JP2005535657A - シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び血栓溶解剤の血管閉塞イベントの治療又は予防への使用 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び血栓溶解剤の血管閉塞イベントの治療又は予防への使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2005535657A
JP2005535657A JP2004519699A JP2004519699A JP2005535657A JP 2005535657 A JP2005535657 A JP 2005535657A JP 2004519699 A JP2004519699 A JP 2004519699A JP 2004519699 A JP2004519699 A JP 2004519699A JP 2005535657 A JP2005535657 A JP 2005535657A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
benzenesulfonamide
methylsulfonyl
benzopyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2004519699A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005535657A5 (ja
Inventor
アイザクソン，ピーター・シー
Original Assignee
ファルマシア・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファルマシア・コーポレーション filed Critical ファルマシア・コーポレーション
Publication of JP2005535657A publication Critical patent/JP2005535657A/ja
Publication of JP2005535657A5 publication Critical patent/JP2005535657A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本発明は、血管閉塞イベントの治療又は予防のための組成物及び方法を提供する。より特別には、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と組み合わせた血栓溶解剤の被検者への投与を含んでなる、血栓閉塞イベントの治療又は予防のための組合せ療法を提供する。

Description

発明の詳細な説明
本出願は、米国仮出願番号６０／３９３，２９７（２００２年７月２日出願）、米国仮出願番号６０／３９３，２６９（２００２年７月２日出願）、米国仮出願番号６０／３９３，１９９（２００２年７月２日出願）、米国仮出願番号６０／３９３，１３６（２００２年７月２日出願）、米国仮出願番号６０／３９３，２５８（２００２年７月２日出願）、米国仮出願番号６０／３９３，１７２（２００２年７月２日出願）、及び米国仮出願番号６０／３９３，２９６（２００２年７月２日出願）に対する優先権を主張する。上記出願の本文全体は参照により本出願に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、血管閉塞イベントの治療又は予防のための組成物及び方法を提供する。より特定すると、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と組み合わせた血栓溶解剤の被検者への投与を含んでなる、血液閉塞イベントの治療又は予防のための組合せ療法へ向けられる。
背景技術
血液の凝固は、損傷又は外傷に対する身体の自然な反応の一部である。凝血塊形成は、凝固カスケードと呼ばれる一連のイベントに由来し、そこでの最終工程は、酵素トロンビンの形成を伴う。トロンビンは、循環フィブリノーゲンをフィブリン（血塊の不溶性の骨格となる網目様の構造）へ変換する。ホメオスタシスの一部として、血塊形成は、しばしば外傷へ応答する生命救助プロセスとなり、切断された血管構造からの血液の流出を阻止するのに役立つ。
しかしながら、外傷へ応答する血塊産生の生命救助プロセスは、体内の不適切な場所又は不適切なときに起こると、生命を脅かすことになり得る。例えば、血塊は、血管を塞ぎ、臓器や他の身体部分への血液の供給を止める場合がある。さらに、フィブリンの沈積は、血管の一部又は完全な狭窄の原因となり、血流の慢性的な減少をもたらす。同様に生命を脅かすのは、その元の部位から剥離して、循環系を通って流れ、離れた部位で遮断阻害を引き起こす血塊である。そのような血塊は、塞栓として知られている。実のところ、病院での死亡全体のほぼ５０％の原因が心臓発作、卒中、等のような血液凝固の病理であると推定されている。
血栓溶解剤での治療は、血管閉塞を治療するために利用される１つの手段である。現在米国で使用が承認されている血栓溶解剤は、いずれもプラスミノーゲンアクチベーターである。プラスミノーゲンアクチベーターはセリンプロテアーゼであり、プラスミノーゲンのプラスミンへの変換を触媒することによってその薬理効果を発揮する。次いで、プラスミンは、凝血塊の不溶性フィブリンを可溶性の産物へ変換し、それにより血塊溶解を引き起こす。
血管閉塞症の治療に血栓溶解剤を使用することの利益は、数多くの臨床治験において十分証明されている。静脈内血栓溶解療法の２４治験からのデータをプールして解析すると、死亡のリスクが２２％低下することが判明した（Yusuf et al., (1985) Eur. Heart J. 6: 556-85）。別の研究では、それぞれ１，０００名より多い患者を無作為化した９つの対照無作為化治験より全数５８，６００名の患者からのデータをプールして解析した（「フィブリン溶解療法の治験（Fibrinolytic Therapy Trialists'）」(1994) Lancet 343: 311-22）。この研究において、１ヵ月後、血栓溶解療法は１８％の死亡率低下に関連し、治療した１，０００名の患者につき１８名の命が救われたと翻案される。しかしながら、この利益は、治療した１，０００名の患者につき４名の余分な卒中の代償で達成されたものである。利益は、年齢、性別、血圧、心拍数、急性心筋梗塞又は糖尿病の既往歴に関係なく認められた。
血管閉塞により少なくとも部分的に引き起こされるいくつかの状態に炎症成分が関与していることが知られている。例えば、N Eng. J. Med. (Apr. 3, 1997) に最近公表された研究は、数年間の低レベル炎症の後で、男性が心臓発作に３倍罹患しやすくなり、卒中に２倍なりやすくなることを見出した。この試験は、Ｃ反応性タンパク質のレベルが正常範囲内にあるとみなされる１，０８６名の男性について評価した。研究者は、そのレベルがこの群の上方２５％にある人々が、そのレベルが最も低い２５％にある人々に比べて、６ヶ月以上後で心臓発作に３倍罹患しやすく、卒中に２倍なりやすいことを見出したのである。アスピリンの利益は、このタンパク質の最高レベルの群において特に顕著であり、その抗炎症効果が心臓発作及び卒中の低下の原因となることを示唆した。
さらに、血管閉塞症を治療するために使用される処置に関連した再狭窄にも炎症成分が含まれることが知られている。動脈形成術及び動脈移植のような動脈の処置の間の動脈壁への損傷は、サイトカインのような好炎症化合物のマクロファージからの放出をもたらす。
再狭窄の炎症成分のために、いくつかの抗炎症剤が使用されてきた。例えば、Rab et al. (J. Am Coll. Cardiol., 18: 1524-1528, 1991) は、ステントを受けている患者へコルヒチンを伴うか又は伴わずにグルココルチコイドを投与して、冠動脈瘤の発生の増加を報告した。Valero et al. (J. Cardiovasc. Pharmacol., 31: 513-519, 1998) は、ヒドロコーチゾン負荷ミクロスフェアを血管形成術の間にウサギの動脈壁へ導入した。彼らは、血管内膜過形成の有意な低下にヒドロコーチゾン負荷ミクロスフェアが関連していることを報告した。Strecker et al. (Cardiovasc. Intervent. Radiol., 21: 487-496, 1998) は、デキサメタゾンでコートしたステントが、非コートステントに比較した場合、イヌにおいて、低下した新血管内膜過形成を示すと報告した。対照的に、Lee et al. (Am. Heart J., 138: 304, 1999) は、冠ステント導入の前に静脈内メチルプレドニゾロンで単回量の前処置をしても、６ヶ月での最小内腔径の変化に影響を及ぼさないと報告した。
再狭窄を減少させるために、非ステロイド性抗炎症薬も使用されてきた。Chaldakov (Med. Hypotheses, 37: 74-75, 1992) は、血管形成術後の冠再狭窄を減らすために、抗炎症剤のスルファサラジン、グリセオフルビン及びコルヒチンの使用を提唱した。Huang et al. (Eur. J. Pharmacol., 221: 381-384, 1992) は、Curcuma longa 由来の抗炎症剤であるクルクミンが血管平滑筋細胞の増殖を in vitro で抑制することを報告した。Ishiwata et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 35: 1331-1337, 2000) は、経口投与したＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（トラニラスト）がステント移植したブタ動脈において再狭窄のより低い比率をもたらすことを報告した。対照的に、Grinstead et al. (Coron. Artery Dis. 4: 277-281, 1993) は、抗炎症及び抗増殖特性がある合成炭水化物の塩酸アニプリロースの経口投与がブタの再狭窄モデルにおいて冠血管内膜の増殖を妨げないことを見出した。
炎症の治療に利用される最近の１つの発見は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として知られる薬剤の群である。シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られる薬剤群のサブクラスである。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン誘発性の疼痛と炎症プロセスに関連した腫脹を抑制することに活性があるが、炎症プロセスに関連しない他のプロスタグランジン調節プロセスに影響を及ぼすことにも活性がある。従って、ほとんどの一般的なＮＳＡＩＤの高用量の使用は、その治療ポテンシャルを制限する、生命を脅かす潰瘍を含め、重篤な副作用をもたらす場合がある。ＮＳＡＩＤに代わるものはコルチコステロイドの使用であるが、これには、特に長期療法に関連する場合、さらに強烈な副作用がある。
これまでのＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が含まれるヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路にある諸酵素を阻害することによってプロスタグランジンの産生を妨げることが見出されている。ＣＯＸ酵素に２つのイソ型が存在し、第一のＣＯＸ−１は生理学的機能に関与して、第二のＣＯＸ−２は炎症組織において誘導されるという最近の発見により、新たなアプローチが生まれた。従来のＮＳＡＩＤがこの酵素の両方の型を妨害するのに対し、炎症に関連して誘導されるＣＯＸ−２酵素の同定により、炎症をより効果的に抑制して、強烈な副作用をより少なくてより弱く産生する、実現可能な阻害の標的が提供された。
シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許第５，３８０，７３８；５，３４４，９９１；５，３９３，７９０；５，４３４，１７８；５，４７４，９９５；５，５１０，３６８号とＷＯ文書、ＷＯ９６／０６８４０、ＷＯ９６／０３３８８、ＷＯ９６／０３３８７、ＷＯ９６／１９４６９、ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９４／１５９３２、ＷＯ９４／２７９８０、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９４／１３６３５、ＷＯ９４／２０４８０、及びＷＯ９４／２６７３１に記載されている。［ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として記載され、前臨床及び臨床の試験において副作用が少なく、炎症、関節炎、及び疼痛の治療に有望であることを示した。血管系疾患の炎症を治療することへのその使用が、米国特許第５，４６６，８２３号に記載されている。心臓血管系に関連した疾患を予防することへのその使用は、同時出願中の米国特許出願０９／４０２，６３４号に記載されている。
現在、血栓溶解療法及び血管形成術に続く再閉塞、一過性虚血発作、並びに多様な他の血管閉塞障害のリスクがある多数の人々のために、凝血塊形成への改善された治療が希求されている。本発明は、ＣＯＸ−２選択阻害剤と血栓溶解剤、より特定するとプラスミノーゲンアクチベーターを含んでなる組合せ療法を提供することによって上記の課題に対処する。組合せ療法の一部として投与するとき、ＣＯＸ−２選択阻害剤は、血栓溶解剤と一緒に、血栓溶解剤又はＣＯＸ−２選択阻害剤のいずれか単独の投与に比べて、強められた治療オプションを提供する。
発明の要約
本発明のいくつかの側面の中で提供されるのは、血管閉塞イベントの被検者における治療又は予防のための方法及び組成物である。該組成物はシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と血栓溶解剤を含み、該方法はシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグと血栓溶解剤を被検者へ投与することを含む。
１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式：
Figure 2005535657
［式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
ここでＲａは、アルキルであり；
式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
式中、それぞれのＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択される；
又は、式中、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］
の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む。
別の態様において、シクロオキシゲナーゼ選択阻害剤、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグは、式：
Figure 2005535657
［式中、Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の基で随意に置換され；
式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される基からなる群より選択される］の化合物を含む。
なお別の態様において、血栓溶解剤は、プラスミノーゲンアクチベーターを含む。
別の態様において、プラスミノーゲンアクチベーターは、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、及びテネクテプラーゼからなる群より選択される。
さらなる態様では、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを血栓溶解剤の投与に先立って始まる連続期間の間投与する。
なおさらなる態様では、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを血栓溶解剤の投与の開始と同じ日に始まり、血栓溶解剤の投与の終了後の期間まで延びる連続期間の間投与する。
略号と定義
用語「血管閉塞イベント」には、血管、ステント又は血管移植片の一部閉塞（狭小化が含まれる）又は完全閉塞が含まれる。血管閉塞イベントは、血栓性又は血栓塞栓性のイベントとそれらが生み出す血管閉塞障害若しくは状態が含まれることを企図する。このように、血管閉塞イベントは、血小板凝集の結果としてのみ引き起こされるものを除き、血栓性又は血栓塞栓性のイベントより一部又は全体の血管閉塞をもたらすすべての血管閉塞障害が含まれることを企図している。
用語「血栓性イベント」又は「血栓塞栓性イベント」には、限定されないが、ステント及び移植片血栓症が含まれる動脈血栓症、心臓内血栓症、冠動脈血栓症、心臓弁血栓症、肺血栓症、及び静脈血栓症が含まれる。心臓内血栓症は、心臓中の血栓症である。肺血栓症は、肺中の血栓症である。動脈血栓症は、動脈中の血栓症である。冠動脈血栓症は、冠動脈における閉塞性血栓の発生であり、突然死や心筋梗塞をしばしば引き起こす。静脈血栓症は、静脈中の血栓症である。心臓弁血栓症は、心臓弁上の血栓症である。ステント血栓症は、血管ステントより生じる、及び／又はその近傍に存在する血栓症である。移植片血栓症は、埋め込まれた移植片、特に血管移植片より生じる、及び／又はその近傍に存在する血栓症である。本明細書に使用される「血栓性イベント」は、局所の血栓性イベントと体内のどこかで発生する遠位の血栓性イベント（例、例えば、塞栓性卒中のような血栓塞栓性イベント）の両方が含まれることを意味する。
用語「予防」には、被検者において臨床的に明白な血管閉塞イベントの発症を完全に予防すること、又は前臨床的に明白な段階の血管閉塞イベントの発症を予防することのいずれかが含まれる。この定義には、予防的治療が含まれる。
本明細書に使用する用語「阻害」は、本発明の適用の非存在時に起こる血管閉塞イベントに比較して、その重症度が減少することを意味する。
句「治療有効」は、代わりの療法に典型的に関連する有害な副作用を回避する一方で、障害重症度と発症頻度において無処置又は各薬剤単独での治療に優る改善という目標を達成する各薬剤の量を適格とすることを企図する。
用語「被検者」には、治療の目的のために、血管閉塞イベントに罹りやすいあらゆるヒト又は動物の被検者が含まれる。被検者は、家畜の種、実験動物種、動物園の動物、又は伴侶動物であってよい。１つの態様において、被検者は哺乳動物である。好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。
用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−１の有意な阻害を伴わずにシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが可能な化合物を意味する。好ましくは、それには約０．２マイクロモル濃度未満のシクロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ５０を有し、そしてまた、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択比が少なくとも５０、そしてより好ましくは少なくとも１００である化合物が含まれる。なおより好ましくは、該化合物は、約１マイクロモル濃度より大きい、そしてより好ましくは１０マイクロモル濃度より大きいシクロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ５０を有する。本方法に使用する、アラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、多様な機序を介して酵素活性を阻害することができる。例を挙げると、そして制限なしに言えば、本明細書に記載の方法に使用する阻害剤は、酵素の基質として作用することによって酵素活性を直接遮断することができる。
用語「ヒドリド」は、単水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル基となっても、２つのヒドリド基が炭素原子へ付いてメチレン（−ＣＨ２−）基となってもよい。
単独でも、又は「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」のように他の用語内で使用される場合、用語「アルキル」には、１〜約２０の炭素原子、又は、好ましくは１〜約１２の炭素原子を有する直鎖、環式又は分岐鎖の基が含まれる。より好ましいアルキル基は、１〜約１０の炭素原子を有する低級アルキル基である。最も好ましいのは、１〜約６の炭素原子を有する低級アルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。
用語「アルケニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜約２０の炭素原子、又は、好ましくは２〜約１２の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の基が含まれる。より好ましいアルケニル基は、２〜約６の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれる。
用語「アルキニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、２〜約２０の炭素原子、又は、好ましくは２〜約１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２〜約６の炭素原子を有する低級アルキニル基である。こうした基の例には、プロパルジル、ブチニル、等が含まれる。
用語「アルケニル」、「低級アルケニル」には、「シス（ｃｉｓ）」及び「トランス（ｔｒａｎｓ）」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基が含まれる。用語「シクロアルキル」には、３〜１２の炭素原子を有する飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
用語「シクロアルケニル」には、３〜１２の炭素原子を有する一部不飽和の炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニルが含まれる。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。
用語「ハロアルキル」には、ある１つ以上のアルキル炭素原子が上記に定義されるハロで置換されている基が含まれる。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルの基である。モノハロアルキル基は、例えば、該基の内部にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれか１つを有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子を有しても、異なるハロ基の組合せを有してもよい。「低級ハロアルキル」には、１〜６の炭素原子を有する基が含まれる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」には、１〜約１０の炭素原子を有し、そのどの１つが１以上のヒドロキシル基で置換されてもよい、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６の炭素原子と１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが含まれる。
用語「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」には、１〜約１０の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基が含まれる。より好ましいアルコキシ基は、１〜６の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」には、１以上のアルコキシ基がアルキル基へ付いて、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基となるアルキル基が含まれる。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基となってよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６の炭素原子と１以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが含まれる。
用語「アリール」は、単独で、又は組み合わせて、１、２又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は、懸垂的な（pendent）やり方で一緒に付いても、縮合してもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族基が含まれる。アリール部分はまた、置換可能な位置において、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルより独立して選択される１以上の置換基で置換される場合がある。
用語「ヘテロシクリル」には、飽和、一部飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環状基が含まれ、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ及び酸素より選択される場合がある。飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４の窒素原子を含有する飽和の３〜６員へテロ単環式基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等）；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する飽和の３〜６員へテロ単環式基（例、モルホリニル、等）；１〜２のイオウ原子と１〜３の窒素原子を含有する飽和の３〜６員へテロ単環式基（例、チアゾリジニル、等）が含まれる。一部不飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが含まれる。
用語「ヘテロアリール」には、不飽和ヘテロシクリル基が含まれる。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員へテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等）、テトラゾリル（例、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等）、等；１〜５の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、等）、等；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員へテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等；イオウ原子を含有する不飽和の３〜６員へテロ単環式基、例えば、チエニル、等；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等）、等；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等）；１〜２のイオウ原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等）、等；１〜２のイオウ原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等）、等が含まれる。この用語には、ヘテロシクリル基がアリール基と縮合している基も含まれる。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。前記「ヘテロシクリル基」は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノのような１〜３の置換基を有してよい。
用語「アルキルチオ」には、二価のイオウ原子へ付く、１〜約１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
用語「アルキルチオアルキル」には、２価のイオウ原子を介して１〜約１０の炭素原子のアルキル基へ付くアルキルチオ基を含有する基が含まれる。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
用語「アルキルスルフィニル」には、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基へ付く、１〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルが含まれる。
用語「スルホニル」は、単独で使用しても、又はアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して使用しても、それぞれ二価の−ＳＯ２−基を意味する。「アルキルスルホニル」には、スルホニル基へ付くアルキル基が含まれ、ここでアルキルは上記のように定義される。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルが含まれる。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、クロロ又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基となってもよい。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を意味する。
用語「アシル」は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供される基を意味する。そのようなアシル基の例には、アルカノイル及びアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルが含まれる。
用語「カルボニル」は、単独で使用しても、「アルコキシカルボニル」のように、他の用語とともに使用しても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
用語「アロイル」には、上記に定義されるようなカルボニル基と一緒のアリール基が含まれる。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイル、等が含まれ、前記アロイル中のアリールは、さらに置換される場合がある。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で使用しても、「カルボキシアルキル」のように、他の用語とともに使用しても、−ＣＯ２Ｈを意味する。
用語「カルボキシアルキル」には、カルボキシ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは、上記に定義されたような低級アルキル基が含まれ、アルキル基においてハロでさらに置換される場合がある、「低級カルボキシアルキル」である。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルが含まれる。
用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル基へ付く、上記に定義されるようなアルコキシ基を含有する基を意味する。より好ましいのは、１〜６の炭素を有するアルキル部分のある「低級アルコキシカルボニル」基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換又は未置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」及び「アラルキルカルボニル」には、カルボニル基へ付く、上記に定義されるようなアルキル、アリール及びアラルキル基を有する基が含まれる。そのような基の例には、置換又は未置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルが含まれる。
用語「アラルキル」には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリール置換アルキル基が含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換される場合がある。用語「ベンジル」及び「フェニルメチル」は、相互交換可能である。
用語「ヘテロシクリルアルキル」には、ピロリジニルメチルのような、飽和及び一部不飽和のヘテロシクリル置換アルキル基と、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリール置換アルキル基が含まれる。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換される場合がある。
用語「アラルコキシ」には、酸素原子を介して他の基へ付くアラルキル基が含まれる。
用語「アラルコキシアルキル」には、酸素原子を介してアルキル基へ付くアラルコキシ基が含まれる。
用語「アラルキルチオ」には、イオウ原子へ付くアラルキル基が含まれる。
用語「アラルキルチオアルキル」には、イオウ原子を介してアルキル基へ付くアラルキルチオ基が含まれる。
用語「アミノアルキル」には、１以上のアミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは、「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、等が含まれる。
用語「アルキルアミノ」は、１又は２のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましいのは、１〜６の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」基である。好適な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、等のようなモノ若しくはジアルキルアミノであり得る。
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノのような、１又は２のアリール基で置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、この基のアリール環部分でさらに置換される場合がある。
用語「アラルキルアミノ」には、アミノ窒素原子を介して他の基へ付くアラルキル基が含まれる。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」及び「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」は、それぞれ、１つのアリール基、又は１つのアリールと１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、該アミノ基はアルキル基へ付く。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルとＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
用語「アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子において１又は２のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好ましいのは、上記に定義されるような低級アルキル部分のある「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。
用語「アルキルアミノアルキル」には、アミノアルキル基へ付く１以上のアルキル基を有する基が含まれる。
用語「アリールオキシアルキル」には、二価酸素原子を介してアルキル基へ付くアリールキを有する基が含まれる。
用語「アリールチオアルキル」には、二価イオウ原子を介してアルキル基へ付くアリール基を有する基が含まれる。
好ましい態様の説明
本発明は、治療有効量の血栓溶解剤と組み合わせた治療有効量のＣＯＸ−２選択阻害剤の被検者への投与を含んでなる組合せ療法を提供する。この組合せ療法を使用して、血管閉塞イベントを治療又は予防し、血管中での炎症を阻害し、血管閉塞に関連した障害を治療又は予防する。組合せ療法の一部として投与されるとき、ＣＯＸ−２選択阻害剤は、血栓溶解剤と一緒に、血栓溶解剤又はＣＯＸ−２選択阻害剤のいずれか単独の投与に比べて、強められた治療オプションを提供する。
どのシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はそのプロドラッグ又は製剤的に許容される塩も、本発明の組成物に利用してよい。１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、メロキシカム：式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号：７１１２５−３８−７）又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグであり得る。
Figure 2005535657
なお別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤である６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号：１７９３８２−９１−３）又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
Figure 2005535657
好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、好ましくは、置換ベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造群のものであり、さらにより好ましくは、以下に示す一般式Ｉを有し、表１に開示する構造を、例として限定でなく保有する、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、又はジヒドロナフタレンからなる群より選択されるものであり、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド及びプロドラッグが含まれる。さらに、本方法の実施に有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０３４，２５６及び６，０７７，８５０号に記載される。
１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、クロメン構造群のものであり、式Ｉ：
Figure 2005535657
［式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
ここでＲａは、アルキルであり；
式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
式中、それぞれのＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択される；
又は、式中、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］により表されるか、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、Ｏ、Ｓ又はＮＲｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒｂがアルキルであり；
Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールは、それぞれ独立して、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；そして
それぞれのＲ４が、独立して、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択されるか；又は、Ｒ４が環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグであり得る。
さらなる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、酸素又はイオウであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、
Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグであり得る。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた、
Ｒ２がカルボキシルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、Ｒ４は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグであり得る。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた、
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；又は、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグであり得る。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；そして
それぞれのＲ４が、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、又はフェニルであるか；又は、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグであり得る。
なお別の態様において、本発明の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎ＝４であり；
ＧがＯ又はＳであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第一のＲ４が、ヒドリド又はハロであり；
Ｒ１０に対応する第二のＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、又は６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第三のＲ４が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、又はアリールであり；そして
Ｒ１２に対応する第四のＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールであり；
ここで式（Ｉ）は、式（Ｉａ）：
Figure 2005535657
により表されるか、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであり得る。
本発明の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
Ｒ８が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９が、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０が、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２が、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである、式（Ｉａ）の構造を有する化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであり得る。
代表的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例を以下の表１に図示する。
表１
態様としてのクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
さらなる好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式ＩＩ：
Figure 2005535657
［式中、Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の基で随意に置換され；
式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される基からなる群より選択される］の一般構造により表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩の群より選択される。
本発明のなおより好ましい態様において、上記の式ＩＩにより表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８；米国特許第５，４６６，８２３号
；ＣＡＳ番号：１６９５９０−４２−５）、バルデコキシブ（Ｂ−１９；米国特許第５，６３３，２７２号；ＣＡＳ番号：１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（Ｂ−２０；米国特許第５，５２１，２０７号：ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号：１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）からなる、表２に例示される化合物、又はその異性体、エステル、製剤的に許容される塩又はプロドラッグの群より選択される。
表２
態様としての三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例
Figure 2005535657
Figure 2005535657
なおより好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブからなる群より選択される。
本発明の別のきわめて好ましい態様において、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、バルデコキシブ、Ｂ−１９の治療上有効なプロドラッグである、パレコキシブ（Ｂ−２４，米国特許第５，９３２，５９８号、ＣＡＳ番号：１９８４７０−８４−７）は、有利にも、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として利用することができる（米国特許第５，９３２，５９８号、参照により本明細書に組み込まれる）。
Figure 2005535657
パレコキシブの好ましい形態は、パレコキシブナトリウムである。
本発明の別の好ましい態様において、国際公開公報番号ＷＯ００／２４７１９（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に既述された式：Ｂ−２５を有する化合物は、別の三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤であり、有利に利用することができる。
Figure 2005535657
本発明の方法に関連して有用である別の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、以下にＢ−２６として示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。
Figure 2005535657
本発明のなおさらなる好ましい態様において、本発明の方法に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2005535657
［式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルである、
但し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｒ１６がエチルであり、Ｒ１９がＨであるとき、すべてがフルオロではない］の一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの群より選択することができる。
本発明の方法に関連して使用される特に好ましいフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、
Ｒ１６がエチルであり；
Ｒ１７とＲ１９がクロロであり；
Ｒ１８とＲ２０が水素であり；そして
Ｒ２１がメチルである、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
本発明の方法に関連して使用されるフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の別の好ましい態様は、ＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）の呼称を有し、
Ｒ１６がメチルであり；
Ｒ１７がフルオロであり；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が水素であり；そして
Ｒ２１がクロロである、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
さらに別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式（ＩＶ）：
Figure 2005535657
［式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］により表されるか又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
別の態様によれば、本方法に使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、構造式（Ｖ）：
Figure 2005535657
［式中：
ＴとＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでなり、１〜４のヘテロ原子を保有する複素環に由来する基、又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来する基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜６の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも１つはパラ位にあり、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ｛ここでｎは、０、１、又は２であり、Ｒは、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、又は１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である｝、又は−ＳＯ２ＮＨ２であるか；又は
Ｑ１及びＱ２は、メチレンジオキシであるか；又は
Ｌ１及びＬ２は、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より選択される芳香族基であるか；又は
Ｒ２５及びＲ２６はＯであるか；又は
Ｒ２７及びＲ２８はＯであるか；又は
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；又は
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］を有するか、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
特に好ましい態様において、式（Ｖ）の構造を有する化合物、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド及び（Ｅ）−４−［(４−メチルフェニル)（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドをシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤として利用する。
本発明の方法に関連したシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤に有用である例示の化合物（その構造を以下の表３に示す）には、限定されないが：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；及び
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン又はＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸又はＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド又はニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩又はＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン又はＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン−４（５Ｈ）−チアゾロン又はダルブフェロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド又はＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸又はＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン又はＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
４−［４−（メチル）−スルホニルフェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；
又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグが含まれる。
表３
態様としてのシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
Figure 2005535657
本発明に利用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、遊離塩基又はその製剤的に許容される酸付加塩の形態であってよい。用語「製剤的に許容される塩」には、アルカリ金属塩を生じるために、そして遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を生じるために一般的に使用される塩が含まれる。この塩の性質は、それが製剤的に許容されるであるとの条件で、変化してよい。本発明における使用に適した化合物の製剤的に許容される酸付加塩は、無機酸より調製しても、有機酸より調製してもよい。そのような無機酸の例は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適正な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の群の有機酸より選択してよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明における使用に適した化合物の製剤的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛より作製される金属塩と、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインより作製される有機塩が含まれる。これらの塩のいずれも、対応する化合物より慣用の手段によって、例えば、適正な酸又は塩基を本明細書に示したあらゆる式の化合物と反応させることによって調製することができる。
本発明の実施に有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、医薬組成物へ製剤化して、治療有効量を送達するどの手段によって投与してもよい。そのような組成物は、慣用の無毒な製剤的に許容される担体、アジュバント、及び運搬体を所望により含有する単位投与量の製剤において、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸、皮内、経皮、又は局所的に投与することができる。局所投与は、経皮パッチ又はイオン導入デバイスのような経皮投与の使用を伴ってもよい。本明細書に使用する用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、又は胸骨内の注射、又は注入の技術が含まれる。薬物の製剤については、例えば、Hoover, John E.,「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」マック・パブリッシング社、イーストン、ペンシルヴェニア州（1975）と Liberman, H. A. and Lachman, L.（監修）「医薬品の剤形（Pharmaceutical Dosage Forms）」マーセルデッカー、ニューヨーク、ニューヨーク州（1980）に論じられている。
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能な水性若しくは油性の懸濁液剤は、好適な分散若しくは湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能調製物はまた、無毒で非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤でもよい。利用することができる受容可能な運搬体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の脂肪油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のために、合成のモノ若しくはジグリセリドが含まれる、どのブランドの脂肪油を利用してもよい。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸が有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性の界面活性剤が含まれる界面活性剤、及びポリエチレングリコールを使用することができる。上記に論じたもののような溶媒及び湿潤剤の混合物も有用である。
本明細書において論じた化合物の直腸投与用の坐剤は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸において溶けて薬物を放出する、ココア脂、合成モノ、ジ又はトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、化合物は、通常、指定の投与経路に適した１以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与する場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合してから、簡便な投与のために錠剤化又は被包化することができる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、活性化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物において提供され得るように、制御放出製剤を含有する場合がある。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、クエン酸ナトリウム、又はマグネシウム若しくはカルシウムの炭酸塩若しくは重炭酸塩のような緩衝剤を含んでよい。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティング剤とともに調製してよい。
治療上の目的のために、非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射溶液剤又は懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用の製剤における使用について言及した担体又は希釈剤の１以上を有する無菌の散剤又は顆粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶かすことができる。他のアジュバントと投与の形式は製剤の技術分野において十分に広く知られている。
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で一般的に使用される水のような不活性希釈剤を含有する、製剤的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる場合がある。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、及び甘味剤、芳香剤、及び香料のようなアジュバントを含んでよい。
担体材料と組み合わせてシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の単回投与量となり得る有効成分の量は、患者と特別な投与形式に依存して変動するものである。一般に、医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲に、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲に、そして最も好ましくは約１ｍｇと約２００ｍｇの間にシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を含有する場合がある。約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１と約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、そして最も好ましくは約１〜２０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が適切であろう。１日用量は、１日につき１〜４回の投薬で投与してよい。
１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１５〜約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより好ましくは、約０．１８〜約０．４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
さらに別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用する量は、約０．５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより好ましくは、約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
さらに、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用する量は、約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより好ましくは、約１．４〜約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなおより好ましくは、約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がバルデコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより好ましくは、約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
さらなる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がパレコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより好ましくは、約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが好ましい。
当業者は、グッドマン・ゴールドマンの薬理書（Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第９版（1996）、付録ＩＩ、1707-1711頁とグッドマン・ゴールドマンの薬理書、第１０版（2001）、付録ＩＩ、475-493頁のガイダンスによっても投与量を決定し得ることを理解されよう。
別の態様において、好適なシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を含有する医薬組成物はまた、血管閉塞の部位に局所投与してよい。例えば、そして限定せずに、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、脈管構造へ埋め込まれるステントへ組み込んでよい。ステントは生物分解性ポリマーでコートして、その中へシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を組み込む。ポリマーがゆっくり分解しながら、それはシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤をステント周囲の領域へ放出するだろう。生物分解性ポリマーでコートしたステントの例は、Strecker et al. (Cardiovasc. Intervent. Radiol., 21: 487-496, 1998) に見出すことができる。あるいは、局所投与は、閉塞周囲の血管壁へ埋め込まれるミクロスフェアの使用によって達成してよい。化合物の血管壁への投与についてのミクロスフェアの使用の例は、Valero et al. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 31: 513-519, 1998) に見出すことができる。また含まれるのは、カテーテルをベースとする局所送達システムである。カテーテルベースの局所伝達システムの非限定的な例には、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を吸収してから、血管壁に対して圧迫されるときにそれを放出する、親水コートされたカテーテルバルーンと、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を血管壁に対して噴霧して、それにより血管壁中にそれを埋め込む高速ジェットを使用する、有孔バルーンカテーテルが含まれる。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤に加えて、本発明の組成物はまた、血栓溶解剤を含む。どの血栓溶解剤も、本発明において、その薬剤が所望される度合いの血栓溶解を達成することが可能である程度まで使用してよい。好ましい態様において、血栓溶解剤は、プラスミノーゲンアクチベーターである。プラスミノーゲンアクチベーターはセリンプロテアーゼであり、プラスミノーゲンのプラスミンへの変換を触媒することによってその薬理学的効果を発揮する。次いで、プラスミンは、凝血塊の不溶性フィブリンを可溶性の産物へ変換して、それにより血塊溶解を引き起こす。本発明における使用に適したプラスミノーゲンアクチベーターには、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、及びテネクテプラーゼのような組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、並びにストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼのような他のプラスミノーゲンアクチベーターが含まれる。表４は、これら血栓溶解剤のそれぞれについてのある特性の比較を提供する。
表４
血栓溶解剤の比較
Figure 2005535657
好ましい態様において、血栓溶解剤は、ｔ−ＰＡである。ｔ−ＰＡが本発明における使用に特に適しているのは、それが循環プラスミノーゲンよりもフィブリン結合性プラスミノーゲンの活性化にきわめて特異的であるからである。循環プラスミノーゲンに対して、フィブリン結合性プラスミノーゲンを選択的に活性化する能力がきわめて有利であるのは、フィブリン結合性プラスミノーゲンの活性化が血塊溶解を直接もたらすからである。一方、循環プラスミノーゲンの活性化は、未結合プラスミノーゲンの分解だけでなく、凝固因子Ｖ及びＶＩＩＩの不活性化をもたらし、それにより溶解状態をもたらして全身性出血のリスクを高める。
ｔ−ＰＡは、いくつかの供給源より入手することができる。例えば、１つの態様において、ｔ−ＰＡは、米国特許第４，８５３，３３０号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるような、当業者によく知られた組換えＤＮＡ技術を使用して大量に産生することができる。あるいは、別の態様において、ｔ−ＰＡは、ヒトｔ−ＰＡの生合成されたグリコシル化型であるアルテプラーゼ（ブランド名「Ａｃｔｉｖａｓｅ」、ジェネンテク社により供給）、ヒトｔ−ＰＡの非グリコシル化欠失突然変異体であるレテプラーゼ（ブランド名「Ｒｅｔａｖａｓｅ」、ベーリンガー・マンハイムにより供給）、及びテネクテプラーゼ（ブランド名「ＴＮＫａｓｅ」、ジェネンテク社により供給）といったいくつかの市販の供給源より入手してよい。アルテプラーゼ、レテプラーゼ、又はテネクテプラーゼのような、ｔ−ＰＡのヒト誘導体の使用は、被検者がヒトであるとき免疫応答が誘発されないので、特に好ましい。
ｔ−ＰＡを使用するとき、天然に存在するｔ−ＰＡの変異体も利用し得ることも、本発明の範囲内にある。好ましい態様において、そのようなｔ−ＰＡの変異体は、増加した半減期、又は身体からのより遅いクリアランス速度を有する場合がある（例えば、Verstraete, M. (1999)「より新しい血栓溶解剤（Newer Thrombolytic Agents）」Annals, Academy of Medicine, Singapore 28(3): 424-433 を参照のこと）。例えば、ｔ−ＰＡ調製物をより安定にする、２７５、２７６及び２７７位のタンパク分解切断部位でのアミノ酸置換を有する変異体を使用してよい。アミノ酸１１７〜１１９、１８４〜１８６及び４４８〜４５でのグリコシル化突然変異体は、フィブリン結合性プラスミノーゲンへのより高い比活性を明示し、そのような変異体も本発明の実施に使用してよい。ｔ−ＰＡはまた、アミノ酸５１〜８７を欠失させるように修飾して、血漿からのより遅いクリアランスを有する変異体をもたらすこともできる。これらの変異体は、本発明において利用し得る既知のｔ−ＰＡの変異体の亜集合だけを代表する。
また、ｔ−ＰＡ以外の血栓溶解剤も本発明の実施に使用し得ると考慮される。ひとつのそのような態様において、血栓溶解剤は、ストレプトキナーゼ又はアニストレプラーゼである。ある種のβ−溶血連鎖球菌は、これら薬剤の両方を産生する。故に、ストレプトキナーゼとアニストレプラーゼの両方が細菌タンパク質より産生されるので、これらの薬剤は、ヒトへ投与するときに、免疫応答を誘発する。さらに、ｔ−ＰＡと異なり、両剤は、フィブリン結合性プラスミノーゲンだけでなく、循環プラスミノーゲンも活性化する。両剤は、市販の供給源より入手することができる。
なお別の態様において、血栓溶解剤は、ウロキナーゼである。ウロキナーゼは、培養ヒト腎臓細胞より産生することができる。ｔ−ＰＡのように、そしてストレプトキナーゼとは異なるので、ウロキナーゼは、ヒトへ投与するときに、免疫応答を誘発しない。しかしながら、この薬剤は、フィブリン結合性プラスミノーゲンだけでなく、循環プラスミノーゲンも活性化する。ウロキナーゼは、いくつかの市販供給源より入手することができる（例えば、ウロキナーゼは、アボット・ラボラトリーズにより供給される）。
血栓溶解剤は、当該技術分野で一般的に知られているどの好適な手段によって被検者へ投与してもよい。好ましい態様において、血栓溶解剤は、ボーラス注射によるか又は静脈内注入により、又はこれらの組合せにより投与する。ボーラス注射は、静脈内、筋肉内、又は皮下でも行なうことができる。好ましい態様において、ボーラスは、静脈内注射として投与する。
一般的に言って、投与する特別な薬剤の薬物動態により、最も好ましい投与方法及び投薬方式が決定される。例えば、血栓溶解剤がアルテプラーゼのように速やかな血漿クリアランス時間と短い半減期を有する場合、好ましい投与の形式はボーラス注射であり、静脈内注射がこれに続く。あるいは、血栓溶解剤がアニストレプラーゼ又はテネクテプラーゼのようにより遅い血漿クリアランス時間とより長い半減期を有する場合、好ましい投与の形式は、単回ボーラス注射である。
薬剤中の血栓溶解作用のあるタンパク質はまた、医薬品として製剤化することができる。これら薬剤の医薬型の製造には、通常の医薬アジュバントと添加材料（例、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の医薬型の調製について上記に論じたような）を使用してよい。さらに、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン又はオルニチン）のような安定化剤又は可溶化剤を使用してよい。投与に適した製剤型は、先行技術より知るか、又は通常の方法に従って製造することができる（例、米国特許第４，４７７，０４３号；ＥＰ０，２２８，８６２；ＷＯ９１／０８７６３；ＷＯ９１／０８７６４；ＷＯ９１／０８７６５；ＷＯ９１／０８７６６；ＷＯ９１／０８７６７又はＷＯ９０／０１３３４）。この材料は、上記に詳述したように、凍結乾燥型でも注射溶液剤としても投与することができる。
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造し得る有効な血栓溶解剤の量は、治療される被検者、治療すべき血管閉塞イベント、そして特別な投与方法に依存して変動するものである。各剤形の個別量に含まれる有効成分の単位含量は、いくつかの個別量の投与により必要な有効量に達することができるので、それだけで有効量を構成する必要はないと理解される。投与量の選択は、利用する剤形、治療される状態、そして当業者の決定に従って達成すべき特別な目的に依存する。
例を挙げると、１つの態様において、血栓溶解剤がストレプトキナーゼであり、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）のヒト被検者へ投与する場合、使用する量はほぼ１００万〜１５０万ＩＵの範囲にあり、静脈内注入により約５０〜６５分にわたり投与するのが典型的である。なお別の態様において、ストレプトキナーゼを肺塞栓症のヒト被検者へ投与する場合、使用する量はほぼ２００，０００〜２５０，０００Ｕの範囲にあり、３０〜４０分にわたり投与して、それに続き１時間につきさらにほぼ５０，０００〜１００，０００Ｕをほぼ２４連続時間投与することが好ましい。
さらに例を挙げると、血栓溶解剤がアルテプラーゼであり、ＡＭＩのヒト患者へ投与する場合、使用する量は約１０〜１５ｍｇであり、静脈内ボーラスにより投与して、それに続いて約０．５０〜０．７５ｍｇ／ｋｇを約３０〜４０分にわたる静脈内注入により投与してから、それに続き０．５ｍｇ／ｋｇを約６０分にわたり注入することが好ましい。一般的に言って、ＡＭＩのヒト被検者の治療のために投与する量は、典型的には、約９０分にわたり約１００ｍｇの投与を超えない。別の態様において、アルテプラーゼを肺塞栓症のヒト被検者へ投与する場合、使用する量はほぼ５０〜１００ｍｇの範囲内にあり、ほぼ１〜２時間にわたり投与することが好ましい。なお別の態様において、アルテプラーゼを急性虚血卒中のヒト被検者へ投与するとき、典型的には、使用する量は約０．５〜約１．０ｍｇ／ｋｇであり、ほぼ５０分〜約６５分にわたり投与する。
なお別の態様において、血栓溶解剤がウロキナーゼであり、ＡＭＩのヒト被検者へ投与するとき、使用する量はほぼ５００，０００〜７５０，０００ＩＵの範囲にあり、約１〜２時間にわたる静脈内注入により投与することが好ましい。別の態様において、ウロキナーゼを肺塞栓症のヒト被検者へ投与する場合、使用する量はほぼ４，０００〜４，４００Ｕ／ｋｇの範囲内にあり、約１０〜２０分にわたり投与して、それに続き約４，４００Ｕ／ｋｇ／時間の用量をほぼ１２〜２４連続時間の間投与することが好ましい。
さらなる態様において、血栓溶解剤がレテプラーゼであり、ＡＭＩのヒト被検者へ投与する場合、使用する量は約５〜１０Ｕで、約２〜５分にわたり静脈内ボーラス注射により投与して、約３０分後に反復量がそれに続くことが好ましい。典型的には、投与する量は約３５分にわたり約２０Ｕの投与を超えない。
さらに、血栓溶解剤がテネクテプラーゼであり、ＡＭＩのヒト被検者へ投与する場合、被検者の体重に依存して、様々な量が与えられる。例えば、被検者が６０ｋｇ未満である場合、好ましくは約３０ｍｇを投与して、被検者が約６０〜６９ｋｇである場合、約３５ｍｇを約５秒にわたるボーラス注射として投与する。
さらに、血栓溶解剤がアニストレプラーゼであり、ＡＭＩのヒト被検者へ投与する場合、使用する量はほぼ２０〜３０ＩＵの範囲内にあって、約２〜５分にわたるボーラス注射により投与することが好ましい。
上記に詳述したように、血管閉塞イベントの発現後の血栓溶解剤の投与の時機は、治療される特別な血管閉塞イベントに依存してかなり変動するものである。一般的に言って、血栓溶解剤は、好ましくは、血管閉塞イベントの発現後すぐに被検者へ投与する。例を挙げると、血管閉塞イベントがＡＭＩであるならば、血栓溶解剤は、好ましくは、ＡＭＩの症状の発現の２４時間以内に被検者へ投与する。より好ましくは、血栓溶解剤は、ＡＭＩの症状の発現の約０〜１２時間以内に投与する。さらにより好ましくは、血栓溶解剤は、ＡＭＩの症状の発現の約０〜６時間以内に投与する。なおより好ましくは、血栓溶解剤は、ＡＭＩの症状の発現の約０〜１時間以内に投与する。さらなる例を挙げると、血管閉塞イベントが急性虚血発作であるならば、好ましくは、血栓溶解剤は、急性虚血発作の症状の発現後約０〜４時間以内に投与する。さらにより好ましくは、血栓溶解剤は、急性虚血発作の症状の発現後約０〜２時間以内に投与する。なおより好ましくは、血栓溶解剤は、急性虚血発作の症状の発現後約０〜１時間以内に投与する。
同様に、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与の時機も変動してよい。例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、血管閉塞イベントに先立つ時点、血管閉塞イベントの時点、又は血管閉塞イベントの後の時点からはじめて投与することができる。投与は単回用量による場合があるか、又は、より好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、延長された期間にわたって与えられる。シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与は、血管閉塞イベント後の期間の間延長することが好ましい。１つの態様において、投与は、血管閉塞イベントに続く６ヶ月の間継続される。他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与は、血管閉塞イベント後、１週、２週、１ヶ月、３ヶ月、９ヶ月、又は１年の間継続される。１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与は、血管閉塞イベントに続く被検者の終生の間継続される。
血栓溶解剤の投与に関連したシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与の時機も、被検者それぞれで変動し、治療される血管閉塞イベントに依存する場合がある。本発明の１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と血栓溶解剤は実質的に同時に投与してよく、両剤がほぼ同じ時点で被検者へ投与し得ることを意味する。例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグは、血栓溶解剤の開始と同じ日に始まり、血栓溶解剤の終了後の期間まで延びる連続期間の間投与する。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と血栓溶解剤は連続的に投与してよく、それらが別々の治療の間別々の時点で投与されることを意味する。１つの態様において、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグは、血栓溶解剤の投与に先立って始まり、血栓溶解剤の投与後に終わる連続期間の間投与する。当然ながら、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を血栓溶解剤より頻繁に投与することも、より頻繁でなく投与することも可能である。当業者は、治療される特別な血管閉塞イベントに依存して、特別な被検者に適した治療方式を容易に設計することができる。さらに、本発明の実施においては様々な投与の時機及び方法を組み合わせることが可能であり、おそらくは望ましいことが当業者には明らかであろう。
治療有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と治療有効量の血栓溶解剤を含んでなる本発明の組成物を利用して、血管閉塞イベント又は関連障害を治療することができる。例を挙げると、そのような血管閉塞イベント又は関連障害には、限定されないが、心筋梗塞、卒中、心筋梗塞及び卒中が含まれる一過性虚血発作、一過性黒内障、大動脈弁狭窄、心臓狭窄、冠状狭窄、及び肺狭窄が含まれる。狭窄は、管又は溝の狭小化又は狭窄である。冠状狭窄は、冠状動脈の狭小化又は狭窄である。心臓狭窄は、心臓の流路又は腔の狭小化又は減少である。肺狭窄は、肺動脈と右心室の間の開口部の狭小化である。大動脈弁狭窄は、心臓又は大動脈そのものの大動脈弁口の狭小化である。
いくつかの側面において、本発明は、血管閉塞イベントのリスクがある被検者への治療を提供する。これらの被検者は、以前に血管閉塞イベントを経験してもしていなくてもよい。本発明には、血管閉塞イベントに先立つ、血管閉塞イベントの時点での、そして血管閉塞イベントの後での被検者の治療が含まれる。従って、本明細書に使用されるように、被検者の「治療」は、予防上の治療と療法上の治療の両方が含まれると企図され、血管閉塞イベントの症状又は発生を制限するか又は完全に消失させるために使用することができる。１つの態様において、被検者は血管閉塞イベントの諸症状を明示する場合がある。
本発明にはまた、血栓症イベントのような血管閉塞イベントの異常に高められたリスクを有する被検者の治療が含まれる。被検者は、血管系疾患を有する場合がある。血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症、心臓血管系疾患、脳血管系疾患、腎血管系疾患、腸間膜血管系疾患、肺血管系疾患、眼血管系疾患又は末梢血管系疾患からなる群より選択され得る。
しかしながら、好ましい態様において、被検者は、一次血栓性イベントのような一次血管閉塞イベントを経験したことがある。本発明の組成物は、一次血管閉塞イベントの後で被検者へ投与してよい。本発明の方法にはまた、二次血栓性イベントのリスクを抑えるか又は既存の血栓性イベントの進行を阻むための被検者の治療が含まれる。例を挙げると、血栓性イベントは、動脈血栓症、冠動脈血栓症、心臓弁血栓症、冠状狭窄、ステント血栓症及び移植片血栓症からなる群より選択される場合がある。血管閉塞イベントにはまた、血栓性イベント又は血栓塞栓性イベントより生じ得る障害又は状態が含まれ、これに関して言えば、血管閉塞イベントには、限定されないが、心筋梗塞、卒中、及び一過性虚血発作が含まれる。重要な態様において、血管閉塞イベントは、心筋梗塞である。１つの態様において、被検者は、心筋梗塞を経験したことがある。高コレステロール血症、高血圧症、又はアテローム性動脈硬化症を有する被検者も本発明の方法によって治療することができる。
なお別の態様において、被検者は、選択外科的処置を受ける予定である被検者である。本発明の組成物は、選択外科的処置に先立ってそのような被検者へ投与してよい。本発明の方法はまた、外科的処置を受けた被検者に対しても向けられる場合がある。本明細書に使用する「外科的処置」は、外科的処置と模範的にみなされてきた処置だけでなく、動脈造影法、血管造影法、血管形成術及びステント導入法といった介入的な心臓学の処置も含まれることを意味する。従って、外科的処置は、選択的であってもなくても、冠血管造影法、冠ステント置換術、冠バイパス手術、大動脈処置、末梢ステント置換術、血管移植、血栓切除術、末梢血管手術、血管手術、臓器移植、人工心臓移植、血管形成術、血管レーザー療法、血管置換術、補綴弁置換術及び血管ステント導入法からなる群より選択される場合がある。
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と血栓溶解剤に加えて、本発明の組成物には、血管閉塞イベントの影響を改善するどの薬剤も含めてよい。好ましい態様において、該薬剤は、ヘパリンのようなトロンビン阻害剤とワルファリンのようなＸａ因子阻害剤が含まれる抗凝固薬である。追加の態様において、該薬剤は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤のような抗血小板阻害剤である。追加の薬剤には、限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；クロフィブラート、フェノフィブラート、及びジェムフィブロジルのようなフィブラート類；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク）受容体インデューサー；ビタミンＢ６群（ピリドキシンとしても知られる）とそのＨＣｌ塩のような製剤的に許容される塩；ビタミンＢ１２群（シアノコバラミンとしても知られる）；β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー；葉酸又はそのナトリウム塩及びメチルグルカミン塩のような製剤的に許容される塩若しくはエステル；並びに、ビタミンＣ及びＥとβ−カロテンのような抗酸化ビタミンが含まれる。
実施例
以下の実施例は、本発明の応用の例示を提供することを企図している。以下の実施例は、本発明の範囲を完全に規定するものでも他のやり方で制限するものでもない。
実施例１
マウス抗血栓アッセイ
マウス抗血栓アッセイを実施する手順については、例えば、Bostwick et al., Thromb Res 1996 Jun 15; 82(6): 495-507 を参照のこと。
雄性スイス−ウェブスターマウス（２５〜４０ｇ）において、１．５μｇエピネフリンと２５μｇコラーゲンからなる溶液の静脈内注射により、全身血栓症を誘発させることができる。上記の薬剤を、組合せ治療薬か又は生理食塩水（担体）のいずれかと一緒に、２７ゲージ針を使用して外側尾静脈へ全量０．１ｍｌで投与する。あるいは、血栓症促進溶液を上記のように静脈内投与して、数多くの投与形式を使用して組合せ治療薬を送達してもよい。先の例において記載したように、本明細書に記載のＣｏｘ−２阻害剤及び血栓溶解剤のどの組合せも使用してよい。さらに、特別な実験において使用するそれぞれのＣｏｘ−２阻害剤及び血栓溶解剤の様々な用量を異なる組合せにおいて試験すべきである。当業者は、そのような組合せを容易に調製することができる。
チャレンジの投与後１５分までの間マウスを観察する。全身血栓症の徴候には、呼吸困難、後肢麻痺、及び死亡が含まれる。使用する組合せ治療薬の効果を判定するために、試験する組合せの各用量について全身血栓症のマウスの数を記録し、生理食塩水（又は本実験において使用する他の担体）を受けた血栓症マウスの数と比較する。
実施例２
ハムスター腸間膜動脈血栓症モデル
この実験は、本質的には Bostwick et al., Thromb Res 1996 Jun 15; 82(6): 495-507に記載のように実施してよい。
雄性ゴールデン・シリアンハムスターを一晩絶食させ、外科的処置の準備のために麻酔する。自発呼吸を容易にするために、ＰＥ−１００管で気管に挿管する。Ｃｏｘ−２阻害剤及び血栓溶解剤の組合せ、又は担体の投与のために、そして補充麻酔薬の必要に応じた投与のために、右大腿静脈にＰＥ−１０管でカニューレ挿入する。平均動脈血圧の連続測定用に右大動脈中にカニューレ（ＰＥ−５０管）を配置する。体温を測定し、加熱パッドとランプで３７℃に維持する。腹部において１〜１．５ｃｍの正中切開を行って、それより小腸の切片（２〜３ｃｍ）を外部化して、Ｌｕｃｉｔｅ（登録商標）基台に懸ける。曝露した組織は温０．９％生理食塩水での連続噴霧（superfusion）により湿らせておく。実験溶液を右大腿静脈中へ０．２ｍｌ／分の速度で１０分間注入する。４分注入の時点で、腸壁の連結部に位置する腸間膜動脈血管（１００〜２００μｍ）と腸間膜を断絶する。解剖顕微鏡により出血を観察し、切断の時点から出血の停止までの閉塞血栓形成までの時間を記録する。噴霧システムにより血液を洗い流し、視界の基台の周囲にあるウェルより真空によって無用物を除去する。担体（０．９％生理食塩水）の注入の間と組み合わせ治療薬の注入の間の両方で出血時間を決定するので、それぞれの動物がそれ自身の対照として役立つ。
小腸の腸間膜に沿った同じ直径の連続した血管を選択することによって、反復測定を行う。血管が切断されて栓が形成されたならば、その血管は追加の測定に使用しない。
先の例において記載したように、本明細書に記載のＣｏｘ−２阻害剤及び血栓溶解剤を含んでなるどの組合せも使用してよい。さらに、特別な実験において使用するそれぞれのＣｏｘ−２阻害剤及び血栓溶解剤の様々な用量を異なる組合せにおいて試験すべきである。

Claims (110)

  1. 血栓溶解剤とシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含んでなる組成物。
  2. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がクロメン化合物を含む、請求項１の組成物。
  3. クロメン化合物がベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体である、請求項２の組成物。
  4. ベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体が、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン及びジヒドロナフタレンからなる群より選択される、請求項３の組成物。
  5. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が三環系化合物を含む、請求項１の組成物。
  6. 三環系化合物がベンゼンスルホンアミド又はメチルスルホニルベンゼンを含む、請求項５の組成物。
  7. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がフェニル酢酸誘導体を含む、請求項１の組成物。
  8. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  9. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  10. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
    式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
    ここでＲａは、アルキルであり；
    式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
    式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
    式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
    式中、それぞれのＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択され；
    式中、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］
    の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は異性体又はプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  11. ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
    Ｇが、Ｏ、Ｓ又はＮＲｂであり；
    Ｒ１がＨであり；
    Ｒｂがアルキルであり；
    Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールは、それぞれ独立して、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；そして
    それぞれのＲ４が、独立して、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択されるか；又は、Ｒ４が環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、請求項１０の組成物。
  12. ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
    Ｇが、酸素又はイオウであり；
    Ｒ１がＨであり；
    Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
    それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、
    Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、請求項１０の組成物。
  13. Ｒ２がカルボキシルであり；
    Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
    それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、Ｒ４は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、請求項１０の組成物。
  14. ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
    Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
    それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；又は、
    Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、請求項１０の組成物。
  15. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［Ｇは、酸素又はイオウであり；
    Ｒ８は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
    Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである］の化合物を含む、請求項１０の組成物。
  16. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩、異性体又はプロドラッグが：
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；及び
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
    からなる群より選択される、請求項１０の組成物。
  17. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩又はプロドラッグが、式：
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
     とこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１０の組成物。
  18. シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、式：
    Figure 2005535657
     ［式中、Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
    式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の基で随意に置換され；
    式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
    式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される基からなる群より選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  19. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩又はプロドラッグが：
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
     とこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１の組成物。
  20. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグが：
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
     とこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１の組成物。
  21. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  22. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  23. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  24. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  25. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  26. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  27. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  28. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  29. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  30. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン（pyridzainone）、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  31. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中：
    Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
    Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
    Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
    Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
    Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；
    Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルである、
    但し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｒ１６がエチルであり、Ｒ１９がＨであるとき、すべてがフルオロではない］の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  32. Ｒ１６がエチルであり；
    Ｒ１７とＲ１９がクロロであり；
    Ｒ１８とＲ２０が水素であり；そして
    Ｒ２１がメチルである、請求項３１の組成物。
  33. Ｒ１６がメチルであり；
    Ｒ１７がフルオロであり；
    Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が水素であり；そして
    Ｒ２１がクロロである、請求項３１の組成物。
  34. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中：
    Ｘは、Ｏ又はＳであり；
    Ｊは、炭素環又は複素環であり；
    Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
    Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
    Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  35. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中：
    ＴとＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでなり、１〜４のヘテロ原子を保有する複素環に由来する基、又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来する基であり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜６の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも１つはパラ位にあり、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ｛ここでｎは、０、１、又は２であり、Ｒは、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、又は１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である｝、又は−ＳＯ２ＮＨ２であるか；又は
    Ｑ１及びＱ２は、メチレンジオキシであるか；又は
    Ｌ１及びＬ２は、メチレンジオキシであり；そして
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より選択される芳香族基であるか；又は
    Ｒ２５及びＲ２６はＯであるか；又は
    Ｒ２７及びＲ２８はＯであるか；又は
    Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；又は
    Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む、請求項１の組成物。
  36. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩、異性体、又はプロドラッグが：
    ３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
    ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）；
    ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
    ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
    ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
    ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
    ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
    ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
    Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド又はニメスリド；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩；
    Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
    （５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン−４（５Ｈ）−チアゾロン；
    Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    （６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
    ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸；
    ４−［４−（メチル）−５−スルホニルフェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
    ２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
    Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；及び
    ［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸からなる群より選択される、請求項１の組成物。
  37. 血栓溶解剤がプラスミノーゲンアクチベーターである、請求項１の組成物。
  38. プラスミノーゲンアクチベーターが組織プラスミノーゲンアクチベーターである、請求項３７の組成物。
  39. 組織プラスミノーゲンアクチベーターがヒト組織プラスミノーゲンアクチベーターに由来する、請求項３８の組成物。
  40. 組織プラスミノーゲンアクチベーターが、アルテプラーゼ、レテプラーゼ及びテネクテプラーゼからなる群より選択される、請求項３９の組成物。
  41. プラスミノーゲンアクチベーターが、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、及びウロキナーゼからなる群より選択される、請求項３７の組成物。
  42. プラスミノーゲンアクチベーターがヒトプラスミノーゲンアクチベーターに由来する、請求項３７の組成物。
  43. プラスミノーゲンアクチベーターが組換えプラスミノーゲンアクチベーターである、請求項３７の組成物。
  44. 組換えプラスミノーゲンアクチベーターがヒト組換え組織プラスミノーゲンアクチベーターである、請求項４３の組成物。
  45. 血管閉塞イベントの被検者における治療又は予防の方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグと血栓溶解剤を被検者へ投与することを含んでなる、前記方法。
  46. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がクロメン化合物を含む、請求項４５の方法。
  47. クロメン化合物がベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体である、請求項４６の方法。
  48. ベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体が、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン及びジヒドロナフタレンからなる群より選択される、請求項４７の方法。
  49. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が三環系化合物を含む、請求項４５の方法。
  50. 三環系化合物がベンゼンスルホンアミド又はメチルスルホニルベンゼンを含む、請求項４９の方法。
  51. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がフェニル酢酸誘導体を含む、請求項４５の方法。
  52. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  53. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  54. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
    式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
    ここでＲａは、アルキルであり；
    式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
    式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
    式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
    式中、それぞれのＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択され；
    式中、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］
    の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は異性体又はプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  55. ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
    Ｇが、Ｏ、Ｓ又はＮＲｂであり；
    Ｒ１がＨであり；
    Ｒｂがアルキルであり；
    Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールは、それぞれ独立して、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；そして
    それぞれのＲ４が、独立して、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択されるか；又は、Ｒ４が環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、請求項５４の方法。
  56. ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
    Ｇが、酸素又はイオウであり；
    Ｒ１がＨであり；
    Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
    それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、
    Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、請求項５４の方法。
  57. Ｒ２がカルボキシルであり；
    Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
    それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、Ｒ４は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、請求項５４の方法。
  58. ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
    Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
    それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；又は、
    Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、請求項５４の方法。
  59. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［Ｇは、酸素又はイオウであり；
    Ｒ８は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
    Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである］の化合物を含む、請求項５４の方法。
  60. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩、異性体又はプロドラッグが：
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；及び
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
    からなる群より選択される、請求項５４の方法。
  61. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩又はプロドラッグが、式：
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
     とこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項５４の方法。
  62. シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、式：
    Figure 2005535657
     ［式中、Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
    式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の基で随意に置換され；
    式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
    式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される基からなる群より選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  63. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩又はプロドラッグが：
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
     とこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項４５の方法。
  64. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグが：
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
    Figure 2005535657
     とこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項４５の方法。
  65. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  66. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が
    Figure 2005535657
     又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  67. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  68. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  69. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  70. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  71. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  72. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  73. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  74. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  75. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中：
    Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
    Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
    Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
    Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
    Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；
    Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルである、
    但し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｒ１６がエチルであり、Ｒ１９がＨであるとき、すべてがフルオロではない］の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  76. Ｒ１６がエチルであり；
    Ｒ１７とＲ１９がクロロであり；
    Ｒ１８とＲ２０が水素であり；そして
    Ｒ２１がメチルである、請求項７５の方法。
  77. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中：
    Ｘは、Ｏ又はＳであり；
    Ｊは、炭素環又は複素環であり；
    Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
    Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
    Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  78. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が式：
    Figure 2005535657
     ［式中：
    ＴとＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでなり、１〜４のヘテロ原子を保有する複素環に由来する基、又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来する基であり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜６の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも１つはパラ位にあり、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ｛ここでｎは、０、１、又は２であり、Ｒは、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、又は１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である｝、又は−ＳＯ２ＮＨ２であるか；又は
    Ｑ１及びＱ２は、メチレンジオキシであるか；又は
    Ｌ１及びＬ２は、メチレンジオキシであり；そして
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より選択される芳香族基であるか；又は
    Ｒ２５及びＲ２６はＯであるか；又は
    Ｒ２７及びＲ２８はＯであるか；又は
    Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；又は
    Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］の化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含む、請求項４５の方法。
  79. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、その製剤的に許容される塩、異性体、又はプロドラッグが：
    ３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
    ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）；
    ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
    ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
    ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
    ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
    ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
    ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
    Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド又はニメスリド；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩；
    Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
    （５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン−４（５Ｈ）−チアゾロン；
    Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    （６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
    ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸；
    ４−［４−（メチル）−５−スルホニルフェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
    ２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
    Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；及び
    ［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸からなる群より選択される、請求項４５の方法。
  80. 血栓溶解剤がプラスミノーゲンアクチベーターである、請求項４５の方法。
  81. プラスミノーゲンアクチベーターが組織プラスミノーゲンアクチベーターである、請求項８０の方法。
  82. 組織プラスミノーゲンアクチベーターがヒト組織プラスミノーゲンアクチベーターに由来する、請求項８１の方法。
  83. 組織プラスミノーゲンアクチベーターが、アルテプラーゼ、レテプラーゼ及びテネクテプラーゼからなる群より選択される、請求項８２の方法。
  84. プラスミノーゲンアクチベーターが、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、及びウロキナーゼからなる群より選択される、請求項８０の方法。
  85. プラスミノーゲンアクチベーターがヒトプラスミノーゲンアクチベーターに由来する、請求項８０の方法。
  86. プラスミノーゲンアクチベーターが組換えプラスミノーゲンアクチベーターである、請求項８０の方法。
  87. 組換えプラスミノーゲンアクチベーターがヒト組換え組織プラスミノーゲンアクチベーターである、請求項８６の方法。
  88. 血管閉塞イベントが、心筋梗塞、卒中、一過性黒内障、大動脈弁狭窄、心臓狭窄、冠状狭窄、及び肺狭窄からなる群より選択される、請求項４５の方法。
  89. 血管閉塞イベントが心筋梗塞である、請求項８８の方法。
  90. 血管閉塞イベントが卒中である、請求項８８の方法。
  91. 血管閉塞イベントが大動脈弁狭窄である、請求項８８の方法。
  92. 血管閉塞イベントが心臓狭窄である、請求項８８の方法。
  93. 血管閉塞イベントが冠状狭窄である、請求項８８の方法。
  94. 血管閉塞イベントが肺狭窄である、請求項８８の方法。
  95. 血栓溶解剤を心筋梗塞の症状の発現後約０〜約６時間の間に被検者へ投与する、請求項８９の方法。
  96. 血栓溶解剤を心筋梗塞の症状の発現後約０〜約１時間の間に被検者へ投与する、請求項８９の方法。
  97. 血栓溶解剤を卒中の症状の発現後約０〜約３時間の間に被検者へ投与する、請求項９０の方法。
  98. 血栓溶解剤を卒中の症状の発現後約０〜約１時間の間に被検者へ投与する、請求項９０の方法。
  99. 被検者が哺乳動物である、請求項４５の方法。
  100. 哺乳動物がヒトである、請求項９９の方法。
  101. ヒトが血管閉塞イベントを発症するリスクにある、請求項９９の方法。
  102. ヒトが原発性血管閉塞イベントを有したことがある、請求項９９の方法。
  103. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を血栓溶解剤の投与に先立つ連続期間の間投与する、請求項４５の方法。
  104. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与を血管閉塞イベント後約６ヶ月まで継続する、請求項４５の方法。
  105. シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与を被検者の一生の間継続する、請求項４５の方法。
  106. 抗凝固薬、血小板凝集阻害剤、及びコルチコステロイドからなる群より選択される化合物の投与をさらに含んでなる、請求項４５の方法。
  107. 抗凝固薬の投与をさらに含んでなる、請求項４５の方法。
  108. 抗凝固薬がヘパリン又はワルファリンである、請求項１０７の方法。
  109. 血小板凝集阻害剤の投与をさらに含んでなる、請求項４５の方法。
  110. 血小板凝集阻害剤がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤である、請求項１０９の方法。
JP2004519699A 2002-07-02 2003-06-30 シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び血栓溶解剤の血管閉塞イベントの治療又は予防への使用 Withdrawn JP2005535657A (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39317202P 2002-07-02 2002-07-02
US39326902P 2002-07-02 2002-07-02
US39319902P 2002-07-02 2002-07-02
US39313602P 2002-07-02 2002-07-02
US39329702P 2002-07-02 2002-07-02
US39325802P 2002-07-02 2002-07-02
US39329602P 2002-07-02 2002-07-02
PCT/US2003/020558 WO2004004833A1 (en) 2002-07-02 2003-06-30 Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005535657A true JP2005535657A (ja) 2005-11-24
JP2005535657A5 JP2005535657A5 (ja) 2006-08-03

Family

ID=30119535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004519699A Withdrawn JP2005535657A (ja) 2002-07-02 2003-06-30 シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び血栓溶解剤の血管閉塞イベントの治療又は予防への使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20040063697A1 (ja)
EP (1) EP1536863A1 (ja)
JP (1) JP2005535657A (ja)
AU (1) AU2003248759A1 (ja)
BR (1) BR0312402A (ja)
CA (1) CA2491479A1 (ja)
MX (1) MXPA05000259A (ja)
WO (1) WO2004004833A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9209956B2 (en) 2005-08-22 2015-12-08 Qualcomm Incorporated Segment sensitive scheduling

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853330A (en) * 1983-04-07 1989-08-01 Genentech, Inc. Human tissue plasminogen activator
US4477043A (en) * 1982-12-15 1984-10-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Biodynamic resistant control stick
US5061813A (en) * 1990-04-02 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted cyanoimino benzopyranes
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5939790A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Altera Corporation Integrated circuit pad structures
ATE408607T1 (de) * 1996-04-12 2008-10-15 Searle Llc Substituierte benzensulfonamid-derivate als wirkstoff-vorläufer von cox-2 inhibitoren
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004004833A1 (en) 2004-01-15
US20040063697A1 (en) 2004-04-01
AU2003248759A1 (en) 2004-01-23
BR0312402A (pt) 2005-04-26
EP1536863A1 (en) 2005-06-08
MXPA05000259A (es) 2005-04-11
CA2491479A1 (en) 2004-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004093896A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093816A2 (en) Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
AU2002312291B2 (en) Use of compositions comprising cyclooxygenase-2 selective inhibitors in combination with radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US20060160776A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
AU2002312291A1 (en) Use of compositions comprising cyclooxygenase-2 selective inhibitors in combination with radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
WO2005018541A2 (en) Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
US20040176378A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20070149591A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20040063697A1 (en) Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050101597A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20040224940A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20030236293A1 (en) Compositions of tricyclic cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2005020910A2 (en) Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
WO2005018564A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20040171664A1 (en) Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
JP2005531592A (ja) （複数の）シクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ２）阻害剤を用いる筋萎縮性側索硬化症の治療のための単独療法
US20050107387A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
JP2007522084A (ja) 悪心を伴う片頭痛の治療
WO2005009354A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005007156A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016243A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
JP2005532293A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ２）阻害剤を用いたパーキンソン病の治療のための単剤療法
WO2004103286A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004110456A1 (en) Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060613

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060613

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20061017