CN1761487A

CN1761487A - 抗炎剂的可分散制剂

Info

Publication number: CN1761487A
Application number: CNA2004800075939A
Authority: CN
Inventors: N·J·布里腾; J·W·博恩斯; J·W·霍尔伯格; N·A·沃尔德伦; J·L·瓦茨
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-10
Publication date: 2006-04-19
Also published as: CY1105652T1; RU2005129266A; DE602004002201T2; KR20050114249A; UY28235A1; EP1608407A2; WO2004082588A2; PL1608407T3; RU2325189C2; BRPI0408556A; US20040235803A1; PT1608407E; TWI262084B; CL2004000573A1; AR043650A1; NO20054260L; MXPA05009978A; ZA200506920B; ES2270361T3; TW200503756A

Abstract

提供了一种治疗含液体器官炎性病变的方法，此器官具有天然外口，诸如产奶动物的乳房或耳朵。此方法包括通过外口将含抗炎剂和赋形剂的药用组合物给药于该器官，该赋形剂包括一种可分散于水而不溶于乙醇的两亲油、微晶腊以及药物可接受的非水性载体。还提供了含有该抗炎剂的这种组合物。此组合物可容易分散于含液体器官的液体中。

Description

抗炎剂的可分散制剂

发明领域

本发明涉及一种治疗和/或预防含液体器官中炎性病变的方法，此器官具有天然外口，诸如产奶动物的乳房或患者的耳朵。本发明还涉及按照本发明方法的一种可分散的药物组合物，它适于输注入该器官，而且本发明还涉及制备这种组合物的方法。

发明背景

乳腺炎是例如奶牛等的产奶动物乳腺的炎症，它最常见是由细菌感染引起的。细菌进入这些动物的乳头管，可引起急性、临床或亚临床乳腺炎。已经证明超过135种生物体是牛乳腺炎的病原体。这些病原体的三大群是革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性杆菌。卫生、环境因素和高奶产量带来的代谢失调一起形成利于乳腺炎发作的条件。与乳腺炎相联系的体细胞计数升高与感染正相关，而且与奶产量呈负相关。通常，必须将受感染的母牛从牛群中隔离开，并不能产奶。母牛在其一生中经常受到乳腺炎的影响，除非该病得到适当的治疗。在典型牛群中，其感染率为10％至30％，每头母牛的损失为$185至$250/年。对于乳品工业来说，牛乳腺炎在经济上是最昂贵的疾病，单在美国其损失估计为每年20亿美元。这些损失中大部分是由于奶产量的下降。

因为从乳腺中不再能将大肠杆菌排除后，大肠杆菌乳腺炎引起的炎症和白细胞增多经常持续存在，所以长期抗炎药物治疗可用于乳腺炎的治疗。

已熟知，乳房内应用含抗菌剂的可分散组合物可用于治疗产奶动物的乳腺炎。适于这种给药的几种组合物被制备为油基制剂。

Parizeau的美国专利No.3,636,194公开了通过乳房内输注治疗乳腺炎的组合物，它包含抗生素；植物油；天然卵磷脂原料的醇溶性部分，它用于促进奶中所述油的分散，此磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及其混合物，而且在该油中的量至少为0.25％。据说这些组合物可快速分散在奶中，并使无奶(milkout)时间缩短。

英国专利申请No.1,181,527公开了治疗乳腺炎的组合物，它包含活性物质和药物可接受的油基，该组合物所含的磷脂原料基本上完全是由促进该组合物在奶中分散的醇溶原料组成的。

欧洲专利申请No.0222712公开的组合物含有分散在油中的一种或多种抗菌剂，该油由棕榈酸和硬脂酸的甘油三酯的混合物，以及聚氧乙烯化十六醇和十八醇组成，这些抗菌剂被置于矿物、植物、合成或混合提取物的油性介质中。据说这些组合物可加速抗菌剂在乳房中的释放，这样可提高其生物学潜力，并减小无奶时间。

还提出了应用抗炎剂治疗乳腺炎。

Isakson和Talley的美国专利No.5,756,529公开了应用吡唑苯磺酰胺化合物治疗宠物炎症的方法。据说这些化合物可用于治疗疼痛、发热、关节疾病、外伤、关节炎、肌炎、腱炎、马急腹痛、乳腺炎、腹膜炎、皮肤病变、烧伤、牙龈炎、过敏、结膜炎、眼炎、肿胀和心肌缺血。

国际专利公布No.WO02/22107公开的组合物在一种液体载体中包含一种或多种生物活性剂，已对此液体载体进行了修改，它具有水平增高的氧化产物，其中生物活性剂包括抗感染剂、抗肿瘤剂、免疫调节剂、退热剂、止痛剂和抗炎剂(例如COX-2抑制剂)。可通过胃肠外(例如皮下、乳房内、静脉内、腹膜内或肌内)、局部、阴道内、口服或直肠途径应用这些组合物。

国际专利公布No.WO02/006865公开了在非水性载体中的一种或多种生物活性剂物质，其中已对此组合物进行了调节，使其水活度约为0.2-0.5。建议通过胃肠外、局部、口服、阴道内、直肠和乳房内途径给药。所列生物活性剂中有抗感染剂、抗肿瘤剂、免疫调节剂、退热剂、止痛剂和抗炎剂(例如COX-2抑制剂)。

国际专利公布No.WO99/20259公开了甲砜霉素和双氯芬酸的联合用药物，它用于兽医学中治疗具有相关炎性病变的感染。

国际专利公布No.WO01/60409公开了一种糊剂组合物，它包含治疗药物、火成二氧化硅、粘度改进剂和亲水性载体，其中该治疗药物选自杀虫剂、杀螨剂、杀寄生虫药、抗生素、生长增强剂、油溶性NSAID、阿凡曼菌素、米尔倍霉素、nordulisporicacid、雌激素、孕激素、苯基吡唑、取代吡啶甲基衍生物和COX-2抑制剂。建议通过口服、局部、皮肤和皮下途径应用此糊剂组合物。据说这些组合物在兽医学中用于治疗诸如肺炎、乳腺炎、子宫炎、鼻炎和支气管炎等疾病。

美国专利申请公布No.2002/0032228公开了含杂环化合物的应用，例如二苯杂环衍生物，它们用于治疗腹泻性疾病、百日咳、炭疽、平滑肌收缩性病变和乳腺炎。塞来昔布和罗非昔布列为优选的二苯杂环衍生物。

出自GattefosséCorporation的Labrafil产品手册(Notice OL0050/第5版)含有一种根据Valette(1957)的理论而获得的提取物，此理论讨论了Labrafil^TM M-1944CS在耳道中的特性。此理论描述的实验涉及将与龙胆紫混合的Labrafil^TM M-1944CS注射入奶牛的乳头。已经表明，Labrafil^TM浸湿乳房实质部分的整个表面，并达到乳房后神经节。

Gao等在Pharmaceutical Research 12 (6)，857-868(1995)发表的两篇论文“Controlled release of a contraceptive steroid frombiodegradable and injectable gel formulations：in vitroevaluation”和“Controlled release of a contraceptive steroidfrom biodegradable and injectable gel formulations：in vivoevaluation”描述了制备含有左炔诺孕酮、Labrafil^TM-1944CS和棕榈酰硬脂酸甘油酯的凝胶。

在美国儿童中，耳病作为最常见疾病，仅次于普通感冒排第二位。大部分耳病是对感染、变态反应或耳外伤的痛苦炎症反应引起的。耳部感染可能是细菌性、真菌性或病毒性的，因为病原体经常难以分离培养，所以确定准确的病原学是不实际的。外耳炎(外耳感染)、中耳炎(中耳感染)和耳溢液(引起渗漏的耳鼓膜破裂中耳炎)是最常见的耳病。

外耳炎累及外耳的耳道部分，它是常见的耳科难症，它主要在炎热、潮湿天气中发生，而且游泳者发病比非游泳者高5倍。在初发阶段，症状包括耳道的瘙痒和疼痛，以及压迫外耳道周围、牵拉耳垂或运动颌骨时存在触痛。在终末阶段，在耳道中出现化脓，而且听力减退。90％以上的外耳炎病例是细菌和真菌感染引起的。

病理病变可由组织尤其是上皮表面组织表面气/液界面的表面张力变化引起，而且此病理状况也可引起其表面张力的改变。外耳道覆盖着上皮。耳垢分泌物正常情况下分泌在外耳道的上皮组织上，它使其产生特别高的表面张力。炎症副产物可进一步提高这种表面张力。不论是耳炎的症状，还是其治疗，表面张力增高都是重要的因素。另外，即使是不存在耳道封闭，存在于外耳道上皮上增强的表面张力，易于抑制均匀的和/或有效的应用治疗药物。

在过去，局部应用表现出抗菌活性以及抗炎作用的治疗药物治疗外耳炎。已应用局部有效的广谱抗生素耳悬浮液杀灭病原菌，它们含有抗菌剂，例如硫酸新霉素、硫酸多粘菌素E、多粘菌素B或其组合，它们都是有效的广谱抗生素。已应用抗真菌局部活性剂来治疗下面真菌性疾病，这些活性剂例如为制霉菌素和克霉唑。另外，还应用抗病毒剂阿昔洛韦治疗病毒性外耳炎，包括带状疱疹。

已应用抗炎剂控制外耳炎的炎性病变，这些抗炎剂例如包括氢化可的松、醋酸氢化可的松和磷酸钠地塞米松，它们经常包括在上述局部作用悬浮液中。最多见的是，抗菌剂和抗炎剂联合应用治疗原因性，触发性病症，例如细菌性感染，及其炎性病变。最常见的是将它们用作滴剂形式的悬浮液，用于受累耳朵的局部给药。为了增强这些药物传送至外部耳道的上皮层，并获得更均匀的传送，应用纱布条将悬浮液带入耳道中，这些纱布条是由吸收性材料构成的，诸如棉花。但是，因为化脓形式的外耳炎存在渗出物，而且基本上所有炎性病变中都存在耳垢，所以高表面张力妨碍这些药物在整个外耳道中的均匀分布。

中耳炎是最常见的耳病，在美国它是听力损失的首要原因，而且它是阻碍儿童学习过程的重要残疾。参见Estrada(1997)，Infect.Med.14(3)，239-244。每年中耳炎造成35％以上儿童去儿科看病，而且在美国每年导致的卫生消费超过35亿美元。

中耳炎发作期间，位于管腔上皮层上气/液界面的表面张力相当高，它增大了需要打开耳道的开放压力。

应用抗生素疗法治疗诸如中耳炎的典型耳部感染性疾病。参见TheMerck Manual，17th edition(1999)，Section 7，Chapter 84。抗生素全身给药通常需要大起始量和明显的迟滞时间，以便可在耳部达到治疗水平。通过胃肠外或口服途径进行全身给药，当最终到达咽鼓管和中耳时，可能会出现全身不良反应，而且更重要的是，在将真正需要的超浓剂量的可用药物传送至目标组织时不是特别有效。同时，中耳的密封腔室解剖使直接药物治疗复杂化。

在种种专利和出版物中已经提出，抗菌剂和抗炎剂的复合物可用于耳的局部治疗，可将它们一起配制在药物可接受的载体中。这些专利和出版物包括下面单独引用的那些：

Cagle等的美国专利No.6,395,746。

Cagle等的美国专利No.6,440,964。

Cagle等的美国专利No.6,509,327。

Bergamini等的美国专利No.5,679,665。

Purwar和Goldman的美国专利No.5,965,549。

美国专利申请公布No.2001/0049366。

美国专利申请公布No.2002/0142999。

美国专利申请公布No.2002/0044920公开了通过TNF拮抗剂和嘧啶合成抑制剂与类固醇、抗炎化合物(例如NSAID或COX-2抑制剂)、细胞毒化合物、抗肿瘤代谢物或辅助抗风湿剂一起应用而治疗免疫介导耳病。

美国专利申请公布No.2002/0076383公开了一种组合物作为气溶胶通过外耳道的给药，此组合物包含脂质表面活性剂、展着剂和推进剂，此脂质表面活性剂的量可有效地降低上皮组织层上气/液界面的表面张力，其中展着剂选自脂类、固醇、脂肪酸、胆固醇酯、磷脂、糖类和蛋白，它们都为粉末形式。据说此组合物可增大外耳道的开放，同时防止外耳炎的发生。

美国专利申请公布No.2002/0064503公开了一种组合物作为气溶胶通过外气道的给药，其中此组合物包含脂质表面活性剂和展着剂，此脂质表面活性剂的量可有效地降低上皮组织层上气/液界面的表面张力，展着剂选自固醇、脂类、脂肪酸、胆固醇酯、磷脂、糖类和蛋白，它们均为粉末形式。据说此组合物可增强咽鼓管腔的开放和压力均衡性能。

滴耳剂已被作为一种用于选择性COX-2抑制剂的制剂类型，例如在下面单独引用的专利和出版物中。

美国专利申请No.2001/0041726。

美国专利申请No.2001/0053764。

美国专利申请No.2002/0010146。

美国专利申请No.2002/0013318。

Black等的美国专利No.6,307,047。

Adams等的美国专利No.6,329,526。

上面引用的所有专利和公开文献在此均引入本文作为参考。

尽管最近在明白耳病原因方面取得了进展，但是它们仍是很难预防的，而且难以进行有效治疗。因此，提供有效的方法和组合物以预防和治疗耳病及其相关并发症将是有用的。

对于乳房内给药治疗或预防产奶动物乳腺炎的组合物和耳部给药治疗耳病的组合物来说，最常用的包装容器和传送装置是由透氧塑料材料构成的，例如聚乙烯、聚丙烯等，以及它们的混合物。如果抗乳腺炎组合物和治疗或预防耳病的组合物所包含的组分易于氧化降解，例如所含活性药物或赋形剂，那么此组合物应用透氧包装容器和传送装置，对其中所含组合物的长期化学和/或物理稳定性造成严重影响。尽管上面引用的参考文献公开了大量治疗乳腺炎或耳病的组合物，但都不是针对于使包装在透氧容器中的组合物获得扩展的化学和/或物理稳定性，此处的组合物包含易于氧化降解的药用活性剂和/或赋形剂。尽管存在上述教导，但现有技术中仍需要具有一种或多种优势的药用组合物，它们优于乳腺炎治疗中所用的先前技术的组合物或者优于耳病治疗或预防中所用的先前技术的组合物，这些优势如下：(1)甚至被包装在透氧容器和传送装置中，特别是此组合物所包含药用活性剂或赋形剂易于氧化降解时，具有扩展的化学和/或物理稳定性；(2)安全有效的治疗乳腺炎或耳病的炎性成分；(3)安全有效的治疗乳腺炎或耳病相关的疼痛、炎症、发热和肿胀；(4)在应用此组合物后，将刺激最小化至无；(5)抗乳腺炎组合物在奶和乳腺液中快速分散，在炎症部位快速达到有效的药物水平；(6)耳组合物在耳部腊样湿性环境中快速分散，在炎症部位快速达到有效的药物水平；(7)降低上皮组织气/液界面的表面张力，增大耳道的开放；以及(8)成为耳部发炎粘膜的保护性涂层。

发明总结

现在已开发了新的治疗方法和药用组合物，它们具有某些或所有的上述优势。特别是，提供了一种治疗和/或预防含液体器官炎性疾病的新方法，此器官具有天然外口，例如产奶动物的乳房或人或动物的耳朵。此方法包括通过外口将抗炎剂应用于该器官。此抗炎剂以一种药用组合物的形式而应用，除了该抗炎剂外，此组合物还包含一种赋形剂，该赋形剂包括(1)一种两亲油，它可分散于水，而不溶于乙醇；(2)微晶腊；以及(3)药物可接受的非水性载体。

当将这种组合物与水性介质接触时，其界面张力低。未受理论的限制，相信界面张力低可使此组合物易于分散在诸如奶的乳腺液中，而且还易于分散在耳朵腊样湿性的环境中。因此，在本发明优选的方法中，一旦应用于含液体的器官，此组合物将立即分散在液体中。

本发明方法中所用的优选抗炎剂是选择性COX-2抑制剂。

例如，此方法包括乳房内注入这种组合物，以治疗产奶动物的乳腺炎或其他乳房疾病，或者耳部注入这种组合物，以治疗和/或预防耳部疾病，而且这种方法在各种炎性疾病中都有效，这些炎性疾病可能与各种感染性生物体相关。术语“注入”在此包括通过外口使液体组合物流入含液体器官的任何操作，例如，在乳房内注入情况下通过乳头管，或者在耳注入情况下通过外耳道，不管所涉及时间安排如何。在本文中，“注入”和“注射”基本上是同义的。例如，乳房内应用此组合物的方法可以是，将乳腺炎注射器的套管口插入乳头管的外口，并通过套管口将此组合物注射入乳房。

在另一个实施方式中，例如选择性COX-2抑制剂的抗炎剂可与第二种药物进行联合治疗。此第二种药物可为用于治疗乳腺炎或耳病的任何治疗活性剂。这些第二种药物包括，但不限于抗菌剂、抗肿瘤剂、解热剂、止痛剂等，以及它们的组合。

此第二种药物的给药途径可不同于抗炎剂的给药途径。可替代的是，可通过同一种途径应用这两种药物，即通过器官的外口，例如在乳房情况下为乳头管，或者在耳朵情况下为外耳道。通过同一途径给药时，优选通过乳房内或耳注入以液体组合物的形式应用这两种药物，此组合物包含上述载体。尤其优选的是，在单个组合物中给予抗炎剂和第二种药物，此单个组合物含有这两种药物。

因此，还提供了一种含有载体的药用组合物，该载体包括(1)一种两亲油，它可分散于水，而不溶于乙醇；(2)微晶腊；以及(3)药物可接受的非水载体。此载体稳定地分散在抗炎剂中，例如选择性COX-2抑制剂，其含量是抗炎有效量。

在一个实施方式中，此抗炎剂和/或该组合物中的赋形剂易于氧化降解，而且当被包装在壁具有透氧性的容器或传送装置中时，该组合物仍具有扩展的化学和/或物理稳定性。

此新颖组合物在水性流体中具有低的界面张力，因此与常用油基制剂相比，它增加了此组合物在奶和乳房液的分散性。这样使此组合物快速分布在整个乳房中，因此使抗炎剂和/或第二种药物快速到达炎性组织，在炎症部位提供有效水平的药物。组合物在水性流体中的界面张力决定此组合物在该流体中分散和扩散所需的能量，还决定此组合物中悬浮颗粒越过油/奶或油/乳房液界面分界线所需的能量。

与常用组合物相比，此组合物的低界面张力还增大了此组合物在耳部腊样湿性环境中的分散性。该组合物在整个耳道的粘膜和含腊脂质上快速分布，使抗炎剂和/或第二种药物可快速的到达炎性组织，在炎症部位提供有效水平的药物。这种组合物还可在耳部炎症粘膜上产生保护性涂层。

本方法或组合物优选对乳房或耳疾病的炎症部分提供了有效的治疗。本方法或组合物优选对这种疾病相关的疼痛、炎症、肿胀和/或发热提供了有效的治疗和/或预防。

当通过乳房内注入给药时，例如在乳腺炎的治疗中，优选的方法和组合物可具有另外的优势。例如，优选的方法可适当缩短无奶时间。泌乳奶牛的无奶时间是进行乳腺炎治疗到可销售牛奶恢复生产之间的时间。进行这种给药后，在这种奶被认为适于人消费之前，奶中活性剂的浓度必须下降到符合适宜规定的水平。适当缩短无奶时间可减少乳腺炎暴发造成的奶业农场主资金的损失。

另外或可替代的是，优选的方法可以在无奶奶牛乳腺炎治疗后使产仔后的奶停滞时间缩短，而且在子代中没有残留任何活性剂。

另外或可替代的是，优选方法可在乳腺炎治疗后使屠宰肉类休药期成为0天。此特点尤其重要，这是因为此特点使农场主可在有利可图的任何时候处理接受治疗的奶牛，而不需要在治疗后再将奶牛观察和饲养一段特定的时间。

当通过耳部注入给药时，例如在具有炎症的耳朵感染性疾病的治疗中，优选的方法和组合物可具有另外的优势。例如，优选的方法可增大耳道的开放，因此可减小声音传导的阻力，增加听力的清晰度和灵敏度。

另外或可替代的是，优选方法在耳朵上皮组织上提供了一种涂层，它可防止水和水性毒素、刺激物和抗原原料的有害作用，而且有助于预防耳部疾病。

不论是乳房内应用还是耳部应用，本发明方法和组合物另外的益处是它们可使至少抗炎剂靶向传送至炎症部位。当本发明所用组合物如此所述包含抗炎剂和第二种药物，这两种药物都被靶向传送至感染和/或炎症的部位。

不论是乳房内应用还是耳部应用，此优选组合物另外的益处是在给药后它们可使刺激最小化到没有。

与常用油性和水性组合物相比，本发明组合物的再一个益处是，例如通过提高组合物的再悬浮性，提高了其物理稳定性。已经显示本发明组合物可引起某些药物的絮凝，从而提高再悬浮性，并消除悬浮液结块和可能传送低效或无效剂量的难题。

提供了制备本发明药用组合物的方法。该方法包括，按照任何适宜的顺序混合两亲油、微晶腊、药物可接受的非水性载体和抗炎剂而形成该组合物，其中两亲油是可分散于水而不溶于乙醇的，抗炎剂例如为选择性COX-2抑制剂，这种组合物优选具有本文所述扩展的化学和/或物理稳定性。

因此，本发明为本专业技术上长期存在的几个难题提供了解决方法，而且具有一种或多种优势优于现有技术的方法和组合物。通过下面的说明书，可清楚地看到本发明的其它特征、优势和益处。

详细描述

本发明提供了一种治疗和/或预防具有天然外口的含液体器官炎性病变的方法，该方法包括将抗炎剂通过此外口给药于该器官，其形式为一种药物组合物，它含有抗炎有效量的抗炎剂和载体，此载体包括(a)一种两亲油，此两亲油可分散于水且不溶于乙醇，(b)微晶腊和(c)药物可接受的非水性载体。

该方法特别用于治疗和/或预防伴随感染性病变的炎症。此处的“感染性病变”包括病原性细菌介导的各种疾病、病症或病变，或者是对抗菌剂治疗具有反应性的各种疾病、病症或状况，该抗菌剂诸如为抗生素。

将会理解到，此处引用的涉及“抗炎剂”的方法和包含“抗炎剂”的组合物包括应用一种以上抗炎剂的方法和组合物。另外，除了抗炎剂外的一种以上治疗活性剂可任选成为此处的“第二种药物”。

此处所用的名词“抗炎有效量”指当通过本发明的方法给药时，足以减少、缓解、预防或延迟所治疗炎症的一种或多种症状发作的抗炎剂的量。

此处考虑到的含液体器官包括乳房，例如产奶动物的乳房，产奶动物诸如为奶牛、山羊或绵羊。“产奶动物”可为任何雌性的哺乳动物，并优选为专以供奶而饲养的动物，例如奶牛、山羊或绵羊，而且包括在炎症和/或感染时或者在治疗时，是否分泌乳汁的动物。该哺乳器官的天然外口是乳头管的开口。含液体器官还包括人或动物的耳朵。耳朵的天然外口是外耳道的开口。

本发明还提供了一种治疗具有天然外口的含液体器官炎症的方法，该方法包括将抗炎剂通过此外口给药于该器官，以及联合给药此处确定的第二种药物，每种均为有效治疗量；其中以一种药物组合物的形式应用该抗炎剂，该组合物含有所述药物和载体，此载体包括(a)一种两亲油，此两亲油可分散于水且不溶于乙醇，(b)微晶腊和(c)药物可接受的非水性载体。

名词“联合治疗”在此指一种治疗方案，其中单独应用抗炎剂和第二种药物，或者一起应用，采用这种方式中是为了从这些治疗药物的协同作用中获得有益的效果。这些有益的效果可包括但不限于这些治疗药物药动学或药效学的协同作用。例如，联合治疗可使一种或两种药物的给药剂量低于单独治疗中的正常给药剂量，因此降低了与高剂量相关的不良反应的危险或发生率。可替代的是，在每种药物单独治疗的正常剂量下，联合治疗可提高其治疗作用。此处“联合治疗”不是要包括作为独立的单独治疗方案中一部分的两种或多种治疗药物，这些单独治疗方案偶尔或不定地引起连续或同步的治疗。

通常在一段特定的时间中(根据所选择的联合治疗，通常为分钟、小时、天或周)完成该抗炎剂和第二种药物的给药。可以连续的方式应用这些治疗药物，即在不同的时间下给药，通常间隔仅仅约24小时，或者以基本上同时给药的方式应用这些治疗药物。

当同时给药时，该抗炎剂和第二种药物的剂型可以不同，或者采用共同制剂，即采用单一剂型。当这两种药物连续给药或者以不同剂型给药时，可通过任何适宜的途径和任何药物可接受的剂型应用第二种药物，例如除了抗炎剂所用途径和/或剂型外的途径和/或剂型。可替代的是，第二种药物像抗炎剂一样，可分散在一种赋形剂中，该赋形剂包括(a)一种两亲油，此两亲油可分散于水且不溶于乙醇，(b)微晶腊和(c)药物可接受的非水性载体，而且可通过含液体器官的天然外口应用此第二种药物。在优选实施方式中，这两种药物共同分散在同一赋形剂中，而且通过单一操作应用它们。

优选将第二种药物配制在药物可接受的载体中，而且将抗炎剂和第二种药物两者应用于同一含液体器官中，例如通过乳房内或耳部注入。当在此用作所需量的组合物的一种成分时，药物可接受的载体或赋形剂是对患者没有不可接受的有害或有毒作用的物质。这种载体或赋形剂中没有任何赋形剂以有害的方式与组合物中的另一种赋形剂或者与治疗药物相互作用。

含有抗炎剂的药用组合物是一种可注射或可注入的液体组合物，该组合物含有分散在此处所述载体中的药物。此处的名词“分散”指溶解(即分子性分散)或者胶态分散，例如成为乳剂或悬浮液。典型地，抗炎剂以固体颗粒形式分散在该载体中。

该载体包括三种必需组分，任选包括另外的组分。

这些必需组分中的第一种是两亲油，它是可分散于水的，而且不溶于乙醇的。“两亲油”定义为分子结构具有显著极性区和显著非极性区的物质。结构上，该两亲油的这两区相距足够远，以至于这两区的独特性质完全不同。名词“不溶于乙醇”指在20℃该两亲油基本上不溶于乙醇。

该载体第二种必需组分是微晶腊。

该载体第三种必需组分是药物可接受的非水性载体。这种载体典型为油，下面对其进行更完整的描述。

一种组合物一旦应用于含液体的器官，它就分散在此液体中，载体组分的选择对提供该组合物是重要的。不受理论的束缚，相信这种在器官液体中的分散可将抗炎剂及任选的第二种药物靶向传送至该器官的炎症部位。

本发明的方法包括通过乳头管将此组合物注射或注入至乳房中，这样可对乳腺炎、乳房其它疾病和/或与乳房疾病相关的病变提供有效的治疗。“乳房内注入”是一种操作，其中通过乳头管使液体组合物流入乳房中，而不管涉及的时段如何。在此文中，“注入”和“注射”基本上是同义的。

本发明方法包括通过外耳道将此组合物注射或注入耳朵中，此方法在这里描述为“耳部注入”，而不管涉及的时段如何，这样它可对耳部疾病和/或与其相关的并发症提供有效的治疗和/或预防。患有这种耳部疾病或与其相关并发症的患者可为人、宠物、马、牲畜等等。

这些耳部疾病的实例包括但不限于，外耳炎(外耳感染)；中耳炎(中耳感染)，包括急性、分泌性、浆液性和慢性中耳炎；耳溢液(引起渗出的鼓膜破裂的中耳炎)；急性乳突炎；耳部手术(诸如鼓膜切开术)相关的感染；耳硬化症；耳痛；耳部疼痛；耳部炎症；耳部出血；莱尔马耶氏综合征；梅尼埃尔氏病；前庭神经元炎；良性发作性位置性眩晕；耳部带状疱疹；Ramsay Hunt综合征；病毒性神经元炎；神经节炎；膝状疱疹；迷路炎，包括化脓性迷路炎和病毒性内淋巴迷路炎；外淋巴瘘；老年性耳聋；药源性耳中毒；听神经瘤；航空中耳炎；感染性鼓膜炎；大疱性鼓膜炎；耳肿瘤；鳞状细胞癌；基底细胞癌；其它耳部癌症；耳部癌前病变；非嗜铬副神经节瘤；化学感受组织瘤；颈静脉球瘤；鼓室血管球瘤；软骨膜炎；耳湿疹样皮炎；恶性外耳炎；软骨膜下血肿；耵聍腺瘤；嵌顿性耵聍；皮脂囊肿；骨瘤；瘢痕疙瘩；耳鸣；眩晕；鼓膜感染；鼓室炎；耳疖；岩部炎；传导性和感觉神经性听力丧失；硬膜外脓肿；侧窦血栓；硬膜下积脓；耳炎性脑积水；Dandy综合征；大疱性鼓膜炎；弥漫性外耳炎；异物；阻塞性角化病；真菌性耳炎；外伤；急性气压中耳炎；急性咽鼓管阻塞，一种与上述感染相关的并发症(诸如听力丧失、脑脓肿、发热、胆脂瘤、中耳和内耳钙化、耳鼓破裂、脑膜炎、面神经麻痹等等)；手术后耳痛等等。

本发明的方法特别适用于治疗外耳炎、中耳炎、耳溢液和具有炎性成分的感染，此感染与耳外科操作相关。

在一种实施方式中，耳部疾病为瘤形成。这种瘤形成的实例包括但不限于，耳部瘤形成、鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性外耳炎、恶性非嗜铬副神经节瘤、恶性颈静脉瘤、恶性鼓室血管球瘤、耳部癌前病变等等。

与每种药物单独给药相比，抗炎剂和第二种药物联合治疗提供了提高的治疗选择。如上所述，抗炎剂分散在赋形剂中，该赋形剂包括(a)一种两亲油，此两亲油可分散于水且不溶于乙醇，(b)微晶腊和(c)药物可接受的非水性载体，而且例如可通过乳房内或耳部注入应用抗炎剂，而第二种药物被配制在任何可接受的瞬间释放或缓释药用剂型中。第二种药物的适宜剂型包括但不限于悬浮液、溶液、乳剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、糖浆、锭剂、糖衣丸、凝胶、软膏、可涂敷的糊剂、浆、气溶胶喷雾、滴耳液、滴鼻剂、滴眼液、栓剂、植入物等，而且可通过任何途径应用它们，这些途径包括但不限于口腔，包括口服和口内，例如舌下、颊等；胃肠外，例如肌内、皮下、静脉内、腹膜内、关节内、真皮内、脊柱内、胸骨内、髓内、滑膜腔内、鞘内、心内、心室内、囊内、颅内等；乳房内；局部；经皮；鼻内；耳部；粘膜；直肠；阴道内；肺部等等。

任选地，上述治疗药物还可与其它生物活性剂和非药物治疗联合应用。

本发明的所有实施方式中，至少局部应用抗炎剂。与肌内、皮下和口腔途径等的其它途径相比，这种局部应用的优势在于该抗炎剂优选直接作用于其作用部位，从而产生更快的治疗作用，并且更完全地传送至炎症部位。局部应用可降低给定作用的总治疗剂量，而且避免肝的首过效应。另外，局部应用减小或消除了感染部位外其它部位的副作用，尤其是与活性剂相关的副作用。通过减小常见毒性，并使不良系统作用的危险最小化，活性剂的局部应用还可提高其治疗指数。治疗指数是药物治疗有效剂量和毒性剂量之间差数的测量值，典型表达为LD₅₀(群体中50％致死的剂量)与ED₅₀(群体中50％治疗有效的剂量)的比值。

在另外的实施方式中，本发明提供了适于乳房内和/或耳部注入的药用组合物，它包括的赋形剂含有(a)一种两亲油，此两亲油可分散于水且不溶于乙醇，(b)微晶腊和(c)药物可接受的非水性载体；此赋形剂可使抗炎有效量的抗炎剂稳定地分散在其中，此抗炎剂例如为选择性COX-2抑制剂。

这种组合物优选使上皮组织气/液界面的高表面张力得到降低，以增大耳道的开放，此高表面张力与耳部疾病相关。上皮层气/液界面表面张力减小，可使液体蓄积最小化，而且在某些情况下可排除耳道中因表面张力升高而留存的液体，和/或分离耳道近侧和对侧的上皮壁(经常因为这些组织表面张力升高而贴在一起)，由此提高声音的传导。在此所用的名词“增大开放”指耳道开大，以及减小或消除阻塞，以形成开放的通道。声音传导的阻力来自音量减小、部分阻塞或耳道完全闭塞，其原因是炎症所致上皮壁的肿胀，其上分泌增加的耵聍量的蓄积和/或其内部液体的积聚，此液体包括含免疫反应废物的液体或外原性水。

在本发明一种特殊的实施方式中，该组合物的一种组分(抗炎剂和/或第二种药物和/或赋形剂组分)易于氧化降解。甚至将它们包装在透氧的容器或传送装置中时，这种组合物仍具有扩展的化学和/或物理稳定性。此处的名词“扩展的化学和/或物理稳定性”指本实施方式中的组合物比含有相同浓度同一药物的参照组合物具有更好的化学和/和物理稳定性。本文中的“参照组合物”指不含两亲油和微晶腊中的一种或两者均不含，但与本发明组合物相似的组合物。

透氧的容器或传送装置可由任何适宜的热塑材料构成。这种材料的实例包括但不限于聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚氯乙稀，以及特别是聚烯烃的聚合物和共聚物。例如，聚烯烃包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚戊烯、它们的共聚物及它们的混合物。

通常将乳房内应用的组合物包装在注射器中，该注射器具有套管嘴，它用于插入乳头，通过乳头管使组合物直接挤入乳腺中。通常将乳房内悬浮液制剂制备在加厚的载体中，以防止药物颗粒沉积在套管嘴中，药物颗粒的沉积可使套管嘴堵塞，从而造成组合物排出不完全。

此处的抗炎剂除了具有抗炎活性外，还可具有镇痛和解热特性中的一种，或者两者均具有。此处的名词“抗炎剂”包括的化合物主要为镇痛剂或退热剂，但具有次要的抗炎作用。此处所用抗炎剂的实例包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬他尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(阿司匹林)铝、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯卓嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米特林、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、氨苄度冷丁、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯卓洛芬、氰苯咪哌啶、苄哌立隆、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、苯腈米特、α-没药醇、溴芬酸、p-溴乙酰苯胺、5-溴阿司匹林、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、布替巴芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、塞内昔布、三氯叔丁醇、氯泼尼松、氯西诺嗪、三水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、cinnoxicam、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他嗪、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾酮、deracoxib、地索吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、右苯噁啶、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋吗啡、地恩丙胺、双氯芬酸、二苯咪唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、醋氢可待酮、磷酸二氢可待因、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、盐酸苯海拉明、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、d1-马来酸氯苯那敏、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托度酸、依托沙秦、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、依托昔布、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸、氟米松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡氨酯、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟洛芬、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、磷柳酸、呋罗芬酸、龙胆酸、甘氨苯喹、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、乌倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛因、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、氢吗啡酮、羟度冷丁、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、醋酸异氟泼尼龙、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、酚哌丙酮、酮洛芬、酮咯酸、p-乳酰乙氧苯胺、利非他明、左洛啡烷、左吗啡、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、芬诺昔康、氯索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸酯、盐酸溶菌酶、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、度冷丁、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉嗪、美他佐辛、美沙酮、甲氧异丙嗪、盐酸甲基麻黄碱、甲基强的松龙、甲基水杨酸盐、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、纳洛芬、水杨酸1-萘酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、那可丁、奥沙拉秦、鸦片、奥沙西罗、奥沙美辛、噁丙秦、oxipinac、氧可酮、氧吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕瑞昔布、帕沙米特、镇痛新、哌立索唑、非那西汀、非那多松、非诺啡烷、非那佐辛、非那吡啶盐酸盐、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、盐酸去甲麻黄碱、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、强的松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、异丙度冷丁、丙吡胺、丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、吩噻嗪丙酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、利马唑甲硫酸盐、罗非考昔、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、柳胺乙酸、水杨酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、舍雷肽酶、西美曲特、舒多昔康、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、过氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达帕、替诺昔康、特罗芬那酯、汉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、硫平酸、硫噁洛芬、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马朵、氟羟强的松龙、tropesin、伐地考昔、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齐多美辛、佐美酸等等，以及它们的联合。

在一种实施方式中，该抗炎剂为类固醇。适宜的类固醇包括但不限于阿氯米松、安西奈德、倍他米松、17-戊酸倍他米松、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、可的松、去氢睾酮、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、21-异烟酸地塞米松、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟轻松、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、乌倍他索、氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸盐、氢化可的松琥珀酸钠、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、甲基强的松龙、醋酸甲基强的松龙、甲基强的松龙琥珀酸钠、甲泼尼龙磺庚酯、莫米松、泼尼卡酯、强的松龙、强的松龙醋酸酯、强的松龙半琥酯、强的松龙磷酸钠、强的松龙琥珀酸钠、强的松龙戊酸醋酸酯、强的松、氟羟强的松龙、曲安奈德等等，以及它们的联合。

在另一种实施方式中，该抗炎剂为镇痛剂，它们选自阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄度冷丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他嗪、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟度冷丁、异美沙酮、酚哌丙酮、左洛啡烷、左吗啡、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、纳洛芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、镇痛新、非那多松、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲度冷丁、异丙度冷丁、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵等等，以及它们的联合。

在另一种实施方式中，该抗炎剂为NSAID，它们例如选自水杨酸衍生物(诸如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟苯水杨酸、奥沙拉秦、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶等)、吲哚和茚乙酸(诸如消炎痛、依托度酸、舒林酸等)、芬那酸(诸如依托芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸等)、杂芳基乙酸(诸如阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinac、硫平酸、托美丁、齐多美辛、佐美酸等)、芳基乙酸和丙酸衍生物(诸如阿明洛芬、苯卓洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、萘普生钠、噁丙秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、硫噁洛芬等)、烯醇酸(诸如昔康类衍生物：安吡昔康、cinnoxicam、屈噁昔康、芬诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康；以及吡唑酮衍生物：氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羟基保泰松、保泰松等)、对氨基酚衍生物(诸如对乙酰氨基酚等)、链烷酮(诸如萘丁美酮等)、尼美舒利、普罗喹宗等，以及它们的联合。

在优选实施方式中，该抗炎剂为选择性COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂是一种选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)活性的化合物。名词“选择性COX-2抑制剂”和“选择性环氧合酶-2抑制剂”可以互换，它们指选择性抑制环氧合酶的COX-2异构型的治疗性化合物，它对环氧合酶-1(COX-1)的抑制性显著较小。在此应用时，名词“选择性COX-2抑制剂”还指一种前体药物或盐，它在体内转化为一种化合物，相对于COX-1而言，该化合物对COX-2的抑制具有选择性。优选的选择性COX-2抑制剂具有一种选择性系数，它至少约为10，优选至少约为50，更优选至少约为100，其中“选择性系数”定义为IC₅₀(COX-1)/IC₅₀(COX-2)，IC₅₀指体外或体内试验中，对酶活性产生50％抑制的化合物的浓度。

适用于本发明的选择性COX-2抑制剂包括但不限于下面所述的化合物，而且包括它们的互变体、立体异构体、对映异构体、盐、水合物、前体药物以及它们的组合。可应用本专业已知的任何选择性COX-2抑制剂药物或前体药物。

在此所用优选的选择性COX-2抑制剂药物为式(I)的化合物：

或者其前体药物或药物可接受的盐，其中：

A为取代基，它选自部分不饱和或不饱和杂环基和部分不饱和或不饱和碳环，优选杂环基，它选自吡唑基、呋喃酮基、异噁唑基、吡啶基、环戊烯酮基和哒嗪酮基；

X为O、S或CH₂；

n为0或1；

R¹至少为一种选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的取代基，而且任选在可取代的位置上被一种或多种基取代，此基选自烷基、卤烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、卤、烷氧基和烷基硫基；

R²为甲基、氨基或氨羰基烷基；

R³为一种或多种基，它选自氢、卤、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰烷基、杂环氧基、烷氧基、烷基硫基、烷羰基、环烷基、芳基、卤烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷基硫基烷基、羟烷基、烷氧羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧芳烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨羰基、氨羰基烷基、烷氨羰基、N-芳氨羰基、N-烷基-N-芳氨羰基、烷氨羰基烷基、羧烷基、烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨烷基、烷基氨烷基、N-芳氨烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳磺酰基和N-烷基-N-芳氨基磺酰基，此R³任选在可取代的位置被一种或多种基取代，该基选自烷基、卤烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、卤、烷氧基和烷基硫基；以及

R⁴选自氢和卤。

选择性COX-2抑制剂特别优选的组是具有式(II)的化合物：

其中R⁵为甲基或氨基；R⁶为氢或C_1-4烷基或烷氧基；X’为N或CR⁷，其中R⁷为氢或卤素；Y和Z各自为碳或氮原子，它定义五或六元环的邻位原子，此环可任选在一个或多个位置上被氧代、卤、甲基或卤甲基取代，或者为这些化合物的异构体、互变体、药物可接受的盐或前体药物。优选的五元或六元环为环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环，它们仅在一个位置上被取代。

选择性COX-2抑制剂另一种特别优选的组是具有式(III)的化合物：

其中X″为O、S或N-低级烷基；R⁸为低级卤烷基；R⁹为氢或卤素；R¹⁰为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤烷氧基、低级芳烷羰基、低级二烷氨基磺酰基、低级烷氨基磺酰基、低级芳烷氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基或者5-或6-元含氮杂环磺酰基；和R¹¹和R¹²各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或芳基；和这些化合物的药物可接受的盐。

式(III)特别有用的化合物为(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。

选择性COX-2抑制剂另一种特别优选的组是5-烷基-2-芳氨基苯乙酸及其衍生物。这类特别有用的化合物为lumiracoxib及其药物可接受的盐。

举例说明的是，本发明方法和组合物中可应用塞来考昔、deracoxib、伐地考昔、帕瑞昔布、罗非考昔、依托昔布、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺及其盐，更特别的是塞来考昔、deracoxib、伐地考昔、帕瑞昔布及其盐、罗非考昔、依托昔布、lumiracoxib、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺和4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。

可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的伐地考昔，例如Talley等的美国专利No.5,633,272中提出的方法。可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的帕瑞昔布及其盐，例如Talley等的美国专利No.5,932,598中提出的方法。可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的罗非考昔，例如Ducharme等的美国专利No.5,474,995中提出的方法。可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的依托昔布，例如国际专利公布No.WO98/03484中提出的方法。可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮，例如欧洲专利No.0863134中提出的方法。可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的Deracoxib，例如Talley等的美国专利No.5,466,823中提出的方法。可通过任何已知方法制备本发明组合物中所用的2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮，例如国际专利公布No.WO00/24719中提出的方法。可通过任何已知方法制备其他选择性COX-2抑制剂，包括公开这些药物的专利公布中提出的方法；例如就塞来考昔而言，上面引用的美国专利No.5,466,823或Zhi等的美国专利No.5,892,053中提出的方法。上面引用的所有专利和公布文献均在此引入本文作为参考。

当抗炎剂为选择性COX-2抑制剂时，本发明组合物中优选的浓度范围为约0.01-约1000mg/ml，更优选为约0.1-约750mg/ml，再优选为约5-约250mg/ml。对于除了选择性COX-2抑制剂外的第二种药物来说，可通过本专业技术人员基于已公开数据确定适宜的浓度范围。

应当清楚的是，在此引用的特殊药物化合物包括该化合物的互变体、立体异构体、对映体、盐、水合物和前体药物，而且对该药物的任何一种固态形式不做限定，除非上下文进行要求。

在一种实施方式中，与选择性COX-2抑制剂联合治疗第二种药物为抗菌剂。按照本发明，适用的抗菌剂包括这些药物中的任何药物，它们可有效治疗和/或预防乳房疾病和/或耳朵疾病和/或与其相关的并发症。适宜的抗菌剂包括，但不限于β-内酰胺抗菌剂，诸如天然和合成青霉素类药物，包括青霉烷青霉素(诸如青霉素、苯氧甲基青霉素、coxacillin、萘夫西林、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林、替莫西林、替卡西林等)、青霉素酶稳定的青霉素、酰氨基和羧基青霉素(诸如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄青霉素、替莫西林、替卡西林等)，以及广谱青霉素(诸如链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、庆大霉素、安普霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、阿莫西林、氨苄西林等)、头孢菌素、大环内酯类(诸如茴泰洛星、替米考星、爱乐新、红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素等)、林可胺类(诸如林可霉素、克林霉素、吡利霉素等)、截短侧耳素类(诸如硫姆林、伐奈莫林等)、多肽类、糖肽类(诸如万古霉素等)、多粘菌素类(诸如多粘菌素B、多粘菌素E等)、磺胺类(诸如磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺曲沙唑、磺胺甲氧嗪、磺胺、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、磺胺甲二唑、磺胺米隆等，单用或与甲氧苄胺嘧啶联合使用)、氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考、四环素类药物(诸如四环素、金霉素、土霉素、domeclocycline、强力霉素、米诺环素等)、喹诺酮类和氟喹诺酮类(诸如环丙氟哌酸、氟啶酸、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟哌酸、氟嗪酸、苏柏沙星、曲氟沙星、cinocacin、萘啶酸等)、硫姆林、多粘菌素、美洛培南、舒巴坦、他佐巴坦、美他环素、乙胺嘧啶、磺胺醋酰、噁唑烷酮(例如eperezolid、利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧-1-哌嗪基)苯基-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺盐酸盐等)、氨基糖甙类(卡那霉素、妥布霉素、奈替米星等)、氨基环醇类、酰胺醇、安莎霉素、carbaphenem、头霉素、利福平、单菌霉素、氧头孢烯、链阳性菌素(诸如喹努普丁、达福普汀等)、环丝氨酸、莫匹罗星、异羟肟酸脲、叶酸类似物(诸如甲氧苄胺嘧啶等)、抗生素型抗肿瘤剂(诸如阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、aeroplysinin衍生物、Nippon Soda茴香霉素、蒽环霉素、连氮基-micyin-A、busucaberin、硫酸博来霉素、苔癣虫素-1、calichemycin、chromoximycin、更生霉素、柔红霉素、ditrisarubicin B、阿霉素、阿霉素-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-Alb、磷曲星、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、伊达比星、隐陡头菌素、kazusamycin、kesarirhodins、美诺立尔、丝裂霉素、mitoxantorone、突变霉素、霉酚酸吗啉乙酯、neoenactin、卓溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、雷帕霉素、利索新、罗多比星、sibanomicin、siwenmycin、sorangicin-A、司帕霉素、司替霉素B、他利霉素、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、佐柔比星、系统性抗菌剂(诸如2，4-二氨基嘧啶)、硝基呋喃砜、马波沙星等，以及它们的联合。

优选的抗菌剂是头孢菌素类，包括但不限于盐酸头孢噻呋、头孢噻呋游离酸(例如头孢噻呋结晶游离酸)、头孢噻呋钠、其他头孢噻呋盐、头孢氨苄、头孢拉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢洛宁、头孢呋辛、cefazidime、头孢哌酮、头孢乙羧酸钠、头孢七水合物、头孢菌素二或三水合物、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑啉钠一水合物、cefiximine、ceftaxime、头孢唑肟、头孢曲松、o-甲酰头孢孟多、3-乙酰氧基甲基-7-(亚氨基乙酰氨基)-头孢烷酸衍生物、7-(D-α-氨基-α-(p-羟苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-1-羧酸的一水合物、顺式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰)氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐、头孢烯酸加成盐、(新戊酰氧基)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸盐、头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、7-(D-2-萘甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸四水合物等。本发明所用最优选的头孢菌素是头孢噻呋及其药物可接受的盐。尤其优选的是头孢噻呋游离酸和盐酸头孢噻呋，头孢噻呋游离酸最优选为结晶形式。

当抗菌剂为头孢噻呋或其盐时，本发明组合物中其优选的浓度范围为约1-约1000mg/ml，更优选为约5-约750mg/ml，再优选为约10-约100ng/ml。对于除头孢噻呋外的其他抗菌剂来说，可通过本专业技术人员基于已发表数据确定适宜的浓度范围。

在另一种实施方式中，第二种药物为抗肿瘤剂。适宜的抗肿瘤剂包括，但不限于阿那曲唑、碳酸钙、卡培他滨、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、依氟鸟氨酸、依托泊苷、依西美坦、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、伊立替康、酮康唑、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、硒(硒代蛋氨酸)、舒林酸砜、他莫昔芬、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨等，以及它们的联合。

适用于本发明的两亲油包括所有可分散于水且不溶于乙醇的两亲油。

优选的这些两亲油是聚乙二醇化的甘油酯，它是通过天然甘油三酯与聚乙二醇进行alcoholosis反应制备的，实例包括但不限于下面的Gattefossé油或基本上相当的另一厂商的油：Labrafil^TM M-1944CS、Labrafil^TM M-1966CS、Labrafil^TM M-1969CS、Labrafil^TM M-1980CS、Labrafil^TM M-2125CS、Labrafil^TM WL-2609BS、Labrafil^TM ISO以及它们的联合。

更优选的两亲油为按照上述制备的聚乙二醇化的甘油酯，它们包括的主要脂肪酸成分或者是油酸或者是亚油酸，实例包括但不限于下面的Gattefossé油或者基本上相当的另一厂商的油：Labrafil^TMM-1944CS、Labrafil^TM M-1966CS、Labrafil^TM M-1969CS、Labrafil^TMM-1980CS、Labrafil^TM M-2125CS、Labrafil^TM WL-2609BS，以及它们的联合。

再优选的两亲油为按照上述制备的聚乙二醇化的甘油酯，它们包括的主要脂肪酸成分是油酸，实例包括但不限于下面的Gattefossé油或者基本上相当的另一厂商的油：Labrafil^TM M-1944CS、Labrafil^TMM-1966CS、Labrafil^TM M-1980CS，以及它们的联合。

最优选的两亲油为pegicol 5-油酸酯，例如Gattfossé公司的Labrafil^TM M-1944CS。

本发明组合物中该两亲油优选的浓度范围为约0.01％-约99％重量/体积，更优选为约1％-约80％重量/体积，再优选为约3％-约25％重量/体积。

微晶腊是例如按照Handbook of Pharmaceutical Excipients第三版或National Formulary第19版(NF19)确定的，可从很多厂商获得，包括Witco Corporation。

本发明组合物中微晶腊优选浓度范围为约0.001％-约50％重量/体积，更优选为约0.1％-约40％重量/体积，再优选为约1％-约15％重量/体积。

本发明药物可接受的非水性载体可为完全饱和的，或者部分或完全不饱和的。非水性载体的实例包括，但不限于植物油、矿物油、合成油及其联合。完全饱和非水性载体的实例包括，但不限于中链至长链脂肪酸的酯(诸如具有长链的脂肪酸甘油三酯，长链为约C₆至约C₂₄的)。从天然油(例如椰子油、棕榈核油、巴巴苏油等)中分离脂肪酸的混合物，并提纯。在某些实施方式中，可应用中链(约C₈-约C₁₂)甘油三酯。举例说明的饱和非水性载体包括癸酸(约20％-约45％)和辛酸(约45％-约80％)。其他完全饱和非水性载体包括，但不限于饱和椰子油(它典型地包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、癸酸和己酸)，包括Huls的商标为Miglyol^TM的那些，并具有商业命名810、812、829和840。Drew Chemicals销售的NeoBee^TM产品也是著名的。肉豆蔻酸异丙酯是本发明组合物中所用的另一种非水性载体实例。合成油的实例包括饱和或不饱和脂肪酸的甘油三酯和丙二醇二酯，这些脂肪酸具有6至24碳原子，例如己酸、辛酸(辛酸)、壬酸(壬酸)、癸酸(癸酸)、十一酸、月桂酸、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五酸、十六酸(棕榈酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸、十七酸、二十酸、二十一酸、二十二酸和二十四酸等。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸和亚麻酸等。所清楚的是，此非水性载体可包括脂肪酸的单、二和三甘油酯或者混合的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中甘油的至少一个分子已被不同碳原子长度的脂肪酸酯化。本发明组合物中用作载体的“非油”的非限制性实例为聚乙二醇。

非水性载体的优选实例为植物油，诸如棉籽油、玉米油、芝麻油、豆油、橄榄油、分馏的椰子油、花生油、向日葵油、红花油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、棕榈核油、巴巴苏油、山毛榉树油、亚麻子油、菜油等。最优选的非水性载体为棉籽油。例如，棉籽油可用SigmaChemical Co.的70％不饱和脂肪酸的制剂。

本发明组合物中非水性载体的优选浓度范围为约0.5％-约99％重量/体积，更优选为约10％-约95％重量/体积，再优选为约40％-约90％重量/体积。

本发明的组合物还可任选另外含有任何常规药用赋形剂，它们不与该组合物的基本组分产生不良反应。这些赋形剂包括，但不限于抗氧化剂、防腐剂、悬浮剂、稳定剂、增溶剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、影响渗透压的盐、着色剂、醇、等渗剂、缓冲剂和它们的联合。

通过将乳腺炎注射器的插管嘴插入产乳动物乳房乳头管的外口，并将本发明组合物注入乳房中，这样可将本发明组合物用于乳腺炎的治疗。

通过将耳注射器、滴耳器或其他适宜耳部传送装置的嘴插入患者外耳道，并将本发明组合物注入耳朵，这样可将本发明组合物用于耳病的治疗或预防。

将会认识到，在特殊病例中所用组合物的优选量将根据所用特殊组合物、应用方式、治疗的特殊部位和生物，以及其他因素而不同。采用惯常的考虑，可确定给定目的的剂量，例如通过该组合物和已知药物差别活性的常规比较，例如凭借适宜的常用药学方案。

尽管本发明主要是针对于抗炎剂局部传送至被给药器官的炎症部位，但是应注意到的是，通过乳房内注入，本发明组合物还可用于将抗炎剂全身传送给产奶动物。例如，通过乳房内注入将治疗药物应用于奶牛等的产奶动物，比诸如口服或胃肠外等的其他途径更有效更便利。因此，除乳房外的炎症疾病治疗中，包括例如关节病，可通过乳房内注入而应用此处所述的组合物。

例举的本发明悬浮液组合物含有抗炎剂，例如选择性COX-2抑制剂deracoxib，其组成如下：

选择性COX-2抑制剂 1-350mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 1-75％

微晶腊 0.1-25％

棉籽油足量至 100％

实施例

下面实施例对本发明进行举例说明，而不应当认为是对本发明进行限制。

实施例1

制备通过乳房内注入的悬浮液，其组成如下：

帕瑞昔布游离酸 100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 50mg/ml

微晶腊NF 70mg/ml

棉籽油NF 足量

在锅中，将微晶腊和约为总量的27％的棉籽油加热至85-98℃并混合。在生产槽中，将剩余棉籽油加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将锅中的微晶腊/棉籽油混合物移至含棉籽油的生产槽中，并充分混合。将所得混合物冷却至38-45℃，将Labrafil^TM M-1944CS加至该生产槽中，并混合，形成赋形剂。然后将帕瑞昔布加入该赋形剂中，混合所得组合物，形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入12ml高密聚乙烯乳腺炎注射器中。最后通过γ射线照射将包装产品灭菌，剂量为25-40kGy。

通过乳房内注入将上述悬浮液应用至泌乳奶牛乳房的每个感染区，剂量为1,200mg帕瑞昔布/区/天。该悬浮液可有效地治疗泌乳奶牛的乳腺炎。

实施例2

制备通过乳房内注入的悬浮液，其组成如下：

deracoxib 170mg/ml

Labrafil^TM M-1966CS 100mg/ml

微晶腊NF 50mg/ml

玉米油NF 足量

在生产槽中，将微晶腊和玉米油加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将所得混合物冷却至30-45℃，将Labrafil^TM M-1966CS加至该生产槽中，并混合，形成赋形剂。将deracoxib加入该赋形剂中并混合，形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入12ml高密聚乙烯乳腺炎注射器中。最后通过γ射线照射将包装产品灭菌，剂量为25-40kGy。

通过乳房内注入将上述悬浮液应用至无奶奶牛乳房的所有四个区，剂量为3,400mg deracoxib/区。该悬浮液可有效地治疗无奶奶牛的乳腺炎。

实施例3

制备通过耳部注入给药的悬浮液，其组成如下：

罗非考昔 25mg/ml

Labrafil^TM M-1980CS 500mg/ml

微晶腊NF 0.10mg/ml

棓酸丙酯 1.0mg/ml

矿物油足量

在锅中，将微晶腊和约为总量的27％的矿物油加热至85-98℃并混合。在生产槽中，将剩余矿物油加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将锅中的微晶腊/矿物油混合物移至含矿物油的生产槽中，并充分混合。将所得混合物冷却至38-45℃，将Labrafil^TM M-1980CS加至该生产槽中，并混合。将棓酸丙酯加入该生产槽中，混合而形成赋形剂。将罗非考昔加入所得赋形剂中，混合而形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入20ml聚丙烯容器中。

通过注入将上述悬浮液应用到狗的耳朵，剂量为2.5mg罗非考昔/kg体重。该悬浮液可有效地治疗犬外耳炎。

实施例4

制备通过乳房内注入给药的悬浮液，其组成如下：

deracoxib 300mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 50mg/ml

微晶腊NF 70mg/ml

棉籽油NF 足量

在锅中，将微晶腊和约为总量的27％的棉籽油加热至85-98℃并混合。在生产槽中，将剩余棉籽油加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将锅中的微晶腊/棉籽油混合物移至含棉籽油的生产槽中，并充分混合。将所得混合物冷却至38-45℃，将Labrafil^TM M-1944CS加至该生产槽中，并混合，形成赋形剂。然后将deracoxib加入所得赋形剂中，混合而形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入12ml高密聚乙烯乳腺炎注射器中。最后通过γ射线照射将包装产品灭菌，剂量为25-40kGy。

通过乳房内注入将上述悬浮液应用至无奶奶牛乳房的所有四个区，剂量为12,000mg deracoxib/区。该悬浮液可有效地治疗无奶奶牛的乳腺炎。

实施例5

制备通过乳房内注入给药的悬浮液，其组成如下：

伐地考昔 1.5mg/ml

Labrafil^TM WL-2609BS 75mg/ml

微晶腊NF 100mg/ml

Miglyol^TM 812 足量

在锅中，将微晶腊和约为总量的30％的Miglyol^TM 812加热至85-98℃并混合。在生产槽中，将剩余Miglyol^TM 812加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将锅中的微晶腊/Miglyol^TM 812混合物移至含Miglyol^TM 812的生产槽中，并充分混合。将所得混合物冷却至38-45℃，将Labrafil^TM WL-2609BS加至该生产槽中，并混合，形成赋形剂。然后将伐地考昔加入所得赋形剂中，混合而形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入12ml高密聚乙烯乳腺炎注射器中。最后通过γ射线照射将包装产品灭菌，剂量为25-40kGy。

通过乳房内注入将上述悬浮液应用至无奶奶牛乳房的所有四个区，剂量为30mg伐地考昔/区。该悬浮液可有效地治疗无奶奶牛的乳腺炎。

实施例6

制备通过耳部注入给药的悬浮液，其组成如下：

盐酸头孢噻呋(微粒化) 100mg/ml

deracoxib 100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 700mg/ml

微晶腊NF 0.05mg/ml

矿物油足量

在锅中，将微晶腊和约为总量的27％的矿物油加热至85-98℃并混合。在生产槽中，将剩余矿物油加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将锅中的微晶腊/矿物油混合物移至含矿物油的生产槽中，并充分混合。将所得混合物冷却至38-45℃，将Labrafil^TM M-1944CS加至该生产槽中，并混合，形成赋形剂。将盐酸头孢噻呋和deracoxib加入所得赋形剂中，混合而形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入50ml聚丙烯容器中。

通过注入将上述悬浮液应用到患者的耳朵，剂量为4mg盐酸头孢噻呋/kg体重和4mg deracoxib/kg体重。该悬浮液可有效地治疗和/或预防中耳炎。

实施例7

制备通过耳部注入给药的悬浮液，其组成如下：

盐酸头孢噻呋(微粒化) 100mg/ml

帕瑞昔布游离酸 100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS 700mg/ml

微晶腊NF 0.1mg/ml

棉籽油NF 足量

在生产槽中，将微晶腊和棉籽油加热至85-98℃并混合。微晶腊完全熔化后，将该混合物冷却至38-45℃，将Labrafil^TM M-1944CS加至该生产槽中，并混合，形成赋形剂。将盐酸头孢噻呋和帕瑞昔布加入所得赋形剂中，混合而形成均匀的悬浮液。将此悬浮液过筛，装入60ml聚丙烯容器中。

通过注入将上述悬浮液应用到患者的耳朵，剂量为4mg盐酸头孢噻呋/kg体重和4mg帕瑞昔布/kg体重。该联合治疗可有效地治疗和/或预防外耳炎。

已详细地并通过优选实施方式对本发明进行了描述，应当清楚地认识到，在不违背所附权利要求范围的情况下，可对本发明进行修改和改变。

Claims

1、一种治疗和/或预防含液体器官炎性疾病的方法，此器官具有天然外口，此方法包括通过外口将含抗炎剂的药用组合物给药于该器官，该组合物还包括一种赋形剂，该赋形剂包括(1)一种两亲油，它可分散于水，而不溶于乙醇；(2)微晶腊；以及(3)药物可接受的非水性载体。

2、权利要求1的方法，其中含液体器官为产奶动物的乳房，并通过乳房内注入给予该组合物。

3、权利要求2的方法，其中炎性疾病与乳腺炎相关。

4、权利要求1的方法，其中含液体器官为受试者的耳朵，并通过注入耳朵给予该组合物。

5、权利要求4的方法，其中炎性疾病与耳部疾病相关，该耳部疾病选自外耳炎；中耳炎；耳溢液；急性乳突炎；耳部手术相关的感染；耳硬化症；耳痛；耳部疼痛；耳部炎症；耳部出血；莱尔马耶氏综合征；梅尼埃尔氏病；前庭神经元炎；良性发作性位置性眩晕；耳部带状疱疹；Ramsay Hunt综合征；病毒性神经元炎；神经节炎；膝状疱疹；迷路炎，包括化脓性迷路炎和病毒性内淋巴迷路炎；外淋巴瘘；老年性耳聋；药源性耳中毒；听神经瘤；航空中耳炎；感染性鼓膜炎；大疱性鼓膜炎；耳肿瘤；鳞状细胞癌；基底细胞癌；其它耳部癌症；耳部癌前病变；非嗜铬副神经节瘤；化学感受组织瘤；颈静脉球瘤；鼓室血管球瘤；软骨膜炎；耳湿疹样皮炎；恶性外耳炎；软骨膜下血肿；耵聍腺瘤；嵌顿性耵聍；皮脂囊肿；骨瘤；瘢痕疙瘩；耳鸣；眩晕；鼓膜感染；鼓室炎；耳疖；岩部炎；传导性和感觉神经性听力丧失；硬膜外脓肿；侧窦血栓；硬膜下积脓；耳炎性脑积水；Dandy综合征；大疱性鼓膜炎；弥漫性外耳炎；异物；阻塞性角化病；真菌性耳炎；外伤；急性气压中耳炎；急性咽鼓管阻塞；手术后耳痛；以及与它们相关的并发症。

6、权利要求4的方法，其中炎性疾病与耳部疾病相关，该耳部疾病选自外耳炎、中耳炎、耳溢液和具有炎性成分的感染，该炎性成分与耳部手术相关。

7、权利要求1的方法，其中抗炎剂选自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬他尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(阿司匹林)铝、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯卓嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米特林、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、氨苄度冷丁、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯卓洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、苯腈米特、α-没药醇、溴芬酸、p-溴乙酰苯胺、5-溴阿司匹林、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、布替巴芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯泼尼松、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他嗪、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾酮、地索吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸酯、右苯噁啶、右吗拉胺、右丙氧芬、去氧皮甾醇、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氯芬酸、二苯咪唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氨奈德、氟芬那酸、氟米松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡氨酯、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、磷柳酸、龙胆酸、甘氨苯喹、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、乌倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛因、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸盐、氢化可的松环戊丙酸酯、氢吗啡酮、羟度冷丁、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、酚哌丙酮、酮洛芬、酮咯酸、p-乳酰乙氧苯胺、利非他明、左洛啡烷、左吗啡、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、芬诺昔康、氯索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸酯、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、度冷丁、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉嗪、美他佐辛、美沙酮、甲氧异丙嗪、甲基强的松龙、醋酸甲基强的松龙、琥钠甲强龙、甲强龙磺庚酯、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、纳洛芬、水杨酸1-萘酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、鸦片、奥沙西罗、奥沙美辛、噁丙秦、氧可酮、氧吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、镇痛新、哌立索唑、非那西汀、非那多松、非那佐辛、非那吡啶盐酸盐、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、非诺啡烷、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡洛布洛芬(piprofen)、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、普拉洛芬、泼尼卡酯、强的松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、异丙度冷丁、丙吡胺、丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、吩噻嗪丙酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、利马唑甲硫酸盐、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、柳胺乙酸、水杨酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、过氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达帕、替诺昔康、特罗芬那酯、汉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马朵、氟羟强的松龙、曲安奈德、tropesin、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸。

8、权利要求1的方法，其中所述抗炎剂为选择性COX-2抑制剂。

9、权利要求8的方法，其中所述选择性COX-2抑制剂选自deracoxib、帕瑞昔布、塞内昔布、伐地考昔、罗非考昔、依托昔布、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、及其盐和前体药物。

10、一种药用组合物，它包括一种赋形剂，该赋形剂包括(a)一种两亲油，它可分散于水，而不溶于乙醇；(b)微晶腊；以及(c)药物可接受的非水性载体；该赋形剂可使抗炎有效量的抗炎剂稳定地分散在其中。

11、权利要求10的组合物，其中抗炎剂选自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬他尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(阿司匹林)铝、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯卓嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米特林、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、氨苄度冷丁、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯卓洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、苯腈米特、α-没药醇、溴芬酸、p-溴乙酰苯胺、5-溴阿司匹林、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、布替巴芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯泼尼松、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他嗪、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾酮、地索吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸酯、右苯噁啶、右吗拉胺、右丙氧芬、去氧皮甾醇、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氯芬酸、二苯咪唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸、氟米松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡氨酯、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、磷柳酸、龙胆酸、甘氨苯喹、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、乌倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛因、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸盐、氢化可的松环戊丙酸酯、氢吗啡酮、羟度冷丁、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、酚哌丙酮、酮洛芬、酮咯酸、p-乳酰乙氧苯胺、利非他明、左洛啡烷、左吗啡、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、芬诺昔康、氯索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸酯、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、度冷丁、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉嗪、美他佐辛、美沙酮、甲氧异丙嗪、甲基强的松龙、醋酸甲基强的松龙、琥钠甲强龙、甲强龙磺庚酯、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、纳洛芬、水杨酸1-萘酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、鸦片、奥沙西罗、奥沙美辛、噁丙秦、氧可酮、氧吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、镇痛新、哌立索唑、非那西汀、非那多松、非那佐辛、非那吡啶盐酸盐、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、非诺啡烷、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、强的松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、异丙度冷丁、丙吡胺、丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、吩噻嗪丙酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、利马唑甲硫酸盐、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、柳胺乙酸、水杨酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、过氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达帕、替诺昔康、特罗芬那酯、汉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马朵、氟羟强的松龙、曲安奈德、tropesin、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸。

12、权利要求10的组合物，其中所述抗炎剂为类固醇。

13、权利要求10的组合物，其中所述抗炎剂为NSAID。

14、权利要求10的组合物，其中所述抗炎剂为选择性COX-2抑制剂。

15、权利要求14的组合物，其中所述选择性COX-2抑制剂选自deracoxib、帕瑞昔布、塞内昔布、伐地考昔、罗非考昔、依托昔布、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、及其盐和前体药物。