NO311130B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 3-haloalkyl-1H-pyrazoler - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 3-haloalkyl-1H-pyrazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO311130B1 NO311130B1 NO19975387A NO975387A NO311130B1 NO 311130 B1 NO311130 B1 NO 311130B1 NO 19975387 A NO19975387 A NO 19975387A NO 975387 A NO975387 A NO 975387A NO 311130 B1 NO311130 B1 NO 311130B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- haloalkyl
- radicals
- ethyl
- methyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 haloalkyl ester Chemical class 0.000 claims description 206
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 56
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 9
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 9
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical group CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical group CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)F GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 claims 2
- LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1F LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims 1
- DBOFMRQAMAZKQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F DBOFMRQAMAZKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)F CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-1-olate Chemical compound [Li+].CCC[O-] MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGFFTJDJHXLDNJ-UHFFFAOYSA-L [O-]OOO[O-].[K+].[K+] Chemical compound [O-]OOO[O-].[K+].[K+] JGFFTJDJHXLDNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NSUQCZRASCOCLD-UHFFFAOYSA-L [O-]OOO[O-].[Li+].[Li+] Chemical compound [O-]OOO[O-].[Li+].[Li+] NSUQCZRASCOCLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ABOURYZTLJUMQZ-UHFFFAOYSA-N calcium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)C[O-].CC(C)C[O-] ABOURYZTLJUMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJRNJDKBBSXSE-UHFFFAOYSA-N calcium;butan-1-olate Chemical compound [Ca+2].CCCC[O-].CCCC[O-] MUJRNJDKBBSXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N calcium;ethanolate Chemical compound [Ca+2].CC[O-].CC[O-] JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPJXTZQPRTGCX-UHFFFAOYSA-N calcium;propan-1-olate Chemical compound [Ca+2].CCC[O-].CCC[O-] OEPJXTZQPRTGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLSWLZTJDJYJH-UHFFFAOYSA-N calcium;propan-2-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)[O-].CC(C)[O-] MMLSWLZTJDJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBIUOUBFNXEKBA-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [Li]OCC(C)C WBIUOUBFNXEKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKMTQDVCPIKBV-UHFFFAOYSA-N magnesium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [Mg+2].CC(C)C[O-].CC(C)C[O-] XQKMTQDVCPIKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTSQAKJLBPKBD-UHFFFAOYSA-N magnesium;butan-1-olate Chemical compound [Mg+2].CCCC[O-].CCCC[O-] HFTSQAKJLBPKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJYXPXGUGOGBO-UHFFFAOYSA-N magnesium;propan-1-olate Chemical compound CCCO[Mg]OCCC WNJYXPXGUGOGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPJQHHQRCLVIC-UHFFFAOYSA-N magnesium;propan-2-olate Chemical compound CC(C)O[Mg]OC(C)C ORPJQHHQRCLVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)C[O-] CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JYCDILBEUUCCQD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [Na+].CC(C)C[O-] JYCDILBEUUCCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
Bakgrunn
Pyrazoler er bredt beskrevet som farmasøytiske terapeutiske midler, blant annet som antiinflammatoriske midler og antidiabetiske midler. I det senere har [3-haloalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid blitt identifisert som kraftige antiinflammatoriske midler uten bieffekter som vanligvis er forbundet med slike antiinflammatoriske midler. Det er helt klart at det ikke tidligere er kjent noen metode for fremstilling av slike forbindelser, spesielt ikke i en kommersielt anvendbar énkarsyntese som omfatter vanlige start-materialer og reagenser.
Fremstillingen av halogenerte l-aryl-butan-l,3-dioner har blitt beskrevet [K. Joshi et al., Pharmazie, 34, 68-9 (1979); K. Joshi et al., J. Ind. Chem. Soc, 60, 1074-6 (1983); R. Yo og S. Livingstone, Aust. J. Chem., 21, 1781-7 (1968); CA2.041.134, ZA 7.104.221 og DE 2.429.674].
I tillegg har fremstillingen av pyrazoler fra kondenseringen av diketoner og hydraziner blitt beskrevet [EP 418.845, EP 554.829, T. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); J. Wright et al., J. Med. Chem., 7, 102-5 (1963); og R. Soliman og H. Feid-Allah, J. Pharm. Sei., 70, 602-5 (1980)].
Imidlertid fremskaffer disse prepareringene ikke noen skalerbar kommersiell prosess. I tillegg krever de isolering av diketonmellomproduktet, som legger til kostnader og kom-pleksitet i syntesen.
Oppsummering av oppfinnelsen
En skalerbar prosedyre for fremstilling av 1,3,4,5-substituerte pyrazoler har tidligere ikke blitt beskrevet. Slike pyrazoler er antydet å ha farmasøytisk aktivitet inkludert hypoglykemisk aktivitet og antiinflammatorisk aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en effektiv syntese av 3-haloalkyl-lH-pyrazoler som passer for tilpasning i en sikker, storskalaprosess, og spesielt for en énkarsyntese.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-haloalkyl-lH-pyrazoler omfattende trinnene å danne et 4-halo-fenyl-butan-l,3-dion (eller keto-enoltautomeren derav) og behandle nevnte dion med et benzensulfonamid for å danne [3-haloalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidet. Spesifikt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske forbindelser med formel I
hvor
R.<1> er haloalkyl;
R<2> er valgt blant hydrid, alkyl, cyano, hydroksyalkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl og
halo;
R<3> er valgt blant cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl og heteroaryl; hvor R^ eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, alkyltio, cyano, nitro, haloalkyl, alkyl, hydroksyl, alkenyl, hydroksyalkyl, karboksyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl,
alkoksy, haloalkoksy, heterocyklo og amino; og
R<4> er aryl substituert ved en substituerbar posisjon med aminosulfonyl;
hvor fremgangsmåten omfatter trinnene å fremstille et 4-halo-l-fenyl-butan-1,3-dion ved behandling av et keton med en base og en haloalkylester, og fremstille 3-haloalkyl-lH-pyrazolene ved behandling av nevnte dion med et passende arylhydrazin eller et salt derav.
Fortrinnsvis er Ri lavere haloalkyl; R^ er valgt blant hydrido, lavere alkyl, cyano, lavere hydroksyalkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkylsulfonyl og halo; R^ er valgt valgt blant lavere cykloalkyl, lavere cykloalkenyl, aryl og lavere heteroaryl, hvor R^ eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, cyano, nitro, hydroksyl, karboksyl, cykloalkyl, aminokarbonyl, lavere alkyltio, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere haloalkyl, lavere alkoksy, lavere hydroksyalkyl, lavere haloalkoksy, lavere N-alkylamino, lavere N,N-dialkylamino, 5-eller 6-ledds heterocyklo og amino; og R^ er aryl substituert ved en substituerbar posisjon med aminosulfonyl.
Mer foretrukket er R<*> valgt blant fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl; hvor R^ er valgt blant hydrido, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, cyano, fluor, klor, brom, metylsulfonyl, etylsulfonyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl, hydroksypropyl, hydroksymetyl og hydroksypropyl; hvor R.<3> er valgt blant fenyl, naftyl, bifenyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 4-cykloheksenyl, 1-cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzotienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl og pyrazinyl; hvor R^ eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant fluor, klor, brom, metyltio, metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, etenyl, propenyl, metylsulfonyl, cyano, karboksyl, metokskarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, aminokarbonyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, bromdifluormetyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, hydroksyl, metoksy, metylendioksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminosulfonyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, trifluormetoksy, amino, N-metylamino, N-etylamino, N-etyl-n-metylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, pipridinyl, piperazinyl, morfolino, cykloheksyl, cyklopropyl, cyklobutyl og nitro; og hvor R^ er fenyl substituert ved en substituerbar posisjon med aminosulfonyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II
hvor fremgangsmåten omfatter fremstilling av et diketon med formel III ved behandling av et keton med en base og ]
og behandling av diketonet med
4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin eller et salt derav, i et passende oppløsningsmiddel;
hvor R<*> er haloalkyl; hvor R^ er valgt blant cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl og heteroaryl; hvor R-<*> eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, alkyltio, alkylsulfonyl, cyano, nitro, haloalkyl, alkyl, hydroksyl, alkenyl, hydroksyalkyl, karboksyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkoksy, haloalkoksy, aminosulfonyl, heterocyklo og amino, og hvor R^ er lavere alkyl.
Fortrinnsvis kan det bli fremstilt forbindelser med formel II, hvor R^ er valgt blant lavere haloalkyl; hvor R^ er valgt blant lavere cykloalkyl, lavere cykloalkenyl, aryl og 5- eller 6-ledds heteroaryl; hvor R^ er eventuelt substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, cyano, nitro, hydroksyl, karboksyl, cykloalkyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, lavere alkyltio, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere haloalkyl, lavere alkoksy, lavere hydroksyalkyl, lavere haloalkoksy, lavere N-alkylamino, lavere N, N-dialkylamino, 5- eller 6-ledds heterocyklo og amino; og hvor R^ er lavere alkyl.
Mer foretrukket kan fremgangsmåten bli benyttet for å fremstille forbindelser hvor Ri er valgt blant fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl; hvor R^ er valgt fra fenyl, naftyl, bifenyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 4-cykloheksenyl, 1-cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl,
1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzotienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl og pyrazinyl; hvor R^ eventuelt er substituert ved en
substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant fluor, klor, brom, metyltio, metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-buryl, isobutyl, heksyl, etenyl, propenyl, metylsulfonyl, cyano, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-
butoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, aminokarbonyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, bromdifluormetyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, hydroksyl, metoksy, metylendioksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminosulfonyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, trifluormetoksy, amino, N-metylamino, N-etylamino, N-etyl-N-metylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, piperidinyl, piperazinyl, morfolino, cykloheksyl, cyklopropyl, cyklobutyl og nitro; og hvor R.<5> er valgt blant metyl og etyl.
Mer foretrukket kan fremgangsmåten bli benyttet for å fremstille forbindelser hvor Ri er valgt blant trifluormetyl, difluormetyl, pentafluoretyl og heptafluorpropyl; hvor R^ er eventuelt en fenyl substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio og hydroksyl.
Uttrykket "hydrido" betegner et enkelt hydrogenatom (H). Dette hydridoradikalet kan være forbundet for eksempel til et oksygenatom for å danne en hydroksylradikal eller to hydridoradikaler kan være forbundet til et karbonatom for å danne et metylen (-CH2-) radikal. Hvor uttrykket "alkyl" blir benyttet, enten alene eller i andre uttrykk slik som "haloalkyl" og "alkylsulfonyl", omfatter den lineære eller forgrenede radikaler med ett til omkring tyve karbonatomer eller, fortrinnsvis, ett til omkring tolv karbonatomer. Mer foretrukne alkylradikaler er "lavere alkyl"-radikaler med omkring ett til omkring ti karbonatomer. Mest foretrukket er lavere alkylradikaler med ett til omkring seks karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, heksyl o.l. uttrykket "alkenyl" omfatter lineære eller forgrende radikaler med minst én karbon-karbon dobbelbinding med to til omkring tyve karbonatomer, eller fortrinnsvis to til omkring tolv karbonatomer. Mer foretrukne alkylradikaler er "lavere alkenyl "-radikaler med to til omkring seks karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter etenyl, n-propenyl, butenyl o.l. Uttrykket "halo" betyr halogener slik som fluor-, klor-, brom- eller jodatomer. Uttrykket "haloalkyl" omfatter radikaler hvor et hvilket som helst ett eller flere alkylkarbonatomer er substituert med halo som definert ovenfor. Spesifikt omfattet er monohaloalkyl, dihaloalkyl og polyhaloalkylradikaler. Et monohaloalkylradikal kan for eksempel ha enten ett jod-, brom- klor- eller fluoratom i radikalet. Dihalo- og polyhaloalkylradikaler kan ha to eller flere av de samme haloatomene eller en kombinasjon av forskjellige haloradikaler. "Lavere haloalkyl" omfatter radikaler med 1-6 karbonatomer. Eksempler på haloalkylradikaler omfatter fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, trifklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl, uttrykket "hydroksyalkyl" omfatter lineære eller forgrenede alkylradikaler som har ett til omkring ti karbonatomer hvor et hvilket som helst kan være substituert med én eller flere hydroksylradikaler. Mer foretrukne hydroksyalkylradikaler er "lavere hydroksyalkyl"-radikaler med ett til seks karbonatomer og én eller flere hydroksylradikaler. Eksempler på slike radikaler omfattter hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl og hydroksyheksyl. Uttrykket "alkoksy" omfatter lineære eller forgrenede oksy-inneholdende radikaler som hver har alkyldeler på ett til omkring ti karbonatomer. Mer foretrukkede alkoksyradikaler er "lavere alkoksy"-radikaler med fra ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og tert-butoksy. "Alkoksy"-radikaler kan være ytterligere substituert med ett til flere haloatomer, slik som fluor, klor eller brom, for å gi "haloalkoksy"-radikaler. Eksempler på slike radikaler omfatter fluormetoksy, klormetoksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, fluoretoksy og fluorpropoksy. Uttrykket "aryl" alene eller i kombinasjon, betyr et karbocyklisk aromatisk system inneholdene én, to eller tre ringer hvor slike ringer kan være bundet sammen på en påhengende måte, eller kan være sammensmeltet. Uttrykket "aryl" omfatter aromatiske radikaler slik som fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan og bifenyl. Uttrykket "heterocyklo" omfatter mettede, delvis mettede eller umettede heteroatominneholdende ringformede radikaler, hvor heteroatomene kan være valgt blant nitrogen, svovel og oksygen. Eksempler på mettede heterocykliske radikaler omfatter mettede 3 til 6-ledds heteromonocykliske grupper inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer [f.eks. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl osv.]; mettet 3- til 6-ledds heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer [feks. morfolinyl osv.]; mettet 3- til 6-ledds heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer [feks. tiazolidinyl osv.]. Eksempler på delvis mettede heterocykliske radikaler omfatter dihydrotiazol. Uttrykket "heteroaryl" omfatter umettede heterocykliske radikaler. Eksempler på umettede heterocykliske radikaler, også kalt "heteroaryl"-radikaler, omfatter umettede 5- 6-ledds heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, for eksempel pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyradazinyl, triazolyl [feks. 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl osv.] tetrazolyl [feks. lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl osv.] osv.; umettet heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer, for eksempel indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolpyridazinyl [feks. tetrazol [l,5-b]pyridazinyl osv.], osv.: umettet 3- til 6-ledds heteromonocyklisk gruppe inneholdende et oksygenatom, for eksempel pyranyl, 2-furyl, 3-furyl osv.; umettet 5- til 6-ledds heteromonocyklisk gruppe inneholdende et svovelatom, for eksempel 2-tienyl, 3-tienyl osv.: umettet 5- til 6-ledds heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, for eksempel oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl [feks. 1,2,4-oksadiazoIyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl osv.] osv.: umettet kondensert heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer [f.eks. benzoksazolyl, benzoksadiazolyl osv.]; umettet 1 til 2 svovelatomer og 1 til 3-nitrogenatomer, for eksempel tiazolyl, tiadiazolyl [feks. 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl osv.] osv.: umettet kondensert heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer [feks. benzotiazoly, benzotiadiazolyl osv.] o.l. Uttrykket omfatter også radikaler hvor heterocykliske radikaler er sammensmeltet med arylradikaler. Eksempler på slike sammensmeltede bicykliske radikaler omfatter benzofuran, benzotiofen o.l. Nevnte "heterocyklisk gruppe" kan ha 1 til 3 substituenter slik som lavere alkyl, hydroksy, okso, amino og lavere alkylamino. Foretrakkede heterocykliske radikaler omfatter fem- til ti-ledds sammensmeltede eller ikke-sammensmeltede radikaler. Mer foretukne eksempler på heteroarylradikaler omfatter benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotienyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl og pyrazinyl. Uttrykket "sul-fonyl", enten benyttet alene eller sammen med andre uttrykk slik som alkylsulfonyl, angir respektivt divalente radikaler -SO2- "Alkylsulfonyl" omfatter alkylradikaler forbundet til et sulfonylradikal, hvor alkyl er definert som ovenfor. Mer foretrukket er alkylsulfonylradikaler "lavere alkylsulfonyl "-radikaler med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike lavere alkylsulfonylradikaler omfatter metylsulfonyl, etylsulfonyl og propylsulfonyl. Uttrykket "arylsulfonyl" omfatter arylradikaler som definert ovenfor, forbundet til et sulfonylradikal. Eksempler på slike radikaler omfatter fenylsulfonyl. Uttrykkene "sulfamyl", "aminosulfonyl" og "sulfonamidyl", enten alene eller benyttet i slike uttrykk som "N-alkylaminosulfonyl", "N-arylaminosulfonyl", "N,N-dialkylami-nosulfonyl" og N-alkyl-N-arylaminosulfonyl", angir et sulfonylradikal substituert med et aminradikal, for å danne et sulfonamid (-SO2NH2). Uttrykkene "karboksy" eller "karboksyl", enten benyttet alene eller sammen med andre uttrykk, slik som "karboksyalkyl", betegner -CO2H. Uttrykkene "alkanoyl" eller "karboksyalkyl" omfatter radikaler som har et karboksyradikal som definert ovenfor, bundet til et alkylradikal. Al-kanoylradikalene kan være substituert eller ikke-substituert, slik som formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), isobutanoyl (isobutyryl), valeryl (pentanoyl), isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl o.l. Uttrykket "karbonyl", enten benyttet alene eller med andre uttrykk, slik som "alkylkarbonyl", betegner -(C=0)-. Uttrykket "alkylkarbonyl" omfatter radikaler som har en karbonylradikal substituert med et alkylradikal. Mer foretrukne alkylkarbonylradikaler er "lavere alkylkarbonyl "-radikaler som har ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter metylkarbonyl og etylkarbonyl. Uttrykket "alkylkarbonylalkyl" betegner et alkylradikal substituert med et "alkylkarbonyl"-radikal. Uttrykket "alkoksykarbonyl" betyr et radikal inneholdende et alkoksy-radikal som definert ovenfor, forbundet via et oksygenatom til et karbonylradikal. Foretrukne "laverealkoksykarbonyl" omfatter alkoksyradikaler som har ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike "lavere alkoksykarbonyl"ester-radikaler omfatter substituert eller ikke-substituert metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og heksyloksykarbonyl. Uttrykket "aminokarbonyl" enten benyttet alene eller sammen med andre uttrykk, slik som "aminokarbonylalkyl", "N-alkylami-nokarbonyl", "N-arylaminokarbonyl", "N,N-dialkylaminokarbonyl", "N-alkyl-N-arylaminokarbonyl", "N-alkyl-N-hydroksyaminokarbonyl" og "N-alkyl-N-hydroksy-aminokarbonylalkyl", omfatter en amidgruppe med formelen -C(=0)NH2. Uttrykket "aminoalkyl" omfatter alkylradikaler substituert med aminoradikaler. Uttrykket "alkylaminoalkyl" omfatter aminoalkylradikaler med nitrogenatomet substitueert med et alkylradikal. Uttrykket "aralkyl" omfatter arylsubstituerte alkylradikaler. Foretrukne aralkylradikaler er "lavere aralkyl "-radikaler som har arylradikaler forbundet til alkylradikaler som har ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, fenyletyl og difenyletyl. Arylet i nevnte aralkyl kan ytterligere være substituert med halo, alkyl, alkoksy, haloalkyl og haloalkoksy. Uttrykkene benzyl og fenylmetyl kan byttes med hverandre. Uttrykket "cykloalkyl" omfatter radikaler med tre til ti karbonatomer. Mer foretrukne cykloalkylradikaler er "lavere cykloalkyl"-radikaler med tre til syv karbonatomer. Eksempler omfatter radikaler slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Uttrykket "cykloalkenyl" omfatter umettede cykliske radikaler med tre til ti karbonatomer, slik som cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl og cykloheptenyl. Uttrykket "alkyltio" omfatter radikaler inneholdende et lineært eller forgrenet alkylradikal, med ett til ti karbonatomer, forbundet til et divalent svovelatom. Et eksempel på "alkyltio" er metyltio, (CH3-S-). Uttrykket "alkylsulfinyl" omfatter radikaler inneholdende et lineært eller forgrenet alkylradikal, med ett til ti karbonatomer, forbundet til et divalent -S(=0)-atom. Yttrykkene "N-alkylamino" og "N,N-dialkylamino" angir aminogrupper som har blitt substituert med én alkylradikal og med to alkylradikaler. Mer foretrukne alkyl-aminoradikaler er "lavere alkylamino "-radikaler med ett eller to alkylradikaler med ett til seks karbonatomer, forbundet til et nitrogenatom. Passende "alkylamino" kan være mono- eller dialkylamino slik som N-metylamino, N-etylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino e.l. Uttrykket "arylamino" omfatter aminogrupper som har blitt substituert med ett eller to arylradikaler, slik som N-fenylamino. "Arylamino"-radikalene kan ytterligere være substituert på arylringdelen av radikalet. Uttrykket "aralkylamino" angir aminogrupper som har blitt substituert med ett eller to aralkylradikaler, slik som N-benzylamino. Uttrykket "acyl", enten benyttet alene eller sammen med et uttrykk slik som "acylamino", betyr et radikal gitt av resten etter fjerning av hydroksyl fra en organisk syre. Uttrykket "ester" omfatter alkylerte karboksylsyrer eller deres ekvivalenter, slik som (RCO-imidazol).
Generelle syntetiske prosedyrer
Et generelt skjema for fremstillingen av antiinflammatoriske pyrazoler med formlene I-II er vist i de følgende skjemaer hvor R.<1->R.<5> er som ovenfor definert.
Synteseskjema I viser de to trinnene i foregående fremgangsmåte. I trinn én blir diketonet 3 dannet, slik som ved behandling av keton 1 med base og ester 2 i et passende oppløsningsmiddel. I trinn 2 blir diketonet 3 kondensert med hydrazinet for å danne pyrazol 4.
Passende baser omfatter alkalimetallalkoholater og jordalkalimetallalkoholater. Eksempler på alkalimetallalkoholater omfatter litium-metoksyd, natrium-metoksyd, kalium-metoksyd, litiumetoksyd, natriumetoksyd, kaliumetoksyd, litiumpropoksyd, natrium-propoksyd, kaliumpropoksyd, litiumisopropoksyd, natriumisopropoksyd, natriumisopropoksyd, litiumbutoksyd, natriumbutoksyd, kaliumbutoksyd, litiumisobutoksyd, natriumisobutoksyd, kaliumisobutoksyd, litium-tert-butoksyd, natrium-tert-butoksyd, kalium-tert-butoksyd, natrium-tert-butoksyd, kalium-tert-butoksyd, litiumpentoksyd, natriumpentoksyd og kaliumpentoksyd. Eksempler på alkalijordalkalimetallalkoksyder omfatter kalsiumdimetoksyd, magnesiumdimetoksyd, kalsiumdietoksyd, magnesium-dietoksyd, kalsiumdipropoksyd, magnesiumdipropoksyd, kalsiumdi(isopropoksyd), magnesium-di(isopropoksyd), kalsiumdibutoksyd, magnesiumdibutoksyd, kalsium-di(isobutoksyd) og magnesium-di(isobutoksyd).
Fortrinnsvis blir alkalimetallalkoholater benyttet, og mer foretrukket natrium-metoksyd.
Passende oppløsningsmidler omfatter organiske oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, etere, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, cykliske eller lineære amider og alkoholer for eksempel. Eksempler på slike etere omfatter dietyleter, diisopropyleter, dibutyleter, etylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran og metyl-tert-butyleter (MTBE). Cykliske etere og lineære etere med høyere molekylvekt er foretrukket, og MTBE er mer foretrukket. Blandinger av disse oppløsningsmidlene kan også bli benyttet. Eksempler på slike hydrokarboner omfatter pentan, heksan, heptan, petroleumetere, benzen, toluen og xylen. Et eksempel på et cyklisk eller lineært amid er N-metyl-pyrrolidon. Eksempler på slike alkoholer omfatter etanol og isopropanol.
Overskuddsmengder av reagenser, spesielt esteret og arylhydrazinet, kan bli benyttet, selv om like molare mengder er foretrukket.
Reaksjonen skjer ved relativt lave reaksjonstemperaturer. For eksempel kan diketonet bli dannet ved en temperatur i området fra omkring 15 til omkring 70°C. Fortrinnsvis blir den dannet ved en temperatur på omkring 20 til omkring 60°C. Pyrazolet blir fortrinnsvis dannet ved tilbakeløpekjølingstemperatur. Mer foretrukket blir den dannet ved en temperatur på omkring 50 til omkring 60°C.
Fortrinnsvis er pH i reaksjonsblandingen under 7 før hydrazinet blir tilsatt. Mer foretrukket blir vandig HC1 tilsatt før hydrazinet blir tilsatt.
Synteseskjema II viser en fremgangsmåte for fremstilling av 4-[3-haloalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamider. I trinn én blir diketonet 3 dannet slik som ved behandling av keton 5 med base og ester 2 i et passende oppløsningsmiddel. Diketonet 3 blir kondensert uten isolering eller ytterligere rensing med hydrazinet for å danne pyrazol 6.
Passende baser omfatter alkalimetallalkoholater. Eksempler på alkalimetallalkoholater omfatter litium-metoksyd, natrium-metoksyd, kalium-metoksyd, litiumetoksyd, natriumetoksyd, kaliumetoksyd og litiumpropoksyd. Fortrinnsvis blir natrium-metoksyd benyttet.
Passende oppløsningsmidler for diketonfremstillingstrinnet omfatter organiske oppløs-ningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, for eksempel etere. Eksempler på slike etere omfatter dietyleter, diisopropyleter, dibutyleter, etylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran og metyl-tert-butyleter (MTBE). Cykliske etere og lineære etere med høyere molekylvekt er foretrukket, og MTBE er mer foretrukket. Blandinger av disse oppløsningsmidlene kan også bli benyttet. Passende oppløsningsmidler for pyrazolfremstillingstrinnet omfatter vannblahd-bare oppløsningsmidler, slik som alkoholer og organiske syrer. Eksempler på slike alkoholer omfatter etanol og isopropanol.
Overskuddsmengder av reagenser, spesifikt esteren og arylhydrazin kan bli benyttet, selv om like molare mengder er foretrukket.
Reaksjonen skjer ved relativt lave reaksjonstemperaturer. For eksempel kan diketonet bli dannet ved en temperatur i området fra omkring 15 til omkring 70°C. Fortrinnsvis blir det dannet ved en temperatur på omkring 20 til omkring 60°C. Pyrazolet blir fortrinnsvis dannet ved tilbakeløpskjølingstemperatur. Mer foretrukket blir det dannet ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 60°C.
pH i reaksjonsblandingen er fortrinnsvis lavere enn 7 før hydrazinet blir tilsatt. Mer foretrukket blir vandig HC1 tilsatt før hydrazinet blir tilsatt.
Et ytterligere fortrinn ved foreliggende fremgangsmåte, er at materialene kan bli utført ved de ovenfor nevnte trinn uten rensing av mellomproduktforbindelsene. Imidlertid, dersom rensing er ønsket, kan mellomproduktene bli isolert.
De følgende eksempler inneholder detaljerte beskrivelser av fremgangsmåtene for fremstilling av pyrazoler med formlene I-II. Disse detaljerte beskrivelsene faller innen rammen og tjener til å eksemplifisere de ovenfor nevnte generelle syntetiske prosedyrene som danner del av oppfinnelsen. Disse detaljerte beskrivelsene er kun gitt for illustrative formål og er ikke ment å begrense rammen av oppfinnelsen. Alle deler er av vekt og tem-peraturer er i grader Celsius hvis ikke annet er indikert.
EKSEMPEL 1
4- [5-(4-metylfenyl)-3-trifluormety 1-1H-pyrazol- 1-yl] benzensulfonamid
Til en oppløsning av etyltrifluoracetat (1,90 ml, 16,0 mmol) i 7 ml MTBE ble det tilsatt 25% NaOMe (3,62 ml, 16,8 mmol). Deretter ble 4'-kloracetofenon (2,08 ml, 16,0 mmol) i 2 ml MTBE tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløs-ningen ovenfor ble tilsatt 100 ml 90% EtOH, fulgt av 4N HC1 (4,0 ml, 16 mmol) og 4-sulfonamidfenylhydrazin-hydroklorid (3,58 g, 16 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble konsentrert. Når 30 ml vann ble tilsatt, ble det dannet et faststoff. Faststoffet ble filtrert og vasket med 20 ml 60% EtOH for å gi 4,50 g av et hvitt faststoff. Filtratet ble avdampet og tatt opp i etylacetat (100 ml), vasket med mettet NaHC03°8 saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Heptan ble tilsatt ved kokepunktet til blandingen. Etter avkjøling til 0°C, ble ytterligere 1,01 g mer av produktet oppnådd. Det sammenslåtte utbyttet fra de to innhøstingene var 86%.
EKSEMPEL 2
4- [5-(3-fluor-4-metoksyfenyI)-3-difluormetyl-lH-pyrazol-1-
yl] benzensulfonamid
Til en oppløsning av 4,-metoksy-3'-fluoracetofenon (21,5 g, 128 mmol) i 137 ml metyl-t-butyleter (MTBE) ble det tilsatt etyldifluoracetat (16,6 ml, 166 mmol) ved 25°C. Natrium-metoksyd (25 vekt-%) i metanol (35,0 ml, 154 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer (kartemperatur oppnådd til 54°C i løpet av 15 minutter). En oppslemming av 4-sulfonamidofenylhydrazin-hydroklorid (28,6 g, 128 mmol) i 200 ml EtOH ble fremstilt. Oppløsningen ovenfor ble tilsatt vann (246 ml), 37% HC1 (12,8 ml, 154 mmol) og 4-sulfonamidofenylhydra2in-hydroklorid (3,58 g, 16 mmol)
i 200 ml EtOH. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer (kartemperatur nådde 62°C). Oppløsningen ble avkjølt til 5±5°C for å utfelle produktet som ble filtrert og vasket med vann. Produktet ble rekrystallisert fra etylacetat og vann for å
gi et hvitt faststoff (39,95 g, smp. 162-163T).
Claims (17)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av [3-haloalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamider, karakterisert ved den omfatter trinnene av å danne et 1-aryl-4-halobutan-l,3-dion og behandling av nevnte dion med et aminosulfonylfenylhydra-zin eller salt derav, for å danne [3-haloalkyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
hvor
R.<1> er haloalkyl;
R<2> er valgt blant hydrido, alkyl, cyano, hydroksyalkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl og
halo;
r<3> er valgt blant cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl og heteroaryl; hvor R^ eventuelt er
substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, alkyltio, cyano, nitro, haloalkyl, alkyl, hydroksyl, alkenyl, hydroksyalkyl, karboksyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkoksy, haloalkoksy, heterocyklo og amino; og
R<4> er aryl substituert ved en substituerbar posisjon med aminosulfonyl;
karakterisert ved at den omfatter trinnene ved å fremstille et 4-halo-l-fenyl-butan-l,3-dion ved behandling av et keton med en base og en haloalkylester, og fremstille 3-haloalkyl-lH-pyrazolene ved behandling av nevnte dion med et passende arylhydrazin eller et salt derav.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R<*> er lavere haloalkyl; R^ er valgt blant hydrido, lavere alkyl, cyano, lavere hydroksyalkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkylsulfonyl og halo; R^ er valgt blant lavere cykloalkyl, lavere cykloalkenyl, aryl og lavere heteroaryl, hvor R^ eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, cyano, nitro, hydroksyl, karboksyl, cykloalkyl, aminokarbonyl, lavere alkyltio, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere haloalkyl, lavere alkoksy, lavere hydroksyalkyl, lavere haloalkoksy, lavere N-alkylamino, lavere N,N-dialkylamino, 5- eller 6-ledds heterocyklo og amino; og R^ er aryl substituert ved en substituerbar posisjon med aminosulfonyl.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at Ri er valgt blant fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl; hvor R^ er valgt blant hydrido, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, cyano, fluor, klor, brom, metylsulfonyl, etylsulfonyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl, hydroksypropyl, hydroksymetyl og hydroksypropyl; hvor R^ er valgt blant fenyl, naftyl, bifenyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 4-cykloheksenyl, 1-cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzotienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl og pyrazinyl; hvor R^ eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant fluor, klor, brom, metyltio, metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, etenyl, propenyl, metylsulfonyl, cyano, karboksyl, metokskarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, aminokarbonyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, bromdifluorrnetyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, hydroksyl, metoksy, metylendioksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminosulfonyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, trifluormetoksy, amino, N-metylamino, N-etylamino, N-etyl-n-metylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, pipridinyl, piperazinyl, morfolino, cykloheksyl, cyklopropyl, cyklobutyl og nitro; og hvor R^ er fenyl substituert ved en substituerbar posisjon med aminosulfonyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter fremtilling av et diketon med formel III
ved behandling av et keton med en base og
og behandling av diketonet med 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin eller et salt derav, i et passende oppløsningsmiddel; valgt fra gruppen som består av en eter, en alkohol og en blanding derav;
hvor R<*> er haloalkyl; hvor R.3 er valgt blant cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl og heteroaryl; hvor R<3> eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, alkyltio, alkylsulfonyl, cyano, nitro, haloalkyl, alkyl, hydroksyl, alkenyl, hydroksyalkyl, karboksyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkoksy, haloalkoksy, aminosulfonyl, heterocyklo og amino, og hvor R<$ >er lavere alkyl.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 4-aminosulfonylfenylhydrazinet er 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazin, hydrokloridsalt.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at haloalkylesteren er valgt fra etyltrifluoracetat, metyltrifluoracetat, metyldifluorcetat, etyldifluoracetat, etylpentafluorpropionat, etylheptalfuorbutyrat og metyl-2-klor-2,2-difluoracetat.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at basen er et alkalimetallalkoholat.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at basen er natrium-metoksyd.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R<*> er valgt blant lavere haloalkyl; hvor er valgt blant lavere cykloalkyl, lavere cykloalkenyl, aryl og 5- eller 6-ledds heteroaryl; hvor R^ er eventuelt substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant halo, cyano, nitro, hydroksyl, karboksyl, cykloalkyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, lavere alkyltio, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere haloalkyl, lavere alkoksy, lavere hydroksyalkyl, lavere haloalkoksy, lavere N-alkylamino, lavere N,N-dialkylamino,
5- eller 6-ledds heterocyklo og amino; og hvor R^ er lavere alkyl.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at R<*> er valgt blant fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl; hvor R^ er valgt fra fenyl, naftyl, bifenyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 4-cykloheksenyl, 1-cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzotienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl og pyazinyl; hvor R^ eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere radikaler valgt blant fluor, klor, brom, metyltio, metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, etenyl, propenyl, metylsulfonyl, cyano, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, aminokarbonyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, bromdifluormetyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, hydroksyl, metoksy, metylendioksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, aminosulfonyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, trifluormetoksy, amino, N-metylamino, N-etylamino, N-etyl-N-metylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, piperidinyl, piperazinyl, morfolino, cykloheksyl, cyklopropyl, cyklobutyl og nitro; og hvor R^ er valgt blant metyl og etyl.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at R<*> er valgt fra trifluormetyl, difluormetyl, pentafluormetyl og heptafluorpropyl; og hvor R.<3> er fenyl eventuelt substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio og hydroksyl.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen er 4- [ 5 -(3 -fluor-4-metoksyfenyl)-3 -difluormetyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzen-sulfonamid.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[5 -(3 -fluor-4-metoksyfenyl)-3 -difluormetyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzen-sulfonamid.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er en blanding av metyl-tert-butyleter og etanol.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II
hvor
Ri er valgt blant trifluormetyl, difluormetyl, pentafluoretyl og heptafluorpropyl; og hvor R<3> er fenyl som eventuelt er substituert ved en substituerbar posisjon med én eller flere substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio og hydroksyl; karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene med blanding i metyl-tert-butyleter, et substituert acetofenon, et al-kylhaloacetat og natrium-metoksyd, og behandling av blandingen med en oppløsning av 4-(aminosulfonyl)fenyl-hydrazin, eller et salt derav, i surgjort etanol.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det substituerte acetofenonet er valgt blant 4'-kloracetofenon, 4-metylacetofenon, 3'-fluor-4'-metoksyacetofenon og 4-fluoracetofenon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44997595A | 1995-05-25 | 1995-05-25 | |
| PCT/US1996/007506 WO1996037476A1 (en) | 1995-05-25 | 1996-05-23 | Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975387D0 NO975387D0 (no) | 1997-11-24 |
| NO975387L NO975387L (no) | 1997-12-17 |
| NO311130B1 true NO311130B1 (no) | 2001-10-15 |
Family
ID=23786237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975387A NO311130B1 (no) | 1995-05-25 | 1997-11-24 | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-haloalkyl-1H-pyrazoler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5892053A (no) |
| EP (1) | EP0828717B1 (no) |
| JP (1) | JP3996638B2 (no) |
| KR (1) | KR100444802B1 (no) |
| CN (1) | CN1174970C (no) |
| AT (1) | ATE223383T1 (no) |
| AU (1) | AU708964B2 (no) |
| BR (1) | BR9609043A (no) |
| CA (1) | CA2222138C (no) |
| CZ (1) | CZ292320B6 (no) |
| DE (1) | DE69623460T2 (no) |
| DK (1) | DK0828717T3 (no) |
| ES (1) | ES2182991T3 (no) |
| NO (1) | NO311130B1 (no) |
| NZ (1) | NZ308875A (no) |
| PL (1) | PL187410B1 (no) |
| PT (1) | PT828717E (no) |
| RO (1) | RO118200B1 (no) |
| RU (2) | RU2251543C2 (no) |
| WO (1) | WO1996037476A1 (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US6492411B1 (en) * | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
| US6525053B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-02-25 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| US6294558B1 (en) | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| US6727238B2 (en) | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| JP2002534509A (ja) * | 1999-01-14 | 2002-10-15 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | ４−［（５−置換または未置換フェニル）−３−置換−１ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド類の合成 |
| SK12682001A3 (sk) * | 1999-12-08 | 2002-07-02 | Pharmacia Corporation, Corporate Patent Department | Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou |
| IL144760A0 (en) * | 1999-12-08 | 2002-06-30 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect |
| MY120279A (en) * | 2000-05-26 | 2005-09-30 | Pharmacia Corp | Use of a celecoxib composition for fast pain relief |
| TR200001872A2 (tr) * | 2000-06-26 | 2002-01-21 | Fako �La�Lari A.� | 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem. |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| AU5754701A (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Pharmacia Corp | Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders |
| US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
| TNSN03127A1 (fr) * | 2001-05-31 | 2005-12-23 | Pharmacia Corp | Composition d'inhibiteur de cyclo-oxygenase-2-selectif, apte a la penetration dermique |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| AU2002251330A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Generics (Uk) Limited | Celecoxib forms |
| JP2006511499A (ja) * | 2002-05-13 | 2006-04-06 | ファルマシア コーポレイション | 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法 |
| US7141678B2 (en) * | 2002-05-24 | 2006-11-28 | Pharmacia Corporation | Synthesis of diaryl pyrazoles |
| JP2004115436A (ja) * | 2002-09-26 | 2004-04-15 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラゾール誘導体の製造方法 |
| US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
| ES2270361T3 (es) * | 2003-03-20 | 2007-04-01 | Pharmacia Corporation | Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio. |
| US20050009931A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-13 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| US20050004098A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-06 | Britten Nancy Jean | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
| US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| ES2257929B1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
| US20070298102A1 (en) | 2004-11-23 | 2007-12-27 | Aleksandra Dumicic | Extended Release Pharmaceutical Composition of Celecoxib |
| WO2010095024A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of celecoxib |
| WO2011055233A2 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing celecoxib polymorph |
| US20110213159A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-01 | Vamsee Krishna Muppidi | Process for preparation of celecoxib crystalline form |
| JP5909183B2 (ja) | 2010-08-19 | 2016-04-26 | 国立大学法人 東京大学 | オメガ３系脂肪酸由来の新規抗炎症性代謝物 |
| CN102746231A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 天津药物研究院 | 塞来昔布制备工艺 |
| CN103980201B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-02-10 | 苏州大学 | 一种含砜基的全取代吡唑的制备方法 |
| CN110407683A (zh) * | 2019-04-03 | 2019-11-05 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种塞来昔布二酮中间体的制备方法 |
| CN114292235B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-04-14 | 江苏天和制药有限公司 | 一种地拉考昔的制备和提纯方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA714221B (en) * | 1970-07-10 | 1972-03-29 | Astra Ab | Insecticides |
| DE2429674A1 (de) * | 1974-06-20 | 1976-01-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung aromatischer 1,3-diketone |
| PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| KR0168056B1 (ko) * | 1990-04-26 | 1999-03-20 | 베르너 발데크 | 선형 1,3-디케톤의 제조방법 |
| US5344992A (en) * | 1990-04-26 | 1994-09-06 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of linear 1,3-diketones |
| IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| KR100229343B1 (ko) * | 1993-11-30 | 1999-11-01 | 윌리암스 로저 에이 | 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드 |
-
1996
- 1996-05-23 AU AU58736/96A patent/AU708964B2/en not_active Expired
- 1996-05-23 CN CNB961955147A patent/CN1174970C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 RU RU2001115829/04A patent/RU2251543C2/ru active
- 1996-05-23 EP EP96920420A patent/EP0828717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 RU RU97121308/04A patent/RU2169143C2/ru active
- 1996-05-23 DE DE69623460T patent/DE69623460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 JP JP53585896A patent/JP3996638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 ES ES96920420T patent/ES2182991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 RO RO97-02168A patent/RO118200B1/ro unknown
- 1996-05-23 BR BR9609043A patent/BR9609043A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-23 CZ CZ19973689A patent/CZ292320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 WO PCT/US1996/007506 patent/WO1996037476A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-23 DK DK96920420T patent/DK0828717T3/da active
- 1996-05-23 AT AT96920420T patent/ATE223383T1/de active
- 1996-05-23 PT PT96920420T patent/PT828717E/pt unknown
- 1996-05-23 CA CA002222138A patent/CA2222138C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 KR KR1019970708441A patent/KR100444802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 PL PL96323492A patent/PL187410B1/pl unknown
- 1996-05-23 NZ NZ308875A patent/NZ308875A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-03 US US08/867,754 patent/US5892053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 NO NO19975387A patent/NO311130B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-14 US US09/172,540 patent/US5910597A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975387D0 (no) | 1997-11-24 |
| NZ308875A (en) | 1999-08-30 |
| PL323492A1 (en) | 1998-03-30 |
| DE69623460D1 (de) | 2002-10-10 |
| BR9609043A (pt) | 1999-02-23 |
| KR100444802B1 (ko) | 2004-12-17 |
| CZ292320B6 (cs) | 2003-09-17 |
| RU2169143C2 (ru) | 2001-06-20 |
| US5892053A (en) | 1999-04-06 |
| CN1190960A (zh) | 1998-08-19 |
| CZ368997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| EP0828717B1 (en) | 2002-09-04 |
| KR19990021966A (ko) | 1999-03-25 |
| CN1174970C (zh) | 2004-11-10 |
| PT828717E (pt) | 2002-12-31 |
| DE69623460T2 (de) | 2003-02-27 |
| RU2251543C2 (ru) | 2005-05-10 |
| CA2222138C (en) | 2008-10-14 |
| ATE223383T1 (de) | 2002-09-15 |
| NO975387L (no) | 1997-12-17 |
| AU708964B2 (en) | 1999-08-19 |
| CA2222138A1 (en) | 1996-11-28 |
| DK0828717T3 (da) | 2003-01-06 |
| JPH11505848A (ja) | 1999-05-25 |
| RO118200B1 (ro) | 2003-03-28 |
| WO1996037476A1 (en) | 1996-11-28 |
| AU5873696A (en) | 1996-12-11 |
| JP3996638B2 (ja) | 2007-10-24 |
| EP0828717A1 (en) | 1998-03-18 |
| ES2182991T3 (es) | 2003-03-16 |
| US5910597A (en) | 1999-06-08 |
| MX9709065A (es) | 1998-03-31 |
| PL187410B1 (pl) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311130B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-haloalkyl-1H-pyrazoler | |
| US5486534A (en) | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation | |
| KR100212111B1 (ko) | 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5663366A (en) | Process for the synthesis of 4,5-diaminopyrazole derivatives useful for dyeing hair | |
| Oh | Synthesis of celecoxib via 1, 3-dipolar cycloaddition | |
| AU2005274540B2 (en) | 1,5-diphenylpyrazoles | |
| AU2005207835A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole | |
| CZ294630B6 (cs) | Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů | |
| US6600052B1 (en) | Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes | |
| Bonacorso et al. | A convenient method to obtain 4, 5-dihydro-1H-methylpyrazoles by a ring transformation reaction | |
| US7141678B2 (en) | Synthesis of diaryl pyrazoles | |
| CA2521199A1 (en) | Pyrazole compounds | |
| NZ545838A (en) | Process for the preparation of N-amino substituted heterocyclic compounds | |
| GB2289464A (en) | Piperazine 5-HT receptor agonists | |
| US3200128A (en) | 5-cyclo-unsaturate-3-trifluoromethyl-pyrazoles | |
| Isida et al. | The Reduction of Triazolium and Tetrazolium Iodides with Sodium Borohydride | |
| US4013658A (en) | Synthesis of 3,5-diphenyl-4(1h)-pyridazinones | |
| Potikha et al. | Synthesis, structure, and properties of 1, 3, 5-triarylpyridazines | |
| Sucrow | Reactions of acetylenes with hydrazines. A review | |
| Dolmazon et al. | Synthesis of 3‐(1‐hydroxyalkyl)‐4, 5, 6, 7‐tetrahydroindazole derivatives. Structure determination of N‐alkyl isomers | |
| US20030232996A1 (en) | Regioselective synthesis of 3,4-di{(carboclyl or heterocyclyl)thiophenes | |
| Sanin et al. | Synthesis of trifluoromethyl derivatives of pyrazolidine-and 2-pyrazoline-1-carboxamides and pyrazolidine-and 1-pyrazoline-carbothioamides | |
| CA2034594A1 (en) | Process for the preparation of pyrazolecarboxylic acid derivatives | |
| BADR et al. | Substitution and Ring Closure Reactions of Imidazolinone Derivatives | |
| MXPA06008125A (en) | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid productioncontaining an azole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |