ES2311571T3 - Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2. Download PDF

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ES2311571T3 ES02025005T ES02025005T ES2311571T3 ES 2311571 T3 ES2311571 T3 ES 2311571T3 ES 02025005 T ES02025005 T ES 02025005T ES 02025005 T ES02025005 T ES 02025005T ES 2311571 T3 ES2311571 T3 ES 2311571T3
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James W. Malecha
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Xu
Richard M. Weier
John J. Talley
Stephen Bertenshaw
Matthew J. Graneto
Jeffrey Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Donald J Rogier, Jr.
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    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por N-[[4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal potásica; N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica; 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida, sal sódica; 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida, sal sódica; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]hexanamida, sal sódica; N-[[4-(2-metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica; N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica; N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica; N-[[4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina, sal sódica; y N-[[4-[5-(hidroximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica.

Description

Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profármacos de inhibidores de COX-2.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos antiinflamatorios y específicamente se refiere a profármacos de compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2.
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Antecedentes de la invención
El uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en el tratamiento del dolor y la hinchazón asociada con la inflamación produce también efectos secundarios graves, incluyendo úlceras amenazantes para la vida. El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada con la inflamación ("prostaglandina G/H sintasa II" o "ciclooxigenasa-2 (COX-2)") proporciona una diana viable de inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce cada vez menos efectos secundarios drásticos.
Los compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2 se han descrito. La Patente de Estados Unidos 5.380.738 describe oxazoles que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. La Patente de Estados Unidos 5.344.991 describe ciclopentenos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. La Patente de Estados Unidos 5.393.790 describe compuestos espiro que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. El documento WO94/15932 describe derivados de tiofeno y furano que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. El documento WO94/27980 describe oxazoles que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. El documento WO94/1365 describe compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. El documento WO94/20480 describe compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. El documento WO95/15316 describe derivados de pirazolil sulfonamida que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. Sin embargo, en algunas circunstancias, los profármacos de compuestos antiinflamatorios son ventajosos, especialmente cuando los profármacos tienen una alta solubilidad en agua o un comienzo retrasado de su acción.
Se han descrito sulfonamidas sustituidas. Se han descrito pirazolil-sulfonilureas como que tienen posible actividad hipoglucémica [H. Faid-Allah y H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. El documento JP 1.045.374 describe compuestos tetrazolio solubles en agua útiles en ensayos para determinar las sustancias reductoras. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] describen tetrazolio sulfonamidas como agentes antivirales. El documento JP 4.277.724 describe trifenil pirazolinas como material óptico no lineal. El documento JP 5.323.522 describe el uso de compuestos heterocíclicos en material fotográfico en blanco y negro. La Patente de Estados Unidos Nº 5.389.635 describe imidazoles sustituidos como antagonistas de angiotensina II. La Patente de Estados Unidos Nº 5.387.592 describe derivados de bencimidazol sustituidos como antagonistas de angiotensina II. G. Dorofeenko et al [Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] describen sales piridinio como agentes antivirales. La Patente de Estados Unidos Nº 5.338.749 describe compuestos heterociclilo sustituidos con diarilo como agentes antiartritis. El documento WO94/26731 describe compuestos tiofeno que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2. El documento WO95/00501 describe compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2, y específicamente, se describe 3-(4-(trifluoroacetilaminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil)tiofeno. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] describe la preparación de derivados de diarilindona como posibles indicadores, y 2-(4-(N-metilaminosulfonil)fenil)-3-fenilindona se describe específicamente.
J. Larsen y H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] describen la evaluación de N-acilsulfonamidas como derivados de profármaco potenciales. J. Larsen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] describen la evaluación de N-metilsulfonamidas como derivados de profármaco potenciales.
Actualmente existe una necesidad de compuestos adecuados para composiciones antiinflamatorias inyectables. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran utilidad como profármacos.
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Descripción de la invención
La invención proporciona los compuestos de la reivindicación 1, composiciones farmacéuticas que los comprenden, procedimientos de preparación de estos compuestos como se define en las reivindicaciones 3, 6 y 7 así como usos médicos de estos compuestos como se define en la reivindicación 8.
Otros compuestos distintos de los de la reivindicación 1 y procedimientos de preparación de estos otros compuestos se describen en este documento sólo con propósito de referencia y/o comparación.
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Una clase de compuestos de sulfonamida sustituidos útiles como profármacos (aunque no reivindicados como tales) se define mediante la Fórmula I:
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en la que A es un sustituyente de tipo anillo seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, cicloalquenilo y arilo, en la que A está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilcarbonilo, formilo, halo, alquilo, haloalquilo, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilsulfoniloxi, alcoxialquiloxialquilo, carboxialcoxialquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocicliloxi, alquiltio, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, y N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} se selecciona entre hidrido y alcoxicarbonilalquilo; y
en la que R^{3} se selecciona entre alquilo, carboxialquilo, acilo, alcoxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxi carbonil alquilo carbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, resto aminoacídico, y alquil carbonil amino alquil carbonilo;
con la condición de que A no sea tetrazolio, o piridinio; y adicionalmente con la condición de que A no sea indanona cuando R^{3} es alquilo o carboxialquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención serían útiles para, aunque sin limitación, el tratamiento de inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros trastornos mediados por ciclooxigenasa-2, tales como, en forma de analgésico en el tratamiento del dolor y dolores de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían útiles para tratar artritis, incluyendo aunque sin limitación artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Dichos compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis, y de inflamación post-operatoria incluyendo de cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas y cirugía refractiva. Los compuestos de la invención serían útiles también para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la invención serían útiles para la prevención o tratamiento de cáncer, tal como cáncer colorectal, y cáncer de mama, pulmón, próstata, vejiga, cuello del útero y piel. Los compuestos de la invención serían útiles para tratar inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, dolores de cabeza de tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de la junta neuromuscular incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de una lesión, isquemia miocárdica, y similares. Los compuestos serían útiles también en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesión aguda para el tejido ocular. Los compuestos serían útiles también en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones virales y fibrosis quística. Los compuestos serían útiles también para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, y daño al sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y traumatismo. Los compuestos de la invención son útiles como agentes anti-inflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de que tienen efectos secundarios significativamente menos dañinos. Estos compuestos serían útiles también en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas, y aterosclerosis. Los compuestos serían útiles también en el tratamiento de dolor, aunque sin limitación, dolor postoperativo, dolor dental, muscular dolor, y dolor resultante de cáncer. Los compuestos serina útiles para la prevención de demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Aparte de ser útiles para tratamiento humano, estos compuestos son útiles también para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Los presentes compuestos pueden usarse también en terapias complementarias, parcial o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tal como junto con esteroides, AINE, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de LTA_{4} hidrolasa.
Los inhibidores de LTB_{4} adecuados incluyen, entre otros, ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto ETH-615 de Leo Denmark, compuesto LY-293111 de Lilly, compuesto ONO-4057 de Ono, compuesto TMK-688 de Terumo, compuestos LY-213024, 264086 y 292728 de Lilly, compuesto ONO-LB457 de ONO, compuesto SC-53228 de Searle, calcitrol, compuestos LY-210073, LY223982, LY233469, y LY255283 de Lilly, compuesto ONO-LB-448 de ONO, compuestos SC-41930, SC-50605 y SC-51146 de Searle, y compuesto SKF-104493 de SK&F. Preferiblemente, los inhibidores de LTB_{4} se seleccionan entre ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto ETH-615 de Leo Denmark, compuesto LY-293111 de Lilly, compuesto ONO-4057 de Ono, y compuesto TMK-688 de Terumo.
Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem, y bunaprolast.
Los presentes compuestos pueden usarse también terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, tales como morfina, meperidina o codeína.
El término "inhibidor de ciclooxigenasa-2" abarca compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2 frente a ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de ciclooxigenasa-2 de menos de aproximadamente 0,5 \muM, y también tienen una proporción de selectividad de inhibición de ciclooxigenasa-2 sobre inhibición de ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de ciclooxigenasa-1 mayor de aproximadamente 1 \muM, y más preferiblemente mayor de 20 \muM. Dicha selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la frecuencia de los efectos secundarios inducidos por AINE comunes.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende cualificar la cantidad de cada agente para usar en la terapia combinada que conseguirá el objetivo de mejorar la gravedad y la frecuencia de aparición frente al tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas.
La expresión "terapia combinada" (o "co-terapia"), definiendo el uso de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 y otro agente, pretende abarcar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación del fármaco, y pretende abarcar también la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una proporción fija de estos agentes activos o en múltiples, cápsulas separadas para cada agente.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores del fármaco que, después de la administración a un sujeto y posterior absorción, se convierten en una especie activa in vivo por algún procedimiento, tal como un procedimiento metabólico. Otros productos del procedimiento de conversión los desecha fácilmente el cuerpo. Los profármacos más preferidos producen productos del procedimiento de conversión que generalmente se aceptan como seguros.
Una clase preferida de compuestos que inhiben ciclooxigenasa-2 consiste en compuestos de Fórmula I en la que A se selecciona entre heterociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo, en la que A está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre formilo, alquilcarbonilo inferior, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilsulfoniloxi inferior, alcoxialquiloxialquilo inferior, carboxialcoxialquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heterocicliloxi, alquiltio inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, cicloalquenilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo de 5-6 miembros, alquiltioalquilo inferior, fenilcarbonilo, fenilalquilcarbonilo inferior, fenilalquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, feniltioalquilo inferior, feniloxialquilo inferior, fenilalquiltioalquilo inferior, fenilalcoxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, aminocarbonilalquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, N-fenilaminocarbonilo, N-alquil-N-fenilaminocarbonilo inferior, alquilaminocarbonilalquilo inferior, alquilamino inferior, N-fenilamino, N-fenilalquilamino inferior, N-alquil-N-fenalquilamino inferior, N-alquil-N-fenilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, N-fenilami-
noalquilo inferior, N-fenalquilaminoalquilo inferior, N-alquil-N-fenalquilaminoalquilo inferior, N-alquil-N-fenilami-
noalquilo inferior, feniloxi, fenilalcoxi inferior, feniltio inferior, fen-alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo, y N-alquil-N-fenilaminosulfonilo inferior; en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y fenilo, donde R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; en la que R^{2} se selecciona entre hidrido, y alcoxicarbonilalquilo inferior; y en la que R^{3} se selecciona entre alquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcanoílo, aroílo, resto aminoacídico, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialquilcarbonilo inferior, (heteroarilo de 5-6 miembros)carbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilcarbonilo inferior, y alquilo inferior-carbonilaminoalquilcarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una clase de compuestos más preferidas que inhiben ciclooxigenasa-2 consiste en compuestos de Fórmula I en la que A es un radical seleccionado entre tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, isoxazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, y piridilo, en la que A está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre formilo, metilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, difluorometilo, oxo, ciano, carboxilo, metoxi, aminocarbonilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, hidroximetilo, cianometilo, fenilo, fenilmetilo, metoxicarbonilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, feniloximetilo, aminocarbonilmetilo, carboximetilo, y feniloxi; en la que R^{1} se selecciona entre tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo, piridilo, y fenilo, donde R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, metoximetilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi y metiltio; en la que R^{2} es hidrido, o etoxicarbonilmetilo; y en la que R^{3} se selecciona entre metilo, carboximetilo, formilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, bencilcarbonilo, fenil(hidroxil)metilcarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxietilcarbonilo, fenilcarbonilo, etoximetilcarbonilo, metoximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, carboxi(1,2-bis(hidroxi)etil))carbonilo, metoxicarbonilmetilcarbonilo, aminometilcarbonilo, metoxicarboniletilcarbonilo, metoxicarbonilcarbonilo, terc-butoxicarbonilaminometilcarbonilo, y metilcarbonilaminometilcarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de la Fórmula I hay una subclase de compuestos de gran interés representados por la Fórmula II:
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en la que A es un sustituyente de tipo anillo seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; en la que A está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre acilo, halo, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilcarboniloxialquilo inferior, y fenilo; en la que R^{4} se selecciona entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y fenilo, en la que R^{4} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; y
en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, fenilo, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminoalquilo inferior, alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, y alquilcarbonilaminoalquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Una clase preferida de compuestos consiste en aquellos compuestos de Fórmula II en la que A es un sustituyente de tipo anillo seleccionado entre tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, isoxazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, y piridilo, en la que A está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre acilo, halo, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilcarboniloxialquilo inferior, fenilo e hidroxialquilo inferior; en la que R^{4} se selecciona entre heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo, en la que R^{4} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; y en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, fenilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminoalquilo inferior, alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, y alquilcarbonilaminoalquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase de compuestos de particular interés consiste en aquellos compuestos de Fórmula II en la que A es un sustituyente de tipo anillo seleccionado entre tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, y piridilo; en la que A está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre formilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, oxo, ciano, carboxilo, metoxi, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboximetilo, carboxipropilo, metilcarboniloximetilo, e hidroximetilo; en la que R^{4} se selecciona entre tienilo, piridilo y fenilo, en la que R^{4} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, metoximetilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi y metiltio; y en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, etilo, isopropilo, propilo, terc-butilo, butilo, pentilo, metoxi, terc-butoxi, metoxietilo, etoximetilo, metoximetilo, fenilo, carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, terc-butoxicarbonilaminometilo, metoxicarbonilo, aminometilo, y metilcarbonilaminometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dentro de la Fórmula I hay una subclase de compuestos de gran interés representados por la Fórmula III:
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en la que R^{6} se selecciona entre hidroxilo, alquilo inferior, carboxilo, halo, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, aralquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxialquiloxialquilo inferior, aralcoxialquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxilalquilo inferior, aril(hidroxilalquilo) inferior, haloalquilsulfoniloxi inferior, alcoxialquiloxialquilo inferior, carboxialcoxialquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y cicloalquilo inferior;
en la que R^{7} es uno o más radicales seleccionados entre hidrido, alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; y
en la que R^{8} se selecciona entre hidrido, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, fenilo, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminoalquilo inferior, alcoxicarbonilaminoalquilo inferior, y alquilcarbonilaminoalquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Una clase preferida de compuestos consiste en aquellos compuestos de Fórmula III en la que R^{6} se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, e hidroxilalquilo inferior; en la que R^{7} es uno o más radicales seleccionados entre hidrido, alquilo inferior, halo, y alcoxi inferior; y en la que R^{8} se selecciona entre alquilo inferior, fenilo, y aminoalquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase de compuestos más preferida consiste en aquellos compuestos de Fórmula III en la que R^{6} se selecciona entre metilo, difluorometilo e hidroximetilo; en la que R^{7} es uno o más radicales seleccionados entre hidrido, metilo, fluoro, cloro, bromo, y metoxi; y en la que R^{8} se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, propilo, terc-butilo, butilo, pentilo, fenilo, y aminometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de las Fórmulas I-III consiste en compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue:
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida;
N-[[4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida;
N-[[4-[1,5-dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida;
ácido 2-hidroxi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oxopropanoico;
2-hidroxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida;
\alpha-hidroxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]bencenoetanamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]bencenoetanamida;
N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]hexanamida;
3-metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida;
2-etoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida;
N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]ace-
tamida;
N-[[4-[6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]ace-
tamida;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-(2-metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida;
[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oxoacetato de metilo;
2-metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida;
ácido 4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoico;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]formamida;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina;
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoato de metilo;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato;
N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina, éster etílico;
Ácido 4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoico;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
3-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oxopropanoato de metilo;
4-[5-(3-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)oxazol-4-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-(1,1-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-metil-4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida;
N-[[4-[5-(hidroximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[5-(acetoximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo;
N-[[4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamida;
4-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-1-il]-N-metilbencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-N-metilbencenosulfonamida;
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]acetamida;
N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida;
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamida; y
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamida.
\newpage
Una familia preferida de compuestos específicos de particular interés dentro de las Fórmulas I-III consiste en los siguientes compuestos:
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-[1,5-dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
2-hidroxi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oxopropanoato, sal sódica;
2-hidroxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
\alpha-hidroxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]bencenoetanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]bencenoetanamida, sal sódica;
N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida, sal sódica;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]hexanamida, sal sódica;
3-metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
2-etoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal potásica;
N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]aceta-
mida, sal sódica;
N-[[4-[6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]aceta-
mida, sal sódica;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-(2-metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oxoacetato de metilo, sal sódica;
2-metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
ácido 4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoico, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]formamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina, sal sódica;
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoato de metilo, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato, sal sódica;
ácido 4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoico, sal sódica;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
3-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oxopropanoato de metilo, sal sódica;
N-[[4-[5-(hidroximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(acetoximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo, sal sódica;
N-[[4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica; y
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica; y
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "hidrido" se refiere a un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa, en solitario o dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilo inferiores que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" se refiere a un radical lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquinilo inferiores que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. Las expresiones "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "halo" se refiere a halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente. Se abarcan específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Las expresiones "alcoxi" y "alquiloxi" abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno de los cuales tiene partes alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, proporcionando radicales haloalcoxi. Los radicales haloalcoxi más preferidos son radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que dichos anillos pueden estar unidos juntos de una manera colgante o pueden estar condensados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo pueden estar sustituidos también en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclilo" abarca radicales con forma de anillo que contienen heteroátomo saturados, parcialmente insaturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclilo pueden incluir un nitrógeno pentavalente, tal como en los radicales tetrazolio y piridinio. El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares. El término "heteroarilo" abarca también radicales donde los radicales heterociclilo están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos condensado incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" abarca radicales que contienen un radical alquiltio unido a través del átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferido son radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=O)- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", usado solo o unido a otros términos tales como "alquilsulfonilo", se refiere a un radical divalente, -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo se define como en el caso anterior. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, proporcionando radicales haloalquilsulfonilo. Las expresiones "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" denotan NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" se refiere a un radical proporcionado por el resto después de la retirada del hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Los ejemplos de dichos radicales alcanoílo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, y radicales formados a partir de ácido succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, mandélico, pantoténico, b-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. El término "aroílo" abarca radicales arilo con un radical carbonilo como se define a continuación. Los ejemplos de aroílo incluyen benzoílo, naftoílo, fenilacetilo, y similares, y el arilo en dicho aroílo puede estar adicionalmente sustituido, tal como en p-hidroxibenzoílo, y salicililo. El término "carbonilo", usado solo o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", se refiere a -(C=O)-. Las expresiones "carboxi" o "carboxilo", usadas solas o con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -CO_{2}H. El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Los más preferidos son "carboxialquilo inferior" que abarca radicales alquilo inferior como se ha definido anteriormente, y puede estar adicionalmente sustituido en el radical alquilo con halo. Los ejemplos de dichos radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Los más preferidos son radicales "alcoxicarbonilo inferior" con partes alquilo que tienen de uno a seis carbonos. Los ejemplos de dichos radicales alcoxicarbonilo inferior (éster) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituido o no sustituido. Las expresiones "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, hidroxilalquilo, arilo, arilalquilo y aril-hidroxilalquilo, como se ha definido en este documento, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, y fenil(hidroximetil)carbonilo sustituido o no sustituido. El término "carboxialquilcarbonilo" abarca radicales alquilcarbonilo sustituidos con un radical carboxi. Los más preferidos son "carboxialquilcarbonilo inferior" que abarcan radicales alquilo inferior como se ha definido anteriormente, y pueden estar adicionalmente sustituido en el radical alquilo con hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales carboxialquilcarbonilo inferior incluyen carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo, carboxipropilcarbonilo, HO_{2}C(CHOH)_{4}C(O)-, HO_{2}C(CHOH)_{2}C(O)-, HO_{2}C(CH_{2})(CHOH)C(O)-, y HO_{2}CCH_{2}C(OH)(CO_{2}H)C(O)-. El término "carboxialquenilcarbonilo" abarca derivados de ácido maleico y fumáricos. Los ejemplos de dichos radicales carboxialquenilcarbonilo incluyen (Z)-carboxietenilcarbonilo y (E)-carboxietenilcarbonilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. Las expresiones bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heterociclilo saturados y parcialmente insaturados, tales como pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. El término "ariloxi" abarca radicales arilo unidos mediante un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "ariltio" abarca radicales arilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo unidos mediante un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "heterocicliloxi" abarca radicales heterociclilo unidos mediante un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" abarca radicales aralcoxi unidos mediante un átomo de oxígeno a un radical alquilo. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" abarca radicales aralquiltio unidos mediante un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Los más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior". Los ejemplos de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, y similares. El término "alquilamino" se refiere a grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren radicales "alquilamino inferior" que tienen partes alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. El alquilamino inferior puede ser N-alquilamino monosustituido o N,N-alquilamino disustituido, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares. El término "arilamino" se refiere a grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte anillo de arilo del radical. El término "aralquilamino" abarca grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Las expresiones "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquil-aminoalquilo" denotan grupos aminoalquilo que están sustituido con un radical arilo o un arilo y un radical alquilo, respectivamente. Los ejemplos de dichos radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}. El término "alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo aminocarbonilo que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno del amino. Se prefieren los radicales "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo". Los más preferidos son los radicales "N-alquilaminocarbonilo inferior" y "N,N-dialquilaminocarbonilo inferior" con las partes alquilo inferior como se ha definido anteriormente. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de azufre divalente. "Resto aminoacídico" se refiere a cualquiera de los alfa-, beta- y gamma-aminoácidos carboxílicos de origen natural, incluyendo sus isómeros ópticos D y L y mezclas racémicas de los mismos, aminoácidos sintéticos, y derivados de estos aminoácidos naturales y sintéticos. El resto aminoacídico se une mediante un grupo funcional amino o ácido del aminoácido. Los aminoácidos de origen natural que pueden incorporarse en la presente invención incluyen, aunque sin limitación, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, ciclohexilalanina, triptófano, tirosina, valina, \beta-alanina, y ácido \gamma-aminobutírico. Los derivados de aminoácidos que pueden incorporarse en la presente invención incluyen, aunque sin limitación aminoácidos que tienen ácidos carboxílicos protegidos y modificados, incluyendo ésteres de ácido y amidas, aminas protegidas, y anillos de fenilo sustituidos, incluyendo aunque sin limitación tirosina y fenilalanina sustituidas con alquilo, alcoxi y halo.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende también el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratar inflamación o un trastorno relacionado con inflamación en un sujeto, que comprende tratar al sujeto que tiene o que es susceptible a dicha inflamación o trastorno relacionado con inflamación con un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona también un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, para tratar una afección seleccionada entre inflamación y un trastorno relacionado con inflamación.
El uso de la presente invención se refiere también al tratamiento profiláctico. Un tratamiento preferido es la administración de compuestos de la invención solubles en agua por inyección:
En los compuestos de la invención se incluyen también los estereoisómeros de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Por consiguiente, algunos de los compuestos de esta invención pueden estar presentes en mezclas racémicas que se incluyen también en esta invención. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácido apropiados ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro procedimiento disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar una funcionalidad amina de precursores de los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Como alternativa, los derivados diastereoméricos pueden prepararse haciendo reaccionar una funcionalidad carboxilo de precursores a compuestos de la invención con una base amina ópticamente pura. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse igualmente utilizando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Se incluyen también en la familia de compuestos de la invención las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales usadas habitualmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaliza de la sal no es crítica, con tal que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterociclilo, carboxílico y sulfónico de ácidos orgánicos, siendo ejemplos de los mismos ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, \beta-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Algunas sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas más preferidas incluyen, aunque sin limitación sales apropiadas de metales alcalinos (grupo Ia), sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa) y otros metales fisiológicamente aceptables. Dichas sales pueden prepararse a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas preferidas pueden prepararse a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto de la invención correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con los compuestos de la invención.
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Procedimientos sintéticos generales
Los profármacos inhibidores ciclooxigenasa-2 de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas I-XVII, en los que los sustituyentes R^{1}-R^{8} son como se han definido para las Fórmulas I-III, anteriores, excepto cuando se indica otra cosa.
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Esquema I
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4 
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El Esquema de síntesis I muestra la preparación de compuestos inhibidores de ciclooxigenasa-2, como se describe en el documento WO95/15316, que se incorpora por referencia. En la etapa 1, la cetona 1 se trata con una base, preferiblemente NaOMe o NaH, y un éster, o equivalente de éster, para formar la dicetona intermedia 2 (en la forma enol) que se usa sin purificación adicional. En la etapa 2, la dicetona 2 en un disolvente prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido acético, se trata con la sal clorhidrato o la base libre de una hidrazina sustituida a reflujo dando una mezcla de pirazoles 3 y 4. La recristalización o cromatografía da 3 normalmente en forma de un sólido. Pueden prepararse pirazoles similares por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.401.765, 5.434.178, 4.146.721, 5.051.518, 5.134.142 y 4.914.121 que se incorporan también por referencia.
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Esquema II
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5 
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El Esquema II muestra el procedimiento en cuatro etapas para formar pirazoles inhibidores de ciclooxigenasa-2 8 como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.486.534 (donde Ra es hidrido o alquilo) a partir de cetonas 5. En la etapa 1, la cetona 5 se hace reaccionar con una base, tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio (LDA) para formar el anión. En la etapa 2, el anión se hace reaccionar con un reactivo acetilante proporcionando la dicetona 6. En la etapa 3, la reacción de dicetona 6 con hidrazina o una hidrazina sustituida, da el pirazol 7. En la etapa 4, el pirazol 7 se oxida con un reactivo oxidante, tal como Oxone® (peroximonosulfato potásico), ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA) o peróxido de hidrógeno, dando una mezcla del isómero deseado 3-(alquil-sulfonil)fenil-pirazol 8 y el 5-(alquilsulfonil)fenil-pirazol. Las sulfonamidas 9 pueden prepararse por ejemplo por el procedimiento de Huang [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Como alternativa, la dicetona 6 puede formarse a partir de la cetona 5 por tratamiento con una base, tal como hidruro sódico, en un disolvente, tal como dimetilformamida, y se hace reaccionar adicionalmente con un nitrilo para formar una aminocetona. El tratamiento de la aminocetona con ácido forma la dicetona 6. Pueden prepararse pirazoles similares por los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 3.984.431 que se incorpora por referencia.
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Esquema III
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6 
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El inhibidor de ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril tiofenos (donde T es S, y R^{b} es alquilo) puede prepararse por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.427.693, 4.302.461, 4.381.311, 4.590.205, y 4.820.827, y los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/15932, que se incorporan por referencia. Pueden prepararse pirroles (donde T es N), furanonas y furanos (donde T es O) similares por los procedimientos descritos en los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/15932.
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Esquema IV
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7 
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El inhibidor de ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril oxazoles puede prepararse por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.380.738, 3.743.656, 3.644.499 y 3.647.858, y en los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/27980, que se incorporan por referencia.
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Esquema V
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8 
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El inhibidor de ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril isoxazoles puede prepararse por los procedimientos descritos en la Solicitud PCT con Nº de Serie US96/01869, documentos PCT WO92/05162, y WO92/19604, y Publicación Europea EP 26928, que se incorporan por referencia. Las sulfonamidas 27 pueden formarse a partir del isoxazol hidratado 26 en un procedimiento en dos etapas. En primer lugar, el isoxazol hidratado 26 se trata a aproximadamente 0ºC con dos o tres equivalentes de ácido clorosulfónico para formar el cloruro de sulfonilo correspondiente. En la etapa dos, el cloruro de sulfonilo formado de esta manera se trata con amoniaco concentrado proporcionando el derivado de sulfonamida 27.
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Esquema VI
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9 
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El Esquema VI muestra un preparación en tres etapa del inhibidor de ciclooxigenasa-2 imidazoles 33. En la etapa 1, la reacción de nitrilos sustituidos (R^{1}CN) 28 con fenilaminas primarias 29 en presencia de reactivos de alquilaluminio tales como trimetilaluminio, trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio en presencia de disolventes inertes tales como tolueno, benceno, y xileno, da las amidinas 30. En la etapa 2, la reacción de la amidina 30 con 2-halocetonas (donde X es Br o Cl) en presencia de bases, tales como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o aminas terciarias con impedimentos estéricos tales como N,N'-diisopropiletilamina, da los 4,5-dihidroimidazoles 31 (donde R^{b} es alquilo). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede realizarse a temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC. En la etapa 3, los 4,5-dihidroimidazoles 31 pueden deshidratarse en presencia de un catalizador ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico o ácidos minerales para formar los imidazoles 1,2-disustituidos 32 de la invención. Los disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. Puede usarse ácido trifluoroacético como disolvente y catalizador para esta etapa de deshidratación. Las sulfonamidas 33 pueden prepararse por ejemplo por el procedimiento de Huang [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
En algunos casos (por ejemplo, donde R = metilo o fenilo) el intermedio 31 puede no aislarse fácilmente. La reacción, en las condiciones descritas anteriormente, transcurre dando los imidazoles diana directamente.
Análogamente, pueden prepararse imidazoles que tienen el resto sulfonilfenilo unido en la posición 2 y R^{1} unido al átomo de nitrógeno en la posición 1. Los diaril/heteroaril imidazoles pueden prepararse por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.822.805 y documentos PCT WO 93/14082 y WO96/03388, que se incorporan por referencia.
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Esquema VII
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Los compuestos imidazol inhibidores de ciclooxigenasa-2 41 pueden sintetizarse de acuerdo con la secuencia indicada en el Esquema VII. El aldehído 34 puede convertirse en la cianohidrina protegida 35 por reacción con un cianuro de trialquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en presencia de un catalizador tal como yoduro de cinc (ZnI_{2}) o cianuro potásico (KCN). La reacción de la cianohidrina 35 con una base fuerte seguido de tratamiento con benzaldehído 36 y usando ambos tratamientos con ácido y base, en este orden, tras el tratamiento da benzoína 37. Los ejemplos de bases fuertes adecuadas para esta reacción son diisopropilamiduro de litio (LDA) y hexametildisilazano de litio. La benzoína 37 puede convertirse en bencilo 38 por reacción con un agente oxidante adecuado, tal como óxido de bismuto o dióxido de manganeso, o por una oxidación de Swern usando dimetilsulfóxido (DMSO) y anhídrido trifluoroacético. El bencilo 38 puede obtenerse directamente por reacción del anión de cianohidrina 35 con un haluro de ácido benzoico sustituido. Cualquiera de los compuestos 37 y 38 puede usarse como intermedios para la conversión a imidazoles 39 de acuerdo con procedimientos químicos conocidos por los especialistas en la técnica y descritos por M. R. Grimmett, "Advances in Imidazole Chemistry" en Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). La conversión de 38 en imidazoles 39 se realiza por reacción con acetato amónico y un aldehído apropiado (RCHO) en ácido acético. La benzoína 37 puede convertirse en imidazoles 39 por reacción con formamida. Además, la benzoína 37 puede convertirse en imidazoles acilando en primer lugar con un grupo acilo apropiado (RCO-) y tratando después con hidróxido de amonio. Los especialistas en la técnica reconocerán que la oxidación del sulfuro a la sulfona puede realizarse en cualquier punto a lo largo de la ruta que comienza con los compuestos 36, e incluyendo oxidación de los imidazoles 39, usando, por ejemplo, reactivos tales como peróxido de hidrógeno en ácido acético, ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) y peroximonosulfato potásico (OXONE®). Las sulfonamidas 41 pueden prepararse por ejemplo por el procedimiento de Huang [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Los diaril/heteroaril imidazoles pueden prepararse por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.707.475, 4.686.231, 4.503.065, 4.472.422, 4.372.964, 4.576.958, 3.901.908, Solicitud PCT con Nº de Serie US95/09505, Publicación Europea EP 372,445, y documento PCT WO 95/00501, que se incorporan por referencia.
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Esquema VIII
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Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 de diaril/heteroaril ciclopenteno pueden prepararse por los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.344.991, y documento PCT WO 95/00501, que se incorporan por referencia.
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Esquema IX
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Análogamente, el Esquema de síntesis IX muestra el procedimiento para la preparación de agentes inhibidores de 1,2-diarilbenceno ciclooxigenasa-2 51 a partir de intermedios 2-bromo-bifenilo 49 (preparados de forma similar a la descrita en el Esquema de síntesis VIII) y los ácido fenilbóricos sustituidos apropiados. Usando un procedimiento de acoplamiento similar al desarrollado por Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], los intermedios 49 se hacen reaccionar con los ácidos bóricos en tolueno/etanol a reflujo en presencia de un catalizador de Pdº, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y carbonato sódico 2 M dando los agentes antiinflamatorios 1,2-diarilbenceno 50 correspondientes de esta invención. Las sulfonamidas 51 pueden prepararse por ejemplo por el procedimiento de Huang [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)]. Dichos compuestos de terfenilo pueden prepararse por los procedimientos descritos en la Solicitud de Estados Unidos con Nº de Serie 08/346,433, que se incorpora por referencia.
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Esquema X
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Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 de diaril/heteroaril tiazol pueden prepararse por los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.051.250, 4.632.930, documento europeo EP 592,664, y documentos PCT WO96/03392, y WO 95/00501, que se incorporan por referencia. Los isotiazoles pueden prepararse como se describe en el documento PCT WO 95/00501.
Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 de diaril/heteroaril piridina pueden prepararse por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.169.857, 4.011.328, 4.533.666, Solicitud PCT con Nº de Serie US96/01110 y Solicitud PCT con Nº de Serie US96/01111, que se incorporan por referencia.
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Esquema XI
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El Esquema de síntesis XI ilustra un procedimiento para la preparación de sulfonamidas aciladas 57. El procedimiento implica el tratamiento de una sulfonamida no sustituida 56 con un agente acilante adecuado tal como un anhídrido, cloruro de ácido, acil imidazol, o éster activo, en presencia de base y un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF), dando la sulfonamida acilada 57. El producto 57 puede aislarse después por cromatografía o por cristalización.
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Esquema XII
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El Esquema de síntesis XII muestra el procedimiento para la preparación de la forma de sal correspondiente de 57. El tratamiento de 57 con una base fuerte adecuada tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio y similares produce la forma de sal correspondiente 58. Una gran variedad de disolventes pueden usarse siempre y cuando no reaccionen con la base fuerte añadida, prefiriéndose disolventes tales como etanol y tetrahidrofurano.
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Esquema XIII
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El Esquema de síntesis XIII muestra el procedimiento usado para la preparación de sulfonamidas sustituidas 60. La etapa implica el tratamiento de un cloruro de sulfonilo adecuado 59 con una amina para producir la sulfonamida sustituida 59. La amina puede ser una amina primaria (R^{3}NH_{2}) o una amina secundaria (R^{3}R^{2}NH). La reacción se realiza generalmente en presencia de base añadida. La reacción puede realizarse también en presencia de un exceso de amina. En las condiciones de exceso de amina, la amina funciona como nucleófilo y como base.
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Esquema XIV
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El Esquema de síntesis XIV muestra el procedimiento usado para la síntesis de acil sulfonamidas N-sustituidas 61. El procedimiento implica el tratamiento de la sal de una sulfonamida acilada 58 con un haluro de alquilo (R^{2}-X) para producir la acil sulfonamida N-alquilada correspondiente 61. Este procedimiento puede realizarse en una gran diversidad de disolventes con una amplia serie de electrófilos.
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Esquema XV
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El Esquema de síntesis XV ilustra el procedimiento usado para la síntesis de ciertas sulfonamidas N-aciladas 57. El procedimiento implica el tratamiento de la sulfonamida 56 con un exceso de un anhídrido, cloruro de ácido o cloruro de carbamilo en presencia de una base de amina terciaria proporcionando la bis-sulfonamida (N-acilada) correspondiente 62. La bis-sulfonamida (N-acilada) 62 se trata después con dos equivalentes de una base fuerte tal como hidróxido sódico proporcionando la sal sódica 58.
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Esquema XVI
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El Esquema de síntesis XVI ilustra el procedimiento usado para la síntesis de ciertas pirrol sulfonamidas N-alquiladas. El alcohol 65 se sintetiza siguiendo el procedimiento bibliográfico (J. Org. Chem. 57, 2195,1992). El alcohol 65 se oxida tal como por tratamiento con cloruro de oxalilo en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno o DMSO. La adición, tal como mediante reactivos de Grignard, produce el alcohol 67. La oxidación con clorocromiato de piridinio produce las cetonas 68. La condensación con una [(amino N-sustituido)sulfonil]bencenoamina en presencia de ácido p-toluenosulfónico (produce la pirrol sulfonamida sustituida 69.
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Esquema XVII
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El Esquema de síntesis XVII ilustra el procedimiento para la preparación de isoxazol sulfonamidas aciladas 71. La etapa implica el tratamiento de una sulfonamida no sustituida 70 con un agente acilante adecuado tal como un anhídrido, cloruro de ácido, acil imidazol, o éster activo dando la sulfonamida acilada 71. El producto 71 puede aislarse por cromatografía o por cristalización.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de compuestos de Fórmulas I-III. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente para propósitos ilustrativos y no pretenden ser una restricción sobre el alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las temperaturas en grados centígrados a menos que se indique otra cosa. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas.
Se usan las siguientes abreviaturas:
HCl - ácido clorhídrico
DMSO - dimetilsulfóxido
DMSOd6 - dimetilsulfóxido deuterado
CDCl_{3} - cloroformo deuterado
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
NaHCO_{3} - bicarbonato sódico
KHSO_{4} - hidrogenosulfato potásico
DMF - dimetilformamida
NaOH - hidróxido sódico
BOC - terc-butiloxicarbonilo
CD_{3}OD - metanol deuterado
EtOH - etanol
LiOH - hidróxido de litio
CH_{2}Cl_{2} - cloruro de metileno
h - hora
hr - hora
min - minutos
THF - tetrahidrofurano
TLC - cromatografía de capa fina
Et_{3}N - trietilamina
DHU - 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DMAP - 4-dimetilaminopiridina
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Los Ejemplos 1-13, 15, 17, 18, 19, 21, 23, 24, 26, 28-40, 42-48, 50-54, 56, 58-74, 77-79 y 81-85 se dan únicamente para referencia y/o comparación.
Ejemplo 1
21
N-[[4-[2-(3-Piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
Una mezcla de 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0,5 g, 1,36 mmol), anhídrido acético (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) y trietilamina (0,17 g, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 0,5 g (90%) de N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida en forma de un sólido incoloro: p.f. (DSC): 244-246ºC. Anál. Calc. para C_{17}H_{13}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 49,76; H, 3,19; N, 13,65; S, 7,81. Encontrado: C, 49,66; H, 3,06; N, 13,53; S, 8,11.
Ejemplo 2
22
N-[[4-[2-(3-Piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 1) (0,41 g, 1,0 mmol) en 10 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,04 g, 1,0 mmol) en 0,4 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 0,33 g (76%) de N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica en forma de un polvo blanco: p.f. (DSC) : 291ºC (desc.). Anál. Calc. para C_{17}H_{12}F_{3}N_{4}O_{3}SNa\cdot0,5 H_{2}O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Encontrado: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
Ejemplo 3
23
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
Una mezcla de 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0,5 g, 1,3
mmol), anhídrido acético (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) y trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 0,4 g (72%) de N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida en forma de un sólido incoloro: p.f. (DSC) 268-270ºC. Anál. Calc. para C_{18}H_{15}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S, 7,56. Encontrado: C, 50,68; H, 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
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Ejemplo 4
24
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
(Ejemplo 3) (0,25 g, 0,6 mmol) en 5 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,024 g, 0,6 mmol) en 0,4 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 0,25 g (95%) de N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica en forma de un polvo blanco: p.f. (DSC) 278-281ºC. Anál. Calc. para C_{18}H_{14}F_{3}N_{4}O_{3}SNa\cdot1,0 H_{2}O: C, 46,55; H, 3,47; N, 12,06; S, 6,90. Encontrado: C, 46,35; H, 3,19; N, 11,79; S, 6,52.
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Ejemplo 5
25
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
Una mezcla de 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0,5 g, 1,3
mmol), anhídrido acético (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) y trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 0,55 g (99%) de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida en forma de un sólido incoloro: p.f. (DSC) 243-245ºC. Anál. Calc. para C_{18}H_{15}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S, 7,56. Encontrado: C, 50,64; H, 3,43; N, 12,64; S, 7,37.
Ejemplo 6
26
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil]sulfonil]acetamida
(Ejemplo 5) (0,35 g, 0,83 mmol) en 7,5 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,033 g, 0,83 mmol) en 0,83 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 0,37 g (99%) de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica en forma de un polvo blanco: p.f. (DSC) 313ºC (desc.). Anál. Calc. para C_{18}H_{14}F_{3}N_{4}O_{3}SNa\cdot0,75 H_{2}O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Encontrado: C, 47,51; H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
Ejemplo 7
27
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida
Una mezcla de 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0,5 g, 1,3
mmol), anhídrido butírico (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) y trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 0,50 g (85%) de N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida en forma de un sólido incoloro: p.f. (DSC) 203-204ºC. Anál. Calc. para C_{20}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S, 7,09. Encontrado: C, 52,73; H, 4,21; N, 11,79; S, 7,00.
Ejemplo 8
28
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida (Ejemplo 7) (0,31 g, 0,68 mmol) en 5 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,028 g, 0,68 mmol) en 0,68 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 0,28 g (87%) de N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica en forma de un polvo blanco: p.f. (DSC) 303ºC (desc.). Anál. Calc. para C_{20}H_{18}F_{3}N_{4}O_{3}SNa\cdot1,0 H_{2}O: C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Encontrado: C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
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Ejemplo 9
29
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida
Una mezcla de 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0,5 g, 1,3
mmol), anhídrido butírico (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) y trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 0,49 g (84%) de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida en forma de un sólido incoloro: p.f. (DSC) 250-252ºC. Anál. Calc. para C_{20}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S, 7,09. Encontrado: C, 52,97; H, 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
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Ejemplo 10
30
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil]-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida (Ejemplo 9) (0,3 g, 0,66 mmol) en 5 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,027 g, 0,66 mmol) en 0,66 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 0,26 g (83%) de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica en forma de un polvo blanco: p.f. (DSC) 320ºC (desc.). Anál. Calc. para C_{20}H_{18}F_{3}N_{4}O_{3}SNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Encontrado: C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
Ejemplo 11
31
N-[[4-[2-(3-Cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
A una suspensión de 4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0,30 g, 0,72 mmol) en 1,5 ml de ácido acético se le añadieron 1,5 ml de cloruro de acetilo a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con éter dando 0,23 g (70%) de N-[[4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida en forma de un sólido blanco: p.f. (DSC) 232-235ºC. Anál. Calc. para C_{19}H_{15}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Encontrado: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S, 7,18.
Ejemplo 12
32
N-[[4-[2-(3-Cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 11) (0,1 g, 0,22 mol) en 3 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,0088 g, 0,22 mmol) en 2 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 0,09 g (85%) de N-[[4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica en forma de un polvo blanco: p.f. (DSC) 320ºC (desc.). Anál. Calc. para C_{19}H_{14}ClF_{3}N_{3}O_{3}SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68. Encontrado: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
Ejemplo 13
33
N-[[4-[3-(3-Fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida
Se añadieron anhídrido acético (1,01 g, 9,39 mmol) y trietilamina (0,401 g, 3,97 mmol) a una solución de 4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (1,10 g, 3,31 mmol) y N,N-dimetilpiridina (0,202 g) en tetrahidrofurano seco. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró dando 1,0 g (81%) del producto deseado en forma de un producto cristalino: p.f. 144-145ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,00 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4 H), 7,10-7,06 (m, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{4}S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Encontrado: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
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Ejemplo 14
34 
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N-[[4-[3-(3-Fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
Una mezcla de N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 13) (0,312 g, 0,83 mmol) e hidróxido sódico (0,33 ml, 2,5 N) en etanol se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con etanol y se concentró de nuevo. El residuo se secó al vacío dando 0,32 g (97%) del producto cristalino: p.f. 112-131ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{18}H_{14}FN_{2}O_{4}SNa \cdot 0,5H_{2}O: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Encontrado: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 15-67) se obtuvieron de acuerdo con procedimientos similares a los ejemplificados en los Ejemplos 13-14, con la sustitución de la sulfonamida y anhídrido apropiado.
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Ejemplo 15
35 
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2-Metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 115,0-115,6ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,43 (s a, 1 H), 8,04 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7 H), 2,50 (s, 3 H), 2,45 (sept, 1 H, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, 6 H, J = 6,9 Hz). BAREMBR m/z 385 (M^{+}H). BAREMAR m/z 385,1222 (M^{+}H, C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}S Calculado 385,1245). Anál. Calc. para C_{20}H_{20}N_{2}O_{4}S: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Encontrado: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
Ejemplo 16
36
2-Metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. >300ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,71 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5 H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3 H), 2,15 (sept, 1 H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6 H, J = 6,9 Hz). BAREMBR m/z 407 (M^{+}H). BAREMAR m/z 407,1053 (M^{+}H, C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}SNa Calculado 407,1041). Anál. Calc. para C_{20}H_{19}N_{2}O_{4}SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Encontrado: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
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Ejemplo 17
37
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 148,9-151,0ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,60 (s a, 1 H), 8,04 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7 H), 2,50 (s, 3 H), 2,32 (c, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). BAREMBR m/z 371 (M^{+}H). BAREMAR m/z 371,1049 (M^{+}H), Calculado 371,1066, Anál. Calc. para C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}S: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Encontrado: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
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Ejemplo 18
38
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. 271,5-272,7ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,57 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7 H), 2,12 (s, 3 H), 2,00 (c, 2 H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3 H, J = 7,8 Hz). BAREMBR m/z 393 (M^{+}H). Anál. Calc. para C_{19}H_{17}N_{2}O_{4}SNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. Encontrado: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
Ejemplo 19
39
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida
p.f. 208,8-210,2ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 9,05 (s a, 1 H), 8,14 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1 H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9 H), 2,50 (s, 3 H). BAREMBR m/z 419 (M^{+}H). BAREMAR m/z 419,1083 (M^{+}H, Calculado 419,1066). Anál. Calc. para C_{23}H_{18}N_{2}O_{4}S: C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69. Encontrado: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
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Ejemplo 20
40
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida, sal sódica
p.f. 288,2-291,2ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,90 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8 H), 7,22 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3 H). BAREMBR m/z 441 (M^{+}H). BAREMAR m/z 441,0898 (M^{+}H, Calculado 441,0885). Anál. Calc. para C_{23}H_{17}N_{2}O_{4}SNa: C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Encontrado: C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
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Ejemplo 21
41
2,2-Dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 190,5-191,1ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,20 (s a, 1 H), 8,04 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7 H), 2,51 (s, 3 H), 1,10 (s, 9 H). BAREMBR m/z 399 (M^{+}H). BAREMAR m/z 399,1388 (M^{+}H, Calculado 399,1379). Anál. Calc. para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Encontrado: C, 63,45; H, 5,53; N, 7,08.
Ejemplo 22
42
2,2-Dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. >300ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,68 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3 H), 0,96 (s, 9 H). BAREMBR m/z 421 (M^{+}H). BAREMAR m/z 421,1196 (M^{+}H, Calculado 421,1198). Anál. Calc. para C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Encontrado: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
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Ejemplo 23
43
4-[[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoato de metilo
p.f. 114,9-117,7ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,70 (s a, 1 H), 8,04 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 (m, 7 H), 3,66 (s, 3 H), 2,67-2,57 (m, 4 H), 2,50 (s, 3 H), 1,10 (s, 9 H). BAREMBR m/z 429 (M^{+}H). BAREMAR m/z 429,1102 (M^{+}H, Calculado 429,1120). Anál. Calc. para C_{21}H_{20}N_{2}O_{6}S: C, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. Encontrado: C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
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Ejemplo 24
44
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida
p.f. 173,2ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,55 (s a, 1 H), 8,05 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7 H), 2,50 (s, 3 H), 2,86 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2 H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 3 H J = 7,2 Hz). BAREMBR m/z 391 (M^{+}Li). BAREMAR m/z 385,1224 (M^{+}H, Calculado 385,1222). Anál. Calc. para C_{20}H_{20}N_{2}O_{4}S: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Encontrado: C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
Ejemplo 25
45
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica
p.f. 273,5-277,7ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,54 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7 H), 2,06 (s, 3 H), 1,94 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,27 (sext, 2 H, J = 7,2 Hz), 0,55 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). BAREMBR m/z 407 (M^{+}H). BAREMAR m/z 407,1065 (M^{+}H, Calculado 407,1041). Anál. Calc. para C_{20}H_{19}N_{2}O_{4}SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Encontrado: C, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
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Ejemplo 26
46
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida
p.f. 134,1-136,5ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,58 (s a, 1 H), 8,04 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7 H), 2,50 (s, 3 H), 2,28 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sext, 2 H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). BAREMBR m/z 399 (M^{+}H). BAREMAR m/z 399,1286 (M, Calculado 399,1300). Anál. Calc. para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Encontrado: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
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Ejemplo 27
47
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida, sal sódica
p.f. 264,7ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,71 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3 H), 1,90 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2 H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). BAREMBR m/z 421 (M^{+}H). Anál. Calc. para C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Encontrado: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
Ejemplo 28
48
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]hexanamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,50 (s a, 1 H), 8,04 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7 H), 2,50 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4 H), 0,84 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). BAREMBR m/z 413 (M^{+}H). BAREMAR m/z 413,1517 (M^{+}H, Calculado 413,1535). Anál. Calc. para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4}S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6,79. Encontrado: C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
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Ejemplo 29
49
3-Metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 139,7-140,9ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 9,34 (s a, 1 H), 8,05 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7 H), 3,62 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3 H), 2,54 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3 H). BAREMAR m/z 400,1071 (M^{+}, C_{20}H_{20}N_{2}O_{5}S Calculado 400,1093).
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Ejemplo 30
50
3-Metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. 240,7-243,2ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,63 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,11 (s, 3 H), 2,29 (s y t solapados, 5 H, J = 6,2 Hz). BAREMAR m/z 429,1074 (M^{+}Li), C_{20}H_{19}N_{2}O_{5}SNaLi Calculado 429,1072).
Ejemplo 31
51
2-Etoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 131,3-132,2ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,98 (s a, 1 H), 8,08 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7 H), 3,95 (s, 2 H), 3,58 (c, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3 H), 1,26 (t, 3 H, J = 7,0 Hz). BAREMAR m/z 400,1093 (M^{+}), C_{20}H_{20}N_{2}O_{5}S Calculado 400,1072).
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Ejemplo 32
52
2-Etoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 207,2-210,0ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,67 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1 H), 7,26-7,19 (m, 6 H), 3,80 (s, 2 H), 3,36 (c, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3 H), 1,00 (t, 3 H, J = 7,1 Hz). BAREMAR m/z 423,0992 (M^{+}H), C_{20}H_{20}N_{2}O_{5}SNa Calculado 423,0991).
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Ejemplo 33
53
N-[[4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 77,9-85,1ºC. Anál. Calc. para C_{19}H_{15}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: C, 49,84; H 3,30; N, 9,18. Encontrado: C, 49,83; H, 3,36; N, 9,10.
Ejemplo 34
54
N-[[4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. >300ºC. Anál. Calc. para C_{19}H_{14}ClF_{3}N_{3}O_{3}SNa: C, 47,56; H 2,94; N, 8,76. Encontrado: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
Ejemplo 35
55
N-[[4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,1 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,94 (s a, 1 H), 7,5 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1 H), 2,24 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2 H), 0,9 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). BAREMBR m/z 494 (M^{+}H).
Ejemplo 36
56
N-[[4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica
p.f. 285,4-286,5ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 7,95 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 4 H), 7,27 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1 H), 2,1 (t, 2 H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2 H), 0,84 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 37
57
N-[[4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 161,9-162,7ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,6 (s a, 1 H), 8,07 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 6,79 (s, 1 H), 2,07 (s, 3 H).
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Ejemplo 38
58
N-[[4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 269,8-272ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,73 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1 H), 1,8 (s, 3 H).
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Ejemplo 39
59
N-[[4-[5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 169,3-170,6ºC. Anál. Calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{4}S: C, 60,66; H 4,53; N, 7,86. Encontrado C, 60,57; H 4,59; N, 7,81.
Ejemplo 40
60 
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N-[[4-[5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 245,6-247ºC. Anál. Calc. para C_{18}H_{15}N_{2}O_{4}SNa.H_{2}O: C, 54,54; H, 4,32; N, 7,07. Encontrado C, 54,47; H 4,34; N, 7,07.
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Ejemplo 41
61 
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N-[[4-[5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal potásica
p.f. 279,7-283,7ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,62 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7 H), 2,27 (s, 3 H), 1,77 (s, 3 H).
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Ejemplo 42
62 
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N-[[4-[3-(Difluorometil)-6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
^{1}H RMN (300 MHz/CDCl_{3}) 8,1 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m, 3 H), 4,0 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H). BAREMBR m/z 484 (M^{+}H).
Ejemplo 43 
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63 
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N-[[4-[3-(Difluorometil)-6-fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetami-da, sal sódica
p.f. >300ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 8,04 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 7,6 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3 H), 4,08 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H).
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Ejemplo 44 
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64 
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N-[[4-[6-Fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,06 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H). BAREMBR m/z 502 (M^{+}H).
Ejemplo 45
65
N-[[4-[6-Fluoro-1,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 183-191,1ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 8,06 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,9 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,6 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 4,11 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H).
Ejemplo 46
66
N-[[4-[3-(Difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 173-175ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 8,1 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,6 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6 H), 3,9 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{19}H_{16}N_{3}F_{3}O_{4}S: C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Encontrado: C, 51,80; H, 3,72; N, 9,47.
Ejemplo 47
67
N-[[4-[3-(Difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 140,1-146,0ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,7 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5 H), 3,7 (s, 3 H), 1,8 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{19}H_{15}N_{3}F_{3}O_{4}SNa + 3,06% H_{2}O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Encontrado: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
Ejemplo 48
68 
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N-[[4-(2-Metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 220,7-221,0ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 8,0 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,8 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,6 (m, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 2,0 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{4}S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86. Encontrado: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
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Ejemplo 49
69 
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N-[[4-(2-Metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 259,9-260,0ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,6 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,4 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5 H), 2,3 (s, 3 H), 1,8 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{18}H_{15}N_{2}O_{4}SNa + 5,94% H_{2}O: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Encontrado: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
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Ejemplo 50
70 
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[[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oxoacetato de metilo
p.f. 171,1-172,3ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 9,4 (s a, 1 H), 8,1 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7 H), 7,6 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{19}H_{16}N_{2}O_{6}S: C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Encontrado: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
Ejemplo 51
71 
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[[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oxoacetato de metilo, sal sódica
p.f. 146,0-151,8ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2 H), 7,5-7,2 (m, 7 H), 3,5 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{19}H_{15}N_{2}O_{6}SNa + 3,22% H_{2}O: C, 52,29; H, 3,82; N, 6,42. Encontrado: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
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Ejemplo 52
72 
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2-Metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 123,9-125,3ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 8,0 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5 H), 4,0 (s, 2 H), 3,4 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{19}H_{18}N_{2}O_{5}S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Encontrado: C, 59,14; H, 4,73; N, 725.
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Ejemplo 53
73 
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2-Metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. 276,9-277,9ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,7 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5 H), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,6 (s, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H). BAREMAR m/z 409,0848 (M^{+}H, Calculado 409,0851).
Ejemplo 54
74 
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N-[[4-[5-(Difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 136,9-141,0ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 10,7 (s a, 1 H), 8,1 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5 H), 7,2 (t, 1 H, J = 52,2 Hz), 2,4 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). Anál. Calc. para C_{19}H_{16}F_{2}N_{2}O_{4}S: C, 56,15; H, 3,97; N, 6,89. Encontrado: C, 56,10; H, 3,93; N, 6,81.
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Ejemplo 55
75 
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M-[[4-[5-(Difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. 287,8-293,6ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,7 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8 H), 1,9 (dd, 2 H, J = 7,5 Hz), 0,8 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). Anál. Calc. para C_{19}H_{15}N_{2}F_{2}NaO_{4}S + 2,04% H_{2}O: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Encontrado: C, 52,18; H, 3,69; N, 6,41.
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Ejemplo 56
76 
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N-[[4-[5-(Difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida
p.f. 154,9-155,9ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 10,7 (s a, 1 H), 8,1 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5 H), 7,2 (t, 1 H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2 H), 0,8 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). Anál. Calc. para C_{20}H_{18}F_{2}N_{2}O_{4}S: C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Encontrado: C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
Ejemplo 57
77
N-[[4-[5-(Difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica
p.f. 281,7-286,3ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,7 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8 H), 1,9 (dd, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2 H), 0,7 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). Anál. Calc. para C_{20}H_{17}N_{2}F_{2}NaO_{4}S + 2,25% H_{2}O: C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Encontrado: C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
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Ejemplo 58
78
Ácido 4-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoico
p.f. 158,4-165,4ºC ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,04 (m, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7 H), 2,75-2,65 (m, 2 H), 2,65-2,53 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H). BAREMBR m/z 415 (M^{+}H). BAREMAR m/z 415,0958 (M^{+}H, Calculado 415,0964). Anál. Calc. para C_{20}H_{18}N_{2}O_{6}S: C, 57,96; H, 4,38; N, 6,76. Encontrado: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
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Ejemplo 59
79
Ácido 4-[[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoico, sal disódica
p.f. > 300ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,68 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,20 ( m, 7 H), 2,34 (s, 3 H), 2,33-2,15 (m, 4 H). Anál. Calc. para C_{20}H_{16}N_{2}O_{6}SNa_{2} . 0,95 H_{2}O: C, 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Encontrado: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
Ejemplo 60
80
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]formamida
p.f. 111-122ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,69 (s a, 1 H), 7,92 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7 H), 2,52 (s, 3 H). BAREMBR m/z 343 (M^{+}H). BAREMAR m/z 343,0753 (M^{+}H, Calculado 343,0753). Anál. Calc. para C_{17}H_{14}N_{2}O_{4}S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Encontrado C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
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Ejemplo 61
81
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]formamida, sal sódica
p.f. 198-204ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 8,57 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7 H), 2,31 (s, 3 H). BAREMBR m/z 365 (M^{+}H). BAREMAR m/z 365,0565 (M^{+}H, Calculado 365,0572). Anál. Calc. para C_{17}H_{13}N_{2}O_{4}SNa . 0,73 EtOH \cdot 0,51 H_{2}O: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Encontrado C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
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Ejemplo 62
82
1,1-Dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato
p.f. 168-171ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz ) 8,01 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1 H), 7,46-7,30 (m, 7 H), 2,50 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H). BAREMBR m/z 415 (M^{+}H). BAREMAR m/z 415,1337 (M^{+}H, Calculado 415,1328). Anál. Calc. para C_{21}H_{22}N_{2}O_{5}S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Encontrado C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
Ejemplo 63
83 
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N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo, sal sódica
p.f. 241-243ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,67 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7 H), 2,35 (s, 3 H), 1,11 (s, 9 H), BAREMBR (M^{+}H) m/z 437, BAREMAR m/z 437,1171 (M^{+}H, Calculado 437,1147). Anál. Calc. para C_{21}H_{21}N_{2}O_{5}SNa . 0,96 H_{2}O: C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17; Encontrado C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
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Ejemplo 64
84 
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4-[2-(4-Fluorofenil)ciclopenten-1-il]-N-metilbencenosulfonamida
p.f. 121-122ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 2,08 (p, J = 9 Hz, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4 H), 4,24 (s a, 1 H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,07-7,13 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2 H). MS (BAR) m/z 332 (M+H)^{+}.
Anál. Calc. para C_{18}H_{18}NO_{2}SF: C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Encontrado: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.
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Ejemplo 65
85 
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N-[[4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
p.f. 127-129ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,03-2,14 (m, 5 H), 2,84-2,95 (m, 4 H), 6,92-7,00 (m, 2 H), 7,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,20 (s a, 1 H). MS (BAR) m/z 394 (M+H)^{+}\cdot EMAR Calculado para (M+H) 394,0680. Encontrado 394,0630, Anál. Calc. para C_{19}H_{17}NClFO_{3}S & 0,49 H_{2}O): C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Encontrado: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
Ejemplo 66
86 
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N-[[4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
p.f. > 180ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,77 (s, 3 H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2 H), 2,67-2,78 (m, 4 H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2 H). Anál. Calc. para (C_{19}H_{16}NClFO_{3}SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H_{2}O): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6,03. Encontrado: C, 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
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Ejemplo 67
87 
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3-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oxopropanoato de metilo
^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,40-7,39 (m, 5 H), 3,64 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 2,53 (s, 3 H). BAREMBR m/z 415 (M^{+}H).
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Ejemplo 68
88 
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N-[[4-[3,4-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamida
p.f. 187,4-188,7ºC. ^{1}H RMN (acetona d_{6}/300 MHz) 8,0 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5 H), 2,27 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H). Anál. Calc. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}S: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Encontrado C, 62,83; H 5,61; N, 10,90.
Ejemplo 69
89
N-[[4-[3,4-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
p.f. 264,0-267,6ºC. ^{1}H RMN (DMSO d6/300 MHz) 7,68 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3 H), 7,11 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H).
Ejemplo 70
90
N-[[4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
Se calentó 4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (0,60 g, 1,57 mmol) en 2 ml de cloruro de acetilo y 2 ml de ácido acético a reflujo durante 2 h. Se añadieron 2 ml más de cloruro de acetilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h más. La mezcla se enfrió y se concentró. La recristalización en éter/hexano dio el producto en forma de un sólido blanco: Anál. Calc. para C_{19}H_{16}N_{3}O_{3}SF_{3}: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Encontrado: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
Ejemplo 71
91
N-[[4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
A 300 mg (0,71 mmol) de N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida
(Ejemplo 70) en 4 ml de EtOH se le añadieron 40 \mul de NaOH al 50% (0,76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración proporcionó la sal sódica en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 72
92 
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N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato de metilo, sal sódica
Una solución de 4-[5-metil-3-(fenil)isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (1,920 g, 6,11 mmol) en 40 ml de THF se trató con cloroformiato de metilo (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) y después con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y solución de KHSO_{4}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío produciendo un aceite amarillo claro pálido. Este aceite se purificó haciendo funcionar dos columnas ultracomatográficas (primer eluyente 1:1; hexano: acetato de etilo; segundo eluyente CH_{2}Cl_{2} con THF) produciendo el compuesto bruto que era adecuado para usar sin purificación adicional. El compuesto bruto se disolvió en 8 ml de cloroformo y se trató con 2 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. El producto se separó en forma de un sólido cristalino y se recogió por filtración dando la sal pura en forma de agujas blancas (0,607 g, 25%): p.f. 267,4-275,0ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,68 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7 H), 3,37 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H). BAREMBR m/z 401 (M+Li). BAREMAR m/z 395,0675 (M^{+}H, Calculado 395,0678). Anál. Calc. para C_{18}H_{15}N_{2}O_{5}SNa . 3,66 H_{2}O: C, 46,96; H, 4,89, N, 6,09; Encontrado: C, 46,91, H, 4,40, N, 6,00.
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Ejemplo 73
93 
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N-[[4-[5-Acetoximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida
Una suspensión de 4-[5-hidroximetil-3-(fenil)isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (1,51 g, 4,56 mmol) en 60 ml de diclorometano se trató con anhídrido acético (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietilamina (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) y dimetilaminopiridina (0,056 g, 0,46 mmol). En 5 minutos la mezcla se hizo homogénea y la agitación se continuó durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con KHSO_{4} 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando N-[[4-[5-acetoximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (1,67 g, 88%): p.f. 137-139ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,58 (s a, 1 H), 8,06 (d, 2 H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7 H), 5,17 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H). BAREMBR m/z 421 (M+Li). BAREMAR m/z 415,0953 (M+H, C_{20}H_{19}N_{2}O_{6}S Calculado 415,0964).
Ejemplo 74 
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94 
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N-[[4-[5-Hidroximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida
Una solución de N-[[4-[5-acetoximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 73) (0,867 g, 2,09 mmol) en metanol se trató con hidróxido sódico. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en agua y se acidificó lentamente con HCl 1 N para producir un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando N-[[4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida en forma de una espuma amarilla, (0,513 g, 66%) de la pureza adecuada para usar sin purificación adicional: p.f. 94-103ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,18 (s a, 1 H), 7,09 (d, 2 H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7 H), 4,78 (s, 2 H), 2,23 (s a, 1 H), 2,11 (s, 3 H). BAREMBR m/z 373 (M+H). BAREMAR m/z 373,0876 (M+H, Calculado 373,0858). Anál. Calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{5}S_{1}: C, 58,06; H, 4,33, N, 7,52. Encontrado: C, 57,73, H, 4,70, N, 7,07.
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Ejemplo 75 
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95 
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N-[[4-[5-Hidroximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica
Una solución de N-[[4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 74) (0,468 g, 1,26 mmol) en metanol se trató con solución de NaOH (0,50 ml, solución 2,50 N, 1,26 mmol). Después de 5 minutos, la solución se concentró al vacío dando N-[[4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxaxzol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica (0,462 g, 93%) en forma de una espuma tostada: ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,68 (d, 2 H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7 H), 4,60 (s, 2 H), 1,79 (s, 3 H). BAREMBR m/z 395 (M+Na).
Ejemplo 76 
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96 
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N-[[4-(5-Hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
Etapa 1
Preparación de N-[[4-(5-propoximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida
Una suspensión de 4-[5-hidroximetil-3-(fenil)isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (0,314 g, 0,947 mmol) en THF se trató con anhídrido propiónico (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietilamina (0,40 ml, 0,29 g , 2,85 mmol) y dimetilaminopiridina (0,025 g, 0,205 mmol). La solución resultante se agitó durante 24 horas. La reacción bruta se diluyó con acetato de etilo y se lavó con KHSO_{4}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida usando como eluyente hexano/acetato de etilo (1:1). La concentración de las fracciones apropiadas dio N-[[4-(5-propoximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida (0,33 g, 79%) en forma de un aceite marrón claro de la pureza adecuada para usar en la siguiente etapa.
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Etapa 2
Preparación de N-[[4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida
La N-[[4-(5-propoximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida (Etapa 1) se disolvió en metanol y se añadió con agitación una solución de NaOH (0,89 ml de 2,5 N, 2,24 mmol). Después de 12 horas, la reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío produciendo N-[[4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida (0,238 g, 83%) de la pureza suficiente para usarla en la siguiente etapa.
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Etapa 3
Preparación de N-[[4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
N-[[4-(5-Hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida (Etapa 2) se disolvió en metanol y se trató con solución de NaOH (1,23 ml de 0,50 N, 0,62 mmol). La solución resultante se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó con agua y se concentró a alto vacío produciendo N-[[4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica (0,195 mg, 64%) en forma de una espuma tostada: p.f. 153,5-157,1ºC. ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,68 (d, 2 H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7 H), 4,59 (s, 2 H), 2,04 (c, 2 H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3 H, J = 7,66 Hz).
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Ejemplo 77 
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97 
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4-[5-(4-Fluorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-N-metilbencenosulfonamida
A una solución de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (100 mg, 0,26 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió hidruro sódico (6 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A esta mezcla se le añadió yoduro de metilo (0,025 ml, 0,4 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (3 X 10 ml). La solución orgánica se recogió, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo 3:1) dando la monometil sulfonamida (22 mg, 21%) en forma de una goma. Masa exacta Calculado para C_{17}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}S: 399,0664. Encontrado 399,0662.
Ejemplo 78 
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98 
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4-[2-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-1-il]-N-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanol
El 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanol se sintetizó siguiendo el procedimiento bibliográfico (J. Org. Chem. 57, 2195,1992).
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Etapa 2
Preparación de 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanal
Se añadió DMSO (10,2 ml, 0,14 mol) a una solución de cloruro de oxalilo (5,5 ml, 63,2 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanol (Etapa 1) (10 g, 57,5 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) durante 10 min. La reacción se agitó durante 1 h y se añadió trietilamina (40 ml, 0,2 mol). Después de agitar a -70ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y concentración, el compuesto bruto se cromatografió (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 7/3) dando 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanal (6,1 g, 61%) en forma de un líquido incoloro: Anál. Calculado para C_{9}H_{16}O_{3} 0,2H_{2}O: C, 61,48; H, 9,40. Encontrado: C, 61,46; H, 9,24.
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Etapa 3
Preparación de C: \alpha-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanol
Bromuro de 4-fluorofenil magnesio (8,7 ml, solución 2 M en éter, 17,44 mmol) se añadió a una solución de 5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanal (2 g, 11,62 mmol) (Etapa 2) en THF (50 ml) a -70ºC. Después de agitar a -70ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. Después del secado (MgSO_{4}), filtración y concentración, el compuesto bruto (3,5 g) se cromatografió dando \alpha-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanol (2,73 g) en forma de un sólido blanco: p.f. (DSC) 84ºC. Anál. Calculado para C_{15}H_{21}FO_{3}: C, 67,14; H, 7,89. Encontrado: C, 67,18; H, 7,98.
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Etapa 4
Preparación de 3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
A una solución de \alpha-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano-2-propanol (Etapa 3) (2,6 g, 10,7 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), se le añadió clorocromiato de piridinio (3,5 g, 16,05 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La columna se eluyó con éter y las fracciones que contenía 3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona se combinaron y se concentraron (2,2 g, 85%); p.f. (DSC) 65ºC. Anál. Calculado para C_{15}H_{19}FO_{3}: C, 67,65; H, 7,19. Encontrado: C, 67,21; H, 7,43.
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Etapa 5
Preparación de N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
A una suspensión de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (5 g, 22,56 mmol) en éter (250 ml), se le añadió metilamina (5 ml, solución ac. al 40%, 56,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente y el residuo se resuspendió en cloruro de metileno. Después de lavar con HCl 2 N y salmuera, las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando N-metil-4-nitrobencenosulfonamida (4,8 g, 98%): p.f. (DSC) 109ºC. Anál. Calculado para C_{7}H_{8}N_{2}O_{4}S: C, 38,89; H, 3,73; N, 12,96. Encontrado: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
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Etapa 6
Preparación de 4-[(N-metilamino)sulfonil]anilina
A una solución de N-metil-4-nitrobencenosulfonamida (Etapa 5) (4,8 g, 22,2 mmol) en metanol (100 ml) en un frasco Parr se le añadió níquel Raney en metanol. La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno e hidrógeno varias veces y se mantuvo en atmósfera de hidrógeno a una presión de suministro de 34,5 kPa (5 psi). Después de agitar a 25ºC durante aproximadamente 20 h, la reacción se descargó y purgó con nitrógeno. Los contenidos de la reacción se filtraron y se concentraron para retirar el disolvente. La 4-[(N-metilamino)sulfonil]anilina obtenida en forma de un sólido blanco (4,1 g, 100%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: p.f. (DSC) 138ºC. Anál. Calculado para C_{7}H_{10}N_{2}O_{2}S 0,25 H_{2}O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Encontrado: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
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Etapa 7
Preparación de 4-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-1-il]-N-metilbencenosulfonamida
Una mezcla de 3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (Etapa 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-metilamino)sulfonil]anilina (Etapa 6) (308 mg, 1,65 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (40 mg) en tolueno (80 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El sólido amarillento bruto (760 mg) se cromatografió (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 7/3) dando 4-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-1-il]-N-metilbencenosulfonamida (198 mg, 40%) en forma de un sólido blanco: p.f. (DSC) 174ºC. Anál. Calculado para C_{17}H_{15}N_{2}FO_{2}S 0,25 H_{2}O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Encontrado: C, 60,86; H, 4,56; N, 8,01.
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Ejemplo 79
99
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina
Etapa 1
Preparación de éster etílico de N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina
A una solución agitada de N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 39) (0,612 g, 1,72 mmol) en diclorometano se trató con bromoacetato de etilo (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) y Et_{3}N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Después de 7 días la reacción aún estaba incompleta por TLC. Se añadieron más bromoacetato de etilo (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) y Et_{3}N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) y la reacción se agitó durante 6 días más. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de KHSO_{4}, solución de NaHCO_{3}, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío produciendo un aceite transparente. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo éster etílico de N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (0,243 g, 32%) en forma de un aceite incoloro transparente de la pureza adecuada para usar en la siguiente etapa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,03 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9 H), 4,61 (s, 2 H), 4,21 (c, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H, J = 7,1 Hz). BAREMBR m/z 443 (M^{+}H). BAREMAR m/z 442,1201 (M^{+}, C_{22}H_{22}N_{2}O_{6}S Calculado 442,1199).
Etapa 2
Preparación de N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina
A una solución agitada de éster etílico de N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (Etapa 1) (0,24 g, 0,54 mmol) en metanol se le añadió LiOHH_{2}O (0,06 g, 1,36 mmol) en agua. Después de 5 días la reacción se completó y los disolventes se retiraron al vacío. El semi-sólido resultante se repartió entre acetato de etilo y solución 1 N de KHSO_{4}. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío produciendo N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (0,139 g, 69%) en forma de un polvo blanco: p.f. 242-248ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz con DMSOd_{6}) 7,76 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5 H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3 H). BAREMBR m/z 373 (M^{+}H). BAREMAR m/z 372,0786 (M+, Calculado 372,0780). Anál. Calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{5}S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; Encontrado C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
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Ejemplo 80
100
N-[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina, sal sódica
A una solución de N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (Ejemplo 79) (0,095 g, 0,255 mmol) en EtOH se le añadió NaOH 0,5022 N (0,58 ml, 0,29 mmol). La solución se concentró al vacío dando la sal deseada (0,100 g, 100%) en forma de un polvo blanco: p.f. 216ºC (desc.). ^{1}H RMN (D_{2}O/300 MHz) 7,66 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7 H), 3,36 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H). BAREMBR m/z 395 (M^{+}H). BAREMAR m/z 395,0707 (M^{+}H, Calculado 395,0678). Anál. Calc. para C_{18}H_{15}N_{2}O_{5}SNa . 1,55 H_{2}O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Encontrado C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
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Ejemplo 81
101
2-Amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida
Etapa 1
Preparación de N-[2-[[[4-(5-Metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetil- etilo
Una mezcla de 4-[5-metil-3-(fenil)isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (15,0 g, 47,7 mmol), N-hidroxisuccinimida éster de N-t-boc-glicina (13,0 g, 47,7 mmol) y 1,8-diazobiciclo[4,3,0]undec-7-eno (14,5 g, 95,4 mmol) se mezclaron juntos en tetrahidrofurano durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió más N-hidroxisuccinimida éster de N-t-boc-glicina (1,3 g, 4,7 mmol) y la solución se agitó 2 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} ac. sat., se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío dando la amida deseada en forma de un sólido vítreo transparente (6,5 g, 75%): p.f. 160,2-162,0ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,04 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 5,24 (s a, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H). BAREMBR m/z 472 (M+H). Anál. Calc. para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}S. 0,18 H_{2}O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Encontrado: C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
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Etapa 2
Preparación de 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida
La amida de la Etapa 1 (16,2 g, 34,3 mmol) se disolvió en diclorometano. Se burbujeó HCl anhidro a través de la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se mezcló durante 1 hora y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua y empezaron a formarse cristales. La solución se agitó durante 3 horas y los cristales se recogieron por filtración al vacío. El producto, secado a un peso constante al vacío (25ºC a 15 mm de Hg, 4 días) (9,4 g, 73%): p.f. 230,7-234,7ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,84 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (s a, 3 H), 7,45-7,30 (m, 5 H), 7,23 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H). BAREMBR m/z 372 (M+H). Anál. Calc. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{4}S . 0,30 H_{2}O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Encontrado: C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12.
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Ejemplo 82 
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102 
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2-(Acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida
La 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida (Ejemplo 81) (4,08 g, 10,9 mmol) se mezcló en acetonitrilo a temperatura ambiente. Se añadieron trietilamina (3,03 g, 30,0 mmol) y anhídrido acético (1,23 g, 12,1 mmol) y la solución heterogénea se agitó durante 2 horas. La solución se filtró al vacío a través de una capa de tierra diatomea y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió agua y la solución se agitó durante 30 minutos. Los cristales blancos formados, se recogieron por filtración al vacío y se secaron dando el producto deseado en forma de un sólido blanco (3,25 g, 78%): p.f. 218,2-219,3ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 8,01 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7 H), 3,85 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H). BAREMBR m/z 414 (M+H). Anál. Calc. para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}S: C, 58,10; H, 4,63; N,10,16. Encontrado: C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
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Ejemplo 83 
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103 
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N-[[4-(3-Fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamida
Etapa 1
Preparación de 3,4-difenil-2-(5H)-furanona
Una solución de bromuro de fenacilo (16,540 g, 83,1 mmol) y ácido fenilacético (11,612 g, 85,3 mmol) en acetonitrilo se trató con trietilamina (9,23 g, 91,4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (30 ml, 0,234 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con HCl 3 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con HCl 3 N, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío dando un sólido. El sólido se cristalizó en hexanos/acetato de etilo 1:1 dando la furanona (11,627 g, 59%): p.f. 103,8-104,9ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 7,45-7,25 (m, 10 H), 5,18 (s, 2 H). BAREMBR m/z 237 (M+H). Anál. Calc. para C_{16}H_{12}O_{2} . 0,83% H_{2}O: C, 80,66; H, 5,17. Encontrado: C, 80,67; H, 5,29.
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Etapa 2
Preparación de 3-[(4-aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanona
A 20 ml de ácido clorosulfónico en agitación enfriado a -5ºC se le añadió 3,4-difenil-2-(5H)-furanona (Etapa 1) (3,160 g, 13,4 mmol) en porciones durante 30 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y la inactivó en agua enfriada con hielo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano, el extracto de diclorometano combinado se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano y se añadió a un exceso de NH_{4}OH concentrado. La mezcla se agitó durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío dando un sólido blanco que se cristalizó en etanol acuoso dando 3-[(4-aminosulfonil) fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanona pura (2,110 g, 50%): p.f. 225,5-226,5ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 7,79 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,38 (s a, 2 H), 5,09 (s, 2 H). BAREMBR m/z 316 (m+H). Anál. Calc. para C_{16}H_{13}NO_{4}S: C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Encontrado: C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
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Etapa 3
Preparación de N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamida
Una solución de 3-[(4-aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanona (Etapa 2) (209 mg, 0,663 mmol), trietil-amina (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (58 mg, 0,475 mmol) en THF se trató con anhídrido propiónico (129 mg, 0,994 mmol) a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución se diluyó con HCl 3 N y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró dando un aceite que se cristalizó en acetato de etilo/hexanos dando la sulfonamida acilada en forma de un sólido blanco (179 mg, 73%): p.f. 182,3-183,4ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,56 (s, 1 H), 8,06 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5 H), 5,23 (s, 2 H), 2,30 (c, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). BAREMBR m/z 372 (M+H). Anál. Calc. para C_{19}H_{17}NO_{5}S: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Encontrado: C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
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Ejemplo 84
104
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida
Una mezcla de de 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (2,0 g, 5,2 mmol), anhídrido propiónico (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) y trietilamina (0,65 g, 6,4 mmol) en 80 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 1,95 g del producto deseado en forma de un sólido incoloro (87%): p.f. (DSC): 217-218ºC. Anál. Calc. para C_{19}H_{17}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Encontrado: C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
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Ejemplo 85
105
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica
A una suspensión de N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida (Ejemplo 84) (1,1 g, 2,5 mmol) en 20 ml de etanol absoluto se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,1 g, 2,5 mmol) en 1,0 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se secó a alto vacío dando 1,15 g de compuesto en forma de un polvo blanco (99%): p.f. (DSC): 298ºC (desc.). Anál. Calc. para C_{19}H_{17}F_{3}N_{4}O_{3}SNa.1,0 H_{2}O: C, 47,70; H, 3,79; N, 11,71; S, 6,70. Encontrado: C, 47,37; H, 4,03; N, 11,32; S, 6,32.
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Ejemplo 87
Se prepara una composición que tiene los siguientes componentes:
106
Se añade manitol (40 mg) a una solución de tampón fosfato (2 ml). Se añade la N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica y la solución resultante se liofiliza.
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Evaluación biológica Ensayo de Edema en la Almohadilla Plantar inducido por Carragenina en Ratas
El ensayo de edema plantar inducido por carragenina se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describe en Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Se seleccionaron ratas Sprague-Dawley macho en cada grupo de manera que el peso corporal medio fuese tan próximo como fuera posible. Las ratas se sometieron a ayuno con acceso libre a agua durante más de dieciséis horas antes del ensayo. Las ratas se dosificaron por vía oral (1 ml) con compuestos suspendidos en vehículo que contenía un 0,5% de metilcelulosa y un 0,025% de tensioactivo, o con vehículo solo. Una hora después se administró una inyección subplantar de 0,1 ml de solución al 1% de carragenina/solución salina estéril al 0,9% y el volumen de la pata inyectada se midió con un pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección de la carragenina, el volumen de la pata se midió de nuevo. La hinchazón media de la pata en un grupo de animales tratados con fármaco se comparó con la de un grupo de animales tratados con placebo y se determinó el porcentaje de inhibición de edema (Otterness y Bliven Laboratory Models for Testing NSAIDs, en Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). El % de inhibición muestra el % de disminución desde el volumen de pata de control determinado en este procedimiento y los datos para los compuestos seleccionados en esta invención se resumen en la Tabla I.
Ensayo de Analgesia inducida por Carragenina en Rata
El ensayo de analgesia por carragenina en rata se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describe en Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Ratas Sprague-Dawley macho se trataron como se ha descrito anteriormente para el ensayo de edema en la almohadilla plantar inducido por carragenina. Tres horas después de la inyección de la carragenina, las ratas se pusieron en un recipiente de plexiglás especial con un suelo transparente que tenía una lámpara de alta intensidad como fuente de calor radiante, posicionable bajo el suelo. Después de un periodo inicial de veinte minutos, la estimulación térmica empezó en la pata inyectada o en la pata no inyectada contralateral. Una celda fotoeléctrica apagó la lámpara y el temporizador cuando la luz se interrumpía al retirar la pata. Se midió el tiempo que transcurre hasta que la rata retira su pata. La latencia de retirada en segundos se determinó para los grupos de control y tratados con fármaco, y se determinó el porcentaje de inhibición de la retirada de pata hiperalgésica. Los resultados se muestran en la Tabla I.
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TABLA I
107 
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Conversión In Vitro de profármacos
La conversión de los profármacos por fracciones S9 del hígado se determinó por el siguiente procedimiento. La suspensión de la fracción S9 del hígado (IIAM) se descongeló y la suspensión se agitó con formación de vórtice. La suspensión se mezcló con urea 12 M a 1:7, v:v, (produciendo una concentración final de urea 10,5 M) y se agitó adicionalmente con formación de vórtice. La solución de la suspensión S9 se purificó parcialmente por extracción en fase sólida (aparato Vac-Elut: columnas C_{18} (Varian Nº 1210-2001)) eluyendo con acetonitrilo. Las fracciones se mezclaron con formación de vórtice y se concentraron a sequedad en atmósfera de nitrógeno (sin calor). Las fracciones se resuspendieron en 100 \mul de acetonitrilo:tampón fosfato (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Los compuestos se disolvieron en agua (0,2 ml, 10 ug/ml) y se incubaron a 37ºC (pH 7,2, 90 minutos) con fracciones S9 purificadas (0,2 ml, 3 mg/ml). La conversión del profármaco al inhibidor de COX-2 activo fue seguida de HPLC (Beckmann System Gold, columna Novapak C_{18} (3,9 x 150 mm), acetonitrilo:tampón fosfato (8,3 mM, pH 7,2) (20:80-40:60), detección UV 240 nm). La cuantificación de la conversión del profármaco se determinó por medida del área de pico de HPLC integrada. Los resultados del análisis se incluyen en la Tabla II:
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TABLA II Metabolismo de Profármacos
108
Dentro de esta invención se incluye también una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de esta terapia combinada en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados de forma colectiva en este documento "materiales de soporte") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y la composición, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, intravascular (IV), intraperitoneal, subcutánea, por vía intramuscular (IM) o tópica.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula dura o blanda, grageas, polvos dispensables, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una dosificación unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas dosificaciones unitarias son comprimidos o cápsulas.
El ingrediente activo puede administrarse también por inyección (IV, IM, subcutánea o chorro) en forma de una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado. El pH de la composición puede ajustarse, si fuera necesario, con un ácido, base, o tampón adecuado. Los agentes volumétricos, dispersantes, humectantes o de suspensión, incluyendo manitol y PEG 400, pueden incluirse también en la composición. Un composición parenteral adecuada puede incluir también un compuesto formulado como una sustancia sólida estéril, incluyendo polvo liofilizado, en viales de inyección. Puede añadirse una solución acuosa para disolver el compuesto antes de la inyección.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de diversos factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la inflamación o trastorno relacionado con inflamación, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado y, por lo tanto, varía ampliamente. Las composiciones de profármaco deben incluir dosificaciones similares a las de los compuestos precursores. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 250 mg y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 60 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día.
En el caso de afecciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para trastornos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de gel tópico, pulverización, pomada o crema, o en forma de supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, el 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2 al 20% p/p y aún más preferiblemente del 0,4 al 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración tópica se realizará usando un parche de tipo depósito o membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del destinatario. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al destinatario. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación puede funcionar también como membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema disolvente adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica y un parche de poliéster.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. Se prefiere incluir también tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y lauril sulfato sódico, entre otros.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que pueden usarse probablemente en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. De esta manera, la crema preferiblemente debe ser un producto no graso, que no mancha y lavable con la consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en el vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están presentes preferiblemente en dichas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente a aproximadamente el 1,5% p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta combinación de la invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después se forma un comprimido o se encapsula para administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben considerarse como limitaciones.

Claims (23)

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por
N-[[4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal potásica;
N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida, sal sódica;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]hexanamida, sal sódica;
N-[[4-(2-metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, sal sódica;
N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina, sal sódica; y
N-[[4-[5-(hidroximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida, sal sódica.
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2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un procedimiento de preparación de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento el tratamiento de una sulfonamida no sustituida con un agente de acilación en presencia de base y un disolvente.
4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el que el agente acilante se selecciona entre anhídridos, cloruro de ácidos, acilo, imidazoles y ésteres activos.
5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en el que el disolvente es tetrahidrofurano.
6. Un procedimiento de preparación de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento el tratamiento de una isoxazol benceno-sulfonamida no sustituida con un agente de acilación en presencia de base y un disolvente.
7. Un procedimiento de preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento formar una bis-sulfonamida (N-acilada) por tratamiento de una sulfonamida no sustituida con un exceso de un anhídrido, cloruro de ácido o cloruro de carbamilo, en presencia de una base de amina terciaria, y tratar dicha bis-sulfonamida (N-acilada) con aproximadamente dos equivalentes de una base fuerte para proporcionar la sal.
8. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar una afección seleccionada entre inflamación y un trastorno relacionado con inflamación.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la afección es inflamación.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la afección es un trastorno relacionado con inflamación.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el trastorno relacionado con inflamación es dolor.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el dolor está asociado con cáncer.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el dolor es un dolor dental.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el medicamento se administra por vía intravenosa.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el medicamento se administra por vía intramuscular.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, para tratar una afección seleccionada entre inflamación y un trastorno relacionado con inflamación.
17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la afección es inflamación.
18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la afección es un trastorno relacionado con inflamación.
19. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el trastorno relacionado con inflamación es dolor.
20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el dolor está asociado con cáncer.
21. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el dolor es dolor dental.
22. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el compuesto se administra por vía intravenosa.
23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el compuesto se administra por vía intramuscular.
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