LT4586B - Pakeisti benzenesulfonamidų dariniai - ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai - Google Patents

Pakeisti benzenesulfonamidų dariniai - ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai Download PDF

Info

Publication number
LT4586B
LT4586B LT98-142A LT98142A LT4586B LT 4586 B LT4586 B LT 4586B LT 98142 A LT98142 A LT 98142A LT 4586 B LT4586 B LT 4586B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
acetamide
Prior art date
Application number
LT98-142A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98142A (lt
Inventor
John J. Talley
James W. Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J. Graneto
Jeffrey S. Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Donald J. Rogier, Jr.
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Hu
Richard M. Weier
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of LT98142A publication Critical patent/LT98142A/lt
Publication of LT4586B publication Critical patent/LT4586B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Description

IŠRADIMO SRITIS
Šis išradimas yra iš priešuždegiminių farmacinių agentų srities ir ypatingai susijęs su junginių provaistais, kurie selektyviai inhibuoja ciklooksigenazę-2.
IŠRADIMO PRIELAIDOS
Nesteroidinių priešuždegiminių vaistų (NSAIDs) vartojimas skausmo ir patinimo, surišto su uždegimu gydymui taip pat iššaukia eilę pašalinių reiškinių, įskaitant pavojingas gyvybei opas. Šiuo metu atrastas indukuojamas fermentas, surištas su uždegimu (“prostaglandino G/H sintazė II” arba “ciklooksigenazė-2 (COX-2”) pateikia gyvibingą slopinimo taikinį, kuris daug efektyviau sumažina uždegimą ir sukelia karščiavimą ir mažiau drastiškus pašalinius reiškinius.
Junginiai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2, yra aprašyti. US patente Nr. 538738 aprašyti oksazolai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę 2. US patente Nr. 5344991 aprašyti ciklopentenai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2. US patente Nr. 5393790 aprašyti spiro junginiai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VVO94/15932 aprašyti tiofeno ir furano dariniai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VVO94/27980 aprašyti oksazolai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. WO94/13635 aprašyti junginiai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. W094/20480 aprašyti junginiiai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VVO95/15316 aprašyti pirazolilo sulfonamidai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. Tačiau, tam tikromis sąlygomis priešuždegiminių junginių provaistai yra pranašesni, ypač ten, kur provaistai turi padidintą tirpumą vandenyje arba užlaikytą veiksmo pradžią.
Pakeisti sulfonamidai yra aprašyti. Pirazolil-sulfonilkarbamidai aprašyti kaip turintys galimą hipoglikeminį aktyvumą [H. Faid-Allah and H. Mokhtart, Ind.
J. Chem., 27, 245 (1988)]. JP 1045374 aprašyti vandenyje tirpūs tetrazolio junginiai, naudojami tyrimuose nustatyti redukuojančias medžiagas. D. Mukerjee ir kt. [Actą. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] aprašyti tetrazolio sulfonamidai kaip priešvirusiniai agentai. JP 4277724 aprašyti trifenilo pirazolinai kaip medžiagos netiesinei optikai. JP 5323522 aprašytas heterociklinių junginių panaudojimas nespalvotoje fotografijoje. US patente Nr. 5389635 aprašyti pakeisti imidazolai kaip angiotenzino II antagonistai. US patente Nr. 5387592 aprašyti pakeistų benzimidazolų dariniai kaip angiotenzino II antagonistai. G. Dorofeenko ir kt. [Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] aprašytos piridinio druskos kaip priešvirusinės medžiagos. US patente Nr. 5338749 aprašyti diaril-pakeisti heterocikliniai junginiai kaip antiartritiniai agentai. VVO94/26731 aprašyti tiofeno junginiai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2. VV095/00501 aprašyti junginiai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2, ir konkrečiai, aprašytas 3(4-(trifluoracetilaminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorfenil)tiofenas. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] aprašo diarilindono darinių, kaip galimų indikatorių, gavimo būdą, ir konkrečiai, aprašytas 2-(4-(N-metilaminosulfonil)fenil)-3-fenilindonas.
J. Larsen ir H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] aprašo N-acilsulfonamidų, kaip potencialių provaistų darinių, įvertinimą. J. Larsen ir kt. [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] aprašo N-metilsulfonamidų, kaip potencialių provaistų darinių, įvertinimą.
Šiuo metu egzistuoja poreikis junginiams, tinkantiems priešuždegiminėms inejkuojamoms kompozicijoms. Šiame išradime rasti junginiai, rodantys, kad jie naudingi būti provaistais.
IŠRADIMO APRAŠYMAS
Pakeistų sulfonamidų junginių klasė, naudingų kaip provaistų, yra pažymėti I formule:
kurioje A yra žiedo pakaitai, parinkti iš dalinai neprisotinto heterociklo, heteroarilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilkarbonilo, formilo, halogeno, alkilo, halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, alkosigrupės, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo, karboksialkilo, cianoalkilo, hidroksialkilo, halogenalkilsulfoniloksi, alkoksialkiloksialkilo, karboksialkiloksialkilo, cikloalkilalkilo, alkenilo, alkinilo, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkilo, arilo, heterociklilo, cikloalkenilo, arilalkilo, heterocikloalkilo, alkiltioalkilo, arilkarbonilo, arilalkilkarbonilo, arilalkenilo, alkoksialkilo, ariltioalkilo, ariloksialkilo, ariltioalkilo, arilalkoksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkilaminokarbonilo, N-arilaminokarbonilo, N-alkil-Narilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilalkilo, alkilamino, N-arilamino, Narilalkilamino, N-alkil-N-arilalkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkilo, alkilaminoalkilo, N-arįlaminoalkilo, N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-Narilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilaminoalkilo, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, alkilsulfinilo, alkilsulfonilo, aminosulfonilo, alkilaminosulfonilo, Narilaminosulfonilo, arilsulfonilo ir N-alkil-N-arilaminosulfonilo;
kurioje R1 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilo, halogenalkilo, ciano, karboksilo, alkoksikarbonilo, hidroksilo, hidroksialkilo, halogenalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkilo, alkilsulfinilo, halogeno, alkoksi ir alkiltio;
kurioje R2 yra parinktas iš vandenilio ir alkoksikarbonilalkilo; ir kurioje R3 yra parinktas iš alkilo, karboksialkilo, acilo, alkoksikarbonilo, heteroarilkarbonilo, alkoksikarbonilalkilkarbonilo, alkoksikarbonilkarbonilo, aminorūgšties liekanos, ir alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo;
su sąlyga, kad A nėra tetrazolis arba piridinis; ir toliau su sąlyga, kad A nėra indanonas, kai R3 yra alkilas arba karboksialkilas;
arba farmaciškai priimtinos jų druskos.
I formulės junginiai gali būti naudingi, bet neapsiribojant, gydyti subjektų uždegimus ir kitus ciklooksigenazės-2 tarpininkaujamus sutrikimus, tokie kaip analgetkai, gydant skausmą ir galvos skausmus, arba antipiretikai, gydant karščiavimą. Pavyzdžiui, išradimo junginiai galėtų būti naudingi gydant artritus, įskaitant, bet neapsiribojant, reumatinius artritus, spondilioartropatijas, podagrinį artritą, osteoartritą, sisteminės vilkligės eritemą ir paauglystės artritą. Šie išradimo junginiai galėtų būti naudingi gydant astmą, bronchitą, menstruacinį mėšlungį, priešlaikinį gimdymą, tendinitą, bursitą, odą liečiančias būkles, tokias kaip psoriazę, egzemą, raudonė ar dermatitas ir pooperacinius uždegimus, įskaitant akių chirurgiją, tokią kaip kataraktos chirurgiją ir refraktūros chirurgiją. Išradimo junginiai taip pat gali būti naudingi gydyti skrandžio-žarnyno būkles, tokias kaip žarnų uždegimines ligas, klubinės žarnos uždegimą, gastritą, jautrių žarnų sindromą ir opinį kolitą. Išradimo junginiai galėtų būti naudingi vėžio, tokio kaip aklosios žarnos vėžio, krūties vėžio, plaučių, prostatos, šlapimo pūslės, kaklo ir odos vėžio profilaktikai ir gydymui. Išradimo junginiai galėtų būti naudingi gydant tokių ligų uždegimus kaip kraujagyslių susirgimai, migreniniai galvos skausmai, mazguoti periartritai, skydliaukė, hipoplazinė anemija, Hodžkino liga, skleroderma, reumatinis uždegimas, I tipo diabetas, nervo ir raumens susikryžiavimo liga, įskaitant raumenų silpnumą, smegenų baltosios medžiagos ligos, įskaitant daugybinę sklerozę, sarkoidozė, pūliuojančių inkstų sindromas, Behcet’o sindromas, polimiozitas, gingivitas, nefritas, hipertenzija, patinimas, atsiradęs po sužeidimo, miokardinė išemija, ir panašiai. Išradimo junginiai taip pat galėtų būti naudingi gydant akių ligas, tokias kaip retinitas, retinopatija, uveitas, akies šviesos baimė, ir aštrus akies raumens sužeidimas. Išradimo junginiai taip pat galėtų būti naudingi gydyti plaučių uždegimus, tokius kaip surištus su virusinėmis infekcijomis ir mukoviscitozė. Išradimo junginiai taip taip pat gali būti naudingi gydant tam tikrus nervų sistemos sutrikimus, tokius kaip silpnaprotystė, įskaitant Alcheimerio ligą, ir centrinės nervų sistemos pažeidimus, atsiradusius nuo paralyžiaus, išemijos arba traumos. Išradimo junginiai yra naudingi kaip priešuždegiminiai agentai, tokie kaip gydyti artritus, io su papildoma nauda, kad jie turi žymiai mažesnį baisų pašalinį poveikį. Šie junginiai galėtų būti naudingi gydant alerginius rinitus, respiratorinių negalavimų sindromus, endotoksinų šoko sindromą ir aterosklerozę. Junginiai taip pat galėtų būti naudingi gydyti skausmą, bet neapsiribojant pooperaciniu skausmu, dantų skausmą, raumenų skausmą ir vėžio sukeltą skausmą. Junginiai galėtų būti naudingi apsaugoti nuo silpnaprotybės, tokios kaip Alcheimerio liga.
Šalia to, kad šie junginiai tinkami gydyti žmones, jie tinka ir veterinarijoje gydyti gyvūnus, egzotinius gyvūnus ir naminius gyvulius, įskaitant žinduolius, graužikus, ir panašius. Labiausiai tinkmi gyvuliai yra arkliai, šunys ir katės.
Šie junginiai taip pat gali būti vartojami kartu terapijoje, dalinai ar pilnai vietoje kitų įprastų priešuždegiminių vaistų kartu su steroidais, NSAIDs, 5lipoksigenazės inhibitoriais, LTB4 antagonistais, ir LTAt hidrolazės inhibitoriais.
Tarp kitų, tinkami LTB4 inhibitoriai yra ebselen'as, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy junginys CGS-25019C, Leo Denmark junginys ETH-615, Lilly junginys LY293111, Ono junginys ONO-4057, Terumo junginys TMK-688, Lilly junginiai LY25 213024, 264086 ir 292728, ONO junginys ONO-LB457, Searle junginys SC53228, kalcitrolis, Lilly junginiai LY-210073, LY-223982, LY-233469 ir LY-255283, ONO junginys ONO-LB-448, Searle junginyiai SC-41930, SC-50605 ir SC-51146, ir SK&F junginys SKF-104493. Tinkamiausi LTB4 inhibitoriai yra parenkami iš ebselen’o, Bayer-Bay-x-1005, Ciba Geigy junginio CGS-25019C, Leo Denmark junginio ETH-615, Lilly junginio LY-293111, Ono junginio ONO-4057 ir Terumo junginio TMK-688.
Tarp kitų, tinkami 5-LO inhibitoriai yra masoprocolas, tenidapas, zileutonas, pranlukastas, tepoxalinas, rilopiroxas, flezelastino hidrochloridas, enazedremo fosfatas ir bunaprolastas.
Šie junginiai taip pat gali būti vartojami suderinamojoje terapijoje su opioidais ir kitais analgetikais, tokiais kaip morfinas, meperidinas arba kodeinas.
Terminas “ciklooksigenazės-2 inhibitorius” apima junginius, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2 daugiau, negu ciklooksigenazę-1. Pageidautina, kad junginiai turėtų ciklooksigenazei-2 IC50 mažesnį, negu apie 0,5 μΜ, ir taip pat cikooksigenazės-2 slopinimo su cikloksigenazės-1 slopinimu selektyvumo santykį mažiausiai 50, ir labiau pageidautina, bent 100. Net labiau pageidautina, kai junginiai turi ciklooksigenazei-1 IC50 didesnį, negu 1 μΜ ir dar labiau pageidautina, kai didesnį negu 20 μΜ. Toks pageidautinas selektyvumas gali patenkinti galimybę sumažinti įprastą NSAID-indukuotą pašalinių poveikių apimtį.
Frazė “terapiškai efektyvus” reiškia kiekvieno agento kiekį, naudojamą suderinamojoje terapijoje, kuriuo pasiekiamas patobulinimo tikslas kiekvieno paties agento griežtume ir pasikartojime gydymo metu, kol išvengiamos žalingos efekto pusės, tipiškai asocijuotos su alternatyvia terapija.
Frazė “suderinamoji terapija” (arba ko-terapija), naudojama ciklooksigenazės-2 inhibitoriaus agentui ir kitam agentui, reiškia kiekvieno agento paskyrimą nuosekliu režimu, kuris užtikrina suderinamosios terapijos naudingą efektą, be to, reiškia šių agentų paskyrimą kartu vienu būdu, tokiu kaip vienoje kapsulėje, turinčioje šio aktyvaus agento fiksuotą santykį, arba daugybėje atskirų kapsulių kiekvienam agentui.
Terminas “provaistas reiškia junginius, kurie yra vaistų pirmtakai ir kurie lydėdami paskyrimą subjektui ir būdami vėliau absorbuoti, yra paverčiami į aktyvias rūšis in vivo per kelis procesus, tokius kaip metaboliniai procesai. Kiti produktai, atsiradę pavertimo metu, yra lengvai pašalinami iš organizmo. Labiau pageidaujami tie provaistai, kurie pagamina pavertimo produktus, kurie paprastai priimami kaip saugūs.
Pageidaujama junginių klasė, kuri slopina ciklooksigenazę-2 susideda iš I formulės junginių, kurioje A yra parinktas iš dalinai neprisotinto heterociklilo, 5arba 6-nario heteroarilo, žemesniojo cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, žemesniojo alkilkarbonilo, halogeno, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, žemesniosios alkoksigrupės, aminokarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo cianoalkilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkilsulfoniloksi, žemesniojo alkoksialkiloksialkilo, žemesniojo karboksialkiloksialkilo, žemesniojo cikloalkilalkilo, žemesniojo alkenilo, žemesniojo alkinilo, heterocikliloksi, žemesniojo alkiltio, žemesniojo cikloalkilo, fenilo, 5-6 nario heterociklilo, žemesniojo cikloalkenilo, žemesniojo fenilalkilo, 56 nario heterocikloalkilo, žemesniojo alkiltioalkilo, fenilkarbonilo, žemesniojo fenilalkilkarbonilo, žemesniojo fenilalkenilo, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo feniltioalkilo, žemesniojo feniloksialkilo, žemesniojo fenilalkiltioalkilo, žemesniojo fenilalkoksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo aminokarbonilalkilo, žemesniojo alkilaminokarbonilo, Nfenilaminokarbonilo, žemesniojo N-alkil-N-fenilaminokarbonilo, žemesniojo alkilaminokarbonilalkilo, žemesniojo alkilamino, N-fenilamino, žemesniojo Nfenilalkilamino, žemesniojo N-alkil-N-fenilalkilamino, žemesniojo N-alkil-Nfenilamino, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkilaminoalkilo, žemesniojo Nfenilaminoalkilo, žemesniojo N-fenilalkilaminoalkilo, žemesniojo N-alkil-Nfenilalkilaminoalkilo, žemesniojo N-alkil-N-fenilaminoalkilo, feniloksi, žemesniojo fenilalkoksi, žemesniojo feniltio, žemesniojo fenilalkiltio, žemesniojo alkilsulfinilo, žemesniojo alkilsulfonilo, aminosulfonilo, žemesniojo alkilaminosulfonilo, Nfenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo ir žemesniojo N-alkil-N-fenilaminosulfonilo; kurioje R1 yra parinktas iš 5-arba 6-nario heterociklilo, žemesniojo cikloalkilo, žemesniojo cikloalkenilo ir fenilo, kur R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi ir žemesniojo alkiltio; kurioje R2 yra parinktas iš vandenilio ir žemesniojo alkoksikarbonilalkilo; ir kurioje R3 yra parinktas iš žemesniojo alkilo, žemesniojo karboksialkilo, alkanoilo, aroilo, aminorūgšties liekanos, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo alkoksialkilkarbonilo, (5-6nario heteroaril)karbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilkarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilkarbonilo, ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
Labiau pageidautina junginių klasė, kuri slopina ciklooksigenazę-2, susideda iš I formulės junginių, kurioje A yra radikalas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, benzindazolilo, benzopiranpirazolilo, fenilo, ir piridilo, kurioje A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, metilkarbonilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, difluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metoksi, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksipropilo, hidroksimetilo, cianometilo, fenilo, fenilmetilo, metoksikarbonilo, fenilkarbonilo, metoksimetilo, feniloksimetilo, aminokarbonilmetilo, karboksimetilo, ir feniloksi; kurioje R1 yra parinktas iš tienilo, oksazolilo, izoksazolilo, furilo, tiazolilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltio; kurioje R2 yra vandenilis, arba etoksikarbonilmetilas; ir kurioje R3 yra parinktas iš metilo, karboksimetilo, formilo, metilkarbonilo, etilkarbonilo, propilkarbonilo, izopropilkarbonilo, butilkarbonilo, fref-butilkarbonilo, pentilkarbonilo, hidroksietilkarbonilo, benzilkarbonilo, fenil(hidroksil)metilkarbonilo, metoksikarbonilo, fref-butoksikarbonilo, metoksietilkarbonilo, fenilkarbonilo, etoksimetilkarbonilo, metoksimetilkarbonilo, karboksietilkarbonilo, karboksimetilkarbonilo, karboksi(1,2-bis(hidroksi)etil))karbonilo, metoksikarbonilmetilkarbonilo, aminometilkarbonilo, metoksikarbonilmetilkarbonilo, aminometilkarbonilo, metoksikarboniletilkarbonilo, metoksikarbonilkarbonilo, tretbutoksikarbonilaminometilkarbonilo ir metilkarbonilaminometilkarbonilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
Tarp I formulės yra labai įdomių II formulės junginių poklasė:
(II) kurioje A yra žiedo pakaitas, parinktas iš dalinai nesočiojo heterociklilo, 5-arba 6-nario heteroarilo, žemesniojo cikloalkenilo ir fenilo; kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, žemesniojo alkoksi, aminokarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo cianoalkilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo alkilkarboniloksialkilo ir fenilo;
kurioje R4 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi ir žemesniojo alkiltio; ir kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksi, žemesniojo alkoksialkilo, fenilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilaminoalkilo ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilo;
arba farmaciškai priimtinos jų druskos.
Pageidaujama junginių klasė, susideda tokių iš II formulės junginių, kurioje A yra žiedo pakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, ir piridilo, kurioje A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, žemesniojo alkoksi, aminokarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo cianoalkilo, žemesniojo alkilkarbonilalkoksialkilo, fenilo, ir žemesniojo hidroksialkilo; kuriuose R4 yra parinktas iš 5-6-nario heteroarilo arba fenilo, kurioje R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi, ir žemesniojo alkiltio; ir kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksi, žemesniojo alkoksialkilo, fenilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilaminoalkilo, ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilo,' arba farmaciškai priimtinos jų druskos.
Ypatingai įdomi junginių, klasė susideda iš tokių II formulės junginių, kurioje A yra žiedo pakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, izotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo ir piridilo; kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metoksi, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksimetilo, karboksipropilo, metilkarboniloksimetilo ir hidroksimetilo; kurioje R4 yra parinktas iš tienilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltio; ir kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, metilo, etilo, izopropilo, propilo, fref-butilo, butilo, pentilo, metoksi, tref-butoksi, metoksietilo, etoksimetilo, metoksimetilo, fenilo, karboksietilo, metoksikarbonilmetilo, metoksikarboniletilo, fref-butoksikarboniloaminometilo, metksikarbonilo, aminometilo ir metoksikarbonilaminometilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
Tarp I formulės yra labai įdomių III formulės junginių:
(III).
kurioje R6 yra parinktas iš hidroksilo, žemesniojo alkilo, karboksilo, halogeno, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo arilalkilo, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkoksialkiloksialkilo, žemesniojo arilalkoksialkilo, žemesniojo halogenalkilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo aril(hidroksilalkilo) žemesniojo halogenalkilsulfoniloksi, žemesniojo alkoksialkiloksialkilo, žemesniojo karboksialkoksialkilo, žemesniojo cikloalkilalkilo ir žemesniojo cikloalkilo;
kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi ir žemesniojo alkiltio; ir kurioje R8 žemesniojo yra parinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksi, žemesniojo alkoksialkilo, fenilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilaminoalkilo ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilo;
arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
Pageidaujama junginių klasė susideda iš tokių III formulės junginių, kurioje R6 yra parinktas iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo ir žemesniojo hidroksilalkilo; kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, žemesniojo alkilo, halogeno ir žemesniojo alkoksi; ir kurioje R8 yra parinktas iš žemesniojo alkilo, fenilo ir žemesniojo aminoalkilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
Labiau pageidaujama junginių klasė, susideda iš tokių III formulės junginių, kurioje R8 yra parinktas iš metilo, difluormetilo ir hidroksimetilo; kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, metilo, fluoro, chloro, bromo, ir metoksi; ir kurioje R8 yra parinktas iš metilo, etilo, izopropilo, propilo, fref-butilo, butilo, pentilo, fenilo ir aminometilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
Ypatingai įdomių I-III formulės specifinių junginių šeima susideda iš tokių junginių arba farmaciškai priimtinų jų druskų:
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil] su Ifoniljacetamido;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-iI)-4-(trifIuormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljpropanamido;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamido;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljpropanamido;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfoniljacetamido;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfoniljpropanamido;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfoniljacetamido;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfoniljacetamido;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]io acetamido;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfoniljacetamido;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfoniljacetamido;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfoniljbutanamido;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormeti!)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfoniljbutanamido;
N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul20 foniljacetamido;
N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfoniljpropanamido;
N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1-iljfeniljsulfoniljbutanamido;
N-[[4-(1,5-dimetil) -3-feni 1-1 H-pirazol-4-il]fenil]sulfoni I] acetamido;
2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3oksopropano rūgšties:
2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzen30 etanamido;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenilJsulfonil]benzenetanamido;
N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
N-[[4-(5-meti!-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamido;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamido;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-if)fenil]sulfonil]pentanamido;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamido;
io 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamido;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamido;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,320 c]pirazol-1 -il]fenii] sulfoniljacetamido;
N-[[4-[6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)[2]benzotiopirano-[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sul’ foniljacetamido;
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il]fenil]sulfonil]acetamido;
metil-[[[4-(5-meti!-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]oksoacetato;
2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
N-[[4-(5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido;
N-[[4-(5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamido;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgšties;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]formamido;
1.1- dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]karbamato;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]glicino;
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoato;
io N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]karbamato;
N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]glicino etilo esterio;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgšties;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido;
metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoato;
4-[5-(3-brom-5-fluor-4-metoksifenil)-2-(trifluormetil)oksazol-4-il]-N20 metilbenzensulfonamido;
N-(1,1-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamido; 4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]-N-metilbenzensulfonamido;
N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamido;
N-[[4-[5-(hidroksimetiI)-3-fenilizoksazol-4-il]feniI]sulfonil]acetamido;
N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
1.1- dimetiletil-N-[2-[[[4-[5-(metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]2-oksoetil]karbamato;
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
4-[2-(4-ί I uorf enil)-1 H-pirol-1 -il]-N-metilenbenzensulfonamido;
4-[2-(4-fluorfenil)ciklopent-1-il]-N-metilenbenzensulfonamido; N-[[4-[3-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido; N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido; N-[[4-[3,4-dimetii-1 -fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]su!fonil]propanamido;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamido;
N-[[4-[3-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamido; ir
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamido.
Ypatingai įdomių I-III formulės specifinių junginių šeima sušideda iš tokių junginių:
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljpropanamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsul20 foniljpropanamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljpropanamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljf enil] sulf onil] acetamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifiuormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsul30 foniljacetamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfoniljbutanamido natrio druskos;
N-[ [4-[2- (3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluorm etil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[3-(dif!uormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifeniI)-1 H-piridazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazoI-1 -i I] fen ii] su Iio fonil]butanamido natrio druskos;
N-[[4-(1,5-dim etil) -3-fenil-1 H-pirazol-4-il] fenil] sulfonil]acetamido natrio druskos;
2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoato natrio druskos;
2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamido natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamido natrio 20 druskos;
N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-i!)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamido natrio druskos; 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamido natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamido natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamido natrio druskos;
3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio io druskos;
N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido kalio druskos; N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]15 butanamido natrio druskos;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)-[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido natrio.druskos;
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfoniljacetamido natrio druskos;
N-[[4-(2-metil-4-feniioksazoi-5-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]oksoacetato natrio druskos;
2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druskos;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]su!fonil]amino]-4-oksobutano rūgšties natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamido natrio druskos;
1,1 -dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)ienil]sulfonil]karbamato natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino natrio druskos; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio io druskos;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]su!tonil]acetamido natrio druskos;
metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoato natrio druskos;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamato natrio druskos;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgšties natrio druskos;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulionil]acetamido natrio druskos;
metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoato natrio druskos;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio 25 druskos;
1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-[5-(metil)-3-(fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetiI]karbamato natrio druskos;
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[3-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
N-[[4-[3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
N-[[4-[3-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfoniljpropanamido natrio druskos; ir
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos.
Terminas “hidrido” reiškia vandenilio atomą (H). Šis vandenilio radikalas gali būti prijungtas, pavyzdžiui, prie deguonies atomo, kad sudarytų hidroksilo radikalą arba du vandenilio radikalai gali būti prijungti prie anglies atomo, kad sudarytų metileno (-CH2-) radikalą. Kur naudojamas, arba vienas arba tarp kitų terminų, tokių terminų kaip “halogenalkilas, “alkilsulfonilas”, “alkoksialkilas ir “hidroksialkilas”, terminas “alkilas reiškia linijinį arba šakotą radikalą, turintį nuo vieno iki maždaug dvidešimties anglies atomų, arba, pageidautina, nuo vieno iki dvylikos anglies atomų. Labiau pageidaujamas alkilo radikalas yra “žemesnysis alkilas”, turintis nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų. Labiausiai pageidaujamas žemesnysis alkilo radikalas, turintis nuo vieno iki maždaug šešių anglies atomų. Tokių radikalų pavyzdžiai apima metilą, etilą, n-propilą, izopropilą, n-butilą, izo-butilą, antr.-butilą, fref-butilą, pentilą, izo-amilą, heksilą ir pan. Terminas “alkenilas” apima linijinius arba šakotus radikalus, turinčius mažiausiai vieną dvigubą anglis-anglis jungtį ir turintį nuo dviejų iki maždaug dvidešimties anglies atomų, arba, pageidautina, nuo dviejų iki dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas radikalas yra “žemesnysis alkenilas, turintis nuo dviejų iki šešių anglies atomų. Alkenilo radikalų pavyzdžiai apima etenilą, propenilą, alilą, butenilą ir 4-metilbutenilą. Terminas “alkinilas” reiškia linijinį arba šakotą radikalą, turintį bent vieną anglis-anglis trigubą jungtį ir turintį nuo dviejų iki maždaug dvidešimties anglies atomų arba, pageidautina, nuo dviejų iki dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas alkinilo radikalas yra “žemesnysis alkinilas”, turintis nuo dviejų iki maždaug šešių anglies atomų. Alkinilo radikalų pavyzdžiai apima propargilą, butinilą ir panašius. Terminai “alkenilas” ir “žemesnysis alkenilas” apima radikalus, turinčius “eis” ir “trans” orientaciją arba, alternatyviai, “E” ir “Z” orientaciją. Terminas “cikloalkilas” apima sočiuosius karbociklinius radikalus, turinčius nuo trijų iki maždaug dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas cikloalkilo radikalas yra “žemesnysis cikloalkilas”, turintis nuo trijų iki maždaug aštuonių anglies atomų. Tokių radikalų pavyzdžiais yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas. Terminas “cikloalkenilas” apima dalinai nesotų karbociklinį radikalą, turintį nuo trijų iki dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas cikloalkenilo radikalas yra “žemesnysis cikloalkenilas”, turintis nuo keturių iki maždaug aštuonių anglies atomų. Tokių radikalų pavyzdžiais yra ciklobutenilas, ciklopentenilas ir cikloheksenilas. Terminas “halogenas” reiškia halogenus, tokius kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas. Terminas “halogenalkilas apima radikalus, kuriuose bent vienas arba daugiau anglies alkilo atomų yra pakeisti halogenu, nurodytu aukščiau. Specifiniai yra monohalogenalkilo, dihalogenalkilo ir polihalogenalkilo radikalai. Monohalogenalkilo radikalas, pavyzdžiui, radikale gali turėti arba jodo, bromo, chloro arba fluoro atomą. Dihalogen- arba polihalogenalkilo radikalai gali turėti du arba daugiau tokių pačių halogeno atomų arba kombinaciją skirtingų halogeno radikalų. “Žemesnysis halogenalkilas” reiškia radikalus, turinčius nuo vieno iki šešių anglies atomų. Halogenalkilų radikalų pavyzdžiai apima fluormetilą, difluormetilą, trifluormetilą, chlormetilą, dichlormetilą, trichlormetilą, pentafluoretilą, heptafluorpropilą, difluorchlormetilą, dichlorfluormetilą, difluoretilą, difluorpropilą, dichloretilą ir dichlorpropilą. Terminas”hidroksialkilas” apima linijinį arba šakotą radikalą, turintį nuo vieno iki dešimt anglies atomų, iš kurių bet kuris gali būti pakeistas vienu arba daugiau hidroksilo radikalų. Dažniausiai pageidaujamas hidroksilo radikalas yra “žemesnysis hidroksialkilas, turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų ir vieną arba daugiau hidroksilo radikalą. Tokių radikalaų pavyzdžiai apima hidroksimetilą, hidroksietilą, hidroksipropilą, hidroksibutilą ir hidroksietilą. Terminai “alkoksi” ir “alkiloksi” apima linijinius arba šakotus oksi-turinčius radikalus, iš kurių kiekvienas turi nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų. Dažniausiai pageidaujami alkoksi radikalai yra metoksi, etoksi, propoksi, butoksi ir tretbutoksi radikalai. Terminas “alkoksialkilas apima alkilo radikalus, turinčius vieną arab daugiau alkoksi radikalų, prijungtų prie alkilo radikalo, t. y. sudarant monoalkosialkilo ir dialkosialkilo radikalus. “Alkoksi“ radikalai gali būti toliau pakeičiami vienu arba daugiau halogeno atomų, tokių kaip fluoras, chloras arba bromas tam, kad sudarytų halogenalkoksi radikalus. Labiau pageidaujamas halogenalkoksi radikalas yra “žemesnysis halogenalkoksi“ radikalas, turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų ir vieną arba daugiau halogeno radikalų. Tokių radikalų pavyzdžiai apima fluormetoksi, chlormetoksi, trifluormetoksi, trifluoretoksi, fluoretoksi ir fluorpropoksi radikalus. Terminas “arilas”, vienas arba derinyje, reiškia karbociklinę aromatinę sistemą, turinčią vieną, du arba tris žiedus, kurioje žiedai gali būti sujungti kartu arba gali būti kondensuoti. Terminas “arilas” apima aromatinius radikalus, tokius kaip fenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, indanas arba difenilas. Arilo liekanos gali būti taip pat pakeistos pakeičiamoje vietoje vienu arba daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš alkilo, alkoksialkilo, aikilaminoalkilo, karboksiaikilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkoksi, arilalkoksi, hidroksilo, amino, halogeno, nitro, alkilamino, acilo, ciano, karboksi, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo ir arilalkoksikarbonilo. Terminas heterociklinis” apima sočiuosius, dalinai nesočiuosius ir nesočiuosius heteroatomą turinčius žiedą sudarančius radikalus, kur heteroatomai gali būti parinkti iš azoto, sieros ir deguonies. Sočiųjų heterociklinių radikalų pavyzdžiai apima 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 4 azoto atomų (pvz., pirolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo ir t. t.); sočiąją 3-6-narę heteromonociklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 2 deguonies atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., morfolinilo, ir t. t.); sočiąją 3-6-narę heteromonociklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 2 sieros atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., . tiazolidinilo, ir t. t.). Dalinai nesočiųjų heterociklinių radikalų pavyzdžiai apima dihidrotiofeną, dihidropiraną, dihidrofuraną ir dihidrotiazolą. Heterociklinis radikalas gali apimti penkiavalentj azotą, tokį kaip tetrazolio ir piridinio radikaluose. Terminas “heteroarilas” apima nesočiuosius heterociklinius radikalus. Nesočiųjų heteroarilų radikalai apima 3-6-narę heteromonociklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 4 azoto atomų, pavyzdžiui, pirolilo, pirolinilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (pvz., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, ir t. t.), tetrazolilo (pvz. 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, ir t. t.), ir t. t.; nesočiąsias kondensuotas heterociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 5 azoto atomų, pavyzdžiui, indolilo, izoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, chinolilo, izochinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolpiridazinilo (pvz., tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, ir t. t.), ir t. t.; nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias deguonies atomą, pavyzdžiui, piranilo, furilo, ir t. t.; nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias sieros atomą, pavyzdžiui, tienilo, ir t. t.; nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 deguonies atomus ir nuo Tiki 3 azoto atomų, pavyzdžiui, oksazolilo, izoksazolilo, oksadiazolilo (pvz., 1,2,4-oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,5oksadiazolilo, ir t. t.) ir t. t.: nesočiąsias kondensuotas heterociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 deguonies atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., benzoksazolilo, benzoksadiazolilo, ir t. t.); nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 sieros atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų, pavyzdžiui, tiazolilo, tiadiazolilo (pvz., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, ir t. t.) ir t. t.; nesočiąsias kondensuotas heterociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 sieros atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, ir t. t.) ir pan. Terminas “heteroarilas” taip pat apima radikalus, kur heterocikliniai radikalai yra kondensuoti su arilo radikalais. Tokių kondensuotų biciklinių radikalų pavyzdžiai apima benzofuraną, benzotiofeną ir pan. Minėta “heterociklinė grupė” gali turėti nuo 1 iki 3 pakaitų, tokių kaip alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksi, okso, amino ir alkilamino. Terminas “alkiltio” apima radikalus, turinčius linijinį arba šakotą alkilo radikalą su nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų, prijungtų prie dvivalenčio sieros atomo. Labiausiai pageidaujamas alkiltio radikalas yra “žemesnysis alkiltio” radikalas, turintis alkilo radikalą su nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkiltio radikalų pavydžiai apima metiltio, io etiltio, propiltio, butiltio ir heksiltio. Terminas “alkiltioalkilas” apima radikalus, turinčius alkiltio radikalą, prijungtą prie dvivalenčio sieros atomo su alkilo radikalu nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų. Labiausiai pageidaujami alkiltioalkilo radikalai yra “žemesnieji alkiltioalkilo” radikalai, turintys alkilo radikalus su nuo vieno iki dešimties anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkiltioalkilo radikalų pavyzdžiai apima metiltiometilą. Terminas “alkilsulfinilas” apima radikalus, turinčius linijinius arba šakotus alkilo radikalus su nuo vieno iki dešimties anglies atomų, prijungtų prie dvivalenčio -S(=O)radikalo. Labiau pageidaujamas alkilsulfinilo radikalas yra “žemesnysis alkilsulfinilo” radikalas, turintis alkilo radikalą su nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkilsulfinilų radikalų pavyzdžiai apima metilsulfinilą, etilsulfinilą, butilsutfinilą ir heksilsulfinilą. Terminas “sulfonilas”, ten kur jis vartojamas vienas arba įjungtas į kitus terminus, tokius kaip “alkilsulfonilas”, reiškia dvivalentį radikalą -SO2-. “Alkilsulfonilo radikalas apima alkilo radikalus, prijungtus prie sulfonilo radikalo, kai alkilas yra nurodytas aukščiau. Dažniau pageidaujamas alkilsulfonilo radikalas yra “žemesnysis alkilsulfonilo” radikalas, turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkilsulfonilų radikalų pavyzdžiai apima metilsulfonilą, etilsulfonilą ir propilsulfonilą. “Alkilsulfonilo” radikalas gali būti dar pakeistas vienu arba daugiau halogeno atomų, tokių kaip fluoro, chloro arba bromo, kad sudarytų halogenalkilsulfonilo radikalus. Terminai “sulfamilas”, “aminosulfonilas” ir “sulfonamidilas” reiškia
NH2O2S- . Terminas “acilas” reiškia radikalą, apimantį organinę liekaną, pašalinus hidroksilą iš organinės rūgšties. Tokių acilo radikalų pavyzdžiai apima alkanoilo ir aroilo radikalus. Tokių alkanoilų radikalų pavyzdžiai apima formilą, acetilą, propionilą, butirilą, izobutirilą, valerilą, izovaleriią, pivaloilą, heksanoilą, ir radikalus, sudarytus iš gintaro, glikolio, gliukono, pieno, obuolių, vynuogių, citrinos, askorbo, gliukurono, maleino, fumaro, piruvo, migdolų, pantoteno, βhidroksisviesto, galaktaro ir galakturono rūgščių. Terminas “aroilas” apima arilo radikalus su karbonilo radikalu kaip nurodyta žemiau. Aroilo pavyzdžiai apima benzoilą, naftoilą, tenilacetilą ir panašius, ir arilas šiame aroile gali būti dar pakeistas, toks kaip p-hidroksibenzoile, ir saliciliie. Terminas “karbonilas”, ten kur jis naudojamas vienas arba kituose terminuose, tokiuose kaip “alkoksikarbonilas, reiškia -(C=O)-. Terminai “karboksi arba “karboksilas ten kur jie naudojami vieni arba kituose terminuose, tokiuose kaip “karboksialkilas”, reiškia -CO2H. Terminas “karboksialkilas” apima alkilo radikalus, pakeistus karboksilo radikalu. Dažniau pageidaujamas yra “žemesnysis karboksialkilas”, kuris apima žemesnįjį alkilo radikalą, nurodytą aukščiau, ir dar gali būti pakeistas alkilo radikale į halogeną. Tokių žemesniųjų karboksialkilų radikalų pavyzdžiai apima karboksimetilą, karboksietilą ir karboksipropilą. Terminas “alkoksikarbonilas reiškia radikalą, turintį alkoksi radikalą, nurodytą aukščiau, prijungtą per deguonies atomą prie karbonilo radikalo. Dažniau pageidaujamas yra “žemesnysis alkoksikarbonilo”, radikalas, su alkilo dalimi, turinčia nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkoksikarbonilų (esterių) radikalų pavyzdžiai apima pakeistus arba nepakeistus metoksikarbonilą, etoksikarbonilą, propoksikarbonilą, butoksikarbonilą ir heksiloksikarbonilą. Terminai “alkilkarbonilas”, “arilkarbonilas” ir “arilalkilkarbonilas” apima radikalus, turinčius alkilo, hidroksialkilo, arilo, arilalkilo ir aril-hidroksialkilo radikalus, kaip nurodyta čia, prijungtus prie karbonilo radikalo. Tokių radikalų pavyzdžiai apima pakeistus arba nepakeistus metilkarbonilą, etilkarbonilą, propilkarbonilą, butilkarbonilą, pentilkarbonilą, hidroksimetilkarbon-ilą, hidroksietilkarbonilą, pentilkarbonilą, benzilkarbonilą ir fenil(hidroksimetil)karbonilą. Terminas “karboksialkilkarbonilas apima alkilkarbonilo radikalus, pakeistus karboksiradikalais. Dažniau pageidaujamas yra “žemesnysis karboksialkilkarbonilas”, kuris apima žemesniuosius alkilo radikalus, nurodytus aukščiau, ir kurie gali būti dar pakeisti alkilo radikale hidroksilu. Tokių žemesniųjų karboksialkilkarbonilalkilų radikalų pavyzdžiai apima karboksimetilkarbonilą, karboksietilkarbonilą, karboksipropilkarbonilą, HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CHOH)2C(O)-, HO2(CH2)(CHOH)C(O)- ir HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-. Terminas “karboksialkenilkarbonilas” apima maleino ir fumaro rūgščių darinius. Tokių karboksialkenilkarbonilo radikalų pavyzdžiai apima (Z)karboksietenilkarbonilą ir (E)-karboksietenilkarbonilą. Terminas “arilalkilas” apima aril-pakeistus alkilo radikalus, tokius kaip benzilas, difenilmetilas, trifenilmetilas, pentiletilas, ir difeniletilas. Arilas minėtame arilalkile dar gali būti pakeistas halogenu, alkilu, alkoksi, halogenalkilu ir halogenalkoksi-radikalais. Terminai “benzilas” ir “fenilmetilas“ yra tarpusavyje pakeičiami. Terminas “heterociklilalkilas” apima prisotintus ir dalinai neprisotintus heterociklilpakeistus alkilo radikalus, tokius kaip pirolidinilmetilo, ir heteroaril-pakeistus alkilo radikalus, tokius kaip piridinilmetilo, chinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, ir chinoliletilo-radikalus. Heteroarilas minėtame heteroalkile gali būti dar pakeistas halogenu, alkilu, alkoksi, halogenalkilu ir halogenalkoksi-radikalais. Terminas “ariloksi” apima arilo radikalus, kurie per deguonies atomą prijungti prie kitų radikalų. Terminas “ariltio” apima arilo radikalus, prijungtus prie sieros atomo. Terminas “arilalkoksi” apima arilalkilo radikalus, prijungtus per deguonies atomą prie kitų radikalų. Terminas “heterocikliloksi” apima heterociklinius radikalus, prijungtus per deguonies atomą prie kitų radikalų. Terminas “arilalkoksialkilas” apima arilalkoksi radikalus, prijungtus per deguonies atomą prie alkilo radikalo. Terminas “arilalkiltio” apima arilalkilo radikalus, prijungtus prie sieros atomo. Terminas “arilalkiltioalkilas” apima arilalkiltio radikalus, prijungtus per sieros atomą prie alkilo radikalo. Terminas “aminoalkilas” apima alkilo radikalus, pakeistus amino-radikalais. Labiau pageidautini yra žemesniojo aminoalkilo“ radikalai. Tokių radikalų pavyzdžiai apima aminometilą, aminoetilą ir panašius. Terminas “alkilamino reiškia aminogrupes, kurios pakeistos vienu arba dviem alkilo radikalais. Pageidautini “žemesniojo alkilamino” radikalai, turintys alkilo dalį su nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tinkami žemesnieji alkilaminai gali būti monopakesti Nalkilaminai arba dipakeisti Ν,Ν-alkilaminai, tokie kaip N-metilaminas, Netilaminas, N,N-dimetilaminas, Ν,Ν-dietilaminas ir panašūs. Terminas “arilaminas” reiškia amino-grupes, kurios pakeistos vienu arba dviem arilo radikalais, toks kaip N-fenilaminas. “Arilamino” radikalai gali būti dar pakeisti radikalu arilo žiedo dalyje. Terminas “arilalkilaminas” apima amino-grupes, kurios yra pakeistos vienu arba dviem arilalkilo radikalais. Terminai “Narilaminoalkilas” ir “N-aril-N-alkil-aminoalkilas” reiškia aminoalkilo grupes, kurios yra pakeistos vienu arilo radikalu arba atitinkamai, vienu arilo ir vienu alkilo radikalu. Tokių radikalų pavyzdžiai apima N-fenilaminometiią ir N-fenil-Nmetilaminometilą. Terminas “aminokarbonilas” reiškia formulės -C(=O)NH2 amido grupę. Terminas “alkilaminokarbonilas reiškia aminokarbonilo grupę, kuri prie azoto atomo pakeista vienu arba dviem aklilo radikalais. Pageidaujami yra “N-alkilaminokarbonilo ir “Ν,Ν-dialkilaminokarbonilo radikalai”. Labiau pageidaujami yra “žemesnysis N-alkilaminokarbonilo ir “žemesnysis Ν,Νdialkilaminokarbonilo radikalai su žemesniojo alkilo dalimi, kaip nurodyta aukščiau. Terminas “alkilaminoalkilas” apima radikalus, turinčius vieną arba daugiau alkilo radikalų, prijungtų prie aminoalkilo radikalo. Terminas “ariloksialkilas” apima radikalus, turinčius arilo radikalus, prijungtus prie alkilo radikalo per dvivalentį deguonies atomą. Terminas “ariltioalkilas” apima radikalus, turinčius arilo radikalus, prijungtus prie alkilo radikalo per dvivalentį sieros atomą. “Aminorūgščių liekanos reiškia bet kokią natūraliai egzistuojančią alfa-, beta- ir gama-aminokarboksirūgštj, apimant jų D ir L optinius izomerus bei jų raceminius mišinius, sintetines aminorūgštis ir šių natūralių ir sintetinių aminorūgščių darinius. Aminorūgščių liekanos yra prijungtos arba per aminorūgšties amino arba per rūgšties funkcinę grupę. Natūraliai egzistuojančios aminorūgštys, kurios gali būti įjungtos į šį išradimą apima, bet nelimituoja, alaniną, argininą, asparaginą, asparto rūgštį, cisteiną, glutamo rūgštį, glutaminą, gliciną, histidiną, izoleuciną, leuciną, liziną, metioniną, ornitiną, fenilalaniną, proliną, seriną, treoniną, cikloheksilalaniną, triptofaną, tiroziną, valiną, β-alaniną, ir γ-aminosviesto rūgštį. Aminorūgščių dariniai, kurie gali būti įtraukti į šią paraišką, apima, bet nelimituoja, aminorūgštis, turinčias apsaugotas ir modifikuotas karboksirūgštis, apimant rūgščių esterius ir amidus, apsaugotus aminus, ir pakeistus fenilo žiedus, įskaitant, bet nelimituojant, alkilą, alkoksi ir halogenpakeistą tiroziną ir fenilalaniną.
Šis išradimas apima farmacines kompozicijas, sudarytas iš terapiškai efektyvaus I formulės junginio kiekio, asocijuoto su bent vienu farmaciškai priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu.
Šis išradimas taip pat apima Γ formulės junginių panaudojimą gamboje vaistų, skirtų uždegimų arba su uždegimu susietų sutrikimų gydymui asmenų, turinčių arba jautrių tokiems uždegimams arba su uždegimu susietais sutrikimais:
kurioje A yra žiedo pakaitai, parinkti iš dalinai neprisotinto heterociklo, heteroarilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilkarbonilo, formilo, halogeno, alkilo, halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, alkosigrupės, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo, karboksialkilo, cianoalkilo, hidroksialkilo, halogenalkilsulfoniloksi, alkoksialkiloksialkilo, karboksialkiloksialkilo, cikloalkilalkilo, alkenilo, alkinilo, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkilo, arilo, heterociklilo, cikloalkenilo, arilalkilo, heterociklilalkilo, alkiltioalkilo, arilkarbonilo, arilalkilkarbonilo, arilalkenilo, alkoksialkilo, ariltioalkilo, ariloksialkilo, arilalkiltioalkilo, arilalkoksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkilaminokarbonilo, N-arilaminokarbonilo, N-alkil-Narilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilalkilo, alkilamino, N-arilamino, Narilalkilamino, N-alkil-N-arilalkilamino, N-alki!-N-arilamino, aminoalkilo, alkilaminoalkilo, N-arilaminoalkilo, N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-Narilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilaminoalkilo, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, alkilsulfinilo, alkilsulfonilo, aminosulfonilo, alkilaminosulfonilo, Narilaminosulfonilo, arilsulfonilo ir N-alkil-N-arilaminosulfonilo; kurioje R1 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilo, halogenalkilo, ciano, karboksilo, alkoksikarbonilo, hidroksilo, hidroksialkilo, halogenalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkilo, alkilsulfinilo, halogeno, alkoksi ir alkiltio; kurioje R2 yra parinktas iš vandenilio ir alkosikarbonilalkilo; ir kurioje R3 yra parinktas iš alkilo, karboksialkilo, acilo, alkoksikarbonilo, heteroarilkarbonilo, alkoksikarbonilalkilkarbonilo, alkoksikarbonilkarbonilo, aminorūgšties liekanos ir alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo; arba farmaciškai tinkamas jų druskas.
Šiame išradime taip pateikiamas junginių panaudojimas profilaktiniam gydymui. Pageidaujamas išradimo būdas yra I-III formulių vandenyje tirpių junginių vartojimas injekcijų būdu.
Į I formulės junginių šeimą taip pat yra įjungiami ir jų stereoizomerai. Šio išradimo junginiai gali turėti vieną arba daugiau asimetrinių anglies atomų ir gali egzistuoti optinių izomerų formoje, o taip pat ir jų raceminių arba neraceminių mišinių formoje. Atitinkamai, kai kurie šio išradimo junginiai gali būti pateikti raceminiuose mišiniuose, kurie taip pat įtraukti į šį išradimą. Optiniai izomerai gali būti gauti iš raceminio mišinio įprastais būdais, pavyzdžiui, sudarant diastereomerines druskas paveikiant optiškai aktyvia baze arba rūgštimi. Tinkamų rūgščių pavyzdžiai yra vynuogių rūgštis, diacetiltartratas, dibenzoilvynuogių rūgštis, ditoluilvynuogių ir kamparsulfonrūgštis. Po to diastereoizomerų mišiniai atskiriami kristalizuojant ir atskiriant optiškai aktyvias bazes nuo šių druskų. Skirtingi optinių izomerų atskyrimo būdai panaudoja chiralinės chromatografijos kolonėlę, optimaliai parinktą maksimizuoti enantiomerų atskyrimą. Dar kitas tinkamas būdas įvykdyti kovalentinių diastereomerinių molekulių sintezę yra reaguojant aminofunkcionaliems I formulės junginių pirmtakams su optiškai grynomis rūgštimis aktyvuotoje formoje arba optiškai grynais izocianatais. Alternatyviai, diastereomeriniai dariniai gali būti gauti reaguojant karboksilfunkcionalių I fomulės junginių pirmtakams su optiškai gryna aminobaze. Susintetinti diastereoizomerai gali būti išskirti įprastais būdais, tokiais kaip chromatografija, distiliacija, kristalizacija io arba sublimacija, ir po to hidrolizuojami, kad duotų enantiomeriškai gryną junginį. I formulės optiškai aktyvūs junginiai taip pat ‘gali būti gaunami panaudojant optiškai aktyvias pradines medžiagas. Izomerai gali būti laisvų rūgščių, laisvų bazių, esterių ir druskų formoje.
Taip pat I formulės junginių šeima apima farmaciškai priimtinas jų druskas. Terminas “ farmaciškai priimtina druska” apima druskas, dažniausiai naudojamas sudaryti šarminio metalo druskas ir sudaryti laisvų rūgščių ir laisvų bazių jungimosi druskas. Druskų prigimtis nėra svarbi, svarbu, kad jos būtų farmaciškai priimtinos. Tinkamos farmaciškai priimtinos I formulės junginių rūgščių jungimosi druskos gali būti pagaminamos iš neorganinių rūgščių ir iš organinių rūgščių. Tokių neorganinių rūgščių pavyzdžiai yra vandenilio chloridas, vandenilio bromidas, vandenilio jodidas, azoto rūgštis, karbonato rūgštis, sulfato rūgštis ir fosfato rūgštis. Atitinkamos organinės rūgštys gali būti parinktos iš alifatinių, cikloalifatinių, aromatinių, arilalifatinių, heterociklinių, karbociklinių ir sulfonrūgšties Organinių rūgščių klasės, pavyzdžiui, skruzdžių, acto, propiono, gintaro, glikolio, gliukono, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, gliukurono, maleino, fumaro, piruvo, asparto, glutamo, benzoinė, antranilo, mezilo, stearino, salicilo, p-hidroksibenzoinė, fenilacto, migdolų, embono (pamojo), metansulfo-, etansulfo-, benzensulfo-, pantoteno, toluensulfo-, 2-hidroksietansulfo-, sulfanilo, cikloheksilaminosulfo-, algeno, β30 hidroksipropiono, galaktaro ir galakturono rūgštys. Tinkamos farmaciškai priimtinos I formulės junginių bazių jungimosi druskos apima metalų druskas ir organines druskas. Labiau pageidaujamos metalų druskos apima , bet nelimituoja, atitinkamų šarminių metalų (la grupės) druskas, žemės šarminių metalų (Ha grupės) druskas ir kitus fiziologiškai priimtinus metalus. Tokios druskos gali būti pagamintos iš aliuminio, kalcio, ličio, magnio, kalio, natrio ir cinko. Pageidaujamos organinės druskos gali būti pagamintos iš tretinių aminų ir ketvirtinių amonio druskų, dalinai apimant trometaminą, dietilaminą, N,N’dibenziletiletilendiaminą, chlorprokainą, choliną, dietanolaminą, etilendiaminą, megluminą (N-metilgliukaminą) ir prokainą. Visos šios druskos gali būti pagamintos įprastais būdais iš atitinkamo I-III formulės junginio reaguojant, pavyzdžiui, atitinkamai rūgščiai arba bazei su I-III formulės junginiu.
BENDRA SINTEZĖS METODIKA
Šio išradimo provaistai - ciklooksigenazės-2 inhibitoriai gali būti susintetinti pagal žemiau pateiktas l-XVII schemų metodikas, kur pakaitai R’-R8 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau formulėms I-III, išskyrus atskirai paminėtus atvejus.
I schema
Sintezės I schema vaizduoja junginių - ciklooksigenazės-2 inhibitorių gavimą, aprašytą WO95/15316, kuris čia cituojamas. 1 stadijoje ketonas veikiamas baze, geriausia, NaOMe arba NaH ir esteriu arba esterio atitikmeniu, kad susidarytų tarpinis diketonas 2 (enolinėje formoje), kuris toliau naudojamas nevalytas. 2 stadijoje diketonas 2 bevandeniame protoniniame tirpiklyje, tokiame kaip absoliutus etanolis arba acto rūgštis, virinant su grįžtamu šaldytuvu veikiamas pakeisto hidrazino hidrochloridu arba laisva baze ir duoda pirazolų 3 ir 4 mišinį. Perkristalinimo arba chromatografavimo rezultatas yra 3, paprastai kietos medžiagos pavidale. Panašūs pirazolai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 5401765, 5434178, 4146721, 5051518, 5134142 ir 4914121, kurie čia taip pat cituojami.
II schema
O
Ra ,SO2CH3 oksidacija
RaNHNH2
N
Ra ,sch3 o
,SO2NH2
II schema demonstruoja ciklooksigenazės-2 inhibitorių pirazolų 8 keturių stadijų gavimo iš ketonų 5 metodiką, aprašytą JAV patente Nr. 5486534 (kur Ra yra vandenilis arba alkilas). 1 stadijoje ketonas 5 reaguoja su baze, tokia kaip ličio bis(trimetilsilil)amidas arba ličio diizopropilamidas (LDA) ir susidaro anijonas. 2 stadijoje anijonas reaguoja su acetilinančiu reagentu ir gauna diketoną 6. 3 stadijoje diketonui 6 reaguojant su hidrazinu arba pakeistu hidrazinu, gaunamas pirazolas 7. 4 stadijoje pirazolas 7 oksidinamas oksidinanČiu agentu, tokiu kaip Oxone® (kalio peroksimonosulfatas), 3chlorperbenzoinė rūgštis (MCPBA) arvba vandenilio peroksidas, ir gaunamas norimų 3-(alkilsulfonil)fenilpirazolo 8 ir 5-(alkilsulfonil)fenilpirazolo izomerų mišinys. Sulfonamidai 9 gali būti gauti pagal Huang metodiką [Tet. Lett., 35,
7201-04 (1994)].
Alternatyviai, diketonas 6 gali susidaryti diketoną 5 veikiant baze, tokia kaip natrio hidridas, tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, ir toliau reaguojant su nitrilu, kad susidarytų aminoketonas. Aminoketoną veikiant rūgštimi susidaro diketonas 6. Panašūs pirazolai gali būti susintetinti pagal metodikas, aprašytas JAV patente Nr. 3984431, kuris čia cituojamas.
SO-iCKi
Cu, Δ
S0,CH, 15
Ciklooksigenazės inhibitoriai diaril/heteroariltiofenai (kuriuose T yra S, o Rb yra alkilas) gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose
Nr. 4427693, 4302461, 4381311, 4590205 ir 4820827 bei PCT dokumentuose WO 95/00501 ir WO 94/15932, kurie čia cituojami. Panašūs pirolai (kuriuose T yra N), furanonai ir furanai (kuriuose T yra O) gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas PCT dokumentuose WO 95/00501 ir WO 94/15932.
IV schema
RCOCl bazė '' o
Ciklogenazės inhibitoriai diaril/heteroariioksazolai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 5380738, 3743656, 3644499 ir 3647858 bei PCT dokumentuose WO 95/00501 ir WO 94/27980, kurie čia cituojami.
V schema
1) ciso3h
2) NH4OH
Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroarilizoksazolai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas PCT paraiškoje Nr. US/01869, PCT dokumentuose WO 92/05162 ir WO 92/19604 bei Europos publikacijoje EP 26928, kurie čia cituojami. Sulfonamidai 27 gali susidaryti dviejų stadijų reakcijoje iš hidratuoto izoksazolo 26. Pirmiausia hidratuotas izoksazolas 26 maždaug 0 °O temperatūroje veikiamas dviem arba trim ekvivalentais chlorsulfoninės rūgšties ir susidaro atitinkamas sulfonilchloridas. Antroje stadijoje taip susidaręs sulfonilchloridas veikiamas koncentruotu amoniaku ir gaunamas sulfonamido darinys 27.
VI schema
RVI * * * XCN +
alkilaliuminio reagentas tirpiklis
NH
R
dehidratacija
Rb
VI schema vaizduoja ciklooksigenazės inhibitorių imidazolų 33 gavimo trijų stadijų reakciją. 1 stadijoje pakeistų nitrilų (R1CN) 28 reakcijoje su pirminiais fenilaminais 29, esant alkilaliuminio reagentams, tokiems kaip trimetilaliuminis, trietilaliuminis, dimetilaliuminio chloridas, dietilaliuminio chloridas, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip toluenas, benzenas ir ksilenas, gaunami amidinai 30.
stadijoje amidino 30 reakcija su 2-halogenketonais (kuriuose X yra Br arba Cl) dalyvaujant bazėms, tokioms kaip natrio bikarbonatas, kalio karbonatas, natrio karbonatas, kalio bikarbonatas arba erdviškai apsunkinti tretiniai aminai, tokie kaip Ν,Ν’-diizopropiletilaminas, duoda 4,5-dihidroimidazolus 31 (kuriuose Rb yra alkilas). Keletas šiai reakcijai tinkamų tirpiklių yra izopropanolis, acetonas ir dimetilformamidas. Reakcija gali būti vykdoma nuo apie 20 °C iki apie 90 °C temperatūroje. 3 stadijoje 4,5-dihidroimidazolai 31 gali būti dehidratuoti, dalyvaujant rūgštiniam katalizatoriui, tokiam kaip 4-toluensulforūgštis arba mineralinės rūgštys, susidarant šio išradimo 1,2-dipakeistiems imidazolams 32. Tinkami šiai dehidratacijos stadijai tirpikliai yra, pavyzdžiui, toluenas, ksilenas ir benzenas. Tirpiklio ir katalizatoriaus vaidmenyje šioje dehidratacijos stadijoje gali būti vartojama trifluoracto rūgštis. Sulfonamidai 33 gali būti pagaminti pagal Huang metodiką [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Kai kuriais atvejais (kai R = metilas arba fenilas) tarpinį junginį 31 gali būti sunku išskirti. Aukščiau aprašytose sąlygose reakcija vykdoma tiesiogiai gaunant norimus imidazolus.
Panašiai gali būti gauti imdazolai, turintys sulfonilfenilo grupę 2 padėtyje ir R1 prijungtą prie azoto atomo 1 padėtyje. Diaril/heteroarilimidazolai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patente Nr. 4822805 ir PCT dokumentuose WO 93/14082 ir WO 96/03388, kurie čia cituojami.
O ,Λ,
VII schema
OTMS ™SCN - „ .-Ach
SCH-.
NH40Ac, / HOAc RCHO
SCHi oksidacija
so2ch3
Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai imidazolo junginiai 41 gali būti susintetinti pagal metodikų seką, išdėstytą VII schemoje. Aldehidas 34 reakcijoje su trialkilsililcianidu, tokiu kaip trimetilsililcianidas (TMSCN), dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip cinko jodidas (ZnJ2) arba kalio cianidas (KCN), gali būti paverstas į apsaugotą cianhidriną 35. Cianhidrinui 35 reaguojant su stipria baze, po paveikus benzaldehidu 36 ir panaudojus apdorojimą iš pradžių rūgštimi, po to šarmu, bei galutinai apdorojus, gaunamas benzoinas 37. Stiprių bazių, tinkamų šiai reakcijai, pavyzdžiai yra ličio diizopropilamidas (LDA) ir ličio heksametildisilazanas. Benzoinas 37 gali būti paverstas j benzilą 38 reakcijoje su tinkamu oksiduojančiu agentu, tokiu kaip bismuto oksidas arba mangano dioksidas, arba Svvern’o oksidacijos reakcijoje, naudojant dimetilsulfoksidą (DMSO) ir trifluoracto rūgšties anhidridą. Benzilas 38 gali būti gautas tiesiogiai, reaguojant cianhidrino 35 anijonui su pakeistos benzoinės rūgšties halogenanhidridu. Tiek 37, tiek 38 junginys gali būti panaudotas tarpiniu junginiu, gaunant imidazolus 39 pagal metodikas, žinomas specialistams ir aprašytas M.R. Grimmett “Advances in Imidazole Chemistry leidinyje Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). 38 pavertimas į imidazolus 39 atliekamas reakcijoje su amonio acetatu ir atitinkamu aldehidu (RCHO) acto rūgštyje. Benzoinas 37 gali būti paverstas į imidazolus 39 reakcijoje su formaldehidu. Be to, benzoinas 37 gali būti paverstas į imidazolus pirmiausia acilinant atitinkama acilo grupe (RCO-), o po to veikiant amonio hidroksidu. Tos srities specialistai pripažins, kad sulfido oksidinimas iki sultono gali būti atliktas bet kurioje schemos vietoje, pradedant junginiais 36 ir įskaitant imidazolų 39 oksidinimą, naudojant, pavyzdžiui tokius reagentus kaip vandenilio peroksidas acto rūgštyje, m-chlorperoksibenzoinė rūgštis (MCPBA) ir kalio peroksimonosulfatas (ΟΧ0ΝΕ®). Sulfonamidai 41 gali būti gauti pagal Huang metodiką [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Diaril/heteroarilimidazolai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, PCT paraiškoje US95/09505, EP publikacijoje 372445 ir PCT dokumente WO 95/00501, kurie čia cituojami.
ZnCl
Vili schema
1. n-BuLi, THF, -78 ’C
2. ZnCl2
O ch3s ·, o
Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroarilciklopentenai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patente Nr. 5344991 ir PCT dokumente WO 95/00501, kurie čia cituojami.
IX schema
Panašiai IX schema demonstruoja ciklooksigenazės -2 inhibitorių 1,2diarilbenzeno darinių 51 gavimą iš tarpinių 2-brom-bifenilo darinių 49 (gautų kaip aprašyta VIII sintezės schemoje ) ir atitinkamų pakeistų fenilbororūgščių. Naudojant prijungimo metodiką, aprašytą Suzuki et ai. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], tarpiniai junginiai 49 reaguoja su boro rūgštimis virinant su grįžtamu šaldytuvu toluene/etanolyje, esant Pd° katalizatoriui, pavyzdžiui, tetrakis(trifenilfosfino) paladžiui (0), ir 2 M natrio karbonato, ir duoda atitinkamą 1,2-diarilbenzeną, šio išradimo priešuždegiminį agentą 50. Tokie trifenilo junginiai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas paraiškoje JAV patentuii Nr. 08/346433, kuri čia cituojama.
X schema o
r s
N
Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroariltiazolai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 4051250, 4632930, Europos dokumente EP 592664 ir PCT dokumentuose WO 96/03392 ir WO 95/00501, kurie čia cituojami. Izotiazolai gali būti pagaminti kaip aprašyta PCT dokumente WO 95/00501.
Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroarilpiridinai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 5169857, 4011328, 4533666, PCT paraiškose Nr. US96/01110 ir US96/01111, kurie čia cituojami.
XI schema
Et3N / DMAP / THF
Sintezės XI schema iliustruoja acilintų sulfonamidų 57 gavimą. Metodika apima nepakeisto sulfonamido 56 veikimą acilinančiu agentu, tokiu kaip anhidridas, halogenanhidridas, acilimidazolas arba aktyvus esteris, dalyvaujant bazei ir tinkamam tirpikliui, tokiam kaip tetrahidrofuranas, siekiant gauti acilintą sulfonamidą 57. Gautas produktas 57 po to išskiriamas chromatografuojant arba perkristalinant.
XII schema
NaOH , EtOH , H2O
Sintezės XI schema demonstruoja 57 atitinkamos druskos formos gavimą. Veikiant 57 atitinkama stipria baze, tokia kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, kalcio hidroksidas ir pan., gauna atitinkamą druskos formą 58. Gali būti naudojama didelė įvairovė tirpiklių, kurie nereaguoja su pridėta stipria baze, teikiama pirmenybė tokiems tirpikliams kaip etanolis ir tetrahidrofuranas.
XIII schema
P.3r2nh , bazė
f (Γ
0 0 d3 S\ R //\\ 0 0
59 60
Sintezės XIII schema demonstruoja metodiką, naudotą pakeistiems
sulfonamidams 60 gauti. Ši stadija apima tinkamo sulfonilchlorido 59 veikimą
aminu, gaunant pakeistą sulfonamidą 59. Aminas gali būti tiek pirminis (F^NFL), tiek antrinis (R3R2NH) aminas. Reakcija paprastai vyksta dalyvaujant pridėtai bazei. Reakcija taip pat gali būti vykdoma .esant amino perteklių. Esant amino pertekliui, pastarasis veikia kartu kaip nukleofilas ir kaip bazė.
XIV schema
Sintezės XIV schema demonstruoja metodiką, naudotą N-pakeistų acilsulfonamidų 61 sintezei. Gavimo būdas apima acilinto sulfonamido druskos 58 reakciją su alkilhalogenidu (R2-X), gaunant atitinkamą N-alkilintą acilsulfonamidą 61. Reakcija gali būti vykdoma įvairiuose tirpikliuose, naudojant įvairius elektrofilus.
XV schema
Sintezės XV schema iliustruoja tam tikrų N-acilintų sulfonamidų 57 sintezės būdą. Būdas apima sulfonamidų 56 reakciją su anhidrido, chloranhidrido arba karbamilchlorido pertekliumi, dalyvaujant tretinio amino bazei, gaunant atitinkamą bis(N-acilintą) sulfonamidą 62. Bis(N-acilintas) sulfonamidas 62 po to veikiamas dviem ekvivalentais stiprios bazės, tokios kaip natrio hidroksidas, ir gauna natrio druską 58.
XVI schema ό- H°^
OH vand. HCI 20°C
R1
__ R1MgBr
-70°C
NH?
TsOH, toluenas
Sintezės XVI schema iliustruoja tam tikrų N-alkilintų pirolsulfonamidų sintezės metodiką. Alkoholis 65 sintetinamas pagal literatūroje aprašytą metodiką (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). Alkoholis 65 oksidinamas veikiant oksalilchloridu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas arba DMSO. Prijungimo reakcija su Grinjaro reagentais duoda alkoholį 67. Oksidinimas piridinio chlorchromatu duoda ketoną 68. Kondensacija su [(Npakeistu amino)sulfonil]benzenaminu, dalyvaujant p-toluensulforūgščiai, duoda pakeistą pirolsulfonamidą 69.
XVII schema
Sintezės XVII schema iliustruoja acilintų izoksazolsulfonamidų 71 gavimo būdą. Ši stadija apima nepakeisto sulfonamido 70 reakciją su tinkamu acilinimo agentu, tokiu kaip anhidridas, chloranhidridas, acilimidazolas arba aktyvus esteris, gaunant acilintą sulfonamidą 71. Produktas 71 gali būti išskirtas chromatografiškai arba perkristalinant.
Toliau pateikti pavyzdžiai pateikia junginių, kurių formulės I-III, gavimo metodikų smulkų aprašymą. Šie smulkūs aprašymai įeina į išradimo apimtį ir yra aukščiau pateiktų bendrų sintezės metodikų, kurios sudaro šio išradimo dalį, pavyzdžiai. Šie smulkūs aprašymai čia pateikiami iliustravimo tikslu ir nesiekia apriboti išradimo apimties. Visi kiekiai nurodomi pagal masę; temperatūra nurodoma Celsijaus laipsniais, jei nepažymėta kitaip. Visų junginių BMR spektrai atitiko jų nurodytą struktūrą.
Naudoti šie sutrumpinimai:
HCI - vandenilo chlorido rūgštis
DMSO - dimetilsulfoksidas
DMSO-d6 - deuterintas dimetilsulfoksidas
CDCI3 - deuterintas chloroformas
MgSO4 - magnio sulfatas
NaHCO3 - natrio hidrokarbonatas
KHSO4 - kalio-vandenilio tetraoksosulfatas
DMF - dimetilformamidas
NaOH - natrio hidroksidas
BOC - tet.-butiloksikarbonilas
CD3OD - deuterintas metanolis
EtOH - etanolis
LiOH - ličio hidroksidas
CH2CI2 - metileno chloridas h - valanda min. - minutė
THF - tetrahidrofuranas
TLC - plonasluoksnė chromatografija Et3N - trietilaminas
DBU - 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enas DMAP - 4-dimetilaminopiridinas
N-[[4-[2-(3-Piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas
Mišinys iš 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazo!-1 -iljbenzensulfonamido (0,5 g, 1,36 mmol), acto rūgšties anhidrido (0,42 g, 4,1 mmol), 4dimetilaminopiridino (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) ir trietilamino (0,17 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojama etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, o liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,5 g (90 %) N-[[4-[2-(3piridini l)-4-(trifl uormetil)-1 H-imidazol-1 -ii] fenil] sulfonil] acetamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC): 244-246 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C^HnFa^OS: C 49,76; H 3,19; N 13,65; S 7,81; rasta: C 49,66; H 3,06; N 13,53; S 8,11.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(3-Piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
•cf3
Į N-[ [4-[2- (3-piridinil)-4-(trifi uormeti I)-1 H-imidazol-1 -il]feni I] su Ifonil] acetamido (1 pavyzdys) (0,41 g, 1,0 mmol) suspensiją 10 ml absoliutaus etanolio io pridedamas natrio hidroksido (0,04 g, 1,0 mmol) tirpalas 0,4 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,33 g (76 %) N-[ [4- [2- (3-piridinil)-4-(trif I uormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil] sulfoniljacetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC): 291 °C (skyla).
Analizės duomenys: apskaičiuota Ci7Hi2F3N4O3SNa0.5 H2O: C 46,26; H 2,97; N 12.69; S 7.26; rasta: C 45,88; H 3,02; N 11,69; S 7,13.
PAVYZDYS
Λ •CF3
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]acetamidas
Mišinys iš 4-[2-(5-metil pirid in-3-i l)-4-(trif luormetil)-1 H-imidazol-1 -ii) benzensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), acto rūgšties anhidrido (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,4 g (72 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 Himidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 268-270 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota CigH^FalsUOaS: C 50,94; H 3,56; N 13,20; S 7,56; rasta: C 50,68; H 3,47; N 12,53; S 7,43.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Į N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormeti!)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamido (3 pavyzdys) (0,25 g, 0,6 mmol) suspensiją 10 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,024 g, 0,6 mmol) tirpalas 0,4 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,33 g (76 %) N-[[4-[2-(5-metiIpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iIjfeniI]suIfonil]53 acetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 278-281 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H14F3N4O3SNa-1,0 H2O: C 46,55; H 3,47; N 12,06; S 6,90; rasta: C 46,35; H 3,19; N 11,79; S 6,52.
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]acetamidas
Mišinys iš 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il)benzensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), acto rūgšties anhidrido (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,55 g (99 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1Himidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd.
temp. (DSC) 243-245 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C18H15F3N4O3S: C 50,94; H 3,56; N 13,20; S 7,56; rasta:C 50,64; H 3,43; N 12,64; S 7,37.
PAVYZDYS
.cf3
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska į N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifiuormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamido (5 pavyzdys) (0,35 g, 0,83 mmol) suspensiją 7,5 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,033 g, 0,83 mmol) tirpalas 0,83 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,37 g (99 %) N-[[4-[2-(2-metiIpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil]sulfonil]acetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 313 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota CieHuFsN^SNa O,75 H2O: C 47,01; H 3,40; N 12,18; S 6,97; rasta: C 47,51; H 3,71; N 11,70; S 6,51.
PAVYZDYS ,cf3
N'
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas
Mišinys iš 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 il)benzensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), butano rūgšties anhidrido (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,50 g (85 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4(trifluormetil)-l H-imidazol-1 -iljfeniljsulfonil] butanamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 203-204 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota CsoH^Fa^OaS: C 53,09; H 4,23; N 12,38; S 7,09; rasta: C 52,73; H 4,21; N 11,79; S 7,00.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetiI)-1 H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druska
Į N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljbutanamido (7 pavyzdys) (0,31 g, 0,68 mmol) suspensiją 5 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,028 g, 0,68 mmol) tirpalas 0,68 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,28 g (87 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil]sulfoniljbutanamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC): 303 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oHi8F3N403SNa-1,0 H2O: C 48,78; H 4,09; N 11,38; S 6,51; rasta: C 47,90; H 3,67; N 11,38; S 6,06.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetiI)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfonil]butanamidas
Mišinys iš 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il)benzensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), butano rūgšties anhidrido (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,49 g (84 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4(trif luormetil) -1 H-imidazol-1 -i I] feni I] su Ifoni Ij-butan am i do bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 250-252 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C20H19F3N4O3S: C 53,09; H 4,23; N 12,38; S 7,09; rasta: C 52,97; H 4,21; N 11,07; S 7,11.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druska
Į N-[ [4-[2-(2-m eti I pirid i η-3-i I) -4-(trif luormeti I)-1 H-imidazol-1 -il]fen i I] sulfoniljbutanamido (9 pavyzdys) (0,3 g, 0,66 mmol) suspensiją 5 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,027 g, 0,66 mmol) tirpalas 0,66 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,26 g (83 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljbutanamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 320 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH18F3N403SNa: C 50,63; H 3,82; N 11,81; S 6,76; rasta: C 49,85; H 3,78; N 11,51: S 6,32.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(3-Chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamidas
o^/S· o H
Į 4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluorrnetil)-1 H-imidazol-1 -il)benzensulfonamido (0,30 g, 0,72 mmol) suspensiją 1,5 ml acto rūgšties kambario io temperatūroje pridedama 1,5 ml acto rūgšties anhidrido. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Atšaldžius, reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume, liekana apdorojama eteriu ir gauna 0,23 g (70 %)
N-[[4-[2-(3-chlor-5-metiltenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido baltos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 232-235 °C.
Analizės duomenys: apskaičiuota C19H15CIF3N3O3S: C 49,84; H 3,30; N 9,18; S 7,00; rasta: C 49,72; H 3,48; N 8,81; S 7,18.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(3-Chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1iljfenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Į 4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il)fenil]sulfonil]acetamido (11 pavyzdys) (0,1 g, 0,22 mmol) suspensiją 3 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio hidroksido tirpalas (0,0088 g, 0,22 mmol) 2 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana išdžiovinama giliame vakuume ir gauna 0,09 g (85 %) N-[ [4-[2- (3-chl or-5-metilfeni I)-4-(tr if luor metil)-1 H-imidazol-1 -ii] fenil]sulfoniljacetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 320 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H14CIF3N3O3SNa: C 47,56; H 2,94; N 8,76; S 6,68; rasta: C 46,89; H 3,02; N 8,27; S 6,03.
PAVYZDYS
F
N-[[4-[3-(3-FluorfeniI)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]suIfonil]-acetamidas
Acto rūgšties anhidridas (1,01 g, 9,39 mmol) ir trietilaminas (0,401 g, 3,97 mmol) sudedami į 4-[5-metil-3-(3-fluorfenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (1,10 g, 3,31 mmol) ir N,N-dimeti!piridino (0,202 g) tirpalą sausame tetrahidrofurane. Maišoma kambario temperatūroje 18 vai., po to reakcijos mišinys sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilo acetate, praplaunama 1 N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinama bevandeniu magnio sulfatu, sukoncentravus gauna 1,0 g (81 %) norimo produkto kristalų. Lyd. temp. 144-145 °C. 1H BMR (CDCI3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8Hi5FN2O4S: C 57,75; H 4,04; N 7,48; rasta: C 57,84; H 4,06; N 7,49.
N-[[4-[3-(3-Fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Mišinys iš N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il}fenil]sulfonil]acetamido (13 pavyzdys) (0,312 g, 0,83 mmol) ir natrio hidroksido (0,33 ml, 2,5 N) etanolyje sukoncentruojamas iki sausumo. Liekana praskiedžiama etanoliu ir vėl koncentruojama. Liekana išdžiovinama vakuume ir gauna 0,32 g (97 %) kristalinio produkto. Lyd. temp. 112-131 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H14FN2O4SNa-0,5 H2O: C 53,28; H 3,73; N 6,80; rasta: C 53,57; H 3,73; N 6,80.
Toliau einantys junginiai (15-67 pavyzdžiai) buvo gauti pagal metodikas, analogiškas pateiktoms 13-14 pavyzdžiuose, pakeičiant tinkamą sulfonamidą ir anhidridą.
PAVYZDYS
2-Metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas
Lyd. temp. 115,0-115,6 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,43 (pi/s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept., 1H, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 385 (M+H). FABHRMS m/z io 385,1222 (M+H, C20H21N2O4S apskaičiuota: 385,1245). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H20N2O4S: C 62,48; H 5,24; N 7,29; rasta: C 62,55; H 5,24; N
7,21.
PAVYZDYS
2-Metil-N-[[4-(5-metil-3-ienilizoksazol-4-il)fenil]suIfonH]propanamido natrio druska
Lyd. temp. >300 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept., 1 H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1053 (M+H). C2oH2iN204SNa apskaičiuota: 407,1041). Analizės duomenys:
apskaičiuota C2oHi9N204SNa: C 59,10; H 4,71; N 6,89; rasta: C 58,98; H 4,68; N 6,94.
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas
Lyd. temp. 148,9-151,0 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,60 (pi. s, 1H), 15 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (kv, 2H, J = 7,2
Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLMRS m/z 371 (M+H). FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), apskaičiuota: 371,1066. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9Hi8N2O4S:
C 61,61; H 4,90; N 7,56; rasta: C 61,52; H 4,92; N 7,53.
18 PAVYZDYS
N-l[4-(5-Metil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]su!fonil]propanamido natrio druska
Lyd. temp. 271,5-272,7 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (kv„ 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m/z 393 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9Hi7N2O4SNa: C 58,61; H 4,37; N 7,14; rasta: C 57,92; H 4,53; N 6,95.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas
Lyd. temp. 208,8-210,2 °C. 1H BMR CDCb/300 MHz) 9,05 (pi. s, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,497,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m/z 419 (M+H). FABHRMS m/z 419,1083 (M+H, apskaičiuota: 419,1066). Analizės duomenys: apskaičiuota C23H18N2O4S:
C 66,02; H 4,34: N 6,69; rasta: C 65,95; H 4,40; N 6,69.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamido natrio druska
Lyd. temp. 288,2-291,2 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m/z 441 (M+H). FABHRMS m/z 441,0898 (M+H, apskaičiuota 441,0885). Analizės duomenys: apskaičiuota C23Hi7N2O4SNa: C 62,72; H 3,89;
N 6,36; rasta: C 62,53; H 4,06; N 6,17.
2,2-Dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas
Lyd. temp. 190,5-191,1 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,20 (pi. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 399 (M + H). FABHRMS m/z 399,1388 (M + H, apskaičiuota: 399,1379).
Analizės duomenys: apskaičiuota C21H22N2O4S: C 63,30; H 5,56; N 7,03; rasta: C 63,45; H 5,53; N 7,08.
PAVYZDYS
2,2-Dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druska
Lyd. temp. > 300 °C. 1H BMR (DMSO-dg/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). FABLRMS m/z 421 (M+H). FABHRMS m/z 421,1196 (M+H, apskaičiuota: 421,1198). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH21N2O4SNa: C 59,99; N 5,03; N 6,66; rasta: C 59,83; H 5,08; N 6,58.
MetiI-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4oksobutanoatas
Lyd. temp. 114,9-117,7 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,70 (pi. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z (M+H). FABHRMS m/z 429,1102 (M + H, apskaičiuota: 429,1120). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH20N2OsS: C 58,87; H 4,70; N 6,54; rasta: C 58,61; H 4,77; N 6,44.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas
Lyd. temp. 173,2 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,55 (pi. s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 io (sekst., 2H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+Li). FABHRMS m/z 385,1224 (M + H, apskaičiuota: 385,1222). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH2oN204S: C 62,48; H 5,24; N 7,29; rasta: C 62,37; H 5,28; N
7,22.
25 PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-iI)fenil]sulfonil]butanamido 25 natrio druska
Lyd. temp. 273,5-277,7 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (sekst., 2H, J = 7,2 Hz), 0,55 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z
407,1065 (M+H, apskaičiuota: 407,1041). Analizės duomenys: apskaičiuota:
C20Hi9N2O4SNa: C 59,10; H 4,71; N 6,89; rasta: C 58,91; H 4,77; N 6,80.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suifonil]pentanamidas
Lyd. temp. 134,1-136,5 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,58 (pi. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent., 2H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sekst., 2H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 399 (M+H). FABHRMS 399,1286 (M, apskaičiuota: 399,1300). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH22N2O4S: C 63,30; H 5,56; N 7,03; rasta: C 63,25; H 5,63; N 9,69.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniI]sulfonil]butanamido natrio druska
Lyd. temp. 264,7 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent., 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sekst., 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 421 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota
C21H21N2O4SNa: C 59,99; H 5,03; N 6,66; rasta: C 59,85; H 5,08; N 6,62.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]su!fonil]heksanamidas 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,50 (pi. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 7,407,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent., 2H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 413 (M+H). FABHRMS m/z 413,1517 (Μ+Η, apskaičiuota: 413,1535). Analizės duomenys: apskaičiuota C22H24N2O4S: C 64,06; H 5,86; N 6,79; rasta: C 64,04; H 5,85; N 6,70.
3-Metoksi-N-[[4-(5-metil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas
Lyd. temp. 139,7-140,9 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 9,34 (pi. s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J - 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m/z 400,1071 (M+, C20H20N2O5S apskaičiuota: 400,1093).
PAVYZDYS
3-Metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druska
Lyd. temp. 240,7-243,2 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J - 6,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s ir t, persikloję, 5H, J = 6,2 Hz). FABHRMS m/z 429,1074 (M+Li), C2oHi9N205SNaLi apskaičiuota: 429,1072.
PAVYZDYS
H
I .N
2-Etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 131,3-132,2 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,98 (pi. s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 5 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 400,1093 (M+), C2oH2oN205S apskaičiuota: 400,1072.
PAVYZDYS
2-Etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 207,2-210,0 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,5 20 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m/z 423,0992 (M+H),
C2oH2oN205SNa apskaičiuota: 423,0991.
PAVYZDYS
C
N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas
Lyd. temp. 77,9-85,1 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota
C19H15CIF3N3O3S: C 49,84; H 3,30; N 9,18; rasta: C 49,83; H 3,36; N 9,10.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]suIfonil]propanamido natrio druska
Lyd. temp. >300 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota
C19H14CIF3N3O3SNa: C 47,56; H 2,94; N 8,76; rasta: C 47,51; H 3,02; N 8,72.
PAVYZDYS
C
N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,94 (pi. s, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 494 (M+H).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druska
Lyd. temp. 285,4-286,5 °C. 1H BMR (CD3OD/300 MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 161,9-162,7 °C. 1H BMR (CDC(3/300 MHz) 8,6 (pi. s, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H,
J = 6,9 Hz), 6,79 (s, 1 H), 2,07 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 269,8-272 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J = 8,7 25 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
6,87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Metil-3-fenilizoksazoi-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 169,3-170,6 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota
C18H16N2O4S: C 60,66; H 4,53; N 7,86; rasta: C 60,57; H 4,59; N 7,81.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-MetiI-3-fenilizoksazol-4-il]fenilJsulfoniI]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 245,6-247 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota
C18H15N2O4SNa H2O: C 54,54; H 4,32; N 7,07; rasta: C 54,47; H 4,34; N 7,07.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido kalio druska
Lyd. temp. 279,7-283,7 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-[[4-[3-(Difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas 1H BMR (300 MHz/CDCb) 8,1 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m/z 484 (M + H).
PAVYZDYS
O
F io N-[[4-[3-(Difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-l2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-iljfenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. >300 °C. 1H BMR (CD3OD/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
PAVYZDYS
O
F
N-[[4-[6-Fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)-[2]benzotiopirano[4,325 c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMS m/z 502 (M+H).
PAVYZDYS
N-[[4-[6-Fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifIuormetil)-[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 183-191,1 °C. Ή BMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,9 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
PAVYZDYS
cf2h
N-[[4-[3-(Difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 il]fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 173-175 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analizės duomenys:
apskaičiuota C19H16N3F3O4S: C 51,94; H 3,67; N 9,56; rasta: C 51,80; H 3,72; N 9,47.
PAVYZDYS
N-[[4-[3-(Difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 140,1-146,0 °C. 1H BMR (D2O/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9Hi5N3F3O4SNa + 3,06 % H2O: C 47,95; H 3,52; N 8,83; rasta: C 47,94; H 3,42; N 8,78.
PAVYZDYS
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 220,7-221,0 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H16N2O4S: C 60,66; H 4,53; N 7,86; rasta: C 60,54; H 4,56; N 7,90.
PAVYZDYS
N-[[4-(2-Metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 259,9-260,0 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C18H15N2O4SNa + 5,94% H2O: C 53,74; H 4,42; N 6,96; rasta: C 53,73; H 4,28; N 6,94.
o
PAVYZDYS
Metil[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetatas
Lyd. temp. 171,1-172,3 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 9,4 (pi. s, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H,6N2O6S: C 56,99; H 4,03; N 7,00; rasta: C 56,74; H 3,96; N 6,94.
PAVYZDYS
Metil[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetato natrio druska
Lyd. temp. 146,0-151,8 °C. ’H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H15N2O6SNa + 3,22% H2O: C 52,29; H 3,82; N 6,42; rasta: C 52,28; H 3,77; N 6,44.
PAVYZDYS
2-Metoksi-N[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 123,9-125,3 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H18N2O5S: C 59,06; H 4,70; N 7,25; rasta: C 59,14; H 4,73; N 7,25.
H3(X
O
2-Metoksi-N[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]acetamido natrio druska
Lyd. temp. 276,9-277,9 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). FABHRMS m/z 409,0848 (M+H, apskaičiuota: 409,0851).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Difluormetil)-3-fenilizoksazoI-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas
Lyd. temp. 136,9-141,0 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 10,7 (pi. s, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J - 52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota C^H^CųS: C 56,15; H 3,97; N 6,89; rasta: C 56,10; H 3,93; N 6,81.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Difluormetil)-3-feniIizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druska
Lyd. temp. 287,8-293,6 °C. ’H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5 Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Analizės duomenys; apskaičiuota C,9H15N2F2NaO4S + 2,04% H2O; C 52,17; H 3,63; N 6,45; rasta: 52,18; H 3,69; N 6,41.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas
Lyd. temp. 154,9-155,9 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 10,7 (pi. s, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H18F2N2O4S: C 57,14; H 4,32; N 6,66; rasta: C 57,18; H 4,37; N 6,65.
PAVYZDYS
O
N-[[4-[5-Difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druska
Lyd. temp. 281,7-286,3 °C. 1H BMR (DMSO-ds/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J 5 8,1 MHz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J =
7,5 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oHi7N2F2Na04S + 2,25 % H2O: C
53,07; H 3,96; N 6,17; rasta: C 53,08; H 4,04; N 6,19.
PAVYZDYS
N-[[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazoI-4-il]fenil]sulfonil]amino]4-oksobutano rūgštis
Lyd. temp. 158,4-165,4 °C 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,0958 (M+H, apskaičiuota: 415,0964). Analizės duomenys; apskaičiuota C2oHi8N2C>6S : C 57,96; H 4,38; N
6,76; rasta: C 57,71; H 4,81; N 6,67.
PAVYZDYS
N-[[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]4-oksobutano rūgšties dinatrio druska
Lyd. temp. > 300 °C. 'H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oHi6N206SNa2. 0,95 H2O : C 50,53; H 3,79; N 5,89; rasta: C 50,52; H 3,82; N 5,89.
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]formamidas
Lyd. temp. 111-122 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,69 (pi. s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H). FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, apskaičiuota: 343,0753). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci7H14N2O4S: C 59,64; H 4,12; N 8,18; rasta: C 59,59; H 4,17; N 8,07.
PAVYZDYS
io N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]forrnamido natrio druska
Lyd. temp. 198-204 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 8,57(s, 1 H), 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H).
FABHRMS m/z 365,0565 (M+H, apskaičiuota: 365,0572). Analizės duomenys: apskaičiuota C17Hi3N2O4SNa. 0,73 EtOH · 0,51 H2O : C 54,46; H 4,55; N 6,88; rasta:C 54,46; H 4,44; N 6,74.
1,1-Dimetiletil-N[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas
Lyd. temp. 168-171 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,1337 (M+H, apskaičiuota: 415,1328). Analizės duomenys: apskaičiuota C21H22N2O5S : C 60,86; H 5,35; N 6,76; rasta: C 60,79; H 5,40; N 6,75.
PAVYZDYS
1,1-Dimetiletil-N[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniI]sulfonil]karbamato natrio druska
Lyd. temp. 241-243 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 20 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLMRS (M+H) m/z 437.
FABHRMS m/z 437,1171 (M+H, apskaičiuota: 437,1147). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH2iN20sSNa. 0,96 H2O: C 55,52; H 5,10; N 6,17; rasta: C 55,50;
H 5,06; N 6,29.
4-[2-(4-Fluorfenil)ciklopenten-1-il]-N-metilbenzensulfonamidas
Lyd. temp. 121-122 °C. 1H BMR (CDCI3) δ 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 5 3H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (pi. s, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m,
2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m/z 332 (M + H) + . Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8Hi8NO2SF: C 65,24; H 5,47; N 4,23; rasta:
C 65,02; H 5,69; N 4,20.
65 PAVYZDYS
N-[[4-[2-(3-Chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1il]fenil]sulfonil]acetamidas
Lyd. temp. 127-129 °C. 1H BMR (CDCI3) δ 2,03-2,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (pi. s, 1H). MS (FAB) m/z 394 (M + H)+· HRMS apskaičiuota: (M+H) 394,0680; rasta: 394,0630. Analizės duomenys:
apskaičiuota Ci9H,7NCIFO3S & 0,49 H2O: C 56,68; H 4,50; N 3,48; rasta: C 56,65; H 4,39; N 3,74.
PAVYZDYS
C1
,SO2NCOCH3
N-[[4-[2-(3-Chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-iljfeniljsulfoniljacetamido natrio druska
Lyd. temp. > 180 °C. 1H BMR (D2O) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Analizės duomenys: apskaičiuota (Ci9H16NCIFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H2O): C 52,21; H 4,12; N 3,20; Na 6,03; rasta: C 52,20; H 4,02; N 3,22; Na 6,02.
PAVYZDYS
MetiI-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniljsulfonil]amino]-3oksopropanoatas 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,04 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H).
68 PAVYZDYS
N-[[4-[3,4-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]15 propanamidas
Lyd. temp. 187,4-188,7 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H21N3O3S: C 62,64; H 5,52; N 10,96; rasta:
C 62,83; H 5,61; N 10,90.
PAVYZDYS
N-[[4-[3,4-Dimetil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il]fenil]sulfoniljpropanamido natrio druska
Lyd. temp. 264,0-267,6 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazoI-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas
4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidas (0,60 g, 1,57 mmol) kaitinama su grįžtamu šaldytuvu 2 ml acetilo chlorido ir 2 ml acto rūgšties 2 vai. Papildomai pridedama 2 ml acetilo chlorido ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 5 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas. Perkristalinus iš eterio/heksano mišinio gauna produktą baltos kietos medžiagos pavidale. Analizės duomenys: apskaičiuota C19H16N3O3SF3: C 53,90; H 3,81; N 9,92; S 7,57; rasta: C 54,04; H 3,80; N 9,93; S 7,66.
N-[[4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]10 acetamidas
Į 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1il]fenil]sulfonil]acetamido (70 pavyzdys) 4 ml EtOH pridedama 40 μΙ 50 % NaOH (0,76 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai.
Sukoncentravus gauna natrio druską baltos kietos medžiagos pavidale.
PAVYZDYS
Metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamato natrio druska
4-[5-metil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (1,920 g, 6,11 mmol) 30 tirpalas 40 ml THF kambario temperatūroje veikiamas metilchlorformiatu (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol), po to 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol). Po 48 vai. Susidaręs mišinys paskirstomas tarp etilo acetato ir KHSO4 tirpalo. Organinė fazė praplaunama sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinama MgSO4, filtruojama ir, sukaoncentravus vakuume, gauna gelsvą skaidrią alyvą. Ši alyva išgryninama praleidžiant per dvi staigiosios chromatografijos kolonėles (pirmas eliuentas - heksanas:etilo acetatas 1:, antras eliuentas - CH2CI2 su THF), ir gauna negryną jungunį, kuris tinka naudojimui be tolesnio gryninimo. Negrynas junginys ištirpinamas 8 ml chloroformo ir veikiamas 2 ml sotaus vandeninio NaHCO3 . Kristalinis kietas produktas atskiriamas filtruojant, gauna gryną gruską adatų formos kristalų pavidale (0,607 g, 25 %). Lyd. temp. 267,4-275,0 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li). FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, apskaičiuota: 395,0678). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H15N2O5SNa · 3,66 H2O: C 46,96; H 4,89;
N 6,09; rasta: C 46,91; H 4,40; N 6,00.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-ilfenil]sulfonil]acetamidas
4-[5-Hidroksimetil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (1,51 g, 4,56 30 mmol) suspensija 60 ml dichlormetano veikiama acto rūgšties anhidridu (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietilaminu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) ir dimetilamino piridinu (0,056 g, 0,46 mmol). Per 5 min. Mišinys pasidaro homogeniškas, ir maišymas tęsiamas 40 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir praplaunamas 1 N KHSO4, sočiu- NaCI tirpalu, džiovinamas
MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume; gauna N-[[4-[5acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-ilfenil]sulfonil]acetamidą (1,67 g, 88 %). Lyd. temp. 137-139 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,58 (pi s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li). FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20H19N2O6S apskaičiuota:
415,0964).
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas
N-[[4-[5-Acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-ilfenil]sulfonil]acetamido (73 25 pavyzdys) (0,867 g, 2,09 mmol) tirpalas metanolyje veikiamas natrio hidroksidu. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume, ištirpinamas vandenyje ir, atsargiai parūgštinus 1 N HCI, gaunama kieta medžiaga. Kieta medžiaga ištirpinama etilo acetate, praplaunama sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinama MgSO4, nufiltruojama ir, sukoncentravus vakuume, gauna N-[[4-[530 Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]-acetamidą (0,513 g, 66 %) geltonos porėtos medžiagos pavidale, kurios grynumas yra pakankamas, kad būtų naudojama be tolesnio išgryninimo. Lyd. temp. 94-103 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,18 (pi. s, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (pi. s, 1H), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, apskaičiuota: 373,0858). Analizės duomenys:
apskaičiuota Ci8Hi6N2O5Si: C 58,06; H 4,33; N 7,52; rasta: C 57,73, H 4,70, N 7,07.
PAVYZDYS
N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]20 acetamido natrio druska
N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido (74 pavyzdys) (0468 g, 1,26. mmol) tirpalas metanolyje veikiamas NaOH tirpalu (0,50 ml, 2,50 N tirpalas, 1-,26 mmol). Po 5 minučių tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir gauna N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druską (0,462 g, 93 %) rusvos porėtos medžiagos pavidale. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
PAVYZDYS
io N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druska stadiįa: N-if4-[5-propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-infeniljsulfoninpropanamido gavimas.
4-[5-Hidroksimetil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (0,314 g,
0,947 mmol) suspensija THF veikiama propano rūgšties anhidridu (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietilaminu (0,40ml, 0,29 g, 2,85 mmol) ir dimetilaminopiridinu (0,025 g, 0,205 mmol). Susidaręs tirpalas maišomas 24 valandas. Nevalytas reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir praplaunamas KHSO4, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas MgSO4, filtruojamas ir sukoncentruojamas vakuume. Susidaręs produktas gryninamas staigiosios chromatografijos kolonėlėje, eliuentu naudojant heksaną/etilo acetatą (1:1). Sukoncentravus tinkamas frakcijas gauna N-[[4-[5-propoksimetil-3-fenilizoksazo!-4il]fenil]sulfonil]propanamidą (0,33 g, 79 %) skaidrios rudos alyvos pavidale, kuri yra pakankamo grynumo naudoti ją kitoje stadijoje.
stadija: N-ff4-f5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il1fenil1sulfoninpropanamido gavimas.
N-[[4-[5-Propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas (1 stadija) ištirpinamas metanolyje ir maišant pridedama NaOH tirpalo (0,89 ml 2,5
N tirpalo, 2,24 mmol). Po 12 valandų reakcijos mišinys parūgštinamas 1 N HCI tirpalu ir ekstrahuojamas dichlormetano ir etilo acetato mišiniu. Sujungtos organinės fazės džiovinamos MgSO4, nufiltruojamos ir sukoncentruojamos vakuume, gauna N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonilj5 propanamidą (0,238 g, 83 %), pakankamai gryną nauditi kitoje stadijoje.
stadija: N-ff4-f5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-iUfeninsulfonil]propanamido natrio druskos gavimas.
N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas (2 io stadija) ištirpinamas metanolyje ir veikiamas NaOH tirpalu (1,23 ml 0,50 N tirpalo, 0,62 mmol). Susidaręs tirpalas koncentruojamas vakuume. Gauta alyva praskiedžiama vandeniu ir sukoncentruojama giliame vakuume; gauna -[[4-[5hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druską (0,195 mg, 64 %) rusvos porėtos medžiagos pavidale. Lyd. temp. 153,5-157,1 °C. 1H
BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (kv, 2H, J - 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
PAVYZDYS
4-[5-(4-Fluorfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-N-metilbenzensulfonamidas
Į 4-[5-(4-fluorfenii)-3-trifluormetiI-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamido (100 mg, 0,26 mmol) tirpalą DMSO (2 ml) pridedama natrio hidrido (6 mg, 0,26 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1,5 vai. kambario temperatūroje. Į šį mišinį pridedama metilo jodido (0,025 ml, 0,4 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu (15 ml) ir praplaunamas vandeniu (3x10 ml). Organinės fazės sujungiamos, džiovinamos Na2SO4 ir sukoncentruojamos. Liekana chromatuografuojama (eliuentas heksana:etilo acetatas 3:1), gauna dervos pavidalo monometilsulfonamidą (22 mg, 21 %). Apskaičiuota molekulinė masė Ci7Hi3F4N3O2S: 399,0664. Rasta:
399,0662.
PAVYZDYS so2nhch3
4-[2-(4-Fluorfenil)-1H-pirol-1-il]-N-metilbenzensuifonamidas stadija: 5.5-dimetil-l ,3-dioksan-2-propanolio gavimas.
5,5-dimeti 1-1,3-dioksan-2-propanolis susintetintas pagal literatūroje aprašytą metodiką (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992).
stadija: 5,5-dimetil-Į,3-dioksan-2-propanalio gavimas.
į oksalilo chlorido tirpalą (5,5 ml, 63,2 mmol) metileno chloride (25 ml) 30 78 °C temperatūroje pridedama DMSO (10,2 ml, 0,14 mol). Pamaišius 15 min., per 10 min. Sudedamas 5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanolio (1 stadija) tirpalas metileno chloride (100 ml). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to pridedama trietilamino (40 ml, 0,2 mol). Pamaišius -70 °C temperatūroje 1 vai., reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma dar 2 vai.
Reakcija nutraukiama vandeniu; ekstrahuojama metileno chloridu. Organinės frakcijos praplaunamos vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sočiu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus MgSO4, nufiltravus ir sukoncentravus, nevalytas produktas chromatografuojamas (silikagelis, heksanas/etilo acetatas 7/3), gauna 5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanalj (6,1 g, 61 %) bespalvio skysčio io pavidale. Analizės duomenys: apskaičiuota CgH16O3-0,2 H2O: C 61,48, H 9,40.
Rasta: 0 61,46, H 9,24.
stadija: ct-(4-fluorfenil)-5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanolio gavimas.
4-Fluorfenilmagnio bromidą (8,7 ml, 2 M tirpalas eteryje, 17,44 mmol) -70 °C temperatūroje sudeda į 5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanalio (2 g, 11,62 mmol) (2 stadija) tirpalą THF (50 ml). Pamaišius -70 °C temperatūroje 2 vai., reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Reakcija nutraukiama vandeniu ir mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinės frakcijos sujungiamos ir praplaunamos iš pradžių vandeniu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus MgSO4, nufiltravus ir sukoncentravus, negrynas produktas (3,5 g) chromatografuojamas ir gauna a-(4-fluorfenil)-5,5dimetil-1,3-dioksan-2-propanolį (2,73 g) baltos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 84°C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci5H2iFO3: C 67,14; H 7,89; rasta: C67,18; H 7,98.
stadija: 3-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-1-(4-fluorfenil)propan-1-ono gavimas.
Į a-(4-fluorfenil)-5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanolio (3 stadija) (2,6 g, 10,7 mmol) tirpalą metileno chloride (100 ml) pridedama piridinio chlorchromato (3,5 g, 16,05 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 3 vai., reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir praleidžiamas per trumpą silikagelio kolonėlę. Kolonėlė
100 išplaunama eteriu, frakcijos su 3-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-1-(4-fluorfenil)propan-1-onu apjungiamos ir sukoncentruojamos (2,2 g, 85 %). Lyd. temp. (DSC) 65 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C15H19FO3: C 67,65; H 7,19; rasta: C 67,21; H 7,43.
stadija: N-metil-4-nitrobenzensulfonamido gavimas.
Į 4-nitrobenzensulfonilchlorido (5 g, 22,56 mmol) suspensiją eteryje (250 ml) prideda metilamino (5 ml, 40 % vandeninis tirpalas, 56,4 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 16 vai. reakcijos mišinys sukoncentruojamas nugarinant tirpiklį, o liekana vėl suspenduojama metileno chloride. Praplovus 2 N HCI ir sočiu natrio chlorido tirpalu, organinės frakcijos išdžiovinamos MgSO4, nufiltruojamos ir sukoncentruojamos, gauna N-metil-4nitrobenzensulfonamidą (4,8 g, 98 %). Lyd. temp. (DSC) 109 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C7H8N2O4S: C 38,89; H 3,73; N 12,96; rasta: C 38,83;
H 3,72 N 12,96.
stadija: 4-fN-metilaminosulfoninanilino gavimas.
Į N-metil-4-nitrobenzensulfonamido (5 stadija) (4,8 g, 22,2 mmol) tirpalą metanolyje (100 ml) sudedamas Renėjaus nikelis metanolyje. Reakcijos mišinys prapučiamas azotu ir vandeniliu keletą kartų, ir palaikomas vandenilio slėgis 5 psi. Pamaišius 25 °C temperatūroje apie 20 vai., reakcijos aparatūra išsandarinama ir prapučiama azotu. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas nugarinant tirpiklį. Gautas baltos kietos medžiagos pavidalo 4-[N-metilaminosulfonil]anilinas naudojamas kitoje stadijoje be papildomo gryninimo. Lyd. temp. (DSC): 138 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C7H10N2O2S 0,25 H2O: C 44,08; H 5,55; N 14,69; rasta: C 43,83; H 5,39; N 14,81.
stadija: 4-f2-(4-fluorfenil)-1 H-pirol-1 -ilj-N-metilbenzensulfonamido gavimas.
101
Mišinys iš 3-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-1-(4-fluorfenil)propan-1-ono (4 stadija) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[N-metilaminosulfonil]anilino (6 stadija) (308 mg, 1,65 mmol) ir p-toluensulforūgšties (40 mg) toluene (80 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas gelsvas kietas produktas (760 mg) chromatografuojamas (silikagelis, heksanas/etilo acetatas 7/3) ir gauna 4-[2-(4fluorfenil)-1H-pirol-1-il]-N-metilbenzensulfonamidą (198 mg, 40 %) baltos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 174 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C17H15N2FO2S 0,25 H2O: C 60,97; H 4,67; N 8,37; rasta: C 60,86; H 4,56; N 8,01.
PAVYZDYS
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenilsulfoniI]glicinas stadija: N-ačetil-N-[f4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feninsulfonil1qlicino etilo esterio gavimas.
Į maišomą N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido (39 pavyzdys) (0,612 g, 1,72 mmol) tirpalą dichloretane sudedamas etilo bromacetatas (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) ir Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dienų pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis reakcija buvo vis dar nepasibaigusi. Pridėta papildomai etilo bromacetato (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) ir Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) ir reakcijos mišinys maišytas dar 6
102 dienas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu, praplaunamas KHSO4 tirpalu, NaHCO3 tirpalu, sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir, sukoncentravus vakuume, gauna skaidrią alyvą. Ši alyva gryninama staigiąja chromatografija ir gauna N-acetil-N-[[4-(5-metil-3feni!izoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino etilo esterį, skaidrios bespalvės alyvos pavidale, tinkamo grynumo naudoti kitoje stadijoje. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 803 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (kv, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M + , C22H22N2O6S apskaičiuota: 442,1199.
stadija: N-f[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil1sulfonil1glicino gavimas.
į maišomą N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino etilo esterio (1 stadija) (0,24 g, 0,54 mmol) tirpalą metanolyje sudedama LiOH H2O (0,06 g, 1,36 mmol) vandenyje. Po 5 dienų reakcija būna pasibaigusi, ir tirpikliai nugarinami vakuume. Susidariusi pusiau kieta medžiaga buvo paskirstyta tarp etilo acetato ir 1 N KHSO4 tirpalo. Etilo acetato fazė išdžiovinama MgSO4, nufiltruojama, sukoncentruojama vakuume ir gauna N-[[4(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfoniljgliciną (0,139 g, 69 %) baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. 242-248 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz su DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, apskaičiuota: 372,0780). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H16N2O5S: C 58,06; H 4,33; N 7,52; rasta: C 58,09; H 4,44; N 7,45.
PAVYZDYS
N-[[-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino natrio druska
103
PAVYZDYS
N-[[-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino natrio druska
Į N-[[-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino (79 pavyzdys) (0,095 g, 0,255 mmol) tirpalą EtOH pridedama 0,5022 N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir gauna norimą druską (0,100 g, 100 %) baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. 216 °C (skyla). 1H BMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, apskaičiuota: 395,0678). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8Hi5N2O5SNa-1,55 H2O: C 51,19; H 4,32: N 6,63; rasta: C 51,18; H 4,20; N 6,56.
PAVYZDYS
104
2-Amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas stadija: 1,1-dimetiletil-N-r2-f[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenillsulfonil1-aminol-2-oksoetiHkarbamato gavimas
Mišinys iš 4-[5-metil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (15,0 g,
47,7 mmol), N-t-boc-glicino N-hidroksisukcinimido esterio (13,0 g, 47,7 mmol) ir 1,8-diazobiciklo[4.3.0]undec-7-eno (14,5 g, 95,4 mmol) maišomas 1 valandą tetrahidrofurane kambario temperatūroje. Papildomai pridedama N-t-boc-glicino N-hidroksisukcinimido esterio (1,3 g, 4,7 mmol) ir tirpalas dar maišomas 2 io valandas.Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos užpilamos etilo acetatu. Etilo acetatas perplaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3, džiovinamas bevandeniu Na2SO4, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas vakuume, gaunant norimą amidą skaidrios stikliškos kietos medžiagos pavidalu (6,5 g, 75 %). Lyd. temp. 160,2-162,0 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 5,24 (pi. s, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M + H). Analizės duomenys: apskaičiuota C23H25N3O5S · 0,18 H2O: C 58,19; H 5,38; N 8,85; rasta: C 58,22; H 5,73; N 8,92.
2 stadija: 2-amino-N-ff4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniljsulfoniUacetamido gavimas stadijoje gautas amidas (16.2 g, 34,3 mmol) ištirpinamas dichlormetane. Per tirpalą kambario temperatūroje 30 minučių leidžiama bevandenė HCI. Tirpalas maišomas 1 valandą, po to tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Susidariusios nuosėdos ištirpinamos vandenyje, kuriame pradeda susidaryti kristalai. Tirpalas maišomas 3 valandas, o kristalai atskiriami nufiltravus vakuume. Produktas išdžiovinamas vakuume (25 °C/15 mm Hg, 4 dienos) (9,4 g, 73 % ).Lyd. temp. 230,7-234,7 °C. 1H BMR (DMSO-ds/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,70-7,60 (pi. s, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M + H). Analizės
105 duomenys: apskaičiuota C18H17N3O4S · 0,30 H2O: C 57,37; H 4,71; N 11,15; rasta: C 57,37; H 4,70; N 11,12.
PAVYZDYS
2-(Acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas
2-Amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas (81 pavyzdys) (4,08 g, 10,9 mmol) kambario temperatūroje maišomas acetonitrile. Pridedama trietilamino (3,03 g, 30,0 mmol) ir acto rūgšties anhidrido (1,23 g, 12,1 mmol) ir heterogeninis tirpalas maišomas 2 valandas. Tirpalas perfiltruojamas vakuume per diatominę žemę, o tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Pridedama vandens ir gautas tirpalas maišomas 30 minučių. Susidaro balti kristalai, kurie nufltruojami vakuume, išdžiovinami ir gaunamas baltos spalvos norimas produktas (3,25 g, 78 %). Lyd. temp. 218,2219,3 °C. 1H BMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M + H). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH19N305S: C 58,10; H 4,63; N 10,16; rasta: C 58,18; H 4,66; N 10,14.
106
PAVYZDYS
io N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfoniljpropanamidas stadija: 3,4-difenil-2-(5H)-furanono gavimas.
Tirpalas iš fenacilo bromido (16,540 g, 83,1 mmol) ir fenilacto rūgšties (11,612 g, 85,3 mmol) acetonitrile paveikiamas trietilaminu (9,23 g, 91,4 mmol) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpalas paveikiamas 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (30 ml, 0,234 mol) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpalas praskiedžiamas 3 N HCI ir išekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti ekstraktai perplaunami 3 kartus 3 N
HCI, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4, perfiltruojami ir sukoncenrtuojami vakuume, gaunant kietą medžiagą. Ši kieta medžiaga perkristalinta iš heksano/etilo acetato 1:1, duoda furanoną (11,627 g, 59 %).
- Lyd. temp. 103,8-104,9 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota C16H12O2 ·
0,83% H2O: C 80,66; H 5,17; rasta: C 80,67; H 5,29.
stadija: 3-[(4-aminosulfonil)fenii11-4-fenil-2-(5H)-furanono gavimas.
Į 20 ml chlorsulfoninės rūgšties maišant ir šaldant iki -5 °C temperatūros dalimis per 30 minučių pridedama 3,4-difenil-2-(5H)-furanono (1 stadija) (3,160 g, 13,4 mmol). Tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros ir paliekamas 16
107 valandų. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu ir išpilamas į ledinį vandenį. Fazės atskiriamos, vandeninė fazė ekstrahuojama dichlormetanu, sujungti dichlormetano ekstraktai džiovinami bevandeniu MgSO4, nufitruojami ir išgarinami vakuume. Liekana praskiedžiama dichlormetanu ir pridedamas koncentruoto NH4OH perteklius. Mišinys maišomas 1 valandą. Fazės atskiriamos, o vandeninė fazė išekstrahuojama dichlormetanu. Organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu MgSO4, perfiltruojami ir sukoncenrtuojami vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą, kuri perkristalizavus iš vandeninio etanolio, duoda gryną 3-[(4-aminosulfonil)fenil)jio 4-fenil-2-(5H)-furanoną (2,110 g, 50 %). Lyd. temp. 225,5-226,5 °C. 1H BMR (CDCI3/3OO MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (pi s, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (m + H). Analizės duomenys: apskaičiuota
C16H13NO4S: C 60,94; H 4,16; N 4,44; rasta: C 60,86; H 4,18; N 4,40.
3 stadija: N-f[4-(3-fenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil1sulfonil1propanamido gavimas.
Tirpalas iš 3-[(4-aminosulfonil)fenil]]-4-fenil-2-(5H)-furanono (2 stadija) (209 mg, 0,663 mmol), trietilamino (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dietilaminopiridino (58 mg, 0,475 mmol) tetrahidrofurane paveikiamas kambario temperatūroje propano rūgšties anhidridu (129 mg, 0,994 mmol) 45 minutes. Tirpalas praskiedžiamas 3 N HCI ir išekstrahuojamas etilo acetatu. Etilo acetato tirpalas perplaunamas sočiu druskos tirpalu, išdžiovinamas MgSO4, perfiltruojamas ir sukoncentravus, duoda alyvą, kuri, iškristalinus iš etilo acetato/heksano, duoda acilintą sulfonamidą baltos kietos medžiagos pavidalu (179 mg, 73 %). Lyd.
temp. 182,3-183,4 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H17NO5S: C 61,44; H 4,61; N 3,77; rasta: C 61,26; H 4,64; N 3, 71.
108
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas
Mišinys iš 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 iljbenzensulfonamido (2,0 g, 5,2 mmol), propano rūgšties anhidrido (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) ir trietilamino (0,65 g, 6,4 mmol) 80-je ml THF maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 200 ml vandens ir išekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis perplaunamas sočiu druskos tirpalu, išdžiovinamas MgSO4 ir perfiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, o susidariusios nuosėdos perkristaliamos iš etilo acetato ir heksano, duoda 1,95 g norimo produkto bespalvės kietos medžiagos pavidalu (87 %). Lyd. temp. (DSC): 217218 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9Hi7F3N4O3S: C 52,05; H 3,91; N 12,98; S 7,31; rasta: C 51,87; H 3,84; N 12,67; S 7,63.
PAVYZDYS
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druska
109
N •CH3
Į suspensiją iš N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1iljfeniljsulfoniljpropanamido (84 pavyzdys) (1,1 g, 2,5 mmol) 20 -je ml io absoliutaus etanolio pridedama tirpalo iš natrio hidroksido (0,1 g, 2,5 mmol) 1,0me ml etanolio. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 minučių. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana, išdžiovinta giliame vakuume, duoda 1,15 g junginio baltų miltelių pavidalu (99 %). Lyd. temp. (DSC): 298 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H17F3N4O3SNa-1,0 H2O: C 47,70; H 3,79;
N 11,71; S 6,70; rasta: C 47,37; H 4,03; N 11,32; S 6,32.
PAVYDYS
Paruošiama kompozicija, turinti sekančius komponentus:
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil] sulfoniljpropanamido natrio druska fosfatinis buferis, pH 7,5 (10 mM) manitolis mg 2ml 40 mg.
Manitolis (40 mg) sudedamas j fosfatino bufero tirpalą (2 ml). Pridedama N-[[4(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druska ir susidaręs tirpalas liofilizuojamas.
110
BIOLOGINIS ĮVERTINIMAS
Žiurkės pėdos edemos karagenino testas
Karageninis pėdos edemos testas buvo atliktas su medžiagomis, reagentais ir pagal metodikas kaip aprašyta Winter, ir kt., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Moteriškos lyties Sprague-Dawley žiurkės buvo atrinktos į kiekvieną grupę taip, kad vidutinis kūno svoris būtų kiek galima panašesnis. Žiurkės prieš eksperimentą virš šešiolikos valandų buvo io maitinamos tik vandeniu. Žiurkėms per burną buvo duodama junginio (1 ml), suspenduoto tirpiklyje, turinčiame 0,5 % metilceliuliozės ir 0,025 % paviršinio aktyvumo medžiagos, arba vien tik tirpiklio. Po valandos į pėdą įšvirkščia 0,1 ml 1 % karagenino tirpalo steriliame 0,9 % fiziologiniame skiedinyje ir su pletizmometru, sujungtu su slėgio keitikliu, turinčiu skaitmeninį indikatorių, išmatuojamas injekuotos pėdos tūris. Suleidus karageniną, po trijų valandų vėl išmatuojamas pėdos tūris. Vidutinis pėdos pabrinkimas vaistais paveiktoje gyvulių grupėje buvo palygintas su placebo paveikta grupe, ir nustatytas procentinis edemos slopinimas (Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, kn. Non-steroidal anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino, leid. 1985)). Slopinimo % parodo sumažėjimo nuo kontrolinės pėdos tūrio %, nustatyto šiame bandyme, o atrinktų šio išradimo junginių duomenys yra susumuoti 1 lentelėje.
Žiurkės karagenino-indukuotas skausmo numalšinimo testas
Žiurkės karagenino-indukuotas skausmo numalšinimo testas atliktas su medžiagomis, reagentais ir metodikomis taip, kaip aprašyta Hargreaves, ir kt., (Pairi, 32, 77, (1988)). Moteriškos lyties Sprague-Dawley žiurkės paveiktos taip, kaip aprašyta žiurkės pėdos edemos karagenino teste. Po trijų valandų po karagenino injekcijos, žiurkės buvo patalpintos j specialų konteinerį iš organinio
111 stiklo su permatomomis grindimis, turinčiomis didelio intensyvumo lempą, kuri buvo kaip šilumos šaltinis, patalpintas po grindimis. Po pradinio dvidešimties minučių periodo pradėta arba injekuotų kojų, arba kontrolinių neinjekuotų kojų terminė stimuliacija. Fotoelektrinė celė išjungė lempą ir taimerį, kai šviesa buvo nutraukta pėdos atitraukimu. Buvo išmatuotas laikas iki žiurkė atitraukė savo pėdą. Atitraukimo latencija sekundėmis buvo nustatyta kontrolinei ir vaistais paveiktai grupėms, ir nustatytas pėdos nutraukimas dėl padidėjusio jautrumo skausmui procentinis stabdymas. Rezultatai parodyti 1 lentelėje.
LENTELĖ
ŽIURKES PĖDOS EDEMA Slopinimo % @ 30 mg/kg kūno masės Pavyzdys
58
65
60
ANALGEZIJA
Slopinimo % @ 10 mg/kg kūno masės
61,5
Provaistų konversija in vitro
Kepenų S9 frakcijų provaistų konversija nustatyta tokiu būdu. Kepenų S9 frakcijos suspensija (IIAM) atitirpinama ir suspensija stipriai maišoma. Po to suspensija sumaišoma su 12 M karbamido, tūrių santykiu 1:7 (gaunant 10,5 M galutinę karbamido koncentraciją) ir toliau taip pat maišoma. S9 suspensijos tirpalas dalinai išgryninamas kietų fazių ekstrakcijos būdu (Vac-Elut aparatas:Ci8 kolonėlės (Varian # 1210-2001)), eliuuojant acetonitrilu. Frakcijos sumaišytos stipriai maišant, ir sukoncentruotos iki sausumo azoto atmosferoje
112 (be šildymo). Frakcijos vėl suspenduojamos 100-te μΙ acetonitrilo:fosfato buferyje (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Junginiai ištirpinami vandenyje (0,2 ml, 10 gg/ml) ir 37 °C temperatūroje inkubuojami (pH 7,2, 90 minučių) su išgrynintomis S9 frakcijomis (0,2 ml, 3 mg/ml). Provaisto konversija į aktyvų COX-2 inhibitorių vykdoma sparčiąja chromatografija (HPLC) (Beckmann System Gold, Novapak Ci8 kolonėlė (3,9x150 mm), acetonitrilas:fosfato buferis (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV prie 240 nm). Provaisto konversijos kiekybinis nustatymas atliekamas matuojant integruotus HPLC pikus. Analizės rezultatai įtraukti į 2 lentelę.
lentelė
Provaistų metabolizmas avyzdys Išeiginis
(% likutis)
14 63,4
18 3,3
25 0,8
Be to, šis išradimas apima farmacines kompozicijas, sudarytas iš šios suderinamosios terapijos aktyvių junginių ir asocijuotų su vienu arba daugiau netoksinių, farmaciškai priimtinų nešiklių ir/arba skiediklių ir/arba adjuvantų (bendrai čia vadinamų “nešiklių” medžiagomis) ir, jeigu pageidaujama, iš kitų aktyvių ingredientų. Šio išradimo aktyvūs junginiai gali būti skiriami bet kokiu tinkamu būdu, teikiant pirmenybę tokiai farmacinei kompozicijai, kuri pritaikyta šiam skyrimo būdui ir tokia efektyvia doze, kuri tinka tam gydymui. Aktyvūs junginiai ir kompozicijos gali, pavyzdžiui, būti vartojami peroraliai, įšvirkščiant į veną (IV), į pilvaplėvę, į paodį, į raumenis (IM) ir vietiškai.
Vartojant peroraliai, farmacinė kompozicija gali būti tokių vaisto formų, kaip, pavyzdžiui, tabletės, kietos arba minkštos kapsulės, piliulės, sveriamų
113 miltelių, suspensijos arba skysčio formos. Pageidautina, kad farmacinė kompozicija būtų pagaminta dozuoto vieneto formos, turinčios nustatytą aktyvaus ingrediento kiekį. Tokių dozuotų vienetų pavyzdžiai yra tabletės arba kapsulės.
Aktyvus ingredientas taip pat gali būti skiriamas injekcijomis (IV, IM, švirkščiant į paodį arba srove), jeigu kompozicijoje tinkamu nešikliu, pavyzdžiui, yra fiziologinis skiedinys, dekstrozė arba vanduo. Kompozicijos pH gali būti sureguliuota, jeigu reikia, tinkama rūgštimi arba baze, arba buferiu. Tinkami birumo, dispersiškumo, drėkinimo arba suspendavimo agentai, apimant io manitolį ir PEG 400, taip pat gali būti įjungti į kompoziciją. Tinkamos parenteralinės kompozicijos taip pat gali įjungti junginį, padarytą kaip sterilią kietą medžiagą, įskaitant liofilizuotus miltelius injekcijų buteliukuose. Vandeninis tirpalas gali būti pridėtas prieš injekciją, kad ištirpintų junginį.
Terapiškai aktyvus junginio kiekis, kuris yra skiriamas ir dozavimo forma ligos gydymui išradimo junginiams ir/arba kompozicijoms priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip amžius, svoris, lytis ir subjekto medicininis stovis, uždegimo arba su juo surištų sutrikimų sunkumas, todėl skyrimo būdą ir dažnį, atitinkamą naudojamą junginį galima labai plačiai variuoti. Provaistų kompozicijos apima įprastas dozuotes, tokias kaip ir aktyvūs junginiai. Farmacinės kompozicijos gali turėti aktyvių ingredientų nuo maždaug 0,1 iki 1000 mg ribose, dar geriau, kai apie nuo 0,5 iki 250 mg ribose ir geriausiai, kai tarp 1 ir 60 mg. Dienos dozė sudaro nuo apie 0,01 iki 100 mg/kg kūno svorio, geriau, kai nuo apie 0,05 iki 20 mg kūno svorio ir dar geriau, kai tarp 0,1 ir 10 mg/kg kūno svorio, atitinkamai. Dienos dozė gali būti skiriama per kartą arba keturis kartus į dieną.
Odos būsenų atvejais pageidautinas šio išradimo junginių vietinis vartojimas, dedant ant pažeistų vietų du arba keturis kartus j dieną.
Esant akių arba kitų išorinių audinių sutrikimams, pavyzdžiui, gerklės ir odos, yra pageidautina vartoti gelių, purkštuvų, tepalų arba kremų pavidalu, arba kaip žvakutes, turinčias aktyvaus ingrediento bendrą kiekį, pavyzdžiui, nuo
0,075 iki 30 masės % , geriau, kai nuo 0,2 iki 20 masės % ir geriausiai, kai nuo
114
0,4 iki 15 masės %. Kai vaisto forma yra tepalas, tai aktyvus ingredientas gali būti naudojamas arba su parafininiu, arba su vandenyje besimaišančiu tepalo pagrindu. Alternatyviai, aktyvus ingredientas gali būti įmaišytas į kremą su aliejaus - vandenyje pagrindu. Jeigu norima, tai kremo pagrindo vandeninė fazė gali turėti , pavyzdžiui, bent jau 30 masės % polihidratinio alkoholio, tokio kaip propileno glikolis, butan-1,3-diolis, manitolis, sorbitolis, glicerolis, polietileno glikolis ir jų mišinys. Vietinio naudojimo vaistas pagal norą gali įjungti junginį, kuris padidintų aktyviojo ingrediento absorbciją arba prasiskverbimą per odą arba kitas pažeistas vietas. Pavyzdžiai tokių odos prasiskverbimą padidinančių io agentų apima dimetilsulfoksidą ir artimus analogus. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami, naudojant perodines priemones. Pageidautinas vietinio panaudojimo pavyzdys gali būti arba pleistras, arba rezervuaro arba poringos membranos lopelis arba kieta matrica. Kitu atveju, aktyvus agentas yra pastoviai pateikiamas iš rezervuaro arba mikrokapsulių per membraną į aktyvaus agento laidųjį pleistrą, kuris kontaktuoja su recipiento oda arba gleivine. Jeigu aktyvusis agentas yra absorbuojamas per odą, tai recipientui paskiriama kontroliuojama ir iš anksto nustatyta aktyviojo agento tėkmė. Mikrokapsulių atveju, inkapsuliuojantis agentas gali taip pat funkcionuoti kaip membrana. Perodinis pleistras gali įjungti junginį tinkančių tirpiklių sistemoje su lipdančia sistema, tokia kaip akrilinė emulsija ir poliesterio pleistras.
Šio išradimo emulsijų aliejinė fazė gali būti sudaryta iš žinomų ingredientų žinomu būdu. Tuo tarpu fazė gali-turėti tik emulsiklio, ji gali turėti mišinį bent jau vieno emulsiklio su riebalais arba aliejumi, arba abiejų - riebalų ir aliejaus. Pageidautina, kad hidrofilinis emulsiklis būtų kartu su lipofiliniu emusikliu, kuris veiktų kaip stabilizatorius. Pageidautina, kad būtų abu emulsikliai - ir aliejaus, ir riebalų. Drauge, emulsiklis(iai) su stabilizatoriumi arba be jo sudaro taip vadinamą emulguojantį vašką, o vaškas kartu su aliejumi ir riebalais sudaro taip vadinamą emulguojantį tepalo pagrindą, kuris sudaro kremo receptūros abejingąją disperguotą fazę. Emulsiklių ir emulsijų stabilizatoriai, tinkami naudoti šio išradimo kompozicijose yra, tarp kitų, Tween
115
60, Span 80, ketostearilo alkoholis, miristilo alkoholis, glicerilo monostearatas ir natrio laurilo sulfatas.
Pasirinkimas kompozicijose tinkamų aliejų arba riebalų yra paremtas tuo, kad pasiekiamos norimos kosmetinės savybės, kadangi aktyvių junginių . 5 tirpumas daugelyje aliejų, kurie naudojami farmacinėse emulsinėse kompozicijose, yra labai mažas. Taip, pageidautina, kad kremas nebūtų riebus, teplus ir nuplaunamas produktas, kad būtų tinkamos konsistencijos, išvengiant nutekėjimo iš tūbelės arba kitų laikmenų. Gali būti naudojami tiesios arba šakotos grandinės, mono- arba dibaziniai alkilų esteriai, tokie kaip dilo izoadipatas, izocetilo stearatas, kokoso sočiųjų rūgščių propileno glikolio diesteris, izopropilo miristatas, decilo oleatas, izopropilo palmitatas, butilo stearatas, 2-etilheksilpalmitatas arba šakotos grandinės esterių mišinys. Jie gali būti naudojami vieni arba derinyje, priklausomai nuo to, kokios savybės yra reikalingos. Alternatyviai, gali būti naudojmi aukštos lydymosi temperatūros lipidai, tokie kaip baltasis minkštas parafinas ir/arba skystasis parafinas arba kitos mineralinės alyvos.
Vaisto formos, tinkamos vietiniam naudojimui akims, taip pat įjungia akių lašus, kuriuose aktyvus ingredientas yra ištirpintas arba suspenduotas tinkamame nešiklyje, ypatingai vandens tirpiklyje. Priešuždegiminiai aktyvūs ingredientai yra pateikiami tokiomis vaisto formomis, kuriose koncentracija yra nuo 0,5 iki 20 masės % ,dar geriau, kai nuo 0,5 iki 10 masės % ir ypatingai, kai apie 1,5 masės %.
Gydymo tikslais šio išradimo aktyvūs junginiai yra dažniausiai suderinami su vienu arba daugiau adjųvantų, tinkančių nustatytam skyrimo būdui. Jeigu skiriama per os, tai junginiai gali būti sumaišyti su laktoze, sacharoze, krakmolo milteliais, alkano rūgščių celiuliozės esteriais, celiuliozės alkilo esteriais, talku, stearino rūgštimi, magnio stearatu, magnio oksidu, fosforo ir sieros rūgščių natrio ir kalcio druskomis, želatina, gumiarabiku, natrio alginatu, polivinilpirolidonu ir/arba poiivinilo alkoholiu, po to sutabletuojama arba inkapsuliuojama įprastam vartojimui. Tokios kapsulės arba tabletės gali turėti
116 kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto formą, kadangi jos gali būti pagamintos taip, kad aktyvus junginys būtų disperguojamas hidroksipropilmetilceliuliozėje. Vaisto formos parenteraliam vartojimui gali būti vandeninio arba nevandeninio izotoninio sterilaus tirpalo arba suspensijos formoje. Šie tirpalai ir suspensijos : 5 gali būti pagaminti iš sterilių miltelių arba granulių, turinčių vieną arba daugiau nešiklių arba skiediklių, paminėtų vaisto formose peroraliam naudojimui. Junginiai gali būti ištirpinti vandenyje, polietilenglikolyje, propilenglikolyje, etanolyje, kukurūzų aliejuje, medvilnės sėklų aliejuje, žemės riešutų aliejuje, sezamo aliejuje, benzilo alkoholyje, natrio chloride ir/arba įvairiuose buferiuose.
io Kiti adjuvantai ir skyrimo būdai yra plačiai ir gerai žinomi farmacijoje.
Kadangi šis išradimas aprašytas specifiniam įgyvendinimui, tai šio įgyvendinimo detalės nesukonstruotos kaip limituojančios.
117

Claims (38)

1,1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas, natrio druska;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicinas, natrio druska; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
1.1- dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2oksoetiljkarbamatas;
N-[[4-[3,4-dimetiI-1 -fenil-1 A/-pirazoI-5-il]fenil]sulfoniI]propanamidas;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfoniI]propanamidas;
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-iljfeniljsulfoniljacetamidas; ir
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-okSofuran-4-il)fenil]sulfoniljpropanamidas.
1.1- dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniljsulfonil]karbamatas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicinas;
1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]2-oksoetil]karbamatas;
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
1,1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas;
1. Junginys (I) formulės
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfoniljpropanamidas, natrio
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas;
N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fe'nilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicinas; ir
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas.
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoatas, natrio druska;
metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]karbamatas, natrio druska;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoatas, natrio druska;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulionil]acetamidas natrio druska; ir
130
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska.
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]suifonil]acetamidas, kalio druska;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas, natrio druska;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoatas;
metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas;
N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamidas; metil-3-[[(4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoatas;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
126
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas;
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamidas;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoatas;
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]acetamidas;
121
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-(4-chlortenil)-3-trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas; 5 N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljfenil] sulfonil] acetamidas ;
N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
N-[[4-[6-fliior-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniljsulfonil]butanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfoniljpentanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas;
2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra parinktas iš dalinai nesotaus heterociklilo, 5- arba 6-nario heteroarilo, C3-C3-cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, halogeno, Ci-C10-alkilo, CrC6halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, Ci-C6-alkoksi, aminokarbonilo, Ci-C6alkoksikarbonilo, CpCio-karboksialkilo, Ci-Ci0-cianoalkilo, Ci-C6-hidroksialkilo, Cr Cs-halogenalkilsulfoniloksi, Cį-Cio-alkoksialkiloksialkilo, karboksi-CrC10alkoksialkilo, C3-C3-cikloalkilalkilo, C2-Cs-alkenilo, C2-C6-alkinilo, heterocikliloksi, Cr Ce-alkiltio, C3-C3-cikloalkilo, fenilo, 5-6-nario heterociklilo, C4-C3-cikloalkenilo, fenilCrCio-alkilo, 5-6-nario heterociklilalkilo, Ci-C6-alkiltioalkilo, fenilkarbonilo, fenil-Cr Ci o-alkilkarbonilo, fenil-C2-Cs.alkenilo, Ci -Ci 0-alkoksialkilo, feniltio-CrCio-alkilo, feniloksi-Ci-Cio-alkilo, fenil-Ci-Ce-alkiltioalkilo, fenil-Ci-C6-alkoksialkilo, Ci-C6alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonil-Ci-Ci0-alkilo, Ci-C6-alkilaminokarbonilo, Nfenilaminokarbonilo, N-Ci-C6-alkil-N-fenilaminokarbonilo, - Ci-C6alkilaminokarbonilalkilo, CrC6-alkilamino, N-fenilamino, N-fenil-CrCs-alkilamino, Nfenil-Ci-Ce-alkil-N-fenilalkilamino, N-Ci-Cs-alkil-N-fenilamino, CrCio-aminoalkilo, CiC6.alkilaminoalkilo, N-fenilamino-Ci-Cio-alkilo, N-fenil-Ci-C6-alkilaminoalkiio, N-CrC6alkil-N-fenilalkilaminoalkilo, N-Ci-C6-alkil-N-fenilaminoalkilo, feniloksi, fenil-Ci-C6alkoksi, feniltio, fenil-Ci-C10-alkiltio, Ci-C6.alkilsulfinilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, aminosulfonilo, Ci-C6-alkilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo ir N-Cr C6-alkil-N-fenilaminosulfonilo; kur R1 yra parinktas iš 5- arba 6-nario heterociklilo, C3Cs-cikloalkilo, C4-C8-cikloalkenilo ir fenilo, kur R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš Ci-Ci0-alkilo, Ci-Cs119 halogenalkilo, ciano, karboksilo, CrC6-alkoksikarbonilo, hidroksilo, CrC6hidroksialkilo, Ci-Cg-halogenalkoksi, amino, CrCg-alkilamino, fenilamino, nitro, Cr Cio-alkoksialkilo, Ci-C6-alkilsulfinilo, halogeno, CrC6-alkoksi ir CrC6-alkiltio; kur R2 yra parinktas iš vandenilio ir Ci-C6-alkoksikarbonilalkilo; ir kur R3 yra parinktas iš Cr
3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas,
3' //❖ o o (D, kurioje A yra žiedo pakaitai, parinkti iš dalinai neprisotinto heterociklilo, heteroarilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilkarbonilo, formilo, halogeno, alkilo, halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, alkosigrupės, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo, karboksialkilo, cianoalkilo, hidroksialkilo, halogenalkilsulfoniloksi, alkoksialkiloksialkilo, karboksialkiloksialkilo, cikloalkilalkilo, alkenilo, alkinilo, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkilo, arilo, heterociklilo, cikloalkenilo, arilalkilo, heterocikloalkilo, alkiltioalkilo, arilkarbonilo, arilalkilkarbonilo, arilalkenilo, alkoksialkilo, ariltioalkilo, ariloksialkilo, arilalkiltioalkilo, arilalkoksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkilaminokarbonilo, N-arilaminokarbonilo, N-alkil-N-arilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilalkilo, alkilamino, N-arilamino, Narilalkilamino, N-alkil-N-arilalkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkilo, aminoalkilo, alkilaminoalkilo, N-arilaminoalkilo, N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilaminoalkilo, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, alkilsulfinilo, alkilsulfonilo, aminosulfonilo, alkilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo ir N-alkil-N-arilaminosulfonilo;
kurioje R1 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilo, halogenalkilo, ciano, karboksilo, alkoksikarbonilo, hidroksilo, hidroksialkilo, halogenalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkilo, alkilsulfinilo, halogeno, alkoksi ir alkiltio;
kurioje R2 yra parinktas iš vandenilio ir alkoksikarbonilalkilo; ir
118 kurioje R3 yra parinktas iš alkilo, karboksialkilo, acilo, alkoksikarbonilo, heteroarilkarbonilo, alkoksikarbonilalkilkarbonilo, alkoksikarbonilkarbonilo, aminorūgšties liekanos ir alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo;
su sąlyga, kad A nėra tetrazolis arba piridinis; ir toliau su sąlyga, kad A nėra indanonas, kai R3 yra alkilas arba karboksialkilas; dar su sąlyga, kad A nėra tienilas, kai R1 yra 4-fluorfenilas, kai R2 yra vandenilis, kai R3 yra metilas arba acetilas;
arba jo farmaciškai priimtina druska.
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgštis, natrio druska;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas, natrio druska;
4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgštis;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas;
4-[2-(4-fluorfenil)-ciklopent-1-il]-N-metilenbenzensulfonamidas; ir N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas,
4-[2-(4-fluorfenil)-1H-pirol-1-il]-N-metilenbenzensulfonamidas;
Ν-[[4-[3,4^ίΓη6{ίΜ-ΐβηϋ-1Η-ρίΓ8ΖθΙ-5-ϊΙ]ίθηίΙ]3υΙίοηΐΙ]ρΓορ3η3ηΊίό33;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilirnidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas;
4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-metilbenzensulfonamidas;
N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamidas;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš 5 junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:
N-[[4-[3-(difluormetiI)-5-(3-fluor-4-metoksifeniI)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfoniIjpropanamidas;
N-[[4-[3-(difIuormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -iljfeniljsulfoniljbutanamidas;
5 iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:
N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfoniljacetamidas, kalio druska; N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
5 natrio druska;
5 N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamidas;
N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
5. Junginys II formulės kurioje A yra parinktas iš dalinai neprisotinto heterociklilo, 5- arba 6-nario heteroarilo, C4-C8-cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, C1-C10-alkilo, Ci-Ce-halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, CrC6alkoksigrupės, aminokarbonilo, Ci-C6-alkoksikarbonilo, karboksi-Ci-Cio-alkilo, Cr Cio-cianoalkilo, CrCe-hidroksialkilo, CrC10-alkilkarboniloksialkilo ir fenilo;
kurioje R4 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose R4 yra yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš CrCio-alkilo, Ci-C6-halogenalkilo, ciano, karboksilo, C1-C6alkoksikarbonilo, hidroksilo, Ci-C6-hidroksialkilo, Ci-C6-halogenalkosi, amino, C1-C6123 alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Ci0-alkoksialkilo Ci-C6-alkilsulfinilo, halogeno CrC6alkoksi ir Ci-C6-alkiltio; ir kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, Ci-C10-a!kilo, CrCio-alkoksi ir C1-C10alkoksialklo, fenilo, aril-Ci-C10-alkilo, karboksi-CrCio-alkilo, CrC6alkosikarbonilalkilo, Ci-C6-alkosikarbonilo, amino-CrCio-alkilo, CrC6alkosikarbonilaminoalkilo ir CrCio-alkilkarbonilaminoalkilo; su sąlyga, kad A nėra tetrazolis arba piridinis; dar su sąlyga, kad A nėra tienilas, kuriame R4 yra 4fiuorfenilas, kai R5 yra metilas;
arba jo farmaciškai priimtina druska.
5 Cio-alkilo, karboksi-Ci-Ci0-alkilo, alkanoilo, aroilo, aminorūgšties liekanos, Ci-C6alkoksikarbonilo, CrCio-alkoksialkilkarbonilo, (5-6-nario heteroaril)karbonilo, Ci-C6alkoksikarbonilalkilkarbonilo, Ci-C6-alkoksikarbonilkarbonilo, ir Ci-C10alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo; arba jo farmaciškai priimtinos druskos.
6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra žiedo pakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo ir piridilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, CrCi0-alkilo, CrC6-halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, CrC6-alkoksi, aminokarbonilo, CrCg-alkosikarbonilo, karboksi-CrCio-alkilo, Ci-Ci0-cianoalkilo, CrCio-alkilkarboniloksialkilo, fenilo ir Cr C6-hidroksialkilo;
kur R4 yra parinktas iš 5-6-nario heteroarilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš CpCio-alkilo, Ci-C6-halogenalkilo, ciano, karbonilo, Ci-C6-alkosikarbonilo, hidroksilo, Ci-C6-hidroksialkilo, Ci-C6-halogenalkoksi, amino, Ci-C6-alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-C10-alkoksialkilo, Ci-C6-alkilsulfinilo, halogeno, Ci-C6-alkoksi ir Ci-C6-alkiltio; ir kur R5 yra parinktas iš vandenilio, Ci-C10-alkilo, CrCg-alkoksi , C1-C10alkoksialkilo, fenilo, Ci-C6-alkoksikarbonilalkilo, CrCg-alkoksikarbonilo, amino-Cr C10-alkilo, Ci-Cg-alkoksikarbonilaminoalkilo, ir CrCio-alkilkarbonilaminoalkilo;
arba jo farmaciškai priimtina druska.
124
7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra žiedo pakaitas, parinktas iŠ tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, izotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, ir piridilo; kuriuose A yra yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metoksi, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksimetilo, karboksiprpopilo, metilkarboniloksimetilo, ir hidroksimetilo;
kur R4 yra parinktas iš tienilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltio; ir kur R5 yra parinktas iš vandenilio, metilo, etilo, izopropilo, propilo, fref-butilo, butilo, pentilo, metoksi, fref-butoksi, metoksietilo, etoksimetilo, metoksimetilo, fenilo, karboksietilo, metoksikarbonilmetilo, metoksikarboniletilo, tretbutoksikarbonilaminometilo, metoksikarbonilo, aminometilo, ir metilkarbonilaminometilo;
arba jo farmaciškai priimtina druska.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip: ·
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]feniljsulfonilJpropanamidas;
N-[[4-[3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -iljfeniljsulfoniljbutanamidas;
N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenilJsulfoniljacetamidas;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamidas;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormeti!)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamidas;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamidas;
125
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]butanamidas;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas;
9. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra metalo druskos.
10 druska;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazo!-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenamidas, natrio druska;
10 N-[ [4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifl uormetil)-1 H-pirazol-1 -i ijfenil] sulfonil] propanamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetiI)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, 15 natrio druska;
N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[6-fluor-1 )5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)-[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
10 N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1 H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]15 acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljbutanamidas, natrio druska;
10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš šarminių metalų druskų ir žemės šarminių metalų druskų.
127
10 N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas;
212-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]pentanamidas;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas;
10 N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfoni I] acetamidas;
N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetatas;
10 N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljacetamidas; N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazoi-1-il]fenil]sulfoniljacetamidas;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfonilj15 acetamidas;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljbutanamidas;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsulfoniljbutanamidas;
10 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra radikalas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, ir piridilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo,
11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš natrio ir kalio druskų.
12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas 5 iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska;
13. Junginys III formulės (III), kurioje R6 yra parinktas iš hidroksilo, CrCio-alkilo, karboksilo, halogeno, karboksi-Ci-Cio-alkilo, CrC6-alkoksikarbonilalkilo, aril-CpCio-alkilo, CU-Cioalkoksialkiloksialkilo, aril-Ci-C10-alkoksialkilo, Ci-C6-halogenalkilo, C1-C6hidroksialkilo, aril-Ci-C6 (hidroksialkilo), Ci-C6-halogenalkilsulfoniloksi, karboksi-Cr Cio-alkoksialkilo, C3-C3-cikloalkilalkilo ir C3-C3-cikloalkilo;
kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, C1-C10alkilo, CrCe-halogenalkilo, ciano, karboksilo, Ch-Ce-alkoksikarbonilo, hidroksilo, Cr C6-hidroksialkilo, CrC6-halogenalkoksi, amino, CrCe-alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkilo, CrCg-alkilsulfinilo, halogeno, CrC6-alkoksi ir Ci-Ce-alkiltio; ir kurioje R8 yra parinktas iš vandenilio, CrC^-alkilo, CrCe-alkoksi, C1-C10alkoksialkilo, fenilo, karboksi-CrCio-alkilo, CrC6-alkoksikarbonilalkilo, CrC3alkoksikarbonilo, amino-Ci-Cio-alkilo, Ci-C6-alkoksikarbonilaminoalkilo ir CrCur alkilkarbonilaminoalkilo;
arba jo farmaciškai priimtina druska.
14. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra parinktas iš Ci-Cio-alki!o, CrCe-halogenalkilo ir CrCs-hidroksialkilo; kur R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, CrC10-alkilo, halogeno, ir CrCe-alkoksi; ir
131 kur R8 yra parinktas iš Ci-Cw-alkilo, fenilo, ir amino-Ci-Cio-alkilo; arba jo farmaciškai priimtina druska.
15 N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas, natrio druska; N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]feniljsulfoniljacetamidas, natrio
15. Junginys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra parinktas iš metilo, difluormetilo ir hidroksimetilo; kur R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, metilo, fluoro, chloro, bromo, ir metoksi; ir kur R8 yra parinktas iš metilo, etilo, izopropilo, propilo, tret-butilo, butilo, pentilo, fenilo, ir aminometilo; arba jo farmaciškai priimtina druska.
15 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;
15 N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgštis; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas;
15 metilkarbonilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, difluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metokosigrupės, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksipropilo, hidroksimetilo, cianometilo, fenilo, fenilmetilo, metoksikarbonilo, fenilkarbonilo, metoksimetilo, feniloksimetilo, aminokarbonilmetilo, karboksimetilo, ir feniloksiradikalo; kur R1 yra parinktas iš tienilo, oksazolilo, izoksazolilo, furilo,
16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:
N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
17. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš šarminių metalų druskų ir žemės šarminių metalų druskų.
132
18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš natrio ir kalio druskų.
19. Junginys pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas
20. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji turi junginio
20 druska;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]feniljsulfonil]propanamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
20 N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksiienil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suifonil]amino]oksoacetatas, natrio druska;
20 N-[ [4-[2-(2-metil piridin-3-il)-4-(trif I uormetil)-1 H-imidazol-1 -i!]f enil] sulfonil] butanamidas, natrio druska;
N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio
20 N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljfeni I] sulfonil]butanamidas;
N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
20 4-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicinas;
20 N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacetamidas;
N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
20 tiazolilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltioradikalo; kur R2 yra vandenilis arba etoksikarbonilmetilas; ir kur R3 yra parinktas iš metilo, karboksimetilo, formilo, metilkarbonilo, etilkarbonilo, .25 propilkarbonilo, izopropilkarbonilo, butilkarbonilo, fref-butilkarbonilo, pentilkarbonilo, hidroksietilkarbonilo, benzilkarbonilo, fenil(hidroksi)metilkarbonilo, metoksikarbonilo, irei-butoksikarbonilo, metoksietilkarbonilo, etoksimetilkarbonilo, metoksimetilkarbonilo, fenilkarbonilo, karboksietilkarbonilo, karboksimetilkarbonilo, karboksi(1,2-bis(hidroksi)etil)karbonilo, metoksikarbonilmetilkarbonilo,
21. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis gaunamas nesotų sulfonamidą paveikiant acilinimo agentu, dalyvaujant bazėms ir tirpikliui.
22. Būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš anhidridų, rūgščių chloranhidridu, acilo-grupę turinčių junginių, imidazolų ir aktyviųjų esterių.
23. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš acto rūgšties anhidrido, propiono rūgšties anhidrido ir sviesto rūgšties anhidrido.
24. Būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame tirpiklis yra tetrahidrofuranas.
25. Junginio, kurio formulė III:
kurioje R6 yra parinktas iš hidroksilo, C,-Cio-alkilo, karboksilo, halogeno, karboksi-Ci-C10-alkilo, CrC6-alkoksikarbonilalkilo, aril-Ci-Cio-alkilo, halogen-Ci-Cwalkilo, Ci-C10-alkoksialkiloksialkilo, aril-Ci-Ci0-alkoksialkilo, Ci-C6-hidroksialkilo, aril134
CrC6(hidroksialkilo), CrC6-halogenalkilsulfoniloksi, karboksi-Ci-O10-alkoksialkilo, C3-Ca-cikloalkilalkilo ir C3-C8-cikloalkilo;
kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, CrCioalkilo, CrC6-halogenalkilo, ciano, karboksilo, Ci-C6-alkoksikarbonilo, hidroksilo, Cr C6-hidroksialkilo, Ci-C6-halogenalkoksi, amino, Ci-C6-alkilamino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkilo, C,-C6-alkilsulfinilo, halogeno, Ci-C6-alkoksi ir Ci-C6-aIkiltio; ir kurioje R8 yra parinktas iš vandenilio, CrC^-alkilo, CrCg-alkoksi, CpCioalkoksialkilo, fenilo, karboksi-Ci-Ci0-alkilo, Ci-C6-alkoksikarbonilalkilo, CrC6alkoksikarbonilo, amino-CpC^-alkilo, Ci-Cg-alkoksikarbonilaminoalkilo ir CrC10alkilkarbonilaminoalkilo; arba jo farmaciškai priimtinos druskos gavimo būdas, bes i s k i r i a n t i s tuo, kad nepakeistą izoksazolilbenzensulfonamidą paveikia acilinimo agentu, dalyvaujant bazei ir tirpikliui.
25 N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfoni!]g!icinas, natrio druska;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska.
25 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazo!-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas, natrio
25 druska;
25 N-[[4-[6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)-[2]benzotiopirano[4,3c]pirazol-1 -il]fenil]sulfoniljacetamidas;
N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas;
>25 metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas;
N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazoi-4-il)fenil]sulfonil]glicinas, etilo esteris; N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamidas; metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoatas;
25 N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniljsulfonil]benzenamidas;
26. Junginio, kurio formulė II, farmaciškai priimtinos druskos (H) kurioje A yra parinktas iš dalinai neprisotinto heterociklilo, 5- arba 6-nario heteroarilo, C4-Ca-cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, CrCio-alkilo, CrC6-halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, Ch-Cealkoksigrupės, aminokarbonilo, CrCs-alkoksikarbonilo, karboksi-Ci-Ci0-alkilo, Cr Cio-cianoalkilo, Ci-Ce-hidroksialkilo, C1-C1o-alkilkarboniloksialkilo ir fenilo;
kurioje R4 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš CrC10-alkilo, Ci-C6-halogenalkilo, ciano, karboksilo, CpCsalkoksikarbonilo, hidroksilo, CrCe-hidroksialkilo, Ci-C6-halogenalkoksi, amino, Cr C6-alkilamino, fenilamino, nitro, CrC10-alkoksialkilo, Ci-C6-alkilsulfinilo, halogeno, Ci-C6-alkoksi ir Ci-C6-alkiltio; ir
135 kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, CrCio-alkilo, CrC6-alkoksi ir Ci-C10alkoksialklo, fenilo, aril-CrCio-alkilo, karboksi-CrCio-alkilo, CrC6alkosikarbonilalkilo, Ci-C6-alkosikarbQnilo, amino-CrCio-alkilo, Ci-C6alkosikarbonilaminoalkilo ir Ci-Cio-alkilkarbonilaminoalkilo; gavimo būdas, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis apima bis(N-acilinto)sulfonamido susidarymą paveikiant nesotų sulfonamidą anhidrido, rūgšties chloranhidrido arba karbamilo chlorido pertekliumi, dalyvaujant tretinio amino bazei, ir šį bis(N-acilintą)sulfonamidą paveikia dviem ekvivalentais stiprios bazės, kad susidarytų druska.
27. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš anhidridų ir rūgščių chloranhidridu.
28. Būdas pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš acto rūgšties anhidrido, propiono rūgšties anhidrido ir sviesto rūgšties anhidrido.
29. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame A parenka iš oksazolilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo ir piridilo.
30. Būdas pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame A parenka iš imidazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo.
30 terapiškai efektyvų kiekį, kai šis junginys parinktas iš junginių šeimos pagal 1 punktą,
133 apimant ir tuos junginius, kur A yra tetrazolis arba A yra indanas, kai R3 yra alkilas arba cikloalkilas; arba pagal bet kurį iš 2-19 punktų.
30 druska;
129
30 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;
128
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas, natrio druska;
30 metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]su!fonil]oksoacetatas;
30 4-[5-(3-brom-5-fluor-4-metoksifenil)-2-(trifluormetil)oksazol-4-il]-N-metilbenzensulfonamidas;
122
N-(1,1-dimetiletil)-4-(5-meti!-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamidas;
30 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfoniI]propanamidas;
30 metoksikarboniletilkarbonilo, metoksikarbonilkarbonilo, aminoetilkarbonilo, tret120 butoksikarbonilaminometilkarbonilo ir metilkarbonilaminometilkarbonilo; arba jo farmaciškai priimtina druska.
31. Junginio pagal 1 punktą, apimant ir tą, kuriame A yra tetrazolis arba piridinis; arba indanonas, kai R3 yra alkilas arba karboksialkilas; arba pagal bet kurį iš 1-19 punktų, panaudojimas medikamentų, kurie vartojami uždegiminio arba su uždegimu susieto sutrikimo gydymui, gamyboje.
32. Panaudojimas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame būklė yra uždegimas.
136
33. Panaudojimas pagal 31 punktą, b e s i s k i r i būklė yra su uždegimu susietas sutrikimas.
34. Panaudojimas pagal 33 punktą, b e s i s k i r i a uždegimu susietas sutrikimas yra skausmas.
35. Panaudojimas pagal 34 punktą, b e s i s k i r i skausmas yra susietas su vėžiu.
36. Panaudojimas pagal 34 punktą, bes skausmas yra danties skausmas.
skiri n t i s tuo, kad jame
37. Panaudojimas pagal 31 punktą, b e s i s k i r i medikamentas yra formoje, skirtoje švirkšti į veną.
38. Panaudojimas pagal 31 punktą, b e s i s k i r i medikamentas yra formoje, skirtoje švirkšti į raumenis.
antis tuo, kad jame n t i s tuo, kad jame su antis tuo, kad jame n t i s tuo, kad jame n t i s tuo, kad jame
LT98-142A 1996-04-12 1998-10-09 Pakeisti benzenesulfonamidų dariniai - ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai LT4586B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98142A LT98142A (lt) 1999-07-26
LT4586B true LT4586B (lt) 1999-12-27

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-142A LT4586B (lt) 1996-04-12 1998-10-09 Pakeisti benzenesulfonamidų dariniai - ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (lt)
EP (2) EP0892791B1 (lt)
JP (2) JP3382624B2 (lt)
KR (1) KR100387658B1 (lt)
CN (1) CN1098256C (lt)
AP (1) AP1009A (lt)
AT (2) ATE408607T1 (lt)
AU (1) AU734275C (lt)
BG (2) BG109057A (lt)
BR (2) BR9708574A (lt)
CA (1) CA2249009C (lt)
CU (1) CU23116A3 (lt)
CZ (1) CZ297430B6 (lt)
DE (2) DE69719496T2 (lt)
DK (2) DK1288206T3 (lt)
EA (1) EA003319B1 (lt)
EE (1) EE03685B1 (lt)
ES (2) ES2311571T3 (lt)
GE (1) GEP20032998B (lt)
HK (1) HK1019741A1 (lt)
HU (1) HU225473B1 (lt)
IL (3) IL125849A (lt)
IS (2) IS2156B (lt)
LT (1) LT4586B (lt)
LV (1) LV12239B (lt)
ME (1) ME00768B (lt)
NO (1) NO314184B1 (lt)
NZ (1) NZ331542A (lt)
OA (1) OA11015A (lt)
PL (1) PL195955B1 (lt)
PT (2) PT892791E (lt)
RO (1) RO121338B1 (lt)
RS (1) RS50019B (lt)
SI (2) SI9720035B (lt)
SK (1) SK285353B6 (lt)
TR (1) TR199802049T2 (lt)
TW (1) TW585857B (lt)
UA (1) UA47475C2 (lt)
WO (1) WO1997038986A1 (lt)
ZA (1) ZA973146B (lt)

Families Citing this family (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ATE408607T1 (de) * 1996-04-12 2008-10-15 Searle Llc Substituierte benzensulfonamid-derivate als wirkstoff-vorläufer von cox-2 inhibitoren
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
EP0971714B1 (en) * 1997-04-03 2002-10-09 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
WO1999045913A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
AU4428899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
WO2000029022A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
NZ519467A (en) * 1999-12-22 2004-02-27 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
MXPA02006312A (es) 1999-12-23 2004-06-21 Nitromed Inc Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse.
IL151299A0 (en) 2000-02-16 2003-04-10 Brigham & Womens Hospital Aspirin-triggered lipid mediators
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001253749A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
HUP0302068A3 (en) 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
EP1578341A2 (en) * 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1406609B1 (en) 2000-12-21 2006-09-06 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PE20021017A1 (es) * 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
HUP0600294A2 (en) * 2001-05-31 2007-02-28 Pharmacia Corp Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
CA2456939A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
BR0212435A (pt) * 2001-09-10 2004-08-17 Sugen Inc Derivados de 3-(4,5,6,7-tetraidroindol-2-ilmetilideno)-2-indolinona como inibidores de cinase
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
EP1436285A4 (en) * 2001-09-18 2004-12-15 Onconova Therapeutics Inc METHOD FOR PRODUCING 1,5-DIARYL-3-SUBSTITUTED PYRAZOLES
ES2286275T3 (es) 2001-09-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Compuestos de pirazolo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
RU2284324C2 (ru) * 2001-10-02 2006-09-27 Фармация Корпорейшн Способ получения бензолсульфонилов
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
WO2003031404A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
AR037356A1 (es) * 2001-11-13 2004-11-03 Pharmacia Corp Forma de dosificacion oral de una prodroga de sulfonamida
EP1551812B1 (en) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
AU2003213719A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
KR100763045B1 (ko) * 2002-03-15 2007-10-04 파마시아 코포레이션 파레콕시브 나트륨 결정체
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
AU2003216920A1 (en) 2002-04-08 2003-10-20 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy)-phenyl)-cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
EP1494664A2 (en) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
EP1505962A2 (en) * 2002-04-18 2005-02-16 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
WO2004002533A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
EP1534683A4 (en) 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004004833A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
CA2495260C (en) * 2002-08-12 2012-05-29 Brigham And Women's Hospital Resolvins: biotemplates for novel therapeutic interventions
US7759395B2 (en) * 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
NZ567457A (en) 2002-12-13 2009-08-28 Warner Lambert Co Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040157848A1 (en) * 2002-12-19 2004-08-12 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
WO2004082588A2 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Pharmacia Corporation Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
JP2006524248A (ja) * 2003-04-14 2006-10-26 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 糖尿病の治療用のｎ−（（（（（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）スルホニル）フェニルアラニン誘導体及び関連化合物
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
PL1534305T3 (pl) 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
MXPA05012273A (es) * 2003-05-14 2006-02-10 Pharmacia Corp Composiciones para el tratamiento de la reduccion del flujo sanguineo.
WO2004103284A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US7923467B2 (en) 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
JP2007522084A (ja) * 2003-06-24 2007-08-09 ファルマシア・コーポレーション 悪心を伴う片頭痛の治療
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US7282519B2 (en) * 2003-08-28 2007-10-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050113434A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
CA2545731A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
WO2005065684A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
CN101014369A (zh) * 2004-07-22 2007-08-08 法玛西亚公司 利用cox—2选择性抑制剂和ltb4受体拮抗剂的组合用于治疗炎症和疼痛的组合物
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
CA2576279A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
AU2006206249A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
AU2006218766A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
US20090048219A1 (en) * 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1915157A4 (en) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
RS54393B1 (en) * 2005-09-07 2016-04-28 Amgen Fremont Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES ON KINASE-1 SIMILAR TO ACTIVE RECEPTOR
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
US20090054381A1 (en) * 2005-10-04 2009-02-26 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1954685A4 (en) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2007061783A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
US20090062302A1 (en) 2006-01-24 2009-03-05 Buser-Doepner Carolyn A Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8247423B2 (en) 2007-07-12 2012-08-21 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CN102638981B (zh) 2009-10-14 2015-07-22 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
PT2563776T (pt) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Compostos que modulam o cálcio intracelular
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
PL2606044T3 (pl) * 2010-08-20 2014-09-30 Allergan Inc Związki, które działają na wiele receptorów prostaglandyn, wywołujące ogólną odpowiedź przeciwzapalną
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
JP2015501802A (ja) * 2011-11-17 2015-01-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ 眼への薬物送達を向上させるための方法および組成物、ならびに徐放性送達製剤
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
KR102230461B1 (ko) * 2013-03-15 2021-03-22 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 엔지오텐신-관련 질환들의 치료를 위한 방법들, 화합물들 및 조성물들
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JPH05323522A (ja) 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
WO1994013635A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5338749A (en) 1989-02-10 1994-08-16 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drigs and cosmetics obtained therefrom
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1994020480A1 (en) 1993-03-12 1994-09-15 Merck Frosst Canada Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994027980A1 (en) 1993-05-21 1994-12-08 G.D. Searle & Co. Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5387592A (en) 1991-06-25 1995-02-07 Imperial Chemical Industries Plc Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
US5389635A (en) 1992-04-06 1995-02-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4- or 5-heterocyclic substituted imadazoles as angiotensin-II antagonists
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
WO1995015316A1 (en) 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (lt) 1987-09-10 1989-03-20
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ATE408607T1 (de) * 1996-04-12 2008-10-15 Searle Llc Substituierte benzensulfonamid-derivate als wirkstoff-vorläufer von cox-2 inhibitoren
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
US5338749A (en) 1989-02-10 1994-08-16 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drigs and cosmetics obtained therefrom
US5387592A (en) 1991-06-25 1995-02-07 Imperial Chemical Industries Plc Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
US5389635A (en) 1992-04-06 1995-02-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4- or 5-heterocyclic substituted imadazoles as angiotensin-II antagonists
JPH05323522A (ja) 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
WO1994013635A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
WO1994020480A1 (en) 1993-03-12 1994-09-15 Merck Frosst Canada Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994027980A1 (en) 1993-05-21 1994-12-08 G.D. Searle & Co. Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1995-01-05 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
WO1995015316A1 (en) 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FAID-ALLAH HM, MOKHTAR HM.: "Pyrazole derivatives with possible hypoglycemic activity", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, 1988, pages 245
JøRN DRUSTRUP LARSEN, HANS BUNDGAARD, VINCEN: "Prodrug forms for the sulfonamide group. II. Water-soluble amino acid derivatives of N-methylsulfonamides as possible prodrugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 1988, pages 103
JøRN DRUSTRUP LARSEN, HANS BUNDGAARD: "Prodrug forms for the sulfonamide group. I. Evaluation of N-acyl derivatives, N-sulfonylamidines, N-sulfonylsulfilimines and sulfonylureas as possible prodrug derivatives", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 1987, pages 87

Also Published As

Publication number Publication date
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
IS2156B (is) 2006-11-15
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
LT98142A (lt) 1999-07-26
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
IS4863A (is) 1998-10-09
BG109057A (bg) 2005-10-31
GEP20032998B (en) 2003-06-25
SI22713B (sl) 2009-12-31
TW585857B (en) 2004-05-01
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
NZ331542A (en) 1999-07-29
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
EE9800351A (et) 1999-04-15
SK124298A3 (en) 1999-04-13
ME00768B (me) 2011-10-10
US6815460B2 (en) 2004-11-09
AU734275C (en) 2006-09-14
AP1009A (en) 2001-09-21
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IL125849A (en) 2003-10-31
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
IS7292A (is) 2004-06-02
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
IL125849A0 (en) 1999-04-11
US6436967B1 (en) 2002-08-20
CU23116A3 (es) 2006-03-29
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
SI9720035A (sl) 1999-06-30
CA2249009C (en) 2003-09-16
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
IL153738A0 (en) 2003-07-06
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
NO314184B1 (no) 2003-02-10
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
AU734275B2 (en) 2001-06-07
ZA973146B (en) 1998-04-14
LV12239A (lv) 1999-03-20
US5932598A (en) 1999-08-03
PT892791E (pt) 2003-06-30
LV12239B (en) 1999-08-20
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
IL153738A (en) 2007-10-31
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
BR1100403A (pt) 2000-07-25
PL329276A1 (en) 1999-03-15
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
BR9708574A (pt) 1999-08-03
EE03685B1 (et) 2002-04-15
HU225473B1 (en) 2006-12-28
PT1288206E (pt) 2008-11-14
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
NO984727D0 (no) 1998-10-09
US7420061B2 (en) 2008-09-02
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
AU2722797A (en) 1997-11-07
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
NO984727L (no) 1998-12-14
OA11015A (en) 2003-03-12
YU44398A (sh) 1999-12-27
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
RS50019B (sr) 2008-09-29
SI22713A (sl) 2009-08-31
BG102916A (en) 1999-08-31
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
CN1216043A (zh) 1999-05-05
SI9720035B (sl) 2009-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4586B (lt) Pakeisti benzenesulfonamidų dariniai - ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai
US6809111B2 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing an spc

Free format text: PRODUCT NAME: PARECOXIBUM (DYNASTAT) (N-((4-(METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOL(IL)FENIL)SULFONIL)PROPANAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8203/2, 03/8204/2,03/8205/2, 03/8206/2 20040105

Spc suppl protection certif: PA2004001

Filing date: 20040210

Expiry date: 20170411

PD9A Change of patent owner

Owner name: G.D. SEARLE & CO., US

Effective date: 20040519

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: PARECOXIBUM (DYNASTAT) (N-((4-(METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOL(IL)FENIL)SULFONIL)PROPANAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8203/2, 03/8204/2,03/8205/2, 03/8206/2 20040105

Spc suppl protection certif: PA2004001,C4586

Filing date: 20040210

Expiry date: 20170411

Extension date: 20190126

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20170411

SPCT Change of ownership of an spc

Owner name: G.D. SEARLE LLC, US

Free format text: PRODUCT NAME: PARECOXIBUM (DYNASTAT) (N-((4-(METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOL(IL)FENIL)SULFONIL)PROPANAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8203/2, 03/8204/2,03/8205/2, 03/8206/2 20040105

Spc suppl protection certif: PA2004001,C4586

Filing date: 20040210

Expiry date: 20170411

Extension date: 20190126

Effective date: 20170629

SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: PARECOXIBUM (DYNASTAT) (N-((4-(METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOL(IL)FENIL)SULFONIL)PROPANAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8203/2, 03/8204/2,03/8205/2, 03/8206/2 20040105

Spc suppl protection certif: PA2004001,C4586

Filing date: 20040210

Expiry date: 20170411

Extension date: 20190126