os vizes ammónium-klorid oldatot folyatunk hozzá, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 2 xl50 ml vízzel mossuk, azután magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 8 cm; magasság: 60 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, etil-acetát : ciklohexán eleggyel [térfogatarány: 20:80 (400 ml), majd

30:70 (400 ml) és 40:60 (400 ml)] és 500 ml-es frakciók szedésével. A 14—22. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. 13,1 g 2-benzil-4,7-etano-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-pirano[3, 4-c]pirrol-6-ont kapunk.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃ + CH₃COOD 250 MHz): 1,15 (s, 3H,

CH₃); 1,80, 1, 95 és 2,70 (4H, CH₂-CH₂); 2,30 és 3,65 (t és dd, 2xlH, N-CH₂-CH) ; 2,40 és 3,25 (t, 2H, N-CH₂-CH) ; 2,90 (m, 1H, N-CH₂-CH) ; 3,80 (s , 3H, OCH₃) ; 3,90 (m, 1H, N-CH₂-CH) ; 3,92 és

4,13 (d, 2xlH, O-CH₂-CH) ; 6, 80—7, 60 (9H, Ar-H).

A (3aRS,7SR,7aRS)-7-(alliloxi-karbonil)-2-benzil-7-metil-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g 4-(alliloxi-karbonil)-4-metil-ciklohexén-2-on és 65 ml

N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amin 350 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 10 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegy 15 perc múlva eléri a forrási hőmérsékletet, azután lassan (3 óra alatt) 20°C-ra hűl. A keverékhez 10 g kálium-karbonátot adunk, amelyet 30 percig keverünk, leszűrünk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepárolunk. A kapott maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 9 cm, magasság: 60 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar túlnyomással, etil-acetát:ciklohexán eleggyel [térfogatarány: 30:70 (600 ml), majd 40:60 (600 ml) és 50:50 (600 ml)] és 1000 ml-es frakciók szedésével. Az egyesített és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra párolt 9—15. frakciókból olaj formájában 31 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-(alliloxi-karbonil)-2-benzil-7-metil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃ + CH₃COOD 250 MHz): 1,42 (s, 3H, CH₃); 2,00 és 3,80 között (10H, 2xN-CH₂, N-CH₂-CH, C-CH₂-CH₂);

4,50 (d, 2H, O-CH₂-CH₂); 5,20 és 5,30 (dd, 2xlH, CH=CH₂); 5,85 (m, 1H, CH=CH₂); 7,15-7,35 (5H, Ar-H).

Az N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amint’a Y. TERAO és munkatársai, [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985)] által leírt módszerrel állítjuk elő.

Az 4-(alliloxi-karbonil)-4-metil-ciklohexén-2-ont P. E. VORNDAM, [J. Org. Chem., 5_5, 3693 (1990)] által leírt módszerrel állítjuk elő.

20. Példa

0,5 g (3aRs,7RS,7aSR)-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4-on 50 ml metanollal készült, +5°C-ra hűtött szuszpenziójához hozzáadunk 0,027 g nátrium-borohidridet. 2 órás, 5°C-on végzett keverés után a reakcióelegyhez 0,2 ml 1 M sósavoldatot adunk, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk.A maradékot 50 ml vízzel és 70 ml metilén-dikloriddal feloldjuk. Keverés után a kapott szuszpenziót leszűrjük, a szűrlet szerves fázisát vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér bepárlási maradékként 0,42 g (3aRs, 4RS, 7SR, 7aSR)-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,7-diolt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOD): 1,60 (mt, J=12,5, 8 és 4, 1H, H-5); 1,70 (mt, J=14 és 8, 1H, H-5); 2,05 (mt, J=14, 12,5

és 3	, 1H, H-6);	2,45	(mt,	J=14	és 4, 1H, H-5); 2,7 (mt, 1H	, H-
7a) ;	3,0 (dd sz,	J=7,	1H,	H-3a)	; 3,20 (mf, 1H, H-3); 3,45	(dd,
J=12	és 1,5, 1H,	H-3) ;	3,58	(mt,	3H, H-l és CH2CO); 3,75 (mf,	1H,

H-l); 3,8 (s,3H, OCH₃) ; 3,9 (s,3H, OCH₃) ; 4,05 (mt, 1H, H-7);

6, 95—7, 60 (m, 8H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (CH₂C1₂, cm ^) : 3600 + 3530, 2975, 2880, 2835, 1630, 1600 + 1580 + 1495, 1465, 1440, 1245, 1060, 1030.

A (3aRs, 7RS, 7aSR) -7-hidroxi-7- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

2,8 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-on és 1,3 ml trietil-amin 60 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,55 g (2-metoxi-fenil)-ecetsavat, 0,03 g hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 1,96 g l-[ 3(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. 20 órás 20°C-on végzett keverés után a reakcióelegyet 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, a kapott kristályokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. 184°C-on olvadó fehér szilárd termékként 3,1 g (3aRs, 7RS, 7aSR) -7-hidroxi-7- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,7RS,7aSR)-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot 3,3 g (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzil-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-on 60 ml metanollal és 10 ml 10 M sósavval készült szuszpenziójának 0,6 g 10 %-os, aktívszenes palládium-hidroxid jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, 20°C-on 24 óráig végzett hidrogénezésével állítjuk elő. A reakcióelegyet leszűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Bepárlási maradékként 2,8 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOD) : 2,90 (d sz, J=8, 2H) ;

3,35 (mt, 3H, 2H-3 és 3a-H vagy H-7a) ; 3,8 (mt, J7= és 10, 1H,

3a-H vagy 7a-H) ; dd sz, J=7, 1H, H-3a) ; 3,9 (s,3H, OCH₃) ; 7,0—

7,55 (m, 4H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm : 3400, 3000—2250, 1600 +

1580 + 1490, 1455 + 1440, 1240, 1055, 1025, 795, 760.

A (3aRS,7RS, 7aSR)-2-benzil-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 70 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 6,5 ml trietil-amint és 6,5 ml trifuor-ecetsavat adunk. Szobahőmérsékleten végzett 3 órás keverés után a +5°C-ra hűtött reakcióelegyet 50 ml 1M nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott olajat dizopropil-éterből kristályosítjuk. Ezután a petroléterrel mosott szilárd terméket centrifugáljuk, 40°C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Krémszínű, 96°C-on olvadó szilárd termékként 3,4 g (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzil-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-per-hidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt a következő módon állítjuk elő:

19,3 ml 2-bróm-anizolból és 3,7 g magnéziumból készített (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához 30 perc alatt hozzáadjuk 18,1 g (3aRS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-perhidro-izoindol-4-on 100 ml • · · · · · dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután egy órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 50 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Három órás forralás és 20 óra 20°C-on történő állás után lehűtjük + 5°C-ra, 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,06—0,20 mm) oszlopon, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 80:20) kromatografáljuk. Csökkentett nyomáson (15 Pa) történő szárítás után olaj formájában 7 g (3aRS,7RS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

‘‘'H-NMR spektrum (CgDg): 1,80 (mt, 2H, H-5 és H-6); 2,10 (dd, J=9 és 5, 1H, H-l); 2,30 (dd, J=ll,5 és 10, 1H, H-3) ; 2,5 (mt,

J=14 és 4, 1H, H-5); 2,7—3,0 (mt, 3H, H-6 és H-l és H-3a vagy

H-7a) ; 3,10 (s, 3H, OCH₃) ; 3,20 (s , 3H, OCH₃) ; 3,25 (mt 2H, H-3 és N-CH₂-Ph) ; 3,50 (s,3H, OCH₃) ; 6,7—8,6 (m, 9H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3090 + 3070 + 3030, 2930, 2850, 2830, 2810 + 2710, 1600 + 1580 + 1485, 1465 + 1435, 1370,

1235, 1060, 1035, 700.

A (3aRS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-perhidro-izoindol-4-ont g (3aRS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-lH-izoindol-4-on 200 ml etanollal készült szuszpenziójának légköri nyomáson, 6 órán keresztül, 20°C-on, Raney nikkel (leszűrt 4 ml kereskedelmi, 50 %-os vizes szuszpenzió, háromszor mosva 20 ml etanollal) jelenlétében végzett hidrogénezésével kapjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Világosbarna olaj alakjában 18,1 g (3aRS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

•'’H-NMR spektrum (CDC1₃) : 3,18 (s, 3H, OCH₃) ; 3,2 (s , 3H,

OCH₃) ; 3,60 (ab, J=12,5, 2H, N-CH₂-Ph); 7,30 (m, 5H, fenil).

Infravörös spektrum (CC1₄, cm ^) : 3090 + 3070 + 3030, 2960, 2930, 2870, 2835, 2800 + 2730, 1740, 1715, 1495, 1470, 1455,

1245, 1030, 700.

A (3aRS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-2,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-lH-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

22,9 g 4,4-dimetoxi-2,5-ciklohexadién-l-on [J. Org. Chem., 52, 2763 (1987)] és 46 g N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amin 150 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat. Miután a reakcióelegy eléri a forrási hőmérsékletet, hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd egy órát keverjük. 5,0 g kálium-karbonát hozzáadása után a kapott szuszpenziót leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéi (szemcsefinomság: 0, 06—0,20 mm) oszlopon kromatografáljuk ciklohexán: etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 90:10 majd 80:20. Olaj formájában 19 g (3aRS,7aSR)-2-benzil-7,7-dimetoxi-2,3, 3a,4,7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont kapunk.

•'’H-NMR spektrum (DMSO-dg): 2,8 (mt, J=6,5 és 1,5, 1H, H-7a vagy H-3a) ; 3,10 (mt, 1H, H-7a vagy H-3a); 3,17 (s, '3H, OCH₃) ;

3,2 (s ,3H, OCH₃) ; 3,6 (ab, J=13,5, 2H, N-CH₂-Ph); 6,18 (d, J=9,

1H, H-5); 6,9 (dd, J=9 és 2,5, 1H, H-6); 7,3 (mt, 5H, Ar-H).

• · ·

Infravörös spektrum (CC1₄, cm : 3095 + 3070 + 3030, 2930, 2830, 2800 + 2740, 1690, 1645, 1495, 1455, 1380, 1235, 1045,

700 .

21. Példa

0,5 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hidroxi-7-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4-on -70°C-ra hűtött szuszpenziójához argon atmoszférában lassan hozzáadunk 4 ml 1,6 M dietil-éteres metil-lítium oldatot. Miután szobahőmérsékletre melegedett, és 3 órát kevertük, a reakcióelegyet +5°C-ra hűtjük, azután 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot és 20 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (szemcsefinomság: 0,06—0,20 mm), etil-acetáttal, majd etil-acetát:metanol eleggyel (térfogatarány: 90:10) oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Csökkentett nyomáson történő szárítás, majd acetonitrilből történő átkristályosítás után 180°C-on olvadó fehér kristályok alakjában 0,1 g (3aRS, 4RS, 7aSR) -7-metil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,7-diolt kapunk.

22. Példa

0,81 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ol 6 ml piridinnel készült oldatához hozzáadjuk 0,5 g ozmium-tetroxid 5 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órát keverjük, azután hozzáadjuk 0,9 g nátri73 um-hidrogén-szulfit 15 ml vízzel készült oldatát, majd 10 ml piridint. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 10 ml vízzel, azután 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm, átmérő 2 cm, magasság 20 cm), 0,5 bar nitrogén túlnyomás segítségével 1,2-diklór-etán:metanol (térfogatarány:: 80:20) eleggyel eluálva és 25 ml-es frakciók szedésével kromatografáljuk. Az

5—10. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Fehér bepárlási maradékként 0,169 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5,6-triolt kapunk.

H-NMR spektrum (DMSO-dg, szobahőmérsékleten két rotamer):

1,2 (s, 6H, 2 CH₃); 2,23 (m, 1H, CH) ; 3,2—3,7 (m, 8H, CHOH + 2 CH₂N + CH₂CO); 3,8 (s, 3H, OCH₃) ; 3,9 (s, 3H, OCH₃) ; 4,74 (d, 1H, CHOH); 6,9—7,3 (m, 8H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3375, 3075, 2960, 2910,

2880, 2835, 1620, 1600—1495—1485, 1465—1440, 1250, 1085—1055,

1030, 755.

22,73 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 70 ml tetrahidrofuránnal készült, 15°C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 6,77 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2, 3, 3a, 4,7,7a-hexahidro (1H) -izoindol-4-on 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 5,3 g vízmentes cé·· · · rium-kloridot. A reakcióelegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten, 80 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 100 ml etil-acetáttal feloldjuk, és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 5,5 cm, magasság: 30 cm) kromatográfáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán : etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 50:50) és 75 ml-es frakciók szedésével. A 17—44. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Színtelen olaj alakjában 4,98 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2, 3, 3a, 4,7,7a-hexahidro (1H) -izoindol-4-olt kapunk.

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3500, 2945, 2885, 2855,

2840, 1640, 1600—1580—1495, 1465, 1245, 1025.

A (3aRS, 7aRS) -7,7-dimetil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3, 3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

A 16. példa előiratával egyező módon dolgozva, 5,2 g (3aRS, 7aRS) -7,7-dimetil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on-hidrokloridból és 4,71 g (2-metoxi-fenil)-ecetsavból kiindulva, továbbá 3,62 ml trietil-amint hozzáadva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 6 cm, magasság: 30 cm) végzett kromatográfiás tisztítás után színtelen olaj alakjában 5,96 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil-275

-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3, 3a, 4,7, -7a-hexahidro (1H) -izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

5,83 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil)-2-(vinil-oxi-karbonil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on 80 ml hidrogén-kloriddal telített dioxánnal készült oldatát egy órát szobahőmérsékleten keverjük, azután az oldatot csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml vízmentes etanolban feloldjuk, egy óra 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután az oldatot csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Barna bepárlási maradék alakjában 5,2 g (3aRS,7aRS)-7, 7-dimetil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on-hidrokloridot kapunk.

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 2965, 2900, 2710—2490— —2435, 1675, 1590, 1460, 1380—1370.

A (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil)-2-(viniloxi-karbonil)-2, 3,3a,4,7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

14,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on 100 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 7,9 ml vinil-klór-formiátot . A reakciőelegyet 1 óra 30 percig forraljuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk.· A maradékot szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 6,6 cm, magasság: 30 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomás-

Ί6 sál, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 80:20) és ml-es frakciók szedésével. A 56—70. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Sárga olajként 5,83 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimetil)-2-(viniloxi-karbonil)-2,3,3a,4,7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS, 7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

15,96 g 4,4-dimetil-2,5-ciklohexadienon és 46 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-amin 200 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 10°C-on hozzáadunk 8 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 2 órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 8,5 cm, magasság: 30 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 80:20) és 100 ml-es frakciók szedésével. A 38— 56. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) száraz-ra pároljuk. Sárga olaj formájában 14,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-dimetil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont kapunk.

A 4,4-dimetil-2,5-ciklohexadienont H.E. ZIMMERMANN, [J. Am. Chem. Soc., 93, 3653 (1971)] módszerével állítjuk elő. ' • · ····

23. Példa

A 22. példa előiratával egyező módon dolgozva, 2 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-7-fenil-7-metil-4- (2-metoxi-fenil)-2-[(2-metoxi-fenil) -acetil]-2, 3,3a, 4,7,7a-hexahidro (1H) -izoindol-4-olból és 1 g ozmium-tetroxidból kiindulva, szilikagél oszlopon végzett tisztítás után krémszínű bepárlási maradékként 0,6 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5,6-triolt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dg + CH3COOD 250 MHz, T=393°K) :

A-diasztereomer: 1,44 (s, 3H, CH₃) ; 2,70—3, 80 (8H, CO-CH₂Ph és C-CH-CH₂N + N-CH₂-CH) ; 3,70 (s, 3H, OCH₃) ; 3,90 (s, 3H, OCH₃) ;

4,53 (d, 1H, CHOH); 4,95 (d, 1H, CHOH); 6,75—7,75 (13H, Ar-H).

B-diasztereomer: 1,70 (s, 3H, CH₃) ; 2,70—3, 80 (8H, CO-CH₂Ph és C-CH-CH₂N + N-CH₂-CH) ; 3,70 (s, 3H, OCH₃) ; 3,95 (s, 3H, OCH₃) ; 4,39 (d, 1H, CHOH); 4,90 (d, 1H, CHOH); 6,75—7,75 (13H, Ar-H).

Infravörös spektrum (CHC1₃, cm ^): 3450, 3105, 3065, 2940,

2875, 2835, 1735, 1625, 1600—1495, 1465—1440, 1250—1240,

1030—1050, 755.

A (3aRS,4RS,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2, 3, 3a, 4,7,7a-hexahidro (1H) -izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

A 22. példa előiratával egyező módon dolgozva, 3,75 g (3aRS, 7SR, 7aRS) -7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-onból kindulva, ciklohexán:etil-acetát elegyből (térfogatarány: 90:10) végzett kristályosítás után fehér, 188 °C-on olvadó kristályok alakjában Szín• · ··« · • · ·*·· télén olaj alakjában 4,98 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimetil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3, 3a, 4,7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS, 7SR, 7aRS) -7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3,3a, 4,7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

A 16. példa előiratával egyező módon dolgozva, 7 g (3aRS, 7SR, 7aRS) -7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on-hidrokloridból és

5,38 g (2-metoxi-fenil)-ecetsavból kiindulva, szilikagél oszlopon végzett tisztítás után sárga olaj alakjában 7,25 g (3aRS, 7SR, 7aRS) -7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont kapunk.

Infravörös spektrum (CCl₄, cm ^): 3450, 3090—3065—3030,

2975, 2940, 2875, 2835, 1680, 1650, 1605—1495, 1460, 1440, 1245,

1245, 1050—1030, 700.

A (3aRS, 7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-2,3, 3a, 4,7, 7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

A 22. példa előiratával egyező módon dolgozva, 8 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-2-(viniloxi-karbonil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-onból kiindulva rózsaszínű bepárlási maradék alakjában 7 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-i-zoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő • φ φ φφφφ ·· • φ φφφφ lépésben.

A (3aRS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-2-(vinil-oxi-karbonil) -2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

11,7 g (3aRS,7SR, 7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-on 150 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,2 ml vinil-klór-formiátot. A reakcióelegyet 2 órát forraljuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 4,5 cm, magasság: 25 cm) kromatográfáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 80:20) és 90 ml-es frakciók szedésével. A 10—21. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Világossárga olajként 8,1 g (3aRS, 7SR, 7aRS)-7-fenil-7-metil-2-(vinil-oxi-karbonil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d₆ 250 MHz): 1,67 (s, 3H, CH₃); 2,60 (m, 2H, N-CH₂-CH); 3,10 (m, 1H, CH₂-CH-C); 3,30 (m, 2H, N-CH₂-CH) ; 3,40 (m, 1H, CH₂-CH-C) ; 4,00 (d, 1H, CO-CH=CH₂) ; 4,40 és 4,7 (2d, 2xlH, -CH=CH₂) ; 6,11 (d, 1H, -CH=CH-C); 6,95 (q, 1H, CO-CH=CH₂); 7,2-7,5 (m, 5H, Ar-H).

A (3aRS, 7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-2, 3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

A 22. példa előiratával egyező módon dolgozva, 11,8 g (4RS)Β · · · · · • · • · • · ·

-4-fenil-4-metil-2,5-ciklohexadién-l-onból és 28 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzil-aminból szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás és diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 110°C-on olvadó sárga szilárd termékként 6 g (3aRS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro(1H)-izoindol-4-ont kapunk.

A (4RS)-4-fenil-4-metil-2,5-ciklohexadién-l-ont H.E.

ZIMMERMANN és G. Jones [J. Am. Chem. Soc., 92,(9), 2753 (1970)] módszerével állítjuk elő.

24. Példa

1,0 g (3aS, 4S,6R,7aR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5°C-ra hűtjük, és 0,60 g [2-(dimetil-amino) -fenil]-ecetsavat, 0,10 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 0,70 g l-[ 3-(dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 1 órát 5°C-on és 16 órát 20°C-on tartjuk, azután kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm, magasság: 50 cm) kromatografáljuk 0,7 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol eleggyel (térfogatarány: 97:3) eluálva és 50 ml-es frakciók szedésével. A 14—19. frakciókat bepároljuk, és 40°C-on 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér porszerű termékként 1,0 g (3aS, 4S, 6R, 7aR)-6-metil-2-{ [2-(dimetilΒ · · · · · • · • · • · ·

-amino)-fenil]-acetil) -4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izo-indol-4-olt kapunk, amelyet feloldunk 50 ml dioxánban. Hozzáadunk 3 ml 5M dioxános hidrogén-klorid oldatot. 1 órás szobahőmérsékleten történő állás után az oldatot csökkentett nyomáson (2,5 kPa) bepároljuk, diizopropil-éterrel keverjük, leszűrjük, és 40°C-on 15 Pa nyomáson szárítjuk. 0,94 g (3aS, 4S, 6R, 7aR)-6-metil-2-{ [2-(dimetil-amino) -fenil]-acetil) -4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk.

^H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOH-d4 250 MHz) : szobahőmérsékleten rotamerek keveréke. 0,91 és 0,92 (2d, J=7, 3H, CH₃-5);

1,25—1,90 (mt, 2H, CH₂-7 és 1H, CH₂-5); 2,00—2,50 (mt, 1H, CH₂5, 1H, H-6); 2,50—2, 80 (mt, 1H, H-7a) ; 2,83 és3, 00 (2t sz, J=8, 1H, H-3a) ; 3, 00—4,20 (mt, 6H, N-CH₂-1, N-CH₂-3 és CH₂-Ar); 3,24 (s, 6H, N(CH₃)₂); 3,80 és 3,83 (2s, 3H, OCH₃); 6,85—7,95 (mt,

8H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm ^): 3420, 2950—2920,

2790—2100, 1640, 1600, 1500, 1435, 1465, 1375, 1235, 1025, 760.

Md^{20 =} -19/5° (c = 5 g/1; metanol).

A [ (2-dimetil-amino) -fenil]-ecetsavat az EP 429, 366 számú szabadalmi iratban leírt módszerrel állítjuk elő.

A (3aS, 4S, 6R,7aR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt az 1. példában leírt módszerrel analóg módon állítjuk elő, (R) -5-metil-2-ciklohexenonból kindulva, amelynek előállítását W. Oppolzer és M. Petrzilka, [Helv. Chim. Acta, 61(8) 2755 (1978)] írta le.

• · ·

25. Példa

1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 70 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5°C-ra hűtjük, és 0,69 g (S) —2—[2— (benzil-oxi) -fenil]-propionsavat, 0,045 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 0,56 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 1 órát 5°C-on és 16 órát 20°C-on tartjuk, azután kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,060—0,200 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm, magasság: 35 cm) kromatografáljuk 0,7 bar nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol eleggyel (térfogatarány: 97,5:2,5) eluálva és 25 ml-es frakciók szedésével. A 8—14. frakciókat bepároljuk, és 40°C-on 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér szilárd termékként 1,0 g (3aS, 4S, 6R, 7aR) -2-{ (S)-2-[2-(benzil-oxi) -f enil]-propionil] -6-metil-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

''H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOH-d4, 250 MHz, T = 393°K) : 0,91 (d, J=7, 3H, CH₃-5); 1,25—1,40 és 1,72 (2 mt, 2xlH, CH₂-7) ; 1,30 (d, J=7, 3H CH₃~5) ; 1,62 és 2,05 (d sz. illetve t, J=12,5 2xlH, CH₂-5); 2,17 (mt, 1H, H-6) ; 2,37 (mt, 1H, H-7a) ; 2,77 (t sz, J=7,5 1H, H-3a); 3,05—3,60 (mt, 4H, N-CH₂-1, N-CH₂-3); 3,83

(s, 3H, OCH3); 4,19 (q,	J=7,	1H, CH-	-Ar) ; 4,95—5,	25 (mt, 2H,
OCH2-Ar) ; 6, 85—7, 55 (mt,	13H,	Ar-H).
Infravörös spektrum	(KBr,	-1, cm ) :	3425, 3075,	3025, 2950,
2925, 2870, 2850, 1635,	1600	, 1585,	1490, 1455,	1435, 1235,

1030, 755, 700.

0,85 g (3aS, 4S, 6R, 7aR)-2-{ (S)-2-[2-(benzil-oxi)-fenil]-propionil} -6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol 12 ml etanollal készült oldatához 20°C-on hozzáadunk 0,2 g 20%-os aktívszenes palládiumot, és a keveréken 40°C-on 3 órát hidrogént buborékoltatunk át. Szobahőmérsékletre hűtés után argon árammal átöblítjük, a keveréket celiten leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, és szűrés és szárítás után fehér, 280°C-on olvadó kristályok formájában 0,5 g (3aS, 4S, 6R, 7aR)-2-{ (S) —2—[2 —(benzil-oxi) -fenil]-propionil} -6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

Md ⁼ “26,5° (c = 5,3 g/1; kloroform) .

A (S) —2—[2 —(benzil-oxi) -fenil]-propionsavat a WO 93/21155 számú szabadalmi iratban leírt módszerrel állítjuk elő.

26. Példa

Az 1. példával egyező módon dolgozva 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hidroxi-metil)-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból és 0,9 g 2-[ (N,N-dimetil-amino)-fenil]-ecetsavból indulunk ki. Bepárlás után a nyers maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, és 40°C-on, 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér, 138-142°C-on olvadó szilárd termékként 1,0 g (3aRS, 4RS, 7SR, 7aRS)-2-{ 2-[ (N, N-dimetil-amino)-fenil]-acetil} -7-(hidroxi-metil)-7-metil-4-(2-metoxi-fe-nil)-perhidro-izo• · indol-4-olt kapunk.

27. Példa

Az 1. példával egyező módon dolgozva 3,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hidroxi-metil)-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból és 1,74 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavból indulunk ki. A nyers maradéknak acetonitrilből történő átkristályosítása után a két diasztereomert nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával (HPLC) szilikagél oszlopon (átmérő: 4 cm, magasság: lOcm) etil-acetát:ciklohexán:metanol eleggyel (térfogatarány: 64:35:1) eluálva elválasztjuk. Az öszszegyűjtött frakciókat bepároljuk, és a szilárd terméket acetonitrilből kristályosítjuk. 40°C-on, 15 Pa nyomáson végzett szárítás után fehér, 215°C-on olvadó kristályokként 0,10 g (3aS,4S,7R,7aS)-7-(hidroxi-metil)-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil} -perhidro-izoindol-4-olt kapunk .

28. Példa

Az 1. példával egyező módon dolgozva, HPLC-vel végzett elválasztás után 83°C-on olvadó fehér szilárd termékként (3aS, 4S, 6R, 7aR) -2- (S) -{ 2-[ (N, N-dimetil-amino) -fenil]-propionil} -6-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

[ct]_D = +32,7° (c = 5,08 g/1; metanol) .

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOH-d4, 250 MHz, T = 403°K) : 0,92 (d, J=7, 3H, CH₃-5); 1,25—1,45 és 1,80 (m és d sz, J=14,

2xlH, CH₂-7); 1,36 (d, J=7, 3H CH₃) ; 1,63 és 1,97 (d sz. illetve • · ·

t, J=12,5 2xlH, CH2-5)	; 2,19	(m,	1H, H-6); 2,48	(m, 1H, H-7a) ;
2,58 (s, 6H, N(CH3)2);	2,82 (t	sz,	J=8, 1H, H-3a);	3,10—3, 60 (m,
4H, N-CH2-1, N-CH2-3);	3, 83	(s,	3H, OCH3) ; 4,4 6	(q, J=7, 1H,

CH-Ar); 6, 85—7, 40 (m, 8H, Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm : 3420, 2925, 2870, 2780,

1625, 1600, 1585, 1490, 1435, 1455, 1370, 1235, 1035, 755.

29. Példa

2,77 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hidroximetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol és 1,80 g (S)-2-[(2-metoxi-fenil) ]-propionsav és 30 mg hidroxi-benzotriazol-hídrát 80 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,1 g l-[ 3-(dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimidet. Miután 20 órát 20°C-on kevertük, a reakcióelegyet 40 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,06—0,20 mm) oszlopon (átmérő: 5 cm, magasság: 40 cm) kromatografáljuk ciklohexán : etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 30:70), azután etil-acetát:metanol eleggyel (térfogatarány: 90:10). Az eluátum bepárlása és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) végzett szárítás után fehér szilárd termék alakjában 3,6 g 178 °C-on olvadó 6-(hidroxi-metil) -4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -2-[ (2-metoxi-fenil)]-propipionil} -perhidro-izoindol-4-olt kapunk két diasztereomer (3aR,4R,6S,7aS,S és 3aS,4S,6R,7aR,S) keverékeként.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOH-d4, 250 MHz T=393°K) : (2 diasztereomer elegye) 1,20—2,10 (m, 4H, CH₂-7 és CH₂-5); 1,29 és 1,33 (2d, J=7, 3H CH₃) ; 2,05—2,30 (m, 1H, H-6) ; 2, 40—2, 60 (m,

1Η, H-7a) ; 2,75—2, 90 (m, 1H, H-3a) ; 2, 90—3, 60 (m, 4H, N-CH₂) ; 3,35 (d, J=5,5, 2H, OCH₂); 3, 76—3,78—3, 83 és 3,85 (4s, 6H,

OCH₃); 4,05—4,25 (m, 1H, CH-Ar); 6,85—7,65 (m, 8H, Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3425, 2930, 2885, 2840,

1625, 1600, + 1490 + 1435, 1460, 1375, 1240, 1030, 755.

30. Példa

A 16. példa előiratával egyező módon dolgozva, 1,21 g 3-indolil-ecetsavból és 1,39 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olból kiindulva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2,8 cm, magasság: 35 cm) 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 40:60) végzett kromatográfiás tisztítás után fehér bepárlási maradék formájában 0,88 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aSR) -2-[ (3-indolil) -acetil]-5-metil-4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

	H-NMR spektrum	(DMSO-dg, T=393°K) : 0,60	(d, J=7, 3H, CH3)
1,36	és 1,70—1,95	(2m, 1H illetve 3H,	CH2-6 és CH2-7)
2,45—	-2,65 (m, 2H,	H-7a és H-5); 2,90 (t	, J=7, 1H, H-3a)
3,10-	-3,60 (m, 4H, NCH2~3 és NCH2~1) ; 3,65	(s sz, 2H, ArCH2)
3, 75	(s sz, 1H, OH)	; 3,85 (s, 3H, OCH3) ;	6, 90—7, 65 (m, 9H
Ar-H)	, 10,35 (m, 1H,	NH) .

31. Példa

A 33. példa előiratával egyező módon dolgozva, de 2,5 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-fluor-fenil)-6-metil-perhidro-izoindol-4olból és 2,17 g (S)-[2-(2-metoxi-fenil) ]-propionsavból kindulva, szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm, magasság: 25 cm) 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán : etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 90:10) végzett kromatográfiás tisztítás után 3, 87 g szilárd terméket kapunk, amelyet acetonitrilből kristályosítunk, ez 170°C-on olvadó fehér szilárd termék formájában 2 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-fluor-fenil)-6-metil-2-{ (S) -[2- (2-metoxi-fenil)]-propionil) -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

32. Példa

Az 1. példa előiratával egyezően dolgozva 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aSR)-7-hidroximetil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidroizoindol-4-olból és 0,88 g 3-indolil-ecetsavból indulunk ki. Bepárlás után a nyers maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, és 40°C-on 15 Pa nyomáson végzett szárítás után 170-180°C-on olvadó fehér szilárd termékként 0,7 g (3aRS,4RS,7SR,7aSR)-7-(hidroximetil) -2-[ (3-indolil) -acetil]-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOH-d4, 250 MHz, T=393°K) : 1,12 és 1,48 (2d sz, J=13, 2xlH, CH₂-6 és CH₂-7); 1,23 (s, 3H CH₃); 1,91 és 2,71 (2d sz, J=13 és 4, 2xlH, másik CH₂-6 és másik CH₂-7); 2,18 (m, 1H, H-7a); 3,02 (m, 1H, H-3a); 3,25 és 3,33 (2d, J=10,5, 2xlH, O-CH₂); 3,20—3,80 (m, 4H, N-CH₂-3 és N-CH₂-1);

3,63 (s sz, 2H, ArCH₂); 3,86 (s, 3H, OCH₃) ; 6, 90—7, 65 (m, 9H,

Ar-H) .

Infravörös spektrum (KBr, cm ^) : 3420, 2925, 2875, 2830,

1610, 1485, 1435, 1460, 1230, 1025, 760, 740.

33. Példa

0,52 g (3aRS, 4RS, 7aSR)-4-[ (3,5-bisz-trif luormetil)-fenil]-perhidro-izoindol-4-ol és 0,34 g (S)-2-[(2-metoxi-fenil)]-propionsav 10 ml metilén-dikloriddal készült, 0°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,02 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,37 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. 18 órát szobahőmérsékleten keverjük, azután a szerves fázist 20 ml vízzel, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság:

0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2,6 cm, magasság: 20 cm) kromatografáljuk ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány:

80:20) és 20 ml-es frakciók szedésével. A 14—35. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Törtfehér színű szilárd bepárlási maradékként a két diasztereomer [(3aR, 4R,7aS) és (3aS, 4S,7aR) ] 50:50 arányú keverékeként 0,53 g 2-{ (S)-2-[ (2-metoxi-fenil) ]-propionil) -4-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

'H-NMR spektrum (DMSO-d6, 250 MHz, T=393°K) : (2 diasztereomer elegye) 1,2—2,1 (m, 6H, CH₂) ; 1,25—1,4 (m, 3H

CH₃); 2,3-2,7 (m, 1H, H-7a); 2,6-2,9 (m, 1H, H-3a) ; 3,1—3,65 (m, 4H, N-CH₂); 3,85 (s sz, 3H, OCH₃) ; 4,1—4,25 (m, 1H, CH-Ar);

4.8— 5,2 (m sz, 1H, OH); 6,95—7,4 (m, 4H, diszubsztituált Ar-H);

7.9— 8,3 (m, 3H, triszubsztituált Ar-H).

Infravörös spektrum (KBr, cm j : 3340, 2935, 2875, 2860,

1625, 1495, 1460, 1450, 1440, 1175, 1130, 845.

• ·

A (3aRS, 4RS, 7aSR) -4-[3,5-bisz (trifluor-metil) -fenilj-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő.

0,82 g (3aRS, 4RS, 7aSR)-2-benzil-4-[3,5-bisz (trifluor-metil)-fenil]-perhidro-izoindol-4-ol 15 ml etanollal készült oldatához

0,25 g 10%-os aktívszenes palládium-hidroxidot adunk, ezután a reakcióelegyet keverés, 'közben, forrási hőmérsékleten hidrogénezzük. Egy órás reakció után a reakcióelegyet leszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fekete bepárlási maradék formájában 0,52 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-[3, 5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

A (3aRS, 4RS,7aSR)-2-benzil-4-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-perhidro-izoindol-4-olt a következőképpen állítjuk elő:

3,06 ml 3,5-bisz(trifluor-metil)-brómbenzol 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on hozzáadunk 10,9 ml 1,6 M hexános butil-lítium oldatot. Ezt az oldatot 30 percig -78°C-on keverjük, azután cseppenként hozzáadagoljuk 1 g (3aRS,7aSR)-2-benzil-perhidro-izoindol-4-on 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 18 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel kezeljük, azután 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 20 ml vízzel, majd 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéi (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2 cm; magasság: 20 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány: 90:10) és 20 ml-es frakciók szedé-

sével. A 26—37. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Olaj alakjában 0,82 g (3aRS, 4RS, 7aSR) -2-benzil-4-[3, 5-bisz (trifluor-metil) -fenil]-perhidro-izoindol-4-olt kapunk.

34. Példa

0,66 g (2-metoxi-fenil)-ecetsav 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 5°C-on 0,65 g N,N' -karbonil-diimidazolt adunk. Miután 4 órát szobahőmérsékleten kevertük, cseppenként hozzáadjuk 1 g (3aRS, 4RS,5RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-me-toxifenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol oldatát 20 ml metilén-dikloridban. Miután 48 órát kevertük, a reakcióelegyet 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság: 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 2,2 cm, magasság: 26 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel [térfogatarány: 50:50] eluálva és 35 ml-es frakciók szedésével. A 11—25. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Fehér bepárlási maradék alakjában 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

¹H-NMR spektrum (DMSO-d6 + CH₃COOD, 250 MHz, T=413°K) : 1,60

(s, 3H CH3); 1,	85 és 2,45	(dd	és t, 2xlH, CH-CH2-C);	2,73 (m, ΊΗ,
C-CH-CH2-N); 2,	90 és 3,20	(2t,	2xlH, N-CH2-CH); 3,20	és 3,50 (2m,
2xlH, N-CH2-CH)	; 3,22 (m,	1H,	C-CH-CH2-N); 3,38 (s,	2H CO-CH2Ph) ;

3,68 (s, 3H, -OCH₃); 3,82 (s, 3H, -OCH₃) ; 4,93 (dd, 1H, C-CH-OH) ;

6, 80—7, 65 (m, 13H, Ar-H).

A (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következőképpen állítjuk elő:

1,6 g (3aRS,4RS, 5RS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,3 g 20%-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben 60°C-on és légköri nyomáson hidrogénezzük. Két óra múlva a reakciókeveréket leszűrjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Krémszínű bepárlási maradékként 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4 , 5-diolt kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.

A (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következőképpen állítjuk elő:

ml 1,38 M tetrahidrofurános (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid oldatot adagolunk 4°C-on 2,4 g (3aRS,5RS, 7SR,7aSR)-5-acetoxi-2-benzil-7-fenil-7-metil-perhidro-izoindol-4-on 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A keveréket 18 órát keverjük szobahőmérsékleten, azután 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 100 ml etil-acetáttal feloldjuk, és 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárít92 juk, leszűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő: 4 cm; magasság: 27 cm) kromatografáljuk, 0,5 bar nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány 60:40) és 35 ml-es frakciók szedésével. A 8—15. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra pároljuk. Sárga bepárlási maradékként 1,65 g (3aRS,4RS,5RS,

7SR,7aRS)-2-benzil-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A 15. példa előiratával egyező módon dolgozva, 16,22 g 6-acetoxi-4-fenil-4-metil-ciklohexén-2-onból (az A és B formák keverékéből) és 22,25 g N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil ) -benzil-aminból kiindulva szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után sárga olaj formájában 2 g (3aRS,5RS,

7SR,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7-fenil-7-metil-4-(2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, 250 MHz): 1,75 (s, 3H CH₃); 2,07 és 2,30 (t és dd, 2xlH, N-CH₂-CH) ; 2,25 (s, 3H CH₃); 2,44 és 2,60 (m és t, 2xlH, C-CH₂-CH); 2,77 és 3,48 (dd, 2H, N-CH₂-CH); 3,08 (t, 1H, CO-CH₂-CH) ; 3,19 (m, 1H, C-CH-CH); 3,53 és 3,63 (d, 2H, N-CH₂-Ph); 5,64 (dd, 1H, O-CH-CO); 7,15—7,40 (m, 5H, Ar-H) .

A 6-acetoxi-4-fenil-4-metil-ciklohexén-2-ont (az A és B formák 6:4‘ arányú keverékét) G. M. Rubottom és munkatársainak, [J. Org. Chem., 43, 1599 (1978)1 módszerével állítjuk elő.

«« ····

X

A (4RS)-4-fenil-4-metil-2,5-ciklohexadién-l-ont H.E. ZIMMERMANN és G. JONES [J. Am. Chem. Soc., 92,(9), 2753 (1970)] módszerével állítjuk elő.

Szintén a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy — amennyiben létezik — annak sóját tartalmazzák, adott esetben társítva valamilyen más — inért vagy fiziológiásán aktív — gyógyszerészetileg kompatibilis vagyülettel. A találmány oltalmi körébe tartozó készítmények alkalmazhatók parenterálisan, orálisan, sublinguálisan, rektálisan, helyileg, szemészetileg, intranazálisan vagy pulmonáris célú aeroszolokként.

A parenterális alkalmazás céljára készülő steril készítmények, amelyeket nevezetesen perfúziók formájában adnak be, előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injekcióban beadható szerves észtereket, például etil-oleátot vagy más, megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat is, különösen nedvesítő-, izotonizáló-, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket. A sterilizálást többféle módszerrel is elvégezhetjük, például csíramentesítő szűréssel, sterilizáló szereknek a készítményhez adásával, besugárzással vagy hevítéssel. Előállíthatjuk ezeket steril szilárd készítmények alakjában, amelyeket a felhasználás időpontjábaqn steril injektálható közegben oldanak fel.

A rektális alkalmazásra szánt készítményforma kúp vagy reaktális kapszula, amely a hatóanyagon kívül vivőanyagokat tartalmaz, mint például kakaóvaj, félszintetikus gliceridek vagy polietilénglikolok.

Az orális alkalmazásra szánt szilárd készítmény lehet tabletta, pirula, por vagy granula. E készítményekben a találmány tárgyát képező hatóanyagot (amelyet adott esetben más, gyógyszerészetileg kompatibilis termékhez társítunk) egy vagy több inért hígító- vagy adjuváns anyaggal keverjük, mint a szacharóz, laktóz vagy keményítő. E készítmények a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például síkosítóanyagot, így magnézium-sztearátot.

Orális alkalmazásra szánt folyékony készítményekként alkalmazhatunk gyógyszerészetileg elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket, amelyek semleges hígítókat tartalmaznak, mint a víz vagy a paraffinolaj . Ezek a készítmények a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő-, édesítő- vagy ízjavító szereket.

A külsőleges alkalmazásra szánt készítmények például lehetnek krémek, balzsamok vagy öblítőszerek.

A szemészeti alkalmazásra szánt készítmények lehetnek szemcseppek.

Az intranazális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek oldatok vagy gyógyszerészetileg elfogadható porok, amelyeknek rendeltetése orrcsepp vagy porlasztás.

A készítmények aeroszolok is lehetnek. Cseppfolyós aeroszolként alkalmazott készítmények lehetnek steril, stabil olda95 tok, vagy pedig lehetnek szilárd készítmények, amelyeket az alkalmazás időpontjában feloldanak steril, pirogénmentes vízben, szérumban vagy valamilyen más, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban. Ha közvetlenül szilárd halmazállapotban belégzendő aeroszolok alakjában kívánjuk alkalmazni, a hatóanyagot finoman elporítjuk, és 30—80 μιη szemcsefinomságú, vízoldható hígítóvagy vivőanyaggal társítjuk, például dextránnal, mannittal vagy laktózzal.

Humán gyógyászatban a találmány tárgyát képező termékek különösen hasznosak lehetnek a traumás, posztoperatív, menstruációs, agyi eredetű fájdalmaknak, az arc véredényeinek algiáinak (cluster headache) és a migréneknek kezelésére. Az új izoindol-származékok egyaránt hasznosak a reumatológiában fellépő gyulladások kezelésében, a reumatoid arthritisz kezelésében, továbbá az immunrendszer zavaraiból eredő panaszok kezelésében, a dermatológiában fellépő gyulladások, mint az övsömör, herpesz, csalánkiütések, ekcémák, fotodermatózisok, az égések és a fogászati vagy szemészeti gyulladásos panaszok és a könnykiválasztás területén; ugyancsak alkalmasak az emésztőcsatorna (gyomorhurut, gastralgiák, hasmenés, fekélyes colitisz, vastagbél irritációs szindróma, Crohn kór) és a húgyutak (húgyúti hiperreflexiák, cystitiszek) görcsös, fájdalmas és gyulladásos, továbbá a légutak (asztma, asztmatikus bronchitisz, hörgő-hiperszekréció, akut és krónikus bronchitisz, rhinitisz, köhögés, légcsőhurut) tüneteinek kezelésében, valamint az anti-emetikus kezelésekben.

A találmány tárgyát képező termékeket alkalmazhatjuk a neurológiai betegségek kezelésére is, a Parkinson-kór, az

Alzheimer-kór, a központi és/vagy perifériális idegrendszer gyulladásos és/vagy autoimmun és/vagy demielinizáló betegségeinek (plakkos szklerózis, Guillain-Barré szindróma, vírus-eredetű encephalopathiák) kezelésére, a plazma extravasatióval kapcsolatos neurológiai szindrómák (a gerincvelő ödémája, agyi ödéma), az agy-vér gát sérülésével kapcsolatban vagy akármilyen görcsjeliegű neurológiai tünet esetében (izomrelaxáns kezelések). A találmány tárgyát képező termékek egyaránt alkalmasak a szorongás, a pszichózisok, a skizofrénia vagy még a szív-ér-rendszeri zavarok, mint a hipotenzió kezelésére is. További lehetséges alkalmazási terület a nőgyógyászati panaszok kezelése, a növekedés tökéletlen szabályozásával kapcsolatos zavarok (törpenövés, a krónikus gyermekbetegségekből eredő szekunder hypotrophiák, osteoporosis, beültetések fejlődésének) kezelése is.

A dózisok nagysága a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függ. Felnőtt esetében ezek általában napi 0,25 és 1500 mg közé esnek, részletekre osztva.

Általános jelleggel, az életkor, testtömeg és a kezelendő páciens minden egyéb tényezőjének figyelembe vételével az orvos dönti el, mit talál a legmegfelelőbb adagolásnak.

A következő, nem korlátozó jelleggel közölt példa egy, találmány tárgyát képező összetételt szemléltet.

Példa

Szokásos módszerrel a következő összetételű tablettákat készítjük a hatóanyagból:

·· ···· (3aRS, 4RS, 5RS, 7aSR) -5-metil-4- (2-metoxi-fenil-2-[ (2-metoxi-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4-ol....................25 mg keményítő................................................83 mg szilikagél...............................................30 mg magnézium-sztearát........................................3 mg ····

Claims (16)

1. Az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékok — amelyek képletében

Rl jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több halogénatom vagy hidroxi- vagy alkil-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [halogén-atomok vagy amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok], alkoxivagy alkil-tio-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [ hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok, amelyeknek szintén lehet szubsztituense (fenil-, hidroxi- vagy amino-csoportok) vagy olyan (dialkil-amino)-csoport, amelynek alkil-részei az őket hordozó nitrogénnel

5- vagy 6 tagú heterociklust képezhetnek, amely tartalmazhat még egy heteroatomot (az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül), továbbá adott esetben alkil-, hidroxi-, (hidroxi-alkil)-csoportot] , vagy szubsztituensei amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, amely utóbbinak alkil-részei az őket hordozó nitrogénatommal a fent megadott módon heterociklust alkothatnak, illetve ciklohexadienil-, naftil-, indenil- vagy telített, illetve telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely 5-9 szénatomból és egy vagy több (oxigén, nitrogén vagy kén közül választott) heteroa tómból áll, és lehetséges szubsztituense egy halogénatom vagy alkil-, illetve alkoxi- csoport;

R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,’illetve hidroxi-, alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, (dialkil-amino)-alkil, alkoxi-, alkil-tio-, aciloxi-, karboxi-, alkoxi··

-karbonil-, [(dialkil-amino)-alkoxi]-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, amino- vagy acil-amino-csoport;

R3 jelentése fenil-csoport, amely a 2-helyzetben egy 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot, illetve fluoratomot hordozhat, vagy pedig (trifluor-metil)-csoportokkal diszubsztituált; és

R₅ és R'5 azonosak vagy különbözők, és egyikük jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy alkil-csoport, a másiké hidrogénatom vagy alkil-csoport; és

R₄ jelentése hidroxicsoport; vagy pedig

R4 jelentése fluoratom, ha

R₅ és R' 5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport; vagy pedig R₄ és R₅ együttesen kémiai kötést jelentenek; és

R₆ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxi- vagy hidroxí-alkil-csoport; és az

R szimbólumok egyikének jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-aikil-csoport és a másik hidrogénatom, alkil-, fenil- vagy hidroxi-aikil-csoport;

a fentebb említett alkil- és acil-csoportok (kivéve ha külön meghatározzuk) egyenes vagy elágazó láncúak, és 1—4 szénatomot tartalmaznak — racém vagy (la) általános képletű sztereoizo-merek, a -CHR₄R₂ oldallánc tekintetében (R) vagy (S) izomerek formájában vagy több ilyen forma keverékeként; továbbá sóik formájában, amennyiben azok léteznek.

2. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy R]_ jelentése egy- vagy többgyűrűs teli• ·

100 tett vagy telítetlen heterociklusos csoport, a tienil-, furil-, piridil-, ditiinil-, indolil- izoindolil-, benzo-tienil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolil-, triazolil-, tiadiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy naftiridinil-csoportok közül.

3. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy

Rl jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense hidroxi-, alkil- vagy (dialkil-amino)-csoport, illetve telített vagy telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely 5—9 szénatomból és egy vagy több (oxigén, nitrogén vagy kén közül választott) heteroatomból áll;

R₂ jelentése hidrogénatom, illetve alkil-csoport;

R3 jelentése fenil-csoport, amely adott esetben 2-helyzetben egy 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-csoportot vagy egy fluoratomot hordozhat, vagy trifluor-metil-csoportokkal diszubsztituált; és

R₅ és R' ₅ azonosak vagy különbözőek, és egyikük jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy alkil-csoport, a másiké hidrogénatom vagy alkil-csoport;

R4 jelentése hidroxi-csoport; és

R₆ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport; és az

R szimbólumok egyikének jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport, és a másik hidrogénatom, alkil- vagy fenil-csoport.

4. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, • · ···· · ····

101 azzal jellemezve, hogy az név szerint:

7,7-dimetil-4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -[ 2- (2-metoxi-fenil) -propionil] } -perhidro-izoindol-4,5-diol.

5. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

5-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ (S)-[ 2-(2-metoxi-fenil)-propionil] }-perhidro-izoindol-4-ol.

6. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék., azzal jellemezve, hogy az név szerint:

2-{ (S) -[ 2- (2-hidroxi-fenil) -propionil] } -6-metil-4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol.

7. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

7- (hidroxi-metil) -7-metil-4- (2-metoxi-fenil) -2-{ (S) -[ 2- (2-metoxi-fenil) -propionil]}-perhidro-izoindol-4-ol.

8. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

7-(hidroxi-metil)-2-[ (3-indolil)-acetil] -7-metil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4-ol.

9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti új perhidro-izoindol-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű savat vagy annak reakcióképes származékát — amely képletben

R_x és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk egy (III) általános képletű izoindollal — amely képletben

R, R₃, R₄, R₅, R' ₅ és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott — ·· ····

102 majd adott esetben a kapott terméket — amelyben

R₄ jelentése hidroxi-csoport, és

R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport — átalakítjuk olyan termékké, amelynek képletében

R₄ jelentése fluoratom, és

R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport; vagy pedig R₄ és R₅ együttesen kémiai kötést alkotnak;

és adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk, amennyiben az létezik.

10. Eljárás egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű fémorganikus vegyületet — amelyben

R₃ jelentése az előzőkben megadott; és

M jelentése lítiumatom, MgX- vagy CeX₂~általános képletű csoport, amelyben X jelentése halogénatom — reagáltatunk egy (V) általános képletű perhidro-izoindolon-származékkal — amely képletben

R_x, R_2< R₅, R' ₅ R₆ és R jelentése az 1. igénypontban megadott, és amelynek hidroxi-csoportjait előnyös módon előzetesen megvédtük — és azután adott esetben a kapott alkoholt átalakítjuk olyan perhidro-izoindol-származékká, amelyben R₄ jelentése fluoratom, és

R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport; vagy pedig

103 «· ··

R₄ és R₅ együttesen kémiai kötést alkotnak; vagy adott esetben eltávolítjuk R₅ védőcsoportját, és adott esetben elválasztjuk az izomereket, és/vagy a kapott termékeket sókká alakítjuk, amenynyiben léteznek.

11. Eljárás egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék — amelyben az R szimbólumok egyikének jelentése hidroxi-csoport, R₄ jelentése hidroxi-csoport, továbbá R₅ és R' ₅ szimbólumoknak legalább az egyike hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű perhidro-izoindolon-származékot — amelynek képletében

R_lZ R₂, R₃ és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, és R₄, R5, R' 5 meghatározása azonos a tárgyi körben megadottal — egy (VII) általános képletű fémorganikus vegyülettel — amelyben

R jelentése alkil-, fenil- vagy (hidroxi-alkil)-csoport, amelynek hidroxi-funkcióját előzőleg megvédtük, és

M jelentése azonos a 10. igénypontban megadottal — reagáltatunk; vagy — abban az esetben, ha olyan, az 1. igénypont szerinti származékot kívánunk előállítani, amelyben a másik Rcsoport jelentése hidrogénatom — redukálunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

12. Eljárás egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék — amelynek képletében az R₅ (vagy R' ₅) és Rg szimbólumok mindegyikének jelentése hidroxicsoport, és az R szimbólumok jelentése hidrogénatomtól eltérő — előállítására, azzal jellemezve, hogy ozmium-tetroxiddal reagáltatunk egy (VIII) általá··

104 nos képletű perhidro-izoindol-származékot, amelynek képletében R₂, R₃, R₄, R, és R'5 jelentése az 1. igénypontban megadott.

13. Egy (XVI) általános képletű perhidro-izoindol-származék— amelynek képletében

R, R₅, R'₅ és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott

R' ₃ és R' ₄ jelentése vagy azonos R₃ és R₄ 1. igénypontban adott meghatározásával, vagy együttesen oxo-csoportot képeznek; és

R'₇ jelentése vagy hidrogénatom vagy egy amino-védőcsoport, amelynek bevitele és eltávolítása nem változtatja meg a molekula többi részét — racém alakban, sztereoizomer formákban vagy több ilyen forma keverékeként, továbbá sóikként, amennyiben azok léteznek.

14. Egy 13. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az R' ₇ védőcsoport az adott esetben szubsztituált (alkil-oxi)-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, benzil-csoport vagy a formil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, (vinil-oxi)-karbonil-, fenoxi-karbonil-, (1-klór-etoxi)-karbonil vagy klór-karbonil-csoportok közül választott védőcsoport.

15. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti terméket tartalmaz tiszta állapotban, illetve egy vagy több — kompatibilis és gyógyszerészetileg elfogadható — adjuvánssal vagy hígító szerrel társított formában.

16. Legalább egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék társítása legalább egy NK2 receptor antagonistával.