KR100717433B1 - 소염제의 분산성 배합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자연 외부 구멍을 갖는 유체-함유 기관, 예컨대 젖-생산 동물의 유방 또는 귀 내의 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, 미세결정 왁스 및 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체를 포함하는 비히클 및 소염제를 포함하는 약학 조성물을 외부 구멍을 통해 기관에 투여함을 포함한다. 또한, 소염제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 유체-함유 기관의 유체 내에 쉽게 분산 가능하다.

Description

소염제의 분산성 배합물{DISPERSIBLE FORMULATION OF AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT}
본 발명은 자연 외부 구멍을 갖는 유체-함유 기관 내의 염증, 예컨대 젖-생산 동물의 유방 또는 대상의 귀 내의 염증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 기관 내로의 주입에 적합한 분산성 약학 조성물, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
유선염은 박테리아 감염에 의해 가장 흔히 야기되는, 젖-생산 동물, 예컨대 젖소의 유선의 염증이다. 박테리아는 동물의 유두관(teat canal)을 통해 침입하여 급성 유선염, 임상적 유선염, 또는 준임상적(subclinical) 유선염을 일으킬 수 있다. 소 유선염을 일으키는 병원균으로서 135종 이상의 유기체가 기록되어 있다. 3가지 주요 병원균 군은 그램-양성 구균(cocci), 그램-음성 간상균(bacilli) 및 그램-양성 간상균이다. 위생적, 환경적 요인 및 높은 젖 생산량으로부터 유도되는 대사 장애가 조합되어 유선염의 개시에 유리한 조건을 형성한다. 유선염에 수반되는 증가된 체세포 수는 감염과 긍정적으로 상관되고, 젖 생산과는 부정적으로 상관 된다. 흔히, 감염된 소는 무리에서 격리시켜 물기를 닦아야 한다. 유선염이 적절하게 치료되지 않으면, 소는 종종 일생 동안 유선염에 영향을 받게 된다. 감염률은 전형적인 무리에서 평균적으로 소의 10% 내지 30%이며, 매년 소 1마리마다 185 내지 250 달러의 손실을 발생시킨다. 소 유선염은 낙농 산업에서 가장 경제적으로 값비싼 질병이며, 미국에서만 매년 20억 달러의 손실이 추산된다. 이들 손실의 대부분은 감소된 젖 생산에 기인한다.
대장균 유선염으로부터 초래되는 염증 및 백혈구증가증(leukocytosis)은 박테리아가 선(gland)으로부터 더이상 격리될 수 없게 된 후에도 잔존하기 때문에, 장기간 소염제 치료법의 사용이 유선염의 치료에 유용할 수 있다.
젖-생산 동물의 유선염을 예방 및 치료하기 위해 항균제를 포함하는 분산성 조성물을 유방 내 투여하는 것은 널리 공지되어 있다. 이러한 투여에 적합한 몇몇 조성물은 오일계 배합물로서 배합된다.
파리조(Parizeau)의 미국 특허 제 3,636,194 호는 항생제 분획, 식물유 분획, 젖 내의 오일의 분산을 촉진시키기 위한 천연 레시틴 인지질 물질의 알코올-가용성 분획을 포함하되, 여기서 상기 인지질은 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 오일의 0.25% 이상의 양으로 존재하는, 유방 내 주입에 의해 유선염을 치료하기 위한 조성물을 개시하고 있다. 이들 조성물은 젖 내로의 신속한 분산 및 짧은 밀크아웃(milkout) 시간을 제공하는 것으로 기재되어 있다.
영국 특허출원 제 1,181,527 호에서는 활성 물질 및 약학적으로 허용 가능한 오일 베이스를 포함하는 유선염 치료용 조성물을 개시하고 있으며, 상기 조성물은 젖 내 조성물의 분산을 촉진시키기 위하여 알코올-가용성 물질로 실질적으로 완전히 이루어진 인지질 물질을 함유한다.
유럽 특허출원 제 0 222 712 호는 폴리옥시에틸렌화 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올과 함께 팔미트산 및 스테아르산의 트라이글라이세라이드의 혼합물로 구성되는 오일에 분산되고 미네랄, 식물, 합성 또는 혼합 추출물의 유성 매질 중에 보유되는 하나 이상의 항균제를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 이러한 조성물은 유방에서 항균제의 방출을 가속화시키며, 이로 인해 그의 생물학적 잠재력이 향상되고 밀크아웃 시간이 감소되는 것으로 기재되어 있다.
유선염을 치료하기 위한 소염제의 사용이 또한 제안되어 왔다.
이사크손(Isakson) 및 탈레이(Talley)의 미국 특허 제 5,756,529 호에는 애완 동물 내의 염증을 치료하기 위해 피라졸릴 벤젠설폰아마이드 화합물을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 통증, 열병, 관절 질환, 외상 손상, 관절염, 근육염, 건염, 말 산통(equine colic), 유선염, 복막염, 피부 상태, 화상, 치은염, 과민증, 결막염, 안구 염증, 종기 및 심근허혈의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
국제특허공개공보 WO 02/22107 호는, 증가된 수준의 산화 생성물을 갖도록 개질된 액체 담체 중에 하나 이상의 바이오-활성화제를 포함하는 조성물을 개시하고 있으며, 여기서 상기 바이오-활성화제는 항감염제, 항신생물제, 면역조절제, 해열제, 진통제 및 소염제(예: COX-2 억제제)를 포함한다. 이러한 조성물은 비경구( 예: 피하, 유방 내, 정맥 내, 복강 내 또는 근육 내), 국소적, 질 내, 경구 또는 직장 경로에 의해 투여될 수 있다.
국제특허공개공보 WO 02/006865 호는 비수성 담체 내의 하나 이상의 바이오-활성 물질을 개시하고 있으며, 여기서 상기 조성물은 약 0.2 내지 약 0.5의 물 활성을 갖도록 조정되었다. 비경구, 국소적, 경구, 질 내, 직장 또는 유방 내 경로 투여가 제안되어 있다. 열거도니 바이오-활성화제로는 항감염제, 항신생물제, 면역조절제, 해열제, 진통제 및 소염제(예: COX-2 억제제)가 있다.
국제특허공개공보 WO 99/20259 호는 수의학에서 관련 염증 상태를 갖는 감염을 치료하는데 사용하기 위한 싸이암페니콜과 다이클로페낙의 조합물을 개시하고 있다.
국제특허공개공보 WO 01/60409 호는 치료제, 훈연 실리카, 점성 개질제 및 친수성 담체를 포함하는 페이스트 조성물을 개시하고 있으며, 여기서 상기 치료제는 살충제, 살진드기제, 구충제, 항생제, 성장 증진제, 유용성 NSAID, 아베르멕틴, 밀베마이신, 노르둘리스포르산, 에스트로겐, 프로게스틴, 페닐피라졸, 치환된 피리딜 메틸 유도체 및 COX-2 억제제로부터 선택된다. 상기 페이스트 조성물에 대해서는 경구, 국소, 피부 및 피부 내 경로 투여가 고려된다. 이러한 조성물을 수의학 관행에서 폐렴, 유선염, 자궁근염(metritis), 비염 및 기관지염과 같은 질환의 치료에 적용되는 것으로 기재되어 있다.
미국 특허출원 공개공보 제 2002/0032228 호는 설사성 질환, 백일해, 탄저병, 평활근 수축 상태 및 유선염을 치료하기 위한 헤테로사이클-함유 화합물, 예컨 대 다이페닐 헤테로사이클 유도체의 용도가 개시되어 있다.
가트포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)의 라브라필(Labrafil) 제품 팜플렛(공고 OL 0050/제 5 판)은, 이관(ear canal)에서의 라브라필(상표명) M-1944CS의 특징이 논의되어 있는 발렛(Valette)의 논문(1957)으로부터 발췌 부분을 포함한다. 동일 논문은 겐티안 바이올렛(gentian violet)과 혼합된 라브라필(상표명) M-1944CS를 소 젖꼭지 내에 주사하는 것이 포함된 실험을 기재하고 있다. 라브라필(상표명)은 유방 실질 구역의 전 표면을 적시고 유방 뒤 신경절에 도달하는 것으로 제시되었다.
문헌 [Pharmaceutical Research 12(6), 857-868]에 기재되어 있는 가오(Gao) 등의 2개의 논문(1995)["생분해 가능하고 주사 가능한 겔 제제로부터의 피임 스테로이드의 조절된 방출: 생체 외 평가(Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation)" 및 "생분해 가능하고 주사 가능한 겔 제제로부터의 피임 스테로이드의 조절된 방출: 생체 내 평가(Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation)"]은, 레보노르게스트렐, 라브라필(상표명) M-1944CS 및 글라이세릴 팔미토스테아레이트를 함유하는 겔의 제조 방법을 기재한다.
귀 장애는 미국 내의 아이들 사이에서 가장 빈번한 병으로서 감기 바로 다음에 해당하는 질환이다. 대부분의 귀 장애는 감염에 대한 통증 염증 반응, 알러지 반응 또는 귀에 대한 외상의 결과이다. 귀 감염은 박테리아, 진균 또는 바이러스 가 원인일 수 있으며, 정확한 병인의 측정은 원인 기관이 흔히 격리 및 배양이 어렵기 때문에 실제적이지 못하다. 가장 보편적인 귀 장애로는 외이도염(외이 감염), 중이도염(중이 감염) 및 귓물(otorrhea)(고막이 파열되어 삼출을 초래하는 중이)이 있다.
외이의 이관 일부와 관여된 외이도염은 고온 습한 기후 동안 주로 발생하는 통상의 이과학적 문제이며, 수영하지 않는 사람보다 수영자가 5배 더 빈번하게 발병한다. 초기 단계에서, 증후로는 이관 내의 가려움 및 통증, 및 외부 이도(auditory canal) 주위에 압력이 가해지는 경우의 압통(tenderness)이 포함되며, 귓불이 당겨지고, 턱이 움직인다. 결정적인 단계에서, 이관 내에서 화농이 발생하며, 듣기 능력이 감소될 수 있다. 외이도염의 90% 이상의 경우가 박테리아 및 진균 감염 때문이다.
병인학적 상태는 조직 표면, 특히 상피 표면 조직의 공기/액체 계면의 표면 장력에서의 변화로부터 발생되며 이로부터 원인이 될 수 있다. 외부 이도는 상피로 둘러싸인다. 외부 이도를 둘러싸는 상피 조직에 통상적으로 분비되는 귀지 삼출물은 그에 대해 특히 높은 표면 장력을 부여한다. 염증 부산물은 이러한 표면 장력을 추가로 증가시킬 수 있다. 증가된 표면 장력은 이염의 징후 및 치료 모두에 있어 중요한 요인이다. 또한, 그리고 도관 폐쇄의 부재 하에서도, 외이관의 상피 라이닝(lining)에 존재하는 증가된 표면 장력은 치료제의 단일한 및/또는 효과적인 적용을 억제하려는 경향을 갖는다.
종래, 외이도염은 소염 작용 뿐만 아니라 항생제 활성을 나타내는 치료제의 국소 적용을 통해 치료되어 왔다. 원인 박테리아를 박멸하기 위해 실제 광범위한 네오마이신 설페이트, 콜리스틴 설페이트, 폴리믹신 B 또는 이들의 조합물과 같이 항박테리아제를 함유하는 광범위하게 국소적으로 효과적인 항생성 귀 현탁액이 사용되어 왔다. 기본적인 진균 질환을 박멸하기 위해 니스타틴 및 클로트리마졸과 같은 항진균제(antimycotic agent)가 사용되어 왔다. 또한, 대상포진을 비롯한 바이러스성 외이도염을 치료하기 위해 항바이러스제 아실클로비르가 사용되어 왔다.
외이도염의 염증 진행을 제어하기 위해서는 앞서 정의된 국소 작용 현탁액 내에 흔히 포함되고 있는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트 및 덱사메타손 소듐 포스페이트와 같은 소염제가 사용되어 왔다. 가장 흔하게는, 원인성 또는 개시 장애, 예컨대 박테리아 감염 및 그의 염증 진행을 치료하기 위해서는 항미생물제 및 소염제를 조합하여 이용하고 있다. 이들은 또한 가장 흔하게는 감염된 귀에 국소 투여를 위해 드롭(drop) 형태의 현탁액으로 투여된다. 이러한 약물의 외이관의 상피 라이닝으로의 더욱 균일한 전달을 보강 및 제공하기 위해서, 흡수 물질(예: 면)로 제조된 심지(wick)가 사용되어 상기 현탁액을 이관 내로 유입시킨다. 그러나, 삼출물이 외이도염의 화농성 형태로 존재하고 귀지가 본질적으로 모든 염증 상태로 존재하기 때문에, 높은 표면 장력은 외부 이도의 전반을 통한 이러한 약제의 균일한 분포를 저지시킨다.
가장 통상적인 귀 질환인 중이도염은 미국에서 청각 손실의 주도적 원인이며, 어린이 학습 과정을 간섭하는 유의적인 장애를 대표하고 있다. 문헌 [Estrada (1997), Infect. Med. 14 (3), 239-244]을 참조한다. 중이도염은 매년 소아과를 방문하는 모든 어린이의 35% 이상이 해당되며, 미국 보건의료(health care)에서 35억달러 초과의 비용을 매년 지출하고 있다.
중이도염의 에피소드(episode) 기간 동안, 관강(tube lumen)의 상피 라이닝 상에 위치하는 공기/액체 계면에 존재하는 비교적 높은 표면 장력은 이 채널이 개방되는데 필요한 개방 압력을 증가시킨다.
중이도염과 같은 전형적인 감염성 귀 질환은 항생제 치료 절차로 치료된다. 문헌 [The Merck Manual, 17th edition (1999), Section 7, Chapter 84]을 참조한다. 항생제의 전신계 투여는 일반적으로 귀 내의 치료 수준에 도달하기 위해서는 높은 초기 투여량 및 상당한 지연 시간(lag time)이 요구된다. 비경구 또는 경구 경로를 통해 결국에는 귀인두관(eustachian tube) 및 중이에 다다르게 되는 약물의 전신계 적용은 부정적인 전신계 효과를 가질 수 있으며, 더욱 중요하게는 특별히 이들이 진정 필요로 하는 곳, 표적 조직으로의 직접 적용 가능한 약물의 집중적인 투여를 전달하는데 효과적이지 못하다는 것이다. 동시에, 직접 약물 적용은 중이의 밀봉된 방(chamber) 해부에 의해 복잡해져 왔다.
다양한 환자에게서 귀에 국소적으로 적용하기 위해 약학적으로 허용가능한 비히클 내에 함께 배합된 항박테리아제와 소염제의 조합물이 제안되어 있으며, 그에는 다음의 개별적으로 인용한 공보 문헌들이 포함된다.
케이글(Cagle) 등의 미국 특허 제 6,395,746 호.
케이글 등의 미국 특허 제 6,440,964 호.
케이글 등의 미국 특허 제 6,509,327 호.
버가미니(Bergamini) 등의 미국 특허 제 5,679,665 호.
푸워(Purwar) 및 골드만(Goldman)의 미국 특허 제 5,965,549 호.
미국 특허출원 공개공보 제 2001/0049366 호.
미국 특허출원 공개공보 제 2002/0142999 호.
미국 특허출원 공개공보 제 2002/0044920 호는 TNF 길항제 및 피리미딘 합성 억제제를 스테로이드, 소염제 화합물(예컨대, NSAID 또는 COX-2 억제제), 세포독성 화합물, 항신생물 대사물 또는 2차 항류마티즘제와 함께 투여함으로써 면역-매개된 귀 질환을 치료하는 것에 대해 개시하고 있다.
미국 특허출원 공개공보 제 2002/0076383 호는 외부 이도를 통한 에어로졸로서의 조성물의 투여를 개시하고 있으며, 상기 조성물은 상피 조직 라이닝 상의 공기/액체 계면이 표면 장력을 저하시키는데 효과적인 양의 지질 계면활성제; 확산제(spreading agent) 및 분사제를 포함하되, 여기서 상기 확산제는 지질 스테롤, 지방산, 콜레스테롤 에스터, 인지질, 카보하이드레이트 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 분말 형태로 존재한다. 조성물은 외부 이도 포텐시를 증가시킴과 동시에 외이도염의 발생을 예방하는 것으로 생각된다.
미국 특허출원 공개공보 제 2002/0064503 호는 외부 공기 통로를 통한 에어로졸로서의 조성물의 투여를 개시하고 있으며, 상기 조성물은 상피 조직 라이닝 상의 공기/액체 계면이 표면 장력을 저하시키는데 효과적인 양의 지질 계면활성제; 및 스테롤, 지질, 지방산, 콜레스테롤 에스터, 인지질, 카보하이드레이트 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되며 이들 모두가 분말 형태로 존재하는 확산제를 포함한다. 조성물은 귀인두 관강의 포텐시 및 압력 평형능을 증가시키는 것으로 생각된다.
선택적 COX-2 억제제를 위한 제형으로서 귀물약(ear drop)이 고려되어 왔으며, 그에는 다음의 개별적으로 인용한 공보 문헌들이 포함된다.
미국 특허출원 제 2001/0041726 호.
미국 특허출원 제 2001/0053764 호.
미국 특허출원 제 2002/0010146 호.
미국 특허출원 제 2002/0013318 호.
블랙(Black)의 미국 특허 제 6,307,047 호.
아담스(Adams) 등의 미국 특허 제 6,329,526 호.
앞서 인용된 특허 및 공개문헌은 모두 본원에서 참고로 인용한다.
귀 질환의 원인을 이해하는데 있어서의 최근 진보에도 불구하고, 여전히 크게 예방 불가능하며 효과적으로 치료하기 어렵다. 따라서, 귀 질환 및 이와 관련된 합병증의 예방 및 치료를 위한 유효한 방법 및 조성물을 제공하는데 유용하다.
젖-생산 동물에서 유선염을 치료 또는 예방하기 위하여 유방 내 투여하고자 하는 조성물, 및 귀 질환을 치료하기 위하여 귀에 투여하기 위한 조성물에 대해 가장 통상적으로 사용되는 포장 용기 및 전달 장치는, 산소 투과성 플라스틱 물질, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등, 및 이들의 혼합물로 구성된다. 유선염 치료 조성물 및 귀 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물에 대한 산소 투과성 포장 용기 및 전달 장치의 사용은, 조성물이 산화에 의해 분해되기 쉬운 성분, 예를 들어 활 성 약제 또는 부형제를 포함하는 경우 그의 장기적인 화학적 및/또는 물리적 안정성에 대한 심각한 문제점을 내포한다.
앞서 인용된 참고문헌이 유선염 또는 귀 질환을 치료하기 위한 다수의 조성물을 개시하고 있기는 하지만, 그 중 어느 것에서도, 산소 투과성 용기 내에 포장되어 있는, 산화에 의해 분해되기 쉬운 약학적 활성 물질 및/또는 부형제를 포함하는 조성물의 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 제공하는 문제를 해결한 것은 없다. 앞선 교시 내용에도 불구하고, 당해 분야에서는 유선염을 치료하는데 사용되는 종래 기술의 조성물에 비해 또는 귀 질환을 치료 및 예방하는데 사용되는 종래 기술의 조성물에 비해 하기 이점들 중 하나 이상을 갖는 약학 조성물이 여전히 요구되고 있다: (a) 조성물이 특히 산화에 의해 분해되기 쉬운 약학적 활성 물질 또는 부형제를 포함하는 경우, 산소 투과성 용기 및 전달 장치 내에 포장될 때의 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성, (b) 유선염 또는 귀 질환의 염증 성분의 안전한 효과적인 치료, (c) 유선염 또는 귀 질환과 관련된 통증, 염증, 열병 및 부기(swelling)의 안전한 효과적인 치료, (d) 조성물 투여 후 자극을 최소화하거나 전혀 없게 함, (e) 염증 부위에서 유효한 약제 농도를 신속하게 달성하기 위한 젖 및 젖액(udder fluid) 중의 항유선염 조성물의 신속한 분산성, (f) 염증 부위에서 유효한 약제 농도를 신속하게 달성하기 위한 귀의 밀랍성 습한 환경에서의 귀를 위한 조성물의 신속한 분산성, (g) 상피 조직의 공기/액체 계면의 표면 장력의 저하, 이로 인한 이도 포텐시의 증가, 및 (h) 귀의 염증 점성 막의 보호 코팅.
발명의 요약
최근, 앞서 기재된 이점들 중 일부 또는 전부를 갖는 신규 약학 조성물 및 치료 방법이 개발되었다. 구체적으로, 자연 외부 구멍을 갖는 유체-함유 기관, 예컨대 젖-생산 동물의 유방, 또는 인간 또는 동물 대상의 귀 내의 염증 상태의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 상기 방법은 소염제를 외부 구멍을 통해 기관에 투여하는 것을 포함한다. 소염제는, (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체를 포함하는 비히클을 상기 소염제와 함께 포함하는 약학 조성물로서 투여된다.
이러한 조성물은 수성 매질과 접촉하는 위치에 존재하는 경우 낮은 계면 장력을 갖는다. 이론에 구속됨 없이, 이 낮은 계면 장력은 젖과 같은 젖액 중에 및 귀의 더욱 밀랍성인 습한 환경 중에 쉽게 분산하는 조성물을 생성하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 방법에서, 유체-함유 기관에 투여함에 따라, 조성물이 유체 중에 분산된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 소염제는 선택적 COX-2 억제제이다.
상기 방법은 예컨대 젖-생산 동물에서 유방의 유선염 또는 다른 질환의 치료를 위한 상기 조성물의 유방 내 주입, 또는 귀 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 조성물의 귀 주입을 포함할 수 있으며, 광범위한 감염 유기체와 관련될 수 있는 광범위한 염증 질환에서 유효하다. 본원에서 용어 "주입"은, 외부 구멍을 통해, 예컨대 시간 척도와 관계없이 유방 내 주입의 경우 유두관 또는 귀 주입의 경우 외부 이도를 통해, 액체 조성물이 유체-함유 기관 내로 유동시키게 하는 임의의 작업을 포함한다. 본원에서, "주입" 및 "주사"는 실질적으로 동의어이다. 예를 들면, 조성물은 유선염 주사기의 캐뉼라 노즐을 유두관의 외부 구멍 내로 삽입하고 상기 조성물을 상기 노즐을 통해 유방 내로 주사함으로써 유방 내 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 소염제, 예컨대 선택적 COX-2 억제제는 제 2 제제를 사용하는 조합 치료로 투여될 수 있다. 제 2 제제는 유선염 또는 귀 질환의 치료에 유용한 임의의 치료 활성화제일 수 있다. 이러한 제 2 제제는 항박테리아제, 항신생물제, 해열제 등 및 이들의 조합물을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
제 2 제제는 소염제의 투여 경로 이외의 경로에 의해 투여될 수 있다. 다르게는, 양 제제 모두는 동일한 경로, 즉 기관의 외부 구멍, 예컨대 유방의 경우 유두관 또는 귀의 경우 외부 이도를 통해 투여될 수 있다. 동일한 경로로 투여되는 경우, 전술된 바와 같이 비히클을 포함하는 액체 조성물의 형태로 유방 내 또는 귀 주입에 의해 양 제제 모두가 투여되는 것이 바람직하다. 소염제 및 제 2 제제는 양 제제 모두가 함유된 단일 조성물로 투여되는 것이 특히 바람직하다.
따라서, (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체를 포함하는 비히클을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 비히클은 그 안에 소염제, 예컨대 선택적 COX-2 억제제를 소염 효과적인 양으로 안정하게 분산된다.
하나의 실시양태에서, 조성물 내의 소염제 및/또는 부형제는 산화에 의해 분해되기 쉽고, 상기 조성물은 산소 투과성 벽을 갖는 용기 또는 전달 장치 내에 포장될 때 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타낸다.
신규 조성물은 종래의 오일계 제제에 비해 수성 유체에서 낮은 계면 장력을 가지며 이로 인해 젖 및 젖액 중의 조성물의 분산성이 증가된다. 이는 유방 전반에 걸쳐 조성물이 신속하게 분포되게 하며, 이로 인해 소염제 및/또는 제 2 제제가 염증 조직에 신속하게 도달하여서, 염증 부위에서 약제의 유효 수준을 제공하게 된다. 수성 유체 중의 조성물의 계면 장력은, 조성물이 유체 중에 분산되고 퍼지는데 필요한 에너지, 및 조성물 중에 현탁된 입자가 오일/젖 또는 오일/젖액 계면 경계를 가로지르는데 필요한 에너지를 결정한다.
조성물의 낮은 계면 장력은 또한 종래 조성물에 비해 귀의 밀랍성 습한 환경에서 조성물의 분산성을 증가시킨다. 그 결과, 귀의 점성 막 및 지질-함유 왁스 전반을 통해 조성물의 신속한 분포는, 소염제 및/또는 제 2 제제가 염증 조직에 신속하게 도달하게 하여서, 염증 부위에서 약제의 유효 수준을 제공하게 된다. 이러한 조성물은 또한 귀의 염증 점성 막에 대해 보호 코팅을 생성시킬 수 있다.
바람직하게는, 방법 및 조성물은 유방 또는 귀 질환의 염증 성분의 효과적인 치료를 제공한다. 바람직하게는, 방법 및 조성물은 이러한 질환과 관련된 통증, 염증, 부기 및/또는 열병의 효과적인 치료 및/또는 예방을 제공한다.
예컨대 유선염의 치료에서 유방 내 주입에 의해 투여하는 경우, 바람직한 방법 및 조성물은 추가 이점을 가질 수 있다. 예를 들면, 바람직한 방법은 적합하도록 밀크아웃 시간을 짧게 만든다. 수유 소에 대한 밀크아웃 시간은 유선염 치료제의 투여로부터 판매 가능한 젖 생산의 회복까지의 기간이다. 이러한 투여 후, 젖 내 활성화제(들)의 농도는 젖이 인간에 의해 소비되기에 적합하다고 간주되기 전에 적절한 규제 기구에서 허용될 수 있는 수준으로 감소되어야 한다. 적합하게 짧은 밀크아웃 시간은 유선염 발발에 의해 초래되는 낙농업자의 금전적 손실을 감소시킨다.
다르게는 또는 부가적으로는, 바람직한 방법은 소 유선염 건조 치료 후 출산 후의 낮은 젖 억제(withholding) 시간이 되도록 하며, 새끼에게는 활성화제 잔류물이 남지 않는다.
다르게는 또는 부가적으로는, 바람직한 방법은 유선염 치료 후 0일의 도살 고기 회수 기간이 되도록 한다. 이 특징은 농장주가 치료 후 특정 시간 동안 소를 관리 및 사육해야 하기보다 재정적으로 유리한 임의의 시점에서 치료된 소를 처분할 수 있기 때문에 특히 중요하다.
염증 성분을 갖는 귀의 감염 질환의 치료에서 귀 주입에 의해 투여되는 경우, 바람직한 방법 및 조성물은 추가 이점들을 가질 수 있다. 예를 들면, 바람직한 방법은 이도의 개방성(patency)을 증가시키고, 이로 인해 소리의 전달에 대한 저항을 감소시키며, 따라서 듣기의 명료성 및 감도가 개선된다.
다르게는 또는 부가적으로는, 바람직한 방법은 물 및 수계 독소, 자극물 및 항원 물질의 해로운 영향에 대해 보호하는 귀의 상피 라이닝 상에 코팅을 제공하고, 귀 질환 예방을 돕는다.
유방 내 또는 귀에 사용하는 것과 상관없이, 본 발명의 방법 및 조성물의 추가 이점은 이들이 적어도 염증 부위에 소염제를 정확하게 전달하게 한다는 점이다. 본원에서 정의되는 바와 같은 소염제 및 제 2 제제 모두를 포함하는 본 발명의 조 성물이 사용되는 경우, 양 제제 모두의 정확한 전달은 감염 및/또는 염증 부위에 제공된다.
유방 내 또는 귀 투여와 상관없이, 바람직한 조성물의 추가 이점은 투여 후 자극을 최소화하거나 전혀 없게 만드는 것이다.
본 발명의 조성물의 추가 이점은 예를 들어 개선된 조성물의 재현탁성으로 인해 종래의 오일 및 수성 조성물에 비해 물리적 안정성이 개선된다. 본 발명의 조성물은 특정 약물의 응집을 초래하며, 이로 인해 재현탁성을 개선시키고 현탁액의 케이크화 및 유효량 미만의 또는 비효능의 투여량 전달 가능성의 문제점을 제거하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 본원에 기재된 바와 같이, 상기 방법은, 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, 미세결정 왁스, 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체 및 소염제(예: COX-2 억제제)를 임의의 적합한 순서대로 혼합하여서 바람직하게는 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 갖는 조성물을 제공함을 포함한다.
따라서, 본 발명은 당해 분야에서 장기간 지속되어 온 몇 가지 문제점들에 대한 해결책을 제공하며, 종래 기술의 방법 및 조성물에 비해 하나 이상의 이점을 내포한다. 본 발명의 다른 특징, 이점 및 이득은 다음의 상세한 설명에서 분명해질 것이다.
본 발명은, 자연 외부 구멍을 갖는 유체-함유 기관 내의 염증 상태의 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 소염제를, (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체가 포함된 비히클, 및 상기 소염제를 소염 효과량으로 포함하는 약학 조성물의 형태로서 상기 외부 구멍을 통해 상기 기관에 투여하는 것을 포함한다.
상기 방법은 감염 상태에 수반되는 염증의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 본원에서 "감염 상태"는 병인성 박테리아에 의해 매개된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함하거나, 또는 달리 항생제 약물과 같은 항박테리아제를 사용하는 치료에 대해 반응적이다.
본원에서 "소염제"를 포함하는 방법 및 조성물는 하나 이상의 소염제가 사용되는 방법 및 조성물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 더욱이, 소염제 이외의 하나 이상의 치료 활성화제는 선택적으로 본원에서 "제 2 제제"를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "소염 효과량"은 본 발명의 방법에 의해 투여하는 경우 치료할 염증 상태의 하나 이상의 징후의 개시를 경감, 완화, 예방 또는 지연시키기에 충분한 소염제의 양을 지칭한다.
본원에서 고려되는 유체-함유 기관은 젖가슴 기관, 예컨대 젖-생산 동물(예: 소, 염소 또는 양)의 유방을 포함한다. "젖-생산 동물"은 임의 포유동물 종류의 암컷일 수 있지만, 바람직하게는 젖을 제공하기 위한 목적으로 사육되는 동물, 예컨대 소, 염소 또는 양이며, 염증 및/또는 감염 상태 또는 치료의 경우 이들이 수유하는 지와는 관계없는 상기한 동물을 포함한다. 젖가슴 기관의 자연 외부 구멍은 유두관의 구멍이다. 유체-함유 기관은 또한 인간 또는 동물 대상의 귀를 포함한다. 귀의 자연 외부 구멍은 외부 이도의 구멍이다.
본 발명은, 자연 외부 구멍을 갖는 유체-함유 기관 내의 염증 상태의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에서 정의된 바와 같이 치료 효과량의 소염제를 외부 구멍을 통해 기관에 투여하고 제 2 제제를 그와 함께 조합 치료로 투여하는 것을 포함하되, 상기 소염제는, (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체가 포함된 비히클, 및 상기 소염제를 포함하는 약학 조성물로서 투여한다.
본원에서 용어 "조합 치료"는 소염제 및 제 2 제제를 이들 치료제의 협력으로부터의 유리한 효과를 제공하도록 하는 방식으로 개별적으로 또는 함께 투여된다. 이러한 유리한 효과는 치료제의 약역학적 또는 약동학적 협력을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 조합 치료는 예컨대 단일치료 동안 통상적으로 투여되는 것보다 낮은 투여량의 하나 또는 양 제제 모두의 투여가 가능하며, 이로 인해 높은 투여량과 관련된 부정적인 영향의 위험 또는 발생이 감소될 수 있다. 다르게는, 조합 치료는 단일치료에서 통상의 투여량의 각 제제의 증가된 치료 효과를 나타낼 수 있다. 본원에서 "조합 치료"는 연속 또는 동시 치료에서 우발적으로 및 제멋대로 나타나는 별개의 단독 관리법의 일부로서 2개 이상의 치료제의 투여를 포함하려는 것은 아니다.
소염제 및 제 2 제제의 투여는 전형적으로는 규정된 기간(통상적으로 선택된 조합에 의존하는 분 단위, 시간 단위, 일일 단위 또는 주 단위 기간)에 걸쳐 실시된다. 이들 치료제는 연속적인 방식으로 투여될 수 있다. 즉, 여러 시간, 전형적으로는 약 24시간 이하까지의 시간에서 또는 연속적이고 동시적인 방식으로 투여될 수 있다.
동시에 투여하는 경우, 소염제 및 제 2 제제는 별도의 투여 형태 또는 동시-배합(coformulation) 형태, 즉 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 2개의 제제가 연속적으로 또는 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 제 2 제제는 임의의 적합한 경로 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여 형태, 예컨대 소염제에 사용된 것과 다른 투여 형태 및/또는 경로에 의해 투여될 수 있다. 다르게는, 소염제와 같은 제 2 제제는 (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체가 포함된 비히클 중에 분산되고, 유체-함유 기관의 자연 외부 구멍을 통해 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 양 제제 모두는 동일한 비히클 중에 동시에 분산되고, 단일 작업으로 투여된다.
바람직하게는, 제 2 제제는 약학적으로 허용 가능한 비히클 중에 배합되고, 소염제 및 제 2 제제 모두는 예컨대 유방 내 또는 귀 주입에 의해 동일한 유체-함유 기관 내로 투여된다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 조성물의 성분으로서 본원에서 요구되는 양으로 투여되는 경우 대상에 대한 허용 불가능한 해로운 또는 독성 효과를 갖지 않는 것이다. 이러한 담체 또는 비히클의 부형제 성분 중 어느 것도 조성물 내에서 다른 부형체 또는 치료제(들)과 해로운 방식으로 반응하지 않는다.
소염제를 포함하는 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 비히클 내에 분산된 상기 제제를 갖는 주사 가능한 또는 주입 가능한 액체 조성물이다. 본원에서 용어 "분산된"은 예컨대 유화액 또는 현탁액으로서 용해되거나(즉, 분자적으로 분산되거나) 또는 콜로이드적으로(colloidally) 분산되는 것을 의미한다. 전형적으로, 소염제는 비히클 내에서 고체 미립자 형태로 현탁된다.
비히클은 3개의 필수 성분을 선택적으로는 추가 성분들과 함께 포함한다.
이들 필수 성분들 중 제 1 성분은 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일이다. "친양쪽성 오일"은 분명한 극성 구역 및 분명한 비극성 구역을 갖는 분자 구조를 갖는 물질로서 정의된다. 친양쪽성 오일의 이들 2개의 구역은 상기 2개의 구역의 독특한 성질들이 분명하게 분리되도록 구조적으로 충분하게 멀리 떨어져 있다. 용어 "에탄올 불용성"은 친양쪽성 오일이 20℃에서 에탄올에 본질적으로 불용성임을 의미한다.
비히클의 제 2 성분은 미세결정 왁스이다.
비히클의 제 3 성분은 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체이다. 이러한 담체는 전형적으로 이하 본원에서 더욱 충분하게 기술되는 바와 같은 오일이다.
비히클 성분의 선택은 유체-함유 기관에 투여하는 경우 유체 중에 분산하는 조성물을 제공하는데 있어서 중요하다. 이는 이론에 구속함 없이 기관 내의 유체 중에서의 이러한 분산이 소염제의 표적 전달 및 선택적으로는 기관 내의 염증 부위로의 제 2 제제의 표적 전달을 나타내는 것으로 생각된다.
본 발명의 방법이 유두관을 통한 유방 내로의 조성물의 주사 또는 주입을 포함하는 경우, 유선염, 유방의 다른 질환, 및/또는 유방 질환과 관련된 상태의 효과적인 치료를 제공할 수 있다. "유방 내 주입"은 액체 조성물이 시간 척도와 관계없이 유두관을 통해 유방 내로 유동시키게 하는 작업이다. 본원에서, "주입" 및 "주사"는 실질적으로 동의어이다.
본 발명의 방법이 외부 이도를 통한 귀 내로의 조성물의 주사 또는 주입을 포함하는 경우, 관련된 시간 척도와 관계없이 "귀 주입"으로서 본원에 기재된 방법은 귀 질환 및/또는 이와 관련된 합병증의 효과적인 치료 및/또는 예방을 제공할 수 있다. 이러한 귀 질환 또는 이와 관련된 합병증을 앓는 대상은 인간, 애완 동물, 말, 농장 가축 등일 수 있다.
이러한 귀 질환의 예로는 외이도염(외부 귀 감염), 중이도염(중이 감염)(이는 급성, 분비성, 장액성(serous) 및 만성 형태의 중이도염을 포함한다), 귓물(고막이 파열되어 유출을 초래하는 중이도염), 급성 유양돌기염, 귀 외과수술 절차와 관련된 감염, 귀경화증, 귀앓이, 귀 통증, 귀 염증, 귀 출혈, 레르모이에즈 증후군(Lermoyez's syndrome), 메니에르병(Meniere's disease), 전정 신경세포염, 양성 발작성 위치 어지럼증(benign paroxysmal positional vertigo), 귀띠 헤르페스(herpes zoster oticus), 람세헌트 증후군(Ramsay Hunt's syndrome), 바이러스성 신경세포염, 신경절염, 무릎 헤르페스(geniculate herpes), 미로염(이는 화농성 미로염 및 바이러스 속림프성(endolymphatic) 미로염을 포함한다), 외림프성 누공(perilymph fistulas), 노인성 난청, 약물-유도된 귀독성, 청각 신경종, 항공 중이도염, 감염성 고막염, 물집 고막염, 귀 신생물, 편평세포 암종, 바닥세포 암종, 기타 귀암, 귀전암 상태(precancerous otic condition), 비-친크롬성 곁신경절종(nonchromaffin paraganglioma), 화학감수체종(chemodectoma), 경정맥구 종양(glomus jugulare tumor), 고실정맥구 종양(glomus tympanicum tumor), 연골막염, 귀 습진모양 피부염(aural eczematoid dermatitis), 악성 외이도염, 연골막하 혈종(subperichondrial hematoma), 귀지샘종, 귀지전색(impacted cerumen), 피지성 낭종(sebaceous cyst), 뼈종, 흉터종, 귀울림, 어지럼증, 고막 감염, 고실염, 귀종기, 추체염, 전음성 및 감각신경성 청력 손실(conductive and sensorineural hearing loss), 경막외 농양, 측동혈전증(lateral sinus thrombosis), 경막하 축농증, 귓물 뇌증(otitic hydrocephalus), 댄디 증후군(Dandy's syndrome), 물집 고막염, 광범위 외이도염(diffuse external otitis), 이물(foreign bodies), 폐쇄각화증, 귀곰팡이증, 외상, 급성 정중성 항공 중이도염(acute barotitis media), 급성 귀인두관 폐쇄, 수술후 귀앓이, 및 이들과 관련된 합병증이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 방법은 외이도염, 중이도염, 귓물, 및 귀 외과수술 절차와 관련되어 염증 성분을 갖는 감염의 치료에 특히 적합하다.
하나의 실시양태에서, 귀 질환은 신생물이다. 이러한 신생물이 예로는 귀 신생물, 편평세포 암종, 바닥세포 암종, 악성 외이도염, 악성 비-친크롬성 곁신경절종, 악성 정맥구 종양, 악성 고실정맥구 종양, 귀전암 상태 등이 포함지만 이에 국한되지 않는다.
제 2 제제와 소염제의 조합 치료는 각 제제 단독 투여에 비해 강화된 치료 선택을 제공한다. 앞서 지적된 바와 같이, 소염제는 (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체가 포함된 비히클 중에 분산되고, 유방 내 또는 귀 주입에 의해 투여되며, 이와 동시에 제 2 제제는 임의의 허용 가능한 속효성 릴리이스 또는 지속성 릴리이스 약학 투여 형태로 배합된다. 제 2 제제에 적합한 투여 형태로는 현탁액, 용액, 유화액, 정제, 캡슐, 환, 분말, 과립, 엘릭시르제, 팅크제(tincture), 시럽, 로젠지, 당의제, 겔, 연고, 분산 가능한 페이스트, 슬러리, 에어로졸 스프레이, 점이제, 점비제, 점안제, 좌제, 이식물 등이 포함지만 이에 국한되지 않으며, 구강(이는 경구 및 구강 내, 예컨대 설하, 협측 등을 포함한다); 비경구(예컨대, 근육 내, 피하, 정맥 내, 복강 내, 동맥 내, 피부 내, 척수 내, 복장막 내(intrasternal), 골수 내, 활액 내, 경막 내, 심장 내, 심실 내, 캡슐 내(intracapsular), 두개골 내 등; 유방 내, 국소적, 경피, 비강 내, 귀, 점막, 직장, 질 내, 폐 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다.
선택적으로, 앞서 기재된 치료제의 투여는 다른 생물학적 활성화제 및 비-약물 치료제와 추가로 조합하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 모든 실시양태에서, 적어도 소염제는 국지적으로 투여된다. 이러한 국지 투여의 이점은 소염제가 그의 활성 부위에 우선적으로 향한다는 것이며, 이로 이해 근육 내, 피하 및 구강 경로와 같은 다른 투여 경로에 비해 더욱 신속한 치료 활성 개시 및 더욱 완전한 염증 부위로의 전달을 초래한다. 국지 투여는 소정의 효과를 위한 총 치료 투여량을 감소시킬 수 있으며, 간장 일차 통과 효과(hepatic first pass effect)를 피한다. 또한, 국지 투여는 2차 효과, 특히 감염 부위 이외의 부위에서 활성화제와 연관된 효과를 감소 또는 제거한다. 활성화제의 국지 효과는 또한 그의 일반적인 독성을 감소시키고 원하지 않는 전신계 효과의 위험성을 최소화시킴으로써 그의 치료 지수를 개선시킬 수 있다. 치료 지수는 약물의 치료 효과 투여량과 독성 투여량 사이의 경계에 대한 척도이며, 전형적으로는 LD50(하나의 집단의 50%까지의 투여 치사량) 대 ED50(하나의 집단의 50% 이내의 치료 효과적인 투여량)의 비율로서 표기된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체가 포함되고, 그 안에 선택적 COX-2 억제제와 같은 소염제를 소염 효과량으로 안정하게 분산되어 있는 비히클을 포함하는, 유방 내 및/또는 귀 주입을 위해 채택된 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 이러한 조성물은 귀 질환과 관련된 상피 조직의 공기/액체 계면의 높은 표면 장력을 저하시켜서 이도의 개방성을 증가시킨다. 상피 라이닝의 공기/액체 계면의 표면 장력에서의 감소는 유체 축적을 최소화시킬 수 있으며, 일부의 경우에는 그 안의 상승된 표면 장력으로 인해 유체의 배출을 상기 이도 내에 유지시킬 수 있고/있거나 이도의 인접하는 마주보는 상피 벽들을 분리시켜(종종 조직의 상승된 표면 장력으로 인해 함께 폐쇄되어) 소리 전달을 개선시키게 한다. 본원에 사용된 용어 "개방성의 증가"는 잠재 도관을 형성하도록 이도의 차단을 개방, 감소 또는 제거시키는 것을 지칭한다. 소리 전달에 대한 저항성은, 염증의 결과로서의 상피 벽의 팽창, 그에 따라 분비되는 증가된 양의 귀지 축적, 및/또는 그 안에서 면역 반응의 폐기물 또는 외인성 물을 함유하는 유체를 포함하는 유체의 퇴적으로 인해, 이도의 부피 감소, 부분적인 파괴 또는 완전 폐쇄로부터 초래된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물의 성분(소염제 및/또는 제 2 제제 및/또는 부형제 성분)은 산화 분해되기 쉽다. 이러한 조성물은 산소 투과성 용기 또는 전달 장치 내에 포장될 때에도 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타낸다. 본원에서 용어 "연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성"은 본 발명의 실시양태의 조성물이 동일한 약제를 동일한 농도로 포함하는 참조 조성물보다 큰 화학적 및/또는 물리적 안정성을 가짐을 의미한다. 본원에서 "참조 조성물"은 친양쪽성 오일 및 미세결정 왁스 중 하나 또는 둘 다가 부족하지만 다른 점에서는 본 발명의 조성물과 유사한 조성물을 의미한다.
산소 투과성 용기 또는 전달 당치는 임의의 적합한 열가소성 물질로 제조될 수 있다. 이러한 물질의 예로는 폴리스타이렌, 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐 클로라이드 및 특히 폴리올레핀의 중합체 및 공중합체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 폴리올레핀은 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리뷰텐, 폴리아이소프렌, 폴리펜텐, 이들의 공중합체 등 및 이들의 혼합물을 포함한다.
유방 내 투여용 조성물은 통상적으로 젖꼭지 내로 삽입하여 유두관을 통해 조성물을 유선 내로 직접 압출시킬 수 있는 캐뉼러 노즐이 제공되어 있는 주사기 내에 포장된다. 유방 내 현탁액 제제는 약물 입자가 캐뉼러 노즐 내로 침강되는 것을 예방하기 위하여 점도가 높은 비히클 중에서 통상적으로 제조되며, 이로 인해 노즐이 막혀서 조성물이 불완전하게 배출된다.
본원에서 소염제는 진통성 및 해열성 중 하나 또는 이들 모두를 그의 소염성과 더불어 가질 수 있다. 본원에서 용어 "소염제"주로 진통제 또는 해열제이지만 2차 소염 효과를 갖는 화합물을 포함한다. 본원에 유용한 소염제의 예로는 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐라이드, 아세틸살리실산(아스피린), S-아데노실메티오나인, 알클로페낙, 알클로메타손, 알펜타닐, 알게스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시뷰티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페나인, 아파존, 베클로메타손, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤지트라마이드, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 베타메타손, 베지트라마이드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐라이드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록산, 부콜로메, 부데소나이드, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르파놀, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 셀레콕십, 클로로부타놀, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 신녹시캄, 시라마돌, 클리다낙, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로베, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코르티손, 코르티바졸, 크로프롭아마이드, 크로테트아마이드, 사이클라조신, 데플라자코르트, 데하이드로테스토스테론, 데라콕십, 데소모르핀, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱속사드롤, 덱스트로모르아마이드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 다이아모르폰, 다이암프로마이드, 다이클로페낙, 다이펜아미졸, 다이펜피르아마이드, 다이플로라손, 다이플루코르토론, 다이플루니살, 다이플루프레드네이트, 다이하이드로코데인, 다이하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 다이하이드로코데인 포스페이트, 다이하이드로모르핀, 다이하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티암부텐, 다이옥사페틸 부티레이트, 다이펜하이드라민 하이드로클로라이드, 다이피파논, 다이프로세틸, 다이피론, 다이타졸, 다이클로로페니라민 말레에이트, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐즈아마이드, 에토헵타진, 에토돌락, 에톡사젠, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에토리콕십, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로로페낙, 펜클로즈산, 펜돌살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페나인, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오레손, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 플루프로펜, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀라이드, 플루르비프로펜, 플루티카손, 포르모코르탈, 포스포살, 푸로페낙, 겐티스산, 글라페나인, 글루카메타신, 글라이콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 할시노나이드, 할로베타솔, 할로메타손, 할로프레드논, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 아이소페졸락, 아이소플루프레돈 아세테이트, 아이소라돌, 아이소메타돈, 아이소닉신, 아이속세팍, 아이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네타이드, 레페타민, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실-모르판, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 리소자임 클로라이드, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리손, 메페남산, 멜록시캄, 메페리딘, 메프레드니손, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트라이메프라진, 메틸에페드린 하이드로클로라이드, 메틸프레드니솔론, 메틸살리실레이트, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, 모메타손, 모라존, 모르핀, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 날로르핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메설라이드, 5'-나이트로-2'-프로폭시아세트아닐라이드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르폴린, 노르피파논, 노스카핀, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시피낙, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타손, 파라닐린, 파레콕십, 파르살마이드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 페닐 살리실레이트, 페닐아미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴렌, 피라졸락, 피리트라마이드, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸설페이트, 로페콕십, 살아세트아마이드, 살리신, 살리실아마이드, 살리실아마이드 o-아세트산, 살리실산, 살리실설푸르산, 살살레이트, 살베린, 세라티오펩티다제, 시메트라이드, 수독시캄, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아프로펜산, 티아르아마이드, 틸리딘, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트라이암시놀론, 트로페신, 발데콕십, 비미놀, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 지도메타신, 조메피락 등, 및 이들의 조합물이 포함된다.
하나의 실시양태에서, 소염제는 스테로이드이다. 적합한 스테로이드는 알클로메타손, 암시놀나이드, 베타메타손, 베타메타손 17-발레레이트, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르톨론, 코르티손, 데하이드로테스토스테론, 데옥시코르티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 21-아이소니코티네이트, 다이플루라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 플루오로메톨론, 플루란드레놀라이드, 플루티카손, 할시노나이드, 할로베타솔, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 헤미석시네이트, 하이드로코르티손 21-리시네이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, 아이소플루프레돈, 아이소플루프레돈 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 메틸프레드니솔론 술렙트네이트, 모메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 헤미석시네이트, 프레드니솔론 소듐 프로페이트, 프레드니솔론 소듐 석시네이트, 프레드니솔론 발레레이트-아세테이트, 프레드니손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드 등, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 소염제는 예컨대 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라마이드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모르아마이드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 다이암프로마이드, 다이아모르폰, 다이하이드로코데인, 다이하이드로모르핀, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티암부텐, 다이옥사페틸 부티레이트, 다이피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 아이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실-모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 날로르핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르폴린, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 설펜타닐, 틸리딘, 트라마돌 등, 및 이들의 조합물로부터 선택된 진통제이다.
또 다른 실시양태에서, 소염제는 예컨대 살리실산 유도체(예컨대, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 다이플루니살, 올살라진, 살살레이트, 설파살라진 등), 인돌 및 인덴 아세트산(예컨대, 인도메타신, 에토돌락, 설린닥 등), 페나메이트(예컨대, 에토페나믹, 메클로페나믹, 메페나믹, 플루페나믹, 니플루믹, 톨페남산 등), 헤테로아릴 아세트산(예컨대, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 다이클로페낙, 펜클로페낙, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 아이속세팍, 케토롤락, 옥시피낙, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 조메피락 등), 아릴 아세트산 및 프로피온산 유도체(예컨대, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 피프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 티옥사프로펜 등), 에놀산(예컨대, 옥시캄 유도체, 암피록시캄, 신녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄, 및 피라졸론 유도체, 아미노피린, 안티피린, 아파존, 다이피론, 옥시펜부타존, 페닐부타존 등), 파라-아미노페놀 유도체(예컨대, 아세트아미노펜 등), 알카논(예컨대, 나부메톤 등), 니메설라이드, 프로쿠아존 등, 및 이들의 조합물로부터 선택된 NSAID이다.
바람직한 실시양태에서, 소염제는 선택적 COX-2 억제제이다. 선택적 COX-2 억제제는 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이다. 용어 "선택적 COX-2 억제제" 및 "선택적 사이클로옥시게나아제-2 억제제"는 효소 사이클로옥시게나제의 COX-2 아이소형태를 선택적으로 억제하되 사이클로옥시게나아제-1(COX-1)은 그리 크게 억제하지 못하는 치료 화합물을 상호교환적으로 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "선택적 COX-2 억제제"는 또한 COX-1에 비해 COX-2의 선택적 억제를 나타내는 화합물로 생체 내에서 변환되는 전구약물 또는 염을 지칭한다. 바람직한 선택적 COX-2 억제제는 약 10 이상, 더욱 바람직하게는 약 50 이상, 더욱더 바람직하게는 약 100 이상의 선택적 인자를 나타내되, 상기 "선택적 인자"는 IC50(COX-1)/IC50(COX-2)(여기서, IC50은 생체 외 또는 생체 내 시험에서 효소 활성의 50% 억제를 나타내는 화합물의 농도이다)로서 정의된다.
본 발명에 적용 가능한 선택적 COX-2 억제제는 아래 기술되는 화합물을 포함하지만 이에 국한되지 않으며, 그의 호변이성체, 입체이성체, 거울상이성체, 염, 하이드레이트, 전구약물 및 이들의 조합물을 포함한다. 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 이러한 선택적 COX-2 억제제 약물 또는 전구약물이 사용될 수 있다.
본원에 유용한 바람직한 선택적 COX-2 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure 112005052259844-pct00001
상기 식에서,
A는 불포화된 또는 일부 불포화된 헤테로사이클릴 및 불포화된 또는 일부 불포화된 카보사이클릭 고리로부터 선택된 치환기, 바람직하게는 피라졸릴, 퓨라노닐, 아이속사졸릴, 피리디닐, 사이클로펜테노일 및 피리다지노닐 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 그룹이고;
X는 O, S 또는 CH2이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, 치환 가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 사이아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 나이트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬싸이오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R2는 메틸, 아미노 또는 아미노카보닐알킬이고;
R3은 하이드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 사이아노, 카복실, 시이아노 알킬, 헤테로사이클릴옥시, 알킬옥시, 알킬싸이오, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬싸이오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴싸이오알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬싸이오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴싸이오, 아르알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이며, 치환 가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 사이아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 나이트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬싸이오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R4는 하이드리도 및 할로로부터 선택된다.
특히 바람직한 선택적 COX-2 억제제 약물의 그룹은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 이성체, 호변이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이 다.
Figure 112005052259844-pct00002
상기 식에서,
R5는 메틸 또는 아미노 그룹이고,
R6은 수소 또는 C1-4 알킬 또는 알콕시 그룹이고,
X'는 N 또는 CR7(여기서, R7은 수소 또는 할로젠이다)이고,
Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸 그룹으로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리의 인접 원자들을 규정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
이러한 5원 또는 6원 고리는 하나 이하의 위치에서 치환된 사이클로펜테논, 퓨라논, 메틸피라졸, 아이속사졸 및 피리딘 고리인 것이 바람직하다.
또 다른 특히 바람직한 선택적 COX-2 억제제 약물의 그룹은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure 112005052259844-pct00003
상기 식에서,
X"는 O, S 또는 N-저급 알킬이고,
R8은 저급 할로알킬이고,
R9는 수소 또는 할로젠이고,
R10은 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로알콕시, 저급 아르알킬카보닐, 저급 다이알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아르알킬아미노설포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노설포닐, 또는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐이고,
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴이다.
화학식 III의 특히 유용한 화합물은 (S)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산이다.
또 다른 특히 바람직한 선택적 COX-2 억제제 약물의 그룹은 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체이다. 이 부류의 특히 유용한 화합물은 루미라콕십 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
예시적으로, 셀레콕십, 데라콕십, 발데콕십, 파레콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 2-(3,5-다이플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-뷰톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드, 4-[5-(페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드 및 이들의 염, 더욱 특히는 셀레콕십, 데라콕십, 발데콕십, 파레콕십 및 이의 염, 로페콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드 및 4-[5-(페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드가 본 발명의 방법 및 조성물에 유용하다.
본 발명의 조성물에 사용된 발데콕십은 임의의 공지된 방법, 예컨대 탈레이(Talley) 등의 미국 특허 제 5,633,272 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 파라콕십 및 그의 염은 임의의 공지된 방법, 예컨대 탈레이 등의 미국 특허 제 5,932,598 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 로페콕십은 임의의 공지된 방법, 예컨대 두참(Ducharme) 등의 미국 특허 제 5,474,995 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 에토리콕십은 임의의 공지된 방법, 국제특허공개공보 WO 98/03484 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 2-(3,5-다이플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온은 임의의 공지된 방법, 유럽 특허 제 0 863 134 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 데라콕십은 임의의 공지된 방법, 예컨대 탈레이 등의 미국 특허 제 5,466,823 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 2-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-뷰톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논은 임의의 공지된 방법, 국제특허공개공보 WO 00/24719 호에 개시된 방식으로 제조될 수 있다. 다른 선택적 COX-2 억제제 약물은 이러한 약물을 개시하고 있는 특허 공개문헌에 제시된 방법들을 비롯한 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 셀레콕십의 경우 앞서 인용된 지(Zhi) 등의 미국 특허 제 5,466,823 호 또는 미국 특허 제 5,892,053 호에 개시되어 있다. 앞서 인용된 모든 특허 및 공개문헌은 참고로 본원에 인용한다.
소염제가 선택적 COX-2 억제제인 경우, 본 발명의 조성물에서의 바람직한 농도 범위는 약 0.01 내지 약 1000mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 750mg/ml, 더욱더 바람직하게는 약 5 내지 약 250mg/ml이다. 선택적 COX-2 억제제 이외의 제 2 제제에서, 적합한 농도 범위는 공개된 데이터에 기초한 당해 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서, 특정 약물 화합물에 대한 임의의 참고 물질은 호변이성체, 입체이성체, 거울상이성체, 염, 하이드레이트 및 전구약물을 포함하지만, 약물의 임의의 하나의 고체 상태 형태로 특정되는 것은 아님을 이해해야 한다.
하나의 실시양태에서, 선택적 COX-2 억제제와 조합 치료로 투여된 제 2 제제는 항박테리아제이다. 본 발명에 적용 가능한 항박테리아제는 유방 질활 및/또는 귀 질환 및/또는 이와 관련된 합병증을 치료 및/또는 예방하는데 효과적인 임의의 제제를 포함한다. 적합한 항박테리아제로는 천연 및 합성 페니실린 유형 제제, 예컨대 페남 페니실린(예: 벤질 페니실린, 페녹시메틸 페니실린, 콕사실린, 나프실린, 메티실린, 옥사실린, 아목시실린, 테모실린, 티카실린 등), 페니실리나제-안정성 페니실린, 아실아미노 및 카록시페니실린(예: 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 카베니실린, 테모실린, 티카실린 등), 광범위한 스펙트럼의 페니실린(예: 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라미세틴, 젠타미신, 아프라마이신, 아미카신, 스펙티노마이신, 아목시실린, 암피실린 등), 세팔로스포린, 매크롤라이드(예: 타일로신, 틸미코신, 아이블로신, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 조사마이신, 키타사마이신 등), 린코사마이드(예: 린코마이신, 클린다마이신, 프리마이신 등), 플류로뮤틸린(예: 티아뮬린, 발네뮬린 등), 폴리펩타이드, 글라이코펩타이드(예: 반코마이신 등), 폴리믹신(예: 폴리믹신 B, 폴리믹신 E 등), 설폰아마이드(예컨대, 단독으로 또는 트라이메토프림과 함께, 설파메타진, 설파다이아진, 은 설파메톡시피리다진, 설파트록사졸, 설파메톡시피리다진, 설파닐아마이드, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 설파메티졸, 마페나이드 등), 클로르암페니콜, 티암페니콜, 플로르페니콜, 테트라사이클린 유형 제제(예: 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 도메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 등), 퀴놀론, 플루오로퀴놀론(예: 시프로플록사신, 에녹사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신, 시노카신, 날리딕스산 등), 티아물린, 콜리스틴, 메로페넴, 설박탐, 타조박탐, 메 타사이클린, 피리메타민, 설파세타마이드, 옥사졸리디논, 예컨대 에페레졸리드, 리네졸리드, N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥시-1-피페라진일)페닐-2-옥시-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드, (S)-N-((3-(5-(3-피리딜)싸이오펜-2-일)-2-옥시-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드, 2,2-다이플루오로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-글라이콜로일피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에테인싸이오아마이드, (S)-N-((3-(5-(4-피리딜)피리드-2-일)-2-옥시-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드 등, 아미노글라이코사이드(예: 카나마이신, 토브라마이신, 네틸미신 등), 아미노사이클리톨, 암페니콜, 안사마이신, 카바페넴, 세파마이신, 리팜피신, 모노박탐, 옥사세펨, 스트렙토그라민(예: 퀴누프리스틴, 달포프리스틴 등), 사이클로세린, 무피로신, 유레아 하이드록사메이트, 폴산 유사체(예: 트라이메토프림 등), 항생제 유형 항신생물제(예: 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 아에로플리시닌 유도체, 니폰 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-미시인-A, 부수카베린, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, 칼시체마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다이트라이사루비신 B, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스프라미신-A1b, 포스트리에신, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘, 카주사마이신, 케사리로딘, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산토론, 무타마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 네오에낙틴, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 피라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다마이신 A, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이 신, 소란기신-A, 스파르소마이신, 스테피마이신 B, 탈리소마이신, 테르펜테신, 트라진, 트라이크로자린 A, 조루비신, 전신계 항박테리아제(예: 2,4-다이아미노피리미딘), 나이트로퓨란 설폰, 마보플록사신 등, 및 이들의 조합물과 같은 베타-락탐 항박테리아제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
바람직한 항박테리아제는 세프티오푸르 하이드로클로라이드, 세프티오푸르 유리 산, 예컨대 세프티오푸르 결정 유리 산, 세프티오푸르 소듐, 다른 세프티오푸르 염, 세팔렉신, 세프라딘, 세프퀴놈, 세파세트라일, 세팔로늄, 세퓨록심, 세파지딤, 세포페라존, 소듐 세페메트카복실레이트, 세펨 칠수화물, 세팔로스포린 이수화물 또는 삼수화물, 세파드록실 일수화물, 세파졸린 소듐 일수화물, 세픽시민, 세프탁심, 세프티족심, 세프트리악손, o-폼일세파만돌, 3-아세톡시메틸-7-(이미노세타미도)-세팔로스포란산 유도체의 염, 7-(D-알파-아미노-알파-(p-하이드록시페닐)아세트아미노)-3-메틸-3-세펨-1-카복실산의 일수화물, 신-7-((2-아미노-1-싸이아졸릴)(메톡시이미노)아세틸)아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산의 하이드로클로라이드 염, 세펨 산 부가염, (피발로일옥시)메틸 7-베타-(2-(2-아미노-4-싸이아졸릴)아세트아미도)-3-(((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-테트라아졸-5-일)싸이오)메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 세팔렉신, 세팔렉신 일수화물, 7-(D-2-나프티글라이실아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산 사수화물 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 세팔로스포린이다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 세팔로스포린은 세프티오푸르 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 세프티오푸르 유리 산이 특히 바람직하며, 가장 특별하게는 결정 형태의 세프티오푸르 하이드로클로라이드이다.
항박테리아 물질이 세프티오푸르 또는 그의 염인 경우, 본 발명의 조성물 중 바람직한 농도 범위는 약 1 내지 약 1000mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 750mg/ml, 더욱더 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg/ml이다. 세프티오푸르 이외의 항박테리아 물질의 경우, 항박테리아 면에서 동등한 적합한 농도 범위는 공개된 데이터에 기초하여 당해 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제 2 제제는 항신생물제이다. 적합한 항신생물제로는 아나스트로졸, 탄산칼슘, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에플로르니틴, 에토포사이드, 엑세메스테인, 플루옥시메스트린, 겜시타빈, 고세렐린, 이리노테칸, 케토코나졸, 레트로졸, 류코보린, 레바미솔, 메그세트롤, 파클리탁셀, 랄록시펜, 레티노산, 셀레늄(셀레노메티오닌), 설린닥 설폰, 타목시펜, 싸이오테파, 토포테칸, 토레미펜, 빈바스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 등 및 이들의 조합물이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 적용될 수 있는 친양쪽성 오일은 수분산성이고 에탄올 불용성인 모든 친양쪽성 오일을 포함한다.
바람직한 이러한 친양쪽성 오일은 천연 트라이글라이세라이드와 폴리에틸렌 글라이콜의 알코올 부가 반응(alcoholosis)에 의해 제조되는 폴리글라이콜화 글라이세라이드이며, 그 예로는 하기 가테포세(Gattefosse) 오일 또는 다른 제조업체로부터의 실질적으로 동일한 오일이 있지만 이에 국한되지 않는다: 라브라필(상표명) M-1944CS, 라브라필(상표명) M-1966CS, 라브라필(상표명) M-1969CS, 라브라필(상표명) M-1980CS, 라브라필(상표명) M-2125CS, 라브라필(상표명) WL-2609BS, 라브라필 (상표명) ISO 및 이들의 조합물.
더욱더 바람직한 친양쪽성 오일은 올레산 또는 리놀레산의 주요 지방산 성분을 포함하는 상기와 같이 제조된 폴리글라이콜화 글라이세라이드이며, 그 예로는 하기 가테포세 오일 또는 다른 제조업체로부터의 실질적으로 동일한 오일이 있지만 이에 국한되지 않는다: 라브라필(상표명) M-1944CS, 라브라필(상표명) M-1966CS, 라브라필(상표명) M-1969CS, 라브라필(상표명) M-1980CS, 라브라필(상표명) M-2125CS, 라브라필(상표명) WL-2609BS 및 이들의 조합물.
더욱더 바람직한 친양쪽성 오일은 올레산의 주요 지방산 성분을 포함하는 상기와 같이 제조된 폴리글라이콜화 글라이세라이드이며, 그 예로는 하기 가테포세 오일 또는 다른 제조업체로부터의 실질적으로 동일한 오일이 있지만 이에 국한되지 않는다: 라브라필(상표명) M-1944CS, 라브라필(상표명) M-1966CS, 라브라필(상표명) M-1980CS 및 이들의 조합물.
가장 바람직한 친양쪽성 오일은 페기콜 5-올리에이트, 예를 들어 가트포세 코포레이션(Gattfosse Corporation)의 라브라필(상표명) M-1944CS이다.
본 발명의 조성물 중 친양쪽성 오일의 바람직한 농도 범위는 약 0.01 내지 약 99% 중량/부피, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 80% 중량/부피, 더욱더 바람직하게는 약 3 내지 약 25% 중량/부피이다.
미세결정 왁스는 예컨대 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제3판] 또는 문헌 [National Formulary, 제19판 (NF 19)]에 정의되어 있는 바와 같고, 위트코 코포레이션(Witco Corporation)을 비롯한 다수의 제조업체로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 미세결정 왁스의 바람직한 농도 범위는 약 0.001 내지 약 50% 중량/부피, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 40% 중량/부피, 더욱더 바람직하게는 약 1 내지 약 15% 중량/부피이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 비-수성 담체는 완전히 포화되거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다. 비-수성 담체의 예로는 식물유, 광유, 합성유 및 이들의 조합물이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 완전히 포화된 비-수성 담체의 예로는 중간 쇄 내지 장쇄 지방산의 에스터(예컨대, 약 C6 내지 약 C24의 쇄 길이를 갖는 지방산 트라이글라이세라이드)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 천연유(예컨대, 코코넛유, 팜핵유, 바바수유(babassu oil) 등)로부터 지방산의 혼합물을 분해시키고 정제한다. 일부 실시양태에서는, 중간 쇄 (약 C8 내지 약 C12) 트라이글라이세라이드가 유용하다. 예시적인 포화 비-수성 담체는 카프르산(약 20 내지 약 45%) 및 카프릴산(약 45 내지 약 80%)을 포함한다. 다른 완전히 포화된 비-수성 담체는 헐스(Huls)로부터 미글라이올(Miglyol)(상표명) 하에 그의 810, 812, 829 및 840으로서 시판하는 것을 비롯한 포화 코코넛유(이는 전형적으로 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프르산 및 카프릴산의 혼합물을 포함한다)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 또한, 주목받는 것으로는 드류 케미칼즈(Drew Chemicals)에 의해 시판하는 네오비(NeoBee)(상표명) 제품이 있다. 아이소프로필 미리스테이트는 본 발명의 조성물에 유용한 비-수성 담체의 또 다른 예이다. 합성 유의 예로는 트라이글라이세라이드, 및 탄소수 6 내지 24의 포화 또는 불포화 지방산(예: 헥사노산, 옥타노산(카프릴산), 노나노산(펠라르곤산), 데카노산(카프르산), 운데카노산, 라우르산, 트라이데카노산, 테트라데카노산(미리스트산), 펜타데카노산, 헥사데카노산(팔미트산), 헵타데카노산, 옥타데카노산(스테아르산), 노나데카노산, 헵타데카노산, 에이코사노산, 헨에이코사노산, 도코사노산 및 리그노세르산 등)의 프로필렌 글라이콜 다이에스터가 포함된다. 불포화 카복실산의 예로는 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 등이 포함된다. 비-수성 담체는 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글라이세릴 에스터, 또는 혼합된 글라이세라이드 및/또는 프로필렌 글라이콜 다이에스터를 포함할 수 있되, 여기서 글라이세롤의 하나 이상의 분자가 다양한 탄소수의 길이를 갖는 지방산으로 에스터화되는 것으로 생각된다. 본 발명의 조성물에서 담체로서 "비-오일"의 비제한적인 예로는 폴리에틸렌 글라이콜이 있다.
바람직한 비-수성 담체는 면실유, 옥수수유, 참깨유, 대두유, 올리브유, 분별된 코코넛유, 땅콩유, 해바라기유, 잇꽃유(safflower oil), 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 팜핵유, 바바수유, 너도밤나무 열매유, 아마인유, 평지유 등과 같은 식물유이다. 가장 바람직한 비-수성 담체는 면실유이다. 예로서, 면실유는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 70% 불포화 지방산의 제조물로서 입수할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 비-수성 담체의 바람직한 농도 범위는 약 0.5 내지 약 99% 중량/부피, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 95% 중량/부피, 더욱더 바람직하 게는 약 40 내지 약 90% 중량/부피이다.
본 발명의 조성물은 선택적으로는 상기 조성물의 필수 성분과 해롭게 반응하지 않는 임의의 통상적인 약학 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 부형제로는 산화방지제, 보존제, 현탁제, 안정화제, 가용화제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 착색제, 알코올, 등장화제(isotonic agent), 완충제 및 이들의 조합물이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
유선염을 치료하기 위하여 유선염 주사기의 캐뉼러 노즐을 젖-생산 동물의 유방의 유두관의 외부 구멍 내로 삽입하고 조성물을 유방 내로 주입함으로써 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다.
귀 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 귀 주사기의 노즐, 귀 적하 분배기 또는 다른 적절한 귀 전달 장치를 귀의 외이도 내로 삽입하고 조성물을 귀 내로 주입함으로써 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다.
특정한 경우에 투여되는 조성물의 바람직한 양은, 사용되는 특정 조성물, 투여 방식, 치료되는 특정 위치 및 유기체, 및 다른 인자들에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 통상적인 고려사항을 이용하여 예컨대 적절한 통상적인 약학 프로토콜에 의해 해당 조성물과 공지 약제의 활성 차이를 통상적으로 비교함으로써 소정 목적을 위한 투여량을 결정할 수 있다.
주로 본 발명이 투여될 기관 내의 염증 부위로의 소염제의 국소 전달에 관한 것일지라도, 본 발명의 조성물은 또한 유방 내 주입을 통한 젖-생산 동물로의 소염제의 전신계 전달에 유용한 것으로 간주된다. 예를 들면, 흔히는 구강 또는 비경 구와 같은 다른 경로에 의한 것보다 유방 내 주입에 의해 치료제를 소와 같은 젖-생산 동물에게 투여하는 것이 더욱 효율적이고 편리하다. 따라서, 관절염 상태와 같은 유방 이외의 염증 상태의 치료에서, 본원에서 기재된 바와 같은 조성물은 유방 내 주입에 의해 투여될 수 있다.
선택적 COX-2 억제제 데라콕십과 같은 소염제를 함유하는 본 발명의 예시적 현탁액 조성물은 하기 조성을 갖는다.
Figure 112005052259844-pct00004
하기 실시예는 본 발명의 양태들을 예시하지만 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
유방 내 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00005
케틀(kettle)에서 미세결정 왁스 및 면실유 약 27%(총량 기준)를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 면실유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스가 완전히 용융된 후, 케틀 내의 미세결정 왁스/면실유 혼합물을 면실유가 함유된 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하여 비히클을 제조한다. 그 다음, 파레콕십을 비히클에 첨가하고, 생성된 조성물을 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고, 12ml 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워 넣는다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 투여량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시킨다.
각각의 감염된 쿼터(quarter)의 수유 소의 유방에 1,200mg(파레콕십)/쿼터/일의 투여량으로 유방 내 주입에 의해 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 수유 소의 유선염의 치료에 효과적이다.
실시예 2
유방 내 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00006
제조 탱크에서 미세결정 왁스와 옥수수유를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스를 완전히 용융시킨 후, 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) M-1966CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가한다. 데라콕십을 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고 12ml 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워 넣는다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 투여량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시킨다.
모든 4 쿼터의 건유우(dry cow)에 3,400mg(데라콕십)/쿼터의 투여량으로 유방 내 주입에 의해 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 건유우의 유선염의 치료에 효과적이다.
실시예 3
귀 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00007
케틀에서 미세결정 왁스 및 광유 약 27%(총량 기준)를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 광유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스가 완전히 용융된 후, 케틀 내의 미세결정 왁스/광유 혼합물을 광유가 함유된 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) M-1980CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가한다. 프로필 갈레이트를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하여 비히클을 형성한다. 로페콕십을 생성된 비히클에 첨가하고, 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고, 20ml 고밀도 폴리프로필렌 콘테이너 내에 채워 넣는다.
개의 귀에 2.5mg(로페콕십)/kg(체중)의 투여량으로 주입함으로써 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 개의 외이도염의 치료에 효과적이다.
실시예 4
유방 내 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00008
케틀에서 미세결정 왁스 및 면실유 약 27%(총량 기준)를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 면실유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스가 완전히 용융된 후, 케틀 내의 미세결정 왁스/면실유 혼합물을 면실유가 함유된 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하여 비히클을 형성한다. 데라콕십을 생성된 비히클에 첨가하고, 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고, 12ml 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워 넣는다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 투여량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시킨다.
모든 4 쿼터의 건유우에 12,000mg(데라콕십)/쿼터의 투여량으로 유방 내 주입에 의해 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 건유우의 유선염의 치료에 효과적이다.
실시예 5
유방 내 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00009
케틀에서 미세결정 왁스 및 미글라이올(상표명) 812 약 30%(총량 기준)를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 미글라이올(상표명) 812를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스가 완전히 용융된 후, 케틀 내의 미세결정 왁스/미글라이올(상표명) 812 혼합물을 미글라이올(상표명) 812를 함유하는 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) WL-2609BS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가한다. 발데콕십을 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고 12ml 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워 넣는다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 투여량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시킨다.
모든 4 쿼터의 건유우에 30mg(발데콕십)/쿼터의 투여량으로 유방 내 주입에 의해 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 건유우의 유선염의 치료에 효과적이다.
실시예 6
귀 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00010
케틀에서 미세결정 왁스 및 광유 약 27%(총량 기준)를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 광유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스가 완전히 용융된 후, 케틀 내의 미세결정 왁스/광유 혼합물을 광유가 함유된 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하여 비히클을 형성한다. 세티오푸르 하이드로클로라이드 및 데라콕십을 생성된 비히클에 첨가하고, 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고, 50ml 고밀도 폴리프로필렌 콘테이너 내에 채워 넣는다.
대상의 귀에 4mg(세티오푸르 하이드로클로라이드)/kg(체중)의 투여량 및 4mg(데라콕십)/kg(체중)의 투여량으로 주입함으로써 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 중이도염의 치료 및/또는 예방에 효과적이다.
실시예 7
귀 주입에 의해 투여되어야 하는 다음 조성의 현탁액을 제조한다.
Figure 112005052259844-pct00011
제조 탱크에서 미세결정 왁스 및 면실유를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미세결정 왁스가 완전히 용융된 후, 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필(상표명) M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하여 비히클을 형성한다. 세티오푸르 하이드로클로라이드 및 파레콕십을 생성된 비히클에 첨가하고, 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고, 60ml 고밀도 폴리프로필렌 콘테이너 내에 채워 넣는다.
대상의 귀에 4mg(세티오푸르 하이드로클로라이드)/kg(체중)의 투여량 및 4mg(파레콕십)/kg(체중)의 투여량으로 주입함으로써 상기 현탁액을 투여한다. 현탁액은 외이도염의 치료 및/또는 예방에 효과적이다.
본 발명을 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 상세하게 기재하였지만, 첨부된 청구의 범위에서 벗어나지 않고서 변형 및 변화이 가능함이 명백하다.

Claims (15)

  1. 인간을 제외한 동물에서 유두관의 구멍을 갖는 젖-생산 동물의 유방 또는 외부 이도의 구멍을 갖는 귀내의 염증 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 소염제가 포함된 약학 조성물을 상기 유두관의 구멍 또는 외부 이도의 구멍을 통해 상기 유방 또는 귀내에 투여함을 포함하되, 상기 조성물이 (a) 폴리글라이콜화 글라이세라이드, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체를 포함하는 비히클을 추가로 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    조성물을 젖-생산 동물의 유방내 주입에 의해 투여하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    염증 상태가 유선염과 관련되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    조성물을 귀내 주입에 의해 투여하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    염증 상태가
    외이도염, 중이도염, 귓물, 급성 유양돌기염, 귀 외과수술 절차와 관련된 감염, 귀경화증, 귀앓이, 귀 통증, 귀 염증, 귀 출혈, 레르모이에즈 증후군(Lermoyez's syndrome), 메니에르병(Meniere's disease), 전정 신경세포염, 양성 발작성 위치 어지럼증(benign paroxysmal positional vertigo), 귀띠 헤르페스(herpes zoster oticus), 람세헌트 증후군(Ramsay Hunt's syndrome), 바이러스성 신경세포염, 신경절염, 무릎 헤르페스(geniculate herpes), 미로염(이는 화농성 미로염 및 바이러스 속림프성(endolymphatic) 미로염을 포함한다), 외림프성 누공(perilymph fistulas), 노인성 난청, 약물-유도된 귀독성, 청각 신경종, 항공 중이도염, 감염성 고막염, 물집 고막염, 귀 신생물, 편평세포 암종, 바닥세포 암종, 기타 귀암, 귀전암 상태(precancerous otic condition), 비-친크롬성 곁신경절종(nonchromaffin paraganglioma), 화학감수체종(chemodectoma), 경정맥구 종양(glomus jugulare tumor), 고실정맥구 종양(glomus tympanicum tumor), 연골막염, 귀 습진모양 피부염(aural eczematoid dermatitis), 악성 외이도염, 연골막하 혈종(subperichondrial hematoma), 귀지샘종, 귀지전색(impacted cerumen), 피지성 낭종(sebaceous cyst), 뼈종, 흉터종, 귀울림, 어지럼증, 고막 감염, 고실염, 귀종기, 추체염, 전음성 및 감각신경성 청력 손실(conductive and sensorineural hearing loss), 경막외 농양, 측동혈전증(lateral sinus thrombosis), 경막하 축농증, 귓물 뇌증(otitic hydrocephalus), 댄디 증후군(Dandy's syndrome), 물집 고막염, 광범위 외이도염(diffuse external otitis), 이물(foreign bodies), 폐쇄각화증, 귀곰팡이증, 외상, 급성 정중성 항공 중이도염(acute barotitis media), 급성 귀인두관 폐쇄, 수술후 귀앓이, 및 이들과 관련된 합병증
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 귀 질환과 관련되는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    염증 상태가 외이도염, 중이도염, 귓물, 및 귀 외과수술 절차와 관련되어 염증 성분을 갖는 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 귀 질환과 관련되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    소염제가
    아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐라이드, 아세틸살리실산, S-아데노실메티오나인, 알클로페낙, 알클로메타손, 알펜타닐, 알게스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시뷰티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페나인, 아파존, 베클로메타손, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤지트라마이드, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 베타메타손, 베타메타손-17-발레레이트, 베지트라마이드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐라이드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록산, 부콜로메, 부데소나이드, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르파놀, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부타놀, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로베, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코르티손, 코르티바졸, 크로프롭아마이드, 크로테트아마이드, 사이클라조신, 데플라자코르트, 데하이드로테스토스테론, 데라콕십, 데소모르핀, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손-21-아이소니코티네이트, 덱속사드롤, 덱스트로모르아마이드, 덱스트로프로폭시펜, 데옥시코르티코스테론, 데조신, 다이암프로마이드, 다이아모르폰, 다이클로페낙, 다이펜아미졸, 다이펜피르아마이드, 다이플로라손, 다이플루코르톨론, 다이플루니살, 다이플루프레드네이트, 다이하이드로코데인, 다이하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 다이하이드로모르핀, 다이하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티암부텐, 다이옥사페틸 부티레이트, 다이피파논, 다이프로세틸, 다이피론, 다이타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐즈아마이드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜돌살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페나인, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오레손, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀라이드, 플루르비프로펜, 플루티카손, 포르모코르탈, 포스포살, 겐티스산, 글라페나인, 글루카메타신, 글라이콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 할시노나이드, 할로베타솔, 할로메타손, 할로프레드논, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 숙시네이트, 하이드로코르티손 헤미숙시네이트, 하이드로코르티손 21-시네이트, 하이드로코르티손 피오네이트, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 아이소페졸락, 아이소플루프레돈, 아이소플루프레돈 아세테이트, 아이소라돌, 아이소메타돈, 아이소닉신, 아이속세팍, 아이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네타이드, 레페타민, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실-모르판, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리손, 메페남산, 멜록시캄, 메페리딘, 메프레드니손, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트라이메프라진, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 술레프트네이트, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모메타손, 모라존, 모르핀, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 날로르핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메설라이드, 5'-나이트로-2'-프로폭시아세트아닐라이드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르폴린, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타손, 파라닐린, 파르살마이드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페노모르판, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페닐아미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피르프로펜, 피라졸락, 피리트라마이드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸설페이트, 살아세트아마이드, 살리신, 살리실아마이드, 살리실아마이드 o-아세트산, 살리실산, 살리실설푸르산, 살살레이트, 살베린, 시메트라이드, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아르아마이드, 틸리딘, 티노리딘, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트로페신, 비미놀, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    소염제가 선택적 COX-2 억제제인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    선택적 COX-2 억제제가
    데라콕십, 파레콕십, 셀레콕십, 발데콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 2-(3,5-다이플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-뷰톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드, 4-[5-(페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드, 및 이들의 염 및 전구약물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. (a) 폴리글라이콜화 글라이세라이드, (b) 미세결정 왁스 및 (c) 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체를 포함하되, 소염제가 소염 효과적인 양으로 안정하게 분산되어 있는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    소염제가
    아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐라이드, 아세틸살리실산, S-아데노실메티오나인, 알클로페낙, 알클로메타손, 알펜타닐, 알게스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시뷰티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페나인, 아파존, 베클로메타손, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤지트라마이드, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 베타메타손, 베타메타손-17-발레레이트, 베지트라마이드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐라이드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록산, 부콜로메, 부데소나이드, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르파놀, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부타놀, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로베, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코르티손, 코르티바졸, 크로프롭아마이드, 크로테트아마이드, 사이클라조신, 데플라자코르트, 데하이드로테스토스테론, 데라콕십, 데소모르핀, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손-21-아이소니코티네이트, 덱속사드롤, 덱스트로모르아마이드, 덱스트로프로폭시펜, 데옥시코르티코스테론, 데조신, 다이암프로마이드, 다이아모르폰, 다이클로페낙, 다이펜아미졸, 다이펜피르아마이드, 다이플로라손, 다이플루코르톨론, 다이플루니살, 다이플루프레드네이트, 다이하이드로코데인, 다이하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 다이하이드로모르핀, 다이하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티암부텐, 다이옥사페틸 부티레이트, 다이피파논, 다이프로세틸, 다이피론, 다이타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐즈아마이드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜돌살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페나인, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오레손, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀라이드, 플루르비프로펜, 플루티카손, 포르모코르탈, 포스포살, 겐티스산, 글라페나인, 글루카메타신, 글라이콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 할시노나이드, 할로베타솔, 할로메타손, 할로프레드논, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 숙시네이트, 하이드로코르티손 헤미숙시네이트, 하이드로코르티손 21-시네이트, 하이드로코르티손 피오네이트, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 아이소페졸락, 아이소플루프레돈, 아이소플루프레돈 아세테이트, 아이소라돌, 아이소메타돈, 아이소닉신, 아이속세팍, 아이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네타이드, 레페타민, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실-모르판, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리손, 메페남산, 멜록시캄, 메페리딘, 메프레드니손, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트라이메프라진, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 술레프트네이트, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모메타손, 모라존, 모르핀, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 날로르핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메설라이드, 5'-나이트로-2'-프로폭시아세트아닐라이드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르폴린, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타손, 파라닐린, 파르살마이드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페노모르판, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페닐아미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피르프로펜, 피라졸락, 피리트라마이드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸설페이트, 살아세트아마이드, 살리신, 살리실아마이드, 살리실아마이드 o-아세트산, 살리실산, 살리실설푸르산, 살살레이트, 살베린, 시메트라이드, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아르아마이드, 틸리딘, 티노리딘, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트로페신, 비미놀, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    소염제가 스테로이드인 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    소염제가 NSAID인 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    소염제가 선택적 COX-2 억제제인 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    선택적 COX-2 억제제가
    데라콕십, 파레콕십, 셀레콕십, 발데콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 2-(3,5-다이플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-뷰톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드, 4-[5-(페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드, 및 이들의 염 및 전구약물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
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