RU2169143C2 - Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов - Google Patents

Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов Download PDF

Info

Publication number
RU2169143C2
RU2169143C2 RU97121308/04A RU97121308A RU2169143C2 RU 2169143 C2 RU2169143 C2 RU 2169143C2 RU 97121308/04 A RU97121308/04 A RU 97121308/04A RU 97121308 A RU97121308 A RU 97121308A RU 2169143 C2 RU2169143 C2 RU 2169143C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radicals
formula
substituted
aminosulfonyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU97121308/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97121308A (ru
Inventor
Бенксин ЗХИ
Мурад НЕВАЗ
Джон Дж. ТОЛИ
Стефен БЕРТЕНШО
Original Assignee
Джи. Ди. Сирл Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи. Ди. Сирл Энд Ко. filed Critical Джи. Ди. Сирл Энд Ко.
Publication of RU97121308A publication Critical patent/RU97121308A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2169143C2 publication Critical patent/RU2169143C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения производного 3-галогеналкил-1H-пиразола формулы II, где R выбран из группы, включающей трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и гентафторпропил, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси и метилтио. Способ включает стадии обработки производного ацетофенола формулы 5, где R3 имеет указанные выше значения, основанием и сложным эфиром формулы 2, где R1 имеет указанные выше значения и R5 - низший алкил, и обработки полученного продукта 4-(аминосульфонил) фенилгидразином или его солью. Технический результат - эффективный синтез 3-галогеналкил-1H-пиразолов, пригодный для применения в безопасном крупномасштабном процессе, в частности, осуществляемом в одном аппарате. 7 з.п.ф-лы.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Пиразолы широко описаны как фармацевтические терапевтические агенты, которые, среди прочих, являются противовоспалительными и противодиабетическими агентами. Совсем недавно [3-галогеналкил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид был идентифицирован как сильнодействующее противовоспалительное средство, не имеющее побочных эффектов, обычно ассоциируемых с такими противовоспалительными агентами. Стало очевидно, что нет известного способа получения таких соединений, а в частности, способа, пригодного для промышленного синтеза, осуществляемого в одном аппарате с использованием обычных исходных материалов и реагентов.
Описано образование галогенированных 1-арил-бутан-1,3-дионов [К. Joshi et al., Pharmazie, 34, 68-9 (1979); К. Joshi et al., J. Ind. Chem. Soc., 60, 1074-6 (1983); R. Yo and S. Livingstone, Aust. J. Chem., 21, 1781-7 (1968); CA 2, 041, 134, ZA 7, 104, 221 and DE 2,429,674].
Кроме того, описано получение пиразолов путем конденсации дикетонов и гидразинов [ЕР 418,845, ЕР 554,829, Т. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); J. Wright et al., J. Med. Chem., 7, 102-5 (1963); and R. Soliman and H. Feid-Allah, J. Pharm. Sci., 70, 602-5 (1980)].
Однако эти способы получения не предусматривают крупномасштабный промышленный синтез. Кроме того, они требуют выделения промежуточного дикетона, что делает этот синтез более дорогостоящим и трудоемким.
Краткое описание изобретения
Способ, пригодный для крупномасштабного получения 1,3,4,5-замещенных пиразолов, прежде не был описан. Было показано, что такие пиразолы обладают фармацевтической активностью, включая гипогликемическую и противовоспалительную активность.
Это изобретение относится к эффективному синтезу 3-галогеналкил-1Н-пиразолов, пригодных для применения в безопасном крупномасштабном процессе, в частности, осуществляемом в одном аппарате.
Подробное описание изобретения
Это изобретение относится к способу получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов, включающему стадии образования 4-галоген-фенил-бутан-1,3-диона (или его таутомера кето-енола) и обработку указанного диона бензолсульфонамидом с образованием [3-галоалкил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида. Более конкретно, изобретение относится к способу получения противовоспалительных соединений формулы 1.
Figure 00000007

где R1 - галогеналкил;
R2 выбирают из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена;
R3 выбирают из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила; где R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, гетероцикло и амино; и
где R4 - арил, замещенный в замещаемом положении аминосульфонилом;
причем указанный способ включает стадии получения 4-галоген-1-фенил-бутан-1,3-диона путем обработки кетона основанием и галогеналкиловым сложным эфиром и получения 3-галогеналкил-1H-пиразолов путем обработки указанного диона соответствующим арилгидразином или его солью.
Предпочтительно, R1 представляет низший галогеналкил; R2 выбирают из гидридо, низшего алкила, циано, низшего гидроксиалкила, низшего циклоалкила, низшего алкилсульфонила и галогена; R3 выбирают из низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила, арила и низшего гетероарила, где R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, карбоксила, циклоалкила, аминокарбонила, низшего алкилтио, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксикарбонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, 5- или 6-членного гетероцикло и амино; и где R4 представляет арил, замещенный в замещаемом положении аминосульфонилом.
Более предпочтительно, когда R1 представляет фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил; R2 выбирают из гидридо, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, циано, фтора, хлора, брома, метилсульфонила, этилсульфонила, циклопропила, циклопентила, циклобутила, гидроксиметила и гидроксипропила; R3 выбирают из фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, метилтио, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этенила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, аминосульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидрооксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N-этил-N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидинила, пиперазинила морфолино, циклогексила, циклопропила, циклобутила и нитро; и где R4 - фенил, замещенный в замещаемом положении аминосульфонилом; или фармацевтически приемлемая соль описанного соединения.
Более конкретно, изобретение относится к способу получения соединений формулы II
Figure 00000008

причем указанный способ предусматривает получение дикетона формулы III
Figure 00000009

путем обработки кетона основанием и
Figure 00000010
и путем обработки дикетона 4-(аминосульфонил)фенилгидразином или его солью в подходящем растворителе;
где R1 представляет галогеналкил; R3 выбирают из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила; где R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, аминосульфонила, гетероцикло и амино; a R5 представляет низший алкил.
Предпочтительными соединениями формулы II, которые могут быть получены, являются соединения, где R1 выбирают из низших галогеналкилов; R3 выбирают из низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила, арила и 5- или 6-членного гетероарила; R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, карбоксила, циклоалкила, аминокарбонила, аминосульфонила, низшего алкилтио, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, низшего алкоксикарбонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, 5- или 6-членного гетероцикло и амино; a R5 представляет низший алкил.
Более предпочтительно, способ может быть использован для получения соединений, где R1 выбирают из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила и дихлорпропила; R3 выбирают из фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, метилтио, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этенила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, аминосульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N-этил-М-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидинила, пиперазинила, морфолино, циклогексила, циклопропила, циклобутила и нитро; a R5 выбирают из метила или этила.
Более предпочтительно, способ может быть использован для получения соединений, где R1 выбирают из трифторметила, дифторметила, пентафторэтила и гептафторпропила; R3 представляет фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, метилтио и гидроксила.
Термин "гидридо" обозначает один атом водорода (Н). Этот водородный радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала либо два водородных радикала могут быть присоединены к атому углерода с образованием метиленового (-CH2-) радикала. Термин "алкил", используемый как отдельно, так и в других терминах, таких как "галогеналкил" и "алкилсульфонил", означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь и содержащие от двух до приблизительно двадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются "низшие алкенильные" радикалы, имеющие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются этенил, н-пропенил, бутенил и т.п. Термин "галоген" означает галогены, такие как атом фтора, хлора, брома или йода. Термин "галогеналкил" означает радикалы, в которых любой один или несколько атомов углерода в алкиле замещены галогеном, указанным выше. В качестве конкретных примеров могут служить моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, например, может иметь в радикале один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные или полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или более одинаковых атома галогена или комбинацию различных галогеновых радикалов. "Низший галогеналкил" означает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примерами галогеналкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или более гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или более гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термин "алкокси" охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильную часть, состоящую из одного до приблизительно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкокси-радикалами являются "низшие алкокси"-радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. "Алкокси"-радикалы могут быть, кроме того, замещены одним или более атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, образуя "галогеналкокси"-радикалы. Примерами таких радикалов являются фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин "арил", один или в комбинации, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе через мостик или могут быть конденсированы. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Термин "гетероцикло" охватывает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные циклические радикалы, содержащие гетероатомы, которые могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются насыщенная 3 - 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота [например, пирроллидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и др.]; насыщенная 3 - 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил и др.], насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил и др.]. Примерами частично насыщенных гетероциклических радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Термин "гетероарил" охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых "гетероарилом", являются ненасыщенная 5 - 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3- триазолил и др. ], тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и др.) и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и др.] и др.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и др.; ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил и др.; ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и др.] и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и др.]; ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и др.] и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и др.] и им подобные. Этот термин также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами. Примерами таких конденсированных бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и им подобные. Эта "гетероциклическая группа" может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как низший алкил, гидрокси, оксо, амино и низший алкиламино. Предпочтительными гетероциклическими радикалами являются 5-10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные примеры гетероарильных радикалов включают бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Термин "сульфонил", использованный отдельно или в сочетании с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает соответственно двухвалентный радикал -SO2-. Термин "алкилсульфонил" охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, где алкил определен выше. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются "низшие алкилсульфонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Термин "арилсульфонил" охватывает арильные радикалы, указанные выше, связанные с сульфонильным радикалом. Примером таких радикалов является фенилсульфонил. Термины "сульфамил", " аминосульфонил" и "сульфонамидил", использованные отдельно или с такими терминами, как "N-алкиламиносульфонил", "N-ариламиносульфонил", "N, N-диалкиламиносульфонил" и "N-алкил-N-ариламиносульфонил", обозначают сульфонильный радикал, замещенный амино-радикалом с образованием сульфонамида (-SO2NH2). Термины "карбокси" или "карбоксил", использованные отдельно или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", обозначают -CO2H. Термины "алканоил" и "карбоксиалкил" охватывают радикалы, имеющие карбокси-радикал, указанный выше, соединенный с алкильным радикалом. Алканоильные радикалы могут быть замещенными или незамещенными радикалами, такими как формил, ацетил, пропионил (пропаноил), бутаноил (бутирил), изобутаноил (изобутирил), валерил (пентаноил), изовалерил, пивалоил, гексаноил или им подобные. Термин "карбонил", использованный один или с другими терминами, такими как "алкилкарбонил", обозначает -(C= O)-. Термин "алкилкарбонил" охватывает радикалы, имеющие карбонильный радикал, замещенный алкильным радикалом. Более предпочтительными алкилкарбонильными радикалами являются "низшие алкилкарбонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метилкарбонил и этилкарбонил. Термин "алкилкарбонилалкил" обозначает алкильный радикал, замещенный "алкилкарбонильным" радикалом. Термин "алкоксикарбонил" подразумевает радикал, содержащий алкокси- радикал, определенный выше, присоединенный через атом кислорода к карбонильному радикалу. Предпочтительно, "низший алкокси-карбонил" охватывает алкокси-радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких "низших алкоксикарбонильных" сложноэфирных радикалов являются замещенные и незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин "аминокарбонил", использованный отдельно или с другими терминами, такими как "аминокарбонилалкил", "N-алкиламинокарбонил", "N-ариламинокарбонил", "N,N-диалкиламинокарбонил", "N-алкил-N-ариламинокарбонил", "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонил" и "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонилалкил", обозначает амидную группу формулы -C(= O)NH2. Термин "аминоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные амино-радикалами. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкильные радикалы, имеющие атом азота, замещенный алкильным радикалом. Термин "аралкил" охватывает арил-замещенные алкильные радикалы. Предпочтительные аралкильные радикалы - это "низшие аралкильные" радикалы, имеющие арильные радикалы, связанные с алкильными радикалами, имеющими от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Арил в указанных арилалкилах может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси. Термины бензил и фенилметил взаимозаменяемы. Термин "циклоалкил" охватывает радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются низшие циклоалкильные радикалы, содержащие от трех до семи атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкенил" охватывает ненасыщенные циклические радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин "алкилтио" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до десяти атомов углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Примером "алкилтио" является метилтио (CH3-S-). Термин "алкилсульфинил" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до десяти атомов углерода, связанный с двухвалентной -S(= O)-группой. Термины "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино" обозначают аминогруппы, замещенные одним и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительными алкиламино-радикалами являются "низшие алкиламино"-радикалы, имеющие один или два алкильных радикала, состоящие из одного до шести атомов углерода, соединенные с атомом азота. Подходящими "алкиламино" могут быть моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламинои или им подобные. Термин "ариламино" обозначает амино-группы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такие как N-фениламино. "Ариламино"-радикалы могут быть, кроме того, замещены на арильной кольцевой части радикала. Термин "аралкиламино" обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя аралкильными радикалами, такие как N-бензиламино. Термин "ацил", использованный отдельно или в таком термине, как "ациламино", означает радикал, образованный остатком после удаления гидроксила из органической кислоты. Термин "сложный эфир" включает алкилированные карбоновые кислоты или их эквиваленты, такие как (RCO-имидазол).
Общие способы синтеза
Общая схема получения противовоспалительных пиразолов формул I-II приведена на следующей схеме, где R1-R5 определены выше.
Figure 00000011

На схеме синтеза 1 показаны две стадии данного способа.
В первой стадии при обработке кетона 1 основанием и сложным эфиром 2 в подходящем растворителе образуется дикетон 3. Во второй стадии дикетон 3 конденсируют с гидразином с образованием пиразола 4.
Подходящими основаниями являются алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов. Примерами алкоголятов щелочных металлов являются метилат лития, метилат натрия, метилат калия, этилат лития, этилат натрия, этилат калия, пропилат лития, пропилат натрия, пропилат калия, изопропилат лития, изопропилат натрия, изопропилат калия, бутилат лития, бутилат натрия, бутилат калия, изобутилат лития, изобутилат натрия, изобутилат калия, трет-бутилат лития, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, амилат лития, амилат натрия и амилат калия. Примерами алкоголятов щелочноземельных металлов являются диметилат кальция, диметилат магния, диэтилат кальция, диэтилат магния, дипропилат кальция, дипропилат магния, диизопропилат кальция, диизопропилат магния, дибутилат кальция, дибутилат магния, диизобутилат кальция и диизобутилат магния.
Предпочтительно используются алкоголяты щелочных металлов и более предпочтительно - метилат натрия.
Подходящими растворителями являются органические растворители, которые инертны в условиях реакции, например, эфиры, алифатические или ароматические углеводороды, циклические или линейные амиды и спирты. Примерами таких эфиров являются диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ). Предпочтительными являются циклические эфиры и линейные эфиры с более высокой молекулярной массой, а более предпочтительными являются МТБЭ. Могут быть использованы также смеси этих растворителей. Примерами углеводородов являются пентан, гексан, гептан, петролейные эфиры, бензол, толуол и ксилол. Примером циклического или линейного амида является N-метил-пирролидон. Примерами спиртов являются этанол и изопропанол.
Могут быть использованы избыточные количества реагентов, а именно сложного эфира и арилгидразина, хотя предпочтительнее эквимолярные количества.
Реакция протекает при относительно низких температурах. Например, дикетон может образоваться при температурах в пределах от около 15 до около 70oC. Предпочтительная температура образования составляет от около 20 до около 60oC. Пиразол предпочтительно образуется при нагревании смеси с обратным холодильником. Более предпочтительно он образуется при температуре от около 50 до около 60oC.
Предпочтительно, если до прибавления гидразина pH реакционной смеси составляет ниже 7. Более предпочтительно, если водную HCl добавляют перед добавлением гидразина.
Figure 00000012

Схема синтеза II представляет собой способ получения 4-[3-галогеналкил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамидов. В первой стадии получают дикетон 3 путем обработки кетона 5 основанием и сложным эфиром 2 в подходящем растворителе. Дикетон 3 без выделения или последующей очистки конденсируют с гидразином, в результате чего образуется пиразол 6.
Подходящими основаниями являются алкоголяты щелочных металлов. Примерами алкоголятов щелочных металлов являются метилат лития, метилат натрия, метилат калия, этилат лития, этилат натрия, этилат калия и пропилат лития. Предпочтительно использовать метилат натрия.
Подходящими растворителями на стадии образования дикетона являются органические растворители, которые инертны в условиях реакции, например, эфиры. Примерами таких эфиров являются диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ). Предпочтительными являются циклические эфиры и линейные эфиры с более высокой молекулярной массой, а более предпочтительным является МТБЭ. Могут быть использованы также смеси этих растворителей. Подходящими растворителями на стадии образования пиразола являются растворители, смешивающиеся с водой, такие как спирты и органические кислоты. Примерами таких спиртов являются этанол и изопропанол.
Могут быть использованы избыточные количества реагентов, в частности, сложного эфира и арилгидразина, хотя более предпочтительно использовать эквимолярные количества.
Реакция протекает при относительно низких температурах реакции. Например, дикетон может образоваться при температурах в пределах от около 15 до около 70oC. Предпочтительная температура составляет от около 20 до около 60oC. Пиразол предпочтительно образуется при кипячении смеси с обратным холодильником. Более предпочтительно он образуется при температуре от около 50 до около 60oC.
Предпочтительно, если до прибавления гидразина pH реакционной смеси составляет ниже 7. Более предпочтительно, если водную HCl добавляют перед добавлением гидразина.
Дополнительное преимущество данного способа состоит в том, что вещества проходят через описанные стадии без очистки промежуточных соединений. Однако, если очистка желательна, образованные промежуточные вещества могут быть выделены.
Следующие примеры содержат подробные описания способов получения пиразолов формул I-II. Эти подробные описания не выходят за пределы объема изобретения и служат примером для осуществления описанных выше общих способов синтеза, которые составляют часть изобретения. Эти подробные описания представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Все части реагентов даны по массе, а температуры измеряются в градусах Цельсия, если это не оговорено особо.
Пример 1
4-[5-(4-Метилфенил)-3-трифторометил-1Н-пиразол-1-ил]- бензолсульфонамид
К раствору этилового эфира трифторуксусной кислоты (1,90 мл, 16,0 ммоль) в 7 мл МТБЭ прибавляют 25% NaOMe (3,62 мл, 16,8 ммоль). Затем добавляют 4'-хлорацетофенол (2,08 мл, 16,0 ммоль) в 2 мл МТБЭ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученному раствору прибавляют 100 мл 90% EtOH, затем 4N HCl (4,0 мл, 16 ммоль) и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (3,58 г, 16 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов. Смесь концентрируют. При прибавлении 30 мл воды образуется твердый осадок. Твердый осадок отфильтровывают и промывают 20 мл 60% EtOH, в результате чего получают 4,50 г белого твердого вещества. Фильтрат упаривают, растворяют в этилацетате (100 мл), промывают насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют. При температуре кипения к смеси прибавляют гептан. После охлаждения до 0oC получают еще 1,01 г продукта. Суммарный выход первых двух сборов составил 86%.
Пример 2
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторометил-1H-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид
К раствору 4'-метокси-3'-фторацетофенола (21,5 г, 128 ммоль) в 137 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) прибавляют этиловый эфир дифторуксусной кислоты (16,6 мл, 166 ммоль) при 25oC. Добавляют метоксид натрия (25 вес. %) в метаноле (35,0 мл, 154 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов (температура бани достигла 54oC через 15 мин). Готовят взвесь гидрохлорида 4-сульфонамидофенилгидразина (28,6 г, 128 ммоль) в 200 мл EtOH. К полученному ранее раствору прибавляют воду (246 мл) 37% HCl (12,8 мл, 154 ммоль) и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (3,58 г, 16 ммоль) в 200 мл EtOH. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов (температура бани достигает 62oC). Раствор охлаждают до 5±5oC для осаждения продукта, который отфильтровывают и промывают водой. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата и воды, в результате чего получают белое твердое вещество (39,95 г, т.пл. 162-163oC).
Из предшествующего подробного описания каждый специалист может легко понять основные отличительные признаки этого изобретения и, не выходя за рамки объема и существа изобретения, сделать различные изменения и модификации изобретения, чтобы приспособить его для различных целей и условий.

Claims (8)

1. Способ получения производного 3-галогеналкил-1Н-пиразола формулы II
Figure 00000013

где R1 выбран из группы, включающей трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и гептафторпропил, и где R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный в замещенном положении одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси и метилтио,
отличающийся тем, что включает стадии обработки производного ацетофенона, имеющего формулу
Figure 00000014

где R3 имеет указанные выше значения, с основанием и сложным эфиром, где сложный эфир имеет формулу
Figure 00000015

где R1 имеет указанные выше значения, и R5 представляет собой низший алкил,
и обработки полученного продукта 4-(аминосульфонил)фенилгидразином или его солью с получением производного 3-галогеналкил-1Н-пиразола.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное ацетофенона выбрано из группы, включающей 4'-хлорацетофенона, 4'-метилацетофенона, 3'-фтор-4'-метоксиацетофенона, и 4'-фторацетофенона.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что 4-(аминосульфонил)фенилгидразин представлен в виде хлористоводородной соли 4-(аминосульфонил)фенилгидразина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что основанием является алкоголят щелочного металла.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что алкоголятом щелочного металла является метоксид натрия.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой 4-[5-(4-метилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку полученного продукта 4-(аминосульфонил)фенилгидразином или его солью проводят при pH меньше 7.
RU97121308/04A 1995-05-25 1996-05-23 Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов RU2169143C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44997595A 1995-05-25 1995-05-25
US08/449975 1995-05-25
US08/449,975 1995-05-25

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001115829/04A Division RU2251543C2 (ru) 1995-05-25 1996-05-23 Дикетон в качестве промежуточного продукта при получении 3-галоген-1н-пиразолов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97121308A RU97121308A (ru) 1999-10-27
RU2169143C2 true RU2169143C2 (ru) 2001-06-20

Family

ID=23786237

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97121308/04A RU2169143C2 (ru) 1995-05-25 1996-05-23 Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
RU2001115829/04A RU2251543C2 (ru) 1995-05-25 1996-05-23 Дикетон в качестве промежуточного продукта при получении 3-галоген-1н-пиразолов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001115829/04A RU2251543C2 (ru) 1995-05-25 1996-05-23 Дикетон в качестве промежуточного продукта при получении 3-галоген-1н-пиразолов

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5892053A (ru)
EP (1) EP0828717B1 (ru)
JP (1) JP3996638B2 (ru)
KR (1) KR100444802B1 (ru)
CN (1) CN1174970C (ru)
AT (1) ATE223383T1 (ru)
AU (1) AU708964B2 (ru)
BR (1) BR9609043A (ru)
CA (1) CA2222138C (ru)
CZ (1) CZ292320B6 (ru)
DE (1) DE69623460T2 (ru)
DK (1) DK0828717T3 (ru)
ES (1) ES2182991T3 (ru)
NO (1) NO311130B1 (ru)
NZ (1) NZ308875A (ru)
PL (1) PL187410B1 (ru)
PT (1) PT828717E (ru)
RO (1) RO118200B1 (ru)
RU (2) RU2169143C2 (ru)
WO (1) WO1996037476A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6492411B1 (en) * 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
ES2137138B1 (es) * 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
AU760888B2 (en) 1999-01-14 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Synthesis of 4-((5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1H-pyrazol -1-yl) benzenesulfonamides
HUP0201450A3 (en) * 1999-12-08 2003-02-28 Pharmacia Corp Chicago Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
MY120279A (en) * 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
TR200001872A2 (tr) 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
CZ20033241A3 (cs) * 2001-05-31 2004-08-18 Pharmaciaácorporation Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003091221A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Celecoxib forms
AU2003299482A1 (en) * 2002-05-13 2004-06-07 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
KR20050013553A (ko) * 2002-05-24 2005-02-04 파마시아 코포레이션 디아릴 피라졸의 합성
JP2004115436A (ja) * 2002-09-26 2004-04-15 Nippon Nohyaku Co Ltd ピラゾール誘導体の製造方法
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
ES2270361T3 (es) * 2003-03-20 2007-04-01 Pharmacia Corporation Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio.
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
WO2010095024A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
WO2012023254A1 (ja) 2010-08-19 2012-02-23 国立大学法人 東京大学 オメガ３系脂肪酸由来の新規抗炎症性代謝物
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
CN103980201B (zh) * 2014-05-23 2016-02-10 苏州大学 一种含砜基的全取代吡唑的制备方法
CN110407683A (zh) * 2019-04-03 2019-11-05 湖南方盛制药股份有限公司 一种塞来昔布二酮中间体的制备方法
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA714221B (en) * 1970-07-10 1972-03-29 Astra Ab Insecticides
DE2429674A1 (de) * 1974-06-20 1976-01-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung aromatischer 1,3-diketone
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
KR0168056B1 (ko) * 1990-04-26 1999-03-20 베르너 발데크 선형 1,3-디케톤의 제조방법
US5344992A (en) * 1990-04-26 1994-09-06 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of linear 1,3-diketones
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR100229343B1 (ko) * 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
С1, 30.10.1994. 1709907 А3, 30.01.1992. 1597099 А3, 30.09.1990. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0828717A1 (en) 1998-03-18
US5910597A (en) 1999-06-08
CZ368997A3 (cs) 1998-03-18
CA2222138C (en) 2008-10-14
NO311130B1 (no) 2001-10-15
ATE223383T1 (de) 2002-09-15
JPH11505848A (ja) 1999-05-25
PT828717E (pt) 2002-12-31
KR19990021966A (ko) 1999-03-25
AU708964B2 (en) 1999-08-19
NO975387L (no) 1997-12-17
NO975387D0 (no) 1997-11-24
JP3996638B2 (ja) 2007-10-24
BR9609043A (pt) 1999-02-23
DE69623460D1 (de) 2002-10-10
US5892053A (en) 1999-04-06
DE69623460T2 (de) 2003-02-27
KR100444802B1 (ko) 2004-12-17
MX9709065A (es) 1998-03-31
AU5873696A (en) 1996-12-11
CA2222138A1 (en) 1996-11-28
RO118200B1 (ro) 2003-03-28
WO1996037476A1 (en) 1996-11-28
EP0828717B1 (en) 2002-09-04
CZ292320B6 (cs) 2003-09-17
ES2182991T3 (es) 2003-03-16
CN1190960A (zh) 1998-08-19
NZ308875A (en) 1999-08-30
PL323492A1 (en) 1998-03-30
DK0828717T3 (da) 2003-01-06
RU2251543C2 (ru) 2005-05-10
CN1174970C (zh) 2004-11-10
PL187410B1 (pl) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2169143C2 (ru) Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
JP3445762B2 (ja) 炎症の治療のための置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド
EP0924201B1 (en) Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and their use as cyclooxygenase II inhibitors
US5486534A (en) 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
AU718300B2 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies as antiinflammatory agents
WO1995015318A1 (en) 1,3,5-trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
JP2006523719A (ja) ホスホジエステラーゼ４抑制剤としてのピラゾール誘導体
AU2005295753A1 (en) Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6492411B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
JPH02275883A (ja) 新規チエノジアゼピン類
WO1996009293A1 (en) BENZ[g]INDAZOLYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
US5908852A (en) 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US3200128A (en) 5-cyclo-unsaturate-3-trifluoromethyl-pyrazoles
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
US20040192930A1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US20030232996A1 (en) Regioselective synthesis of 3,4-di{(carboclyl or heterocyclyl)thiophenes
Attanasi et al. Eclectic 1-Aryl-1, 2-diazabuta-1, 3-dienes: Valuable Tools for the Preparation of Pyrrol-2-ones, 1-Arylpyrazoles, 2-(3-Oxopyrazol-4-yl) malonates and 4-(2-Oxopyrrol-3-yl) pyrazol-3-ones
WO2000021935A1 (fr) Derives de la pyridazinone
Maimait Some synthetic applications of benzotriazole methodology