CN102014631A

CN102014631A - 酪氨酸激酶抑制剂

Info

Publication number: CN102014631A
Application number: CN2009801158039A
Authority: CN
Inventors: 俊虎·张
Original assignee: Tiger Pharmatech
Current assignee: Tiger Pharmatech
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-02-28
Publication date: 2011-04-13
Also published as: US8598184B2; CA2717509A1; EP2247185B1; WO2009111354A3; JP2011515343A; WO2009111354A2; EP2247185A2; KR20100126467A; AU2009222122A1; EP2247185A4; US20100324074A1

Abstract

本发明涉及低分子量和口服可生物利用的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物，其用于治疗细胞增殖疾病，用于治疗与MET活性相关的疾患，并用于抑制酪氨酸激酶MET。本发明还涉及包含这些化合物的组合物，和使用它们治疗哺乳动物的癌症的方法。

Description

酪氨酸激酶抑制剂

发明背景

本发明涉及的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，其为酪氨酸激酶抑制剂，特别为受体酪氨酸激酶MET的抑制剂，且用于治疗细胞增殖疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病和炎症。

对信号转导途径的研究已经产生了癌症治疗中许多有希望的治疗抑制的分子靶。受体酪氨酸激酶(RTK)表示这种治疗靶中的重要的一类。最近，MET原癌基因家族成员，受体酪氨酸激酶的亚家族，已经引起了对侵入和转移之间的联合的特别关注。

MET家族包括MET(也称作c-Met)和RON受体，其与大多数酪氨酸激酶类似可以起致癌基因的作用。已经显示MET在多种恶性肿瘤中是过度表达和/或突变。其中许多位于酪氨酸激酶结构域的许多MET活化突变已经在多种实体肿瘤中被检测到，并已经牵涉到肿瘤细胞的侵入和转移。

c-Met原-致癌基因编码MET受体酪氨酸激酶。MET受体是190kDa糖基化的二聚复合物，其包含经二硫键连接到145kDaβ链的50kDaα链。发现该α链是细胞外的，而该β链包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞溶质结构域。MET被合成为前体，且蛋白水解地分解以产生成熟的α和β亚单位。其显示了与参与细胞-细胞相互作用的配体受体家族旗语蛋白(semaphoring)和丛蛋白的结构类似性。

MET的天然配体是肝细胞生长因子(HGF)，分散因子家族的二硫化物连接的异二聚体成员，其主要通过间质细胞被产生，并以内分泌和/或侧旁内分泌形式中主要作用于表达MET的上皮和内皮细胞。HGF与纤溶酶原具有一些同源性。已知：MET经肝细胞生长因子(也已知为分散因子，HGF/SF)的刺激在细胞中产生过多的生物和生物化学效应。c-Met信号传导的活化可以导致较宽范围的细胞应答，包括：增殖、存活、血管发生、伤口愈合、组织再生、分散、流动性、侵入和分支形态形成。HGF/MET信号传导也在大多数组织，包括软骨、骨、血管和神经元中发现的侵袭性生长中起主要作用。

多种c-Met突变已经在多种实体肿瘤和一些血液恶性肿瘤中被描述。原型c-Met突变实例参见hereditary and sporadic human papillary renal carcinoma(遗传性和散发性的人乳头状肾癌)(Schmidt，L.等，Nat.Tenet.1997，16，68-73；Jeffers，M.等，Proc.Nat.Acad.Sci 1997，94，11445-11500)。c-Met突变的其它报道的实例包括卵巢癌、儿童肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞癌和胃癌。已经显示HGF/MET在头颈鳞状细胞癌细胞中抑制失巢凋亡、悬浮-诱导的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。

MET信号传导牵涉多种癌症，尤其是肾癌。也确定了MET和结肠直肠癌之间的连接膜。结肠直肠癌发展期间c-Met表达的分析显示对比50％的分析的癌标本表达的MET mRNA转录物和蛋白水平比邻近的正常的结肠粘膜高5-50倍。另外，当与原发性肿瘤相比时，70％的结肠直肠癌肝转移显示了MET过度表达。

MET也牵涉恶性胶质瘤。高级恶性胶质瘤是中枢神经系统最常见的癌肿。虽然用外科切除术、放射治疗和化疗治疗，但平均总存活数＜1.5年，且极少数患者存活>3年。人类恶性胶质瘤频繁表达HGF和MET，其可以建立生物学意义上的自分泌环。神经胶质瘤MET表达与神经胶质瘤等级相关，且人类肿瘤样本的分析显示恶性胶质瘤具有比低级胶质瘤高7倍的HGF含量。多种研究显示人类胶质瘤频繁地共表达HGF和MET，且高水平的表达与恶性肿瘤发展关联。进一步显示：HGF-MET能够活化Akt，且在体内和体外保护神经胶质瘤细胞系免于凋亡性死亡。

RON与MET享有类似的结构，生物化学特征和生物特征。研究显示了乳腺癌和结肠直肠腺癌的重要部分中RON的过度表达，但在正常的乳腺上皮和良性损伤中没有。交联实验已经显示RON和MET在细胞表面形成了非共价复合物，并在细胞内信号传导中合作。RON和MET基因在卵巢癌细胞流动和侵入中显著地共表达。这表明：这两种相关的受体的共表达可以在肿瘤发作和发展过程中给予对卵巢癌细胞的选择优势。

最近已经公布了许多对MET及其作为致癌基因的作用的评述：Nature Reviews/Cancer 6：637-645(2006)；Cancer and Metastasis Review 22：309-325(2003)；Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4：915-925(2003)；Nature Reviews/Cancer 2：289-300(2002)。

因为HGF/MET信号传导的失调在许多肿瘤中已经被牵涉为肿瘤发生(tumorgenesis)和疾病发展的因素，还应当研究对于这一重要的PTK分子的治疗性抑制的不同策略。对抗HGF/MET信号传导和对抗RON/MET信号传导的具体的小分子抑制剂对于癌症的治疗具有重要的治疗价值，其中Met活性产生侵入/转移表型。

发明概述

本发明涉及3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物，其用于治疗细胞增殖疾病，用于治疗与MET活性相关的疾患，并用于抑制酪氨酸激酶MET受体。本发明的化合物可以通过式I和式II说明：

发明详述

本发明的化合物或其药学上可接受的盐被用于抑制受体酪氨酸激酶MET并通过式I或式II的或部分氘化的式I或式II的化合物说明：

其中

R¹独立地选自：-O(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；

R¹’独立地选自：氢、I、Br、Cl、F、-O(CH₂)_nCH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CR¹³R¹⁴)_nNR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹³、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-N(CH₂)_n(C₃-C₈环烃基)、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基，或R¹如上面所定义；

R²是H、卤素或C₁-C₆烷基；

R³和R⁴独立地选自：H、F、CF₃、C₁-C₆烷基；

或R³和R⁴可以一起形成C₃-C₅环烃基环；

R⁵是下式的部分：

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹SO₂R¹²、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；或

R⁸和R⁹，或R⁹和R¹⁰组合形成选自以下的环：饱和的C₄-C₈环烃基、不饱和的C₅-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C₆-C₁₀芳基，其中所述环用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；

其中如果m大于1，那么各R⁶独立地选自氢、Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹SO₂R¹²、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；

R¹¹和R¹²独立地选自：H、-(CH₂)_nOR¹³、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹³、-CHR¹³(CH₂)_nOR¹⁴、-C(O)OR¹³、-(CH₂)_nCHR¹³OR¹⁴、-C(CH₃)₂(CH₂)_nOR¹³、-CH₂CF₂H、-(CH₂)_nC(CH₃)₂NR¹³R¹⁴、-(CH₂)_nNR¹³R¹⁴、-(CH₂)_nCHOR¹³(CH₂)_nOR¹⁴、-(CH₂)_n(NR¹³R¹⁴)C(O)NR¹³R¹⁴、-(CH₂)_nS(O)₂R¹³、-(CH₂)_nC(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-NR¹³(CH₂)_n(3-8元杂环)、-(CH₂)_n(8-10元杂双环基)、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中所述5-7元杂芳基、3-8元杂环和8-10元杂双环基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：-(CH₂)_nOR¹³、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基、3-8元杂脂环基和C₂-C₆炔基，或当R¹¹和R¹²连接到同一原子时，R¹¹和R¹²任选地组合形成3-8元杂脂环基环；

R¹³和R¹⁴独立地选自：H、C₁-C₆烷基、-C(O)CH₃、C₃-C₈环烃基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基、5-7元杂芳基和C₂-C₆炔基，其中所述5-7元杂芳基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，或当R¹³和R¹⁴连接到同一原子时，R¹³和R¹⁴任选地组合形成3-8元杂脂环基环；

各n独立地是0、1、2、3或4；

m是0、1、2、3、4或5。

除了在描述本发明中可能出现不一致之处，本发明涵盖各个单独的以下实施方式或其与本文描述的任何其它实施方式结合。基于本公开内容，本领域普通技术人员将容易地理解这些不一致可能为何。

在另一实施方式中，R¹’独立地选自：氢、I、Cl、-O(CH₂)_nCH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CR¹³R¹⁴)_nNR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹³、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-N(CH₂)_n(C₃-C₈环烃基)、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基，或R¹如上面所定义；

在另一实施方式中，R¹’是R¹，其中R¹如上面所定义。

在另一实施方式中，R¹独立地选自：-C(O)NR¹¹R¹²、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基，其中3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基用选自以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

在另一实施方式中，R¹独立地选自：3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基，其中3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基用选自以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

在另一实施方式中，R¹选自：8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基，其中8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基用选自以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

在另一实施方式中，R¹是用选自以下组成的组的一个或多个部分任选地取代的5-7元杂芳基：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

在另一实施方式中，R⁸和R⁹组合形成选自以下的环：饱和的C₄-C₈环烃基、不饱和的C₅-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C₆-C₁₀芳基，其中所述环用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

在进一步的实施方式中，R¹⁰是H。在另一实施方式中，R²是H。在另一实施方式中，R³和R⁴独立地选自H、F、CF₃、CH₃。在另一实施方式中，R³和R⁴是H。在另一实施方式中，R³和R⁴是F。在另一实施方式中，R³是H，R⁴是CH₃。在一些实施方式中，R³是CH₃且R⁴是H。在进一步的实施方式中，R³和R⁴可以一起形成C₃-C₅环烃基环；在另一实施方式中，R⁶和R⁷是H。

在另一实施方式中，R⁵选自：

在另一实施方式中，R⁵是：

在另一实施方式中，R⁵是：

在另一实施方式中，本发明涉及选自以下的化合物：6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉、3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺、6-((5-碘-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉、6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉、2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇或其药学上可接受的盐。

在进一步的方面，本发明涉及包含式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在进一步的方面，本发明涉及式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物c-Met相关疾患的药物的用途。

在进一步的方面，本发明涉及式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物的癌症的药物的用途。

在进一步的方面，本发明涉及式I或式II的化合物的用途，其中癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌、颈癌、黑素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤和肉瘤。

在进一步的方面，本发明涉及治疗患有c-Met相关疾患的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。

在进一步的方面，本发明涉及治疗患有癌症的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。

在进一步的方面，本发明涉及治疗癌症的方法，其中癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌、颈癌、黑素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤和肉瘤。在进一步的实施方式中，哺乳动物是人。在进一步的实施方式中，哺乳动物是犬。

定义

“药学上可接受的盐”指保持母体化合物的生物学效应和性质的盐。这些盐包括：酸加成盐，其通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸反应而获得，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸以及类似酸，所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、粘酸、扑酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸以及类似的酸，优选地盐酸或(L)-苹果酸；或当存在于母体化合物中的酸式质子任意用金属离子，例如，碱金属离子、碱土金属离子，或铝离子取代形成的盐；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺以及类似的碱配位。

“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步促进化合物的施用的惰性物质。赋形剂的实例，包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。

“药物组合物”指本文描述的化合物中的一种或多种或其生理学上可接受的盐与其它化学组分的混合物，所述化学组分诸如生理学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物向生物体的施用。

如本文所用，“生理上可接受的载体”指对生物体不引起显著的刺激并不消除施用的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。

术语“方法”指完成给定任务的方式、手段、技术和程序，其包括但不限于化学、制药、生物学、生物化学和医学领域从业者已知的或容易地从已知方式、手段、技术和程序发展的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所用，术语“调节(modulation)”或“调节(modulating)”指c-Met催化活性的改变。具体地，调节指c-Met催化活性的激活，优选地c-Met催化活性的激活或抑制，取决于c-Met所暴露的化合物或盐的浓度，更优选地，c-Met催化活性的抑制。

如本文所用，术语“接触”指使本发明的化合物与c-Met以如下方式在一起：化合物可以直接地即通过与c-Met本身相互作用，或间接地即通过与c-Met的催化活性依赖的其它分子相互作用，影响c-Met的催化活性。这种“接触”可以在体外，即在试管、陪替氏培养皿或类似物中完成。在试管中，接触可以包括仅化合物和c-Met或其可以包括全部细胞。也可以将细胞保持或培植在细胞培养皿中，并与那种环境中的化合物接触。在这一上下文中，在试图在更复杂的活生物体体内使用该化合物之前，可以确定具体化合物影响c-Met相关疾患的能力，即，下面定义的化合物的IC₅₀。对于生物体外的细胞，存在多种使c-Met与化合物接触的方法，包括但不限于，直接的细胞显微注射和多种跨膜载体方法，且对于本领域技术人员是已知的。

术语“氘化”指用氘取代氢。

“体外”指在人工环境中进行的程序，所述人工环境诸如但不限于在试管中或培养介质中。本领域技术人员将理解：例如，可以使分离的c-Met与体外环境中的调节剂接触。可选地，可以使分离的细胞与体外环境中的调节剂接触。

如本文所用，“体内”指在活的生物体内进行的程序，所述生物体诸如但不限于小鼠、大鼠、兔、有蹄动物、牛、马、猪、犬、猫、灵长类或人类。

如本文所用，“c-Met相关的疾患”指以不合适的c-Met催化活性，即不足的活性或更通常地过度活性为特征的病症。“c-Met相关的疾患”也指这样的病症：其中可能存在产生c-Met的基因突变，其反过来产生具有增强的或减弱的c-Met催化活性的c-Met。

不合适的催化活性可以由于以下而出现：(1)正常不表达c-Met的细胞中的c-Met表达，(2)导致不期望的细胞增殖、分化和/或生长的增强的c-Met表达或(3)导致不期望的细胞增殖、分化和/或生长的减少的减弱的c-Met表达。c-Met的过度活性指编码c-Met的基因或产生c-Met活性水平的扩增，这可以与细胞增殖、分化和/或生长疾患相关(即，随着c-Met水平的提高，细胞疾患的一种或多种症状的严重性增加)。当然，不足的活性则相反，其中细胞疾患的一种或多种症状的严重性随着c-Met活性水平的降低而增加。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指减轻或消除c-Met介导的细胞疾患和/或其伴随症状的方法。特别地关于癌症，这些术语简单地指癌症影响的个体的生命长度将被增加，或疾病的一种或多种症状将被减少。

术语“生物体”指包含至少一个细胞的活的实体。活的生物体可以是简单的如例如单真核细胞，或复杂的如哺乳动物。在优选的方面，生物体是哺乳动物。在特别优选的方面，哺乳动物是人类。

如文中所用，术语“治疗有效量”指将在某一程度上减轻所治疗的疾患的一种或多种症状的施用的化合物的量。参照癌症的治疗，治疗有效量指具有以下效果的量：(1)减少肿瘤的大小，(2)抑制(即，降低到某程度，优选地停止)肿瘤转移，(3)在某程度抑制(即，降低到某程度，优选地停止)肿瘤生长，和/或(4)在某程度减轻(或，优选地，消除)与癌症相关的一种或多种症状。

“监测”意指观察或检测使化合物与表达c-Met的细胞接触的效果。观察到的或检测到的效果可以是细胞表型的变化、c-Met催化活性的变化或c-Met与天然结合配偶体之间的相互作用的变化。用于观察或检测这些效果的技术是本领域熟知的。例如，c-Met的催化作用可以通过确定靶分子的磷酸化的速率或量来观察。

“细胞表型”指细胞或组织的外观，或细胞或组织的生物学功能。细胞表型的实例，不限于，细胞大小、细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、细胞凋亡和营养摄取和使用。这些表型特征可通过本领域熟知的方法测量。

“天然结合配偶体”指在细胞中结合c-Met的多肽。天然结合配偶体可以在c-Met-介导的信号转导过程中的传播信号中起作用。天然结合配偶体与c-Met的相互作用的变化可以自身显示为增加的或减少的c-Met/天然结合配体复合物的浓度，并且产生c-Met介导信号转导的能力的可观察的变化。

如本文所用，“施用(administrate)”或“施用(administration)”指为了预防或治疗c-Met-相关疾患的目的，向生物体递送本发明的化合物或盐或包含本发明的化合物或盐的药物组合物。术语“异常细胞生长”和“过度增生疾患”在本申请中可互换使用。

如本文所用，“异常细胞生长”指不依赖正常调节机制(例如，接触抑制的缺失)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。这包括，但不限于，以下的异常生长：(1)良性的和恶性的肿瘤细胞(肿瘤)，表达激活的Ras致癌基因；(2)良性的和恶性的肿瘤细胞，其中由于另一种基因中的致癌突变激活Ras蛋白；(3)其它增殖疾病中的良性和恶性细胞，其中出现异常Ras激活。这些良性增殖疾病的实例是牛皮癣、良性前列腺肥大、人乳头状瘤病毒((HPV)和再狭窄。“异常细胞生长”也指并包括起因于酶法呢基蛋白转移酶的活性的良性和恶性细胞的异常生长，。

“烷基”指包括直链或支链的饱和的脂肪族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子(无论何时在本文中说明数字范围，例如“1-20”，其意指基团，在这种情况下烷基，可以包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并包括20个碳原子)。更优选地，其为具有1至10个碳原子的中间大小的烷基。最优选地，其为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，各取代基优选地是分别选自以下的一个或多个取代基：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。R和R′可以独立地是：H、烷基或芳基，其中烷基或芳基可以用卤素、(CH₂)_nN(R″)₂、(CH₂)_nCO₂R″、(CH₂)_nOR″、(CH₂)_nOC(O)R″、烃氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、杂脂环基环、芳基、烃氧基、-OCF₃、芳氧基、C(O)NH₂或杂芳基进一步取代。R″可以是H、烷基或芳基。n是0-3。

“烯基”指具有至少一个碳碳双键的脂肪族烃，包括具有至少一个碳碳双键的直链、支链或环状基团。优选地，烯基具有2至20个碳原子(无论何时在本文中说明数字范围，例如“2-20”，其意指基团，在这种情况下烯基，可以包含2个碳原子、3个碳原子等，至多并包括20个碳原子)。更优选地，其为具有2至10个碳原子的中间大小的烯基。最优选地，其为具有2至6个碳原子的低级烯基。烯基的实例包括但不限于1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，各取代基优选地是分别选自以下的一个或多个取代基：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

“炔基”指具有至少一个碳碳三键的脂肪族烃，包括具有至少一个碳碳三键的直链、支链或环状基团。优选地，炔基具有2至20个碳原子(无论何时，在本文中说明数字范围，例如“2-20”，其意指基团，在这种情况下，炔基可以包含2个碳原子、3个碳原子等，至多并包括20个碳原子)。更优选地，其为具有2至10个碳原子的中间大小的炔基。最优选地，其为具有2至6个碳原子的低级炔基。炔基的实例包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的。当被取代时，各取代基优选地是分别选自以下的一个或多个取代基：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

“环烃基”或“脂环基”指全碳单环或稠环(即，共享邻接碳原子对的环)基团，其中环中的一个或多个不具有完全共轭的π电子系统。优选地，环烃基在环中具有3-8个碳原子。环烃基的实例是但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烃基可以是取代的或未取代的。当被取代时，各取代基优选地是分别选自以下的一个或多个取代基：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

“芳基”指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠合多环(即，共享邻接碳原子对的环)基团。优选地，芳基在环中具有6至12个碳原子。芳基的实例是但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，各取代基优选地是选自以下的一个或多个取代基：卤素、-羟基、烃氧基、芳氧基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

如本文所用，“杂芳基”指在环中具有选自由氮、氧和硫组成的组的一个或多个原子的单环，条件是本发明不考虑包含高度不稳定的杂原子排列诸如O-O、O-O-O以及类似情况。本领域普通技术人员将了解不被本发明包括的不稳定的基团。此外，杂芳基具有完全轭合的π电子系统。优选地，杂芳基具有5至7个环原子。典型的单环杂芳基的实例包括，但不限于：

吡咯呋喃噻吩吡唑咪唑

(吡咯基) (呋喃基) (噻吩基) (吡唑基) (咪唑基)

异噁唑噁唑异噻唑噻唑基 1，2，3-三唑

(异噁唑基)(噁唑基)(异噻唑基) (噻唑基基) (1，2，3-三唑基)

1，3，4-三唑 1-氧杂-2，3-二唑 1-氧杂-2，4-二唑 1-氧杂-2，5-二唑

(1，3，4-三唑基)(1-氧杂-2，3-二唑基) (1-氧杂-2，4-二唑基) (1-氧杂-2，5-二唑基)

1-氧杂-3，4-二唑 1-硫杂-2，3-二唑 1-硫杂-2，4-二唑 1-硫杂-2，5-二唑

(1-氧杂-3，4-二唑基) (1-硫杂-2，3-二唑基) (1-硫杂-2，4-二唑基) (1-硫杂-2，5-二唑基)

1-硫杂-3，4-二唑四唑吡啶哒嗪嘧啶

(1-硫杂-3，4-二唑基) (四唑基) (吡啶基)(哒嗪基)(嘧啶基)

当被取代时，各取代基优选地是选自以下的一个或多个：卤素、羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

“杂脂环(heteroalicyclic ring)”或“杂脂环(heteroalicycle)”或“杂环的”或“杂环”指在环中具有选自由氮、氧和硫组成的组的一个或多个原子的单环基团。环可以是饱和的，也可具有一个或多个双键(即，部分不饱和的)。然而，环可以不具有完全共轭的π电子系统。优选地，杂脂环包含3至8个环原子。合适的饱和的杂脂环基的实例包括，但不限于：

环氧乙烷硫杂丙烷氮丙啶环氧丙烷环硫丙烷氮杂环丁烷四氢呋喃

(环氧 (硫杂 (氮丙啶基) (环氧 (环硫 (氮杂环 (四氢呋喃基)

乙烷基) 丙烷基) 丙烷基) 丙烷基) 丁烷基)

四氢噻吩吡咯烷四氢吡喃四氢噻喃

(四氢噻吩基)(吡咯烷基)(四氢吡喃基)(四氢噻喃基)

哌啶 1，4-二噁烷 1，4-氧硫杂六环吗啉 1，4-二噻烷

(哌啶基)(1，4-二噁烷基) (1，4-氧硫杂 (吗啉基)(1，4-二噻烷基)

六环基)

哌嗪 1，4-氮杂噻烷氧杂环庚烷硫杂环庚烷氮杂环庚烷

(哌嗪基) (1，4-氮杂噻烷基) (氧杂环庚 (硫杂环庚烷基) (氮杂环庚

烷基) 烷基)

部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于：

3，4-二氢-2H-吡喃 5，6-二氢-2H-吡喃 2H-吡喃

(3，4-二氢-2H-吡喃基) (5，6-二氢-2H-吡喃基) (2H-吡喃基)

1，2，3，4-四氢吡啶 1，2，5，6-四氢吡啶

(1，2，3，4-四氢吡啶基) (1，2，5，6-四氢吡啶基)

从上面列出的化合物衍生的上述基团在连接可能之处可以是C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。杂脂环可以是取代的或未取代的。杂脂环可以包含一个或多个氧代基团。当被取代时，取代基优选地是选自以下中的一个或多个：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCOR′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

“3-8元杂脂环-(3-8元杂脂环基)”指具有通过各环的单个环原子互相共价连接的两个3-8元杂脂环基。3-8元杂脂环可以是上面定义的任何杂脂环。此外如上面定义，杂脂环可以是取代的或未取代的。

“杂双环的”或“杂双环”指在环中具有选自由氮、氧和硫组成的组的一个或多个原子，且另外具有完全共轭的π电子系统(即-芳族杂双环)或不产生完全共轭的π电子系统的一个或多个双键的稠合环(即，享有毗连原子对的环)基团，条件是：包含高度不稳定的杂原子排列诸如O-O、O-O-O和类似物的杂双环基不属于本发明。本领域普通技术人员将认识不被本发明包括的不稳定的基团。优选地，杂双环基包含8-10个环原子。杂双环可以是取代的或未取代的。杂双环基环可以包含一个或多个氧代基团。合适的稠合环芳族杂双环基的实例包括，但不限于：

苯并呋喃苯并噻吩吲哚苯并咪唑吲唑

(苯并呋喃基)(苯并噻吩基)(吲哚基)(苯并咪唑基)(吲唑基)

苯并三唑吡咯并[2，3-b]吡啶吡咯并[2，3-c]吡啶吡咯并[3，2-c]吡啶

(苯并三唑基) (吡咯并[2，3-b]吡啶基)(吡咯并[2，3-c]吡啶基)(吡咯并[3，2-c]吡啶基)

吡咯并[3，2-b]吡啶咪唑并[4，5-b]吡啶咪唑并[4，5-c]吡啶吡唑并[4，3-d]吡啶

(吡咯并[3，2-b]吡啶基)(咪唑并[4，5-b]吡啶基)(咪唑并[4，5-c]吡啶基)(吡唑并[4，3-d]吡啶基)

吡唑并[4，3-c]吡啶吡唑并[3，4-c]吡啶吡唑并[3，4-b]吡啶异吲哚

(吡唑并[4，3-c]吡啶基)(吡唑并[3，4-c]吡啶基)(吡唑并[3，4-b]吡啶基)(异吲哚基)

吲唑嘌呤吲嗪咪唑并[1，2-a]吡啶咪唑并[1，5-a]吡啶

(吲唑基)(嘌呤基)(吲嗪基)(咪唑并[1，2-a]吡啶基)(咪唑并[1，5-a]吡啶基)

吡唑并[1，5-a]吡啶吡咯并[1，2-b]哒嗪咪唑[1，2-c]嘧啶噻吩并嘧啶

(吡唑并[1，5-a]吡啶基)(吡咯并[1，2-b]哒嗪基)(咪唑[1，2-c]嘧啶基)(噻吩并嘧啶基)

喹啉异喹啉噌啉喹唑啉

(喹啉基) (异喹啉基) (噌啉基) (氮杂喹唑啉)

喹喔林酞嗪 1，6-萘啶 1，7-萘啶

(喹喔林基)(酞嗪基)(1，6-萘啶基)(1，7-萘啶基)

1，8-萘啶 1，5-萘啶 2，6-萘啶 2，7-萘啶

(1，8-萘啶基)(1，5-萘啶基)(2，6-萘啶基)(2，7-萘啶基)

吡啶并[3，2-d]嘧啶吡啶并[4，3-d]嘧啶吡啶并[3，4-d]嘧啶

(吡啶并[3，2-d]嘧啶基)(吡啶并[4，3-d]嘧啶基)(吡啶并[3，4-d]嘧啶基)

吡啶并[2，3-d]嘧啶吡啶并[2，3-b]吡嗪吡啶并[3，4-b]吡嗪

(吡啶并[2，3-d]嘧啶基) (吡啶并[2，3-b]吡嗪基) (吡啶并[3，4-b]吡嗪基)

合适的稠合环杂双环基的实例包括，但不限于：

二氢吲哚异吲哚啉 2，3-二氢苯并呋喃 1，3-二氢异苯并呋喃

(二氢吲哚基) (异吲哚啉基) (2，3-二氢苯并呋喃基) (1，3-二氢异苯并呋喃基)

1，2，3，4-四氢喹喔林 3，4-二氢-2H-色烯 2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英

(1，2，3，4-四氢喹喔林基) (3，4-二氢-2H-色烯基) 2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基)

4H-苯并[d][1，3]二噁英 2H-色烯 4H-色烯

(4H-苯并[d][1，3]二噁英基) (2H-色烯基) (4H-色烯基)

1，2-二氢喹唑林 1H-异吲哚 3H-吲哚

(1，2-二氢喹唑林基) (1H-异吲哚基) (3H-吲哚基)

当被取代时，取代基优选地是选自以下中的一个或多个：卤素、-羟基、-COR′、-COOR′、-OCO R′、-CONRR′、-RNCOR′、-NRR′、-CN、-NO₂、-CF₃、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂OR′、-SO₂NRR′、硫代羰基、-RNSO₂R′、全氟烷基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、甲硅烷基、铵、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂脂环、杂芳基和芳基。其中R和R′在本文被定义。

当本文使用时，在不同原子上具有两个或更多个R基团的取代基诸如-(CH₂)n(NR¹³R¹⁴)C(O)NR¹³R¹⁴或-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²上的R基团，可以是相同的或不同的。具体地，在示例性取代基-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²中，两个R¹¹基团可以是互相相同或不同的，同样地，两个R¹¹基团可以是与R¹²基团相同或不同的。例如，在-(CH₂)_n(NR¹³R¹⁴)C(O)NR¹³R¹⁴中，两个R¹³基团可以是互相相同或不同的，同样地，两个R¹⁴基团可以是互相相同或不同的。同样，两个R¹³基团可以是与两个R¹⁴基团相同或不同的。另外，其中单个原子用多于一个基团取代，那一原子上的基团可以是相同或不同的。因此，在-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²中，相同氮上的R¹¹和R¹²可以是互相相同或不同的。

“氧代”基团指羰基部分，这样用氧代取代的烷基指酮基团。

“羟基”基团指-OH基团。

“烃氧基”基团指-O-烷基和-O-环烃基，如本文所定义。

“烃氧基羰基”基团指-C(O)OR。

“氨基羰基”基团指-C(O)NRR′。

“芳氧基羰基”基团指-C(O)O-芳基。

“芳氧基”基团基团指-O-芳基和-O-杂芳基，如本文所定义。

“芳基烷基”基团指-烷基芳基，其中烷基和芳基在本文定义。

“芳基磺酰基”基团指-SO₂芳基。

“烷基磺酰基”基团指-SO₂烷基。

“杂芳氧基”基团指含有本文定义的杂芳基的杂芳基-O基团。

“杂脂环氧基”基团指含有本文定义的杂脂环的杂脂环-O基团。

“羰基”基团指-C(＝O)R。

“醛”基团指其中R是氢的羰基。

“硫代羰基”基团指-C(＝S)-R基团。

“三卤代甲烷羰基”基团指X₃CC(O)基团，其中X是卤素。

“C-羧基”基团指-C(O)OR基团。

“O-羧基”基团指RC(O)O基团。

“羧酸”基团指其中R是氢的C-羧基。

“卤代”或“卤素”基团都指氟、氯、溴或碘。

“三卤代甲基”基团指-CX₃基团。

“三卤代甲烷磺酰基”基团指X₃CS(O)₂基团。

“三卤代甲烷磺酰氨基”基团指X₃CS(O)₂NR-基团。

“亚磺酰基”基团指-S(O)R基团。

“磺酰基”基团指-S(O)₂R基团。

“S-磺酰氨基”基团指-S(O)₂NR-基团。

“N-磺酰氨基”基团指-NR-S(O)₂R基团。

“O-氨基甲酰基”基团指-OC(O)NRR′基团。

“N-氨基甲酰基”基团指ROC(O)NR-基团。

“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(S)NRR′基团。

“N-硫代氨基甲酰基”基团指ROC(S)NR′基团。

“氨基”基团指-NH₂或-NRR′基团。

“C-酰氨基”基团指-C(O)NRR′基团。

“N-酰氨基”基团指R′C(O)NR基团。

“硝基”基团指-NO₂基团。

“氰基”基团指-CN基团。

“甲硅烷基”基团指-Si(R)₃基团。

“磷酰基”基团指-P(＝O)(OR)₂基团。

“氨基烷基”基团指-烷基NRR′基团。

“烷基氨基烷基”基团指-烷基-NR-烷基基团。

“二烷基氨基烷基”指-烷基N-(烷基)₂基团。

“全氟烷基”指其中所有的氢原子已经用氟原子取代的烷基。

具有相同的分子式但它们的原子的键合性质或序列或它们的原子的空间排列不同的化合物被称作“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称作“立体异构体”。互相非镜像的立体异构体被称作“非对映体”且互相为非重叠镜像关系的那些被称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其连接到四个不同的基团，一对对映体是可能的。对映体可以其不对称中心的绝对构型为特征，且通过Cahn和Prelog的R-和S-次序规则，或通过其中分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋(即，分别是(+)或(-)-异构体)的方式被描述。手性化合物可以作为单个对映体或其混合物存在。包含等比例的对映体的混合物被称作“外消旋混合物”。本文提到的化学式可以显示互变异构和结构同分异构的现象。本发明包含任何互变异构体或结构同分异构形式及其混合物，其具有调节c-Met活性的能力且不限于任何一种互变异构或结构同分异构形式。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以被制备为单个(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另外说明，否则说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名意欲包括单个对映体和混合物，其外消旋混合物或其它混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见“Advanced Organic(高等有机化学)”中第4章的讨论，第4版，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。因此，本发明也包含任何立体异构形式，它们相应的对映体(d-和l-或(+)和(-)异构体)及其非对映体，和其混合物，其具有调节c-Met活性的能力且不限于任何一种立体异构体形式。

式I或式II的化合物可以显示互变异构和结构同分异构的现象。例如，本文描述的化合物可以采用关于双键的E或Z构型，或他们可以是E和Z的混合物。本发明包含任何互变异构体或结构同分异构形式及其混合物，其具有调节c-Met活性的能力且不限于任何一种互变异构或结构同分异构形式。

应当注意：式I或式II的化合物将通过生物体诸如人体内的酶代谢以产生可以调节c-Met活性的代谢产物。这些代谢产物属于本发明的范围。

酸性性质的式I或式II的那些化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括：碱金属盐或碱土金属盐以及具体地，钠盐和钾盐。

本发明的化合物具有不对称中心，且因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明的化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物的用途，且涉及可能使用或包含它们的所有药物组合物和治疗方法。式I或式II的化合物也可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的用途。

本发明也包括含有式I或式II化合物的药物组合物和通过施用式I或式II的化合物的前药治疗增殖疾患或异常细胞生长的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I或式II的化合物可以被转化成前药。前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过键合到式I或式II的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的酰胺键或酯键被共价地连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸。还包括前药的其它类型。例如，游离羧基可以被衍生为酰胺或烷基酯。可以使用包括但不限于半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸盐和磷酰氧基甲氧基羰基的基团衍生游离羟基，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，同样包括碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。也包括羟基衍生化为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是用包括但不限于醚、胺和羧酸官能团任选地取代的烷基酯，或其中酰基是上面定义的氨基酸酯。这一类型的前药被描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游离的胺也可以被衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有的这些前药部分可以掺入包括但不限于醚、胺和羧酸功能图的基团中。

用途

本发明的化合物在多种应用中找到用途。如本领域技术人员所理解，MET的激酶活性可以以多种途径调节，即，技术人员可以通过调节蛋白的起始磷酸化或通过调节蛋白的其它活性位点的自磷酸化影响MET的磷酸化/活化。可选地，MET的激酶活性可以通过影响MET磷酸化底物的结合来调节。

本发明的化合物用于结合和/或调节受体酪氨酸激酶的活性。在一种实施方式中，受体酪氨酸激酶是MET亚家族中的成员。在进一步的实施方式中，MET是人MET，但是来自其它生物体的受体酪氨酸激酶的活性也可以通过本发明的化合物调节。在本上下文中，调节意指提高或降低MET的激酶活性。在一种实施方式中，本发明的化合物抑制MET的激酶活性。

本发明的化合物用于治疗或预防细胞增殖疾病。可以通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括，但不限于，癌症(在下面进一步被讨论)、自身免疫疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、医疗过程包括但不限于手术、血管成形术以及类似后诱发的增殖。应当理解在一些病例中细胞可以不是处于过度增殖或增殖低下的状态(异常状态)且仍需要治疗。因此，在一种实施方式中，本发明包括向患有或最终将患有这些疾患或状态中的任何一种的细胞或个体应用。

本文提供的化合物、组合物和方法被特别地认为用于癌症的治疗和预防，癌症包括实体肿瘤诸如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。在一种实施方式中，本化合物被用于治疗癌症。具体地，可以通过本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(扁平细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺癌、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿：肾(腺癌、Wilm肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科学：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、前肿瘤宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、卵泡-膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液：血液(粒细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi肉瘤、不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌性细胞”包括受任一上面确定的病况折磨的细胞。在另一实施方式中，本发明的化合物用于治疗或预防选自以下的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤和乳腺癌。在又另一实施方式中，本发明的化合物用于治疗选自以下的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤和乳腺癌。在另一实施方式中，本发明的化合物用于预防或调节癌细胞和癌症的转移。具体地，本发明的化合物用于预防或调节以下的转移：卵巢癌、儿童期肝细胞癌、转移性头颈鳞状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和肉瘤。

可以根据标准的药物实践，向哺乳动物优选地人单独地或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用本发明的化合物。可以口服施用或肠胃外施用化合物，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。

包含活性成分的药物组合物可以处于适合口服施用的形式，例如，作为片剂、糖锭、锭剂、水或油的悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，或糖浆或酏剂。意欲口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于药物组合物的制备的任何方法制备，且这些组合物可以包含选自由增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的一种或多种剂，以提供药学上优越且可口的制剂。片剂包含活性成分混合适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的或它们可以通过已知方法包衣，以掩蔽药物不愉快的味道或延迟胃肠道中的崩解和吸收并因此提供更长期的持续作用。例如，可以采用水溶性味道掩蔽材料诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟材料诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。

口服使用的制剂也可以提供为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或提供为软明胶胶囊，其中活性成分与水溶性载体诸如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水悬浮液包含活性材料混合适合于制备水悬浮液的赋形剂。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；崩解剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯基氧化物与脂肪酸的浓缩产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪族醇的浓缩产物，例如十七烷氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的浓缩产物诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或氧化乙烯物与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的浓缩产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种增甜剂诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油诸如液体石蜡中配制油悬浮液。油悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上面列出的那些增甜剂，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂诸如丁羟基茴香醚或α-生育酚来保存。

适合通过加入水制备水悬浮液制剂的可分散粉末和颗粒提供活性成分混合分散剂和湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上面已经提到的那些例示。另外的赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂，也可以存在。这些组合物可以通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸来保存。

本发明的药物组合物也可以处于水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述部分酯与氧化乙烯的浓缩产物例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以包含增甜剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆和酏剂可以用增甜剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂也可以包含润药、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。

药物组合物可以处于无菌注射水溶液的形式。属于可以使用的可接受的媒介物和溶剂的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。

无菌可注射制剂也可以是其中活性成分被溶解在油相的无菌可注射的水包油微乳剂。例如，活性成分可以先被溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油混合物中并处理以形成微乳剂。

可注射溶液或微乳剂可以通过局部静脉推注被导入到患者血流中。可选地，用这种方法施用溶液或微乳剂以维持本化合物的恒定循环浓度是有优势的。为了维持这种恒定浓度，可以使用连续的静脉递送装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS^TM型号5400静脉泵。

药物组合物可以无菌可注射水或油悬浮液的形式用于肌内和皮下施用。可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这种悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发油常规地被用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何刺激性小的不挥发油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于注射液制剂中。

式I或式II的化合物也可以用于药物的直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将药物与在普通温度下是固体但在直肠温度下是液体且将因此在直肠中融化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合制备。这些材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。

为了局部使用，使用包含式I或式II的化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(为了本申请的目的，局部应用将包括口腔洗剂和漱口剂。)

本发明的化合物可以鼻内形式经合适的鼻内媒介和递送装置的局部使用施用，或经透皮途径使用本领域普通技术人员熟知的透皮贴片的那些形式施用。为了以透皮递送系统的形式施用，整个剂量方案中，剂量施用当然将是连续的而不是间断的。本发明的化合物也可以作为使用基质栓剂被递送，所述基质诸如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。当根据本发明的化合物被施用进入人受试者时，日剂量将通常由处方医生确定，剂量一般根据个体患者的年龄、体重、性别和反应，以及患者症状的严重性来变化。

在一种示例性应用中，合适的量的化合物被施用到进行癌症治疗的哺乳动物中。以每天约0.1mg/kg体重至每天约60mg/kg体重之间，优选地每天0.5mg/kg体重至每天约40mg/kg体重之间的量进行施用。

本化合物也用于结合已知的治疗剂和抗癌剂。例如，本化合物用于结合已知的抗癌剂。当前公开的化合物与其它抗癌剂或治疗剂结合属于本发明的范围。这些剂的实例参见Cancer Principles and Practice of Oncology(癌症原理和肿瘤学实践)，V.T.Devita和S.Hellman(编著)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。基于药物的具体特征和有关的癌症，本领域普通技术人员将能够分辨哪些剂的组合将是有用的。这种抗癌剂包括但不限于以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管发生抑制剂、细胞增殖抑制剂和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点的剂。当与放射治疗共同施用时，本化合物是特别有用的。

在一种实施方式中，本化合物也用于结合已知的抗癌剂，包括以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HTV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管发生抑制剂。

“雌激素受体调节剂”指不考虑机制，干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括，但不限于，它莫西芬、雷洛昔芬、碘昔芬、LY353381、LYl 17081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

“雄激素受体调节剂”指不考虑机制，干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括：非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂，尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。

“类视黄醇受体调节剂”指不考虑机制，干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物。这些类视黄醇受体调节剂的实例包括：贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄酰胺。

“细胞毒素/细胞生长抑制剂“指主要通过直接干扰细胞功能导致细胞死亡或抑制细胞增殖或抑制或干扰细胞有丝分裂(mytosis)的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、低氧可活化的化合物(hypoxia activatable compounds)、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢剂；生物反应改性剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和泛素连接酶抑制剂。

细胞毒素剂的实例包括但不限于：sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一基)-3，7-二甲基黄嘌呤、左柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗癌肽类、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。

低氧可激活的化合物的实例是替拉扎明。

蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。

微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括：紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)、多烯紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酸胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilones，参见例如美国专利第6,284,781和6,288,237号)和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-氧代(exo)-苄亚甲基酵酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-二氢吲哚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓盐(phenanthridinium)、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫代噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例，且特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP被描述在：PCT公开WO 01/30768、WO 01/98278、WO 03/050,064、WO03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678和WO03/39460以及未决申请PCT申请号US03/06403(2003年3月4日提交)、US03/15861(2003年5月19日提交)、US03/15810(2003年5月19日提交)、US03/18482(2003年6月12日提交)和US03/18694(2003年6月12日提交)中。在一种实施方式中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”的实例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98、丙戊酸和scriptaid。其它组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的进一步的引用可以参见以下文献：Miller，T.A.等，J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。

“参与有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK)(特别是PLK-1激酶抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。

“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，诸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢物诸如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、fosteabine氢氧化钠、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨(nelzarabine)、2′-去氧-2′-亚甲基胞嘧啶核苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞嘧啶核苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯酰基甘氨酰基氨基(tetradecadienoyljglycylaminol)-L-甘油-B-L-甘露-七吡喃酰基腺嘌呤(heptopyranosylJadenine)、aplidine、他比特定(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯糖基呋喃酰基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲。

单克隆抗体靶向的治疗剂的实例包括具有连接到癌症细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒素剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例包括Bexxar。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”指3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可以被使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于：洛伐他汀(

参见美国专利第4,231,938号、第4,294,926号和第4,319,039号)、辛伐他汀(参见美国专利第4,444,784号、第4,820,850号和第4,916,239号)、普伐他汀(

参见美国专利第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号和第5,180,589号)、氟伐他汀(

参见美国专利第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、第5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号和第5,356,896号)和阿托伐他汀(

参见美国专利第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号和第5,342,952号)。可以在本方法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式被描述在M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs(降低胆固醇的药物)”，Chemistry &Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和美国专利第4,782,084号和第4,885,314号。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有的药学上可接受的内酯和打开的酸形式(即，其中内酯环是打开的以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并因此这些盐、酯、开放的酸和内酯形式的用途被包括在本发明的范围之内。

“异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”指抑制异戊二烯基蛋白转移酶中任何一种或任何组合的化合物，异戊二烯基蛋白转移酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPT酶)、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPT酶-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型(GGPT酶-II，也称作Rab GGPT酶)。

异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂的实例可以参见以下公开文件和专利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利第5,420,245号、美国专利第5,523,430号、美国专利第5,532,359号、美国专利第5,510,510号、美国专利第5,589,485号、美国专利第5,602,098号、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675112、欧洲专利公开0604181、欧洲专利公开0696593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO95/12572、WO 95/10514、美国专利第5,661,152号、WO 95/10515、WO95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利第5,571,792号、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利第5,532,359号。例如异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂对血管发生的实例参见European J.of Cancer，第35卷，第9期，第1394-1401页(1999)。

“血管发生抑制剂”指不考虑机制抑制新血管形成的化合物。血管发生抑制剂的实例包括，但不限于：酪氨酸激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶受体FIt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂，表皮衍生的、成纤维细胞衍生的或血小板衍生的生长因子抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环氧合酶抑制剂、包括非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧化酶2抑制剂，如相塞来考西和罗飞考西(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.OpthalmoL，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))，甾体抗炎药(诸如皮质甾类、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)，羧酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管他丁、肌原蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和抗VEGF的抗体(参见，Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777；和WO 00/61186)。

调节或抑制血管发生并也可以被用于与本发明的化合物组合的其它治疗剂包括调节或抑制凝结系统和纤维蛋白溶解系统的剂(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中的综述)。调节或抑制凝结途径和蛋白纤维溶解途径的这些剂的实例包括但不限于肝磷脂(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))，低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经被描述在PCT公开WO 03/013,526和美国序列第60/349,925号(2002年1月18日提交的)。

“干扰细胞周期检查点的剂”指抑制转导细胞周期检查点信号的蛋白激酶的化合物，因此使癌细胞对DNA破坏剂敏化。这些剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，且具体示例为7-羟基星孢菌素、夫拉平度(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。

“细胞增殖和存活信号传导途径的抑制”指抑制细胞表面受体和这些表面受体的信号转导级联下游的药剂。这些剂包括：EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)，ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)，IGFR抑制剂，细胞因子受体抑制剂，MET抑制剂，PBK抑制剂(例如LY294002)，丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制剂诸如在WO 02/083064、WO02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中描述的)，Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)，MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。这些剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的激活剂。

本发明也包括与为选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。为了本说明书的目的，为COX-2选择性抑制剂的NSAID被定义为具有抑制COX-2超过COX-1至少100倍的特异性的那些化合物，其通过细胞或微粒体测定评价的COX-2的IC₅₀超过COX-1的IC₅₀的比来测定。这些化合物包括但不限于在美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、美国专利5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272和美国专利5,932,598中公开的那些，所有文献通过引用在此并入。

在本治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)-苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。

已经被描述为COX-2特异性抑制剂并因此被用于本发明的化合物包括但不限于：帕瑞考昔、

和

或其药学上可接受的盐。

血管发生抑制剂的其它实例包括但不限于：内皮他丁、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)-苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚酮(SU5416)。

如上面所用，“整联蛋白阻断剂(integral blocker)”指选择性拮抗、抑制或抵抗生理学上的配体与α_vβ₃整联蛋白结合的化合物，指选择性拮抗、抑制或抵抗生理学上的配体与α_vβ₅整联蛋白结合的化合物，指选择性拮抗、抑制或抵抗生理学上的配体与α_vβ₃整联蛋白和α_vβ₅整联蛋白结合的化合物，以及指拮抗、抑制或抵抗毛细血管表皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性。术语也指α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的拮抗剂。术语也指α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的任何组合的拮抗剂。

酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括：N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧基-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木素、伊马替尼(STI571)、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD 121974。

与除抗癌化合物之外的化合物的组合也被包括在本方法中。例如，本要求保护的化合物与PPAR-γ(即，PPAR-γ)激动剂和PPAR-δ(即，PPAR-δ)激动剂的组合物被用于某些恶性肿瘤的治疗。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增生物激活受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其参与血管发生已经在文献(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)中报道。近来，PPAR-γ拮抗剂已经在体外显示抑制对VEGF的生成血管反应，曲格列酮和马来酸罗格列酮在小鼠中抑制视网膜新生血管形成的发展。(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于，噻唑烷二酮类(诸如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)，非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满基(cliromane)-2-羧酸(在USSN60/235,708和60/244,697中公开)。

本发明的另一实施方式是当前公开的化合物结合基因治疗用于治疗癌症的用途。对于治疗癌症的基因策略的概述参见Hall等(Am J Hum Genet61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，第5版，第876-889页，BCDecker，Hamilton 2000)。基因治疗可以被用于递送任何肿瘤抑制基因。这些基因的实例包括但不限于：可以经重组体病毒-介导的基因转移递送的p53(例如参见美国专利第6,069,134号)、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice(小鼠中uPA/uPAR拮抗剂的腺病毒介导的递送抑制血管发生依赖性肿瘤生长和传播)，″Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol 2000；164：217-222)。

本发明的化合物也可以与自身多药耐药性(MDR)的抑制剂，特别是与高水平的运载蛋白表达相关的MDR结合施用。这些MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，诸如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。

本发明的化合物可以结合镇吐药使用以治疗恶心或呕吐，包括急性的、迟发的、晚期的和提前发作的呕吐，这是由于本发明的化合物单独或结合放射治疗使用。对于呕吐的预防或治疗，本发明的化合物可以与其它镇吐药结合使用，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂诸如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼，GABAB受体拮抗剂诸如巴氯芬、皮质甾类诸如地卡特隆(地塞米松)、康宁乐、去炎松、鼻松、Preferid、Benecorten或其它，诸如在美国专利第2,789,118号、第2,990,401号、第3,048,581号、第3,126,375号、第3,929,768号、第3,996,359号、第3,928,326号和第3,749,712号中公开的，抗多巴胺剂，诸如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)，甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一种实施方式中，镇吐药选自：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质甾类，该镇吐药作为佐剂施用用于治疗或预防施用本化合物可能产生的呕吐。结合本发明的化合物使用的神经激肽-1受体拮抗剂被充分公开在例如：美国专利第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,496,833号、第5,637,699号、第5,719,147；欧洲专利公开第EP 0360390号、第0394989号、第0428434号、第0429366号、第0430771号、第0436334号、第0443132号、第0482539号、第0498069号、第0499313号、第0512901号、第0512902号、第0514273号、第0514274号、第0514275号、第0514276号、第0515681号、第0517589号、第0520555号、第0522808号、第0528495号、第0532456号、第0533280号、第0536817号、第0545478号、第0558156号、第0577394号、第0585913号、第0590152号、第0599538号、第0610793号、第0634402号、第0686629号、第0693489号、第0694535号、第0699655号、第0699674号、第0707006号、第0708101号、第0709375号、第0709376号、第0714891号、第0723959号、第0733632号和第0776893号；PCT国际专利公开号WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；以及英国专利公开第2266529号、第2268931号、第2269170号、第2269590号、第2271774号、第2292144号、第2293168号、第2293169和第2302689号。这些化合物的制备被描述在前面提到的专利和公开中，其通过引用并入本文。

在一种实施方式中，结合本发明的化合物使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，其被描述在美国专利第5,719,147号中。

本发明的化合物可以结合二膦酸盐(理解为包括二膦酸盐(bisphosphonate)、二磷酸盐(diphosphonate)、双膦酸(bisphosphonic acid)和双磷酸(diphosphonic acid))用于治疗或预防癌症，包括骨癌。二膦酸盐的实例包括但不限于：1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸盐(Didronel)、氨羟二磷酸盐(阿可达)、维生素D阿仑膦酸盐(福善美)、伊卡膦酸盐(Actonel)、唑来磷酸(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、伊卡膦酸盐或英卡膦酸钠(cimadronate)、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、[2-(2-吡啶基)亚乙基]-1，1-二膦酸盐(piridronate)和替鲁膦酸盐，包括任何和所有的药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。

本发明的化合物也可以与用于贫血治疗的剂一起施用。这种贫血治疗剂是，例如，持续的红血球生成受体激活剂(诸如依泊汀α)。

本发明的化合物也可以与用于中性粒细胞减少症治疗的剂一起施用。这种中性粒细胞减少症的治疗剂是例如造血生长因子，其调节中性粒细胞诸如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的产生与功能。G-CSF的实例包括非格司汀。

本发明的化合物也可以与免疫增强药物诸如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起施用。

本发明的化合物也可以结合芳香酶抑制剂用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。

本发明的化合物也可以结合siRNA治疗剂用于治疗或预防癌症。

因此，本发明的范围包括即刻要求保护的化合物结合选自以下的第二化合物的用途：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HTV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管发生抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、自身多药耐药性的抑制剂、镇吐剂、用于治疗贫血的剂、用于治疗中性粒细胞减少症的剂、免疫增强药、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期检查点的剂。

在一种实施方式中，被用作第二化合物的血管发生抑制剂选自：酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子抑制剂、血小板衍生的生长因子抑制剂、MMP(基质金属酶蛋白)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环氧化酶抑制剂、羧酰氨三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管他丁、肌原蛋白-1或VEGF的抗体。在一种实施方式中，雌激素受体调节剂是它莫西芬或雷洛昔芬。

权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的式I或式II的化合物与放射治疗的组合和/或与选自以下的化合物的组合：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HTV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管发生抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、自身多药耐药的抑制剂、镇吐剂、用于治疗贫血的剂、用于治疗中性粒细胞减少症的剂、免疫增强药、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期检查点的剂。

本发明的又一另一实施方式是治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的式I或式II的化合物与紫杉醇或曲妥单抗的组合。本发明进一步包括治疗或预防癌症的方法，其包括施用治疗有效量的式I或式II的化合物与COX-2抑制剂的组合。

本发明也包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包括治疗有效量的式I或式II的化合物和选自以下的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HTV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管发生抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期检查点的剂。

依据本文包含的教导，本发明的这些和其它方面是显然的。

总反应方案

除了文献中已知的或实验过程中例示的其他标准操作外，本发明的化合物还可以通过采用下面方案中显示的反应制备。因此出于说明的目的，下面说明性方案不受列出的化合物或采用的任何具体取代基的限制。方案中显示的取代基编号不一定与权利要求中使用的编号相关，且通常出于清楚的目的，单个取代基被显示连接到其中上文式I或式II的定义下允许多个取代基的化合物上。

本领域技术人员将认识到这一总方案可以被改进并仍产生本发明的化合物。如方案1所示，在酸性(Chem.Pharm.Bull.1987，35(12)，4972-4976)条件和碱性条件下合适地取代的2，4-二氯嘧啶-5-胺III与丙胺IV反应得到2-氯嘧啶-4，5-二胺V。可以通过在加热下在合适的溶剂中，在亚硝酸盐诸如NaNO₂，合适的酸例如盐酸和/或乙酸以及类似物的存在下，和可选地在亚硝酸戊酯的存在下，环化中间体2-氯嘧啶-4，5-二胺V制备5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VI。在合适的溶剂诸如乙醇中用NH₃处理5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VI得到3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺VII。通过用亚硝酸异戊酯在二碘甲烷或二溴甲烷中处理(Chem.Pharm.Bull.1991，39(11)，3037-3040)，可将3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VII上5-位的氨基转化成碘或溴以得到5-碘或溴-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VIII。5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VI或5-碘或溴-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VIII与合适地取代的溴酸、溴酸酯、锌酸盐或锡烷R¹Y在Suzuki(Miyaura，N.，Suzuki，A.，Chem.Rev.1995，95，2457)、Negishi(J.Org.Chem.1977，42，1821)或Stille条件下(Agnew.Chem.，Int.Ed.Engl.1986，25，508和其中的参考文献)的过渡金属催化的交叉偶联反应得到偶联产物，5-取代的-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶I和II。

方案1

方案2说明了制备中间体2-氯嘧啶-4，5-二胺V的可选途径。在N-二异丙基乙胺的存在下2，4-二氯-5-硝基嘧啶IX与合适的胺IV反应得到中间体X。在H₂、合适的催化剂诸如铂或钯碳，合适的催化毒物诸如噻吩溶液和合适的溶剂诸如甲醇的存在下还原中间体X得到中间体2-氯嘧啶-4，5-二胺V。可选地，可以在Fe和氯化铵溶液的存在下或在SnCl₂和醇溶液的存在下进行还原以得到相同的中间体V。

方案2

方案3进一步说明用O-、N-和S-亲核物质多种地修饰5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶VI(Chem.Pharm.Bull.1989，37(7)，1731-1734)可以得到各种5-取代的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶XI、XII和XIII。

方案3

实施例

在实施例中使用的一些缩写在下面定义：

APCI：大气压化学电离

LCMS：液相色谱质谱

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

HPLC：高效液相色谱法(也已知为高压液相色谱法)

AcOH：乙酸

Pd(dppf).CH₂Cl₂：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与CH₂Cl₂络合物

DME：甲醚

EtOAc：乙酸乙酯

MeOH：甲醇

EtOH：乙醇

DMSO：二甲基亚砜

DIPEA：二异丙基乙胺

AUC_(0-t)：给药时间对最后观察时间的曲线下面积

AUC_(0-∞)：给药时间对无穷大的曲线下面积

C_max：最大浓度

SD：标准差

T_max：最大浓度时间

T_1/2：终末半衰期

提供的实施例意欲辅助进一步理解本发明。使用的具体物质、物种和条件意欲对本发明的说明而不是对其合理范围的限制。

实施例1

步骤1：2-氯-5-硝基-N-(喹啉-6-基甲基)嘧啶-4-胺.向2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(2.80g，14.4mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液滴加喹啉-6-基甲胺(2.28g，14.4mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液和DIPEA(2.56mL，14.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将二氯甲烷(20mL)加入到反应混合物中。将溶剂在真空中除去并将粗产物通过快速色谱法在硅胶上使用50％EtOAc-己烷纯化得到浅黄色固体状期望的产物(3.18g，70％)。LCMS(APCI)m/z 316.0(M+H⁺)。

步骤2：2-氯-N⁴-(喹啉-6-基甲基)嘧啶-4，5-二胺.将2-氯-5-硝基-N-(喹啉-6-基甲基)嘧啶-4-胺(2.25g，7.14mmol)、SnCl₂(7.18g，32mmol)在乙醇(50mL)和CHCl₃(10mL)中的悬浮液回流5h。允许混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。通过饱和NaHCO₃水溶液将残余物碱化至pH 10。将产生的悬浮液在乙醇(500mL)中搅拌2h并滤过硅藻土垫。将滤液蒸发。残余物在硅胶上使用100％EtOAc至含0.5％NH₃H₂O的10％MeOH-EtOAc的快速色谱法得到白色固体状期望的产物(1.02g，50％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ4.88(s，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.77-8.02(m，3H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz)，8.8(m，1H)；LCMS(APCI)m/z 286.2(M+H⁺)。

2-氯-N⁴-(喹啉-6-基甲基)嘧啶-4，5-二胺的可选的合成：将喹啉-6-基甲胺(193mg，1.22mmol)、2，4-二氯嘧啶-5-胺(200mg，1.22mmol)和DIPEA(0.64mL，3.66mmol)在正丁醇(2mL)中的混合物在微波中在200℃加热1h。冷却至室温之后，将二氯甲烷(2mL)加入到混合物。产生的混合物在硅胶上使用100％EtOAc至含0.5％NH₃H₂O的10％MeOH-EtOAc的快速色谱法得到白色固体状期望的产物(142mg，40％)。LCMS(APCI)m/z 286.2(M+H⁺)。

步骤3：6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉.在室温向2-氯-N⁴-(喹啉-6-基甲基)嘧啶-4，5-二胺(1.02g，3.58mmol)在DMF(12mL)中的溶液滴加亚硝酸异戊酯(0.58mL，4.30mmol)。然后将反应混合物在50℃加热2h，冷却并用Na₂SO₃(10mL)饱和溶液猝灭。加入水(20mL)以溶解沉淀，随后加入EtOAc(60mL)。分离有机层并用EtOAc(4X60mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥。将溶剂蒸发并将产生的残余物在高度真空下干燥以得到期望的产物(0.72g，68％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.04(s，2H)，7.40-8.17(m，5H)，8.94(m，1H)，9.42(s，1H)；LCMS(APCI)m/z 297.0(M+H⁺)。

实施例2

3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺.将6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉(134mg，0.453mmol)在NH₃饱和的EtOH(3mL)中的悬浮液在120℃在密封的压力管中加热2.5h。冷却至室温之后，将EtOH(20mL)加入到反应混合物。通过过滤收集沉淀并干燥得到期望产物(112mg，90％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.87(s，2H)，7.39(br s，2H)，7.51-8.04(m，4H)，8.34(m，1H)，8.89(m，1H)，9.21(s，1H)；LCMS(APCI)m/z 278.2(M+H⁺).

实施例3

6-((5-碘-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉.在氮气气氛下将亚硝酸异戊酯(0.78mL)加入到3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(102mg，0.370mmol)在CH₂I₂(2.4mL)中的悬浮液中。将混合物在85℃搅拌1小时。在减压下除去溶剂。产生的残余物在硅胶上的快速色谱法得到期望的产物(57mg，40％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.03(s，2H)，7.44(m，1H)，7.79-8.18(m，4H)，8.94(m，1H)，9.27(s，1H)；LCMS(APCI)m/z 389.0(M+H⁺)。

实施例4

6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉.向6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉(393mg，1.33mmol)在DME(8mL)中的溶液加入H₂O(1.3mL)中的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(415mg，1.99mmol)和Cs₂CO₃(1.30g，3.98mmol)。将反应混合物脱气两次。加入钯催化剂Pd(dppf).CH₂Cl₂(63mg，0.077mmol)并将反应混合物再脱气两次，并在氮气下加热至80℃持续15h。冷却至室温之后，在减压下除去溶剂。残余物在硅胶上使用EtOAc中50％己烷至100％EtOAc至EtOAc中10％MeOH的快速色谱法得到白色固体状期望的产物(130mg，29％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.00(s，3H)，6.04(s，2H)，7.39-8.29(m，7H)，8.92(m，1H)，9.44(s，1H)；LCMS(APCI)m/z 343.0(M+H⁺).

实施例5

步骤1：6-((5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉.向6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉(393mg，1.33mmol)在DME(8mL)中的溶液加入H₂O(1.3mL)中的1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(642mg，1.99mmol)和Cs₂CO₃(1.30g，3.98mmol)。将反应混合物脱气两次。加入钯催化剂Pd(dppf).CH₂Cl₂(63mg，0.077mmol)并将反应混合物再脱气两次，并在氮气下加热至80℃持续15h。冷却至室温之后，在减压下除去溶剂。残余物在硅胶上使用EtOAc中50％己烷至100％EtOAc至EtOAc中10％MeOH的快速色谱法得到期望的产物(237mg，39％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.23-1.82(m，6H)，3.42-4.59(m，7H)，6.04(s，2H)，7.41(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.90(m，1H)，8.08-8.15(m，2H)，8.31(s，1H)，8.34(s，1H)，8.90-8.92(m，1H)，9.46(s，1H)；LCMS(APCI)m/z457.2(M+H⁺).

步骤2：2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇.将6-((5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉(237mg，0.520mmol)和TsOH.H₂O(119mg，0.624mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在室温搅拌3h。在减压下除去溶剂。将粗产物通过反相HPLC(CH₃CN，H₂O梯度加0.1％AcOH)纯化以得到标题化合物，冻干后为白色粉末(116mg，60％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.72(dd，2H，J＝10.8，5.4Hz)，4.18(t，2H，J＝5.4Hz)，4.90(t，1H，J＝5.3Hz)，6.06(s，2H)，7.47(m，1H)，7.76(m，1H)，7.93-7.97(m，2H)，8.12(m，1H)，8.31(m，1H)，8.45(s，1H)，8.90(m，1H)，9.64(s，1H)；LCMS(APCI)m/z 373.2(M+H⁺).

生物测试

体外激酶测定可以被用于测定本发明的不同化合物对一种或多种蛋白激酶(PK)的活性水平和影响。使用本领域已知的方法(参见，例如FEBSLett.1991，292，69-72)，依照任何PK的相同系可以设计类似测定。

总过程如下：将化合物和激酶测定试剂引入试验孔中。通过加入激酶启动测定。酶抑制剂降低测定的酶活性。

对于c-Met抑制的IC ₅₀ 测定

使用Reaction Biology Corporation(One Great Valley Parkway，Suite 8，Malvern，PA 19355，USA)提供的标准c-Met激酶筛选服务(J.Biomol.Screen.2006，11，48-56)，依据实施例中描述的本发明的化合物抑制c-Met激酶活性的能力筛选实施例中描述的本发明的化合物。在3μM开始以10-剂量IC₅₀3倍连续稀释测定化合物。以10μM ATP进行反应。测定结果以IC₅₀值(μM)的形式概述在表1中。

表1

体内药代动力学研究

将本发明的化合物以30∶70(PEG 400∶酸化的H₂O)载体配制成溶液。向两个不同的组(n＝3)的雄性Sprague Dawley大鼠(220-250g体重)以10mg/kg口服施用(p.o.)和以2.5mg/kg静脉内(i.v.)施用这一溶液。口服给药组中使用的动物在药物施用前被禁食12hrs。在0小时(给药前)，给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时经框后穿刺收集血液样品。将血浆分离并进行HPLC以确定测定化合物在血浆中的浓度。使用FDA授权的药代动力学程序WinNonlin Professional v5.2(Pharsight，USA)计算包括曲线下面积(AUC)、半衰期消除和生物利用度等的药代动力学参数标准设置。

生物利用度被计算为F(％)＝(剂量_静脉内×AUC_{口服(0-∞)})/(剂量_口服×AUC_静脉内 _(0-∞))100％。在雄性大鼠中按照静脉内和口服施用的实施例5的血浆浓度-时间曲线显示在图1中。在雄性大鼠中静脉内和口服施用后选择的实施例5的药代动力学参数列在表2中。

表2

U87MG成胶质细胞瘤肿瘤异种移植物模型

导入

U87MG成胶质细胞瘤细胞系(获自上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所)表达c-Met受体并响应人类生长因子(HGF)。这一研究调查用c-Met抑制剂处理是否有效对抗U87MG成胶质细胞瘤肿瘤异种移植物模型。该研究采用肿瘤生长抑制(TGI)测定以在八只裸小鼠的组中测定口服(p.o.)化合物单一疗法。对照组用30∶70(PEG 400∶酸化H₂O)载体处理。所有治疗在第1天(D1)在携带已确定的皮下(s.c.)U87MG肿瘤的小鼠中开始。

方法和材料

小鼠：在研究开始时，雌性无胸腺裸小鼠(BALB/cA，上海实验动物中心，中国上海)为7-8周大，体重范围在19-21g。在这个研究中，食物和水是随意可获得的。将小鼠饲养在Medicilon/MPI动物实验室的SPF(无特异病原体)区域。对动物室的环境控制设置为维持18-25℃的温度，30-70％的湿度和12-小时光/12-小时暗周期。在开始剂量施用之前，已经预先使动物适应研究过程。在测定中使用的动物基于总健康状况和对框笼的适应来选择。根据Care and Use of Laboratory Animals(实验室动物护理和使用指南)(Natural Academy Press，Washington，D.C.，1996)的指引和Medicilon/MPI临床前研究(上海)LLC标准化操作规程进行这一研究。

肿瘤植入：U-87MG人成胶质细胞瘤从上海生命科学研究院生物化学异病原体)区域。对动物室的环境控制设置为维持18-25℃的温度，30-70％的湿度和12-小时光/12-小时暗周期。在开始剂量施用之前，已经预先使动物适应研究过程。在测定中使用的动物基于总健康状况和对框笼的适应来选择。根据Care and Use of Laboratory Animals(实验室动物护理和使用指南)(Natural Academy Press，Washington，D.C.，1996)的指引和Medicilon/MPI临床前研究(上海)LLC标准化操作规程进行这一研究。

肿瘤植入：U-87MG人成胶质细胞瘤从上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所购买。将细胞体外维持在增补10％热灭活的胎牛血清的Eagle最低基础培养基中。在37℃在空气中5％CO₂气氛下培养细胞并按通过胰蛋白酶-EDTA治疗每周常规传代培养两次。收集指数生长期中的细胞并计算肿瘤接种物。将每只测试的小鼠在小鼠的右侧皮下接种在0.1ml介质中的1x10⁷U87-MG肿瘤细胞用于肿瘤模型发展。在实验过程中，通过外部测径器隔天以盲式测量植入的肿瘤。九天后，在研究的第1天，将具有已确定肿瘤的小鼠(约150mm³)随机分配成4组(n＝8小鼠/组)。肿瘤体积使用以下式计算：

肿瘤体积＝w²xl/2

其中w＝肿瘤的宽和l＝肿瘤的长，以mm计。假定1mg等于1mm³的肿瘤体积估计肿瘤重量。

药物治疗：在由30∶70(PEG 400∶酸化的H₂O)溶液组成的载体中每周新制备本发明的实施例5的化合物的给药溶液。在所有的组中，0.2mL/20g小鼠的给药体积以每只动物的体重为比例。

肿瘤生长抑制(TGI)分析：从载体治疗的和药物治疗的小鼠的中位数肿瘤生长体积之间的差别计算TGI，其通过以下关系被表达为载体治疗的对照组的中位数肿瘤生长体积的百分数：

％TGI＝100x(中位数肿瘤生长体积_对照-中位数肿瘤生长体积_药物治疗)/中位数肿瘤生长体积_对照

MTV(n)被定义为在研究中剩下的动物数量n的中位数肿瘤生长体积(MTV)。中位数肿瘤生长体积＝中位数肿瘤体积-中位数肿瘤体积_起始.

毒性：药物治疗之后的前五天每天将动物称重并且然后在整个研究中隔天称重。频繁地检验小鼠的任何不良的明显体征，当被观察到时，记录药物相关的副作用和毒性的临床体征。在整个这一研究中，未发现无对小鼠体重的副作用和毒性的临床体征。

结果和对图的分析：对于研究中各组，肿瘤生长被描绘为中位数肿瘤体积对时间的曲线。使用不成对的双尾学生t检验分析治疗组和载体组之间肿瘤大小的差别的显著性。认为P＜0.05是统计学上显著的。U87MG肿瘤生长研究的结果显示在图2中。

图2：将实施例5的化合物以10、40mg/kg的剂量每天一次(q.d.)和30mg/kg的剂量每天两次(b.i.d.)口服施用。对于在无胸腺裸鼠中皮下种植的U87MG肿瘤，所有剂量在药物治疗的第6天产生了统计学上显著的肿瘤生长抑制(p＜0.05)，且40mg/kg的剂量(q.d.)和30mg/kg的剂量(b.i.d.)药物治疗之后第4天产生统计学上显著的肿瘤生长抑制(p＜0.05)。在治疗的最后一天(第12天)，相比于载体治疗对照，10、40mg/kg(q.d.)和30mg/kg(b.i.d.)的剂量分别将肿瘤生长抑制了8％、66％和70％。

Claims

1.式I化合物或部分氘化的式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹独立地选自：-O(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C10芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；

R²是H；

R³和R⁴独立地选自：H、F、CF₃、C₁-C₆烷基；

或R³和R⁴可以一起形成C₃-C₅环烃基环；

R⁵是下式的部分：

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹SO₂R¹²、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基、其中C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；或

各n独立地是0、1、2、3或4。

2.式II化合物或部分氘化的式II化合物，或其药学上可接受的盐：

其中

R¹’独立地选自：氢、I、Br、Cl、F、-O(CH₂)_nCH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CR¹³R¹⁴)_nNR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹³、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-N(CH₂)_n(C₃-C₈环烃基)、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基或R¹如上面所定义；

R²是H；

R³和R⁴独立地选自：H、F、CF₃、C₁-C₆烷基；

或R³和R⁴可以一起形成C₃-C₅环烃基环；

R⁶独立地选自氢、Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹SO₂R¹²、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；

R¹¹和R¹²独立地选自：H、-(CH₂)_nOR¹³、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹³、-CHR¹³(CH₂)_nOR¹⁴、-C(O)OR¹³、-(CH₂)_nCHR¹³OR¹⁴、-C(CH₃)₂(CH₂)_nOR¹³、-CH₂CF₂H、-(CH₂)_nC(CH₃)₂NR¹³R¹⁴、-(CH₂)_nNR¹³R¹⁴、-(CH₂)_nCHOR¹³(CH₂)_nOR¹⁴-、-(CH₂)_n(NR¹³R¹⁴)C(O)NR¹³R¹⁴、-(CH₂)_nS(O)₂R¹³、-(CH₂)_nC(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-NR¹³(CH₂)_n(3-8元杂环)、-(CH₂)_n(8-10元杂双环基)、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基，其中所述5-7元杂芳基、3-8元杂环和8-10元杂双环基用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：-(CH₂)_nOR¹³、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基、3-8元杂脂环基和C₂-C₆炔基，或当R¹¹和R¹²连接到同一原子时，R¹¹和R¹²任选地组合形成3-8元杂脂环基环；

m是0、1、2、3、4或5。

3.如权利要求2所述的化合物，R¹’是R¹，其中R¹如上面所定义。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R¹独立地选自：-C(O)NR¹¹R¹²、3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基，其中3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基用选自以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

5.根据权利要求1和4所述的化合物，其中R⁸和R⁹组合形成选自以下的环：饱和的C₄-C₈环烃基、不饱和的C₅-C₈环烃基、3-8元杂脂环基、5-7元杂芳基和C₆-C₁₀芳基，其中所述环用选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nOR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、C₃-C₈杂脂环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基；

6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R¹独立地选自：3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基，其中3-8元杂脂环基、3-8元杂脂环基-(3-8元杂脂环基)、8-10元杂双环基、5-7元杂芳基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆烯基用选自以下组成的组的一个或多个部分任选地取代：Br、Cl、F、-(CH₂)_nCH(OR¹¹)CH₃、-(CH₂)_nOR¹¹、-(CH₂)_nC(CH₃)₂OR¹¹、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-(CR¹¹R¹²)_nC(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-CF₃、-CF₂H、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、-(CH₂)_nNR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹²、-NR¹¹S(O)₂R¹²、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烃基、-(CH₂)_n(3-8元杂脂环基)、-(CH₂)_n(5-7元杂芳基)、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R³是H且R⁴是甲基；或R⁴是H，且R³是甲基。

8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R³和R⁴是H。

9.根据权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R⁵选自：

10.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉、

3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺、

6-((5-碘-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉、

6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)喹啉、

2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。

11.一种药物组合物，包含根据权利要求1-10的任一项中定义的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

12.权利要求1-10的任一项中定义的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物c-Met相关疾患的药物的用途。

13.权利要求1-10的任一项中定义的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物癌症的药物的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肝癌、胃癌、头癌、颈癌、黑素瘤、肾癌、白血病、骨髓瘤和肉瘤。

15.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物与R¹-Y的化合物反应，其中X是Cl或I或Br，且Y是锌酸酯、硼酸、硼酸酯或锡烷：