CZ297430B6 - Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru - Google Patents

Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru Download PDF

Info

Publication number
CZ297430B6
CZ297430B6 CZ0271098A CZ271098A CZ297430B6 CZ 297430 B6 CZ297430 B6 CZ 297430B6 CZ 0271098 A CZ0271098 A CZ 0271098A CZ 271098 A CZ271098 A CZ 271098A CZ 297430 B6 CZ297430 B6 CZ 297430B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
acetamide
Prior art date
Application number
CZ0271098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ271098A3 (cs
Inventor
J. Talley@John
W. Malecha@James
Bertenshaw@Stephen
J. Graneto@Matthew
S. Carter@Jeffery
Li@Jinglin
Nagarajan@Srinivasan
L. Brown@David
J. Rogier@Donald
D. Penning@Thomas
K. Khanna@Ish
Xu@Xiangdong
M. Weier@Richard
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ271098A3 publication Critical patent/CZ271098A3/cs
Publication of CZ297430B6 publication Critical patent/CZ297430B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Resení se týká substituovaných benzensulfonamidu vzorce I jako proléciv inhibujících COX-2 pouzitelných pri lécbe zánetu a se zánetem souvisejících poruch, jako napr. bolest související s rakovinou ci bolestí zubu. Resení se také týká farmaceutické kompozice obsahující slouceninu vzorce I a zpusobujejich prípravy.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných benzensulfonamidů vzorce I jako proléčiv inhibujících COX-2 použitelných při léčbě zánětu a se zánětem souvisejících poruch, jako např. bolest související s rakovinou či bolestí zubů. Řešení se také týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Substituované benzensulfonamidy jako proléčiva COX-2 inhibitorů
Oblast techniky
Vynález se týká protizánětlivých farmaceutických přípravků a zvláště proléčiv, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2.
Dosavadní stav techniky
I použití nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) při léčbě bolesti a otoků spojených se zánětem vyvolává vážné vedlejší účinky, včetně život ohrožující vředy. Nynější zjištění indukujících enzymů spojených se zánětem („prostaglandin G/H syntasa II“ nebo „cyklooxygenáza-2 (COX-2)“) poskytuje nadějný cíl pro inhibici, která by mnohem účinněji redukovala zánět a vykazovala menší počet a méně vážné vedlejší efekty.
Sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenázu-2 byly popsány. Patent US 5 380 738 popisuje oxazoly, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. Patent US 5 344 991 popisuje cyklopenteny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. Patent US 5 393 790 popisuje spirosloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. WO 94/15932 popisuje deriváty thiofenu a furanu, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. WO 94/27980 popisuje oxazoly, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. WO 94/13635 popisuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. WO 94/20480 popisuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. WO 95/15316 popisuje deriváty pyrazolyl sulfonamidů, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2. Za určitých okolností jsou sloučeniny chovající se jako proléčiva protizánětlivých účinných látek výhodné, zvláště pokud mají vyšší rozpustnost ve vodě nebo oddalují-li počátek působení.
Byly popsány substituované sulfonamidy. Bylo zjištěno, že pyrazolyl-sulfonylmočoviny mají možnou hypoglykemickou aktivitu [H. Faid-Allah a H. Mokhtar, Ind. J. Chem., 27, 245 (1988)]. JP 1 045 374 popisuje ve vodě rozpustné tetrazoliové sloučeniny použitelné při stanovení redukujících látek. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] popisuje tetrazolium sulfonamidy jako antivirové látky. JP 4 277 724 popisuje trifenyl pyrazoliny jako nelineární optický materiál. JP 5 323 522 popisuje použití heterocyklických sloučenin v černobílých fotografických materiálech. Patent US 5 389 635 popisuje substituované imidazoly jako antagonisty angiotenzinu II. Patent US 5 387 592 popisuje substituované deriváty benzimidazolu jako antagonisty angiotenzinu II. G. Dorofeenko et al [Khim. Farm. Zh., 16. 920 (1982)] popisuje pyrimidiniové soli jako antivirové preparáty. Patent US 5 338 749 popisuje diaryl-substituované heterocyklické sloučeniny jako antiarthritické látky. WO 94/26731 popisuje thiofenové sloučeniny, které selektivně inhibují cykloxygenázu-2 a specificky. WO 95/00501 uvádí sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2, zvláště je popsán 3-(4-trifluoracetylaminsulfonyl)fenyl)-2-(4-fluorfenyl) thiofen. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] popisuje přípravu derivátů diarylindonu jako možných indikátorů, zvláště popisuje 2-(4-(n-methylaminosulfonyl)fenyl)-3-fenylindon.
J. Larsen a H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] popisují využití N-acylsulfonamidů jako potenciálních proléčiv. J. Larsen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47. 103 (1988)] popisuje využití N-methylsulfonamidů jako potenciálních proléčiv.
Stále existuje potřeba sloučenin vhodných pro přípravu protizánětlivých směsí, které by bylo možno podávat injekčně. Sloučeniny podle vynálezu se jeví použitelné jako proléčiva.
Podstata vynálezu
Vynález se týká třídy sloučenin substituovaných benzensulfonamidů, použitelných jako proléčiva, obecného vzorce I
(I), kde A je cyklický substituent vybraný z (C4-C8)cykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrrolylu, A je případně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z (Ci-C2o)alkylu, halogen(Ci-C2o)alkylu, oxo, hydroxy(C|-C2o)alkylu neboje A cyklický substituent vybraný z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z (C|-C]0)alkylu, (C]-C6)halogenalkylu, oxo, hydroxy(C]C6)alkylu nebo A je cyklický substituent zvolený z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo a hydroxymethylu;
R1 je pyridyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-C2o)alkylu, halogenu, (Ci-Cio)alkoxy; nebo je R1 případně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály zvolenými z methylu, fluoru, chloru, bromu a methoxy;
R2 je vodík a R3 je vybrán ze skupiny obsahující karboxy(C]-C2o)alkyl, (Ci-Cio)acyl, (Ci-Cio)alkoxykarbony 1, (Cι-C]0)alkoxykarbonyl(C i-C20)alky lkarbony 1, (C j-C10)alkoxykarbony lkarbony 1, karboxy(C]-C2o)alkylkarbonyl, amino(C]-C20)alkylkarbonyl a (C]-C!0)alkoxy(Ci-C2o)alkylkarbonyl neboje R3 je zbytek vybrán ze skupiny obsahující karboxy(C]-Cio)alkyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl(C]-Cio)alkylkarbonyl, (Ci-Cójalkoxy-karbonylkarbonyl, karboxy(Ci-Ci0)alkylkarbonyl, amino(C]-Ci0)alkylkarbonyl a (Ci-C6)alkoxy(Ci-C10)alkylkarbonylu nebo R3 je zvoleno z karboxymethylu, formylu, methylkarbonylu, ethylkarbonylu, propylkarbonylu, izopropylkarbonylu, butylkarbonylu, terc-butylkarbonylu, pentylkarbonylu, fenylkarbonylu, methoxykarbonylu, fórc-butoxykarbonylu, methoxymethylkarbonylu, aminomethylkarbonylu, karboxyethylkarbonylu, methoxyethylkarbonylu, ethoxymethylkarbonylu, methoxykarbonylmethylkarbonylu, methoxykarbonylethylkarbonylu, methoxykarbonylkarbonylu a nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podtřídou sloučenin vzorce I jsou substituované benzensulfonamidy obecného vzorce II:
kde A je substituent zvolený z (C4-C8)cykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo
-2CZ 297430 B6 více radikály vybranými z (Ci-Cio)alkylu, halogenCCj-Cejalkylu, oxo, hydroxy(Ci-C6)alkylu a (C]-Cio)alkylkarbonyloxy(C]-Cio)alkylu; nebo A je cyklický substituent zvolený zcyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z (Ci—Ci0)alkylu, halogen(Ci-C6)alkylu, oxo, hydroxy(C|-C6)alkylu, a (Ci-C6)alkylkarbonyloxy(C|-C6)alkylu; neboje A případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo, hydroxymethylu a methylkarbonyloxymethylu;
R4 je zvoleno z pyridylu a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z (C|-C10)alkylu, halogenu a (Ci-C6)alkoxy; nebo je R4 případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (C]-C6)alkylu, halogenu a (Ci_C6)alkoxy nebo R4 je zvoleno z pyridylu, a fenylu, nebo je R4 případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, fluoru, chloru a methoxy;
R5 je zvolen z vodíku, (Ci-C6)alkylu, (Ci-Cio)alkylu, (Ci_C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C]o)alkylu, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkylu, fenylu, karboxy(Ci-C10)alkylu, (Ci-C6)alkoxykarbonyl(CiC10)alkylu, (Ci-Cé)alkoxykarbonylu, amino-(Ci-C6)alkylu a (C|-C]0)alkylkarbonylamino(CiC]0)alkylu neboje R5 zvolen z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, fórc-butylu, pentylu, methoxy, Zerc-butoxy, methoxymethylu, methoxyethylu, ethoxymethylu, fenylu, karboxyethylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxykarbonylu, aminomethylu a methylkarbonylaminomethylu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Další podtřídou sloučenin vzorce I jsou substituované benzensulfonamidy obecného vzorce III
(ΙΠ), kde Ré je zvoleno z (C]-C6)alkylu, halogen(Ci-Ci0)alkylu a hydroxy(C|-C6)alkylu, nebo z methylu, difluormethylu a hydroxymethylu;
R7 je zvolen z vodíku, (C]-C6)alkylu, halogenu, (Ci-C6)alkoxy a fluoru;
R8 je zvolen z vodíku, (C]-C6)alkylu, (C]-C6)alkoxy, (Ci-QjalkoxyřCi-CQalkylu, fenylu, karboxyl-(Ci-C6)alkylu, (Ci-C6)alkoxykarbonyl(C|-C6)alkylu, (C|-C6)alkoxykarbonylu, amino(Ci-C io)alkylu a (Ci-C6)alkylkarbonylamino(C|-Cio)alkylu, methylu, ethylu, isopropylu, propylu, fórc-butylu, butylu, pentylu, methoxy, terc-butoxy, methoxymethylu, methoxyethylu, ethoxymethylu, fenylu, karboxy ethylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxykarbonylu, aminomethylu a methylkarbonylaminomethylu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Skupina substituovaných benzensulfonamidů zvláštního zájmu odpovídajících obecným vzorcům I až III se skládá z následujících sloučenin ajejich farmaceuticky přijatelných solí:
-3CZ 297430 B6
N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid,
N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
N-[[4-[l ,5dimethyl-3-fenyl-l H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[[4-[2(3-pyridyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)^l-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acet10 amid, N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
N-[[4-[2(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yI]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[[4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol—4-yl)fenyl]]sulfonyl]acetamid,
2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]]sulfonyl]propanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonamid]]propanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]]butanamid,
N-[[4-(5-methyl~3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexanamid,
3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3~fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
2-ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)feny]]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid, N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]suÍfonyl]]butanamid,
N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyI]]acetamid, N-[[4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-
1- yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-[6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol1 -y 1] fenyl] sulfony 1] ] acetamid, 35 N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]-sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyI]]acetamid, methyl [[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
2- methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazoMl-yl)fenyl]sLilfonyl]]propanamid, N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]biitanamid, 4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanová kyselina, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonamid]]formamid,
1,1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]glycin,
2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]]acetamid,
-4CZ 297430 B6
2-(acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl 4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanoát, methyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát, ethyl ester N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycinu,
N-[[4-(5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl 3-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3-oxopropanoát, 4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazol~4-yl)-N-methylbenzensulfonamid,
N-( 1, l-dimethylethylfy4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid,
N-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl])-N-methylbenzensulfonamid,
N-methyl-4-(5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzensulfonamid,
N-[[4-(5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[[4-(5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
1,1-dimethylethyl N-[2-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]amin]-2-oxoethyljkarbamát,
N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
N-[2-(4-fluorfenyl)-lH-pyrol-l-yl)-N-methylbenzensulfonamid,
N-[[4-(3,4-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
N-[[4-(2-(2-(methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
N-[[2-(4-fluorfenyl)-cyklopenten-l-yl)-N-methylbenzensuIfonamid,
N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid, N-[[4-[2(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid.
Sodná sůl N-[[4-[3(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-IH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljpropanamidu, sodná sůl N-[[4-[3(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-l-yljfenyljsulfonyljbutanamidu, sodná sůl N-[[4-[l,5dimethyl-3-fenyl-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[2(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu, sodná sůl N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu, sodná sůl N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljbutanamidu, sodná sůl N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl>—4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljbutanamidu, sodná sůl N-[[4-[2(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu, sodná sůl N-[[4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl 2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamidu, sodná sůl 2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentanamidu,
-5 CZ 297430 B6 sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]hexanamidu, sodná sůl 3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl 2-ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-l ,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3c]pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[6-fluor-l ,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3c] pyrazol-1 -y 1] feny 1] sulfony 1] ] acetamidu, sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl methyl-([[[4-(5-methyl~3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetátu), sodná sůl 2-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]su!fonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl 4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]^4-oxobutanové kyseliny, sodná sůl N-[[4-(5-methy 1-3-feny 1 i soxazol-4-yl)feny 1] sulfony 1] ] formám idu, sodná sůl 1,1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamátu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]glycinu, sodná sůl 2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl 2-(acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoMl-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl methyl(4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanoátu), sodná sůl methyl(N--[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamátu), sodná sůl N-[[4-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl methyl(3-[[[4—(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]3-oxopropanoátu), sodná sůl N-[[4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(acetoxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]]acetamidu, sodná sůl l,l-dimethylethyl-(N-[2-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]2-oxoethyl]karbamátu), sodná sůl N-[[4-[3,4-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)^l-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, draselná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylizoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu.
-6CZ 297430 B6
Termín „vodík“ odpovídá jednomu vodíkovému atomu (H). Tento vodíkový atom může být připojen například, ke kyslíkovému atomu a tvořit tak hydroxylový nebo mohou být dva atomy vodíku připojeny k uhlíkovému atomu a tvořit tak methylenový (-CH2-) radikál. Tak, kde je použit, ať už samostatně nebo uvnitř jiných termínů termín jako „halogenalkyl“, „alkylsulfonyl“, „alkoxyalkyl“ a „hydroxyalkyl“, zahrnuje termín „alkyl“ lineární nebo větvené radikály mající od jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od jednoho do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylovými radikály jsou „nižší alkyly“ mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methyl, ethyl, «-propyl, isopropyl, «-butyl, isobutyl, sec-butyl, /erc-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl a podobně. Termín „alkenyl“ zahrnuje lineární nebo větvené radikály mající nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od dvou do asi dvanácti uhlíkových atomů. Ještě výhodnější alkenylové radikály jsou „nižší alkenyly“ mající od dvou do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady alkenylových radikálů zahrnují ethenyl, propenyl, allyl, butenyl a 4-methylbutenyl. Termín „alkynyl“ označuje lineární nebo větvené radikály mající nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo výhodněji od dvou do asi dvanácti uhlíkových atomů. Ještě výhodnější alkinylové radikály jsou „nižší alkynyly“ mající od dvou do asi šesti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují propargyl, butynyl, a podobně. Termíny „alkenyl“ a „nižší alkenyl“ zahrnují radikály mající „cžs“ a „trans“ orientaci, nebo případně „E“ a „Z“ orientaci. Termín „cykloalkyl“ zahrnuje saturované karbocyklické radikály mající od tří do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími cykloalkylovými radikály jsou „nižší cykloalkyly“ mající od tří do asi osmi uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín „cykloalkenyl“ zahrnuje částečně nenasycené karbocyklické radikály mající od tří do dvanácti uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Termín „halogen“ znamená halogeny jako jsou fluor, chlor, brom, nebo jod. Termín „halogenalkyl“ zahrnuje radikály, kde, kterýkoli nebo více alkylových uhlíkových atomů je substituován halogenem jak je definován výše. Zvláště zahrnuje monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkylové radikály. Monohalogen alkylový radikál například může obsahovat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Dihalogen a polyhalogenalkylové radikály mohou obsahovat dva nebo více stejné halogenové atomy nebo kombinaci různých halogenových radikálů. „Nižší halogenalkyly“ zahrnují radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady halogenalkylových radikálů zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, dífluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Termín „hydroxyalkyl“ zahrnuje lineární nebo větvené alkylové radikály mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů, kde kterýkoli z nich může být substituován jedním nebo více hydroxylových radikálů. Výhodnějšími hydroxyalkylovými radikály jsou „nižší hydroxyalkyly“ mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více hydroxylových radikálů. Příklady takových radikálů zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termín „alkoxy“ a „alkyloxy“ zahrnuje lineární nebo větvené oxy-skupinu obsahující radikály, kde každý má alkylovou část obsahující od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkoxylovými radikály jsou „nižší alkoxy“ radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takovýchto radikálů jsou zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a /erc-butoxy. Termín „alkoxyalkyl“ zahrnuje alkylové radikály obsahující jeden nebo více alkoxy radikálů připojených k alkylovému radikálu, tak že tvoří monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkylové radikály. „Alkoxy“ radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, jako jsou fluor, chlor, nebo brom a tvořit tak halogenalkoxyradikály. Výhodnějšími halogenalkoxy radikály jsou „nižší haloalkoxy“ radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více halogenových radikálů. Příklady takových radikálů jsou fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Termín „aiyl“ sám nebo v nějaké kombinaci, má význam karbocyklického aromatického systému obsahujícího jeden, dva nebo tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být navzájem spojeny nebo kondenzovány. Termín „aryl“ zahrnuje aromatické radikály, například fenyl, nafityl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Arylové části mohou být
-7CZ 297430 B6 rovněž substituovány na substituovatelných pozicích jedním nebo substituenty vybranými nezávisle ze skupiny obsahující alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogen, nitro, alkylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl. Termín „heterocyklyl“ zahrnuje nasycené, částečné nenasycené a nenasycené heteroatom obsahující cyklické radikály, kde heteroatom může být zvolen ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík. Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 dusíkových atomů (například pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, atd.), 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od do 2 kyslíkových atomů a od 1 do 3 dusíkových atomů (např. morfolinyl, atd.), 3 až 6 členné nasycené heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 2 atomů síry a od 1 do 3 dusíkových atomů (například thiazolidinyl, atd.). Příklady částečně nenasycených heterocyklických radikálů jsou dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Heterocyklické radikály mohou obsahovat pětivazný dusík, jako v tetrazoliových a pyridiniových radikálech. Termín „heteroaryl“ zahrnuje nenasycené heterocyklické radikály. Příklady heteroarylových radikálů jsou nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 dusíkových atomů, například pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (např. 4H-1,2,4-triazoly, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl apod.), tetrazolyl (např. 1 H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, apod.), apod., nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 5 dusíkových atomů například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (například tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl, apod.), apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující kyslíkový atom například pyranyl, furyl, apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom síry například thienyl apod., nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, apod.) apod., nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do kyslíkových atomů a od 1 do 3 dusíkových atomů (například benzoxazolyl, benzodiazolyl, apod.), nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až dusíkové atomy například thiazolyl, thiadiazolyl (například 1,2,4-thiazolyl, 1,3,4-thiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, apod.) nenasycené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahující od 1 do 2 atomů síry a 1 až 3 dusíkové atomy (například benzothiazolyl, benzothiodiazolyl) a podobně. Termín „heteroaryl“ také zahrnuje radikály, kde heterocyklylové radikály jsou kondenzované s arylovými radikály. Příkladem takovýchto bicyklických radikálů jsou benzofuran, benzothiofen, a podobně. Uvedené „heterocyklylové skupiny“ mohou mít 1 až 3 substituenty jako alkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín „alkylthio“ zahrnuje radikály obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů připojených k dvojvaznému atomu síry. Výhodnějšími alkylthio radikály jsou „nižší alkylthio“ radikály obsahující alkylové radikály od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylthio radikálů jsou methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthio. Termín „alkylthioalkyl“ zahrnuje radikály obsahující alkylthioradikál připojený přes dvouvazný atom síry k alkylovému radikálu obsahujícímu od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylthioalkyl radikály jsou „nižší alkylthioalkyl“ radikály mající alkylový radikál obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylthioalkyl radikálů zahrnuje methylthiomethyl. Termín „alkylsulfinyl“ zahrnuje radikály obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů připojených k dvojvaznému -S(=O)- radikálu. Výhodnějšími alkylsulfinyl radikály jsou „nižší alkylthio“ radikály obsahující alkylové radikály od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfinylových radikálů jsou methylsulfinyl, ethylsulfinyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín „sulfonyl“ použitý samostatně nebo ve spojení s jinými termíny jako je „alkylsulfonyl“, označuje dvouvazný radikál -SO2- „Alkylsulfonyl“ zahrnuje alkylové radikály připojené k sulfonylovému radikálu, alkyl je definován výše. Výhodnějšími alkylsulfonylovými radikály jsou „nižší alkylsulfonylové“ radikály mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takovýchto nižších alkylsulfonylových radikálů jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. „Alkylsulfonylové“ radikály mohou být dále substituované jedním nebo více
-8CZ 297430 B6 halogenovými atomy, jako jsou fluor, chlor nebo brom, a tvořit tak halogenalkylsulfonylové radikály. Termín „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfoamidyl“ označují NH2O2S- Termín „acyl“ označuje radikál představující zbytek po odstranění hydroxylu organické kyseliny. Příklady takových acylových radikálů zahrnují alkanoylové radikály a aroylové radikály. Příklady takových alkanoylových radikálů jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a radikály odvozené od jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, pyrohroznové, mandlové, pantothenové, β-hydroxymáselné, galaktorové a galakturunové kyseliny. Termín „aroyl“ zahrnuje arylové radikály s karbonylovým radikálem jak je definováno dále. Příklady aroylů zahrnují benzoyl, naftoyl, fenylacetyl a podobně, a aryl v uvedených aroylech může být navíc substituován, jako v p-hydroxybenzoylu a salicylylu. Termín „karbonyl“, použitý samostatně nebo spolu s jinými termíny jako „alkoxykarbonyl“, označuje -(C=O)-. Termín „karboxy“ nebo „karbonyl“, použitý samostatně nebo spolu s jinými termíny jako „karboxyalkyl“ označuje CO2H. Termín „karboxyalkyl“ zahrnuje nižší alkylový radikál substituovaný karboxy radikálem. Výhodnější jsou „nižší karboxyalkyly“, které obsahují nižší alkylové radikály, jak jsou definovány výše a mohou být navíc substituovány na alkylovém radikálu halogenem. Příklady takových nižších karboxyalkylových radikálů jsou karboxymethyl, karboxyethyl a karboxypropyl. Termín „alkoxykarbonyl“ označuje radikál obsahující alkoxy radikál, jak je definován výše, připojený přes atom kyslíku ke karbonylovému radikálu. Výhodnější jsou „nižší alkoxykarbonylové“ radikály, kde alkylová část má od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkoxykarbonylových (esterových) radikálů zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny „alkylkarbonyl“, „arylkarbonyl“ a „aralkylkarbonyl“ zahrnují radikály obsahující alkylový, hydroxyalkylová, arylový, arylalkylový a arylhydroxyalkylový radikály, jak jsou zde definovány, připojené ke karbonylovému radikálu. Příklady takových radikálů jsou substituovaný nebo nesubstituovaný methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl a fenyl(hydroxymethyl)karbonyl. Termín „karboxyalkylkarbonyl“ zahrnuje alkylkarbonylové radikály substituované karboxyradikálem. Výhodnější jsou „nižší karboxyalkylkarbonyly“, které zahrnují nižší alkylové radikály, jak jsou definovány výše, a mohou být navíc substituovány na alkylovém radikálu hydroxylem. Příklady takových nižších karboxyalkylkarbonylových radikálů jsou karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CHOH)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- a HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-. Termín „karboxyalkenylkarbonyl“ zahrnuje deriváty maleinové a fumarové kyseliny. Příklady takových karboxyalkenylkarbonylových radikálů jsou (Z)-karboxyethenylkarbonyl a jsou (E)karboxyethenylkarbonyl. Termín „aralkyl“ zahrnuje aryl-substituované alkylové radikály, například benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v uvedeném aralkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxy, halogenalkylem a halogenalkoxy radikálem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Termín „heterocyklylalkyl“ zahrnuje nasycené a částečně nenasycené heterocyklylem substituované alkylové radikály, například pyrolidinylmethyl a heteroarylem substituované alkylové radikály, například pyridylmethyl, chinolylmethyl, thienylmethyl, furylethyl a chinolylethyl. Heteroaryl v uvedeném heteroaralkylu může být navíc substituován halogenem, alkylem, alkoxy, halogenalkylem a halogenalkoxyradikálem. Termín „aryloxy“ zahrnuje arylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín „arylthio“ zahrnuje arylové radikály připojené k atomu síry. Termín „aralkoxy“ zahrnuje aralkylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín „heterocyklyloxy“ zahrnuje heterocyklylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín „aralkoxyalkyl“ zahrnuje aralkoxyalkylové radikály připojené přes atom kyslíku k dalším radikálům. Termín „aralkylthio“ zahrnuje aralkylové radikály připojené k atomu síry. Termín „arylthioalkyl“ zahrnuje arylové radikály připojené přes atom síry k alkylovému radikálu. Termín „aminoalkyl“ zahrnuje alkylové radikály substituované amino radikály. Výhodnější jsou „nižší aminoalkylové“ radikály. Příklady takových radikálů jsou aminomethyl, aminoethyl a podobně. Termín „alkylamino“ označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodné jsou „nižší alkylaminové“ radikály obsahující alkylové části mající od jednoho do šesti uhlíků. Vhodné nižší alkylamino mohou být mono-9CZ 297430 B6 substituované N-alkylamino nebo disubstituované Ν,Ν-alkylamino jako je N-methylamino, Nethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-ethylamino a podobně. Termín „arylamino“ označuje aminoskupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma arylovými radikály, například fenylamino. „Arylamino“ radikály mohou být dále substituovány na arylovém kruhu. Termín „aralkylamino“ zahrnuje aminoskupiny, které jsou substituované jedním nebo dvěma aralkylovými radikály. Termíny „N-arylaminoalkyl“ a „N-aryl-N-alkylaminoalkyl“ označují aminoalkylové skupiny, které jsou substituované jedním arylovým nebo respektive jedním arylovým a jedním alkylovým radikálem. Příklady takových radikálů zahrnují Nfenylaminomethyl a N-fenyl-N-methylaminomethyl. Termín „alkylaminokarbonyl“ označuje aminokarbonylovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma alkylovými radikály na amino dusíkovém atomu. Výhodné jsou „N-alkylaminokarbonyl“ a „Ν,Ν-dialkylaminokarbonylové“ radikály. Výhodnější jsou „nižší N-alkylaminokarbonyl“ a „nižší N,N-dialkylaminokarbonylové“ radikály s nižší alkylovou částí, jak je definováno výše. Termín „alkylaminoalkyl“ zahrnuje radikály mající jeden nebo více alkylových radikálů připojených k aminoalkylovému radikálu. Termín „aryloxyalkyl“ zahrnuje radikály mající arylový radikál připojený k alkylovému radikálu přes dvojvazný kyslíkový atom. Termín „arylthioalkyl“ zahrnuje radikály mající arylový radikál připojený k alkylovému radikálu přes dvojvazný atom síry. „Aminokyselinový zbytek“ znamená kteroukoli z v přírodě se vyskytujících alfa-, beta-, a gamaaminokarboxylovou kyselinu, včetně jejich D a L optických izomerů a jejich racemických směsí, syntetických aminokyselin a derivátů těchto přírodních a syntetických aminokyselin. Aminokyselinový zbytek je vázán buď přes svou amino nebo karboxylovou funkční skupinu aminokyseliny. V přírodě se vyskytující aminokyseliny, které mohou být zahrnuty ve vynálezu jsou, ale nejsou omezeny na alanin, arginin, asparagin, kyselinu asparagovou, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, omithin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, cyklohexylalanin, tryptofan, tyrosin, valin, β-alanin a kyselina γ-aminomáselnou. Deriváty aminokyselin, které mohou být zahrnuty ve vynálezu jsou, ale nejsou omezeny na aminokyseliny mající chráněnou a modifikovanou karboxylovou skupinu zahrnující estery a amidy, chráněné aminoskupiny a substituované fenylové kruhy, zahrnující, ale neomezující se na alkyl, alkoxy, a halogen substituovaný tyrosin a fenylalanin.
Vynález se týká též způsobu přípravy substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce II z nesubstituovaného sulfonamidu obecného vzorce IV
O kde A je cyklický substituent zvolený z (C4—C8)cykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-Cio)alkylu, halogen(Ci~C6)alkylu, oxo, hydroxy(CiC6) alkylu a (Ci-Cio)alkylkarbonyloxy(C]-Ci0)alkylu nebo A je cyklický substituent zvolený z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z (C^-Ciojalkylu, halogen(Ci-C6)alkylu, oxo, hydroxy(C]-C6)alkylu, a (Ci-C6)alkylkarbonyloxy(Ci-C6)alkylu; neboje A případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo, hydroxymethylu a methylkarbonyloxymethylu;
R4 je zvoleno z pyridylu a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z (Ci-Cio)alkylu, halogenu a (C|-C6)alkoxy; nebo je R4 případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-C6)alkylu, halogenu a (Ci~C6)alkoxy nebo je R4 zvoleno z pyridylu, a fenylu, nebo je R4
- 10CZ 297430 B6 případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, fluoru, chloru a methoxy;
který se nechá reagovat s acylaěním činidlem vybraným ze skupiny obsahující anhydridy, jako například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové a anhydrid kyseliny butanové, chloridy, kyselin, jako například acetyl chlorid, acylimidazoly, aktivní estery, oxazolyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl a cyklopentadienyl, v přítomnosti kyseliny a rozpouštědla, například tetrahydrofuranu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce III z nesubstituovaného isoxazolylbenzensulfonamidu obecného vzorce V
(V), kde IQ je zvoleno z (Ci-C6)alkylu a hydroxy (Ci-C6)alkylu, nebo z methylu, difluormethylu a hydroxymethylu;
R7 je zvolen z vodíku, (Ci-C6)alkylu, halogenu, (C]-C6)alkoxy a fluoru; který se nechá reagovat s acylaěním činidlem v přítomnosti báze a rozpouštědla.
Vynález se týká též způsobu přípravy farmaceuticky přijatelných solí substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce II z nesubstituovaného sulfonamidu obecného vzorce VI
kde A je cyklický substituent zvolený z (XJ-Céjcykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (C|-Cio)alkylu, halogen(Ci-C6)alkylu, oxo, hydroxy(Ci~ Cejalkylu a (C]-Cio)alkylkarbonyloxy(Ci-Cio)alkylu nebo A je cyklický substituent zvolený z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z (Ci-C10)alkylu, halogen(C]-C6)alkylu, oxo, hydroxy(C|-C6)alkylu, a (Ci-Céjalkylkarbonyloxy(Ci-Cé)alkylu; nebo je A případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo, hydroxymethylu a methylkarbonyloxymethylu;
R4 je zvoleno z pyridylu a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z (Ci-C]0)alkylu, halogenu a (Ci-C6)alkoxy; nebo je R4 případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-C6)alkylu, halogenu a (Cj-Cójalkoxy nebo R4 je zvoleno z pyridylu, a fenylu, nebo je R4 případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, fluoru, chloru a methoxy;
-11 CZ 297430 B6
R5 je zvolen z vodíku, (Ci-C6)alkylu, (Ci-Cio)alkylu, (Q-Céjalkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C10)alkylu, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkylu, fenylu, karboxy(Ci-Ci0)alkylu, (Ci-C6)alkoxykarbonyl(CiCio)alkylu, (Cj-Cójalkoxykarbonylu, amino(C|-C6)alkylu a (Ci-C|0)alkylkarbonylamino(C]Cio)alkylu nebo R5 je zvolen z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, /erc-butylu, pentylu, methoxy, /erc-butoxy, methoxymethylu, methoxyethylu, ethoxymethylu, fenylu, karboxyethylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxykarbonylu, aminomethylu a methylkarbonylaminomethylu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s nadbytkem anhydridu, chloridu kyseliny nebo karbamoyl chloridu v přítomnosti terciální amonné báze za vzniku bis(Nacyl)sulfonamidu, který se nechá reagovat se dvěma ekvivalenty silné báze za vzniku soli.
Vynález se týká též způsobu přípravy substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce II z nesubstituovaného sulfonamidu obecného vzorce IV
kde A je cyklický substituent zvolený z (C4-C8)cykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-Cio)alkylu, halogen(Ci-C6)alkylu, oxo, hydroxy(CjC6)alkylu a (C|-C|0)alkylkarbonyloxy(C|-Cjo)alkylu nebo A je cyklický substituent zvolený z cyklopentenylu, cyklopentadienylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z (Ci-Cio)alkylu, halogen(Ci-C6)alkylu, oxo, hydroxy(Ci-C6)alkylu a (C]-C10)alkylkarbonyloxy(C1-C10)alkylu; nebo je A případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo, hydroxymethylu a methylkarbonyloxymethylu;
R4 je zvoleno z pyridylu a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z (Ci-Cio)alkylu, halogenu a (Ci-C6)alkoxy; nebo je R4 případně substituován na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (C]-C6)alkylu, halogenu a (C|-C6)alkoxy nebo R4 je zvoleno z pyridylu, a fenylu, nebo je R4 případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, fluoru, chloru a methoxy, který se nechá reagovat s acylačním činidlem v přítomnosti kyseliny a rozpouštědla.
Vynález zahrnuje též farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I až III spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
Do rodiny sloučenin vzorce I jsou také zahrnuty jejich stereoizomery. Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíků a jsou tedy schopné existovat ve formě optických izomerů stejně jako ve formě racemických nebo neracemických směsí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy přítomny v racemických směsích, které jsou rovněž zahrnuty ve vynálezu. Optické izomery mohou být získány rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereoizomerních solí působením opticky aktivní kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin jsou vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluloylvinná a kafrosulfonová kyselina a poté je separace směsi diastereoizomerů pomocí krystalizace následována uvolněním opticky aktivní báze ze své soli. Jiný proces separace optických izomerů využívá chirálních chromatografických kolon vhodně zvolených pro maximalizaci separace enantiomerů. Ještě další použitelná metoda zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomerních
- 12CZ 297430 B6 molekul reakcí aminové skupiny prekurzoru sloučenin vzorce I s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo opticky čistým isokyanátem.
Diastereoizomemí deriváty mohou být alternativně připraveny reakcí karboxylové skupiny prekurzorů sloučenin vzorce I s opticky čistým aminem. Syntetizované diastereoizomery mohou být rozděleny konvenčním způsobem jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace a poté hydrolyzovány za vzniku enantiometricky čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být rovněž získány použitím opticky aktivních výchozích látek. Tyto izomery mohou být ve formě volné kyseliny, esteru nebo soli.
Do rodiny sloučenin vzorce I jsou zahrnuty rovněž jejich farmaceutické přijatelné soli. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli obecně používané k tvorbě solí alkalických kovů a dalších solí volných kyselin nebo bází. Volba soli není kritická, je-li tato sůl farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny pomocí organických a anorganických kyselin. Příklady takových anorganických kyselin jsou chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná kyselina. Vhodné organické kyseliny mohou být zvoleny z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických karboxylových a sulfonylových organických kyselin, například mravenčí, octové, propionové, jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, pyrohroznové, asparagové, glutamové, benzoové, anthranilové, mesylové, stearové, salicylové, μ-hydroxybenzoové, fenyloctové, mandlové, embonové (pamoové), methansulfonové, ethansulfonové, benzensulfonové, pantothenové, toluensulfonové, 2-hydroxyethansulfonové, sulfanilové, cyklohexylaminosulfonové, algenové, β-hydroxymáselné, galaktarové a galakturonové kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné se sloučeninami vzorce I soli tvořící zásady zahrnují soli kovů a organické soli. Výhodnější soli kovů zahrnují, ale ne výhradně, vhodné soli alkalických kovů (skupina la), kovů alkalických zemin (skupina Ila) a další fyziologicky přijatelné soli. Takové soli mohou být vytvořeny z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku. Výhodné organické soli mohou být vytvořeny zterciálních aminů a kvartémích amoniových solí, včetně trimethylaminu, diethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčním způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce I—III reakcí vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce I až III.
Sloučeniny vzorce I mohou být použitelné k léčbě zánětu a pro léčbu dalších se zánětem spojených poruch, jako analgetikum při léčbě bolesti a bolestí hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky, ale použití látek není tímto výčtem omezeno. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčbě arthritidy zahrnující, ale neomezující se na revmatické arthritidy, spondylarthropatie, dnu, osteoarthritidy, systémové lupus erythematosus a juvenilní arthritidy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasné únavy, tendinitidy, bursitidy, kožních stavů jako je lupenka, ekzémy, zápaly a dermatitidy a pooperačních zánětů včetně oční chirurgie jako je chirurgie šedého zákalu a refraktivní chirurgie. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě gastrointestinálních stavů, například zánětu střev, Crohnovy choroby, gastritidy, syndromu podráždění střev a ulcerativní koliky. Dále při léčbě nebo prevenci rakoviny, například rakovině konečníku a rakovině prsu, plic, prostaty, močového měchýře, krčku děložního a kůže. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčbě zánětu při takových chorobách jako jsou cévní choroby, migrény, uzlovitá polyarteritida, thyroitida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, sklerom, revmatická horečka, diabetes I typu, choroby nervosvalového spojení včetně myasthenia gravis, choroby bílé hmoty mozkové včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků, provázejících zranění, ischemie srdečního svalu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě očních chorob, například retinitidy, retinopatie, uveitidy, světloplachosti a akutních zánětech očních tkání. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využitelné při léčbě zánětů plic jako jsou ty spojené s virovou infekcí
-13 CZ 297430 B6 a cystickou fíbrózou, při léčbě určitých chorob centrálního mozkového systému, například při kortikální demenci včetně Alzheimerovy choroby a poškození centrálního mozkového systému způsobeném mrtvicí, ischemií nebo úrazem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako protizánětlivé léky, jako v případě léčby arthritidy, které jsou výhodné pro své významně méně nepříznivé vedlejší účinky. Také při léčbě alergické rhinitidy, syndromu zúžení cest dýchacích, endotoxického šoku a aterosklerózy. Dále při léčbě bolesti, například ale ne výlučně, na postoperační bolest, bolest zubů, svalovou bolest a bolest provázející rakovinu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při prevenci demenci, například Alzheimerovy choroby.
Kromě použití v humální medicíně mohou být tyto sloučeniny také použity ve veterinární medicíně domácích zvířat, exotických zvířat a užitkových zvířat včetně savců, hlodavců a podobně. Nejvhodnějšími zvířaty jsou koně, psi a kočky.
Tyto látky mohou být rovněž použity při ko-terapiích, částečně nebo úplně namísto jiných konvenčních protizánětlivých léčiv, jako společně se steroidy, NSAIDs, inhibitory 5-lipooxygenázy, agonisty LTB4 a inhibitory LTA4 hydrolasy.
Vhodné LTB4 inhibitory zahrnují, mezi jinými, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Lilly sloučeninu LY-293111, ONO sloučeninu ONO-4057, Terumo sloučeninu TMK-688; Lilly sloučeninu LY-213024, 264086 a 292728, ONO sloučeninu ONO-LB-457, Searle sloučeninu SC-53228, calcitrol, Lilly sloučeninu LY20073, LY223982, LY233469 a LY255283, ONO sloučeninu ONO-LB-448, Searle sloučeniny SC—41930, SC-50605 a SC-51146, a SH&E sloučeninu SKF-104493. S výhodou LTB4 inhibitory patří do skupiny obsahující ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Lilly sloučeninu LY-293111, ONO sloučeninu ONO-4057, Terumo sloučeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibitory mimo jiné zahrnují, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastin hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity v kombinované terapii spolu s opiáty a dalšími analgetiky jako je morfin, meperidin nebo kodein.
Termín „inhibitor cyklooxygenázy-2“ označuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2 více než cyklooxygenázu-1. Výhodné sloučeniny mají 1C5O pro cyklooxygenázu-2 menší než asi 0,5 μΜ a zároveň mají selektivní poměr inhibice cyklooxygenázy—2 a cyklooxygenázy-1 alespoň 50, a nejvýhodněji alespoň 100. Ještě výhodnější, je mají-li sloučeniny IC50 pro cyklooxygenázu-1 větší než asi ΙμΜ a ještě lépe větší než 20 μΜ. Takto výhodná selektivita může naznačovat schopnost redukovat výskyt obecných NSAID-indukovaných vedlejších efektů.
Spojení „terapeuticky účinný“ je zde uváděno jako určení množství každé z látek používaných v kombinované terapii, pomocí kterého dosáhneme výraznější a častější léčebný účinek, než při použití každé z látek samostatně a zároveň potlačíme nežádoucí vedlejší účinky typicky spojené s alternativními terapiemi.
Spojení „kombinovaná terapie“ (nebo „ko-terapie“), v definování použití látky inhibující cyklooxygenázu-2 a další látky je míněno tak, že zahrnuje podávání každé z látek postupně v režimu, který je příznivý kombinaci léků, a rovněž zahrnuje spolupodávání těchto látek zcela současně ve formě jedné kapsule mající pevný poměr těchto aktivních látek nebo ve formě více samostatných kapsulí pro každou látku.
Termín „proléčivo“ odpovídá sloučenině, která je prekurzorem vlastního léku, která je po podání pacientu a následné absorpci převedena na aktivní látku in vivo pomocí procesů, jako jsou metabolické procesy. Další produkty procesu konverze jsou tělem snadno odbourány.
- 14CZ 297430 B6
Nejvýhodnější proléčiva produkují v procesu konverze takové produkty, které jsou obecně považovány za bezpečné.
Výhodnou formou použití substituovaného benzensulfonamidu podle vynálezu je forma pro intravenózní nebo intramuskulámí podávání.
Hlavní symetrické postupy
Proléčiva inhibitorů cyklooxygenázy-2 podle vynálezu mohou být syntetizovány podle následujících postupů znázorněných na schématech 1 až XVII, kde R1 až R8 jsou substituenty tak, jak byly výše definované pro vzorce I až III, není-li uvedeno jinak.
Schéma I
II
R—CCH3 báze
RiCOzCH,
(2) (i)
Syntetické schéma I popisuje přípravu sloučenin, které jsou inhibitory cyklooxygenázy-2, jak je uvedeno v WO 95/15316, který je zde zařazen odkazem.
V kroku reaguje keton 1 s bází, s výhodou NaOMe nebo NaH, a esterem nebo ekvivalentem esteru za vzniku meziproduktu diketonu 2 (v enol formě), který se použije bez další purifikace.
V kroku 2 reaguje diketon 2 v bezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol nebo octová kyselina, s hydrochloridem nebo volnou bází substituovaného hydrazinu pod zpětným chladičem za vzniku směsi pyrazolů 3 a 4. Rekrystalizace nebo chromatografíe vede ke vzniku 3 obvykle ve formě pevné látky. Podobné pyrazoly mohou být připraveny metodami popsanými
- 15CZ 297430 B6
US 5 051 518, US 5 134 142 v patentech US 5 401 765, US 5 434 178, US 4 146 721, a US 4 914 121, které jsou zde také odkazem zahrnuty.
(5)
1) báze
2) RCO-X
O
(9) (7)
Schéma II popisuje čtyřkrokovou proceduru přípravy inhibitorů cyklooxygenázy-2-pyrazolů 8, jak je uvedeno v patentu US 5 486 534 (kde Ra je vodík nebo alkyl), z ketonů 5. V kroku 1, reaguje keton 5 s bází, jako je lithium(trimethylsilyl)amid nebo lithium diisopropylamid (LDA) io za vzniku aniontu. V kroku 2 reaguje anion s acetylačním činidlem. Produktem je diketon 6.
V kroku 3 poskytuje reakce diketonu 6 s hydrazinem nebo substituovaným hydrazinem pyrazol 7.
V kroku 4 je pyrazol 7 oxidován oxidačním činidlem jako je Oxone® (peroxosíran draselný), 3-chlorperoxobenzoová kyselina (MCPBA) nebo peroxid vodíku za vzniku směsi žádaných 3-(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolů 8 a 5-(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolových izomerů. Sulfonamidy 9 mohou být připraveny například Huangovou metodou (Tetrahedron Lett., 35, 7201-04 (1994)).
-16CZ 297430 B6
Diketon 6 může být případně připraven z ketonu 5 působením báze, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a další reakcí s nitrilem za vzniku aminoketonu.
Reakcí aminoketonu s kyselinou dostaneme diketon 6. Podobně pyrazoly mohou být připraveny metodou popsanou v patentu US 3 984 431, kterýje zde odkazem zahrnut.
Schéma III
cu, Δ
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl thiofeny (kde T je S a Rb je alkyl) mohou být připraveny metodami popsanými v patentech US 4 427 693, US 4 302 461, US 4 381 311,
US 4 590 205 a US 4 820 827 a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/15932, které jsou zde zahrnuty jako reference. Podobné pyroly (kde T je N), furanony a furany, které jsou zde zahrnuty
- 17CZ 297430 B6 jako reference. Podobné pyroly (kde T je N), furanony a furany (kde T je O) mohou být připraveny metodami popsanými v PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/15932.
Schéma IV
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl oxazoly mohou být připraveny metodami popsanými v patentech US 5 380 738, US 3 743 656, US 3 644 499 a US 3 647 858 a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO 94/27980, které jsou zde odkazem zahrnuty.
-18CZ 297430 B6
Schéma V
1) 2 eq. n-BuLi
2) (R3CO)2O
1) C1SO3H
2) NH4OH
(27)
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl isoxazoly mohou být připraveny postupy popsanými v PCT přihlášce US 96/01869, PCT dokumentech WO 92/05162 a WO 92/19604 a 5 EP 26 928, které jsou zde odkazem zahrnuty. Sulfonamidy 27 mohou být připraveny z hydratovaného isoxazolu 26 dvoukrokovou procedurou. Za prvé reaguje hydratovaný isoxazol 26 při asi 0 °C se dvěma nebo třemi ekvivalenty chlorsulfonové kyseliny za vzniku odpovídajícího sulfonylchloridu. Ve druhém kroku reaguje takto vytvořený sulfonylchlorid s koncentrovaným amoniakem a poskytuje sulfonamidový derivát 27.
- 19CZ 297430 B6 alkylaluminiové činí dlo
Schéma VI
RXCN +
(33)
R
SO2CH3 (32) rozpouštědlo dehydratace
Rb
Ar o
alkylace, báze
R
so2ch? (31)
Schéma VI ukazuje tříkrokovou přípravu inhibitorů cyklooxygenázy-2 imidazolů 33. V kroku 1 reakce substituovaných nitrilů (RjCN) 28 s primárními fenylaminy 29 v přítomnosti alkylaluminiového činidla, například trimethylaluminium, triethyl aluminium, dimethylaluminium chlorid, diethylaluminium chlorid v přítomnosti inertního rozpouštědla jako je toluen, benzen a xylen dává amidiny 30. Ve druhém kroku reakce amidinů 30 s 2-halogenketony (kde X je Br nebo Cl) v přítomnosti bází, jako jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo stericky bráněné terciální aminy, jako je N,N'-diisopropylethylamin, poskytuje 4,5-dihydroimidazoly 31 (kde Rb je alkyl). Některé z vhodných rozpouštědel pro tuto reakci jsou isopropanol, aceton a dimethylformamid. Reakce může být prováděna při teplotách od asi 20 do asi 90 °C. V kroku 3, mohou být 4,5-dihydroimidazoly 31 dehydratovány v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je 4-toluensulfonová kyselina nebo minerální kyselina, za vzniku 1,2-disubstituovaných imidazolů 32 podle vynálezu. Vhodnými rozpouštědly pro dehydratační krok jsou například toluen, xylen a benzen. Pro tento dehydratační krok může být jako rozpouštědlo i katalyzátor použita trifluoroctová kyselina. Sulfonamidy 33 mohou být připraveny například Huangovou metodou (Tetrahedron Lett., 35, 7201-04 (1994)).
V některých případech (například když R=methyl nebo fenyl) není možno meziprodukt 31 snadno izolovat. Reakce za podmínek popsaných výše vede k cílovým imidazolům přímo.
Podobně mohou být připraveny imidazoly mající sulfofenylovou skupinu připojenou v pozici 2 a R1 připojeno na dusíkový atom v pozici 1.
-20CZ 297430 B6
Diaryl/heteroaryl imidazoly mohou být připraveny metodami popsanými v patentu US 4 822 805 a PCT dokumentech WO 93/14082 a WO 96/03388, které jsou zde odkazem zahrnuty.
Schéma VII
OTMS
(38)
SCH;
(41)
-21 CZ 297430 B6
Sloučeniny inhibující cyklooxygenázu-2 imidazoly 41 mohou být syntetizovány pomocí postupu uvedenému na schématu VII. Aldehydy 34 mohou být přeměněny na chráněný kyanohydrin 35 reakcí s trialkylsilyl kyanidem, jako je trimethylsilyl kyanid (TMSCN), v přítomnosti katalyzátoru jako je jodid zinečnatý (Znl2) nebo kyanid draselný (KCN). Reakce kyanohydrinu 35 se silnou bází následovaná reakcí s benzaldehydem 36 a působením kyseliny a báze v takovém pořadí, že vzniká benzoin 37. Příklady silných bází vhodných pro tuto reakci jsou lithium diisopropylamid (LDA) a lithium hexamethyldisilazan. Benzoin 37 může být přeměněn na benzyl 38 reakcí s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid bismutitý nebo oxid manganičitý, nebo Swemovou oxidací pomocí dimethyl sulfoxidu (DMSO) a anhydridu trifluoroctové kyseliny. Benzyl 38 může být získán přímo reakcí aniontu kyanohydrinu 35 se substituovaným halogenidem benzoové kyseliny. Kterákoli ze sloučenin může být použita jako meziprodukt pro konverzi na imidazoly 39 pomocí chemických postupů odborníkům známých a popsaných M. R. Grimmettem, „Advances in Imidazole Chemistry“ vAdvances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverze 38 na imidazoly 39 je provedena reakcí s octanem amonným a příslušným aldehydem (RCHO) v octové kyselině. Benzoin 37 může být přeměněn na imidazoly 39 reakcí s formamidem. Navíc může být benzoin 37 přeměněn na imidazoly první acylací příslušnou acylační skupinou (RCO-) a poté působením hydroxidu amonného. Odborníkům v oboru je zřejmé, že oxidace sulfidu na sulfon může být provedena v kterémkoli kroku preparativního postupu počínaje sloučeninami 36 a včetně oxidace imidazolů 39, použitím činidel jako je peroxid vodíku v kyselině octové, /w-chlorperoxobenzoová kyselina (MCPBA) a peroxosíran draselný (OXONE®). Sulfonamidy 41 mohou být připraveny pomocí Huangovy metody (Tetrahedron Lett., 35, 7201-04 (1994)). Diaryl/heteroaryl imidazoly mohou být připraveny metodami popsanými v patentech US 3 707 475, US 4 686 231, US 4 503 065, US 4 472 422, US 4 372 964, US 4 576 958, US 3 901 908, PCT přihláškách US 95/09505, EP 372 445 a PCT dokumentech WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty.
-22CZ 297430 B6
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl cyklopenteny mohou být připraveny metodami popsanými v patentu US 5 344 991 a PCT dokumentech WO 95/00501, které jsou zde odkazem 5 zahrnuty.
-23 CZ 297430 B6
Schéma IX
Pd°, PhCHj,
C2H5OH,
NajCOj, Δ + R^BťOHlz
Syntetické schéma IX popisuje postup pro přípravu inhibitorů cyklooxygenázy-2 1,2—diarylbezenů 51 z 2-brom-bifenylových meziproduktů 49 (připravených podobným postupem, jaký je 5 popsán ve schématu VIII) a příslušné substituované fenylborité kyseliny. Pomocí kopulační metody podobné té vyvinuté Suzukim a kol. (Synthetic Commun., 11, 513 (1981)), reaguje meziprodukt 49 s kyselinou boritou v toluen/methanol pod zpětným chladičem v přítomnosti Pd° katalyzátoru, například tetrakis (trifenylfosfin) palladia(O), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovídajícího 1,2-diarylbenzenu, protizánětlivých činidel, 50 podle vynálezu. Sulfonamidy 51 10 mohou být připraveny pomocí Huangovy metody (Tetrahedron Lett., 35, 7201-04 (1994)). Tyto terfenylové sloučeniny mohou být připraveny podle metod popsaných v US 08/346 433, které jsou zde odkazem zahrnuty.
-24CZ 297430 B6
Schéma X
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl thiazoly mohou být připraveny metodami popsanými v patentech US 4 051 250, US 4 632 930, EP 592 664 a PCT dokumentech WO 96/03392 a 5 WO 95/00501, které jsou zde odkazem zahrnuty. Isothiazoly mohou být připraveny metodami popsanými v PCT dokumentu WO 95/00501.
Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl pyridiny mohou být připraveny metodami popsanými v patentech US 5 169 857, US 4 011 328, US 4 533 666, PCT přihlášce US 96/01110 a io PCT přihlášce US 96/01110 a PCT přihlášce US 96/01111, které jsou zde odkazem zahrnuty.
Schéma XI
-25 15 Způsob zahrnuje reakci nesubstituovaných sulfonamidů 56 s vhodným acylačním činidlem jako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol nebo aktivní ester v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla jako je tetrahydrofuran (THF), která poskytuje acylovaný sulfonamid 57. Produkt může být následně izolován chromatograficky nebo krystalizací.
Syntetické schéma XII popisuje metodu přípravy odpovídajících solí odvozených od 57. Reakce 57 s vhodnou silnou bází jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a podobně poskytuje odpovídající soli 58. Může být použito široké spektrum rozpouštědel, které nereagují s přidanou silnou bází. Výhodnými rozpouštědly jsou ethanol a tetrahydrofuran.
Schéma XIII r3r2nh , báze
Syntetické schéma XIII popisuje postup použitý pro přípravu substituovaných sulfonamidů 60. Zahrnuje reakci vhodného sulfonylchloridu 59 s aminem za vzniku substituovaných sulfonamidů 60. Aminy mohou být buď primární (R3NH2), nebo sekundární (R3R2NH). Reakce je obvykle prováděna v přítomnosti další přidané báze. Reakce může být rovněž prováděna v přítomnosti nadbytku aminu. Za podmínek nadbytku aminu je aminová skupina současně nukleofilem i bází
Schéma XIV
Syntetická schéma XIV popisuje postup syntézy N-substituovaných acyl sulfonamidů 61. Postup zahrnuje reakci soli acylovaného sulfonamidů 58 s alkyl halogenidem (R2-X) poskytující odpovídající N-alkylované acyl sulfonamidy 61. Postup může být prováděn v širokém spektru rozpouštědel s širokým polem elektrofilů.
-26CZ 297430 B6
Schéma XV
nadbytek RSCOCI
EtgN/DMAP/THF
eq. NaOH
Syntetické schéma XV popisuje způsob pro přípravu určitých N-acylovaných sulfonamidů 57. Způsob zahrnuje reakci sulfonamidů 56 s nadbytkem anhydridů, chloridu kyseliny nebo 5 karbamoyl chloridu v přítomnosti terciální amonné báze, která vede k odpovídajícímu bis(Nacylovanémujsulfonamidu 62. Na bis(N-acylovaný)sulfonamid 62 je potom působeno dvěma ekvivalenty silné báze jako je hydroxid sodný za vzniku sodné soli 58.
-27CZ 297430 B6
Schéma XVI
(63) „„ \/ zředěná hci, (64)
OH
RxMgBr
-70°C
(67)
oxidace
TsOH, Toluen
Syntetické schéma XVI popisuje postup použitý pro syntézu určitých N-alkyl pyrol sulfonamidů. Alkohol 65 je připraven podle postupu převzatého z literatury (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). 5 Alkohol 65 je oxidován působením oxalyl chloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je methylen chlorid nebo DMSO. Působením Grignardových činidel dostaneme alkohol 67. Oxidací pyridinium chlorchromanu dostaneme ketony 68. Kondenzace s [(N-substituovaným amino) sulfonyl]benzenaminem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny poskytuje substituovaný pyrol sulfonamid 69.
-28CZ 297430 B6
Schéma XVII
Syntetické schéma XVII popisuje postup přípravy acylovaných isoxazol sulfonamidů 71. Postup zahrnuje reakci nesubstituovaného sulfonamidu 70 s vhodným acylačním činidlem jako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol nebo aktivní ester poskytující acylovaný sulfonamid 71. Produkt 71 může být izolován chromatograficky nebo krystalizací.
Následující příklady obsahují detailní popis postupů přípravy sloučenin vzorců I až III. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu, a slouží k poskytnutí konkrétních příkladů výše zmíněných hlavních syntetických postupů, které tvoří část vynálezu. Tyto detailní popisy jsou uvedeny pouze pro ilustraci a jejich účelem není omezit rozsah vynálezu. Všechny uvedené díly jsou váhové a teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, není-li uvedeno jinak. Všechny sloučeniny jsou charakterizovány svým NMR spektrem odpovídajícím jejich uvedené struktuře.
Jsou používány následující zkratky:
HCI - chlorovodíková kyselina
DMSO - dimethylsulfoxid
DMSOdó - deuterovaný dimethylsulfoxid
CDCI3 - deuterovaný chloroform
MgSO4 - síran hořečnatý
NaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný
KHSO4 - hydrogensíran draselný
DMF - dimethylformamid
NaOH - hydroxid sodný
BOC - /erc-butyloxykarbonyl
CD3OD - deuterovaný methanol
EtOH - ethanol
LiOH - lithium hydroxid
CH2C12 - methylen chlorid h - hodina hr - hodina min - minuty
THF - tetrahydrofuran
TLC - chromatografie na tenké vrstvě
Et3N - triethylamin
DBU - 1,8 - diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DMAP - 4-dimethylaminopyridin
-29CZ 297430 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[[4-[2-(3-Pyridyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Směs 4-[2-(pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfbnamidu (0,5 g,
1,36 mmol), acetanhydridu (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) a triethylaminu (0,17 g, 1,6 mmol) se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, solným roztokem, sušila síranem hořečnatým a zfiltrovala. Filtrát se zakoncentroval pod vakuem a zbytek se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu, což dalo 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-pyridyl)-4(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC): 244 až 246 °C. Analyt. vypočteno pro C17H13F3N4O3S: C, 49,76; H, 3,19; N, 13,65; S 7,81. Nalezeno: C, 49,66; H 3,06; N, 13,53; S, 8,11.
Příklad 2
Sodná sůl N-[[4-[2-(3-pyridyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu.
K suspenzi N-[[4-[2-(3-pyridyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 1) (0,41 g, 1,0 mmol) v 10 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 1,0 mmol) v 0,4 ml ethanolu. Směs se míchala při teplotě místnosti 10 minut. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil za vysokého vakua za získání 0,33 g (76%) N-[[4-[2-(3-pyridyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 291 °C (rozklad). Analyticky vypočteno pro Ci7Hi2F3N4O3SNa.0,5 H2O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Nalezeno: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
-30CZ 297430 B6
Příklad 3
N-[[4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Směs [4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, solným roztokem, sušila síranem hořečnatým a zfíltrovala. Filtrát se zakoncentroval pod vakuem a zbytek se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu za poskytnutí 0,4 g (72%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC): 268 až 270 °C. Analyt. vypočteno pro C18H15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nalezeno: C, 50,68; H 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
Příklad 4
Sodná sůl N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu
K suspenzi N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu (příklad 3) (0,25 g, 0,6 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,024 g, 0,6 mmol) v 0,4 ml ethanolu. Směs se při teplotě místnosti míchala 10 min. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil za vysokého vakua za získání 0,25 g (95%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 278 až 281 °C. Analyticky vypočteno pro C^H^N^SNa. 1,0 H2O: C, 46,55; H, 3,47; N, 12,06; S, 6,90. Nalezeno: C, 46,35; H, 3,19; N, 11,79; S, 6,52.
-31 CZ 297430 B6
Příklad 5
N-[[4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulf'onyl]acetamid
Směs [4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, solným roztokem, sušila síranem hořečnatým a zfíltrovala. Filtrát se zakoncentroval pod vakuem a zbytek se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu za vzniku 0,55 g (99%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin~3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfbnyl]acetamidu jako bezbarvé pevné látky:
teplota tání (DSC): 243 až 245 °C. Analyt. vypočteno pro C18H15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nalezeno: C, 50,64; H, 3,43; N, 12,64; S, 7,37.
Příklad 6
Sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu
K. suspenzi N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-1—yljfenyl]sulfonyljacetamidu (příklad 5) (0,35 g, 0,83 mmol) v 7,5 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,033 g, 0,83 mmol) v 0,83 ml ethanolu. Směs se při teplotě místnosti míchala 10 min. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil za vysokého vakua za získání 0,37 g (99%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyljsulfonyljacetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 313 °C. Analyticky vypočteno pro CigH^N^SNa-OJS H2O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Nalezeno: C, 47,51; H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
-32CZ 297430 B6
Příklad 7
N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid
Směs [4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridů kyseliny butanové (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml vody extrahovala s ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, solným roztokem, sušena síranem hořečnatým a zfiltrovala. Filtrát se zakoncentroval pod vakuem a zbytek se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu za poskytnutí 0,50 g (85%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]f'enyl]sulfonyl]butanamidu jako bezbarvé pevné látky: teplota tání (DSC): 203 až 204 °C. Analyt. vypočteno pro C20Hl9F3N4O3S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S, 7,09. Nalezeno: C, 52,73; H, 4,21; N, 11,79; S, 7,00.
Příklad 8
Sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljbutanamidu
K suspenzi N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyi]sulfonyljbutanamidu (příklad 7) (0,31 g, 0,68 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,028 g, 0,68 mmol) v 0,68 ml ethanolu. Směs se při teplotě místnosti míchala 10 min. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil za vysokého vakua za získání 0,28 g (87%) N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 303 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C20H18F3N4O3SNa.l,0 H2O: C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Nalezeno: C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
-33CZ 297430 B6
Příklad 9
N-[[4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid
Směs [4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butanové (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a triethylaminu (0,16 g, 1,6 mmol) se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml vody extrahovala s ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, solným roztokem, sušena se síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát se zakoncentroval pod vakuem a zbytek se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu za poskytnutí 0,49 g (84%) N-[[4-[2-(2methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamidu jako bezbarvé pevné látky: teplota tání (DSC): 250 až 252 °C. Analyt. vypočteno pro C20H19F3N4O3S: C,
Příklad 10
Sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4—(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljbutanamidu
K suspenzi N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamidu (příklad 9)) (0,3 g, 0,66 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,027 g, 0,66 mmol) v 0,66 ml ethanolu. Směs se při teplotě místnosti míchala 10 min. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil za vysokého vakua za získání 0,26 g (83%) N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 320 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C2oHigF3N403SNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Nalezeno: C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
-34CZ 297430 B6
Příklad 11
N-[[4-[2-(3-Chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
K suspenzi [4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]benzensulfonamidu (0,30 g, 0,72 mmol) v 1,5 ml kyseliny octové se přidalo 1,5 ml acetylchloridu při teplotě místnosti. Směs se zahřívala pod refluxem 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs zakoncentrovala pod vakuem a zbytek se nechal reagovat s etherem za získání 0,23 g (70%) N—[[4—[2—(3— chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu jako bílé pevné látky: teplota tání (DSC) 232 až 235 °C. Analyticky vypočteno pro C19H15CIF3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Nalezeno: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S, 7,18.
Příklad 12
Sodná sůl N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu
K suspenzi N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu (příklad 11) (0,1 g, 0,22 mmol) v 3 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,0088 g, 0,22 mmol) v 2 ml ethanolu. Směs se při teplotě místnosti míchala 10 min. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil za vysokého vakua za získání 0,09 g (85%) N[[4[2—(3—chlor5—methylfenyl)—4—(trifluormethyl)—1 H-imidazol-l-yl]fenyI]sulfonyljacetamidu, sodné soli jako bílého prášku: teplota tání (DSC): 320 °C (rozklad). Analyticky vypočteno pro Ci9Hi4ClF3N3O3SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68. Nalezeno: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
-35CZ 297430 B6
Příklad 13
N-[[4-[3-(3-Fluorfenyl)-5-(methylisoxazoI^l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Acetanhydrid (1,01 g, 9,39 mmol) a triethylamin (0,401 g, 3,97 mmol) se přidaly k roztoku 4-[5-methyl-3-(3-fluorfenyl)isoxazol^l-yl]benzensulfonamidu (1,10 g, 3,31 mmol) a N,N-dimethylpyridinu (0,202 g) v suchém tetrahydrofuranu. Po 18-hodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zahuštěna. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu promyl postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem, vysušil bezvodým MgSO4 a zakoncentroval. Získal se 1,0 g (81%) požadovaného produktu jako krystalického produktu: teplota tání 144 až 145 °C. ’H NMR (CDC13) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30 - 7,27 (m, 4H), 7,10 - 7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analyticky vypočteno pro Ci8Hi5FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Nalezeno: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
Příklad 14
Sodná sůl N-[[4-[3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu
Směs N-[[4-[3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 13) (0,312 g, 0,83 mmol) a hydroxidu sodného (0,33 ml, 2,5 N) se odpařila do sucha. Zbytek se rozpustil v ethanolu a znovu zahustil. Zbytek se vysušil ve vakuové odparce za poskytnutí 0,32 g (97 %) krystalického produktu: teplota tání 112 až 131 °C. 1H NMR (D2O / 300 MHz) 7,64 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,21 - 6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analytický výpočet pro C18H14FN2O4SNa · 0,5H2O: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Nalezeno: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Následující sloučeniny (příklady 15-67) se připravily podle postupů podobných těm, které jsou uvedeny v příkladech 13 až 14, s použitím příslušných sulfonamidů a anhydridů.
-36CZ 297430 B6
Příklad 15
2-Methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
Teplota tání 115,0 až 115,6°C. 1H NMR (CDC13 / 300 MHz) 8,43 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept, 1H, J = 6, 9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 385 (M+H). FABHRMS m/z 385.1222 (M+H, C20H21N2O45 výpočtem určeno 385,1245). Analytický výpočet pro C20H2oN2045: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nalezeno: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
Příklad 16
Sodná sůl 2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fcnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]propanamidu
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m,5H), 7,19 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J= 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1053 (M+H, C20H21N2O4SNa výpočtem určeno 407,1041). Analytický výpočet pro C2oHi9N204SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nalezeno: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
Příklad 17
N-[[4-(5-Methyl“3-íenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
-37CZ 297430 B6
Teplota tání 148,9 až 151,0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,38 - 7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 371 (M+H). FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), výpočtem určeno 371,1066.
Analytický výpočet pro Ci9Hi8N2O4S: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Nalezeno: C, 61,52; H, 4,92;
N, 7,53.
Příklad 18
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu
Teplota tání 271,5 až 272,7 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 - 6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m/z 393 (M+H). Analytický výpočet pro Ci9H17N2O4SNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. 6,95. Nalezeno: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
Příklad 19
N-[[4-(5-Methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]su!íbnyl]benzamid
Teplota tání 208,8 až 210,2°C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,05 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49 - 7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m/z 419 (M+H). FABHRMS m/z 419,2083 (M+H, výpočtem určeno 419,1066). Analytický výpočet pro C23H18N2O4S: C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69. Nalezeno: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
-38CZ 297430 B6
Příklad 20
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]benzamidu
Teplota tání 288,2 až 291,2 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 - 7,23 (m, SH), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m/z 441 (M+H). FABHRMS m/z 441,0898 (M+H, výpočtem určeno 441,0885). Analytický výpočet pro C23H17N2O4SNa: C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Nalezeno: C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
Příklad 21
2,2-Dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
Teplota tání 190,5 až 191,1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39 - 7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 399 (M+H). FABHRMS m/z 399,1388 (M+H, výpočtem určeno 399,1379). Anal. výpočtem určeno C2iH22N2O4S = C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nalezeno: C, 63,45; H, 5,53; N, 7,08.
Příklad 22
Sodná sůl 2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42- 7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). FABLRMS m/z 421 (M+H).
FABHRMS m/z 421,1196 (M+H, výpočtem určeno 421,1198). Analytický výpočet pro
C2]H2]N2O4SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nalezeno: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
-39CZ 297430 B6
Příklad 23
Methyl 4-[[[4-(5-methyI-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát
Teplota tání 114,9 až 117,7°C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,70 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 - 7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67 - 2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 429 (M+H). FABHRMS m/z 429,1102 (M+H, výpočtem určeno 429,1120). Analytický výpočet pro C21H20N2O6S: C, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. Nalezeno: C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
Příklad 24
N-[[4-(5-Methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]butanamid
Teplota tání 173,2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J= 7,2 Hz), 0,88 (t, 3H, J= 7,2 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+Li). FABHRMS m/z 385,1224 (M+H, výpočtem určeno 385,1222). Analytický výpočet pro C20H20N2O4S: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nalezeno: C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
Příklad 25
-40CZ 297430 B6
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]butanamidu
Teplota tání 273,5 až 277,7 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 - 6,73 (m,7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (sext, 2H, J= 7,2 Hz), 0,55 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1065 (M+H, výpočtem určeno 407,1041). Analytický výpočet pro C2oHi9N204SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nalezeno: C, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
Příklad 26
N-[[4-(5-Methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]pentanamid
Teplota tání 134,1 až 136,5 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40 -7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, 5 J = 7,5 Hz), FABLRMS m/z 399 (M+H). FABHRMS m/z 399,1286 (M, výpočtem určeno 399,1300). Analytický výpočet pro C2,H22N2O4S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nalezeno: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
Příklad 27
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol—4-yl)fenyl]sulfonyl]pentanamidu
Teplota tání 264,7 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,43- 7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 421 (M+H). Analytický výpočet pro C2]H21N2O4SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nalezeno: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
-41 CZ 297430 B6
Příklad 28
N-[[4-(5-Metliyl-3-fěnylisoxazolQ-yl)fenyl]sulfonyl]hexanamid
1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 - 1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 5 413 (M+H). FABHRMS m/z 413,1517 (M+H, výpočtem určeno 413,1535). Analytický výpočet pro C22H24N2O4S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6,79. Nalezeno: C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
Příklad 29
3-Methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fěnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]propanamid
Teplota tání 139,7 až 140,9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,3415 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m/z 400,1071 (M+, C2oH2oN205S výpočtem zjištěno 400,1093.
Příklad 30
Sodná sůl 3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu
-42CZ 297430 B6
Teplota tání 240,7 až 240,2 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H),
7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s a t překryty,
SH, J= 6,2 Hz). FABHRMS m/z 429,1074 (M+Li), C20Hi9N2O5SNaLi výpočtem zjištěno
429,1072).
Příklad 31
2-Ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota tání 131,3 až 132,2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,9815 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 400,1093 (M+), C20H20N2O5S výpočtem určeno 400,1072).
Příklad 32
Sodná sůl 2-ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoW-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 207,2 až 210,0 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J- 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m/z 423,0992 (M+H), C20H20N2O5SNa výpočtem určeno 423,0991
Příklad 33
-43 CZ 297430 B6
N-[[4-(5-(4-Chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
Teplota tání 77,9 až 85,1 °C. Analytický výpočet pro Ci9Hi5CIF3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18. Nalezeno: C, 49,83; H, 3,36; N, 9,10.
Příklad 34
Na+Jl
I
Sodná sůl N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu
Teplota tání >300 °C. Analytický výpočet pro Ci9Hi4CIF3N3O3SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76. Nalezeno: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
Příklad 35
N-[[4-(5-(4-Chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]butanamid
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,94 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J - 8, Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,515 Hz). FABLRMS m/z 494 (M+H)
-44CZ 297430 B6
Příklad 36
Sodná sůl N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yI)fenyl]sulfonyl]butanamidu
Teplota tání 285,4 až 286,5 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (s, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Příklad 37
N-[[4-(5-(4-Chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota tání 161,9 až 162,7 °C. 1HNMR (CDCl3/300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s,3H).
Příklad 38
-45CZ 297430 B6
Sodná sůl N-[[4-(5-(4-chlorfenyl]-3-(trifluonnethyl)-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 269,8 až 272 °C. 1HNMR (D20/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
Příklad 39
N-[[4-(5-Methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota tání 169,3 až 170,6 °C. Analytický výpočet pro Ci8Hi6N2O4S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86. Nalezeno C, 60,57; H 4,59; N, 7,81.
Příklad 40
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4--yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 245,6 až 247 °C. Analytický výpočet pro C]8H15N2O4SNa.H2O: C, 54,54; H, 4,32; N, 7,07. Nalezeno: C, 54,47; H, 4,34; N, 7,07.
Příklad 41
Draselná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
-46CZ 297430 B6
Teplota tání 279,7 až 283,7 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H),
2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Příklad 42
N-[[4-[3-(Difluormethyl)-6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoll-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
1H NMR (300 MHz/CDCl3) 8,1 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m/z 484 (M+H).
Příklad 43
Sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-l ,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
-47CZ 297430 B6
Příklad 44
N-[[4-(6-Fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMS m/z 502 (M+H)
Příklad 45
CF3
Sodná sůl N-[[4-(6-fluor-l ,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3c]pyrazol-l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 183 až 191 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,9 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
-48CZ 297430 B6
Příklad 46
N-[[4-[3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-l-yl)fényl]sulfonyl]acetamid
Teplota tání 173 až 175 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8, 9 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,2 - 6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analytický výpočet pro C]9H|6N3F3O4S: C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Nalezeno: C, 5,80; H, 3,72; N, 9,47.
Příklad 47
Sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 140,1 až 146,0 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,9- 6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analytický výpočet pro Cl9Hl5N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Nalezeno: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
-49CZ 297430 B6
Příklad 48
N-[[4-(2-MethyL1-fenyloxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota tání 220,7 až 221,0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,625 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Anal. určeno pro Ci8Hi6N2O4S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86. Nalezeno: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
Příklad 49
Sodná sůl N-[[4-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 259,9 až 260,0 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analytický výpočet pro C|8Hi5N2O4Sna + 5,94% H2O: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Nalezeno: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
Příklad 50
Methyl [[[4-(5-methyl-4-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]amino]oxoacetát
Teplota tání 171,1 až 172,3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,425 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,4 - 7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C,
56,99; H, 4,03; N, 7,00. Nalezeno: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
-50CZ 297430 B6
Příklad 51
Sodná sůl methyl [[[4-(5-methyl-4-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]amino]oxoacetátu
Teplota tání 146,0 až 151,8 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,8- 7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C]9Hi5N2O6SNa + 3,22 % H2O: C, 52,29; H, 3,82; N, 6,42. Nalezeno: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
Příklad 52
2-Methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]acetamid
Teplota tání 123,9 až 125,3 °C. 1H NMR (aceton^l6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 - 7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pro C19H18N2O5S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Nalezeno: C, 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
Příklad 53
-51 Sodná sůl 2-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání 276,9 až 277,9 °C. 1H NMR (DMSO^i6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,5 - 7,3 (m, SH), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). FABHRMS m/z
409,0848 (M+H, výpočtem určeno 409,0851).
Příklad 54
N-[[4-[5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fěnyl]sulfonyl]propanamid
Teplota tání 136,9 až 141,0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 - 7,4 (m, SH), 7,2 (t, 1H, J = 52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J- 7,5 Hz). Analytický výpočet pro Ci9H16F2N2O4S: C, 56,15; H, 3,97; N, 6,89. Nalezeno: C, 56,10; H, 3,93; N, 6,81.
Příklad 55
Sodná sůl N-[[4-[5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu
Teplota tání 287,8 až 293,6 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5 - 7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J= 7,5 Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz): Analytický výpočet pro Ci9H15N2F2NaO4S + 2,04 % H2O: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Nalezeno: C, 52,18; H, 3,69; N, 6,41.
Příklad 56
N-[[4-[5-(Difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]butanamid
Teplota tání 154,9 až 155,9°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8,1 (d, ZH,
J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 - 7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H,
-52CZ 297430 B6
J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J= 7,2 Hz). Analytický výpočet pro C2oH18F2N204S:
C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Nalezeno: C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
Příklad 57
Sodná sůl N-[[4-[5-(difluomiethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]butanamidu
Teplota tání 281,7 až 286,3 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6 - 7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Analytický výpočet pro C20H17N2F2NaO4S + 2,25% H2O: C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Nalezeno: C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
Příklad 58
4-[[[4-(5-Methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanová kyselina
Teplota tání 158,4 až 165,4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,0958 (M+H, výpočtem určeno 415,0964). Anal. výpočtem určeno pro C20H18N2O6S: C, 57,96; H, 4,38; N, 6,76. Nalezeno: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
Příklad 59
-53CZ 297430 B6
Disodná sůl 4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^-yl)fenyl]sulfonyl]amino]^l-oxobutanové kyseliny
Teplota tání >300 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39 - 7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33 - 2,15 (m, 4H). Analytický výpočet pro C2oHl6N206SNa2.0,95 H2O: C, 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Nalezeno: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
Příklad 60
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]formamid
Teplota tání 111 až 122 °C. 1H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,69 (br s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 - 7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H). FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, výpočtem určeno 343,0753). Analytický výpočet pro Ci7Hl4N2O4S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Nalezeno: C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
Příklad 61
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]formamid
Teplota tání 198 až 204 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H). FABHRMS m/z 365,0565 (M+H, výpočtem určeno 365,0572). Analytický výpočet pro Ci7Hi3N2O4SNa . 0,73 EtOH . 0,51 H2O: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Nalezeno C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
-54CZ 297430 B6
Příklad 62
1, 1-Dimethylethyl N-[[4-(5-methyI-3-f'enylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát
Teplota tání 168 až 171 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,1337 (M+H, výpočtem určeno 415,1328). Analytický výpočet pro C21H22N2O5S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Nalezeno: C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
Příklad 63
Sodná sůl 1,1 -dimethylethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamátu
Teplota tání 241 až 243 °C. 1H NMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42- 7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m/z 437. FABHRMS m/z 437,1171 (M+H, výpočtem určeno 437,1147). Analytický výpočet pro C2iH2iN2O5SNa . 0,96 H2O: C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17; Nalezeno C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
Příklad 64
4-[2-(4-Fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]-N-methylbenzensulfonamid
Teplota tání 121 až 122 °C. 1H NMR (CDC13) δ 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t,
J = 9 Hz, 4H), 4,24 (brs, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H),
-55CZ 297430 B6
7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m/z 332 (M+H)+. Analytický výpočet pro Ci8H]8NO2SF:
C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Nalezeno: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.
Příklad 65
N-[[4-[2-(3-Chlor-4-fluorfenyl]cyklopenten-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota tání 127 až 129 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,03 - 2,14 (m, 5H), 2,84 - 2,95 (m, 4H), 6,92 - 7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H). MS (FAB) m/z 394 (M+H)+. HRMS výpočtem určeno pro (M+H) 394,0680. Nalezeno 394,0630. Analytický výpočet pro C^HpNClFC^ & 0,49 H): C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Nalezeno: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
Příklad 66
Sodná sůl N-[[4-[2-(4-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu
Teplota tání > 180 °C. 1H NMR (D2O) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,67- 2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Výpočtem určeno pro (Ci9H16NClFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H2O): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6,03. Nalezeno: C, 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
-56CZ 297430 B6
Příklad 67
3_[[[4-(5-Methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 - 7,39 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m/z 415(M+H).
Příklad 68
N-[[4-[3,4-Dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sufonyl]propanamid
Teplota tání 187,4 až 188,7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Výpočet pro C20H21N3O3S: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Nalezeno: C, 62,83; H, 5,61; Ν, 10,90.
Příklad 69
Sodná sůl N-[[4-[3,4-dimethyI-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu
Teplota tání 264,0 až 267,6 °C. 1H NMR (DMSO d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
-57CZ 297430 B6
Příklad 70
N-[[4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyI)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid (0,60 g,
1,57 mmol) se zahříval ve 2 ml acetylchloridu a 2 ml kyseliny octové pod zpětným chladičem 2 h. Přidaly se další 2 ml acetylchloridu a směs se zahřívala k refluxu po dalších 5 h. Směs se ochladila a zakoncentrovala. Rekrystalizace z etheru/hexanu poskytla produkt jako bílou pevnou látku: Anal. vypočteno pro C^H^Cý^: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Nalezeno: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
Příklad 71
Sodná sůl N—[[4—[5—(4—methylfenyl)—3—(trifluormethyl)— ΙΖΖ-pyrazol—1-yl]fcnyl]sulfonyl]acetamidu
K 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-l/Z-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu (příklad 70) v 4 ml EtOH se přidalo 40 μΐ 50% NaOH (0,76 mmol) a směs se míchala při teplotě místnosti 1 h. Zakoncentrování poskytlo sodnou sůl jako bílou pevnou látku.
-58CZ 297430 B6
Příklad 72
Sodná sůl methyl-N-[[4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]karbamátu
Na roztok 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl]benzensulfonamidu (1,920 g, 6,11 mmol) v 40 ml THF se působilo methylchlorformiátem (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) a poté 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se výsledná směs rozdělila mezi ethylacetát a roztok KHSO4. Organická fáze se promyla solným roztokem, sušena s MgSO4, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu, což dalo světle žlutý čirý olej. Tento olej se přečistil proběhnutím dvěmi rychloprůtokovými chromatografickými kolonami (první eluent 1:1, hexan:ethylacetát; druhý eluent CH2CI2 s THF) za poskytnutí surové sloučeniny, která byla vhodná pro použití bez další purifikace. Surová sloučenina se rozpustila v 8 ml chloroformu a podrobila působení 2 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Produkt byl oddělen jako krystalická pevná látka a po přefiltrování se získala čistá sůl ve formě bílých jehliček (0,607 g, 25%):
Teplota tání 267,4 až 275,0 °C. 'H NMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, vypočteno 395,0678). Analytický výpočet pro
C18H15N2O5SNa.3,66 H2O: C, 46,96; H, 4,89; N, 6,09; nalezeno: C, 46,91; H, 4,40; N, 6,00.
Příklad 73
N-[[4—[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Suspenze 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (1,51 g, 4,56 mmol) v 60 ml dichlormethanu se podrobila působení acetanhydridu (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), triethylaminu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,056 g, 0,46 mmol).
Během 5 minut se směs stala homogenní a míchání pokračovalo 40 hodin. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla 1M K.HSO4, solným roztokem, vysušila MgSO4, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyljsulfonyljacetamidu (1,67 g, 88%): teplota tání 137 až 139 °C. ’H NMR (CDCl3/300 MHz)
-59CZ 297430 B6
8,56 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47 - 7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li). FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20HI9N2O6S vypočt.
415,0964).
Příklad 74
N-[[4—[5-Hydroxymethyl-3-fenylisoxazoM-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Na roztok N-[[4-[5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazoM-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (příklad 73) (0,867 g, 2,09 mmol) v methanolu se působilo hydroxidem sodným. Reakce se zakoncentrovala ve vakuu, přidáním vody a pomalým okyselením 1M HC1 se získala pevná látka. Pevná látka se rozpustila v ethylacetátu, promyla solným roztokem, sušena MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazoM-yl]fenyl]sulfonylJacetamidu jako žluté pěny, (0,513 g, 66 %) o vhodné čistotě pro použití bez další purifikace.
Teplota tání 94 až 103 °C. *HNMR (CDC13/3OO MHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47 - 7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+ H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, vypočt. 373,0858). Analyt. vypočt. pro Ci8HI6N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52. Nalezeno: C, 57,73; H, 4,70; N, 7,07.
Příklad 75
Sodná sůl N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu
Na roztok N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acctamidu (příklad 74) (0,468 g, 1,26 mmol) v methanolu se působilo roztokem hydroxidu sodného (0,50 ml, 2,50 M roztok, 1,26 mmol. Po 5 minutách se roztok zakoncentroval ve vakuu za poskytnutí sodné soli N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, (0,462 g, 93%) ve formě žlutohnědé pěny:
’H NMR (D20(300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39 - 7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
-60CZ 297430 B6
Příklad 76
Sodná sůl N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu
Krok 1: Příprava N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu
Na suspenzi 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (0,314 g, 0,947 mmol) v THF se působilo anhydridem kyseliny propanové (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), triethylaminem (0,40 mí, 0,29 g, 2,85 mmol) a dimethylaminopyridinem (0,025 g, 0,205 mmol). Výsledný roztok se míchal 24 hodin. Surová reakce se zředila ethylacetátem a promyla KHSO4, solným roztokem, vysušila MgSO4, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu. Výsledný produkt se přečistil rychloprůtokovou chromatografií za užití hexan/ethylacetátu (1:1) jako eluentu. Zakoncentrováním vhodných frakcí se získal N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yI]fenyljsulfonyljpropanamid (0,33 g, 79%) jako čirý hnědý olej o vhodné čistotě pro použití v dalším kroku.
Krok 2: Příprava N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu
N-[[4-[5-propoxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (krok 1) se rozpustil v methanolu a za míchání se přidal roztok NaOH (0,89 ml, 2,5M, 2,4 mmol). Po 12 hodinách se směs okyselila 1M HC1 roztokem a extrahovala směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysušily MgSO4, zfiltrovaly a zakoncentrovaly ve vakuu za poskytnutí N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazoM-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu (0,238 g, 83%) o dostačující čistotě pro použití v dalším kroku.
Krok 3: Příprava sodné soli N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu
N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid (krok 2) se rozpustil v methanolu a přidal se NaOH (1,23 ml, 0,50 M roztoku 0,62 mmol). Výsledný roztok zakoncentroval se ve vakuu. Výsledný olej se zředil vodou a zakoncentrováním při vysokém vakuu se získal N-[[4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid, sodná sůl (0,195 g, 64%) jako žlutohnědá pěna: teplota tání 153,5 až 157,1 °C. 'H NMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J= 8,46 Hz), 7,39 - 7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
-61 CZ 297430 B6
Příklad 77
4-[5-(4-Fluorfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]-N-methylbenzensulfonamid
K roztoku 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfon amidu (100 mg, 0,26 mmol) v DMSO (2 ml) se přidal hydrid sodný (6 mg, 0,26 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 1,5 h. K této směsi se přidal methyljodid (0,025 ml, 0,4 mmol). Tato směs se míchala při teplotě místnosti 16 h. Směs se zředila ethylacetátem (15 ml) a promyla vodou (3x10 ml). Organický roztok se vysušil (Na2SO4) a zakoncentroval. Zbytek se chromatografoval (3:1 hexan :ethylacetát) za získání monomethylsulfonamidu (22 mg, 21%) ve formě pryskyřice. Přesná hmotnost vypočtena pro Ci7H13F4N3O2S: 399,0664. Nalezeno: 399,0662.
Příklad 78
4-[2-(4-Fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-methylbenzensulfonamid
Krok 1: Příprava 5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-propanolu
5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-propanoI se syntetizoval podle postupu v literatuře (J. Org. Chem. 57,2195, 1992).
Krok 2: Příprava 5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-propanalu
DMSO (10,2 ml, 0,14 mmol) se přidal k roztoku oxalylchloridu (5,5 ml, 63,2 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při -78 °C. Během míchání po dobu 15 min, se v průběhu 10 min přidával roztok 5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-propanolu (krok 1) (10 g, 57,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakce se míchala 1 hodinu a přidal se triethylamin (40 ml, 0,2 mol). Během míchání při -70 °C po dobu 1 hodiny se reakční směs zahřála na teplotu místnosti a míchala se 2 hodiny. Reakce se ukončila přidáním vody a extrahovala se dichlormethanem. Organické frakce se promyly vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po sušení (Na2SO4), filtraci a zakoncentrování se surová sloučenina chromatografovala (silikagel, hexan/ethylacetát 7/3) za získání 5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-propanalu (6,1 g, 61%) jako bezbarvé kapaliny: analyticky vypočteno pro C9HI6O3. 0,2 H2O: C, 61,48; H, 9,40. Nalezeno: C, 61,46; H, 9,24.
-62CZ 297430 B6
Krok 3: Příprava C: a-(fluorfenyl)-5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-propanolu
4-Fluorfenylmagnesium bromid (8,7 ml, 2M roztok v etheru, 17,44 mmol) se přidal k roztoku
5.5- dimethyl-l,3-dioxan-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (krok 2) v THF (50 ml) při -70 °C. Během míchání při -70 °C po dobu 2 hodin se reakční směs zahřála na teplotu místnosti a míchala přes noc. Reakce byla zakončena vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organické frakce se spojily a promyly postupně vodou a solným roztokem. Po sušení (MgSO4), filtraci a zakoncentrování se surová sloučenina (3,5 g) chromatografovala za získání a-(4-fluorfenyl)-
5.5- dimethyl-l,3-dioxan-2-propanolu (2,73 g) jako bílé pevné látky: teplota tání (DSC) 84 °C. Analyticky vypočteno pro C|5H2]FO3: C, 67,14; H, 7,89. Nalezeno: C, 67,18; H, 7,98.
Krok 4: Příprava 3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-l-(4-fluorfenyl)propan-l-onu
K roztoku a-(4-fluorfenyl)-5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-propanolu (krok 3) (2,6 g, 10,7 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidal pyridinium chlorchromát (3,5 g, 16,05 mmol). Během míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin se reakční směs zředila étherem a zfiltrovala přes krátkou silikagelovou kolonu. Kolona se eluovala étherem a frakce obsahující 3-(5,5-dimethyll,3-dioxan-2-yl)-l-(4-fluorfenyl)propan-l-on se spojily a zakoncentrovaly (2,2 g, 85%):
teplota tání (DSC) 65 °C. Analyticky vypočteno pro Ci5H19FO3: C, 67,65; H, 7,19. Nalezeno: C, 67,21; H, 7,43.
Krok 5: Příprava N-methyl-^l-nitrobenzensulfonamidu
K suspenzi 4-nitrobenzensulfonylchloridu (5 g, 22,56 mmol) v étheru (250 ml) se přidal methylamin (5 ml, 40% vodný roztok, 56,4 mmol) a směs se míchala při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs zahustila do odstranění rozpouštědla a zbytek se rozsuspendoval v dichlormethanu. Po promytí 2M HC1 a solným roztokem se organické frakce vysušily (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovaly a získal se N-methyl-4-nitrobenzensulfonamid (4,8 g, 98%):
teplota tání (DSC) 109 °C. Anal. vypočt. pro C7H8N2O4S: C, 38,89; H, 3,73; N, 12,96. Nalezeno: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
Krok 6: Příprava 4-[(N-methylamino)sulfonyl]anilinu
K roztoku N-methyl-4-nitrobenzensulfonamidu (krok 5) (4,8 g, 22,2 mmol) v methanolu (100 ml) v Patrové láhvi se přidal Raney-nikl v methanolu. Reakční směs se několikrát naplnila dusíkem a vodíkem a uchovala ve vodíkové atmosféře při dodávacím tlaku 34,45 kPa. Během míchání při 25 °C po dobu asi 20 hodin se reakce vypustila a pročistila dusíkem. Reakční produkty se zfíltrovaly a zahustily do odstranění rozpouštědla. 4-[(N-methylamino)sulfonyl]anilin získaný jako bílá pevná látka (4,1 g, 100%) se použil v dalším kroku bez další purifikace: teplota tání (DSC) 138 °C. Anal. vypočt. pro C7Hl0N2O2S. 0,25 H2O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Nalezeno: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Krok 7: Příprava 4-[2-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-methylbenzensulfonamidu
Směs 3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-l-(4-fluorfenyl)propan-l-onu (krok 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-methylamino)sulfonyl]anilinu (krok 6) (308 mg, 1,65 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (40 mg) v toluenu (80 ml) se zahřívala k refluxu po dobu 48 h. Reakční směs se ochladila, zfiltrovala a zakoncentrovala. Surová nažloutlá pevná látka (760 mg) se chromatografovala (silikagel, hexan/ethylacetát 7/3) za získání 4-[2-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-Nmethylbenzensulfonamidu (198 mg, 40%) jako bílé pevné látky: teplota tání (DSC) 174 °C. Analyticky vypočteno pro C17H15N2FO2S. 0,25 H2O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Nalezeno: C, 60,86; H, 4,56; N, 8,01.
-63CZ 297430 B6
Příklad 79
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycin
Krok 1: Příprava ethylesteru N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]glycinu
Na míchaný roztok N-[[4-(5-methyl-3-fěnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyi]acetamidu (příklad 39) (0,612 g, 1,72 mmol) v dichlormethanu se působilo ethylbromacetátem (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dnech reakce byla ještě stále nedokončená podle TLC. Přidal se další ethylbromacetát (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) a reakce se míchala po dalších šest dní. Reakce se zředila dichlormethanem a promyla roztokem KHSO4, roztokem NaHCO3, a solným roztokem, vysušila MgSO4, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu za poskytnutí čirého oleje. Tento olej se přečistil rychloprůtokovou chromatografií za poskytnutí N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu, ethyl esteru (0,243 g, 32%) jako čirého bezbarvého oleje vhodné čistoty pro použití v dalším kroku: 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S vypočteno 442,1199).
Krok 2: Příprava N-[[4-(5-methyl-3-fěnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu
K míchanému roztoku ethylesteru N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljglycinu (krok 1) (0,24 g, 0,54 mmol) v methanolu se přidal LiOH.H2O (0,06 g, 1,36 mmol) ve vodě. Po 5 dnech byla reakce dokončená a rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Výsledná polotuhá látka se rozdělila mezi ethylacetát a 1M roztok KHSO4. Ethylacetátová fáze se vysušila MgSO4, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu za poskytnutí N-[[4-(5-methyl-3fenylisoxazoW-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu (0,136 g, 69%) jako bílého prášku: teplota tání 242 až 248 °C. ’H NMR (CDCl3/300 MHz s DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 - 7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J= 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, vypočt. 372,0780). Anal. vypočt. pro C18H16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52. Nalezeno: C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
Příklad 80
-64CZ 297430 B6
Sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]glycinu
K roztoku N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycinu (příklad 79) (0,095 g, 0,255 mmol) v EtOH se přidal 0,5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztok se zakoncentroval ve vakuu za získání požadované soli (0,100 g, 100%) jako bílého prášku: teplota tání 216 °C (rozkl.). ’H NMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, vypočt. 395,0678). Analytický výpočet pro Ci8Hi5N2O5SNa . 1,55 H2O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Nalezeno: C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
Příklad 81
2-Amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Krok 1: Příprava l,l-dimethylethyl-N-[2-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2-oxoethyl]karbamátu
Směs 4-[5-methyl-3-(fenyl)isoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (15,0 g, 47,7 mmol), N-z-bocglycin-N-hydroxysukcinimid esteru (13,0 g, 47,7 mmol) a l,8-diazabicyklo[4,3,0]undec-7-enu (14,5 g, 95,4 mmol) se míchala v tetrahydrofuranu 1 h při teplotě místnosti. Přidal se další N-Zboc-glycin-N-hydroxysukcinimid ester (1,3 g, 4,7 mmol) a roztok se míchal další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se zachytil v ethylacetátu. Ethylacetát se promyl 10% vodným HC1, nasyceným vodným NaHCO3, vysušil bezvodým Na2SO4, zfíltroval a zakoncentroval za vakua a získal se požadovaný amid jako průzračná sklovitá pevná látka (6,5 g, 75 %): teplota tání 160,2 až 162,0 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H), 3,85 (m, 2H, 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Analyticky vypočteno pro C23H25N3O5S . 0,18 H2O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Nalezeno: C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
Krok 2: Příprava 2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu
Amid z kroku 1 (16,2 g, 34,3 mmol) se rozpustil v dichlormethanu. Roztok se probublával bezvodým HC1 po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se míchal po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustil ve vodě a začaly se tvořit krystaly. Roztok se promíchával 3 hodiny a krystaly se získaly vakuovou filtrací. Produkt se sušil do konstantní hmotnosti pod vakuem (25 °C při 15 mm Hg, 4 dny) (9,4 g, 73%): teplota tání 230,7 až 234,7 °C. *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70 - 7,60 (brs, 3H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočt. pro C18H17N3O4S. 0,30 H2O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Nalezeno: C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12.
-65 CZ 297430 B6
Příklad 82
2-(Acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
2-Amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid (příklad 81) (4,08 g, 10,9 mmol) se míchal v acetonitrilu při teplotě místnosti. Přidal se triethylamin (3,03 g, 30,0 mmol) a acetanhydrid (1,23 g, 12,1 mmol) a heterogenní roztok se promíchávala po dobu 2 hodin. Roztok se vakuově zfiltroval přes vrstvu křemeniny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidala se voda a roztok se míchal 30 minut. Vytvořily se bílé krystaly, získaly se vakuovou filtrací a vysušily za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky (3,25 g, 78%): teplota tání 218,2 až 219,3 °C. ]H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRM m/z 414 (M+H). Anal. vypočt. pro C2oH19N305S: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16. Nalezeno: C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
Příklad 83
N-[[4-(3-Fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamid
Krok 1. Příprava 3,4-difenyl-2-(5//)-furanonu
K roztoku fenacylbromidu (16,540 g, 83,1 mmol) a fenyloctové kyseliny (11,612 g, 85,3 mmol) v acetonitrilu se přidal triethylamin (9,23 g, 91,4 mmol) a roztok se míchal při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K roztoku se přidal l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (30 ml, 0,234 mol) a roztok se míchal při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se zředil 3M HC1 a extrahoval ethylacetátem. Získaný extrakt se promyl 3M HC1 solným roztokem, vysušil bezvodým MgSO4, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka rekrystalovala z hexanu/ethylacetátu 1:1 za poskytnutí furanonu (11,627 g, 59%): teplota tání 103,8 až 104,9 °C. 'HNMR (CDCl3/300 MHz) 7,45 - 7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Analyticky vypočteno pro C16Hi2O2.0,83% H2O: C, 80,66; H, 5,17. Nalezeno: C, 80,67; H, 5,29.
-66CZ 297430 B6
Krok 2. Příprava 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5/f)-furanonu
K 20 ml míchané chlorsulfonové kyseliny chlazené na -5 °C se přidal 3,4-difenyl-2-(5H)furanon (krok 1) (3,160 g, 13,4 mmol) po částech v průběhu 30 minut. Roztok se ohřál na teplotu místnosti a udržoval se při této teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředila dichlormethanem a zastavila ledovou vodou. Fáze se rozdělily a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem, spojený dichlormethanový extrakt se sušil bezvodým MgSO4, zfiltroval azakoncentroval ve vakuu. Zbytek se zředil dichlormethanem a přidal do nadbytku koncentrovaného NH4OH. Směs se míchala 1 hodinu. Fáze se oddělily a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem. Organický extrakt se sušil bezvodým MgSO4, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu za získání bílé pevné látky, která rekrystalovala z vodného ethanolu za poskytnutí čistého 3-[(4aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(577)-furanonu (2,110 g, 50%): teplota tání 225,5 až 226,5 °C. ’H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (M+H). Analyticky vypočteno pro Ci6Hi3NO4S: C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Nalezeno: C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Krok 3. Příprava N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu
Roztok 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5/7)-furanonu (krok 2) (209 mg, 0,663 mmol), triethylaminu (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (58 mg, 0,475 mmol) v THF reagoval s anhydridem kyseliny propanové (129 mg, 0,994 mmol) při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Roztok se zředil 3M HC1 a extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyl solným roztokem, vysušil bezvodým MgSO4, zfiltroval a zakoncentroval za získání oleje, který rekrystalizoval z ethylacetátu/hexanu za poskytnutí acylovaného sulfonamidu jako pevné bílé látky (179 mg, 73%): teplota tání 182,3 až 183,4 °C. ’H NMR (CDC13/3OO MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44 - 7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J= 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočt. pro C19H17NO5S: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Nalezeno: C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
Příklad 84
N-[[4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid
Směs 4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamidu (2,0 g, 5,2 mmol), anhydridu kyseliny propanové (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0,65 g, 6,4 mmol) v 80 ml THF se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředila 200 ml vody extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, solným roztokem, vysušila MgSO4 a zfiltrovala. Filtrát se zakoncentrován pod vakuem a zbytek rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu za poskytnutí 1,95 g požadovaného produktu jako bezbarvé pevné látky (87%); teplota tání (DSC): 217 až 218 °C. Analyticky vypočteno pro C19H,7F3N4O3S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Nalezeno: C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
-67CZ 297430 B6
Příklad 85
N .CH3
N
Sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)—4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu
K suspenzi N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu (příklad 84) (1,1 g, 2,5 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu se přidal roztok hydroxidu sodného (0,1 g, 2,5 mmol) v 1,0 ml ethanolu. Směs se míchala při teplotě místnosti 10 minut. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se sušil při vysokém vakuu za získání 1,15 g sloučeniny jako bílého prášku (99%): teplota tání (DSC): 298 °C (rozkl.). Analyticky vypočteno pro C19Hi7F3N4O3SNa . 1,0 H2O: C, 47,70; H, 3,79; N, 11,71; S, 6,70. Nalezeno: C, 47,37; H, 4,03; N, 11,32; S, 6,32.
Příklad 8
Připravila se kompozice o následujících složkách:
Sodná sůl N-[[4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4- 40 mg -yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu;
fosfátový pufr, pH 7,5 (10 mM) 2 ml
Mannitol 40 mg
Mannitol (40 mg) je přidán k fosfátovému pufru (2 ml). N-[[4-[5-Mcthyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid, je přidána sodná sůl a výsledný roztok je zlyofilizován.
Biologické vyhodnocení
Test krysího Carrageenanova edemu končetin
Test krysího Carrageenanova edemu končetin byl proveden s látkami, činidly a postupy vpodstatě jak je popsáno Winterem a spol., (P. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samci Sprague-Dawleyových krys byly vybráni v každé skupině tak, že průměrná tělesná hmotnost byla pokud možno co nejbližší. Krysy byly drženy o hladu s volným přístupem k vodě po dobu alespoň šestnáct hodin před testem. Krysám byly orálně podány dávky (1 ml) sloučenin rozsuspendovaných ve vehikulu obsahujícím 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % tenzidu nebo samotného vehikula. O hodinu později byla podána subplantámí injekce 0,1 ml 1% roztoku carrageenan/sterilní 0,9% solný roztok a objem injektované nohy byl změřen výtlakovým plethysmometrem napojeným na tlakový převodník s digitálním indikátorem. Tři hodiny po injekci carrageenanu byl opět změřen objem nohy. Průměrný otok nohy ve skupině zvířat podrobených léčivu byl srovnán s průměrným otokem u skupiny zvířat s aplikovaným placebem a byla stanovena procentuální inhibice otoku (Ottemess a Bliven, Laboratorní modely pro testování NSAID, v Nestereoidní protizánětlivá léčiva, (J. Lombardino, ed. 1985)). % Inhibice
-68CZ 297430 B6 ukazuje % pokles z kontrolního objemu tlapky stanoveného v tomto postupu a data pro vybrané sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuta v tabulce I.
Carrageenanem vyvolaný analgetický test u krys
Carrageenanem vyvolaný analgetický test u krys byl prováděn s látkami, činidly a postupy popsanými v podstatě Hargreavesem a spol. (Pain, 32, 77 (1988)). Samci Sprague-Dawleyových krys byli podrobeni působení, tak jak je popsáno výše pro test krysího Carrageenanova edému plosek nohou. Tři hodiny po injekci carrageenanu byly krysy umístěny do speciální plexisklové nádoby s průhledným dnem opatřené lampou o vysoké intenzitě jako radiační zdroj tepla, nastavitelný pod dnem. Po počáteční dvacetiminutové fázi byla zahájena tepelná stimulace jak na časomíru, když bylo světlo přerušeno vyzvednutím packy. Čas byl měřen dokud krysa nezačala zvedat packu. Latence zvedání ve vteřinách byla stanovena pro kontrolní a léčivu podrobené skupiny, a byla stanovena procentuální inhibice hyperalergického zvedání nohy. Výsledky jsou ukázány v tabulce I.
Tabulka I
Krysí edém packy % inhibice 30 mg/kg tělesné hmotnosti Analgesia % inhibice 10 mg/kg tělesné hmotnosti
Příklad
13 58 61,5
14 65 41
15 60 33
In vitro konverze proléčiv
Konverze proléčiv S9 jatemími frakcemi byla stanovena následujícím způsobem. Suspenze S9 jatemí frakce (IIAM) se rozpustila a míchána. Suspenze byla smíchána s 12M močovinou při poměru 1:7, obj.:obj., (poskytující 10,5M konečnou koncentraci močoviny) a dále promíchávána. Roztok S9 suspenze byl částečně purifikován extrakcí na pevné fázi (přístroj Vac-Elut: Cis kolony (Varian č. 1210/2001)) s elucí acetonitrilem. Frakce byly míchány a zakoncentrovány do sucha pod dusíkem (bez zahřívání). Frakce byly rozsuspendovány v 100 μΐ směsi acetonitrikfosfátový pufr (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě (0,2 ml, lOpg/ml) a inkubovány při 37 °C (pH 7,2, 90 minut) s purifikovaným S9 frakcemi (0,2 ml, 3 mg/ml). Konverze proléčiva na aktivní COX-2 inhibitor byla následována HPLC (Beckman Systém Gold, Novapak C18 kolona (3,9 x 150 mm), acetonitrikfosfátový pufr (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV detekce 240 nm). Kvantifikace konverze proléčiva byla stanovena měřením integrované plochy HPLC píku. Výsledky analýzy jsou uvedeny v tabulce II:
Tabulka II
Metabolismus proléčiv
Příklad
Zdroj (% zbytku)
63,4
3,3
0,8
-69CZ 297430 B6
Do tohoto vynálezu je zahrnuta třída farmaceutických složení zahrnující aktivní sloučeniny této kombinované terapie ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo rozpouštědly a/nebo adjuvans (společně zde označované jako „nosičové“ látky) a případně jinými aktivními složkami. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, výhodně ve formě farmaceutické kompozice přizpůsobené takové cestě, a v dávce účinné pro záměr léčby. Aktivní sloučeniny a kompozice mohou, například, být podávány orálně, intravaskulámě (IV), Intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulámě (IM) nebo místně.
Pro orální podávání může být farmaceutické složení ve formě, například, tablety, měkké nebo tvrdé tobolky, pastilek, rozpustných prášků, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutické složení je s výhodou vyráběno ve formě dávkovači jednotky obsahující specifické množství aktivní složky. Příklady takovýchto dávkovačích jednotek jsou tablety nebo kapsle.
Aktivní složka může být také podávána injekčně (IV, IM, subkutánně nebo vstřikem) jako kompozice kde, například, solný roztok, dextrosa, nebo voda mohou být použity jako vhodný nosič. pH Hodnota kompozice může být nastavena, jestliže je to nezbytné, vhodnou kyselinou, zásadou, nebo pufrem. Vhodná plniva, dispergující, zvlhčující nebo suspendující činidla, zahrnující mannitol a PEG 400, mohou být také zahrnuty ve složení. Vhodná parenterální kompozice může také zahrnovat sloučeninu formulovanou jako sterilní pevnou složku, zahrnující lyofilizovaný prášek v injekčních ampulkách. Pro rozpuštění sloučeniny před injekčním podáním může být přidán vodný roztok.
Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou podávány, dávkovači dieta pro léčbu chorobného stavu sloučeninami a/nebo kompozicemi podle vynálezu závisí na řadě faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotním stavu subjektu, závažnosti zánětu nebo zánětu příbuzné poruchy, cesty a frekvence podávání a konkrétní upotřebené sloučeniny, a může se tudíž široce různit. Kompozice proléčiv by měla zahrnovat podobná dávkování jako pro výchozí sloučeniny. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složky v rozmezí od asi 0,1 do 1000 mg, výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 250 mg a nejlépe mezi asi 1 až 60 mg. Denní dávka asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně mezi asi 0,05 a 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe mezi asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech dávkách na den.
V případě kožních stavů může být výhodně aplikovat topický přípravek sloučenin podle vynálezu na postiženou oblast dvakrát až čtyřikrát denně.
Pro onemocnění oka nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže, jsou s výhodou aplikovány formulací jako topický gel, sprej, mast nebo krém, nebo jako čípek, obsahující aktivní složky v celkovém množství, například, 0,075 až 30 obj., s výhodou 0,2 až 20 obj. % a nejvýhodněji 0,4 až 15 obj. %. Při formulaci ve formě masti mohou být upotřebeny aktivní složky jak s parafínovým, tak s vodou mísitelným základem masti. Případně mohou být aktivní složky formulovány v krému s emulzním základem krému. Vodná fáze základu krému může případně zahrnovat například alespoň 30 obj. % polyhydroxy alkoholů, například propylenglykol, butan-l,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol, a jejich směsi. Topická formulace může vhodně obsahovat sloučeninu, která zesiluje absorpci nebo pronikání aktivní složky přes pokožku nebo jiné postižené oblasti. Příklady takových enhancerů kožního pronikání zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány pomocí transdermálního zařízení. Výhodného topického podávání bude dosaženo za užití modifikace buď nádržky a porézního typu membrány nebo rozmanitých pevných matric.
V každém případě je aktivní látka dodávána nepřetržitě z nádržky nebo mikrokapsulí přes membránu do pojivá propustného pro aktivní látku, které je v kontaktu s pokožkou nebo mukózou příjemce. Jestliže je aktivní látka absorbována přes pokožku, kontrolovaný a přednastavený tok aktivní látky je podáván příjemci. V případě mikrokapsulí může enkapsulující činidlo také působit jako membrána. Transdermální modifikace může obsahovat sloučeninu ve vhodném
-70CZ 297430 B6 systému rozpouštědel s pojivovým systémem, jako například akrylová emulse a polyesterová náplast.
Olejovitá fáze emulse podle vynálezu může být tvořena ze známých složek známých způsobem. Zatímco fáze může obsahovat pouze emulgační činidlo, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgačního činidla s tukem nebo olejem nebo jak s tukem, tak s olejem. S výhodou je zahrnuto hydrofilní emulgační činidlo společně s lipofilním emulgačním činidlem, které působí jako stabilizátor. Je také výhodné, pokud je obsažen jak tuk, tak olej. Společně, emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) vytvářejí takzvaný emulgující vosk a vosk spolu s olejem a tukem tvoří takzvaný emulgující základ masti, který vytváří olejovitou dispergovanou fázi krémových formulací. Emulgační činidla a stabilizátory emulse vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu zahrnují například Tween 60, Spán 80, cetostearyl alkohol, myristyl alkohol, glycerylmonostearát a laurylsulfát sodný.
Volba vhodných olejů nebo tuků pro formulaci je založena na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, tedy rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů s pravděpodobným využitím ve farmaceutických emulsních formulacích je velmi nízká. Tudíž, krém by měl s výhodou být nemastný, nezbarvující a smývatelný produkt o vhodné konzistenci pro zabránění vytékání ze zkumavek nebo jiných nádob. Mohou být použity nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce, mononebo dibazické alkylestery, například diisoadipát, isocetylstearát, ethylenglykol diester mastných kyselin z kokosových ořechů, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2ethylhexylpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto mohou být použity samotné nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Případně mohou být použity lipidy s vysokým bodem tání, například bílý lehký parafín a/nebo kapalný parafín nebo jiné minerální oleje.
Formulace vhodné pro topické podávání do oka zahrnují oční kapky, kde jsou aktivní složky rozpuštěny nebo rozsuspendovány ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Protizánětlivé aktivní složky jsou s výhodou přítomny v takových formulacích v koncentraci 0,5 až 20 obj. %, výhodně 0,5 až 10 obj. % a nejlépe 1,5 obj. %.
Pro terapeutické účely aktivní sloučeniny podle této kombinace vynálezu jsou běžně spojeny s jedním nebo více adjuvans, které jsou vhodné pro daný způsob aplikace. Při podávání per os mohou být sloučeniny smíšeny společně s laktosou, sacharosou, škrobovým práškem, celulosovými estery alkanových kyselin, celulosovými alkylestery, mastkem, stearovou kyselinou, stearátem hořečnatým, oxidem horečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem, a/nebo polyvinylalkoholem, a pak tabletovány nebo enkapsulovány pro běžné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulace s řízeným uvolňováním jako mohou být poskytnuty v disperzi aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulose. Formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí s jedním nebo více nosiči nebo rozpouštědly zmíněnými pro užití ve formulacích pro ústní podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji ze semen bavlny, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, a/nebo různých pufrech. Jiná adjuvans a metody podávání jsou dobře a široce známy v oblasti farmaceutické techniky.
Ačkoli byl tento vynález popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení nejsou omezující.

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované benzensulfonamidy obecného vzorce I kde A je cyklický substituent vybraný z (Cj-Csjcykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrrolylu, kde A je případně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z (C]-C2o)alkylu, halogen(C]-C2o)alkylu, oxo a hydroxy(Ci-C2o)alkylu;
    kde R1 je zvolen ze skupiny obsahující pyridyl a fenyl, přičemž R1 je případně substituováno na substituovatených pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-C2o)alkylu, halogenu a (Ci-Cio)alkoxy;
    kde R2 je vodík;
    a kde R3 vybrán ze skupiny obsahující karboxy(Ci-C20)alkyl, (Ci-Cio)acyl, (C]-Ci0)alkoxykarbonyl, (C1-Cio)alkoxykarbonyl(Ci-C2o)alkylkarbonyl, (C1-C10)alkoxykarbonylkarbonyl, karboxy(Cl-C20)alkylkarbonyl, amino(C]-C20)alkylkarbonyl a (C]-Cio)alkoxy(Ci-C20)alkylkarbonyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je cyklický substituent vybraný z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z (Ci-C]0)alkylu, (Ci-C6)halogenalkylu, oxo a hydroxy(Ci~C6)alkylu; kde R1 je pyridyl a fenyl, kde R1 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-Cio)alkylu, halogenu, (Ci-C6)alkoxy; kde R2 je vodík; a kde R3 zbytek vybraný z karboxy(C]-C10)alkylu, (Ci-C6)acylu, (Ci-C6)alkoxykarbonylu, (C]-C6)alkoxykarbonyl(C]-Cio)alkylkarbonylu, (C]-C6)alkoxykarbonylkarbonylu, karboxy(Ci-Cio)alkylkarbonylu, amino(Ci-Ci0)alkylkarbonylu a (C]-C6)alkoxy(Ci-Cio)alkylkarbonylu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A je cyklický substituent vybraný z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo a hydroxymethylu; kde R1 je zvoleno z pyridylu, a fenylu, kde R1 je případně substituováno v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály zvolenými z methylu, fluoru, chloru, brom a methoxy, kde R2 je vodík; a kde R3 je zvoleno z karboxymethylu, formylu, methylkarbonylu, ethylkarbonylu, propylkarbonylu, isopropylkarbonylu, butylkarbonylu, Zerc-butylkarbonylu, pentylkarbonylu, fenylkarbonylu, methoxykarbonylu, terc-butoxykarbonylu, methoxymethylkarbonylu, aminomethylkarbonylu, karboxyethylkarbonylu, methoxyethylkarbonylu, ethoxymethylkarbonylu, methoxykarbonyl-72CZ 297430 B6 methylkarbonylu, methoxykarbonylethylkarbonylu a methoxykarbonylkarbonylu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 3 vybrané z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid,
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[[4-[l,5dimethyl-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(3-pyridyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfbnyl]acetamid,
    N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[[4-[2(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]]sulfonyl]acetamid,
    2- methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]]sulfonyl]propanamid,
    N-[ [4-(5-methy 1-3-feny 1 i soxazol^l-y l)feny 1] sulfonyl] ] propanam id,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonamid]]propanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl|sulfonyI]]pentanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexanamid,
    3- methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    2-ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    -73CZ 297430 B6
    N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoll-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-
    1- yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-l-yl]fenyl]-sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl [[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoW-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
    2- methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fěnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-(difluonnethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    4-[[[4~(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanová kyselina,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonamid]]formamid,
    1,1-dimethylethyl N-[[4—(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycin,
    2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]|acetamid,
    2-(acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl 4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanoát, methyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát, ethyl ester N-acetyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycinu,
    N-[[4-(5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyI]]acetamid, methyl 3-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fényl]suIfonyl]amin]-3-oxopropanoát,
    4-[5-(3-brom-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)oxazoM-yl)-N-methylbenzensulfonamid,
    N-( 1,1—dimethylethyl)—4—(5—methyl—3—fenylizoxazol—4—yl)benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl])-N-methylbenzensulfonamid, N-methyl-4-(5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzensulfonamid,
    N-[[4-(5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    -74CZ 297430 B6
    N-[[4-(5-acetoxymethyl-3-fěnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulf'onyl]]acetamid,
    1,1-dimethylethyl N-[2-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]amin]-2-oxoethyl] karbamát,
    N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    4-[2-(4-fluorfenyl)-lH-pyrol-l-yl)-N-methylbenzensulfonamid,
    N-[[4-(3,4-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-(2-(2-(methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    4-[[2-(4-fluorfenyl)-cyklopenten-l-yl)-N-methylbenzensuIfonamid,
    N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran^4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid.
  5. 5. Substituované benzensulfonamidy obecného vzorce II (Π>
    H
    O kde A je cyklický substituent zvolený ze (C4-C8)cykloalkenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-C]0)alkylu, halogen(C]-C6)alkylu, oxo, hydroxy(C]-C6)alkylu a (C]-C10)alkylkarbonyloxy(Ci-Cio)alkylu;
    kde R4 je zvolen z pyridylu a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály vybranými z (Ci-Cio)alkylu, halogenu a (Q-Cftjalkoxy;
    a kde R5 je zvolen z vodíku, (Ci-Cio)alkylu, (Ci-C6)alkoxy, (C]-C6)alkoxy(Ci-Ci0)alkylu, fenylu, karboxyl(Ci-C]0)alkylu, (C|-C6)alkoxykarbonyl(Cj-Cio)alkylu, (Ci-C6)alkoxykarbonylu, amino(C]-Cio)alkylu a (Ci-C|0)alkylkarbonylamino(C|-C10)alkylu;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 5, obecného vzorce II kde A je cyklický substituent zvolený z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z (C|-C10)alkylu, halogen(Ci-C6)alkylu, oxo, hydroxy(Ci-C6)alkylu, a (Ci-C6)alkylkarbonyloxy(C|-C6)alkylu; kde R4 je zvoleno z pyridylu a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více radikály zvolenými z (Ci-C6)alkylu, halogenu a (Ci-C6)alkoxy; kde R5 je zvolen z vodíku, (C]-C6)alkyiu, (C]-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkylu, fenylu, karboxy(Ci-C6)alkylu, (Ci-C6)alkoxykarbonyl(CiCio)alkylu, (C]-C6)alkoxykarbonylu, amino-CCi-C6)alkylu a (Ci-C]0)alkylkarbonylamino(CiCio)alkylu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -75 CZ 297430 B6
  7. 7. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 6, obecného vzorce II kde A je cyklický substituent zvolený z cyklopentenylu, furylu, imidazolylu, isoxazolylu, oxazolylu, pyrazolylu a pyrolylu, kde A je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, difluormethylu, trifluormethylu, oxo, hydroxymethylu a methylkarbonyloxymethylu; kde R4 je zvoleno z pyridylu, a fenylu, kde R4 je případně substituováno na substituovatelných pozicích jedním nebo více zbytky zvolenými z methylu, fluoru, chloru a methoxy; a kde R5 je zvolen z vodíku, methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, /erc-butylu, pentylu, methoxy, terc-butoxy, methoxymethylu, methoxyethylu, ethoxymethylu, fenylu, karboxyethylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxykarbonylu, aminomethylu a methylkarbonylaminomethylu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 7 vybrané z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamid,
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[[4-[l,5dimethyl-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(3-pyridyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4-[2(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[[4-[2(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]butanamid,
    N-[[4-[2(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[[4—(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fényl]]sulfonyr]acetamid,
    2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]]sulfonyl]propanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3”fenylisoxazol-4-yl)f'enyl]sulfonamid]]propanamid,
    N-[[4—(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexanamid,
    -76CZ 297430 B6
    3- methoxy~N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    2-ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-[5-(4~chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]fěnyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoll-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[6-fluor-l,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-
    1- yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]-sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl [[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
    2- methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    4- [[[4~(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanová kyselina,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonamid]]formamid,
    1,1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycin,
    2-amino-N-[[4-(5-methyl-3~-fenylisoxazol-4-yl)fěnyl]sulfbnyl]]acetamid,
    2-(acetylamino)-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl 4-[[[4-(5-metliyl-3-fěnylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]amin]-4-oxobiitanoát, methyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl|sulfbnyl]karbamát,
    N-[[4-(5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, methyl 3-[[[4-(5-rnethyl-3~fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3-oxopropanoát,
    N-[[4-(5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-acetoxymethyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    -77CZ 297430 B6
    I, 1-dimethylethyl N-[2-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol^l-yl)fenyl]sulfonyl]]amin]-2-oxoethyljkarbamát,
    N-[[4-(3,4-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-(2-(2-(methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamid,
    N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, a
    N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran^l-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid.
  9. 9. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 5, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou soli kovů.
  10. 10. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 9, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
    II. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 10, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.
  11. 12. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 11 vybrané z následující skupiny sloučenin ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
    sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-imidazol-1-yljfenyl]sulfonyljpropanamidu, sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3~fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-imidazol-l -yljfenyl]sulfonyljbutanamidu, sodná sůl N-[[4-[l,5-dimethyl-3-fenyl-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-1 y 1] feny I] sulfonyljacetamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljbutanamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljbutanamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(3-chlor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu, sodná sůl N-[[4-(3-(3-fluorfěnyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]]acetamidu, sodná sůl 2—methyl—N—[[4—(5—methyl—3—fenylisoxazol-4—yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu,
    -78CZ 297430 B6 sodná sůl N-[[4-f5-methyl-3~fcnylisoxazol-4-yl)fenyl]siilfonyl]]benzamidu, sodná sůl 2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-f'enylisoxazol-4-yl)fcnyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3“fenylisoxazol-4-yl)f'enyl]sulfonyl]]hexanamidu, sodná sůl 3-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl 2-ethoxy-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-Á-yl)fenyl]sulf'onyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)--l H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl N-[[4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-6-fluor-l ,5-dihydro-7-methoxy-[2]benzothiopyrano[4,3c]pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[6-fluor-l ,5-dihydro-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-[2]benzothiopyrano[4,3c]pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl methyl-([[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetátu), sodná sůl 2-methoxy-N-[[4-(5-methyl-3-f'enylisoxazoMl-yl)fenylJsulfbnyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol—4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]suIfonyl]]butanamidu, sodná sůl 4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfbnyl]amin]-4-oxobutanové kyseliny, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]]formamidu, sodná sůl 1,1-dimethylethyl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamátu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycinu,
    -79CZ 297430 B6 sodná sůl 2-amino-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl 2-(acetylamino)-N-[[4-(5-rnethyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu,
    5 sodná sůl methyl-(4-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanoátu), sodná sůl methyl-(N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamátu),
    10 sodná sůl N-[[4-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl methyl-(3-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazoM-yl)fenyl]sulfonyl]amin]3-oxopropanoátu), sodná sůl N-[[4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazoW-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(acetoxymethyl)-3-fénylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu,
    20 sodná sůl 1, l-dimethylethyl-(N-[2-[[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]2-oxoethy 1] karbamátu), sodná sůl N-[[4-[3,4-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propanamidu,
    25 sodná sůl N-[[4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethylimidazol-l-yl]fenyl]sulfonyl]propanamidu, sodná sůl N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu a
    30 sodná sůl N-[[4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu.
  12. 13. Substituované benzensulfonamidy obecného vzorce III kde Ré je zvoleno z (Ci-C6)alkylu, halogen(Ci-C10)alkylu a hydroxy(Ci-C6)alkylu, kde R7je zvolen z vodíku, (C]-C6)alkylu, halogenu, (Ci-C6)alkoxy, a kde Rs je zvolen z vodíku, (C|-Cň)alkylu, (C|-Cň)alkoxy, (Ci-Ce)alkoxy(Ci-C6)alkylu, fenylu, karboxyl-(Ci-C6)alkylu, (C]-C6)alkoxykarbonyl(C|-C6)alkylu, (C]-C6)alkoxykarbonylu, 40 amino—(Ci—Cio)alkylu a (C]~C6)alkylkarbonylamino(Ci—C]0)alkylu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -80CZ 297430 B6
  13. 14. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 13 obecného vzorce III, kde R6 je zvoleno z methylu, difluormethylu a hydroxymethylu, kde R7 je zvolen z vodíku a fluoru; a kde R8 je zvolen z vodíku, methylu, ethylu, isopopylu, propylu, tórc-butylu, butylu, pentylu, methoxy, Zerc-butoxy, methoxymethylu, methoxyethylu, ethoxymethylu, fenylu,karboxyethylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxykarbonylu, aminomethylu a methylkarbonylaminomethylu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 15. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 14 vybrané z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí,
    N-|[4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methyiisoxazol-4-yl)fényl]]sulfonyl]acetamid, 2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]]sulfonyl]propanamid, N-|[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yI)fenyl]sulfonyl]]propanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazolM-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid, 2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonamid]]propanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazolM-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyI]sulfonyl]]pentanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[[4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid, N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamid, N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamid,
    N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycin, a N-[[4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyI]]acetamid.
  15. 16. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 13, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
  16. 17. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 16, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou zvoleny ze skupiny obsahující soli sodíku a draslíku.
  17. 18. Substituované benzensulfonamidy podle nároku 17, vybrané z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
    draselná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(3-(3-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl 2-methyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-mcthyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fcnyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamidu, sodná sůl 2,2-dimethyl-N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl |sulf'onyl]]hexanamidu, sodná sůl N-[[4-(2-methyl-4-fenylisoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu, sodná sůl N-[[4-(5-hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazolM-yl)fenyl]sulfonyl]]butanamidu, sodná sůl N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycinu a
    -81 CZ 297430 B6 sodná sůl N-[[4-(5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol—4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamidu.
  18. 19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.
  19. 20. Způsob přípravy substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce II podle nároku 5, vyznačující se tím, že se nesubstituovaný sulfonamid obecného vzorce IV kde A a R4 jsou, jak definováno v nároku 5, nechá reagovat s acylačním činidlem v přítomnosti báze a rozpouštědla.
  20. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že acylační činidlo je vybráno ze skupiny obsahující anhydridy, chloridy kyselin, acylimidazoly a aktivní estery.
  21. 22. Způsob podle nároku 21, vy z n a č uj í c í se t í m , že acylační činidlo je vybráno ze skupiny obsahující anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové a anhydrid kyseliny butanové.
  22. 23. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozpouštědlem je tetrahydrorufan.
  23. 24. Způsob přípravy substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce III podle nároku 13, vyznačující se tím, že se nesubstituovaný isoxazolyl benzensulfonamid obecného vzorce V
    R® kde R6 a R7 jsou, jak definováno v nároku 13, nechá reagovat s acylačním činidlem v přítomnosti báze a rozpouštědla.
  24. 25. Způsob přípravy farmaceuticky přijatelných solí substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce II podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tí m , že se nechá reagovat nesubstituovaný sulfonamid obecného vzorce VI, kde A, R4 a R5 jsou jak definováno v nároku 5,
    -82CZ 297430 B6 s nadbytkem anhydridu, chloridu kyseliny nebo karbamoyl chloridu v přítomnosti terciální amonné báze za vzniku bis(N-acyl)sulfonamidu, který se nechá reagovat se dvěma ekvivalenty silné báze za vzniku soli.
  25. 26. Způsob přípravy substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce II podle nároku 5, vyznačující se tím, že se nesubstituovaný sulfonamid obecného vzorce IV kde A a R4 jsou, jak definováno v nároku 5, nechá reagovat s acylačním činidlem v přítomnosti kyseliny a rozpouštědla.
  26. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že acylační činidlo je vybráno ze skupiny obsahující anhydridy a chloridy kyselin.
  27. 28. Způsob podle nároku 27, vyzn ač u j í cí se tí m , že acylační činidlo je vybráno ze skupiny obsahující acetyl chlorid, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové a anhydrid kyseliny butanové.
  28. 29. Způsob podle nároku 26, vyznač u j í cí se tí m , že A je zvoleno ze skupiny obsahující oxazolyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl a cyklopentadienyl.
  29. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že A je zvoleno ze skupiny obsahující imidazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl.
  30. 31. Použití substituovaného benzensulfonamidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léků pro léčbu zánětu nebo se zánětem spojených poruch.
  31. 32. Použití podle nároku 31, kde léčeným stavem je zánět.
  32. 33. Použití podle nároku 31, kde léčeným stavem je se zánětem spojená porucha.
  33. 34. Použití podle nároku 32, kde se zánětem spojenou poruchou je bolest.
  34. 35. Použití podle nároku 34, kde bolest souvisí s rakovinou.
  35. 36. Použití podle nároku 34, kde bolest je bolest kloubů.
  36. 37. Použití podle nároku 34, přičemž substituovaný benzensulfonamid je ve formě pro intravenózní podávání.
  37. 38. Použití podle nároku 34, přičemž substituovaný benzensulfonamid je ve formě pro intramuskulámí podávání.
CZ0271098A 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru CZ297430B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ271098A3 CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
CZ297430B6 true CZ297430B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0271098A CZ297430B6 (cs) 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru

Country Status (39)

Country Link
US (4) US5932598A (cs)
EP (2) EP0892791B1 (cs)
JP (2) JP3382624B2 (cs)
KR (1) KR100387658B1 (cs)
CN (1) CN1098256C (cs)
AP (1) AP1009A (cs)
AT (2) ATE408607T1 (cs)
AU (1) AU734275C (cs)
BG (2) BG64531B1 (cs)
BR (2) BR9708574A (cs)
CA (1) CA2249009C (cs)
CU (1) CU23116A3 (cs)
CZ (1) CZ297430B6 (cs)
DE (2) DE69719496T2 (cs)
DK (2) DK1288206T3 (cs)
EA (1) EA003319B1 (cs)
EE (1) EE03685B1 (cs)
ES (2) ES2311571T3 (cs)
GE (1) GEP20032998B (cs)
HU (1) HU225473B1 (cs)
IL (3) IL125849A (cs)
IS (2) IS2156B (cs)
LT (1) LT4586B (cs)
LV (1) LV12239B (cs)
ME (1) ME00768B (cs)
NO (1) NO314184B1 (cs)
NZ (1) NZ331542A (cs)
OA (1) OA11015A (cs)
PL (1) PL195955B1 (cs)
PT (2) PT1288206E (cs)
RO (1) RO121338B1 (cs)
RS (1) RS50019B (cs)
SI (2) SI9720035B (cs)
SK (1) SK285353B6 (cs)
TR (1) TR199802049T2 (cs)
TW (1) TW585857B (cs)
UA (1) UA47475C2 (cs)
WO (1) WO1997038986A1 (cs)
ZA (1) ZA973146B (cs)

Families Citing this family (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SI9720035B (sl) * 1996-04-12 2009-10-31 Searle & Co Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
ES2185154T3 (es) * 1997-04-03 2003-04-16 Searle & Co Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de la demencia.
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6395724B1 (en) 1998-06-08 2002-05-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
JP2002528498A (ja) * 1998-11-02 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 片頭痛の治療方法及び医薬組成物
WO2000029022A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
MY127898A (en) * 1999-12-22 2006-12-29 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE60124256T3 (de) 2000-02-16 2012-09-20 The Brigham And Women's Hospital Inc. Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
WO2001064669A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
WO2001081333A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
CN100488500C (zh) 2000-07-20 2009-05-20 劳拉斯有限公司 Cox-2抑制剂预防免疫缺陷的用途
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
JP2004529079A (ja) * 2000-12-15 2004-09-24 ファルマシア・コーポレーション 植物抽出物による選択的ｃｏｘ−２阻害
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) * 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
WO2003013655A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
CA2459879A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
EP1436285A4 (en) * 2001-09-18 2004-12-15 Onconova Therapeutics Inc METHOD FOR PRODUCING 1,5-DIARYL-3-SUBSTITUTED PYRAZOLES
CA2460939C (en) 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US20030105334A1 (en) * 2001-10-02 2003-06-05 Letendre Leo J. Method for preparing benzenesulfonyl compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2005510479A (ja) * 2001-10-12 2005-04-21 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド 置換イソオキサゾールおよび置換２−イソオキサゾリンを調製する方法
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
AR037356A1 (es) * 2001-11-13 2004-11-03 Pharmacia Corp Forma de dosificacion oral de una prodroga de sulfonamida
CA2468266A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
IL162726A0 (en) * 2002-01-10 2005-11-20 Pharmacia & Upjohn Co Llc Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
AU2003213719A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
PL372880A1 (en) * 2002-03-15 2005-08-08 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
WO2003084917A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
JP2005532293A (ja) * 2002-04-18 2005-10-27 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ２）阻害剤を用いたパーキンソン病の治療のための単剤療法
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
JP2006500377A (ja) * 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
AU2003247793A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
BR0312402A (pt) * 2002-07-02 2005-04-26 Pharmacia Corp Utilização de inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 e agentes trombolìticos para o tratamento ou prevenção de um episódio vaso-oclusivo
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
DE60330154D1 (de) * 2002-08-12 2009-12-31 Brigham & Womens Hospital Resolvine: biotemplate zur durchführung therapeutischer anwendungen
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
EP1572186A2 (en) * 2002-12-19 2005-09-14 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
EP1575566B1 (en) 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
PL1608407T3 (pl) * 2003-03-20 2006-12-29 Pharmacia Corp Dyspergowana kompozycja środka przeciw-zapalnego
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2004087682A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
EP1633354B1 (en) * 2003-04-14 2008-01-23 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC N-(((((1,3-thiazol-2-yl)amino)carbonyl)phenyl)sulfonyl)phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
EA200501710A1 (ru) 2003-04-30 2006-06-30 ДЗЕ ИНСТИТЬЮТС ФОР ФАРМАСЬЮТИКАЛ ДИСКАВЕРИ, ЭлЭлСи Замещённые карбоновые кислоты
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
PL1534305T3 (pl) 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159471A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
CA2525280A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions for the treatment of reduced blood flow
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
KR20060021870A (ko) 2003-05-30 2006-03-08 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의용도
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
EP1643995A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US7825146B2 (en) * 2003-07-30 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having isoxazole ring
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
CA2536340A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20070238740A1 (en) * 2003-08-28 2007-10-11 Nitromed, Inc. Nitrosated And Nitrosylated Cardiovascular Compounds, Compositions And Methods Of Use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
BRPI0414956A (pt) * 2003-10-03 2006-11-14 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 administradas sob condições hipotérmicas para o tratamento de distúrbios ou lesões do sistema nervoso central mediados por isquemia
EP1684784A2 (en) * 2003-11-12 2006-08-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
WO2005065684A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
US20070225333A1 (en) * 2004-04-28 2007-09-27 Bryans Justin S 3-Heterocyclyl-4-Phenyl-Triazole Derivatives as Inhibitors of the Vasopressin Via Receptor
DE602005023730D1 (de) 2004-07-01 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitoren von mitotischem kinesin
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
JP2008506768A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 ファルマシア コーポレーション Ｃｏｘ−２選択的阻害剤とｌｔｂ４受容体アンタゴニストを組み合わせて用いる炎症および疼痛を治療するための組成物
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
EP1814535A4 (en) * 2004-11-08 2008-06-04 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING EYE DISEASES
ATE424386T1 (de) 2004-12-23 2009-03-15 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
KR101203328B1 (ko) 2005-04-26 2012-11-20 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
US20090048219A1 (en) * 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1915157A4 (en) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
TW200804345A (en) * 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
EP3381945B1 (en) * 2005-09-07 2020-08-19 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
JP2009515991A (ja) * 2005-11-18 2009-04-16 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ レゾルビンを使用する骨喪失の処置および防止
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
US20090062302A1 (en) 2006-01-24 2009-03-05 Buser-Doepner Carolyn A Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2647859C (en) 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
RS56600B1 (sr) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
KR101257550B1 (ko) 2007-09-10 2013-04-24 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010027875A2 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
CA2797663C (en) 2010-04-27 2018-10-09 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2590953B1 (en) 2010-07-09 2014-10-29 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
AU2011285909B2 (en) 2010-08-02 2016-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8653118B2 (en) * 2010-08-20 2014-02-18 Allergan, Inc. Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
EP2780009A4 (en) * 2011-11-17 2015-05-06 Univ Colorado Regents METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVED DRUG RELEASE INTO EYE AND FORMULATIONS WITH EXTENDED RELEASE
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP2967049B1 (en) 2013-03-15 2020-09-02 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
CA2994258A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Prodrugs of glutamine analogs
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
CA3036202A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
KR20210046009A (ko) 2018-08-07 2021-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Prmt5 억제제
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES
CN115784991B (zh) * 2022-11-22 2025-01-24 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (cs) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ES2111288T3 (es) * 1993-01-15 1998-03-01 Searle & Co Nuevos 3,4-diaril tiofenos y analogos de los mismos utiles como agentes antiinflamatorios.
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
AU6718494A (en) * 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
PT731795E (pt) * 1993-11-30 2000-05-31 Searle & Co Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
EP0743938B1 (en) * 1994-02-10 1999-04-21 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SI9720035B (sl) * 1996-04-12 2009-10-31 Searle & Co Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
GEP20032998B (en) 2003-06-25
EE9800351A (et) 1999-04-15
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
BG109057A (bg) 2005-10-31
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
ME00768B (me) 2011-10-10
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SI9720035B (sl) 2009-10-31
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
US6815460B2 (en) 2004-11-09
PL329276A1 (en) 1999-03-15
AP1009A (en) 2001-09-21
LV12239A (lv) 1999-03-20
IL153738A0 (en) 2003-07-06
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
US7420061B2 (en) 2008-09-02
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
SK124298A3 (en) 1999-04-13
ZA973146B (en) 1998-04-14
US6436967B1 (en) 2002-08-20
IL125849A0 (en) 1999-04-11
IS4863A (is) 1998-10-09
LV12239B (en) 1999-08-20
AU2722797A (en) 1997-11-07
BG102916A (en) 1999-08-31
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
IS7292A (is) 2004-06-02
US5932598A (en) 1999-08-03
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
RS50019B (sr) 2008-09-29
NZ331542A (en) 1999-07-29
SI22713B (sl) 2009-12-31
IL125849A (en) 2003-10-31
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
BR1100403A (pt) 2000-07-25
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IS2156B (is) 2006-11-15
PT1288206E (pt) 2008-11-14
TW585857B (en) 2004-05-01
NO984727L (no) 1998-12-14
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
CU23116A3 (es) 2006-03-29
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
BR9708574A (pt) 1999-08-03
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
CA2249009C (en) 2003-09-16
AU734275C (en) 2006-09-14
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CN1216043A (zh) 1999-05-05
OA11015A (en) 2003-03-12
IL153738A (en) 2007-10-31
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
HU225473B1 (en) 2006-12-28
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
SI22713A (sl) 2009-08-31
PT892791E (pt) 2003-06-30
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
SI9720035A (sl) 1999-06-30
NO314184B1 (no) 2003-02-10
LT98142A (en) 1999-07-26
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
NO984727D0 (no) 1998-10-09
LT4586B (lt) 1999-12-27
AU734275B2 (en) 2001-06-07
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
EE03685B1 (et) 2002-04-15
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
YU44398A (sh) 1999-12-27
HK1019741A1 (en) 2000-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297430B6 (cs) Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
WO1996036617A1 (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
CA2223091A1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170411