PT1608407E

PT1608407E - Formulação dispersível de um agente anti-inflamatório

Info

Publication number: PT1608407E
Application number: PT04719030T
Authority: PT
Inventors: Nancy J Britten; John W Burns; John W Hallberg; Niki A Waldron; L Watts Jeffrey
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-10
Publication date: 2006-12-29
Also published as: PL1608407T3; US20040235803A1; TW200503756A; DK1608407T3; CL2004000573A1; DE602004002201D1; ZA200506920B; CY1105652T1; BRPI0408556A; CA2519125A1; SI1608407T1; EP1608407B1; KR20050114249A; NO20054260D0; TWI262084B; ES2270361T3; EP1608407A2; AR043650A1; CN1761487A; JP2006520779A

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DISPERSÍVEL DE UM AGENTE ΑΝΤΙ—INFLAMATÓRIO"

ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de uma condição inflamatória em um órgão que contem fluido e que possui um orificio natural exterior, por exemplo o úbere de um animal que produz leite ou um ouvido de um individuo. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica dispersível apropriada para infusão no órgão de acordo com o método da invenção, e um processo para preparar uma tal composição.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Mastite é uma inflamação da glândula mamária de animais que produzem leite, por exemplo vacas leiteiras, mais frequentemente causada por infecção bacteriana. A bactéria entra através do canal da teta do animal e pode causar mastite grave,clinica ou sub-clinica. Mais de 135 organismos têm sido documentados como patogénicos causadores da mastite bovina. Três dos grupos maioritários de patogénicos são cocos gram-positivos, bacilos gram-nega-tivos e bacilos gram-positivos. Higiene, factores ambientais e perturbações metabólicas que derivam de rendimento 2 ΡΕ1608407 alto de leite combinam-se para criar condições favoráveis ao começo da mastite. Uma contagem aumentada de células somáticas, associada com mastite, está positivamente correlacionada com infecção e negativamente correlacionada com produção de leite. Frequentemente, uma vaca infectada deve ser removida da manada e seca. A mastite muitas vezes afecta uma vaca durante a sua vida inteira a não ser que a doença seja convenientemente tratada. Velocidades de infecção variam em média desde 10% até 30% das vacas numa manada típica, com perdas por vaca que variam desde $185 até $250 por vaca por ano. Mastite bovina é a doença economicamente mais cara na indústria de lacticínios, com perdas estimadas em dois biliões de dólares anualmente só nos Estados Unidos. A maioria destas perdas são devidas à produção reduzida de leite.

Porque inflamação e leucocitose que resultam de mastite coliforme muitas vezes persistem depois da bactéria já não poder ser isolada da glândula, o uso de terapêutica a longo prazo de fármaco anti-inflamatório pode ser útil no tratamento de mastite.

Administração intramamária de composições disper-síveis que compreendem um agente antibacteriano para tratamento de mastite em animais que produzem leite é bem conhecida. Várias composições apropriadas para essa administração são formuladas como formulações à base de óleo.

Patente U.S. N° 3.636.194 de Parizeau divulga uma 3 ΡΕ1608407 composição para tratar mastite por infusão intramamária que compreende um antibiótico, um óleo vegetal, uma fracção solúvel em álcool de material natural do fosfolipido lecitina para promover dispersão do óleo no leite, o fosfolipido que é seleccionado do grupo que consiste em fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina e as suas misturas e presentes numa quantidade de pelo menos 0,25% no referido óleo. Essas composições dizem-se fornecer dispersão rápida em leite e curtos tempos de ordenha.

Pedido de Patente Britânica N° 1.131.527 divulga uma composição para tratar mastite que compreende uma substância activa e uma base de óleo farmaceuticamente aceitável, a referida composição que contem material fosfolipido que consiste substancialmente e inteitamente em material solúvel em álcool para promover dispersão da composição em leite.

Pedido de Patente Europeia N° 0 227 712 divulga uma composição que contem um ou mais agentes antimicrobianos dispersos em um óleo que consiste em uma mistura de triglicéridos de ácido palmítico e esteárico juntamente com álcool cetilico polioxietilenado e álcool estearilico, e mantida em um meio oleoso de extracção mineral, vegetal, sintética ou mista. Essas composições dizem-se aumentar a velocidade de libertação do agente antimicrobiano no úbere, aumentando o seu potencial biológico, e reduzindo o tempo de ordenha. 4 ΡΕ1608407 O uso de agentes anti-inflamatórios para tratar mastite foi também proposto.

Patente U.S. N° 5.756.529 de Isackson & Talley divulga um método de usar compostos de pirazolilbenze-nossulfonamida para tratar inflamação num animal de companhia. Esses compostos dizem-se ser úteis para tratamento da dor, febre, doença das articulações, lesão traumática, artrite, miosite, tendinite, cólica equina, mastite, peri-tonite, condições da pele, queimaduras, gengivite, hiper-sensibilidade, conjuntivite, inflamação do olho, inchaço e isquemia do miocárdio.

Publicação de Patente Internacional N° 02/22107 divulga composições que compreendem um ou mais agentes bio-activos em um veiculo liquido,que foi modificado para possuir um nivel aumentado de produtos de oxidação, em que os agentes bioactivos incluem agentes anti-infecciosos, antineoplásticos, imunomoduladores, antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios (e.g., inibidores da COX-2). Essas composições podem ser administradas por uma via parentérica (e.g., subcutânea, intramamária, intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular) , tópica, intravaginal, oral ou rectal.

Publicação de Patente Internacional N° WO 02/006865 divulga uma ou mais substâncias bioactivas em um veiculo não aquoso em que a composição foi ajustada para possuir uma actividade de água de entre 0,2 e cerca de 0,5. 5 ΡΕ1608407

Vias de administração parentérica, tópica, oral, intra-vaginal, rectal e intramamária são propostas. Entre os agentes bioactivos listados estão agentes anti-infecciosos, antineoplásticos, imunomoduladores, antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios (e.g., inibidores da COX-2).

Publicação de Patente Internacional N° WO 99/20259 divulga uma combinação de tianfenicol e diclofenac para uso em medicina veterinária para tratar infecções com condições inflamatórias associadas.

Publição de Patente Internacional N° WO 01/60409 divulga uma composição em pasta que compreende um agente terapêutico, silica coloidal, um modificador de viscosidade e um veiculo hidrofilico, em que o agente terapêutico é seleccionado de insecticidas, acaricidas, parasiticidas, antibióticos, intensificadores de crescimento, NSAIDs solúveis em óleo, avermectinas, milbemicinas, ácido nordu-lispórico, estrogéneos, progestinas, fenilpirazoles, derivados do piridilmetilo substituído e inibidores da COX-2. Vias oral, tópica, dérmica e subdérmica de administração são contenpladas para a composição em pasta. Essas composições dizem-se possuir aplicação em prática veterinária no tratamento de doenças por exemplo pneumonia, mastite, metrite, rinite e bronquite.

Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2002/0032228 divulga o uso de um composto que contem hete-rociclo, por exemplo um derivado do difenil heterociclo, 6 ΡΕ1608407 para tratar doenças diarreicas, tosse convulsa, antraz, condições de contracção de músculo liso e mastite. Cele-coxib e rofecoxib estão listados como derivados preferidos do difenil heterociclo.

Uma brochura de produtos de Labrafil (Notice OL 0050/5th edition) de Gattefossé Corporation contem um ex-tracto de uma tese por Vallete (1957) que discute caracte-rísticas de Labrafil™ M-1944CS no canal do ouvido. A mesma tese descreve um ensaio que envolve injectar Labrafil™ M-1944CS misturado com violeta de qenciana em uma teta da vaca. Mostrou-se que Labrafil™ molhou a superfície inteira da secção do parênquima mamário e alcançou o gânqlio retromamário.

Dois artigos por Goa et al. (1995) em Pharma-ceutical Research 12(6),857-868, "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation" e "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation", descrevem a preparação de géis que contêm levonorgestrel, Labrafil™ M-1944CS e palmitoestearato de glicerilo.

Perturbações óticas estão segundas classificadas somente à constipação vulgar como a doença mais frequente entre crianças nos Estados Unidos. A maior parte das perturbações óticas são o resultado de uma resposta inflamatória dolorosa a infecções, reacções alérgicas ou 7 ΡΕ1608407 trauma no ouvido. Uma infecção ótica pode ser de origem bacteriana, fúngica ou virulenta e determinação da precisa etiologia não é prática visto o organismo causador é muitas vezes difícil de isolar e fazer cultura. Otite externa (infecção do ouvido externo), otite média (infecção do ouvido médio) e otorreia (otite média com ruptura do tímpano que causa efusão) estão entre as mais prevalecentes perturbações óticas.

Otite externa, que envolve a porção de canal de ouvido do ouvido externo, é um problema otológico vulgar que ocorre principalmente durante tempo quente, húmido, e cinco vezes mais frequentemente em nadadores do que em não nadadores. No estádio incipiente, os sintomas incluem comichão e dor no canal do ouvido, e sensibilidade quando é aplicada pressão á volta do canal auditivo externo, o lóbulo do ouvido é puxado ou o maxilar se move. No estádio definitivo, a supuração ocorre no canal do ouvido e a audição pode ser diminuída. Mais de 90% dos casos de otite externa são devidos a infecções bacterianas e fúngicas.

Condições patológicas podem surgir, e podem causar, mudanças na tensão de superfície de interfaces de ar/líquido de superfícies de tecidos, especialmente tecidos de superfície epitelial. 0 canal auditivo externo é forrado com epitélio. O exsudato de cerume, normalmente segregado no tecido epitelial que forra o canal auditivo externo, transmite uma tensão de superfície particularmente alta ali. Produtos secundários inflamatórios podem aumentar mais ΡΕ1608407 essa tensão de superfície. Tensão aumentada de superfície é um factor importante em ambos os sintomas e tratamento da otite. Além disso, e mesmo na ausência de fecho do canal, as tensões aumentadas de superfície residentes no forro epitelial do canal do ouvido externo, tendem a inibir aplicação uniforme e/ou eficaz de agentes terapêuticos.

No passado, a otite externa foi tratada com aplicação tópica de agentes terapêuticos que demonstram actividade antimicrobiana assim como acção anti-infla-matória. Suspensões óticas de antibióticos de espectro largo e topicamente eficazes que contêm agentes antibac-terianos, por exemplo sulfato de neomicina, sulfato de colistina, polimixina B, ou as suas combinações, todos de especto largo com efeito, têm sido utilizados para destruir bactérias causadoras. Agentes antimicóticos que actuam topicamente, por exemplo nistatina e clotrimazol, têm sido empregues para destruir doença fúngica subjacente. Além disso, o agente antivirulento aciclovir tem sido utilizado para tratar otite externa virulenta que inclui herpes zoster.

Agentes anti-inflamatórios que incluem, por exemplo, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona e fosfato sódico de dexametasona, muitas vezes incluídos nas suspensões que actuam topicamente identificadas atrás, têm sido empregues para controlar o processo inflamatório de otite externa. Mais frequentemente, agentes antimicrobianos e anti-inflamatórios são utilizados em combinação para tratar 9 ΡΕ1608407 a perturbação causadora, que inicia o processo, e.g., infecçao bacteriana, assim como o próprio processo inflamatório. Eles são também mais frequentemente administrados como suspensões na forma de gotas para administração tópica ao ouvido afectado. A fim de aumentar e fornecer uma distribuição mais uniforme dessas medicações ao forro epitelial do canal do ouvido externo, torcidas feitas de material absorvente por exemplo algodão, são utilizadas para aspirar a suspensão no canal do ouvido. Contudo, devido ao exsudato presente em formas purulentas de otite externa, e o cerume presente virtualmente em todas as condições inflamatórias, alta tensão de superfície resiste distribuição uniforme dessas medicações do princípio ao fim do canal auditivo externo. A perturbação ótica mais vulgar, otite média, é uma causa principal de perda de audição nos Estados Unidos e representa uma incapacidade significativa que interfere com processos de aprendizagem infantil. Ver Estrada (1997), Infect. Med. 14(3), 239-244. Otite média é responsável por mais de 35 por cento de todas as visitas infantis aos pediatras todos os anos e representa mais que 3,5 biliões de $ em custos de cuidados de saúde nos E.U. anualmente.

Durante episódios de otite média, as tensões relativamente altas de superfície presentes na interface ar/líquido localizadas no forro epitelial do lúmen tubular aumentam a pressão de abertura requerida para abrir este canal. 10 ΡΕ1608407

Tipicamente perturções óticas infecciosas por exemplo otite média são tratadas com uma dose de terapêutica de antibióticos. Ver The Merck Manual, 17th edition (1999), Section 7, Chapter 84. Administração sistémica de antibióticos geralmente requer altas doses iniciais e um tempo de demora apreciável para alcançar níveis terapêuticos no ouvido. Aplicação sistémica de fármacos por vias parentéricas ou orais, enquanto que eventualmente alcançam o tubo de eustáquio e ouvido médio, podem possuir efeitos sistémicos adversos e, mais importante, não são especialmente eficazes em libertar uma dose concentrada dos fármacos aplicáveis onde eles são verdadeiramente necessários, directamente aos tecidos de alvo. Ao mesmo tempo, aplicação directa de fármaco tem sido complicada pela anatomia da câmara selada do ouvido médio.

Combinações de agentes antibacterianos e anti-inflamatórios, formulados juntamente em um veículo farma-ceuticamente aceitável, têm sido propostas para aplicação tópica ao ouvido, em várias patentes e publicações que incluem essas citadas individualmente adiante.

Patente U.S. N° 6.395.746 de Cagle et al.

Patente U.S. N° 6.440.964 de Cagle et al.

Patente U.S. N° 6.509.327 de Cagle et al.

Patente U.S. N° 5.679.665 de Bergamini et al. ΡΕ1608407 11

Patente U.S. N° 5.965.549 de Purwar & Goldman.

Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2001/0049366.

Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2002/0142999.

Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2002/0044920 divulga tratar de perturbações do ouvido mediada pelo sistema imunitário por administrção de um antagonista de TNF e um inibidor da síntese da pirimidina com um esteróide, um composto anti-inflamatório (por exemplo um inibidor de NSAID ou da COX-2), um composto citotóxico, um metabolito anti-neoplástico, ou um agente anti-reumático secundário.

Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2002/0076383 divulga administração de uma composição como um aerossol através do canal auditivo externo, a composição que compreende um surfactante lípido em uma quantidade eficaz em baixar a tensão de superfície de uma interface ar/líquido no forro de tecido epitelial, um agente de espalhamento e um propulsor, em que o agente espalhamento é seleccionado do grupo que consiste em lípidos, esteróis, ácido gordo, ésteres de colesterol, fosfolípidos, carbo-hidratos e proteínas, todos na forma de pó. A composição diz-se aumentar a desobstrução do canal auditivo externo 12 ΡΕ1608407 enquanto que fornece protecção contra ocorrência de otite externa.

Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2002/0064503 divulga administração de uma composição como uma erossol através de uma via respiratória externa, em que a composição compreende um surfactante lipido em uma quantidade eficaz em baixar a tensão de superfície de uma interface ar/líquido em forro de tecido epitelial, e um agente de espalhamento seleccionado de um grupo que consiste em esteróis, lípidos, ácidos gordos, ésteres de colesterol, fosfolípidos, carbo-hidratos e proteínas, todos na forma de pó. A composição diz-se aumentar a desobstrução e actuação de equalização de pressão do lúmen do tubo de eustáquio.

Gotas no ouvido foram contenpladas como um tipo de formulação para inibidores selectivos da COX-2, por exemplo nas patentes e publicações citadas individualmente adiante.

Pedido de Patente U.S. N° 2001/0041726. Pedido de Patente U.S. N° 2001/0053764. Pedido de Patente U.S. N° 2002/0010146.

Pedido de Patente U.S. N° 2002/0013318. 13 ΡΕ1608407

Patente U.S. N° 6.307.047 de Black et al.

Patente U.S. N° 6.329.526 de Adams et al.

Apesar de avanços recentes que foram feitos na compreensão das causas das pertubações óticas, elas permanecem largamente inevitáveis e são difíceis de tratar eficazmente. Seria útil, para esse fim, fornecer métodos eficazes e composições para a prevenção e tratamento de perturbações óticas e complicações relacionadas a isso.

Os recipientes de embalagem mais vulgarmente usados e dispositivos de libertação para composições planeadas para administração intramamária para tratar ou prevenir mastite em animais que produzem leite assim como para composições para administração ótica para tratar perturbações óticas são contruídos de materiais de plástico permeáveis ao oxigénio, por exemplo polietileno, polipro-pileno, etc. e as suas misturas. O uso de recipientes de embalagem permeáveis ao oxigénio e dispositivos de libertação para composições anti-mastite e para composições para tratamento ou prevenção de pertubações óticas coloca problemas sérios para estabilidade a longo termo química e/ou física de uma composição contida ali, se a composição compreende um componente, por exemplo um medicamento activo ou um excipiente, que tem propensão para degradação oxidativa.

Embora as referências citadas atrás exponham um 14 ΡΕ1608407 número de composições para tratamento de mastite ou para tratamento de perturbações óticas, nenhuma trata do problema de fornecer estabilidade alargada quimica e/ou fisica de uma composição embalada em um recipiente permeável ao oxigénio, onde a composição compreende um agente farmaceu-ticamente activo e/ou excipiente que tem propensão para degradação oxidativa. Apeasr dos ensinamentos atrás, ainda existe uma necessidade na técnica para composições farmacêuticas que possuam uma ou mais das vantagens que se seguem sobre composições anteriores da técnica usadas no tratamento de mastite ou sobre composições anteriores da técnica usadas no tratamento ou prevenção de pertubações óticas: (a) estabilidade alargada químicae/ou fisica mesmo quando embaladas em recipientes permeáveis ao oxigénio e dispositivos de libertação, particularmente onde a composição compreende um agente farmaceuticamente activo ou excipiente que tem propensão a degradação oxidativa, (b) tratamento seguro, eficaz do componente inflamatório da mastite ou de uma perturbação ótica, (c) tratamento seguro, eficaz da dor, inflamação, febre e inchaço associados com mastite ou uma perturbação ótica, (d) irritação minima até nenhuma depois de administração da composição, (e) dispersibilidade rápida de uma composição anti-mastite em leite e em fluidos de úbere para rapidamente alcançar niveis eficazes de medicamento em lugares de inflamação, (f) dispersibilidade rápida de uma composição ótica no ambiente ceroso húmido de um ouvido para rapidamente alcançar niveis eficazes de medicamento em lugares de inflamação, (g) uma baixa da tensão de superfície da 15 ΡΕ1608407 interface ar/líquido do tecido epitelial, que aumenta desobstrução do canal auditivo, e (h) um revestimento protector para membranas de mucosas inflamadas do ouvido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Métodos novos de tratamento e composições farmacêuticas que possuem alguns ou todos os atributos vantajosos descritos atrás foram agora desenvolvidos. Em particular, foi fornecido um método novo de tratamento e/ou prevenção de uma condição inflamatória em um órgão que contem fluido que possui um orificio natural exterior, por exemplo um úbere de um animal que produz leite ou um ouvido de um objecto humano ou animal. 0 método compreende administrar um agente anti-inflamatório ao órgão através do orificio exterior. 0 agente anti-inflamatório é administrado como uma composição farmacêutica que compreende, além do referido agente, um veiculo que compreende (a) um óleo anfipático que é dispersivel em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável.

Essa composição possui baixa tensão interfacial quando colocada em contacto com um meio aquoso. Acredita-se, sem estar limitado pela teoria, que esta baixa tensão interfacial resulta na composição dispersar-se facilmente em fluidos do úbere por exemplo leite assim como no ambiente mais húmido e ceroso de um ouvido. Em um método preferido da invenção, por esse motivo, na administrção ao 16 ΡΕ1608407 órgão que contem fluido, a composição dispersa-se no fluido.

Um agente anti-inflamatório preferido para uso no método da invenção é um inibidor selectivo da COX-2. 0 método pode, por exemplo, compreender infusão intramamária dessa composição para tratamento de mastite ou outras doenças do úbere em um animal que produz leite, ou infusão ótica de uma tal composição para tratamento e/ou prevenção de pertubações óticas, e é eficaz em uma larga variedade de perturbações inflamatórias que podem ser associadas com uma larga variedade de organismos infecciosos. 0 termo "infusão" aqui abrange qualquer operação em que uma composição liquida é forçada a fluir para o órgão que contem fluido pelo orifício exterior, por exemplo o canal da teta no caso de infusão intramamária ou o canal auditivo externo no caso de infusão ótica, independentemente da escala de tempo envolvido. No presente contexto, "infusão" e "injecção" são realmente sinónimos. Por exemplo a composição pode ser administrada por via intramamária por inserção do bocal da cânula de uma seringa de mastite no orifício externo de um canal da teta e injectar a composição através do bocal no úbere.

Em uma outra forma de realização o agente anti-inf lamatório, por exemplo um inibidor selectivo da COX-2 pode ser administrado em terapêutica de combinação com um segundo agente. O segundo agente pode ser qualquer agente 17 ΡΕ1608407 terapêuticamente activo útil no tratamento de mastite ou perturbações óticas. Esses segundos agentes incluem, sem limitação, agentes antibacterianos, agentes antineoplás-ticos, antipiréticos, analgésicos e outros semelhantes, e as suas combinações. O segundo agente pode ser administrado por uma via que é diferente da via de administração do agente anti-inflamatório. Alternativamente, ambos os agentes podem ser administrados pela mesma via, i.e., pelo orifício exterior do órgão, por exemplo o canal da teta no caso de um úbere ou o canal auditivo externo no caso de um ouvido. Onde a administração é pela mesma via, é preferido que ambos os agentes sejam administrados por infusão intramamária ou ótica na forma de uma composição líquida que compreende um veículo como descrito atrás. É especialmente preferido que o agente anti-inflamatório e o segundo agente sejam administrados em uma única composição que contem ambos os agentes.

Deste modo, ali é fornecido adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um veículo que compreende (a) um óleo antipático que é dispersível em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veículo não aquoso farmaceuticamente aceitável. 0 veículo possui estavelmente disperso nele um agente anti-inf lanatório, por exemplo um inibidor selectivo da COX-2, em uma quantidade anti-inflamatória eficaz. 18 ΡΕ1608407

Em uma forma de realização o agente anti-inflamatório e/ou um excipiente na composição tem propensão a degradação oxidativa, e a composição exibe estabilidade prolongada quimica e/ou fisica quando embalada em um recipiente ou dispositivo de libertação que possui uma parede permeável ao oxigénio. A nova composição possui uma baixa tensão intrefacial em fluidos aquosos, por esse meio aumenta dispersibilidade da composição em leite e fluidos do úbere, comparada com uma formulação convencional à base de óleo. Estes resultados em distribuição rápida da composição através do úbere e por esse meio permite o agente anti-inflamatório e/ou o segundo agente alcançar tecido inflamado rapidamente, fornecendo um nivel eficaz de medicamento em um lugar da inflamação. A tensão interfacial de uma composição em um fluido aquoso determina a energia necessária para dispersão e disseminação da composição no fluido, assim como a energia necessária para uma partícula suspensa na composição atravessar a fronteira interfacial óleo/leite ou óleo/ fluido do úbere. A baixa tensão interfacial da composição também aumenta a dispersibilidade da composição no ambiente ceroso e húmido de um ouvido, comparada com uma composição convencional. A rápida distribuição resultante da composição por todas as membranas mucosas e cera que contem lípidos do canal do ouvido permite o agente anti-infla-matório e/ou o segundo agente alcançar tecido inflamado 19 ΡΕ1608407 rapidamente, fornecendo um nível eficaz de medicamento no lugar da inflamação. Uma tal composição pode também produzir um revestimento protector para membranas mucosaa inflamadas do ouvido.

Preferencialmente o método ou composição fornece tratamento eficaz do componente inflamatório de uma perturbação mamária ou ótica. Preferencialmente o método ou composição fornece tratamento eficaz e/ou prevenção de dor, inflamação, inchaço e/ou febre associada com essa perturbação .

Quando administrada por infusão intramamária, por exemplo em tratamento de mastite, métodos e composições preferidos podem possuir vantagens adicionais. Por exemplo, um método preferido permite convenientemente tempos curtos de ordenha. Tempo de ordenha para uma vaca lactante é o período de tempo desde a administração de um tratamento de mastite até ao recomeço da produção de leite próprio para venda. A seguir a essa administração, a concentração de agente (s) activo(s) no leite deve cair para um nível aceitável ao corpo regulador apropriado antes que o leite seja julgado adequado para consumo humano. Um adequado tempo curto de ordenha reduz perdas monetárias a um fazendeiro de lacticínios causadas por um surto de mastite.

Alternativamente ou além disso, um método preferido permite um tempo curto de retenção de leite pós-parição depois de tratamento de mastite para vacas secas, com nenhuns resíduos de agente activo na descendência. 20 ΡΕ1608407

Alternativamente ou além disso, um método preferido permite um periodo de dia zero de retirada de carne de matança que se segue a tratamento de mastite. Este atributo é especialmente importante visto permitir a um fazendeiro dispôr de uma vaca tratada em qualquer altura que seja financeiramente vantajoso fazer isso, de preferência a ser requerido manter e alimentar uma vaca durante uma quantidade especifica de tempo depois do seu tratamento.

Quando administrada por infusão ótica, por exemplo no tratamento de pertubações infecciosas do ouvido que possuem um componente inflamatório, métodos e composições preferidos podem possuir vantagens adicionais. Por exemplo, um método preferido aumenta a desobstrução do canal auditivo e por esse modo reduz a resistência à condução do som, melhorando a claridade e sensibilidade da audição.

Alternativamente ou além disso, um método preferido fornece um revestimento no forro epitelial do ouvido que protege contra efeitos deletérios da água e toxinas provenientes da água, materiais irritantes e antigénicos, e ajuda a prevenir pertubações óticas.

Um beneficio adicional de métodos e composições da invenção, quer para uso intramamário quer para uso ótico, é que eles permitem libertação orientada de pelo menos o agente anti-inflamatório ao lugar da inflamação. 21 ΡΕ1608407

Onde uma composição da invenção é usada que compreende ambos um agente anti-inflamatório e um segundo agente como definido aqui, libertação orientada de ambos os agentes é fornecida ao lugar de infecção e/ou inflamação.

Um beneficio ainda adicional de composições preferidas, quer para administrção intramamária quer ótica, é que elas causam irritação minima até nenhuma depois de administração.

Um beneficio ainda adicional de uma composição da invenção é estabilidade fisica melhorada quando comparada com composições convencionais de óleo e aquosas, por exemplo em virtude de suspendabilidade repetida da composição melhorada. Uma composição da invenção tem mostrado causar floculação de certos fármacos, por esse modo melhorando suspendabilidade repetida e eliminando o problema de aglutinante em suspensão e possivel libertação de uma dose sub-potente ou não eficaz.

Um processo é fornecido para preparar uma composição farmacêutica da invenção. 0 processo compreende misturar, em qualquer ordem apropriada, um óleo anfipático que é dispersível em água e insolúvel em etanol, cera cristalina, um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável e um agente anti-inflamatório, por exemplo um ini-bidor selectivo da COX-2, para fornecer a composição, uma tal composição que possui preferencialmente estabilidade prolongada quimica e/ou fisica como descrito aqui. 22 ΡΕ1608407 A presente invenção deste modo fornece soluções para vários problemas de longa data na técnica e possui uma ou mais vantagens sobre métodos e composições da técnica anterior. Outras caracteristicas importantes, vantagens e benefícios da invenção serão aparentes a partir da descrição que se segue.

DISCUSSÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção fornece um método de tratamento e/ou prevenção de uma condição inflamatória em um órgão que contem fluido e que possui um orifício natural exterior, o método que compreende administrar um agente anti-infla-matório ao órgão pelo orifício exterior, na forma de uma composição farmacêutica que compreende o agente anti-inflamatório em uma quantidade anti-inflamatória eficaz e um veículo que compreende (a) um óleo anfipático que é dispersível em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veículo não aquoso farmaceu-ticamente aceitável. O método é particularmente útil no tratamento e/ou prevenção de inflamação que acompanha uma condição infecciosa. Uma "condição infecciosa" aqui inclui qualquer doença, perturbação ou condição madiada por uma bactéria patogénica ou que é de outro modo sensível ao tratamento com um agente antibacteriano por exemplo um fármaco antibiótico. 23 ΡΕ1608407

Será entendido que referência aqui a métodos que envolvem e composições que compreendem "um agente anti-inflamatório" abrange esses métodos e composições em que mais que um agente anti-inflamatório é usado. Além disso, mais do que um agente terapeuticamente activo diferente de um agente anti-inflamatório pode opcionalmente formar o "segundo agente" aqui. O termo "quantidade anti-inflamatória eficaz" como usado aqui refere-se a uma quantidade de um agente anti-inflamatório que é suficiente, quando administrada pelo método da invenção, para reduzir, atenuar, prevenir ou atrasar o começo de um ou mais sintomas de uma condição inflamatória a ser tratada.

Um órgão que contem fluido como comtemplado aqui inclui um órgão mamário, por exemplo um úbere de um animal que produz leite por exemplo uma vaca, uma cabra ou uma ovelha. Um "animal que produz leite" pode ser uma fêmea de qualquer espécie mamífera mas é preferencialmente um animal criado para o objectivo de fornecer leite, e.g., uma vaca, uma cabra ou uma ovelha, e abrange esses animais quer eles estejam ou não a dar leite na altura da condição inflamatória e/ou infecciosa ou na altura do tratamento. 0 orifício natural exterior do órgão mamário é o orifício do canal da teta. Um órgão que contem fluido também inclui um ouvido de um objecto humano ou animal. O orifício natural exterior do ouvido é o orifício do canal auditivo externo. 24 ΡΕ1608407 A invenção fornece além disso um método de tratamento de uma condição inflamatória em um órgão que contem fluido e que possui um orifício natural exterior, o método que compreende administrar um agente anti-inflamatório ao órgão pelo orifício exterior e administrar em terapêutica de combinação com isso um segundo agente como definido aqui em quantidades terapeuticamente eficazes de cada; em que o agente anti-inflamatório é administrado como uma composição farmacêutica que compreende o referido agente e um veículo que compreende (a) um óleo antipático que é dispersível em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veículo não aquoso farmaceu-ticamente aceitável. 0 termo "terapêutica de combinação" aqui significa um regime de tratamento em que o agente anti-infla-matório e o segundo agente são administrados individualmente ou juntamente de tal modo a fornecer um efeito benéfico da coacção destes agentes terapêuticos. Esse efeito benéfico pode incluir, mas não é limitado a, coacção farmacocinética ou farmacodinâmica dos agentes terapêuticos. Terapêutica de combinação pode, por exemplo, permitir administração de uma dose baixa de um ou de ambos os agentes que seriam normalmente administrados durante monoterapêutica, deste modo diminuindo o risco ou incidência de efeitos adversos associados com doses altas. Alternativamente, terapêutica de combinação pode resultar em efeito terapêutico aumentado com a dose normal de cada 25 ΡΕ1608407 agente em monoterapêutica. "Terapêutica de combinação" aqui não tenciona abranger administração de dois ou mais agentes terapêuticos como parte dos regimes separados de monoterapêutica que incidentemente e arbitrariamente resultam em tratamento sequente ou simultâneo.

Administração do agente anti-inflamatório e do segundo agente é tipicamente levada a cabo ao longo de um periodo de tempo definido (ususalmente minutos, horas, dias ou semanas dependendo da combinação seleccionada). Estes agentes terapêuticos podem ser administrados de uma maneira sequente, isto é, em alturas diferentes, tipicamente separadas por não mais que cerca de 24 horas, ou de uma maneira substancialmente simultânea.

Quando administrados simultaneamente, o agente anti-inflamatório e o segundo agente podem ser administrados em formas separadas de dosagem ou em co-formulação, i.e., em uma forma única de dosagem. Quando os dois agentes são administrados sequentemente ou em formas separadas de dosagem, o segundo agente pode ser administrado por qualquer via apropriada e em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, por exemplo por uma via e/ou em uma forma de dosagem diferente da usada para o agente anti-inflamatório. Alternativamente, o segundo agente, como o agente anti-inflamatório, pode ser disperso em um veiculo que compreende (a) um óleo anfipático que é dispersivel em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável e 26 ΡΕ1608407 administrado pelo orifício natural exterior do órgão que contem fluido. Em uma forma de realização preferida, ambos os agentes são co-dispersos no mesmo veículo e administrados em uma operação única.

Preferencialmente o segundo agente é formulado em um veículo farmaceuticamente aceitável, e ambos o agente anti-inflamatório e o segundo agente são administrados no mesmo órgão que contem fluido, por exemplo por perfusão intramamária ou ótica. Um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável é um que não possui efeito inaceitavelmente prejudicial ou tóxico no indivíduo quando administrado como um componente de uma composição em uma quantidade requerida aqui. Nenhum componente do excipiente desse transportador ou veículo reage de uma maneira deletéria com outro excipiente ou com o(s) agente(s) terapêutico(s) em uma composição. A composição farmacêutica que compreende o agente anti-inflamatório é uma composição líquida injectável ou por infusão que possui o referido agente disperso em um veículo como descrito aqui. O termo "disperso" aqui significa dissolvido (i.e., molecularmente disperso) ou coloidalmente disperso, por exemplo como uma emulsão ou suspensão. Tipicamente o agente anti-inflamatório é suspenso em uma forma sólida em partículas no veículo. O veículo compreende três componentes essenciais, opcionalmente juntos com componentes adicionais. 27 ΡΕ1608407 O primeiro destes componentes essenciais é um óleo anfipático que é dispersível em água e insolúvel em etanol. Um "óleo anfipático" é definido como uma substância que possui uma estrutura molecular com uma região distintamente polar e uma região distintamente não polar. Estruturalmente estas duas regiões do óleo anfipático estão suficientemente bem afastadas para que as propriedades únicas das duas regiões sejam distintamente separadas. 0 termo "insolúvel em etanol" significa que o óleo anfipático é essencialmente insolúvel em etanol a 20°C. 0 segundo componente essencial do veiculo é cera microcristalina. O terceiro componente essencial do veiculo é um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável. Um tal veiculo é tipicamente um óleo, como descrito mais completamente aqui adiante. A selecção de componentes do veiculo é importante em fornecer uma composição que, na administrção ao órgão que contem fluido, dispersa-se no fluido. Acredita-se, sem estar limitado pela teoria, que essa dispersão no fluido dentro do órgão resulta em libertação orientada do agente anti-inflamatório e, opcionalmente, o segundo agente, ao lugar da inflamação no órgão.

Onde o método da invenção compreende injecção ou 28 ΡΕ1608407 infusão da composição em um úbere pelo canal da teta, pode fornecer tratamento eficaz de mastite, outras doenças do úbere, e/ou uma condição associada com uma doença mamária. "Infusão intramamária" é uma operação em que uma composição liquida é obrigada a fluir para um úbere pelo canal da teta, independente da escala de tempo envolvido. No presente contexto, "infusão" e "injecção" são realmente sinónimos.

Onde o método da invenção compreende injecção ou infusão da composição em um ouvido pelo canal auditivo externo, um processo descrito aqui como "infusão ótica" independente da escala de tempo envolvido, pode fornecer tratamento eficaz e/ou prevenção de uma perturbação ótica e/ou uma aplicação associada com isso. 0 indivíduo que sofre essa perturbação ótica ou complicação associada com isso pode ser um ser humano, animal de companhia, cavalo, gado da fazenda ou outros semelhantes.

Exemplos dessas perturbações óticas incluem, mas não estão limitados a, otite externa (infecções do ouvido externo), otite média (infecções do ouvido médio), que incluem formas de otite média grave, secretora, serosa e crónica, otorreia (otite média com tímpano rebentado que causa efusão), mastite grave, infecções relacionadas com procedimentos cirúrgicos óticos (por exemplo timpanostomia e outros semelhantes), otosclerose, otalgia, dor ótica, inflamação ótica, hemorragia ótica, síndroma de Lermoyez, doença de Meniere, neuronite vestibular, vertigem posici- 29 ΡΕ1608407 onal paroxística benigna, herpes zoster ótico, síndroma de Ramsay Hunt, neuronite virulenta, ganglionite, herpes geniculado, labirintite, que inclui labirintite purulenta e labirintite endolinfática virulenta, fistulas perilinfas, presbicuse, ototoxicidade induzida por fármacos, neuromas acústicos, aerotite média, miringite infecciosa, miringite bolhosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, outros cancros óticos, condições óticas pré-cancerosas, paragangliomas acromafinicos, quemodectomas, tumores glómicos jugulares, tumores glómicos timpânicos, pericondrite, dermatite eczematóide aural, otite externa maligna, hematoma do subpericôndrio, ceru-minomas, cerume impactado, quistos sebáceos, osteomas, que-lóides, tinido, vertigem, infecção da membrana timpânica, timpanite, furúnculos óticos, petrosite, perda de audição condutora e sensorineural, abcesso epidural, trombose do seio lateral, empinema subdural, hidrocéfalo otitico, síndroma de Dandy, miringite bolhosa, otite externa difusa, corpos estranhos, ceratose obliterante, otomicose, trauma, barotite média grave, obstrução grave do tubo de eustáquio, uma complicação associada com qualquer das infecções atrás (por exemplo perda de audição, abcesso no cérebro, febre, colesteatomas, calcificação do ouvido médio e interno, tímpano rebentado, menigite, paralisia facial e outras semelhantes), otalgia pós-cirúrgica e outras semelhantes. O método da invenção é particuarmente apropriado para tratamento de otite externa, otite média, otorreia, e infecções que possuem um componente inflamatório que estão relacionadas com um procedimento cirúrgico ótico. 30 ΡΕ1608407

Em uma forma de realização a perturbação ótica é uma neoplasia. Exemplos dessa neoplasia incluem, mas não estão limitados a, neoplasia ótica, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, otite externa maligna, paraganglioma acromafinico maligno, tumor jugular maligno, tumor glómico timpânico maligno, uma condição pré-cancerosa ótica e outros semelhantes.

Terapêutica de combinação do agente anti-infla-matório juntamente com o segundo agente fornece elevadas opções de tratamento comparado com a administração só de um dos agentes. Como indicado atrás, o agente anti-infla-matório é disperso em um veiculo que compreende (a) um óleo antipático que é dispersivel em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável, e é administrado por exemplo por infusão intramamária ou ótica, enquanto que o segundo agente é formulado em qualquer forma de dosagem farmacêutica aceitável de libertação imediata ou libertação constante. Formas de dosagem apropriadas para o segundo agente incluem, mas não estão limitadas a, uma suspensão, solução, emulsão, comprimido, cápsula, pilula, pó, grânulos, elixir, tintura, xarope, pastilha, drageia, gel, pomada, pasta espalhável, mistura semifluida, aerossol, pulverizador, gotas para os ouvidos, gotas para o nariz, gotas para os olhos, supositórios, implantes e outras semelhantes, e podem ser administradas por qualquer via que inclui, mas não está limitada a, oral, que inclui perorai e 31 ΡΕ1608407 intra-oral, e.g., sublingual, bucal, etc.; parentérica, e.g., intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperito-neal, intra-articular, intradérmica, intraspinal, intras-ternal, intramedular, intrassinovial, intratecal, intracar-diaca, intraventricular, intracapsular, intracraniano, etc./ intramamária, tópica, percutânea, intranasal, ótica, mucosal, rectal, intravaginal, pulmonária e outras semelhantes .

Opcionalmente, administração dos agentes terapêuticos descritos atrás pode tomar lugar em combinação adicional com outros agentes biologicamente activos e terapêuticas de não fármaco.

Em todas as formas de realização da invenção, pelo menos o agente anti-inflamatório é administrado localmente. Uma vantagem dessa administração local é que o agente anti-inflamatório é preferencialmente dirigido em direcção ao seu lugar de acção, que resulta no começo mais rápido da acção terapêutica e libertação mais completa ao lugar de inflamação, comparada com outras vias de administração por exemplo vias intramusculares, subcutâneas e orais. Administração local pode permitir que a dose terapêutica total para um dado efeito seja diminuída e evita o efeito hepático do primeiro passo. Além disso, administração local diminui ou elimina efeitos secundários, especialmente esses ligados ao agente activo, em lugares diferentes do lugar de infecção. Administração local de um agente activo pode também melhorar o seu index terapêutico 32 ΡΕ1608407 diminuindo a sua toxicidade geral e minimizando o risco de efeitos sistémicos indesejáveis. Index terapêutico é uma medida da margem entre uma dose terapeuticamente eficaz e uma dose tóxica de um fármaco e é tipicamente expressa como a razão de LD50 (uma dose letal para 50% de uma população) para ED50 (uma dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A invenção fornece, em uma forma de realização adicional, uma composição farmacêutica adaptada para infusão intramamária e/ou ótica, que compreende um veiculo que compreende (a) um óleo anfipático que é dispersivel em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável; o veiculo que possui estavelmente disperso ali um agente anti-inflamatório, por exemplo um inibidor selectivo da COX-2, em uma quantidade anti-inflamatória eficaz.

Preferencialmente essa composição baixa a tensão alta de superfície da interface ar/líquido de tecidos epiteliais associada com uma perturbação ótica, de modo a aumentar a desobstrução do canal auditivo. Uma diminuição na tensão de superfície da interface ar/líquido do forro de epitélio pode minimizar acumulação de fluido, e em algumas instâncias possibilita evacuação de fluidos mantidos no canal devido a elevadas tensões de superfície ali, e/ou permite separação das paredes epiteliais próxima e oposta do canal auditivo (muitas vezes trazidas juntamente mais próximo devido a elevada tensão de superfície dos tecidos) 33 ΡΕ1608407 desse modo melhorando a condução do som. O termo "aumenta desobstrução" como usado aqui refere-se à abertura, e redução ou eliminação de obstrução, do canal auditivo de modo a formar um conduto aberto. Resistência à condução de som resulta da redução do volume, obstrução parcial, ou oclusão completa do canal auditivo devido a inchaço das paredas epiteliais como resultado de inflamação, a acumulação de quantidades aumentadas de cerume segregado em consequência disso, e/ou acumulação de fluidos ali, que incluem fluidos que contêm produtos residuais da resposta imune ou água exógena.

Em uma forma de realização particular da invenção um componente da composição (o agente anti-inflamatório e/ou um segundo agente e/ou um componente do excipiente) tem propensão a degradação oxidativa. Uma tal composição exibe estabilidade quimica e/ou fisica alargada mesmo quando embalada em um recipiente permeável ao oxigénio ou dispositivo de libertação. 0 termo " estabilidade química e/ou fisica alargada" aqui significa que uma composição da presente forma de realização possui maior estabilidade química e/ou fisica que uma composição de referência que compreende o mesmo medicamento na mesma concentração. Uma "composição de referência" no presente contexto significa uma composição em que falta um ou ambos o óleo anfipático e a cera microcristalina, mas fora disso semelhante à composição da invenção.

Recipientes permeáveis ao oxigénio ou disposi- 34 ΡΕ1608407 tivos de libertação podem ser feitos de qualquer material termoplástico apropriado. Exemplos desses materiais incluem, mas não estão limitados a, polímeros e copolímeros de polistireno, poliacrilonitrilo, cloreto de polivinilo, e particuarmente poliolefinas. Poliolefinas incluem, por exmplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliiso-prenos, polipentenos, os seus copolímeros e as suas misturas.

Composições para administraração intramamária estão habitualmente embaladas em seringas que são fornecidas com um bocal da cânula para inserção na teta para permitir extrusão da composição directamente na glândula mamária pelo canal da teta. Formulações de suspensões intramamárias são geralmente preparadas em veículos engrossados para evitar depósito de partículas do fármaco no bocal da cânula, o que pode causar mergulho do bocal que resulta em expulsão incompleta da composição. O agente anti-inflamatório aqui pode pode possuir uma ou ambas das propriedades analgésica e antipirética além da sua actividade anti-inflamatório. O termo "agente anti-inflamatório" aqui abrange compostos que são em primeiro lugar analgésicos ou antipiréticos mas que possuem um efeito secundário anti-inflamatório. Exemplos de agentes anti-inflamatórios úteis aqui incluem, mas não estão limitados a, acetofenac, acemetacina, ácido e-acetamidoca-próico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofe- 35 ΡΕ1608407 nac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, alcoxiprina, alfaprodina, bis (acetilsali-cilato) de alumínio, amcinonida, amfenac, aminoclorteno-xazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, sali-cilato de amónio, ampiroxicamo, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclome-tasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzitramina, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, betametasona, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromossalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, buculoma, bude-sonido, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol(há uma gralha falta a letra r neste nome), carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, trissalicilato de magnásio e colina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, cinnoxicamo, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clo-nixina, clopirac, cloprednol, cravinho, codeína, metil-brometo de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, cicla-zocina, deflazacort, desidrotestosterona, deracoxib, deso-morfina, desonido, desoximetasona, dexametasona, dexoxa-drol, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamor-fona, diampromida, diclofenac, difenamizole, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, di-hidrocodeína, enol acetato de di-hidrocodeínona, fosfato de di-hidrocodeína, di-hidromorfina, acetilsalicilato de di- 36 ΡΕ1608407 hidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiam-buteno, butirato de dioxafetilo, cloridrato de difeni-dramina, dipipanona, diprocetil, dipirona, ditazol, maleato de dl-clorfeniramina, droxicamo, emorfazona, ácido enfe-nâmico, enoxolona, epirazole, eptazocina, etersalato, eten-zamida, eto-heptazina, eodolac, etoxazeno, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufeno, fen-clofenac, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fen-tanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenâmico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonido de fluo-cinolona, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, fluo-cortina butilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometalona, fluperolona, flupirtine, fluprednideno, fluprednisolona, fluprofeno, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, furofenac, ácido gen-tísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halometasona, halo-prednona, heroina, hidrocodona, hidrocortamato, hidro-cortisona, hidromorfona, hidroxipeptidina, ibufenac, ibu-profeno, hibuproxam, silicilato de imidazole, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, acetato de isoflupredona, iso-ladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicamo, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, lonazolac, lornoxicamo, loxoprofeno, acetil-salicilato de lisina, cloreto de lisozima, mazipredona, ácido meclofenâmico, medrisona, ácido mefenâmico, melo- 37 ΡΕ1608407 xicamo, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, cloridrato de metilefedrina, metilprednisolona, metilsalicilato, ácido metiazínico, metofolina, metopon, miroprofeno, mofe-butazona, mofezolaco, mometasona, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, solicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceina, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxipinac, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, cloridrato de fenilpropanolamina, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pira-zolaco, piritramida, piroxicamo, pirprofeno, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, pre-dnilideno, proglumetacina, pro-heptazina, promedol, pro-pacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propi-fenazona, proquazona, ácido protizinico, proxazole, rami-fenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazólio, rofe-coxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido sali-cilamida-O-acético, ácido salicilico, ácido salicilsulfú-rico, salsalato, salverina, serratiopeptidase, simetrida, sudoxicamo, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, dismutase 38 ΡΕ1608407 superóxida, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicamo, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tio-pinaco, tioxaprofeno, tixocortol, ácido tolfenâmico, tol-metina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zidometa-cina, zomepirac e outros semelhantes, e as suas combinações .

Em uma forma de realização o agente anti-infla-matório é um esteróide. Esteróides apropriados incluem, mas não estão limitados a, alcometasona, amcinonida, betameta-sona, 17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, cortisona, desidrotestostrona, desoxicorticosterona, desonido, desoximetasona, dexameta-sona, 21-isonicotinato de dexametasona, diflorasona, fluo-cinonida, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolina, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemis-succinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, metilprednisolona, acetato de metilpre-dnisolona, succinato sódico de metilprednisolona, suleptna-to de metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, predni-solona, acetato de prednisolona, hemissuccinato de predni-solona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, valerato acetato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona e outros semelhantes, e as suas combinações. 39 ΡΕ1608407

Em uma outra forma de realização o agente anti-inflamatório é um analgésico, seleccionado por exemplo de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzil-morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonita-zeneo, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmor-fina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidro-morfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, leva-lorfan, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, mepe-ridina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, naorfina, narceína, nicomorfina, nor-levorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxo-na, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, piri-tramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol e outros semelhantes, e as suas combinações.

Em ainda uma outra forma de realização o agente anti-inflamatório é um NSAID, seliccionado por exmplo de derivados do ácido salicílico (por exemplo ácido salicí-lico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflu-nisal, olsalazina, salsalato, sulfasalazina e outros semelhantes) , ácidos de indolo e indeno acéticos (por exemplo indometacina, etodolac, sulindac e outros semelhantes) 40 ΡΕ1608407 fenamatos (por exemplo ácidos etofenâmico, meclofenâmico, mefenâmico, flufenâmico, niflúmico e tolfenâmico) , ácidos heteroarilacéticos (por exemplo acematacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepaco, cetorolaco, oxipinac, tiopinaco, tol-metina, zidometacina, zomepirac e outros semelhantes) derivados do ácido arilacético e do ácido propiónico (por exemplo alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbipro-feno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, pirprofeno, pra-noprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno e outros semelhantes), ácidos enólicos (por exemplo os derivados de oxicam ampiroxicamo, cinnoxicamo, droxicamo, lornoxicamo, meloxicamo, piroxicamo, sudoxicam e teno-xicamo, e os derivados da pirazolona aminopirina, anti-pirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona, fenilbutazona e outros semelhantes), derivados do para-aminofenol (por exemplo acetaminofeno e outros semelhantes), alcanonas (por exemplo nabumetona e outras semelhantes), nimesulida, proquazona e outros semelhantes, e as suas combinações.

Em uma forma de realização preferida o agente anti-inflamatório é um inibidor selectivo da COX-2. Um inibidor selectivo da COX-2 é um composto que inibe selectivamente a actividade da ciclo-oxigenase-2 (COX-2). Os termos "inibidor selectivo da COX-2" e "inibidor selectivo da ciclo-oxigenase-2" intervariavelmente referem-se a um composto terapêutico que inibe selectivamente a 41 ΡΕ1608407 isoforma COX-2 da enzima ciclo-oxigenase, com menos inibição significante de ciclo-oxigenase-1 (COX-1) . Como usado aqui o termo "inibidor selectivo da COX-2" também se refere a um pró-farmaco ou sal que é convertido in vivo a um composto que exibe inibição selectiva da COX-2 relativa a COX-1. Inibidores selectivos da COX-2 preferidos exibem um factor de selectvidade de pelo menos cerca de 10, mais preferencialmente de pelo menos cerca de 50 e ainda mais preferencialmente de pelo menos cerca de 100, em que "factor de selectividade" é definido como IC50(COX-1)/IC50(COX-2), IC50 que é a concentração de um composto que produz 50% de inibição de actividade de enzima em um teste in vitro ou in vivo.

Inibidores selectivos da COX-2 aplicáveis à invenção incluem, mas não estão limitados a, os compostos descritos adiante e incluem tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sais, hidratos, pró-farmacos e as suas combinações. Qualquer desses fármacos ou pró-farmacos inibitórios selectivos da COX-2 conhecidos na técnica podem ser usados.

Um fármaco inibitório selectivo da COX-2 preferido útil aqui é um composto de fórmula (I).

O Φ 42 ΡΕ1608407 ou um pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é um substituinte seleccionado de heterociclilo parcialmente insaturado ou insaturado e anéis carbociclicos parcialmente insaturados ou insa-turados, preferencialmente um grupo heterociclilo seleccionado dos grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo e piri-dazinonilo; X é 0, S ou CH2; N é 0 ou 1; 1 R é pelo menos um substituinte seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcenilo e arilo, e é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um ou mais radicais seleccio-nados de alquilo, halogenoalquilo, ciano, carbo-xilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, halogenoalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halogeno, alcoxi e alquiltio; R e metrlo, amino ou aminocarbonilalquilo; R e um ou mais radicais seleccionados de hidrido, halogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloal-quilo, arilo, halogenoalquilo, heterociclilo, cicloalcenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, aci-lo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicar- 43 ΡΕ1608407 bonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aral-cenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxial-quilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alco-xiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino-carbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocar-bonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilami-nocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxi-alquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilami-no, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-aril-amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-aril-aminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, al-quilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, N-arilaminossulfonilo, arilsulfonilo e N-alquil-N-arilaminossulfonilo, sendo R3 opcionalmente substituído em uma posição substituível com um ou mais radicais selecci-onados de alquilo, haloqenoalquilo, ciano, carbo-xilo, alcoxicarbonilo, hodroxilo, hidroxialquilo, halogenoalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halogénio, alcoxi e alquiltio; e R4 é seleccionado de hidrido e halogénio.

Um grupo particularmente preferido de fármacos inibitórios selectivos da COX-2 são compostos que possuem a fórmula (II): 44 ΡΕ1608407

em que R5 é um grupo metilo ou amino, R6 é hidrogénio ou um grupo C1-4 alquilo ou alcoxi, X' é N ou CR7 onde R7 é hidrogénio ou halogénio, e Y e Z são independentemente átomos de carbono ou azoto que definem átomos adjacentes de um anel de cinco- até 6-membros que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições com grupos oxo, halogénio, metilo ou halogenometilo, ou um isómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou o seu pró-fármaco. Esses anéis preferidos de cinco- até β-membros são anéis de ciclopentenona, furanona, metilpirazole, isoxazole e piridina substituídos em não mais do que uma posição.

Um outro grupo particularmente preferido de fármacos inibitórios selectivos da COX-2 é de compostos que possuem a fórmula (III):

em que X" é 0, S ou N-alquilo inferior; R8 é halogenoalquilo inferior; R9 é hidrogénio ou halogénio; R10 45 ΡΕ1608407 é hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, alcoxi ou halo-genoalcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquil-aminossulfonilo inferior, alquilaminossulfonilo inferior, aralquilaminossulfonilo inferior, heteroalquiloaminossul-fonilo inferior, ou heterociclossulfonilo de 5- 6-membros que contem azoto; e R11 e R12 são independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo inferior alcoxi ou arilo inferior; e os seus sais farmeceuticamente aceitáveis.

Um composto particularmente útil de fórmula (III) é o ácido (S)- 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzeno-pirano-3-carboxilico.

Um outro grupo particularmente preferido de fár-macos inibitóris selectivos da COX-2 é de ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos e os seus derivados. Compostos particularmente úteis desta classe são lumiracoxib e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ilustrativamente, celecoxib, deracoxib, valdeco-xib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzo-pirano-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-l-butoxi)-5[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazi-nona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il]benzenossulfonamida, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il]benzenossulfonamida e os seus sais, mais particularmente celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib 46 ΡΕ1608407 e os seus sais, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 4 — [ 5 — (4 — fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]benze-nossulfonamida e 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-lH-pira-zol-l-il]benzenossulfonamida são úteis no método e composição da invenção.

Valdecoxib usado em composições da invenção pode ser preparado por qualquer processo conhecido, por exemplo na maneira tornada conhecida na Patente U.S. N° 5.633.272 de Talley et al. Parecoxib e os seus sais usados em composições da invenção podem ser preparados por qualquer processo conhecido, por exemplo na meneira tornada conhecida na Patente U.S. N° 5.932.598 de Talley et al.

Rofecoxib usado em composições da invenção pode ser preparado por qualquer processo conhecido, por exemplo na maneira tornada conhecida na Patente U.S. N° 5.474.995 de Ducharme et al. Etoricoxib usado em composições da invenção pode ser preparado por qualquer processo conhecido, por exemplo na maneira tornada conhecida na Publicação da Patente Internacional N° WO 98/03484. 2-(3,5-Difluoro fenil) -3- [4-metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona usada em composições da invenção pode ser preparada por qualquer processo conhecido, por exemplo na maneira tornada conhecida na Patente Europeia N° 0 863 134. Deracoxib usado em composições da invenção pode ser preparado por qualquer processo conhecido, por exemplo na maneira tornada conhecida na Patente U.S. N° 5.466.823 de Talley et al. 2-(3,4-Difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-l-butoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona usada em composições da 47 ΡΕ1608407 invenção pode ser preparada por qualquer processo conhecido, por exemplo na maneira tornada conhecida na Publicação da Patente Internacional N° WO 00/24719. Outros fármacos inibitórios selectivos da COX-2 podem ser preparados por qualquer processo conhecido, que inclui processos tornados conhecidos em publicações de patentes que divulgam esses fármacos; por exemplo no caso de celecoxib na Patente U.S. N° 5.466.823 ou na Patente U.S. N° 5.892.053 de Zhi et al. citadas atrás.

Onde o agente anti-inflamatório é um inibidor selectivo da COX-2 uma gama de concentrações preferidas em uma composição da invenção é cerca de 0,01 até cerca de 1.000 mg/mL, mais preferencialmente cerca de 0,1 até cerca de 750 mg/mL, e ainda mais preferencialmente cerca de 5 até cerca de 250 mg/mL. Para segundos agentes diferentes de um inibidor selectivo da COX-2, gamas de concentrações apropriadas podem ser determinadas por um de perícia na técnica com base em dados publicados.

Deveria ser entendido que qualquer referência aqui a um composto de fármaco particular inclui tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sais, hidrattos e pró-fárma-cos desse composto e não é específico a qualquer uma forma em estado sólido do fármaco a não ser que o contexto assim requira.

Em uma forma de realização o segundo agente administrado em terapêutica de combinação com o inibidor 48 ΡΕ1608407 selectivo da COX-2 é um agente antibacteriano. Agentes antibacterianos aplicáveis para uso de acordo com a invenção incluem quaisquer desses agentes que são eficazes para tratamento e/ou prevenção de prturbações mamárias e/ou perturbações óticas e/ou complicações associadas com isso. Agentes antibacterianos apropriados incluem, mas não estão limitados a, antibacterianos beta-lactâmicos por exemplo agentes do tipo penicilina natural e sintética que incluem penicilinas penam (por exemplo benzilpenicilina, fenoxime-tilpenicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacili-na, amoxicilina, temocilina, ticarcilina e outras semelhantes) , penicilinas estáveis à penicilase, acilamino e carboxipenicilinas (por exemplo piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina e outras semelhantes) , e penicilinas de espectro mais alargado (por exemplo estreptomicina, neomicina, framicetina, genta-micina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina e outras semelhantes), cefalosporinas, macrólitos (por exemplo tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, cita-samicina e outros semelhantes), lincosamidas (por exemplo lincomicina, clindamicina, pirlimicina e outras semelhantes) , pleuromutilinas (por exemplo tiamulina, valne-mulina e outras semelhantes), polipéptidos, glicopéptidos (por exemplo vancomicina e outros semelhantes), polimixinas (por exemplo polimixina B, polimixina E e outras semelhantes) , sulfonamidas (por exemplo sulfametazina, sulfa-diazina, sulfadiazina de prata, sulfatroxazole, sulfameto-xipiridazina, sulfanilamida, sulfametoxazole, sulfisoxa- 49 ΡΕ1608407 zole, sulfametizole, mafenida e outras semelhantes, sós ou em combinação com trimetoprima) , cloranfenicol, tianfe-nicol, florfenicol, agentes do tipo da tetraciclina (por exemplo tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, domeclociclina, doxiciclina, minociclina e outras semelhantes) , quinolonas fluoroquinolonas (por exemplo cipro-floxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lome-floxcina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trova-floxacina, cinocacina, ácido nalidixico e outras semelhantes) , tiamulina, colistina, meropenem, sulbactam, tazo-bactam, metaciclina, pirimetamina, sulfacetamida, oxazo-lidinonas, e.g., eperezolid, linezolid, N-((5S)-3-(-fluoro-4- (4-(2-fluoroetil)-3-oxi-l-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5-(3-piridil)ti-fen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, 2,2-difluo-ro-N-({ (5S)-3[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-l-il)fenil]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, cloridrato de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidi-nil)metil)acetamida e outras semelhantes, aminoglicósidos (canamicina, tobramicina, netilmicina e ouras semelhantes), aminociclitóis, anfenicol, ansamicina, carbaphenem, cefa-micina, rifampicina, monobactam, oxacefem, estreptograminas (por exemplo quinupristina, dalfopristina e outras semelhantes) ciclosserinas, mupirocina, hidroxamatos de ureia, análogos do ácido fólico (por exemplo trimetropina e outros semelhantes), agentes antineoplásticos do tipo antibiótico (por exemplo aclarubicina, actinomicina D, acti-noplanona, derivados da aeroplisinina, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina A, busucaberina, 50 ΡΕ1608407 sulfato de bleomicina, briostatina 1, caliquemicina, cromo-ximicina, dactinomicina, daunorubicina, ditrisarubicina B, doxorubicina, doxorubicina fibrogénio, elsamicina A, epi-rubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina Alb, fostriecina, glidobactina, gregatina A, grincamicina, her-bimicina, idarubicina, iludinas, cazusamicina, cesarirodinas, menogaril, mitomicina, mitoxantorone, muta-micina, mofetilmicofenolato, neoenactina, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, poro-tramicina, pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodo-rubicina, sibanomicina, siwenmicina, sorangicina A, espar-somicina, estefimicina B, talisomicina, terpentecina, tra-zina, tricrozarina A, zorubicina, antibacterianos sistémicos (por exemplo 2,4-diaminopirimidina) , nitrofurano su-fonas, marbofloxacina e outros semelhantes, e as suas combinações.

Agentes antibacterianos preferidos são celalospo-rinas que incluem, mas não estão limitadas a, cloridrato de ceftiofur, ácido livre ceftiofur, e.g., ácido livre cristalino ceftiofur, ceftiofur sódico, outros sais de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cafacetrilo, cafalónio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemet-carboxilato de sódio, cefem hepta-hidrato, cefalosporina di- ou tri-hidrato, cefadroxil mono-hidrato, cefazolina sódica mono-hidrato, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandole, sais de derivados do ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporâmico, mono-hidrato de ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil) - 51 ΡΕ1608407 acetamino)-3-metil-3-cefem-l-carbox]ílico, sal cloridrato do ácido sin-7-((2-amino-l-tiazolil)(metoxiimino)acetil)-amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sais ácidos de adição de cefem, 7-beta-(2-(2-amino-4-tazolil)acetamido)-3-(((l-(2-dimetilamino)etil)-lH-tetraazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo, cefalexina, cefale-xina mono-hidrato, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico tetra-hidrato e outros semelhantes. As cefalosporinas mais preferidas para uso de acordo com a presente invenção são ceftiofur e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Especialmente preferidos são ácido livre ceftiofur, mais especialmente na forma cristalina, e cloridrato de ceftiofur.

Onde a substância antibacteriana é ceftiofur ou um seu sal, uma gama de concentrações preferidas em uma composição da invenção é cerca de 1 até cerca de 1.000 mg/mL, mais preferencialmente cerca de 5 até cerca de 750 mg/mL, e ainda mais preferencialmente cerca de 10 até cerca de 100 mg/mL. Para substâncias antibacterianas diferentes de ceftiofur, gamas de concentrações apropriadas que são equivalentes no aspecto antibacteriano podem ser determinadas por um de pericia na técnica com base em dados publicados.

Em uma outra forma de realização o segundo agente é um agente antineoplástico. Agentes antineoplásticos apropriados incluem, mas não estão limitados a, anastra-zole, carbonato de cálcio, capecitabina, carboplatina, 52 ΡΕ1608407 cisplatina, docetaxel, eflornitina, etoposido, exemestano, fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecano, ceto-conazole, letrozol, leucovorina, levamisole, megsetrol, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinóico, selénio (sele-nometionina), sulfona-sulindac, tamoxifeno, tiotepa, topotecano, toremifeno, vinbastina, vincristina, vino-relbina e outros semelhantes, e as suas combinações. Óleos anfipáticos aplicáveis à corrente invenção incluem todos os óleos alifáticos que são dispersivels em água e insolúveis em etanol.

Esses óleos anfipáticos preferidos são glicéridos poliglicolizados preparados por uma reacção de alcoólise de triglicéridos naturais com polietilenoglicóis, e os exemplos incluem, mas não estão limitados a, os óleos de Gattefossé que se seguem ou óleos substancialmente equivalentes de um outro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labra-fil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, Labrafil™ ISO e as suas combinações.

Óleos anfipáticos ainda mais preferidos são glicéridos poliglicolizados preparados como atrás, que compreendem um componente principal ácido gordo de ou ácido oleico ou ácido linoleico, e os exemplos incluem, mas não estão limitados a, os óleos de Gattefossé que se seguem ou óleos substancialmente equivalentes de um outro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS 53 ΡΕ1608407

Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS e as suas combinações. Óleos anfipáticos ainda mais preferidos são glicéridos poliglicolizados preparados como atrás, que compreendem um componente principal ácido gordo de ácido oleico, e exemplos incluem, mas não estão limitados a, os óleos de Gettefossé que se seguem ou óleos substancialmente equivalentes de um outro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1980CS e as suas combinações. O óleo anfipático mais preferido é 5-oleato de pegicol, por exemplo Labrafil™ M-1944CS de Gattefossé Corporation.

Uma gama de concentrações preferida para o óleo anfipático em uma composição da invenção é cerca de 0,01% até cerca de 99% de peso/volume, mais preferencialmente cerca de 1% até cerca de 80% de peso/volume, e ainda mais preferencialmente cerca de 3% até cerca de 25% de peso/volume.

Cera cristalina é igualmente definida por exemplo em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. ou em National Formulary, 19th ed. (NF 19) e pode ser obtida de um número de fabricantes que incluem Witco Corporation.

Uma gama de concentrações preferidas para cera 54 ΡΕ1608407 microcristalina numa composição da invenção é cerca de 0,001% até cerca de 50% de peso/volume, mais preferencialmente cerca de 0,1% até cerca de 40% de peso/volume, e ainda mais preferencialmente cerca de 1% até cerca de 15% de peso/volume.

Veículos não aquosos farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser completamente saturados ou parcialmente ou completamente insaturados. Exemplos de veículos não aquosos incluem, mas não estão limitados a, óleos vegetais, óleos minerais, óleos sintéticos e as suas combinações. Exemplos de veículos não aquosos completamente saturados incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácidos gordos de cadeia média até longa (por exemplo triglicéridos de ácidos gordos com um comprimento de cadeia de cerca de Ce até cerca de C24) . Misturas de ácidos gordos são separadas do óleo natural (por exemplo óleo de coco, óleo de palmiste, óleo de babaçu ou outros semelhantes) e são refinadas. Em algumas formas de realização, triglicéridos de cadeia média (cerca de Cs até cerca de C12) são úteis. Um veículo ilustrativo, saturado,não aquoso compreende ácido cáprico (cerca de 20% até creca de 45%) e ácido caprílico (cerca de 45% até cerca de 80%) . Outros veículos completamente saturados, não aquosos incluem, mas não estão limitados a, óleo de coco saturado (que tipicamente inclui uma mistura de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico e capróico), que inclui esses vendidos sob a marca registada Miglyol™ de Huls e que traz designações comerciais 810, 812, 829 e 840). Também conhe- 55 ΡΕ1608407 eidos são os produtos de NeoBee™ vendidos por Drew Chemicals. Miristato de isopropilo é outro exemplo de um veiculo não aquoso útil em composições da invenção. Exemplos de óleos sintéticos incluem triglicéridos e diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos saturados ou insaturados que possuem 6 até 24 átomos de carbono por exemplo, ácido hexanóico, ácidos octanóico (caprilico), nonanóico (pelar-gónico), decanóico (cáprico), undecanóico, láurico, tride-canóico, tetradecanóico (miristico), pentadecanóico, hexa-decanóico (palmitico), heptadecanóico, octadecanóico (esteárico) , nonadecanóico, heptadecanóico, eicosanóico, henei-cosanóico, docosanóico e lignocérico e outros semelhantes. Exemplos de ácidos carboxilicos insaturados incluem ácidos oleico, linoleico e linolénico e outros semelhantes. Entende-se que o veiculo não aquoso pode compreender ésteres de mono-, di- e triglicerilo de ácidos gordos ou misturas de glicéridos e/ou diésteres de propilenoglicol em que pelo menos uma molécula de glicerol foi esterificada com ácidos gordos de comprimento variado de átomos de carbono. Um exemplo não limitante de um "não-óleo" útil como um veiculo em composições da invenção é polietilenoglicol.

Veiculos não aquosos preferidos são óleos vegetais por exemplo óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo, óleo de soja, azeite, óleo de coco fracci-onado, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de açafrão, óleo de amêndoa, óleo de pêra abacate, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de babaçu, óleo de semente de faia, óleo de linhaça, óleo de colza e e outros semelhantes. O veiculo 56 ΡΕ1608407 não aquoso mais preferido é óleo de semente de algodão. Como forma de exemplo óleo de semente de algodão está disponível em uma preparação de 70% de ácidos gordos insatu-rados de Sigma Chemical Co.

Uma gama mais preferida de concentrações para o veículo não aquoso em uma composição da invenção é cerca de 0,5% até cerca de 90% de peso/volume, mais preferencialmente cerca de 10% até cerca de 95% de peso/volume, e ainda mais preferencialmente cerca de 40% até cerca de 90% de peso/volume.

Uma composição da invenção pode opcionalmente compreender além disso qualquer excipiente convencional farmacêutico que não reage deleteriamente com os componentes essenciais da compisição. Esses excipientes incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes, conservantes, agentes de suspensão, estabilizadores, agentes de solubili-zação, agentes molhantes, engordurantes, emulsionadores, sais para influenciar pressão osmótica, agentes corantes, álcoois, agentes isotónicos, agentes tampão e as suas combinações.

Uma composição da invenção pode ser administrada para tratamento de mastite pela inserção do bocal da cânula de uma seringa de mastite no orifício externo do canal da teta de um úbere de um animal que produz leite e infusão da composição no úbere. 57 ΡΕ1608407

Uma composição da invenção pode ser administrada para tratamento ou prevenção de uma perturbação ótica pela inserção do bocal de uma seringa de ouvido, distribuidor de gotas ótico ou outro dispositivo de libertação ótico apropriado no canal auditivo externo do ouvido de um indivíduo e infusão da composição no ouvido.

Será apreciado que quantidades preferidas de composição a serem administradas em um caso específico variarão de acordo com a composição específica a ser utulizada, o modo de aplicação, a posição particular e organismo a ser tratado e outros factores. Dosagens para um dado objectivo podem ser determinadas usando considerações convencionais, por exemplo, por comparação usual das acti-vidades diferenciais das composições expostas e de um agente conhecido, e.g., por meio de um protocolo farmacêutico convencional apropriado.

Embora a presente invenção seja dirigida em primeiro lugar a libertação local de um agente anti-infla-matório a um lugar de inflamação no órgão ao qual é administrado, é contemplado que composições da invenção são também úteis para libertação sistémica do agente anti-inflamatório a um animal que produz leite pela infusão intramamária. Por exemplo, é mais eficaz e conveniente administrar um agente terapêutico a um animal que produz leite por exemplo uma vaca por infusão intramamária que por outras vias, por exemplo oralmente ou parentericamente. ΡΕ1608407 58

Deste modo no tratamento de condições inflamatórias em qualquer outra parte diferente do úbere, que inclui por exemplo condições artríticas, uma composição como descrita aqui pode ser administrada por infusão intramamária. Uma composição em suspensão ilustrativa da invenção que contem um agente anti-inflamatório, e.g., o inibi-dor selectivo da COX-2 deracoxib, possui a composição que se segue: mibidor selectivo da COX-2 Labrafil™ M-1944CS cera microcristalina óleo de semente de algodão

1-350 mg/mL 1-75 % 0,1-25 % q.s. até 100% EXEMPLOS

Exemplo 1

Uma suspensão a ser administrada por infusão intramamária é preparada possuindo a composição que se segue: ácido livre parecoxib Labrafil™ M-1944CS cera microcristalina NF óleo de semente de algodão 100 mg/mL 50 mg/mL 70 mg/mL q.s. A cera microcristalina e aproximadamente 27% da 59 ΡΕ1608407 quantidade total do óleo de semente de algodão são aquecidos a 85-98°C com mistura, em uma caldeira. 0 balanço do óleo de semente de algodão é aquecido a 85-98°C com mistura, em um tanque de fabrico. Depois da cera microcris-talina estar completamente derretida a mistura de cera microcristalina/óleo de semente de algodão na caldeira é transferida para o tanque de fabrico que contem o óleo de semente de algodão e misturado completamente. A mistura resultante é arrefecida a 38-45°C e o Labrafil™ M-1944CS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar um veiculo. 0 parecoxib é, depois adicionado ao veículo e a composição resultante é misturada para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche seringas de mastite de 12 mL, de alta densidade e de polietileno. O produto embalado é finalmente esterilizado por irradiação gama em uma dose de 25-40 kGy. A suspensão atrás é administrada por infusão intramamária a cada quarto infectado de um úbere de uma vaca lactante em uma dose de 1.200 mg de parecoxib/quar-to/dia. A suspensão é eficaz no tratmento da mastite da vaca lactante.

Exemplo 2 infusão que se

Uma suspensão a ser administrada por intramamária é preparada possuindo a composição segue: 60 170 mg/mL 100 mg/mL 50 mg/mL g. s. ΡΕ1608407 deracoxib

Labrafil™ M-1966CS cera microcristalina NF óleo de milho NF A cera microcristalina e o óleo de milho são aquecidos a 85-98°C com mistura, em um tanque de fabrico. Depois da cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura é arrefecida a 30-45°C e o Labrafil™ M-1966CS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar um veículo. O deracoxib é adicionado ao veículo e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche seringas de mastite de 12 mL, de alta densidade e de polietileno. O produto embalado é finalmente esterilizado por irradiação gama em uma dose de 25-40 kGy. A suspensão atrás é administrada a todos os quatro quartos de uma vaca seca em uma dose de 3.400 mg de deracoxib/quarto por infusão intramamária. A suspensão é eficaz no tratamento da mastite de uma vaca seca.

Exemplo 3

Uma suspensão a ser administrada por infusão ótica é preparada possuindo a composição que se segue: 61

25 mg/mL 500 mg/mL 0,10 mg/mL 1,0 mg/mL ΡΕ1608407 rofecoxib

Labrafil™ M-1980CS cera microcristalina NF gaiato de propilo Óleo mineral A cera microcristalina e aproximadamente 27% da quantidade total de óleo mineral são aquecidos a 85-98°C com mistura, em uma caldeira. O balanço do óleo mineral é aquecido a 85-98°C com mistura, em um tanque de fabrico. Depois da cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura de cera microcristalina/óleo mineral na caldeira é transferida para o tanque de fabrico que contem o óleo mineral e misturados completamente. A mistura resultante é arrefecida a 38-45°C e o Labrafil™ M-1980CS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar o veiculo. O rofecoxib é adicionado ao veiculo resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche recipientes de 20 mL de polipropileno. A suspensão atrás é administrada em uma dose de 2,5 mg de rofecoxib/kg de peso corporal, por infusão ao ouvido de um cão. A suspensão é eficaz no tratamento de otite externa canina.

Exemplo 4 infusão que se

Uma suspensão a ser administrada por intramamária é preperada possuindo a composição segue: 62 ΡΕ1608407 300 mg/mL 50 mg/mL 70 mg/mL q.s. deracoxib

Labrafil™ M-1944CS

cera microcristalina NF

óleo de semente de algodão NF A cera microcristalina e aproximadamente 27% da quantidade total do óleo de semente de algodão são aquecidos a 85-98°C com mistura, em uma caldeira. O balanço do óleo de semente de algodão é aquecido a 85-98°C com mistura em um tanque de fabrico. Depois da cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura de cera microcristalina/óleo de semente de algodão na caldeira é transferida para o tanque de fabrico que contem óleo de semente de algodão e misturado completamente. A mistura resultante é arrefecida a 38-45°C e o Labrafil™ M-1944CS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar o veiculo. 0 deracoxib é adicionado ao veiculo resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche seringas de mastite de 12 mL, de alta densidade e de polietileno. O produto embalado é finalmente esterilizado por irradiação gama em uma dose de 25-40 kGy. A suspensão atrás é administrada a todos os quatro quartos de uma vaca seca em uma dose de 12.000 mg de deracoxib/quarto por infusão intramamária. A suspensão é eficaz no tratamento de mastite de vacas secas. 63 ΡΕ1608407

Exemplo 5

Uma suspensão a ser administrada por perfusão intramamária é preparada possuindo a composição que se segue:

deracoxib 1,5 mg/mL

Labrafil™ WL-2609BS 75 mg/mL

cera microcristalina NF 100 mg/mL

Migliol™812 q.s. A cera microcristalina e aproximadamente 30% da quantidade total do Migliol™812 são aquecidos a 85-98°C com mistura, em uma caldeira. O balanço do Migliol™812 é aquecido a 85-98°C com mistura, em um tanque de fabrico. Depois da cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura de cera microcristalina/ Migliol™812 na caldeira é transferida para o tanque de fabrico que contem o Migliol™812 e misturado completamente. A mistura resultante é arrefecida a 38-45°C e o Labrafil™ WL-2609BS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche seringas de mastite de 12 mL, de alta densidade e de polietileno. O produto embalado é finalmente esterilizado por irradiação gama em uma dose de 25-40 kGy. 64 ΡΕ1608407 A suspensão atrás é administrada a todos os quatro quartos de uma vaca seca em uma dose de 30 mg de valdecoxib/quarto por infusão intramamária. A suspensão é eficaz no tratamento de mastite de vacas secas.

Exemplo 6

Uma suspensão a ótica é preparada possuindo cloridrato de ceftiofur deracoxib

Labrafil™ M-1944CS cera microcristalina NF Óleo mineral ser administrada por infusão a composição que se segue:

(micronizado) 100 mg/mL 100 mg/mL 700 mg/mL 0,05 mg/mL g.s. A cera microcristalina e aproximadamente 27% da quantidade total de óleo mineral são aquecidos a 85-98°C com mistura, em uma caldeira. O balanço do óleo mineral é aquecido a 85-98°C com mistura, em um tanque de fabrico. Depois da cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura de cera microcristalina/ óleo mineral na caldeira é transferida para o tanque de fabrico que contem óleo mineral e misturado completamente. A mistura resultante é arrefecida a 38-45°C e o Labrafil™ M-1944CS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar o veiculo. O cloridrato de ceftiofur e o deracoxib são 65 ΡΕ1608407 adicionados ao veiculo resultante e misturados para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche recipientes de 50 mL de polipropileno. A suspensão atrás é administrada em uma dose de 4 mg de cloridrato de ceftiofur/kg de peso corporal e 4 mg de deracoxib/kg de peso corporal por infusão no ouvido de um indivíduo. A suspensão é eficaz no tratamento e/ou prevenção de otite média.

Exemplo 7

Uma suspensão a ser administrada por infusão ótica é preparada possuindo a composição que se segue: 100 mg/mL 100 mg/mL 700 mg/mL 0,1 mg/mL q.s. cloridrato de ceftiofur (micronizado) ácido livre parecoxib

Labrafil™ M-1944CS

cera microcristalina NF

Óleo de semente de algodão NF A cera microcristalina e óleo de semente de algodão são aquecidos a 85-98°C com mistura, em um tanque de fabrico. Depois da cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura é arrefecida a 38-45°C e o Labrafil™ M-1944CS é adicionado ao tanque de fabrico com mistura para formar o veículo. O cloridrato de ceftiofur e 66 ΡΕ1608407 o parecoxib são adicionados ao veiculo resultante e misturados para formar uma suspensão uniforme. A suspensão é peneirada e enche recipientes de 60 mL de polipropileno. A suspensão atrás é administrada em uma dose de 4 mg de cloridrato de ceftiofur/kg de peso corporal e 4 mg de parecoxib/kg de peso corporal por infusão no ouvido de um indivíduo. A terapêutica de combinação é eficaz no tratamento e/ou prevenção de otite externa.

Lisboa, 23 de Outubro de 2006

Claims

ΡΕ1608407 1 REIVINDICAÇÕES 1. O uso de uma composição farmacêutica que compreende um agente anti-inflamatório para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma condição inflamatória em um órgão que contem fluido e que possui um orificio natural exterior pela administração da composição ao órgão pelo orificio exterior, em que a referida composição compreende além disso um veiculo que compreende (a) um óleo anfipático que é dispersivel em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável.
2. O uso da Reivindicação 1, em que o órgão que contem o fluido é um úbere de um animal que produz leite, e em que a composição é administrada por infusão intrama-mária.
3. O uso da Reivindicação 2, em que a condição inflamatória está associada com mastite.
4. O uso da Reivindicação 1, em que o órgão que contem o fluido é um ouvido de um indivíduo, e em que a composição é administrada por infusão no ouvido.
5. 0 uso da Reivindicação 4, em que a condição inflamatória está associada com uma perturbação ótica seleccionada do grupo que consiste em otite externa, otite 2 ΡΕ1608407 média, otorreia, mastoidite grave, infecções relacionadas com procedimentos cirúrgicos óticos, otosclerose, otalgia, dor ótica, inflamação ótica, hemorragia ótica, sindroma de Lermoyez, doença de Meniere, neuronite vestibular, vertigem posicionai paroxística benigna, herpes zoster ótico, sindroma de Ramsay Hunt, neuronite virulenta, ganglionite, herpes geniculado, labirintite que inclui labirintite purulenta e labirintite endolinfática virulenta, fistulas perilinfas, presbicuse, ototoxicidade induzida por fárma-cos, neuromas acústicos, aerotite média, miringite infec-ciosa, miringite bolhosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, outros cancros óticos, condições óticas pré/cancerosas, paragan-gliomas acromafnicos, quemodectomas, tumores glómios jugulares, tumores glómios timpânicos, pericondrite, dermatite eczematóide aural, otite externa maligna, hematoma do subpericôndrio, ceruminomas, cerume impactado, quistos sebáceos, osteomas, quelóides, tinido, vertigem, infecção da membrana timpânica, timpanite, furúnculos óticos, petrosite, perda de audição conductora e sensorineural, abscesso epidural, trombose do seio lateral, empiema sub-dural, hidrocéfalo otitico, sindroma de Dandy, miringite bolhosa, otite externa difusa, corpos estranhos, ceratose obliterante, otomicose, trauma, barotite média grave, obstrução grave do tubo de eustáquio, otalgia pós-cirúrgica, e complicações associadas com isso.
6. O uso da Reivindicação 4, em que a condição inflamatória está associada com uma perturbação ótica 3 ΡΕ1608407 seleccionada do grupo que consiste em otite externa, otite média, otorreia, e infecções que possuem um componente inflamatório que estão relacionadas com um procedimento cirúrgico ótico.
7. O uso da Reivindicação 1, em que o agente anti-inflamatório é seleccionado do grupo que consiste em aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocapróico, aceta-minofeno acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicí-lico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, al-fentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, alco-xiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, amino-pirina, amixetrina, salicilato de amónio, ampiroxicamo, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxa-profeno, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, ber-moprofeno, betametasona, 17-valerato de betametasona, bezi-tramida, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato do ácido 5-bromossalicílico, bromosaligenina, buce-tina, ácido buclóxico, buculoma, budesonido, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butor-fanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clo-robutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clobe-tasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, cravinho, codeína, metilbrometo de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, 4 ΡΕ1608407 cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, defla-zacort, desidrotestosterona, desomorfina, desonido, desoxi-metasona, dexametasona, 21-isonicotinato de dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicor-ticosterona, dezocina, diampromida, diamorfona, diclofenac, difenamizole, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, di-hidrocodeina, enol acetato de di-hidrocodeínona, di-hidromorfina, acetilsalicilato de di-hidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambu-teno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetil, dipirona, ditazol, droxicamo, emorfazona, ácido enfenâmico, enoxolona, epirazole, eptazocina, etersalato, etenzamida, eto-heptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fen-bufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenâmico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonido de fluocinolona, fluo-cinonida, acetonido de fluocinolona, fluocortina butilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometalona, fluperolona, flupirtine, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, ácido gentisico, glafenina, glucametacina, sali-cilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroina, hidrocodona, hidrocor-tamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succi-nato de hidrocortisona, hemissuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibu- 5 ΡΕ1608407 proxam, silicilato de imidazole, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoflupredona, acetato de isoflupredona, iso-ladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicamo, ceto-bemidona, cetoprofeno, cetorolaco, p-lactofenetida, lefe-tamina, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfano, lofen-tanil, lonazolac, lornoxicamo, loxoprofeno, acetil-salicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenâmico, medrisona, ácido mefenâmico, meloxicamo, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metil-prednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, su-leptnato de metilprednisolona, ácido metiazinico, meto-folina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, mometasona, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nal-bufina, nalorfina, solicilato de 1-naftilo, naproxeno, nar-ceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, par-salmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, feno-peridina, fenopirazona, fenomorfano, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pi-profeno, pirazolaco, piritramida, piroxicamo, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, pre-dnilideno, proglumetacina, pro-heptazina, promedol, pro- 6 ΡΕ1608407 pacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propi-fenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazole, rami-fenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazólio, sala-cetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida-O-acé-tico, ácido salicilico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, dismutase superóxida, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicamo, terofenamato, tetrandrina, tiazolino-butazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tino-ridina, tixocortol, ácido tolfenâmico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, acetanido de triamcinolona, tropesina, vimi-nol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno e zomepirac.
8. 0 uso da Reivindicação 1, em que o agente anti-inflamatório é um inibidor selectivo da COX-2.
9. O uso da Reivindicação 8, em que o inibidor selectivo da COX-2 é seleccionado do grupo que consiste em deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metil-sulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona, ácido (S)-6,8-dicloro- 2- (trifluorometil)-2H-l-benzopirano-3-carboxílico, 2- (3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-l-butoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4 — fluorofenil)- 3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]benzenossulfonamida, 4-[5(fenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]benzossulfo-namida e os seus sais.
10. Uma composição farmacêutica que compreende 7 ΡΕ1608407 um veiculo que compreende (a) um óleo anfipático que é dis-persível em água e insolúvel em etanol, (b) cera micro-cristalina e (c) um veiculo não aquoso farmaceuticamente aceitável; o referido veiculo que possui estavelmente disperso ali um agente anti-inflamatório em uma quantidade anti-inflamatória eficaz.
11. A composição da Reivindicção 10, em que o agente anti-inflamatório é seleccionado do grupo que consiste em aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamido-capróico, acetaminofeno acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alclo-metasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminopro-feno, alcoxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopro-pilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amónio, ampiroxicamo, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, betametasona, 17-valerato de betametasona, bezitramida, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato do ácido 5-bromossalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, buculoma, budesonido, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butor-fanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clo-robutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clo-betasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, 8 ΡΕ1608407 clopirac, cloprednol, cravinho, codeína, metilbrometo de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, de-flazacort, desidrotestosterona, desomorfina, desonido, desoximetasona, dexametasona, 21-isonicotinato de dexamet-sona, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, deso-xicorticosterona, dezocina, diampromida, diamorfona, diclo-fenac, difenamizole, difenpiramida, diflorasona, diflucor-tolona, diflunisal, difluprednato, di-hidrocodeína, enol acetato de di-hidrocodeínona, di-hidromorfina, acetil-salicilato de di-hidroxialumínio, dimenoxadol, dimefepta-nol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipa-nona, diprocetil, dipirona, ditazol, droxicamo, emorfazona, ácido enfenâmico, enoxolona, epirazole, eptazocina, etersa-lato, etenzamida, eto-heptazina, etoxazeno, etilmetil-tiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonita-zeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fen-dosal, fenoprofeno, fentanil, fentiazac, fepradinol, fepra-zona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufe-nâmico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxapro-feno, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, fluocortina butilo, fluocortolona, fluo-resona, fluorometalona, fluperolona, flupirtine, flupredni-deno, fluprednisolona, fluprofeno, fluproquazona, fluran-drenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfo-sal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halo-metasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocor-tamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succi- 9 ΡΕ1608407 nato de hidrocortisona, hemissuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibu-proxam, silicilato de imidazole, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicamo, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, lonazolac, lornoxicamo, loxoprofeno, acetil-salicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenâmico, medrisona, ácido mefenâmico, meloxicamo, meperidina, mepre-dnisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metil-prednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, sule-ptnato de metilprednisolona, ácido metiazinico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, mometasona, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, solicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceina, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nime-sulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, feno-peridina, fenopirazona, fenomorfano, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pipro- 10 ΡΕ1608407 feno, pirazolaco, piritramida, piroxicamo, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, pre-dnilideno, proglumetacina, pro-heptazina, promedol, propa-cetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizinico, proxazole, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazólio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida-O-acético, ácido salicilico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, dismutase superóxida, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicamo, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixo-cortol, ácido tolfenâmico, tolmetina, tramadol, triamcino-lona, acetanido de triamcinolona, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno e zomepirac.
12. A composição da Reivindicação 10, em que o agente anti-inflamatório é um esteróide.
13. A composição da Reivindicação 10, em que o agente anti-inflamatório é um NSAID.
14. A composição da Reivindicação 10, em que o agente anti-inflamatório é um inibidor selectivo da COX-2.
15. A composição da Reivindicação 14, em que o inibidor selectivo da COX-2 é seleccionado do grupo que consiste em deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2(3,5-difluorofenil)-3- 11 ΡΕ1608407 [4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona, ácido (S) 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopirano-3-carbo-xílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-l-buto xi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5 (4 — fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]ben-zenossulfonamida, 4-[5 (fenil)-3-(trifluorometil)-lH-pira zol-1-il]benzossulfonamida e os seus sais. Lisboa, 23 de Outubro de 2006