CN1190960A - 3－卤代烷基－1h－吡唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了适合于在安全、大规模生产中采用的3－卤代烷基－1H－吡唑的有效合成方法。

Description

3-卤代烷基-1H-吡唑的制备方法
                          背景
吡唑类已被广泛地描述为药物治疗剂，其中包括抗炎和抗糖尿病药剂。目前，[3-卤代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺已被鉴定为没有通常与该类抗炎药剂伴生的副作用的强效抗炎药。显然，还没有制备这类化合物的已知方法，特别是商业上适用的将常用的原料和试剂混合在一起的单釜合成法。
卤化的1-芳基-丁-1，3-二酮的制备已有描述[k.Joshi etal.，Pharmazie，34.68-9(1997)；K.Joshi et al.，J.Ind.Chem.Soc.，60，1074-6(1983)；R.Yo和S.Livingstone，Aust.J.Chem.，21，1781-7(1968)；CA2,041,134，ZA 7,104,221和DE 2,429,674]。
此外，由二酮和肼缩合来制备吡唑类已有描述[EP 418,845，EP554,829，T.Nishiwaki，Bull.Chem.Soc.Japan，42，3024-26(1969)；J.Wright etal.，J.Med.Chem.，7，102-5(1963)；和R.Soliman和H.Feid-Allah，J.Pharm.Sci.，70，602-5(1980)]。
然而，这些制备没有提供工业规模的方法，此外它们所需要的中间体二酮的分离增加了花费和合成的复杂性。
                        发明概述
大规模制备1，3，4，5-取代吡唑类的方法此前尚无报道，该吡唑类已被鉴定为具有包括降血糖活性和抗炎活性的药物活性。
本发明提供了适合于在安全、大规模生产和特别在单釜合成中采用的3-卤代烷基-1H-吡唑类的有效合成方法。
                        发明详述
本发明涉及制备3-卤代烷基-1H-吡唑类的方法，包括形成4-卤代-苯基-丁-1，3-二酮(或其酮-烯醇互变异构体)和用苯磺酰胺处理所述的二酮形成[3-卤代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的步骤。本发明特别涉及式I抗炎化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
Figure A9619551400071
其中R1是卤代烷基；
其中R2选自于氢基，烷基，氰基，羟基烷基，环烷基，烷基磺酰基和卤素；
其中R3选自于环烷基，环烯基，芳基和杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烷硫基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟基烷基、羧基、环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和氨基；和
其中R4是在能够取代的位置被氨基磺酰基取代的芳基；
该方法包括的步骤为：通过用碱和卤代烷基酯处理酮形成4-卤代-1-苯基-丁-1，3-二酮并通过用合适的芳基肼或其盐处理所述的二酮形成3-卤代烷基-1H-吡唑。
优选R1是低级卤代烷基；R2选自于氢基，低级烷基，氰基，低级羟基烷基，低级环烷基，低级烷基磺酰基和卤素；R3选自于低级环烷基，低级环烯基，芳基和低级杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、环烷基、氨基羰基、低级烷硫基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级N-烷基氨基、低级N，N-二烷基氨基、5-或6-元杂环和氨基；和R4是在能够取代的位置被氨基磺酰基取代的芳基；
更优选R1选自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R2选自于氢基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，己基，氰基，氟，氯，溴，甲基磺酰基，乙基磺酰基，环丙基，环戊基，环丁基，羟基丙基，羟基甲基和羟基丙基；其中R3选自苯基，萘基，联苯基，环己基，环戊基，环庚基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，4-环己烯基，1-环戊烯基，4-环戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢萘基，苯并噻吩基，茚基，茚满基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氢噻喃基，苯并噻喃基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴代二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、甲氧基、亚甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、氨基磺酰基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、环己基、环丙基、环丁基和硝基；和其中R4是在能够取代的位置被氨基磺酰基取代的苯基。
更具体地说，本发明涉及式II化合物的制备方法，
方法包括：在合适的溶剂中，通过用碱和
Figure A9619551400092
处理酮，形成式III二酮，并用4-(氨基磺酰基)苯基肼或其盐处理二酮；
其中R1是卤代烷基；其中R3选自于环烷基，环烯基，芳基和杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟基烷基、羧基、环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基磺酰基、杂环基和氨基；和其中R5是低级烷基。
优选能够制备的式II化合物：其中R1选自低级卤代烷基；R3选自于低级环烷基，低级环烯基，芳基和5-或6-元杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、环烷基、氨基羰基、氨基磺酰基、低级烷硫基、低级烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级N-烷基氨基、低级N，N-二烷基氨基、5-或6-元杂环基和氨基；和其中R5是低级烷基。
更优选能够用该方法制备的化合物：其中R1选自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R3选自苯基，萘基，联苯基，环己基，环戊基，环庚基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，4-环己烯基，1-环戊烯基，4-环戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢萘基，苯并噻吩基，茚基，茚满基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氢噻喃基，苯并噻喃，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3是在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、甲氧基、亚甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、氨基磺酰基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、环己基、环丙基、环丁基和硝基；和其中R5选自甲基和乙基。
更优选能够用所述方法制备的化合物：其中R1选自三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和七氟丙基；其中R3是在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和羟基。
术语“氢基”是指单独的氢原子(H)，例如，该氢基可以连接到氧原子上形成羟基或两个氢基可以连接到碳原子上，形成亚甲基(-CH2)。本文中单独或与其它术语一起使用(如“卤代烷基”和“烷基磺酰基”)的术语“烷基”包括具有1-大约20个碳原子(或优选1-大约12个碳原子)的直链或支链基团，更优选的烷基是具有1-大约10个碳原子的“低级烷基”，最优选的是具有1-大约6个碳原子的低级烷基。该烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和其类似物。术语“链烯基”包括具有至少一个碳碳双键的2-大约20个碳原子(或优选2-大约12个碳原子)的直链或支链基团，更优选的烃基是具有2-大约6个碳原子的“低级链烯基”，该基团的实例包括：乙烯基、正丙烯基、丁烯基和其类似物。术语“卤”是指卤素，如氟、氯、溴和碘原子。术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被上述卤素取代的基团，特别指单卤代烷基，二卤代烷基和多卤代烷基，例如在单卤代烷基基团中既可以有碘、溴、氯也可以有氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以有两个或多个一样的卤原子或结合有不同的卤原子。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团，卤代烷基的实例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟烷基”包括具有1-大约10个碳原子且其中任何一个均可以被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基，较优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”，该基团的实例包括：羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”包括：各具有1-大约10个碳原子烷基部分的直链或支链含氧基团，较优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”，该基团的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”基团可以进一步被一个或多个卤原子(如氟、氯或溴)取代，以提供“卤代烷氧基”基团，该基团的实例包括：氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。术语(单独或结合使用的)“芳基”是指含有一个、两个或三个环(其中的环可以悬挂或稠合的方式结合在一起)的碳环芳香系，术语“芳基”包括芳香基团如苯基、萘基、四氢萘基、茚和联苯。术语“杂环”包括饱和的、部分饱和的和不饱和的含有杂原子环状基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧，饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子饱和的3-6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如吗啉基等]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如噻唑烷基等]，部分饱和杂环基团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。术语“杂芳基”包括不饱和杂环基团，不饱和杂环基团(也称作“杂芳基”)的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等等]，四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等等]等等；含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑[1，5-b]哒嗪基等等]，等等；含有一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基团，如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等等；含有一个硫原子的不饱和5-6元杂单环基团，如2-噻吩基、3-噻吩基等等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基团，如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等等]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等等]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基团，如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等等]等等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等等]和其类似物，该术语还包括其中与芳基稠合的杂环基基团。稠合双环基的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩和其类似物，所述杂环基团可以具有1-3个取代基，如低级烷基、羟基、氧代、氨基和低级烷基氨基。优选的杂环基团包括5-10元稠合的或未稠合基团，更优选的杂环基实例包括苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并二氢噻喃基、苯并噻喃基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基。单独或与其它术语联合使用(如烷基磺酰基)的术语“磺酰基”分别代表二价基-SO2-，“烷基磺酰基”包括结合到磺酰基上的烷基，其中的烷基如上定义，较优选的烷基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”，该低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。术语“芳基磺酰基”包括结合到磺酰基上的如上定义的芳基，其实例包括苯基磺酰基。单独使用或与其它术语结合使用(如“N-烷基氨基磺酰基”、“N-芳基氨基磺酰基”、N，N-二烷基氨基磺酰基“和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”)的术语“氨磺酰”“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示被氨基取代形成磺酰胺(SO2NH2)的磺酰基。单独使用或与其它术语结合使用(如“羧基烷基”)的术语“羧”或“羧基”代表-CO2H。术语“烷酰基”或“羧基烷基”包括结合到烷基上的具有如上定义的羧基基团，烷酰基可以是取代或未被取代的，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基或其类似物。单独使用或与其它术语结合使用(如“烷基羰基”)的术语“羰基”代表-(C＝O)-。术语“烷基羰基”包括具有被烷基取代的羰基的基团，较优选的烷基羰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基羰基”，该基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。术语“烷基羰基烷基”代表被“烷基羰基”基团取代的烷基。术语“烷氧基羰基”是指含有如上定义的烷氧基通过氧原子结合到羰基上的基团，优选的“低级烷氧基羰基”包括具有1-6个碳原子的烷氧基，该“低级烷氧基羰基”酯基团的实例包括取代的或未被取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。代表本身或与其它术语结合使用(如“氨基羰基烷基”、“N-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”)的术语“氨基羰基”代表式-C(＝O)NH2的酰胺基团。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。术语“烷基氨基烷基”包括具有被烷基取代的氮原子的氨基烷基基团。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团，优选的芳烷基基团是具有结合到1-6个碳原子的烷基基团上的芳基基团的“低级芳烷基”基团，其实例包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所述的芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯甲基是可互换的。术语“环烷基”包括具有3-10个碳原子的基团，较优选的环烷基基团是具有3-7个碳原子的“低级环烷基”基团。实例包括基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烯基”包括具有3-10个碳原子的不饱和环基，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“烷硫基”包括含有1-10个碳原子的、结合到二价硫原子上的直链或支链烷基基团，“烷硫基”的实例是甲硫基、(CH3-S-)。术语“烷基亚磺酰基”包括含有1-10个碳原子的、结合到二价-S(＝O)-原子上的直链或支链烷基基团。术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”代表分别被一个烷基和被两个烷基取代的氨基，较优选的烷基氨基是有一个或两个与氮原子结合的1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”基团，合适的“烷基氨基”可以是单或二烷基氨基如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基或类似物。术语“芳基氨基”代表被一个或两个芳基取代的氨基，如N-苯基氨基，“芳基氨基”可以在基团的芳环部分进一步被取代。术语“芳烷基氨基”代表被一个或两个芳烷基团取代的氨基，如N-苄基氨基。单独使用或在术语如“酰基氨基”中使用的术语“酰基”代表从有机酸中除去羟基以后的残基形成的基团。术语“酯”包括烷基化的羧酸或它们的等同物，如(RCO-咪唑)。
                      总合成方法
下列流程显示了制备式I-II抗炎吡唑的总流程，其中R1-R5如前定义，
                      S流程ne  I
合成流程I表示了本方法的两个步骤，在步骤1中，如在合适的溶剂中，通过用碱和酯2处理酮1形成二酮3，在第二步骤中，用肼缩合二酮3形成吡唑4。
适合的碱包括碱金属醇化物和碱土金属醇化物。碱金属醇化物的实例包括甲醇锂，甲醇钠，甲醇钾，乙醇锂，乙醇钠，乙醇钾，丙醇锂，丙醇钠，丙醇钾，异丙醇锂，异丙醇钠，异丙醇钾，丁醇锂，丁醇钠，丁醇钾，异丁醇锂，异丁醇钠，异丁醇钾，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，戊醇锂，戊醇钠和戊醇钾。碱土金属醇化物的实例包括二甲醇钙，二甲醇镁，二乙醇钙，二乙醇镁，二丙醇钙，二丙醇镁，二异丙醇钙，二异丙醇镁，二丁醇钙，二丁醇镁，二异丁醇钙和二异丁醇镁。
优选使用碱金属醇化物，更优选甲醇钠。
适合的溶剂包括在反应条件下是惰性的有机溶剂，例如，醚、脂族或芳族烃、环或直链酰胺和醇，醚的实例包括乙醚、二异丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、四氢吡喃和甲基叔丁基醚(MTBE)。优选环醚和较高分子量的直链醚，更优选MTBE。也可以使用这些溶剂的混合物。烃类的实例包括戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯。环状或直链酰胺的实例是N-甲基吡咯烷酮。醇的实例包括乙醇和异丙醇。
虽然优选等摩尔量，但是能够使用过量的试剂，特别是酯和芳基肼。
反应在较低温度下进行，例如，二酮在能够大约15-大约70℃的温度范围内形成，优选在大约20-大约60℃下形成。优选在回流温度下形成吡唑，更优选在大约50-大约60℃的温度下形成。
优选在加入肼以前，反应混合物的PH低于7，更优选在加入肼以前加入HCl水溶液。               流程
Figure A9619551400151
合成流程表示了形成4-[3-卤代烷基-1H-吡唑基-1-基]苯磺酰胺的方法，在第一步骤中，如在合适的溶剂中，通过用碱和酯2处理酮5形成二酮3，不用进一步分离或纯化，用肼与二酮缩合形成吡唑6。
合适的碱包括碱金属醇化物。碱金属醇化物的实例包括甲醇锂，甲醇钠，甲醇钾，乙醇锂，乙醇钠，乙醇钾和丙醇锂，优选甲醇钠。
对于二酮形成步骤中合适的溶剂包括在反应条件下是惰性的有机溶剂，例如，醚。该醚的实例包括乙醚、二异丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、四氢吡喃和甲基叔丁基醚(MTBE)。优选环醚和较高分子量的直链醚，更优选MTBE。也可以使用这些溶剂的混合物。对于吡唑形成步骤中的合适溶剂包括水可混溶的溶剂，如醇和有机酸，该醇的实例包括乙醇和异丙醇。
虽然优选等摩尔量，但是能够使用过量的试剂，特别是酯和芳基肼。
反应在较低温度下进行，例如，二酮在能够大约15-大约70℃的温度范围内形成，优选在大约20-大约60℃下形成，优选在回流温度下形成吡唑，更优选在大约50-大约60℃的温度下形成。
优选在加入肼以前，反应混合物的PH低于7，更优选在加入肼以前加入HCl水溶液。
本方法进一步的优点是不用纯化中间体化合物，就能够使原料进行上述步骤，然而，如果需要纯化，也能够分离出所公开的中间体。
下列的实施例包含了对于制备式I-II吡唑方法的详细描述，这些详述包括在形成部分本发明的上述总合成方法中，并用来作为实例。这些详述仅供示例说明，并不限制本发明的范围，除非另有说明，所有份数均按重量计，温度是按℃计。
                    实施例14-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
将25％NaOMe(3.62ml，16.8mmol)加到三氟乙酸乙酯(1.90ml，16.0mmol)在7mlMTBE的溶液中，接着加入在2mlMTBE中的4’-卤代苯乙酮(2.08ml，16.0mmol)，室温下将混合物搅拌过夜，将100ml90％EtOH加到上述溶液中，继之，加入4N HCl(4.0ml，16mmol)和4-磺酰胺基苯肼盐酸盐(3.58g，16mmol)，将混合物加热至回流达3小时，浓缩该混合物。当加入30ml水时形成固体，过滤并用20ml 60％EtOH洗涤固体，得到4.50g白色固体，蒸发滤液，并用乙酸乙酯(100ml)处理，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，在混合物的沸点下加入庚烷，冷却至0℃后，又得到1.01g产物，头二批产物的总产率为86％。
                    实施例24-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]
                    苯磺酰胺
在25℃下，将二氟乙酸乙酯(16.6ml，166mmol)加到4’-甲氧基-3’-氟苯乙酮(21.5克，128mmol)在137ml叔丁基醚(MTBE)的溶液中，在甲醇(35.0ml，154mmol)中加入NaOMe(25％重量)，将混合物加热至回流达3小时(在15分钟内，反应锅中的温度达54℃)，制备盐酸4-磺酰胺基苯基肼(28.6g，128mmol)在200mlEtOH中的淤浆，将水(246ml)、37％HCl(12.8ml，154mmol)和在200mlEtOH中的盐酸4-磺酰胺基苯基肼(3.58g，16mmol)加到上述溶液中，将混合物加热至回流达3小时(反应锅中的温度达62℃)，将溶液冷却至5±5℃沉淀出产物，将该产物过滤并用水洗涤，使产物在乙酸乙酯和水中重结晶，得到白色固体(39.95g，mp162-163℃)。
本领域技术人员能够从上面的详述中很容易确定本发明的基本特征，并且能够在本发明的精神和范围内进行各种变化和修改以适合不同的用途和条件。

Claims (18)

1、[3-卤代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备方法，包括形成1-芳基-4-卤代丁-1，3-二酮，和用氨基磺酰苯基肼或其盐处理所述的二酮形成[3-卤代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的步骤。
2、式I化合物的制备方法：
其中R1是卤代烷基；
其中R2选自于氢基，烷基，氰基，羟基烷基，环烷基，烷基磺酰基和卤素；
其中R3选自于环烷基，环烯基，芳基和杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烷硫基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟基烷基、羧基、环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和氨基；和
其中R4是在能够取代的位置被氨基磺酰基取代的芳基；
方法包括的步骤为：通过用碱和卤代烷基酯处理酮形成4-卤代-1-苯基-丁-1，3-二酮，并用合适的芳基肼或其盐处理所述的二酮形成3-卤代烷基-1H-吡唑。
3、根据权利要求2所述的方法，其中R1是低级卤代烷基；其中R2选自于氢基，低级烷基，氰基，低级羟基烷基，低级环烷基，低级烷基磺酰基和卤素；其中R3选自于低级环烷基，低级环烯基，芳基和低级杂芳基，其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、环烷基、氨基羰基、低级烷硫基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级N-烷基氨基、低级N，N-二烷基氨基、5-或6-元杂环和氨基；和其中R4是在能够取代的位置被氨基磺酰基取代的芳基。
4、根据权利要求3所述的方法，其中R1选自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R2选自于氢基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，己基，氰基，氟，氯，溴，甲基磺酰基，乙基磺酰基，环丙基，环戊基，环丁基，羟基丙基、羟基甲基和羟基丙基；其中R3选自苯基，萘基，联苯基，环己基，环戊基，环庚基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，4-环己烯基，1-环戊烯基，4-环戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢萘基，苯并噻吩基，茚基，茚满基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氢噻喃基，苯并噻喃基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴代二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、甲氧基、亚甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、氨基磺酰基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、环己基、环丙基、环丁基和硝基；和其中R4是在能够取代的位置被氨基磺酰基取代的苯基。
5、式II化合物的制备方法，
Figure A9619551400031
方法包括：在合适的溶剂中，通过用碱和处理酮，形成式III二酮，并用4-(氨基磺酰基)苯基肼或其盐处理该二酮；
其中R1是卤代烷基；其中R3选自于环烷基，环烯基，芳基和杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟基烷基、羧基、环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基磺酰基、杂环基和氨基；和其中R5是低级烷基。
6、根据权利要求5所述的方法，其中4-氨基磺酰基苯基肼是盐酸4-(氨基磺酰基)苯基肼盐。
7、根据权利要求5所述的方法，其中的卤代烷基酯选自三氟乙酸乙酯，三氟乙酸甲酯，二氟乙酸甲酯，二氟乙酸乙酯，五氟丙酸乙酯，七氟丁酸乙酯和2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯。
8、根据权利要求5所述的方法，其中的碱是碱金属醇化物。
9、根据权利要求8所述的方法，其中的碱是甲醇钠。
10、根据权利要求5所述的方法，其中R1是低级卤代烷基；其中R3选自于低级环烷基，低级环烯基，芳基和5-或6-元杂芳基；其中R3在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、环烷基、氨基羰基、低级烷硫基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级N-烷基氨基、低级N，N-二烷基氨基、5-或6-元杂环基和氨基；和其中R5是低级烷基。
11、根据权利要求10所述的方法，其中R1选自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R3选自苯基，萘基，联苯基，环己基，环戊基，环庚基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，4-环己烯基，1-环戊烯基，4-环戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢萘基，苯并噻吩基，茚基，茚满基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氢噻喃基，苯并噻喃，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3是在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、甲氧基、亚甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、环己基、环丙基、环丁基和硝基；和其中R5选自甲基和乙基。
12、根据权利要求11所述的方法，其中R1选自三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基和七氟丙基；和其中R3是在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基和羟基。
13、根据权利要求12所述的方法，其中的化合物是4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
14、根据权利要求12所述的方法，其中的化合物是4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
15、根据权利要求5所述的方法，其中的溶剂选自醚、醇和其混合物。
16、根据权利要求15所述的方法，其中的溶剂是甲基叔丁基醚和乙醇的混合物。
17、式II化合物的制备方法，其中R1选自三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基和七氟丙基；和其中R3是在能够取代的位置任选被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和羟基；
方法包括的步骤为：在甲基叔丁基醚中，使取代的苯乙酮、卤代乙酸烷基酯和甲醇钠混合，并用4-(氨基磺酰基)苯基肼或其盐在酸化的乙醇中的溶液处理该混合物。
18、根据权利要求17的方法，其中取代的苯乙酮选自4’-氯代苯乙酮，4-甲基苯乙酮，3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮和4’-氟代苯乙酮。
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