KR960703858A - 물질 p 길항제로서의 퍼히드로이소인돌 유도체(perhydroisoindole derivatives as substance p antagonists) - Google Patents

물질 p 길항제로서의 퍼히드로이소인돌 유도체(perhydroisoindole derivatives as substance p antagonists)

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KR960703858A
KR960703858A KR1019960700531A KR19960700531A KR960703858A KR 960703858 A KR960703858 A KR 960703858A KR 1019960700531 A KR1019960700531 A KR 1019960700531A KR 19960700531 A KR19960700531 A KR 19960700531A KR 960703858 A KR960703858 A KR 960703858A
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그리소니 세르게이
제임스-슈르코프 이블린
말레옹 쟝-루이
모가 안네
페이로넬 쟝-프랑소와즈
사부고 쟝-프랑스와즈
타바르 미셸
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Abstract

하기 일반식(I)의 신규한 퍼히드로이소인돌 유도체, 또는 하기 일반식(Ia)을 갖는 이성체 형태 또는 그의 혼합물; 적용가능한 경우 임의의 이들의 염 및 이들의 제조. 상기 신규한 유도체는 P 물질 길항제로 사용하는데 특히 적합하다.
상기 식에서, R1은 임의로 치환된 페닐, 시클로헥사디에닐, 니프틸 또는 인데닐 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, R2는 수소, 할로겐, OH, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬록시, 알킬티오, 아실록시, 카복시, 임의로 치환된 알킬록시카보닐, 벤질록시카보닐, 아미노 또는 아실아미노이고, R3는 C1-2알킬록시 또는 알킬 또는 불소 원자로 임의로 2-치환되거나, 또는 트리플루오로메틸로 이치환된 페닐라디칼이고, R5및 R5′는 동일하거나 상이하고, 하나는 H 또는 OH 또는 알킬을 나타내고, 다른 하나는 H 또는 알킬을 나타내고, R4는 OH 또는 달리는 R5및 R5′가 H 도는 알킬일때 F이거나, 또는 R4및 R5는 함께 결합을 형성하고, R6은 H 또는 알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬이고, 기호 R중 하나는 H, 알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬이고, 다른 하나는 H, 알킬, 페닐 또는 히드록시알킬이다.

Description

물질 P 길항제로서의 퍼히드로이소인돌 유도체(PERHYDROISOINDOLE DERIVATIVES AS SUBSTANCE P ANTAGONISTS)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (16)

  1. 라세미체 형태, 하기 구조식의 입체 이성체 형태:
    또는 사슬-CHR1R2상의 (R) 또는 (S)형태, 또는 이들 여러 형태들의 혼합물 형태로서, 하기 일반식에 상응하는 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체와 이들이 존재할 때 그의 염:
    -기호 R1은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼, (할로겐 원자 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로) 임의 치환될 수 있는 알킬 라디칼, 〔(페닐, 히드록실 또는 아미노 라디칼로) 임의 치환된 디알킬아미노, 알킬아미노, 아미노 또는 히드록실 라디칼로, 또는 알킬 부분이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 디알킬아미노 라디칼로〕임의 치환될 수 있거나, 알킬, 히드록실 또는 히드록시알킬 라디칼로 임의 치환될 수 있거나, 또는 알킬 부분이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 상기한 헤테로사이클을 형성할 수 있는 디알킬아미노, 알킬아미노, 또는 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알킬옥시 라디칼로 임의 치환되고, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자 및 5 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노-또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 라디칼 또는 시클로헥사디에닐, 나프틸 또는 안데닐 라디칼을 나타내며, -기호 R2는 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록실, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 아실옥시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 디알킬아미노알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아미노 또는 아실아미노 라디칼을 나타내고, -기호 R3는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 알킬옥시 라디칼로 또는 불소 원자로 2-위치에서 임의 치환되거나, 트리플루오로메틸 라디칼로 이치환된 페닐 라디칼을 나타내며, -기호 R5및 R5′는 같거나 서로 다른 것으로서 그 하나는 수소 원자 또는 히드록실 또는 알킬 라디칼을 나타내고 나머지는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, -기호 R4는 히드록실 라디칼을 나타내거나, 대신에 -기호 R4는 기호 R5및 R|5′가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 불소 원자를 나타내거나, 대신에 -기호 R4및 R5와 결합을 형성하며, -기호 R6는 수소 원자 또는 알킬, 히드록실 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내며, -기호 R들 중 하나는 수소 원자, 알킬 라디칼, 히드록실 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내고, 나머지는 수소 원자 또는 알킬, 페닐, 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내며, 이때 상기한 알킬 및 아실 라디칼을 구체적으로 언급한 것을 제외하고는 직쇄 또는 분지쇄이며 1 내지 4개 탄소원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 기호 R1이 티에닐, 푸릴, 피리딜, 디티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 나프티리디닐로부터 선택된 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 라디칼인 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 기호 R1이 히드록실, 알킬옥시 또는 디알킬아미노 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 또는 5 내지 9개의 탄소 원자와 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고, 기호 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 기호 R3는 2-위치에서 1 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시 라디칼로 또는 불소 원자로 임의로 치환되거나, 또는 트리플루오로메틸 라디칼로 이치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 기호 R5및 R5′는 같거나 서로 다른 것으로서 하나는 수소 원자 또는 히드록시 또는 알킬 라디칼을 나타내며 다른 것은 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 기호 R4는 히드록실 라디칼을 나타내고, 기호 R6는 수소 원자 또는 알킬, 히드록실 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내며, 기호 R 중 하나는 수소 원자, 알킬 라디칼, 히드록실 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내며 다른 것을 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 7,7-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-2-〔2-(S)-(2-메톡시페닐)프로피오닐〕-4,5-퍼히드로이소인돌레디올인 퍼히드로이소인돌 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 4-(2-메톡시페닐)-2-〔2-(S)-(2-메톡시페닐)프로피오닐〕-5-메틸-4-퍼히드로이소인돌롤인 퍼히드로이소인돌 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 2-〔2-(S)-(2-히드록시페닐)프로피오닐〕-4-(2-메톡시페닐)-6-메틸-4-퍼히드로이소인돌롤인 퍼히드로이소인돌 유도체.
  7. 제1항에 있어서, 7-(히드록시메틸)-4-(2-메톡시페닐)-2-〔2-(S)-(2-메톡시페닐)프로피오닐〕-7-메틸-4-퍼히드로이소인돌롤인 퍼히드로이소인돌 유도체.
  8. 제1항에 있어서, 7-(히드록시메틸)-2-(3-인돌릴아세틸)-4-(2-메톡시페닐)-7-메틸-4-퍼히드로이소인돌롤인 퍼히드로이소인돌 유도체.
  9. 하기 일반식(II)의 산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 이소인돌 유도체와 반응시킨 후, 임의로 R4가 히드록실 라디칼이고 R5가 수소 원자 또는 알킬 라디칼인 얻어진 생성물을 R4가 불소 원자이고 R5가 수소 원자 또는 알킬 라디칼인 생성물로, 또는 R4및 R5가 함께 경합을 형성하는 생성물로 전환시키고, 얻어진 생성물을 이들이 존재할때 그 염으로 임의 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체의 제조방법:
    상기 식에서 R1, R2, R, R3, R4, R5, R5′및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 일반식(IV)의 유기금속 화합물과 하기 일반식(V)의 퍼히드로이소인돌론 유도체를 반응시킨 후, 적당하다면 얻어진 알콜을 R4가 불소 원자이고 R5가 수소 원자 또는 알킬 라디칼인 퍼히드로이소인돌 유도체로 또는 R4및 R5가 함께 결합을 형성하는 퍼히드로이소인돌 유도체로 전환시키고, 또는 이후에 적당하다면 라디칼 보호기 R5를 제거하고 이성체를 선택 분리시키고/거나 얻어진 생성물을 이들이 존재할때 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체의 제조방법:
    R3-M (Ⅳ)
    상기 식에서, R3는 상기한 바와 같고, M은 리튬, X가 할로겐 원자인 라디칼 MgX 또는 CeX2이고, 기호 R, R1, R2, R5, R5′및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같고, 적당하다면 히드록실라디칼은 미리 보호되는 것이 바람직하다.
  11. 하기 일반식의 퍼히드로이소인돌론 유도체:
    (상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같고 R4, R5, 및 R5′는 하기한 바와 같다)로부터, 하기 일반식의 유기금속 화합물:
    R-M
    (상기 식에서, R은 알킬 또는 페닐 라디칼 또는 히드록실 기능이 미리 보호되는 히드록시알킬 라디칼이며, M은 상기한 바와 같다.)을 작용시키거나 또는 다른 라디칼 R이 수소 원자인 제1항에 따른 유도체를 얻는 것이 요구되는 대안에서 환원시킨 이후에 적당하다면 보호 라디칼을 제거하는 것을 특징으로 하는, 라디칼 R 들 중 하나가 히드록실 라디칼을 나타내고, R4가 히드록실 라디칼을 나타내며, R5, 및 R5′중 적어도 하나가 수소 원자를 나타내는 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체의 제조방법.
  12. 하기 일반식의 퍼히드로이소인돌 유도체와 사산화 오스뮴을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 라디칼 R5(또는 R5′) 및 R6가 동시에 히드록실 라디칼이고 기호 R이 수소 원자이외의 것인 제1항에 따른 퍼히드로이소인돌 유도체의 제조방법:
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4,R 및 R5′는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 라세미체 형태, 그의 입체 이성체 형태 또는 이들 여러 형태들의 혼합물 형태의 하기 일반식에 상응하는 것을 특징으로 하는, 퍼히드로이소인돌 유도체, 및 이들이 존재할때 그의 염:
    상기 식에서 R, R5, 및 R5′및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같고, R′3및 R′4는 제1항의 R3및 R4에 대해 정의한 바와 같거나 함께 옥소 라디칼을 형성하고, R′7는 수소 원자이거나 보호 라디칼을 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, 보호 라디칼 R′7가 알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 임의 치환된 벤질, 포르밀, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 비닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 1-클로로에톡시카르보닐 또는 클로로카르보닐기로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 퍼히드로이소인돌 유도체.
  15. 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능하고 상용성인 희석제 또는 보조제와 조합한 형태로 또는 순수한 상태의 제1항에 따른 생성물 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제1항에 따른 적어도 하나의 퍼히드로이소인돌 유도체와 적어도 하나의 NK2-수용기 길항제의 조합물.
    ※참고사항:최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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