CZ292320B6 - Způsob přípravy pyrazolů - Google Patents
Způsob přípravy pyrazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292320B6 CZ292320B6 CZ19973689A CZ368997A CZ292320B6 CZ 292320 B6 CZ292320 B6 CZ 292320B6 CZ 19973689 A CZ19973689 A CZ 19973689A CZ 368997 A CZ368997 A CZ 368997A CZ 292320 B6 CZ292320 B6 CZ 292320B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- halogen
- methyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 haloalkyl ester Chemical class 0.000 claims description 238
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 10
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 10
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical group [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical group CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1F LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JVHJRIQPDBCRRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JVHJRIQPDBCRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- FJXXXVCYRSTFIA-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfamoyl)amino]benzene Chemical compound NS(=O)(=O)N(N)C1=CC=CC=C1 FJXXXVCYRSTFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 44
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MUJRNJDKBBSXSE-UHFFFAOYSA-N calcium;butan-1-olate Chemical compound [Ca+2].CCCC[O-].CCCC[O-] MUJRNJDKBBSXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHIHPRCEHZQZCL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=CC=C1 UHIHPRCEHZQZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUQCZRASCOCLD-UHFFFAOYSA-L [O-]OOO[O-].[Li+].[Li+] Chemical compound [O-]OOO[O-].[Li+].[Li+] NSUQCZRASCOCLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N calcium;ethanolate Chemical compound [Ca+2].CC[O-].CC[O-] JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPJXTZQPRTGCX-UHFFFAOYSA-N calcium;propan-1-olate Chemical compound [Ca+2].CCC[O-].CCC[O-] OEPJXTZQPRTGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ODGXEJGGTYTXAS-UHFFFAOYSA-N chloro 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OCl ODGXEJGGTYTXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)F GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-1-olate Chemical compound [Li+].CCC[O-] MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJYXPXGUGOGBO-UHFFFAOYSA-N magnesium;propan-1-olate Chemical compound CCCO[Mg]OCCC WNJYXPXGUGOGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
eÜen poskytuje · innou synt zu pyrazol , vhodnou k bezpe n mu zaveden zp sobu ve velk m m ° tku a zvl Üt pro synt zu proveditelnou v jedn n dob . eÜen se t²k zp sobu p° pravy pyrazol obsahuj c kroky, kter²mi jsou tvorba 4-halogenfenyl-butan-1,3-dionu (nebo jeho keto-enol tautomeru) a reakce uveden ho dionu s benzensulfonamidem za vzniku [3-halogenalkyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamidu.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy pyrazolů.
Dosavadní stav techniky
Pyrazoly byly rozsáhle popsány jako farmaceutická terapeutika zahrnující, mezi jinými, protizánětlivé a antidiabetické látky. Teprve nedávno byly [3-halogenalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidy rozpoznány jako účinná antiinflamatorika bez vedlejších účinků, které jsou běžně spojeny s takovými protizánětlivými látkami. Vyšlo najevo, že není znám žádný způsob přípravy těchto látek, zvláště komerční, v jedné nádobě, proveditelná syntéza zavádějící běžné výchozí materiály a reagenty.
Tvorba halogenovaných l-aiyl-butan-l,3-dionů byla popsána [K. Joshi a kol., Pharmazie, 34, 68-9 (1979); K. Joshi a kol., J. Ind. Chem. Soc., 60, 1074 - 6 (1983); R. Yo a S. Livingstone, Aust. J. Chem., 27, 1781 - 7 (1968); CA 2, 041, ZA 7, 104,221 a DE A 429 674].
Dále byla popsána příprava pyrazolů kondenzací diketonů a hydrazinů [EP 418 845, EP 554 829, T. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024 - 26 (1969); J. Wright a kol. J. Med. Chem., 7, 102 - 5 (1963); a R. Soliman a H. Feid-Allah, J. Pharm. Sci., 70, 602 - 5 (1980)].
Nicméně tyto přípravy neposkytují komerčně dostupný způsoby. Navíc vyžadují izolaci diketonového meziproduktu, která přispívá k nákladům a složitosti syntézy. Dostupný způsob přípravy 1,3,4,5-substituovaných pyrazolů nebyl dříve popsán. Tyto pyrazoly byly indikovány jako látky mající farmaceutickou aktivitu zahrnující hypoglykemickou aktivitu a protizánětlivou aktivitu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje účinnou syntézu pyrazolů, vhodnou k bezpečnému zavedené způsobu ve velkém měřítku a zvláště pro syntézu proveditelnou v jedné nádobě. Vynález se týká způsobu přípravy parazolů obsahující kroky, kterými jsou tvorba 4-halogenfenyl-butan-l,3-dionu (nebo jeho keto-enol tautomeru) a reakce uvedeného dionu s benzonsulfonamidem za vzniku [3-halogenalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu.
Způsob přípravy pyrazolů majících obecný vzorec Π kde
Ri je halogen(Ci-C2o)alkyl;
-1 CZ 292320 B6
R3 je vybrán z cyklo(C3-Ci0)alkenylu, arylu sestávajícího z nejvýše tří fenylových kruhů, které jsou případně vzájemně kondenzovány a nenasyceného heteroarylu sestávajícího z 3 až 10 členného heterocyklického kruhu obsahujícího nejvýše 5 heteroatomů nezávisle vybraných z N, O a S, přičemž je případně kondenzován k arylu, jak definováno výše,
R3 je případně substituován ve vhodné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, (Ci-Cio)alkylthio, (Ci-Cio)alkylsulfonylu, kyano, nitro, halogen(Ci-C2o)aIkylu, (Ci-C20)alkylu, hydroxylu, (C2-C20)alkenylu, hydroxy(Ci-Cio)alkylu, karboxylu, cyklo(C3-Ci0)alkylu, (C1-C10)alkylamino, di(Ci-Ci0)alkylamino, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-Cio)alkoxy, halogen(Ci-Cio)alkoxy, aminosulfonylu, amino skupiny částečně nasycené heterocyklo skupiny sestávající z 3 až 7členných kruhů, přičemž 1 až 4 členy kruhu jsou nezávisle vybrány zN, O a S a je případně kondenzován k aiylu, jak definováno výše; jehož podstatou je, že se sloučenina obecného vzorce IV rA (IV)· kde R3 je, jak je definováno výše, nechá reagovat s bází a sloučeninou obecného vzorce V
OR5 kde Rj je, jak definováno výše,
R5 je (Ci-Cio)alkyl, za vzniku diketonu obecného vzorce III
kde Ri a R3 jsou, jak definováno výše, který se nechá reagovat ve vhodném rozpouštědle obsahujícím vodnou směs alkoholu a kyseliny, s 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem nebo jeho solí.
S výhodou 4-aminosulfonylfenylhydrazin je 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin hydrochlorid.
Podle výhodného provedení vynálezu je halogenalkylester vybrán z ethyl-(trifluoracetátu), methyl-(triofluoracetátu), methyl-(difluoracetátu), ethyl-(difluoracetátu), ethyl-(pentafluorpropionátu), ethyl-(heptafluorbutyrátu), a methyl-(2-€hlor-2,2-difluoracetátu).
Báze je s výhodou alkoholát alkylického kovu, výhodněji methoxid sodný.
Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu se připraví pyrazol obecného vzorce Π, jak je definován výše, kde
-2CZ 292320 B6
R] je halogen(Ci-Cio)alkyl; s výhodou je R] vybrán z fluormethyl, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trifluromethylu, pentafluorethylu, heptafluoroptopylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, a dichlorpropylu, nejlépe je Ri vybrán z trifluormethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluorpropylu;
R3 je vybrán z cyklo(C3-C7)alkylu, cyklo(C3-C7)alkenylu, arylu a 5- nebo 6- členného heterocyklu, jak jsou definováno výše; kde R3 je případně substituován ve vhodné pozici s jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, kyano, nitro, hydroxyl, karboxyl, cykIo(Ci-Ci0)alkyl, aminokarbonyl, (Ci-Ce)alkylthio, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, halogen(Ci-C6)alkyl, (C]-C6)alkoxy, hydroxy(Ci-C6)alkyl, halogen(Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)Nalkylamino, N,N-di(Ci-C6)alkylamino, amino skupina a 5- nebo 6-členný heterocyklo, jak je definován výše; s výhodou je R3 vybrán z fenylu, naftylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenylu, 4-cyklohexenylu, 1-cyklopentenylu, 4-cyklopentenylu, benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronafthylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzotrhiopyranu, benzodioxolylu, benzodiaxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde R3 je případně subtituovány jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, terc.butylu, izobutylu, hexylu, ethylenylu, propenylu, methoxysulfonylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, terc.butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, aminokarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, bromdifluormethylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxy, methoxy, methylenedioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, hydroxypropylu, hydroxyizopropylu, hydroxymethylu, hydroxyethylu, trifluormethyoxy, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, piperidinylu, piperazinylu, morfolino, cyklohexylu, cyklopropylu, cyklobutylu, a nitro, nejlépe je R3 fenyl případně substituovaný ve vhodné pozici jedním nebo více substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, ethoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu; R5 je (Ci-C6)alkyl, s výhodou j R5 vybraný z methylu a ethylu.
Výhodnými pyrazoly připravenými způsobem podle vynálezu jsou 4-[5-(4-methylfenyl)-3-trifluormethyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid, 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl-l-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
Výhodné rozpouštědlo, použité ve způsobu podle vynálezu, je vybráno z etherů, alkoholů a jejich vodných směsí, výhodněji jde o směs methylterc.butyletheru a vodného ethanolu.
Dalším výhodným provedením podle vynálezu je způsob přípravy pyrazolů majících obecný vzorec Π, jak je uvedeno výše, kde
Ri je vybraný z trifluomethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluorpropylu; a
R3 je fenyl případně substituován jedním neb více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu;
přičemž se v methyl-terc.butyletheru smíchá acetofenon obecného vzorce IV kde R3 je, jak definováno výše, (iv),
-3CZ 292320 B6 alkylhalogenacetát obecného vzorce V (V), kde R3 je definováno výše, R5 je ethyl, methoxid sodný, načež se tato směs nechá reagovat svodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, ethanolu a 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem, nebo jeho solí.
Acetofenon je s výhodou vybraný z 4'-chloracetofenonu, 4'-methylacetofenonu, 3'-fluor-4'methoxyacetofenonu a 4'-fluoracetofenonu, a
Ri je trifluromethyl nebo difluromethyl.
Ještě dalším způsobem podle vynálezu je přípravy pyrazolů majících obecný vzorec Π, jak je definován výše, kde
Ri je halogen(Ci-C2o)alkyl;
R3 je vybrán z cyklo(C3-Cio)alkylu, cyklo(C3-Ci0)alkenylu, arylu a heteroarylu, jak jsou definovány výše;
přičemž R3 je případně substituován ve vhodné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, (Ci-Cio)alkylthio, (Ct-Ciojalkylsulfonylu, kyano, nitro, halogen(Ci-C20)alkylu, alkylu, hydroxylu, (C2-Cio)alkenylu, hydroxy(Ci-Cio)alkylu, karboxylu, cyklo(C3-Cio)alkylu, (Ci-Cio)alkylamino, di(Ci-Cio)alkylamino, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu (Ci-Cio)alkoxy, halogen(Ci-Ci0)alkoxy, amino skupiny, aminosulfonylu a heterocyklo, jak je definováno výše; přičemž se sloučenina obecného vzorce IV
O
kde R3 je, jak definováno výše, nechá reagovat s bází a sloučeninou obecného vzorce V (V),
Rl OR5 kde R3 je, jak definováno výše,
R5 je (Ci-Cio)alkyl,
-4CZ 292320 B6 za vzniku diketonu obecného vzorce ΙΠ
kde Ri a R3 jsou, jak definováno výše, přičemž se pH roztoku diketonu a rozpouštědla obsahujícího vodný alkohol upraví na hodnotu pod 7 a nechá se reagovat s 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem nebo jeho solí.
4-Aminosulfonylfenylhydrazin je s výhodou 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin hydrochlorid.
Halogenalkylester je s výhodou vybrán z ethyl-(trifluoracetátu), methyl-(trifluoracetátu), methyl-(difluoracetatu), a methyl-(2-chlor-2,2-difluormacetátu).
Báze je s výhodou alkoholát alkylického kovu, výhodněji methoxid sodíku.
Způsobem podle vynálezu, popsaným výše, se připraví pyrazoly obecného vzorce Π, kde
Ri je halogen(Ci-C6)alkyl, s výhodou je Ri vybrán z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluopropylu, difluormchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, a dichlorpropylu, s výhodou je Ri vybraný z trifluormethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluopropylu;
R3 je vybrán z cyklo(C3-C7)alkylu, cyklo(C3-C7)alkenylu, arylu a 5- nebo 6-členného heteroarylu, jako jsou definovány výše, R3 je případně substituován ve vhodné pozici s jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, kyano, nitro, hydroxylu, karboxylu, cyklo(Ci-Cio)alkylu, aminokarbonylu, (Ci-C6)alkylthio, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-C6)alkoxykarbonylu, halogen(Ci-C6)alkylu, (Ci-C6)alkoxy, hydroxy(Ci-C6)alkyíu, halogen(Ci-C6)alkoxy, (Ci-CejN-alkylamino, N,N-di-(Ci-C6)alkylamino, amino skupiny a 5- nebo 6-členný heterocyklo, jak je definován výše, s výhodou je R3 vybrán z fenylu, naftylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenylu, 4-cyklohexenylu, 1-cyklopentenylu, 4-cyklopentenylu, benzoforylu, 2,3-diohydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydrofthylu, behzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydrodioxolylu, benzodioxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu, R3 je případně substituován jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, terc.butylu, izobutylu, hexylu, ethylenylu, propenylu, methylsulfonylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, terc.butoxykarbonylu, propisykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, aminokarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluomethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluopropylu, bromdifluormethylu, dichlorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, methoxy, methylenedioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, hydroxypropylu, hydroxyizopropylu, hydroxymethylu, hydroxyethylu, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, piperidinylu, piperazinylu, morfolino, cyklohexylu, cyklopropylu, cyklobutylu, a nitro, výhodně je R3 fenyl případně substituovaný ve vhodné pozici jedním nebo více substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu; a
R5 je (Ci-Céjalkyl, s výhodou je vybraný z methylu a ethylu.
-5CZ 292320 B6
Výhodnými pyrazoly, připravenými způsobem podle vynálezu, jsou 4-[5-(4-methylfenyl)-3-trifluomethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid a 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid.
Jako vodný alkohol se s výhodou použije vodný ethanol.
Podle dalšího výhodného provedení lze způsob přípravy pyrazolů podle vynálezu provést tak, že se upraví pH roztoku obsahujícího vodný alkohol a diketon obecného vzorce ΙΠ kde Ri, R3 jsou, jak definovány výše, na hodnotu pod 7 a nechá se reagovat s 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem a jeho solí.
Ještě dalším výhodným provedením podle vynálezu je způsob přípravy pyrazolů obecného vzorce Π, jak je definován výše, kde
Ri je vybraný z trifluomethylu, difluormethylu, pentafluor-methylu a heptafluorpropylu;a
Rj je fenyl případně substituován jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu; přičemž se v methyl-terc.butyletheru smíchá acetofenon obecného vzorce IV
kde R3 je jak definován výše, alkylhalogenacetát obecného vzorce V
O
kde R3 je definován výše, R5 je ethyl, methoxid sodný, načež se přidá vodný roztok ethanolu, upraví se pH pod 7 a nechá reagovat s 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem, nebo jeho solí.
Acetofenon je s výhodou vybraný z 4'-chloracetofenonu, 4'-methylacetofenonu, 3'-fluor-4methoxyacetofenonu a 4 '-fluoracetofenonu, a Ri je trifluomethyl nebo difluormethyl.
-6CZ 292320 B6
Vynález se také týká způsobu tvorby pyrazolů obecného vzorce I
R2
R3'
R*
R1 (I), kde R1 je halogenalkyl;
kde R2 je vybráno z hydrido, alkylu, kyano, hydroxyalkylu, cykloalkylu, alkylsulfonylu a halogenu;
kde R3 je vybrán z cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu a heteroarylu; kde R3 je volitelně substituovaný v substituované poloze s jedním či více substituenty vybranými z halogenu, alkylthio, kyano, nitro, halogenalkylu, alkylu, hydroxylu, alkenylu, hydroxyalkylu, karboxylu, cykloalkylu, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkoxy, halogenalkoxy, heterocyklo a amino; a kde R4 je aryl substituovaný v substituovatelné poloze aminosulfonylem.
Způsob obsahuje tyto kroky: tvorbu 4-halo-l-fenylbutan-l,3-dionu reakcí ketonu sbází a halogenalkylesterem, a tvorbu 3-halogenalkyl-lH-pyrazolů reakcí zmíněného dionu s příslušným arylhydrazinem, nebo jeho solí.
S výhodou R1 je nižší halogenalkyl, R2 je vybrán ze substituentů hydrido, nižší alkyl, kyano, nižší hydroxyalkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylsulfonyl a halo; R3 je vybrán ze substituentů nižšího cykloalkylu, nižšího cykloalkenylu, arylu a nižšího heteroarylu, kde R3 je volitelně substituovaný v substituovatelné poloze s jedním či více substituenty vybranými z halogenu, kyano, nitro, hydroxylu, karboxylu, cykloalkylu, aminokarbonylu, nižší alkylthio, nižšího alkyl, nižšího alkenylu, nižšího alkoxykarbonylu, nižšího halogenalkylu, nižšího alkoxy, nižšího hydroxyalkylu, nižšího N-alkylamino, nižšího N,N-dialkylamino, 5- nebo 6-členného heterocyklo a amino; a R4 je aryl substituovaný v substituovatelné poloze aminosulfonylem.
R1 je s výhodou vybrán ze substituentů fluromethyl, difluomethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyld, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl; R2 je vybraný ze substituentů hydrido, methyl, ethyl, izopropyl, terc.butyl, izobutyl, hexyl, kyano, fluor, chlor, brom, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl, a hydroxypropyl; R3 je vybraný ze substituentů fenyl, naftyl, bifenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 4-cyklohexenyl, 1-cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzothienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, fuiyl, pyrazinyl; kde R3 je volitelně substituován v substituovatelné poloze jedním či více substituenty vybranými ze zbytků fluor, chlor, brom, methylthio, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, terc.butyl, izobutyl, hexyl, ethenyl, propenyl, methylsulfonyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, aminokarbonyí, fluoromethyl, difluormethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, bromodifluormethyl, difluorochloromethyl, dichlorofluormethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl, dichloropropyl, hydroxyl, methoxy, methylendioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy,
-7CZ 292320 B6 aminosulfonyl, hydroxypropyl, hydroxyizopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, trifluoromethoxy, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, piperidinyl, piperazinyl, morfolino, cyklohexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, a nitro; a R4 je fenyl substituovaný v substituovatelné pozici aminosulfonylem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Termín „hydrido“ značí jednotlivý vodíkový atom (H). Tento hydrido radikál může být navázán, například, na kyslíkovém atomu, čímž tvoří hydroxylovou skupinu nebo dva hydrido radikály mohou být navázány na uhlíkový atom, čímž tvoří methylenovou (-CH2-) skupinu. Kde je použit termín „alkyl“, jak samotný, tak v rámci jiných termínů, například „halogenalkyl“ a alkylsulfonyl“, zahrnuje lineární nebo rozvětven uhlovodíkové zbytky mající jeden až asi dvacet uhlíkových atomů nebo, s výhodou jeden až asi dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnější alkylové uhlovodíkové zbytky jsou uhlovodíkové zbytky „nižší alkyl“ mající jeden až asi deset uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylenové uhlovodíkové zbytky mající jeden až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takovýchto uhlovodíkových zbytků zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izoamyl, hexyl a podobně. Termín „alkenyl“ zahrnuje lineární a rozvětvené uhlovodíkové zbytky mající alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík na dva až asi dvacet uhlíkových atomů nebo, s výhodou, na dva až asi dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkenylovými uhlovodíkovými zbytky jsou uhlovodíkové zbytky „nižší alkenyl“ mající dva až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takových uhlovodíkových zbytků zahrnují ethenyl, n-propenyl, butenyl, a tak podobně. Termín „halogen“ značí halogeny, například atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Termín „halogenalkyl“ označuje skupinu, kde jakýkoli jeden nebo více alkylových uhlíkových atomů je nahrazeno halogen skupinami definovanými výše. Specificky zahrnuty jsou monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl. Monohalogenalkylová skupina může mít například v uhlíkovém zbytku atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru. Dihalogen a polyhalogenalkylové skupiny mohou mít dva nebo více stejných halogen atomů nebo kombinaci různých halogen substituentů. „Nižší halogenalkyl“ označuje skupiny, které mají 1 až 6 uhlíkových atomů. Příklady halogenalkylových skupin zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluomethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorethyl, difluormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Termín „hydroxyalkyl“ označuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má jeden až deset uhlíkových atomů, z nichž kterýkoli může být nahrazen jedním nebo více hydroxylovými skupinami. Výhodnějšími hydroxyalkylovými skupinami jsou skupiny „nižší hydroxyalkyl“ mající jeden až šest uhlíkových atomů a jeden nebo více hydroxylových skupin. Příklady takových skupin zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termín „alkoxy“ označuje lineární nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující skupinu oxy, které všechny mají alkylovou část o jednom až asi deseti uhlíkových atomech. Výhodnějšími alkoxy skupinami jsou „nižší alkoxy“ zbytky mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methoxy, propoxy, butoxy a terc.butoxy. „Alkoxy“ skupiny mohou být dále substituovány jedním nebo více halogen atomy, například fluorem, chlorem, bromem a tak poskytovat „halogenalkoxy“ skupiny. Příklady takových substituentů zahrnují fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Termín „aryl“, samotný nebo v kombinaci, značí karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy, kde takové kruhy mohou být vzájemně navázány vazbou nebo skupinou, která není součástí aromatického kruhu anebo mohou být kondenzované. Termín „aryl“ označuje aromatické uhlovodíkové zbytky, například fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Termín „heterocyklo“ označuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené uhlovodíkové zbytky cyklického tvaru obsahující heteroatom, kde heteroatomy mohou být dusík, síra a kyslík. Příklady nasycených heterocyklický uhlovodíkových zbytků zahrnují nasycenou 3 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.); nasycenou 3 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy (například morfolinyl, atd.); nasycenou 3 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolidinyl, atd.). Příklady částečně nasycených heterocyklických uhlovodíkových zbytků zahrnují dihydrothiofen,
-8CZ 292320 B6 dihydropyran, dihydrofuran, a dihydrothiazol. Termín „heteroaryl“označuje nenasycené heterocyklické uhlovodíkové zbytky. Příklady nenasycených heterocyklických uhlovodíkových zbytků, též nazývaných „heteroaryl“ uhlovodíkové zbytky, zahrnují nenasycenou 5 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (například 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazoly, 2H-l,2,3-triazolyl, atd.), tetrazolyl (například ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atd.), atd.; nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 5 atomů dusíku, například indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolpyridazinyl (například tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl, atd.), atd.; nenasycenou 3 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, například, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, atd.; nenasycenou 5 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom síry, například, 2-thienyl, 3-thienyl, atd.; nenasycenou 5- až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl (například, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atd.) atd.; nenasyceno kondenzovanou heterocylickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.); nenasycenou 5 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například triazolyl, thiadiazolyl (např. 1,2,4-thiadiazolyl,
1.3.4- thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.) atd.; nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.) a tak podobně. Termín také označuje uhlovodíkové zbytky, kde jsou heterocyklickými uhlovodíkovými zbytky kondenzovanými s arylovými uhlovodíkovými zbytky. Příklady takových kondenzovaných bicyklických uhlovodíkových zbytků zahrnují benzofuran, benzothiofen, a tak podobně. Uvedená „heterocyklická skupina“ může mít 1 až 3 substituenty jako jsou nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alkylamino. Výhodně heterocyklické uhlovodíkové zbytky zahrnují pěti až šesti členné kondenzované nebo nekondenzované uhlovodíkové zbytky. Výhodnější příklady heteroarylových uhlovodíkových zbytků zahrnují benzofuryl, 2,3dihydrobenzofuryl, benzothienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, fuiyl, a pyrazinyl. Termín „sulfonyl“ ať již samotný nebo ve spojení s jiným termíny, například alkylsulfonyl, označuje samostatně dvojvazné zbytky -SO2-. „Alkylsulfonyl“ značí alkylové uhlovodíkové zbytky navázané k sulfonylové skupině, kde alkyl je výše definován. Výhodnější alkylsulfonylové skupiny jsou zbytky „nižší alkylsulfonyl“ mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfonylových zbytků zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Termín „arylsulfonyl“ označuje arylové uhlovodíkové zbytky definované výše, navázané k sulfonylové skupině. Příklady takových zbytků zahrnují fenylsulfonyl. Termíny „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfoamidyl“, ať již samotné nebo ve spojení s termíny, například „N-alkylaminosulfonyl“, „N-aiylaminosulfonyl“, „N,Ndialkylaminosulfonyl“ a „N-alkyl-N-arylaminosulfonyl“, označující sulfonylový zbytek substituovaný jednou amino skupinou, tvořící sulfonamid (-SO2NH2). Termíny „karboxy“ nebo „karboxyl“, ať již samotné nebo s jinými termíny, například „karboxyalkyl“, označují -CO2H. Termíny „alkanoyl“ nebo „karboxyalkyl“ zahrnují skupiny mající karboxy skupinu výše definovanou, navázanou kalkylovému uhlovodíkovému zbytku. Substituenty alkanoyl mohou být substituované nebo nesubstituované, například formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), izobutanoyl (izobutyryl), valeryl (pentanoyl), izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a tak podobně. Termín „karbonyl“, ať již samotný nebo s jinými termíny, například „alkylkarbonyl“, označují -(0=0)-. Termíny „alkylkarbonyl“ označuje skupiny mající karbonylovou skupinu substituovanou alkylovým zbytkem. Výhodnější alkylkarbonylové skupiny jsou skupiny „nižší alkylkarbonyl“ mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových zbytků zahrnují methylkarbonyl a ethylkarbonyl. Termín „alkylkarbonylalkyl“ označuje alkylový zbytek substituovaný se skupinou „alkylkarbonyl“. Termín „alkoxykarbonyl“ značí skupinu obsahující alkoxy skupinu, výše definovanou, navázanou přes kyslíkový atom ke karbonylové skupině. Výhodněji, nižší alkoxykarbonyl“ označuje alkoxy skupinu mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových esterových skupin „nižší alkoxykarbonyl“ zahrnují substituované nebo nesubstituované skupiny methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propisykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxy
-9CZ 292320 B6 karbonyl. Termín „aminokarbonyl“, když je užit sám nebo s jinými termíny, například „aminokarbonylalkyl“, „N-alkylaminokarbonyl“, „N-arylaminokarbonyl“, „Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl“, „N-alkyl-N-arylaminokarbonyl“, „N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonyT a „N-alkylhydroxy-aminokarbonylalkyl“, označuje amidovou skupinu o vzorci -C(=Ó)NH2. Termín „aminoalkyl“ označuje alkylové uhlovodíkové zbytky substituované amino skupiny. Termín „alkylaminoalkyl“ označuje aminoalkylové skupiny mající atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou. Termín „aralkyl“ označuje arylem substituované alkylové uhlovodíkové zbytky. Výhodnější aralkylové uhlovodíkové zbytky jsou uhlovodíkové zbytky „nižší aralkyl“ mající arylové uhlovodíkové zbytky navázané k alkylovým uhlovodíkovým zbytkům o jednom až šesti uhlíkových atomech. Příklady takových uhlovodíkových zbytků o jednom až šesti uhlíkových atomech. Příklady takových uhlovodíkových zbytků zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl ve zmíněném aralkylu může být navíc substituovaný halogenem, alkylem, alkoxy, halogenalkylem a halogenalkoxy. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou vzájemně zaměnitelné. Termín „cykloalkyl“ označuje uhlovodíkové zbytky mající tři až deset uhlíkových atomů. Výhodnější cykloalkylové uhlovodíkové zbytky mají tři až deset uhlíkových atomů. Výhodnější cykloalkylové uhlovodíkové zbytky jsou uhlovodíkové zbytky „nižší cykloalkyl“ mající tři až sedm uhlíkových atom. Příklady zahrnují uhlovodíkové zbytky jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Termín „cykloalkenyl“ označuje nenasycené cyklické uhlovodíkové zbytky mající tři až deset uhlíkových atomů, jako je cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Termín „alkylthio“ označuje skupiny obsahují lineární nebo rozvětvený alkylový uhlovodíkový zbytek, o jednom až deseti atomech uhlíku, navázaný k dvojvaznému atomu síry. Příkladem „alkylthio“ je methylthio, (CH3-S-). Termín „alkylsulfinyl“ označuje skupinu obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový uhlovodíkový zbytek o jednom až deseti atomech uhlíku, navázaný k dvojvaznému -S(=O)atomu. Termíny „N-alkylamino“ a „Ν,Ν-dialkylamino“ značí amino skupiny, které byly substituovány sjedním respektive dvěma alkylovými uhlovodíkovými zbytky. Výhodnější alkylamino zbytky jsou „nižší alkylamino“ mající jeden nebo dva alkylové uhlovodíkové zbytky o jednom až šesti uhlíkových atomech, navázané k atomu dusíku. Vhodný „alkylamino“ může být mono nebo dialkylamino, například N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino nebo podobně. Termín „arylamino“ značí amino skupiny, které byly substituovány s jedním nebo dvěma arylovými uhlovodíkovými zbytky, například N-fenylamino. ,Arylamino“ skupiny mohou být dále substituovány na arylovém kruhu uhlovodíkového zbytku. Termín „aralkylamino“ značí amino skupiny, které byly substituovány s jednou nebo dvěma aralkylovými skupinami, například N-benzylamino. Termín „acyl“, ať již užit samotný nebo v termínu jako je „acylamino“, označuje skupinu tvořenou zbytkem po odstranění hydroxylu z organické kyseliny. Termín „ester“ zahrnuje alkylované karboxylové kyseliny nebo jejich ekvivalenty, například (RCO-imidazol).
Hlavní syntetické postupy
Hlavní schémata přípravy pyrazolů obecných vzorců I - II jsou ukázány v následujících schématech, kde R - R5 jsou definovány výše.
Schéma I * * U r=AAr1
R2
2
R4-NHNH2
R1
R3
I
R4
- 10CZ 292320 B6
Schéma I syntézy ukazuje dva kroky způsobu přípravy. V kroku jedna je tvořen diketon 3 tak, že se na keton 1 působí bází a esterem 2 ve vhodném rozpouštědle. V kroku 2 a diketon 3 kondenzován s hydrazinem za vzniku pyrazolu 4.
Vhodné báze zahrnují alkoholáty alkalických kovů a alkoholáty kovů alkalických zemin. Příklady alkoholátů alkalických kovů zahrnují lithiummethoxid, natriummethoxyid, kaliummethoxid, lithiumethoxid, natriumethoxid, kaliumethoxid, lithiumpropoxid, natriumpropoxid, kaliumpropoxid, lithiumizopropoxid, natrium-izopropoxid, kaliumizopropoxid, lithiumbutoxid, natriumbutoxid, kaliumbutoxid, lithiumizobutoxid, natriumizobutoxid, kaliumizobutoxid, lithiumterc.butoxid, natrium-terc. butoxid, kaliumterc.butoxid, lithiumpentoxid, natriumpentoxid, a kalium-peroxid. Příklady alkoxidů kovů alkalických zemin zahrnují kalciumdimethoxid, magnezium-dimethoxid, kalcium-diethoxid, magneziumdiethoxid, kalciumdipropoxid, magnezium-dipropoxid, kalcium-di(izopropoxid), magnezium-di(izopropoxid), kalcium-dibutoxid, magnezium-dibutoxid, kalcium-di(izobutoxid), a magnezium-di(izobutoxid).
S výhodou jsou používány alkoholáty alkalických kovů, a nejvýhodněji natriummethoxid.
Vhodná rozpouštědla zahrnují organická rozpouštědla, která jsou inertní za reakčních podmínek, například ethery, alifatické a aromatické uhlovodíky, cyklické nebo lineární amidy a alkoholy. Příklady takových etherů zahrnují diethylether, diizopropylether, dibutylether, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, a methylterc.butylether (MTBE). Výhodné jsou cyklické ethery a lineární ethery s vyššími molekulovými hmotnostmi, a nejvýhodnější je MTBE. Mohou být použity také směsi těchto rozpouštědel. Příklady takových uhlovodíků zahrnují pentan, hexan, heptan, petrolethery, benzen, toluen a xylen. Příklady cyklického nebo lineárního amidu je N-nethylpyrrolidon. Příklady takových alkoholů zahrnují ethanol a izopropanol.
Mohou být použita nadbytečná množství reagentů, zvláště esteru a arylhydrazinu, ačkoli výhodná jsou ekvimolámí množství.
K reakci dochází při relativně nízkých reakčních teplotách. Například, diketon může vznikat při teplotě v rozmezí 15 ml až asi 70 ml. Výhodněji je tvořen při teplotě asi 20 ml až 60 ml. Pyrazol je s výhodou tvořen při teplotě refluxu, výhodněji při teplotě asi 50 ml až 60 ml.
S výhodou je pH reakční směsi před přidáním hydrazinu pod hodnotou 7. Výhodněji je přidán vodný roztok HC1 před přidáním hydrazinu.
Schéma Π
| 0 .A + | o báze, MTBE | R1 |
| s | 2 2 ) H2NHN-£^—Š- HHj -HCl, alkohol, kyselina 3) Δ |
0=8x0 nh2
-11 CZ 292320 B6
Schéma Π syntézy ukazuje způsob přípravy 4-[3-halogenalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidů. V kroku jedna je tvořen diketon 3 tak, že se na keton 5 působí bází s esterem 2 ve vhodném rozpouštědle. Diketon 3 je kondenzován, bez izolace a následného čištění, s hydrazinem za tvorby pyrazolu 6.
Vhodné báze zahrnují alkoholáty alkalických kovů. Příklady alkoholátů alkalických kovů zahrnují lithiummethoxid, natriummethoxid, kaliummethoxid, lithium-ethoxid, natriumethoxid, kaliumethoxid a lithiumpropoxid. S výhodou je používán natriummethoxid.
Vhodná rozpouštědla pro krok tvorby diketonu zahrnují organická rozpouštědla, která jsou inertní za reakčních podmínek, například ethery. Příklady takových etherů zahrnují diethylether, diodopropylether, dibutylether, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran a methyl-terc.butylether (MTBE). Výhodné jsou cyklické ethery a ethery s vyššími molekulovými hmotnostmi, nejvýhodnější je MTBE. Mohou být užity také směsi těchto rozpouštědel. Vhodná rozpouštědla pro krok tvorby parazolu zahrnují rozpouštědla mísitelná s vodou, například alkoholy a organické kyseliny. Příklady takových alkoholů zahrnují ethanol a izopropanol.
Mohou být použita nadbytečná množství reagentů, zvláště esteru a arylhydrazinu, výhodná jsou ekvimolámí množství.
K reakci dochází při relativně nízkých reakčních teplotách. Například, diketon může být tvořen při teplotě v rozmezí asi 15 ml až 70 ml. Výhodněji je tvořen při teplotě asi 20 ml až 60 ml. Pyrazol je s výhodou tvořen při teplotě refluxu. S výhodou je tvořen při teplotě asi 50 ml až 60 ml.
S výhodou je pH reakční směsi před přidáním hydrazinu pod hodnotou 7. Výhodněji je před přidáním hydrazinu přidán vodný roztok HC1.
Další výhodou způsobu podle vynálezu je, že látky mohou projít výše uvedenými kroky bez purifíkace meziproduktových sloučenin. Nicméně, je-li purifikace žádána, mohou být uvedené meziprodukty izolovány.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady obsahují podrobné popisy způsobů přípravy pyrazolů obecných vzorců I a Π. Podrobné popisy spadají do rozsahu vynálezu, a slouží k osvětlení výše popsaných hlavních syntetických postupů, které tvoří část vynálezu. Tyto podrobné popisy jsou předkládány jen jako ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, aby byly jakkoliv omezující. Všechny procentuální podíly jsou hmotnostní a teploty jsou ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
4-[5-(4-methylfenyl)-3-trifluormethyl-1 H-pyrazol- l-yl]benzen sulfonamid
K roztoku ethyltrifluoracetátu (1,90 ml, 16,0 mmol) v 7 ml MTBE byl přidán 25% NaOMe (3,62 ml, 16,8 mmol). Dále byl přidán 4'-chloracetofenon (2,08 ml, 16,0 mmol) ve 2 ml MTBE. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Kvýše uvedenému roztoku bylo přidáno 100 ml 90% EtOH, a následně 4M HC1 (4,0 ml, 16 mmol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (3,58 g, 16 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin. Směs byla zahuštěna. Poté co bylo přidáno 30 ml vody, tvořila se pevná látka. Pevná látka byla zfíltrována a promyta 20 ml 60% EtOH, což dalo 4,50 g bílé pevné látky. Filtrát byl odpařen a převeden do ethylacetátu (100 ml), promyt v nasyceném NaHCO3, a slané vodě, usušen nad MgSO4 a zkoncentrován.
-12CZ 292320 B6 heptan byl přidán při teplotě varu směsi. Po ochlazení na 0 ml bylo získáno ještě 1,01 g produktu. Spojený výtěžek z prvních dvou výnosů byl 86 %.
Příklad 2
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid
K roztoku 4 -methoxy-3'-fluoroacetofenonu (21,5 g, 128 mmol) ve 137 ml methyl-terc.butyletheru (MTBE) byl přidán ethyldifluoracetát (16,6 ml, 166 mmol) při 25 ml. Byl přidán natriummethoxid (25 hmotn. %) v methanolu (35,0 ml, 154 mmol). Směs byla zahřívána krefluxu po dobu 3 hodin (teplota v nádobě dosáhla 54 ml za 15 minut). Byla připravena suspenze 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (28,6 g, 128 mmol) ve 200 ml EtOH. Kvýše uvedenému roztoku byla přidána voda (246 ml), 37% HC1 (12,8 ml, 154 mmol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (3,58 g, 16 mmol) ve 200 ml EtOH. Směs byla zahřívána krefluxu po dobu 3 hodin (teplota nádoby dosáhla 62 ml). Roztok byl ochlazen na 5+5 ml, čímž došlo kvysrážení produktu, který byl zfiltrován a promyt vodou. Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu a vody za vzniku bílé pevné látky (39,95 g, teplota tání 162 až 163 ml).
Z předešlého podrobného popisu může odborník v dané oblasti snadno zjistit podstatné charakteristiky vynálezu, a bez vychýlení se ze smyslu a šíře vynálezu, může provést různé změny a modifikace vynálezu a tak ho přizpůsobit rozličným užitím a podmínkám.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy pyrazolů majících obecný vzorec Π (II).kdeRi je halogen(Ci-C2o)alkyl;R3 je vybrán z cyklo(C3-Ci0)alkylu, cyklo(C3-Cio)alkenylu, arylu sestávajícího z nejvýše tří fenylových kruhů, které jsou případně vzájemně kondenzovány a nenasyceného heteroarylu sestávajícího z 3 až 10 členného heterocyklického kruhu obsahujícího nejvýše 5 heteroatomů nezávisle vybraných z N, O a S, přičemž je případně kondenzován k arylu, jak definováno výše,R3 je případně substituován ve vhodné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, (Ci-Cio)alkylthio, (Ci-Cio)alkylsulfonylu, kyano, nitro, halogen(Ci-C20)alkylu, (Ci-C20)alkylu, hydroxylu, (C2-C20)alkenylu, hydroxy(Ci-Ci0)alkylu, karboxylu, cyklo(C3-Cio)alkylu, (Ci-Ci0)alkylamino, di(Ci-Ci0)alkylamino, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-Cio)alkoxy,-13CZ 292320 B6 halogen(Ci-Cio)alkoxy, aminosulfonylu, amino skupiny částečně nasycené heterocyklo skupiny sestávající z 3 až 7 členných kruhů, přičemž 1 až 4 členy kruhu jsou nezávisle vybrány zN, O a S a je případně kondenzován k arylu, jak definováno výše;vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IVO kde R3, je jak definováno výše, se nechá reagovat s bází a sloučeninou obecného vzorce VO kde Ri je, jak definováno výše,R5 je (Ci-Cio)alkyl, za vzniku diketonu obecného vzorce ΙΠ kde Rj a R3 jsou, jak definováno výše, který se nechá reagovat ve vhodném rozpouštědle obsahujícím vodnou směs alkoholu a kyseliny, s 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem nebo jeho solí.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že 4-aminosulfonylfenylhydrazin je 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin hydrochlorid.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že halogenalkylester je vybrán z ethyl-(trifluoracetátu), methyl-(trifluoracetátu), methyl-(difluoracetátu), ethyl-(difluoracetátu), ethyl-(pentafluorpropionátu), ethyl-(heptafluorbutyrátu), a methyl-(2-chlor-2,2-difluoracetátu).
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že báze je alkoholát alkalického kovu.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že báze je methoxid sodný.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žeRi je halogen(Ci-Cio)alkyl;R3 je vybrán z cyklo(C3-C7)alkylu, cyklo(C3-C7)alkenylu, arylu a 5- nebo 6- členného heteroarylu, jak jsou definovány v nároku 1; kde R3 je případně substituován ve vhodné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, kyano, nitro, hydroxylu, karboxylu, cyklo(Ci-Cio)alkylu, aminokarbonylu, (Ci-C6)alkylthio, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu,-14CZ 292320 B6 (Cr-C6)alkoxykarbonylu, halogen(Ci-Cé)alkyIu, (Ci-Cejalkoxy, hydroxy(Ci-Ce)alkylu, halogen(Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)N-alkylamino, N,N-di(Ci-C6)alkylamino, amino skupiny a 5- nebo 6-členného heterocyklu, jak je definován v nároku 1; aR5 je (Ci-C6)alkyl.
- 7. Způsob podle nárokuó, vyznačující se tím, žeRi je vybrán z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, a dichlorpropylu;R3 je vybrán zfenylu, naftylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenylu, 4-cyklohexenylu, 1-cyklopentenylu, 4cyklopentenylu, benzofurylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronafithylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzotrhiopyranu, benzodioxolylu, benzodiaxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, furylu a pyrazinylu; kde Ř3 je případně subtituovány jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, terc.butylu, izobutylu, hexylu, ethylenylu, propenylu, methoxysulfonylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, terc.butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, aminokarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, bromdifluormethylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxy, methoxy, methylenedioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, hydroxypropylu, hydroxyizopropylu, hydroxymethylu, hydroxyethylu, trifluormethyoxy, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, piperidinylu, piperazinylu, morfolino, cyklohexylu, cyklopropylu, cyklobutylu, a nitro; aR5 je vybraný z methylenu a ethylenu.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že Ri je vybraný z trifluormethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluorpropylu, aR3 je fenyl případně substituovaný ve vhodné pozici jedním nebo více substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy methylthio a hydroxylu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že pyrazolem je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-triflurmethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že pyrazolem je 4-[5-(3-fluor-4methoxyfenyl)-3-difluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
- 11. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno z etherů, alkoholů a jejich vodných směsí.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je směs methyl-terc.butyletheru a vodného ethanolu.-15CZ 292320 B6
- 13. Způsob podle nároku 1 přípravy pyrazolů majících obecný vzorec Π kdeRi je vybraný z trifluormethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluorpropylu; aR3 je fenyl případně substituovaný jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu;vyznačující se tím, že vmethyl-terc.butyletheru se smíchá acetofenon obecného vzorce IVΛ (IV), kde R3 je, jak definován výše, alkylhalogenacetát obecného vzorce V kde R3 je, jak definován výše, R5 je ethyl, methoxid sodný, načež se tato směs nechá reagovat svodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, ethanolu a 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinem, nebo jeho solí.
- 14. Způsob podle nároku 13, vy z n a č uj í c í se t í m , že acetofenon je vybraný z 4'-chloracetofenonu, 4'-methylacetofenonu, 3'-fluor-4'-methoxyacetofenonu a 4'-fluoracetofenonu, aRi je trifluromethyl nebo difluormethyl.-16CZ 292320 B6
- 15. Způsob podle nároku 1 přípravy pyrazolů majících obecný vzorec ΠSO2NH2 kdeRi je halogen(Ci-C2o)alkyl;R3 je vybrán z cyklo(C3-Cio)alkylu, cyklo(C3-Ci0)alkenylu, arylu a heteroarylu, jak je definován v nároku 1;přičemž R3 je případně substituován ve vhodné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu (Ci-Cio)alkylthio, (Ci-Cio)alkylsulfonylu, kyano, nitro, halogen(Ci-C2o)alkylu, alkylu, hydroxylu, (C2-Ci0)alkenylu, hydroxy(Ci-Cio)alkylu, karboxylu, cyklo(C3-Ci0)alkylu, (Ci-Cio)alkylamino, difCj-C^jalkylamino, (Ci-Cio)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-Cio)alkoxy, halogen(C!-Cio)alkoxy, amino skupiny, aminosulfonylu a heterocyklu, jak je definován v nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV kde R3 je, jak definováno výše, se nechá reagovat s bází a sloučeninou obecného vzorce V (V),O kde R3 je, jak definováno výše,R5 je (Ci-Cio)alkyl, za vzniku diketonu obecného vzorce ΙΠ (lil).kde Ri a R3 jsou, jak definováno výše,-17CZ 292320 B6 přičemž se pH roztoku diketonu a rozpouštědla obsahujícího vodný alkohol upraví na hodnotu pod 7 a nechá se reagovat s 4-(aminosuIfonyl)fenylhydrazinem nebo jeho solí.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin je 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin hydrochlorid.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že halogenalkylester je vybrán z ethyl-(trifluoracetátu), methyl-(trifluoracetátu), methyl-(difluoracetátu), ethyl-(difluoracetátu), ethyl-(pentafluorproppionátu), ethyl-(heptanfluorbutyrátu), a methyl-(2-chlor-2,2-<iifluoracetátu).
- 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že báze je alkoholát alkalického kovu.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že báze je methoxid sodíku.
- 20. Způsob podle nároku 15, vy z n a č uj í c í se tím, žeRi je halogen(Ci-C6)alkyl;R3 je vybrán z cyklo(C3-C7)alkylu, cyklo(C3-C7)alkenylu, arylu a 5- nebo 6-členného heteroarylu, jak jsou definovány v nároku 1;R3 je případně substituován ve vhodné pozici s jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, kyano, nitro, hydroxylu, karboxylu, cyklo(Ci-Cio)alkylu, aminokarbonylu, (Ci-Ce)alkylthio, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (CI-C6)alkoxykarbonylu, halogen(Ci-C6)alkylu, (Ci-Cí)alkoxy, hydroxy(Ci-C6)alkylu, halogen(Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)N-alkylamino, N,N-di(CiCe)alkylamino, amino skupiny a 5- nebo 6-členného heterocyklu, jak je definován v nároku l;aR5 je (Ci-C6)alkyl.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, žeRi je vybrán z fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, a dichlorpropylu;R3 je vybrán zfenylu, nafiylu, bifenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cykloheptylu, 1-cyklohexenylu, 2-cyklohexenylu, 3-cyklohexenylu, 4-cyklohexenylu, 1-cyklopentenylu, 4cyklopentenylu, benzofiirylu, 2,3-dihydrobenzofurylu, 1,2,3,4-tetrahydronafthylu, benzothienylu, indenylu, indanylu, indolylu, dihydroindolylu, chromanylu, benzopyranu, thiochromanylu, benzotrhiopyranu, benzodioxolylu, benzodiaxanylu, pyridylu, thienylu, thiazolylu, oxazolylu, fiirylu a pyrazinylu;R3 je případně substituován jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylthio, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, terc.butylu, izobutylu, hexylu, ethylenylu, propenylu, methoxysulfonylu, kyano, karboxylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu, izopropoxykarbonylu, terc.butoxykarbonylu, propoxykarbonylu, butoxykarbonylu, izobutoxykarbonylu, pentoxykarbonylu, aminokarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, bromdifluormethylu, difluorchlormethylu, dichlorfluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxy, methoxy, methylenedioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, hydroxypropylu, hydroxyizopropylu, hydroxymethylu, hydroxyethylu, trifluormethyoxy, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N,N-18CZ 292320 B6 dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, piperidinylu, piperazinylu, morfolino, cyklohexylu, cyklopropylu, cyklobutylu, a nitro; aR5 je vybrán z methylenu a ethylenu.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačuj ící se tím, že Ri je vybrán ztrifluormethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluorpropylu; aR3 je fenyl případně substituovaný ve vhodné pozici jedním nebo více substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že pyrazolem je 4—[5—(4—methylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
- 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že pyrazolem je 4—[5-(3-fluor-4methoxyfenyl)-3-difluormethyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
- 25. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že vodný alkohol je vodný ethanol.
- 26. Způsob podle nároku 15 přípravy pyrazolů majícího obecný vzorec ΠR.SO2NH2 kdeRi je halogenalkyl; aR3 je vybrán z cykloalkylu, cykloalkenylu, aiylu a heteroaiylu;R3 je případně substituován ve vhodné pozici jedním nebo více zbytky vybranými z halogenu, alkylthio, alkylsulfonylu, kyano, nitro, halogenalkylu, alkylu, hydroxylu, alkylenylu, hydroxyalkylu, karboxylu, cykloalkylu, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkoxy, halogenalkoxy, aminosulfonylu, heterocyklo a amino skupiny;vyznačující se tím, že upraví se pH roztoku obsahujícího vodný alkohol a diketon obecného vzorce ΠΙO O (lil).kde Ri, R3 jsou, jak definovány výše, na hodnotu pod 7 a nechá se reagovat s 4—(aminosulfonyl)fenylhydrazinem a jeho solí:-19CZ 292320 B6
- 27. Způsob podle nároku 1 přípravy pyrazolů majících obecný vzorec ΠSOžNH2 kdeRi je vybraný z trifluromethylu, difluormethylu, pentafluormethylu a heptafluorpropylu; aR3 je fenyl případně substituován jedním nebo více zbytky vybranými z fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, methoxy, ethoxy, methylthio a hydroxylu;vyznačující se tím, že vmethyl-terc.butyletheru se smíchá acetofenon obecného vzorce IVO (IV), kde R3 je jak definován výše, alkylhalogenacetát obecného vzorce VRi ORg kde R3 je jak definován výše, R5 je ethyl, methoxid sodný, načež se přidá vodný roztok ethanolu, upraví se pH na 7 a nechá se reagovat s 4-aminosulfonyljfenylhydrazinem, nebo jeho solí.
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že acetofenon je vybraný z4'-chloracetofenonu, 4'-methylacetofenonu, 3'-fluor-4'-methoxyacetofenonu a 4'-fluoracetofenonu, aRi je trifluomethyl nebo difluormethyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44997595A | 1995-05-25 | 1995-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ368997A3 CZ368997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ292320B6 true CZ292320B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=23786237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973689A CZ292320B6 (cs) | 1995-05-25 | 1996-05-23 | Způsob přípravy pyrazolů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5892053A (cs) |
| EP (1) | EP0828717B1 (cs) |
| JP (1) | JP3996638B2 (cs) |
| KR (1) | KR100444802B1 (cs) |
| CN (1) | CN1174970C (cs) |
| AT (1) | ATE223383T1 (cs) |
| AU (1) | AU708964B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609043A (cs) |
| CA (1) | CA2222138C (cs) |
| CZ (1) | CZ292320B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623460T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828717T3 (cs) |
| ES (1) | ES2182991T3 (cs) |
| NO (1) | NO311130B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308875A (cs) |
| PL (1) | PL187410B1 (cs) |
| PT (1) | PT828717E (cs) |
| RO (1) | RO118200B1 (cs) |
| RU (2) | RU2251543C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996037476A1 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492411B1 (en) * | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
| US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US6525053B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-02-25 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| US6727238B2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| US6294558B1 (en) | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| CA2360354A1 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Sophie-Dorothee Clas | Synthesis of 4-[(5-substituted or unsubstituted phenyl)-3-substituted-1h-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamides |
| ES2236007T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| BR0008058A (pt) * | 1999-12-08 | 2002-03-26 | Pharmacia Corp | Forma de estado sólido de celecoxib tendo biodisposnibilidade melhorada |
| MY120279A (en) * | 2000-05-26 | 2005-09-30 | Pharmacia Corp | Use of a celecoxib composition for fast pain relief |
| TR200001872A3 (tr) | 2000-06-26 | 2002-01-21 | Fako Ilaclari A.S | 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine iliskin yöntem. |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| US20020128267A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-09-12 | Rebanta Bandyopadhyay | Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders |
| US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
| CN1547474A (zh) * | 2001-05-31 | 2004-11-17 | 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物 | |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| WO2003091221A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Generics [Uk] Limited | Celecoxib forms |
| WO2004041243A2 (en) * | 2002-05-13 | 2004-05-21 | Pharmacia Corporation | Stable amorphous celecoxib composite and process therefor |
| PL373807A1 (en) * | 2002-05-24 | 2005-09-19 | Pharmacia Corporation | Synthesis of diaryl pyrazoles |
| JP2004115436A (ja) * | 2002-09-26 | 2004-04-15 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラゾール誘導体の製造方法 |
| US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
| US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| US20050009931A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-13 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| PL1608407T3 (pl) * | 2003-03-20 | 2006-12-29 | Pharmacia Corp | Dyspergowana kompozycja środka przeciw-zapalnego |
| US20050004098A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-06 | Britten Nancy Jean | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
| ES2257929B1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
| US20070298102A1 (en) | 2004-11-23 | 2007-12-27 | Aleksandra Dumicic | Extended Release Pharmaceutical Composition of Celecoxib |
| WO2010095024A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of celecoxib |
| WO2011055233A2 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing celecoxib polymorph |
| US20110213159A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-01 | Vamsee Krishna Muppidi | Process for preparation of celecoxib crystalline form |
| EP2607358A4 (en) | 2010-08-19 | 2014-01-29 | Univ Tokyo | NEW OMEGA-3 FATTY ACIDS RECOVERY-RESISTANT METABOLITE |
| CN102746231A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 天津药物研究院 | 塞来昔布制备工艺 |
| CN103980201B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-02-10 | 苏州大学 | 一种含砜基的全取代吡唑的制备方法 |
| CN110407683A (zh) * | 2019-04-03 | 2019-11-05 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种塞来昔布二酮中间体的制备方法 |
| CN114292235B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-04-14 | 江苏天和制药有限公司 | 一种地拉考昔的制备和提纯方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA714221B (en) * | 1970-07-10 | 1972-03-29 | Astra Ab | Insecticides |
| US3946057A (en) * | 1972-05-03 | 1976-03-23 | Union Carbide Corporation | Preparation of metal complexes of 1,3-diketones |
| DE2429674A1 (de) * | 1974-06-20 | 1976-01-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung aromatischer 1,3-diketone |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5344992A (en) * | 1990-04-26 | 1994-09-06 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of linear 1,3-diketones |
| KR0168056B1 (ko) * | 1990-04-26 | 1999-03-20 | 베르너 발데크 | 선형 1,3-디케톤의 제조방법 |
| IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2701024B1 (fr) * | 1993-02-01 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composant bétadicétonique pour additifs PVC, additif et PVC contenant ledit additif. |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| PT731795E (pt) * | 1993-11-30 | 2000-05-31 | Searle & Co | Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes |
-
1996
- 1996-05-23 CZ CZ19973689A patent/CZ292320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 ES ES96920420T patent/ES2182991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 AT AT96920420T patent/ATE223383T1/de active
- 1996-05-23 CA CA002222138A patent/CA2222138C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 CN CNB961955147A patent/CN1174970C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 EP EP96920420A patent/EP0828717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 WO PCT/US1996/007506 patent/WO1996037476A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-23 RU RU2001115829/04A patent/RU2251543C2/ru active
- 1996-05-23 BR BR9609043A patent/BR9609043A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-23 NZ NZ308875A patent/NZ308875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 PT PT96920420T patent/PT828717E/pt unknown
- 1996-05-23 DK DK96920420T patent/DK0828717T3/da active
- 1996-05-23 PL PL96323492A patent/PL187410B1/pl unknown
- 1996-05-23 DE DE69623460T patent/DE69623460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 KR KR1019970708441A patent/KR100444802B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 AU AU58736/96A patent/AU708964B2/en not_active Expired
- 1996-05-23 RO RO97-02168A patent/RO118200B1/ro unknown
- 1996-05-23 JP JP53585896A patent/JP3996638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 RU RU97121308/04A patent/RU2169143C2/ru active
-
1997
- 1997-06-03 US US08/867,754 patent/US5892053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 NO NO19975387A patent/NO311130B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-14 US US09/172,540 patent/US5910597A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1174970C (zh) | 2004-11-10 |
| ATE223383T1 (de) | 2002-09-15 |
| WO1996037476A1 (en) | 1996-11-28 |
| PL187410B1 (pl) | 2004-07-30 |
| NO311130B1 (no) | 2001-10-15 |
| ES2182991T3 (es) | 2003-03-16 |
| KR100444802B1 (ko) | 2004-12-17 |
| DE69623460D1 (de) | 2002-10-10 |
| CZ368997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| RU2251543C2 (ru) | 2005-05-10 |
| AU708964B2 (en) | 1999-08-19 |
| CA2222138C (en) | 2008-10-14 |
| CA2222138A1 (en) | 1996-11-28 |
| AU5873696A (en) | 1996-12-11 |
| KR19990021966A (ko) | 1999-03-25 |
| DE69623460T2 (de) | 2003-02-27 |
| BR9609043A (pt) | 1999-02-23 |
| PL323492A1 (en) | 1998-03-30 |
| MX9709065A (es) | 1998-03-31 |
| PT828717E (pt) | 2002-12-31 |
| US5910597A (en) | 1999-06-08 |
| NZ308875A (en) | 1999-08-30 |
| NO975387L (no) | 1997-12-17 |
| DK0828717T3 (da) | 2003-01-06 |
| EP0828717B1 (en) | 2002-09-04 |
| NO975387D0 (no) | 1997-11-24 |
| JPH11505848A (ja) | 1999-05-25 |
| RU2169143C2 (ru) | 2001-06-20 |
| EP0828717A1 (en) | 1998-03-18 |
| US5892053A (en) | 1999-04-06 |
| JP3996638B2 (ja) | 2007-10-24 |
| CN1190960A (zh) | 1998-08-19 |
| RO118200B1 (ro) | 2003-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292320B6 (cs) | Způsob přípravy pyrazolů | |
| US5486534A (en) | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation | |
| JP7541538B2 (ja) | 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体 | |
| US7759497B2 (en) | Synthesis of diaryl pyrazoles | |
| CZ294630B6 (cs) | Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů | |
| NO327105B1 (no) | Benzimidazolderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander | |
| CZ297667B6 (cs) | Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují | |
| AU2005207835A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole | |
| AU2005274540B2 (en) | 1,5-diphenylpyrazoles | |
| NZ548442A (en) | Derivatives of NÆ-(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)sulfonamide with CB1 receptor affinity | |
| AU2014316690A1 (en) | Novel soluble guanylate cyclase activators and their use | |
| US6600052B1 (en) | Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes | |
| WO2012103071A2 (en) | Compounds and compositions | |
| US5614524A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT1 Agonists | |
| US5908852A (en) | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation | |
| JP5956334B2 (ja) | ピラゾールのアルキル化のためのプロセス | |
| SK17899A3 (en) | Palladium catalyzed indolization | |
| Isida et al. | The Reduction of Triazolium and Tetrazolium Iodides with Sodium Borohydride | |
| US5919783A (en) | Indoline and azaindoline derivatives as 5-HT1D alpha receptor agonists | |
| IE831610L (en) | Pyridylpyrazoles | |
| US20030232996A1 (en) | Regioselective synthesis of 3,4-di{(carboclyl or heterocyclyl)thiophenes | |
| AU2003200847A1 (en) | Process and intermediates for pyridazinone antidiabetic agents | |
| HK1105961A (en) | 1,5-diphenylpyrazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160523 |