JP3197963B2 - ピペラジニル−およびピペリジニル−シクロヘキサノール化合物 - Google Patents

ピペラジニル−およびピペリジニル−シクロヘキサノール化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピペラジニル−およびピ
ペリジニル−シクロヘキサノール化合物、更に詳しく
は、不安解消特性および他の向精神生作用特性を有する
新規なシクロヘキサノール化合物およびその用途に関す
る。幾つかの好ましい具体例において、本発明は、１,
４−ジ置換したピペラジンまたはピペリジン誘導体[こ
こで、４−置換基はベンジルまたは置換ベンジル、およ
び１−置換基は４−(１−アリール−シクロヘキサン−
１−オール)基である]に関係する。これらの化合物およ
びこれらに構造的に関連する他の化合物は、特異なセロ
トン作用性(serotonergic)側面を有し、不安治療に使用
することができる。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】カプラー
セ(caprathe)らは、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４９５７９２１に
おいて、下記Ａの構造式で示される一連のピペラジニル
−シクロヘキサノール化合物を開示した。
【化６】 (式中、ｎは０〜４、ＡｒおよびＡｒ'はアリールまたは
複素環基である)
【０００３】これらの従来化合物はその化合物構造に基
づき、本発明化合物と化学的に区別しうることが明らか
である。何故なら、従来化合物はアリール−またはヘテ
ロアリール−ピペラジン化合物であるのに対し、本発明
化合物はベンジル−もしくはヘテロアリール−ピペラジ
ン化合物(下記式[Ｉ]において、Ｙ−Ｎ)またはピペリジ
ン化合物(下記式[Ｉ]においてＹ＝ＣＨ)であるからであ
る。さらに従来化合物は本発明化合物とは、生物学的に
区別されうるが、それは従来化合物が、パーキンソン症
候群を含む望ましくない副作用やカタレプシーなどの錐
体外路副作用を伴うドパミン作用特性(dopaminergic pr
operty)を有するからである。これに対し、本発明化合
物は、ドパミン作用特性および該特性にたびたび伴う運
動障害の無いセロトン作用剤である。
【０００４】またカプラーセらはＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.４９
７５４４５において、下記Ｂの構造式で示される一連の
ピペラジニル−シクロヘキセン化合物を開示した。
【化７】 (式中、Ｒ1はアリールまたは複素環基、ｍは０〜２およ
びｎは０〜４である)
【０００５】同様にこれらの対照化合物も、構造上およ
び生物学的に本発明化合物と区別することができる。化
学的には、対照化合物はアリール−ピペラジン化合物
で、一方、本発明化合物はベンジル−もしくはヘテロア
リールメチル−ピペラジン化合物である。生物学的に
は、対照化合物がドパミン作用特性を有する点で、セロ
トン作用活性を有する本発明化合物とは区別される。す
なわち、本発明化合物を投与すれば、ドパミン作用剤に
関連する運動障害は回避される。
【０００６】
【発明の構成と効果】本発明は、その最も広い観点にお
いて、有用な不安解消剤である特定化合物、すなわち、
置換したベンジル−もしくはヘテロアリールメチル−ピ
ペラジニルシクロヘキサン化合物または置換したベンジ
ル−もしくはヘテロアリールメチル−ピペリジニルシク
ロヘキサン化合物に関係する。本発明化合物は、下記式
Ｉで示される。
【０００７】
【化８】 式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲ
ン、ＣＦ3もしくはＣ1〜4のアルコキシ基、但し、Ｒ1と
Ｒ2が共にＨの場合を除く、またはＲ1とＲ2は隣接する
炭素原子と共に合して式:
【化９】 の結合橋を形成、ここでｎは１〜３の整数;Ｒ3はＨまた
はＣ1〜4のアルキル;Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立し
て、Ｈ、Ｃ1〜4のアルキルまたはフェニル;ＹはＮまた
はＣＨ;およびＡｒはヘテロアリールまたは置換もしく
は非置換フェニル環基である。
【０００８】上記式Ｉの本発明化合物は、その全ての医
薬的に許容しうる塩および／または溶媒化合物をも包含
する。また本発明は、化合物Ｉの全ての立体異性体をも
包含する。
【０００９】式Ｉに基づく医薬的に許容しうる塩は、無
機または有機酸、たとえば、硫酸、リン酸、塩酸、臭
酸、ヨウ酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、桂
皮酸、マンデル酸、硝酸、ムチン酸、イセチオン酸、パ
ルミチン酸、ヘプタン酸などを使用することにより得ら
れる。
【００１０】Ｒ1およびＲ2は一方または両方がハロゲン
原子であってよい。好ましいハロゲンはＣｌおよびＦ
で、Ｆが非常に好ましい。Ｒ1およびＲ2は両方がＣ1〜4
のアルコキシ基であってよいが、一般にそれらの一方の
みアルコキシであることが好ましい。好ましいアルコキ
シ基は、炭素数が２を越えないものである。すなわち、
Ｒ1およびＲ2の場合、メトキシおよびエトキシ基が好ま
しい。
【００１１】Ｒ1とＲ2の一方がＦで、他方がＯＣＨ3で
ある化合物Ｉが非常に有用である。Ｒ1およびＲ2は隣接
する炭素原子と共に合して結合橋を形成してもよい。結
合橋としては、−(ＣＨ2)n−(ｎ＝１〜３)結合で分離し
た２つの末端酸素原子をもつ３〜５員の基が好ましい。
式:
【化１０】 の結合橋を有する化合物Ｉが非常に好ましい。
【００１２】Ｒ3はＨまたはＣ1〜4のアルキルであって
よい。Ｒ3はＨであるかまたはその炭素数が２を越えな
いことが好ましい。すなわち、Ｒ3はＨ、ＣＨ3またはＣ
2Ｈ5が好ましく、ＨおよびＣＨ3が非常に好ましい。Ｒ4
およびＲ5は上述の如く、それぞれ独立してＨ、Ｃ1〜4
のアルキルまたはフェニルである。Ｒ4とＲ5の少なくと
も一方がＨで、他方がＨまたはＣ1〜2のアルキル(すな
わち、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5)であることが好ましい。Ｒ4
とＲ5の両方がＨであることが非常に好ましく、これに
よってピペラジン環(Ｙ＝Ｎ)またはピペリジン環(Ｙ＝
ＣＨ)とＡｒ基間にメチレン橋が形成する。ＹはＮまた
はＣＨであってよい。Ｙは上記いずれであってもよい
が、ピペリジン環(Ｙ＝ＣＨ)の使用が好ましい。
【００１３】Ａｒはフェニルまたはヘテロアリール環に
基づく各種の基のいずれであってもよい。有用なヘテロ
アリール基としては、２−チエニル、２−フラニル、お
よび１−メチル−２−ピロリルである。またＡｒは、非
置換フェニル基または式:
【化１１】 の置換フェニル環基であってもよく、ここでＸ p および
Ｘ q 'はそれぞれ独立して、ハロゲン(好ましくはＣｌま
たはＦ)、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、Ｃ1〜4の
アルキル、Ｃ1〜4のアルコキシ、Ｃ1〜4のハロアルキル
もしくはＣ1〜4のアルキルチオあるいはこれらに類する
基、またはＸ p とＸ q 'は共に合して、式:
【化１２】 の結合橋を形成、ここでｎは１〜３の整数である。ｐお
よびｑはそれぞれ０〜５であってよく、ｐ＋ｑ＜５であ
る。またＡｒは、ヘテロアリール基であってもよい。適
当なヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子
を含有し、たとえば３−および４−ピリジニル、２−チ
エニル、２−フラニル、および１−メチル−２−ピロリ
ル、その他類する基が挙げられる。
【００１４】式Ｉに属する数種のグループの好ましい化
合物が存在する。１つのグループは、Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2およ
びＲ3＝Ｈ、およびＸ＝Ｈ,Ｆ,Ｃｌ,ＢｒまたはＯＣＨ3
である化合物である。２つ目のグループは、Ｒ1＝Ｆ、
Ｒ2およびＲ3＝Ｈ、およびＸおよびＸ'＝Ｆである化合
物である。他のグループは、Ｒ1とＲ2が−ＯＣＨ2Ｏ−
の結合橋を形成し、かつＸとＸ'の少なくとも一方がＦ
またはＯＣＨ3である化合物で構成される。さらに他の
グループは、Ｒ1とＲ2が−ＯＣＨ2Ｏ−の結合橋を形成
し、Ｒ3＝Ｃ1アルキル、ＸおよびＸ'が共にＦの場合で
構成される。
【００１５】２つの非常に好ましいグループの化合物
は、下記(ａ)または(ｂ)のいずれかの場合である。 (ａ)Ｒ1とＲ2が−ＯＣＨ2Ｏ−の結合橋を形成し、Ｘが
ＦまたはＯＣＨ3の場合 (ｂ)Ｒ1またはＲ2がＦまたはＣＦ3で、ＸとＸ'の少なく
とも一方がＦの場合
【００１６】式Ｉの好ましい化合物としては、Ｚ−１−
(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノ
ール;Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フ
ェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノー
ル;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−
４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロ
ヘキサノール;Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−
[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
サノール;Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェ
ニルメチル)ピペラジン;Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキ
サン−６−イル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピ
ペラジニル]シクロヘキサノール;Ｅ−１−(１,４−ベン
ゾジオキサン−６−イル)−４−[４−(フェニルメチル)
−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,
３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(３−
メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロ
ヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−[４−[(３−フルオロフェニル)メチル]
−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Z-1-(１,３−
ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(２−フル
オロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキ
サノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル)−４−[４−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−
ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(２−ニトロ
フェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
ール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペ
ラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル)−４−[４−(２−チエニルメ
チル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１
−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−ピペラジニ
ル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル)−４−[４−[(２,５−ジフルオロフ
ェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノー
ル;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−
４−[４−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]−１−
ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(３,５−ジ
フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロ
ヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−[４−[(２−ヨードフェニル)メチル]−
１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(１,３
−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−１−ピペラ
ジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(４−フルオロフ
ェニル)−４−[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−
１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(４−
フルオロフェニル)−４−[４−[(２−クロロフェニル)
メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−
１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−ジフ
ルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘ
キサノール;Ｚ−１−[(４−トリフルオロメチル)フェニ
ル]−４−[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピ
ペラジニル］シクロヘキサノール;Ｚ−１−[(４−トリ
フルオロメチル)フェニル]−４−[４−[(３−メトキシ
フェニル)メチル]−１−ピペラジニル］シクロヘキサノ
ール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メ
チル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１
−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フルオロ
−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]
シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサ
ン−６−イル)−４−[４−[(３−メトキシフェニル)メ
チル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１
−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]
シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル)−４−[４−[(２,５−ジフルオロフェ
ニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール;
Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキール−５−イル)−
４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メト
キシフェニル)メチル]ピペリジン;Ｚ−１−[４−(１,４
−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−メトキシ−１−
シクロヘキシル]−４−[３−(メトキシフェニル)メチ
ル]ピペリジン・フマレート;Ｚ−１−[４−(１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル)−４−メトキシ−１−シ
クロヘキシル]−４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メ
チル]ピペリジン・フマレート;Ｚ−１−(４−フルオロ
フェニル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジ
ニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(４−フルオロフェ
ニル)−４−[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１
−ピペリジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(４−フ
ルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−ジフルオロフェ
ニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール;
Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−ブロモフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル)−４−[４−(ジフェニルメチル)−
１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−(１−フ
ェニルエチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノー
ル;Ｚ−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−メトキ
シ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メトキシフェニ
ル)メチル]ピペラジン;Ｚ−１−[４−(４−フルオロフ
ェニル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−
[(３−メトキシフェニル)メチル]ピペラジン等が挙げら
れる。
【００１７】本発明は、他の観点において、治療上有効
量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加
塩から成る、不安またはパニック障害に苦しむ哺乳動物
の治療用組成物を提供するものである。
【００１８】投薬用量および投薬生活規制はそれぞれの
場合について注意して調整すべきであるが、適切な専門
家の判断を利用し、かつ受容者の年令、体重および症
状、並びに投与方法および疾病の種類や重さを考慮し
て、一般に、非経口投与のときの１日用量は約０．０１
〜１０mg／kg、好ましくは０．１〜２mg／kgで、そして
経口投与のときの１日用量は約１〜５０mg／kgに設定す
ればよい。なお、低用量で十分な治療効果を得ることが
できる特定の場合もあるが、その他の場合ではそれ以上
の用量が要求される。全身投与とは、経口投与、直腸投
与、鼻腔注入(transnasal)、経皮投与、並びに非経口投
与(すなわち、筋肉注射、静脈注射および皮下注射)を指
称する。一般に、経口投与するときの有効成分の量は、
非経口投与と同じ効果を得るには多くの量が必要である
ことが認められる。良好な臨床業務に従って、有害また
は不都合な副作用を起こさずに、有効な不安解消効果を
もたらす濃度水準で、本発明化合物Ｉを投与することが
好ましい。
【００１９】本発明化合物Ｉは、不安解消を目的とし
て、個々の治療剤でまたは他の治療剤との混合物で投与
されてよい。治療上、不安解消量の本発明化合物Ｉまた
はその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる
担体から成る医薬組成物として一般に投与される。単位
用量当り約１〜５００mgの有効成分を供給する医薬組成
物が好ましく、またこれらの医薬組成物は通常、錠剤、
ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、水性もしくは油状懸濁
液、シロップ、エリキシルおよび水溶液の形状で調製さ
れる。
【００２０】また本発明化合物Ｉは、片頭痛の予防処置
(すなわち、片頭痛の阻止を目的)においても、上述の用
量で使用しうる。勿論、使用する医薬組成物の種類は、
所定の投与方法に左右される。たとえば、経口用組成物
は錠剤またはカプセル剤の形状を有し、かつ通常の結合
剤(たとえばスターチ)や湿潤剤(たとえばラウリル硫酸
ナトリウム)などの賦形剤を含有してよい。非経口用組
成物の場合、本発明化合物Ｉと通常の医薬ビヒクルの溶
液または懸濁液、たとえば静脈注射には水溶液または筋
肉注射には油状懸濁液が使用される。
【００２１】本発明化合物Ｉは、以下に示す手順に従っ
て製造することができる。 工程a: (実施例１および２参照)
【化１３】 工程aには、シクロヘキサン−１,４−ジオン・モノ−エ
チレンケタールを還元性アルキル化条件(たとえば、チ
タン・イソプロポキシド／ＮaＢＨ4、シアノホウ水素化
ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等を
使用)下で、４−アリールメチルピペリジンまたは１−
アリールメチルピペラジンと縮合させることによる中間
体化合物ＩＩaの製造が示されている。得られるケター
ル化合物は、酸性条件(たとえば、アセトン／ＨＣl、Ｔ
ＨＦ／ＨＣl、アセトン／Ｈ2ＳＯ4、ＴＨＦ／Ｈ2Ｓ
Ｏ4、ジオキサン／ＨＣl等を使用)下で開裂する。な
お、当業者にとって公知の他の方法も採用しうる。
【００２２】工程b: (実施例３、４および７〜１０参照)
【化１４】 工程bで示されるように、中間体化合物ＩＩbが製造され
る。すなわち、シクロヘキサン−１,４−ジオン・モノ
−エチレンケタールをオルガノ金属試薬(たとえばグリ
ニヤール試薬、アリールリチウム試薬等)と反応させ
て、４−アリール−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
ケタール化合物ＩＩＩbを得る。これらの反応は一般
に、溶媒(たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、ジオキサン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等)中、−８０〜＋３０℃の温度
で行う。次いでケタール化合物ＩＩＩbを酸触媒で開裂
して、４−アリール−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
化合物ＩＩbを得る。この加水分解に好適な酸として
は、これらに限定されるものではないが、たとえば塩
酸、硫酸、酢酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、安息香酸等が挙げられる。
【００２３】工程c: (実施例５および６参照)
【化１５】 工程cには、Ｚ−１−アリール−４−ピペラジニルシク
ロヘキサノール化合物の製造が示されている。すなわ
ち、上記工程bで製造した４−アリール−４−ヒドロキ
シシクロヘキサノン化合物ＩＩbを、上記工程aで記載の
通常の条件下で、モノ保護ピペラジン、たとえばカルボ
ベンジルオキシピペラジンと還元的にカップリング反応
させて、保護されたＺ−１−アリール−４−ピペラジニ
ル−シクロヘキサノール化合物を得る。ピペラジンの他
の適当な保護基としては、これらに限定されるものでは
ないが、たとえばメチルカルバメート、エチルカルバメ
ート、t−ブチルカルバメート、アセチル、ホルミル、
プロピオニル、メタンスルホニル、p−トルエンスルホ
ニル、ベンジル、適当に置換したベンジル等が挙げられ
る。１−アリール−４−ピペラジニルシクロヘキサノー
ル化合物は一般に、当業者にとって公知の方法で容易に
分離しうるジアステレオマー混合物で得られる。かかる
分離法としては、これらに限定されるものではないが、
たとえば再結晶法、通常の吸着剤[シリカ(シリカゲ
ル)、アルミナなど]を用いるクロマトグラフィー分離法
が挙げられる。保護されたＺ−１−アリール−４−ピペ
ラジニルシクロヘキサノール化合物は、当業者にとって
公知の通常の方法で脱保護される。かかる脱保護法とし
ては、これらに限定されるものではないが、たとえば接
触還元法、溶解金属還元法、化学的還元法、塩基性加水
分解法、酸性加水分解法、酸性開裂法、化学的脱離法等
が挙げられる。
【００２４】工程d: (実施例１１〜１３参照)
【化１６】 工程dには、置換アリールメチル−ピペラジン化合物の
製造が示されている。すなわち、ピリジン−４−アルデ
ヒドまたは４−シアノピリジンのいずれかを適当なオル
ガノ金属試薬(たとえばグリニヤール試薬、アリールリ
チウム試薬等)と反応させて、工程dで示されるアルコー
ルまたはケトン中間体を得る。これらのオルガノ金属反
応は一般に、上記工程bの条件下で行う。次いでアルコ
ールまたはケトン中間体を、当業者にとって公知の条件
下で還元して、置換アリールメチル−ピリジンとする。
かかる接触還元条件としては、パラジウム／炭素などの
触媒と水素ガス、ギ酸アンモニウムまたはヒドラジンな
どの水素源を用いることである。次いで上記ピリジン化
合物を、一般に酸化プラチナなどの触媒を用いる酸性条
件下で、還元反応に付して、所望の置換アリールメチル
−ピペラジン化合物を得る。
【００２５】工程e (実施例１４参照)
【化１７】 工程eには、置換アリールメチル−ピペラジン化合物の
製造が示されている。すなわち、適当に置換したアリー
ルアルデヒドを、上記工程cに記載の通常の条件下で、
ピペラジン、またはモノ保護ピペラジン(たとえばカル
ボベンジルオキシピペラジン)と還元的にカップリング
反応させて、置換アリールメチル−ピペラジン化合物を
得る。保護されたアリールメチルピペラジン化合物を、
上記工程cで記載した通常の方法で脱保護する。別法と
して、適当に置換したアリールメチルハライドを用い、
後記工程hで十分に記載する標準条件下でアルキレート
ピペラジンとすることができる。
【００２６】工程f: (実施例１５〜１８および２０参照)
【化１８】 工程fには、４−(４−アリールメチル−１−ピペリジニ
ル)シクロヘキサノン化合物または４−(４−アリールメ
チル−１−ピペラジニル)シクロヘキサノン化合物に、
オルガノ金属試薬(たとえばアリールグリニヤール試薬
またはアリールリチウム試薬等)を付加することによる
所望の１−アリール−４−(４−アリールメチル−１−
ピペリジニル)シクロヘキサノール化合物または１−ア
リール−４−(４−アリールメチル−１−ピペラジニル)
シクロヘキサノール化合物Ｉaの製造が示されている。
この反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルなどの不活性溶媒中、−１００〜＋２５℃の温度で
行ってよい。所望化合物Ｉaは一般に、上記工程cで記載
の如く分離しうるジアステレオマー混合物で得られる。
【００２７】工程g: (実施例１９参照)
【化１９】 工程gに１−(４−アリール−４−アルコキシ−１−シク
ロヘキシル)−４−(アリールメチル)ピペリジン化合物
および１−(４−アリール−４−アルコキシ−１−シク
ロヘキシル)−４−(アリールメチル)ピペラジン化合物
の製造が記載されている。すなわち、１−アリール−４
−(４−アリールメチル−１−ピペリジニル)シクロヘキ
サノール化合物または１−アリール−４−(４−アリー
ルメチル−１−ピペラジニル)シクロヘキサノール化合
物Ｉaを、適当な溶媒(たとえばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメト
キシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等)
中、アルキル化剤および適当な塩基と反応させて、所望
生成物Ｉbを得る。この反応に用いる適当な塩基として
は、これらに限定されるものではないが、たとえば水素
化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水
素化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ブチ
ルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム等が挙
げられる。アルキル化剤としては、これらに限定される
ものではないが、たとえばヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ヨウ化プロピル、臭
化プロピル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ト
リフルオロメタンスルホン酸エチル、トリフルオロ酢酸
メチル、トリフルオロ酢酸エチル等が挙げられる。また
当業者にとって公知の他の方法も使用しうる。
【００２８】工程h: (実施例２１〜２７参照)
【化２０】 工程hには、１−アリール−４−ピペラジニルシクロヘ
キサノール化合物ＩＩdからの１−アリール−４−(４−
アリールメチル−１−ピペラジニル)シクロヘキサノー
ル化合物Ｉa(Ｙ＝Ｎ)の製造が示されている。すなわ
ち、１−アリール−４−ピペラジンシクロヘキサノール
化合物を、不活性溶媒(たとえばアセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセ
トン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等)中、塩基(た
とえば炭酸カリウム)の存在下、当業者にとって公知の
標準条件下、たとえばアリールメチルハライド、パラト
ルエンスルホン酸アリールメチル、メタンスルホン酸ア
リールメチルなどを用いてアルキル化する。なお、塩基
として炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン等も同様に使用しうる。さらに、
１−アリール−４−ピペラジニルシクロヘキサノール化
合物ＩＩaをアリールアルデヒドにより、シアノホウ水
素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化ナトリウム／チタン・イソプロポキシドおよび類
する還元剤を用いて還元的にアルキル化することによ
り、１−アリール−４−(４−アリールメチル−１−ピ
ペラジニル)シクロヘキサノール化合物Ｉaを得ることが
できる。なお、アリールアルデヒドの代わりにアリール
ケトンを用いて、１−アリール−４−[４−(１−アリー
ル−１−アルキル)ピペラジニル]シクロヘキサノール化
合物を得てもよい。
【００２９】別法として、アリールカルボキサミドを製
造した後、生成物Ｉaに還元する方法に従って、１−ア
リール−４−(ピペラジニル)シクロヘキサノール化合物
ＩＩbから１−アリール−４−(４−アリールメチル−１
−ピペラジニル)シクロヘキサノール化合物Ｉaを得るこ
とができる。上記アミドの製造の適当な条件としては、
アロイルハライドを適当な塩基(たとえばトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム等)の存在下、１−アリール−４−ピ
ペラジニルシクロヘキサノール化合物と反応させること
である。この反応に用いる適当な溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトニトリル、アセトン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。反応はたとえば、
３０〜１２０℃の温度で行う。また、アリールカルボン
酸をカップリング剤(たとえばカルボニルジイミダゾー
ル)と反応させた後、１−アリール−４−ピペラジニル
−シクロヘキサノール化合物ＩＩdと反応させることに
より、アリールカルボキサミドを製造してもよい。加え
て、１−アリール−４−ピペラジニル−シクロヘキサノ
ール化合物を、適当な溶媒(たとえばアセトニトリル、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等)中、２５〜１５０℃の温度に
て、アリールカルボン酸エステルと反応させることによ
り、アリールカルボキサミドを得てもよい。中間体アリ
ールカルボキサミドを適当な溶媒(たとえばテトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等)中、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラ
ン、水素化ナトリウム・ビス(２−メトキシエトキシ)ア
ルミニウムなどの試薬で還元してもよい。還元は０〜１
２０℃の温度で行いうる。上記アミドの製造および還元
に対し、当業者にとって公知の他の方法が採用されても
よい。
【００３０】
【実施例】以下に挙げる実施例は、本発明の例示のみを
目的とし、かつ本発明を制限するものではなく、かかる
実施例を考慮すれば、本発明を構成する化合物並びにそ
の製法および生物学的作用がより具体的に理解されるで
あろう。なお、実施例において、温度は℃で表示し、融
点(m.p.)は未修正である。また特別な指示がない限り、
全ての％は組成物全量に対する重量％である。
【００３１】実施例には、本発明化合物Ｉ並びに各工程
での合成中間体ＩＩの製法が詳しく記載されている。な
お、当業者であれば、原料物質および方法の両方を改変
することにより本明細書で開示する以外の化合物の製造
を可能ならしめることが理解されよう。
【００３２】Ａ．中間体化合物ＩＩの製造 前記合成中間体化合物の製造についての代表的手順例の
幾つかを以下に記載する。出発物質および特定中間体の
ほとんどは商業上入手可能であるか、あるいはそれらの
合成手順も、有機合成化学分野での当業者が十分に入手
できる化学文献の記載から容易に利用できるものであ
る。
【００３３】実施例１ ４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロ
ヘキサノン(ＩＩa、Ｙ＝ＣＨ)の製造:４−ベンジルピペ
リジン(８．７６g、５０ミリモル)および１,４−シクロ
ヘキサンジオン・モノエチレンケタール(７．８１g、５
０ミリモル)の混合物に、チタン(ＩＶ)・イソプロポキ
シド(１６．５ml)を加え、穏やかに加熱する。１８時間
撹拌後、黄色油状物をエタノール(１００ml)で希釈し、
ＮaＢＨ4(２g)を加える。混合物を４時間撹拌し、水(１
０ml)を加えてＴiＯ2を沈澱せしめる。混合物を濾過
し、濾液を減圧濃縮して、１５．８７g(１００％)の粗
ケタール中間体を黄褐色固体で得る。この中間体を、Ｔ
ＨＦ(７５ml)および５０％Ｈ2ＳＯ4(７５ml)の混合物中
で２０時間撹拌する。氷浴冷却しながら、酸をＮaＯＨ
(５０％)およびＮa2ＣＯ3で中和する。ケトン生成物を
エーテルで抽出し、減圧濃縮する。この黄色油状物をク
ーゲル球管で蒸留して無色油状物を得、次いで静置固化
せしめて、８．３０g(６１．３％)の標記ケトンを無色
結晶で得る。
【００３４】実施例２ ４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロ
ヘキサノン(ＩＩa、Ｙ＝Ｎ)の製造:−１−ベンジルピペ
ラジン(３５．２g、２００ミリモル)および１,４−シク
ロヘキサンジオン・モノエチレンケタール(３１．２g、
２００ミリモル)の混合物に、チタン(ＩＶ)・イソプロ
ポキシド(７４ml)を加え、ＩＲスペクトルでケトンの吸
収が見られなくなるまで撹拌する。黄色油状物をエタノ
ール(２００ml)で希釈し、ＮaＢＨ4(７．６g、２００ミ
リモル)を加える。混合物を１６時間撹拌し、水(３７m
l)を加えてＴiＯ2を沈澱せしめる。混合物を濾過し、濾
液を減圧濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、溶液を１
Ｎ−ＨＣlで洗う。酸性洗液をＫ2ＣＯ3で塩基性化し、
塩基性混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物をＫ2
ＣＯ3上で乾燥し、減圧濃縮して、５６．５gのケタール
生成物を得、これをＴＨＦ(３００ml)および５０％Ｈ2
ＳＯ4(３００ml)の混合物中で２時間撹拌する。溶液を
水(５００ml)で希釈し、Ｋ2ＣＯ3で注意して塩基性化す
る。塩基性混合物をエーテルで抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。抽出物を減圧濃縮した後、イソ
プロピルエーテルより再結晶して、標記生成物(４１g、
７１％、m.p.８３〜８５℃)を得る。
【００３５】実施例３ ８−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,４−
ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール(ＩＩＩb)
の製造:−１００mlの乾燥ＴＨＦ中の１,４−シクロヘキ
サンジオン・モノエチレンケタール(３１．２g、０．２
モル)の溶液を、金属マグネシウム(７．２g、０．３モ
ル)および５−ブロモ−１,３−ベンゾジオキソール(６
０．３g、０．３モル)から製造したグリニヤール試薬の
−６０℃溶液に加える。混合物を２５℃に加温せしめ、
飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、エーテルで抽出する。抽出
物をＮa2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残渣を
イソプロピルエーテルより結晶化して、標記生成物(４
７．５g、８５％、m.p.１０３〜１０４℃)を得る。
【００３６】実施例４ ４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−ヒ
ドロキシシクロヘキサノン(ＩＩb)の製造:−アセトン
(７５ml)、１２Ｎ−ＨＣl(１ml)および水(５０ml)中の
８−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,４−
ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール(ＩＩＩb、
５g、１８ミリモル)の溶液を２時間撹拌する。さらに５
０mlの水で希釈後、固体を集め、標記生成物(４．０g、
９５％、m.p.１６６〜１６８℃)を得る。
【００３７】実施例５ フェニルメチル・Ｚ−４−[４−(１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]
−１−ピペラジンカルボキシレート(ＩＩc)の製造:−フ
ェニルメチル・１−ピペラジンカルボキシレート(５．
６５g、２５．７ミリモル)、チタン(ＩＶ)・イソプロポ
キシド(１７ml、５０ミリモル)および４−(１,３−ベン
ゾジオキソール−５−イル)−４−ヒドロキシシクロヘ
キサノン(６．０g、２５．７ミリモル)の混合物を１８
時間撹拌する。混合物を５０mlのエタノールに溶解し、
ホウ水素化ナトリウム(１．０g、２５．７ミリモル)を
加える。混合物を１６時間撹拌後、１５％水酸化ナトリ
ウム溶液(６ml)で反応を抑える。混合物を濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を１Ｎ−ＨＣlで酸性化して、固
体を得る。固体を集め、水に懸濁する。混合物を水酸化
ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。抽
出物をＮa2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をイソ
プロピルエーテルより結晶化して、標記生成物(２．４
g、２２％、m.p.１２２〜１２４℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６７．１０、Ｈ６．９９、Ｎ６．２６ 実測値: Ｃ６７．１８、Ｈ６．８、 Ｎ６．２６
【００３８】実施例６ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノール(ＩＩｄ)の製
造:−Ｚ−４−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−１−ピペラジ
ン−カルボキシレート(０．４４g、１ミリモル)および
１０％パラジウム／活性炭(０．１g)の混合物を１時間
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残
渣を酢酸イソプロピルより結晶化して、標記生成物
(０．３０g、９３．５％、m.p.１９８〜１９９℃)を得
る。 元素分析(Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3として） 計算値： Ｃ６５．１６、Ｈ８．０５、Ｎ８．９４ 実測値: Ｃ６５．２７、Ｈ７．６９、Ｎ８．８３
【００３９】実施例７ ８−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ
[４．５]デカン−８−オールの製造:−この化合物は実
施例３と同様な方法で、１,４−シクロヘキサンジオン
・モノエチレンケタール(６．２４g、４０ミリモル)お
よび４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(６０
ミリモル)から製造する。粗生成物をヘキサンより結晶
化して、標記生成物(８．９g、８８％)を得る。
【００４０】実施例８ ８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジ
オキサスピロ[４．５]デカン−８−オールの製造:−こ
の化合物は実施例３と同様な方法で、１,４−シクロヘ
キサンジオン・モノエチレンケタール(１０．９g、７０
ミリモル)およびグリニヤール試薬[４−ブロモベンゾト
リフルオライド(２５．０g、１１０ミリモル)およびマ
グネシウム(２．７g、１１０ミリモル)から製造]から製
造する。粗生成物を石油エーテルより結晶化して、標記
生成物(２０g、９４．８％)を得る。 元素分析(Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ3として) 計算値: Ｃ５９．６０、Ｈ５．６７ 実測値: Ｃ５９．７７、Ｈ５．６２
【００４１】実施例９ ４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシシクロヘ
キサノンの製造:−この化合物は実施例４と同様な方法
で、８−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジオキサス
ピロ[４．５]デカン−８−オール(２．５g、１０ミリモ
ル)から製造する。粗物質をイソプロピルエーテルより
結晶化して、標記生成物(２．０g、９５％、m.p.１１８
〜１１９℃)を得る。 元素分析(Ｃ12Ｈ13ＦＯ2として) 計算値: Ｃ６９．２２、Ｈ６．３０ 実測値: Ｃ６９．３２、Ｈ６．３４
【００４２】実施例１０ ４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ヒドロ
キシシクロヘキサノンの製造:−この化合物は実施例４
と同様な方法で、８−[４−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オ
ール(１０g、３３ミリモル)から製造する。粗物質をイ
ソプロピルエーテルより結晶化して、標記生成物(７．
５g、９０．４％)を得る。 元素分析(Ｃ13Ｈ13Ｆ3Ｏ2として) 計算値: Ｃ６０．４７、Ｈ５．７１ 実測値: Ｃ６０．６３、Ｈ４．９９
【００４３】実施例１１ ４−(３−メトキシベンジル)ピペリジンの製造:−１段 −７８℃のＴＨＦ(４００ml)中の３−ブロモアニソール
(３７．４g、２００ミリモル)およびマグネシウム(４．
８g、２００ミリモル)から製造したグリニヤール試薬
に、４−シアノピリジンのＴＨＦ溶液を加える。溶液を
２５℃に加温せしめ、塩化アンモニウム溶液で反応を抑
える。有機層を分離し、水および３Ｎ塩酸で洗う。酸性
洗液を０．５時間撹拌し、５０％水酸化ナトリウムで中
和する。塩基性混合物をエーテルで抽出する。抽出物を
乾燥し、減圧濃縮する。粗物質をヘキサンより結晶化し
て、４−(３−メトキシベンゾイル)ピリジン(２７g、６
３．３％)を得る。
【００４４】２段 酢酸(２５０ml)中の４−(３−メトキシベンゾイル)ピリ
ジン(２７g、１２７ミリモル)および１０％パラジウム
／活性炭(７g)の混合物に、ギ酸アンモニウム(２５g)を
加える。混合物を０．５時間加熱還流する。混合物を冷
却し、同容量の塩化メチレンで希釈する。触媒を除去
し、溶液を減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、水酸化ナ
トリウムで塩基性化する。混合物をエーテルで抽出す
る。抽出物を乾燥し、減圧濃縮して粗４−(３−メトキ
シベンジル)ピリジン(２５g、９８．８％)を得、これを
精製せずに次段階で使用する。
【００４５】３段 酢酸(２５０ml)中の４−(３−メトキシベンジル)ピリジ
ン(２５g、１２６ミリモル)および酸化プラチナ(２．４
g)の混合物を２時間水素添加する。触媒を除去し、溶液
を減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、溶液を水酸化ナト
リウムで塩基性化する。塩基性混合物をエーテルで抽出
する。抽出物を乾燥し、減圧濃縮する。残渣を真空蒸留
して、４−(３−メトキシベンジル)ピペリジンを油状物
(２２．６g、８７．６％)で得る。エーテル中で塩酸塩
の試料を調製する(m.p.１４６〜１４７℃)。 元素分析(Ｃ13Ｈ19ＮＯ・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ６４．５９、Ｈ８．３４、Ｎ５．８０ 実測値: Ｃ６４．３８、Ｈ８．３４、Ｎ５．６６
【００４６】実施例１２ ４−(２,５−ジフルオロベンジル)ヒペリジンの製造:−１段 −７０℃のＴＨＦ(２５０ml)中のペンタメチルジエチレ
ントリアミン(２３．３ml、１５５ミリモル)の溶液に、
ブチルリチウム(２．２２Ｍ溶液、７０ml、１５５ミリ
モル)を加える。溶液を５分間撹拌し、ＴＨＦ中の１,４
−ジフルオロベンゼン(１７．７g、１５５ミリモル)を
−７０℃で加える。溶液を２時間撹拌し、その間、−７
５℃に冷却し、次いでＴＨＦ中の４−シアノピリジン
(１５．６g、１５０ミリモル)を−７５℃で加える。混
合物を２５℃にゆっくりと加温せしめ、次いで塩化アン
モニウム溶液で反応を抑える。混合物をエーテルで希釈
し、有機層を分離する。有機層を水および３Ｎ塩酸で洗
う。酸性洗液を２時間撹拌し、水酸化ナトリウムで塩基
性化する。塩基性混合物をエーテルで抽出し、エーテル
溶液を減圧濃縮する。粗生成物をシリカ上、酢酸エチル
／ヘキサン(２０:１)で溶離するクロマトグラフィーで
精製して、４−(２,５−ジフルオロベンゾイル)ピリジ
ン(１６．９g、５１．５％)を得る。
【００４７】２段 トリフルオロ酢酸(５０ml)中の４−(２,５−ジフルオロ
ベンゾイル)ピリジン(７．３g、３３．３ミリモル)およ
び１０％パラジウム／活性炭の混合物を２４時間水素添
加する。触媒を除去し、溶液を減圧濃縮する。残渣を水
に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性化する。塩基性混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を減圧濃縮す
る。この粗４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピリジン
を精製せずに次段階で使用する。
【００４８】３段 酢酸(１００ml)中の酸化プラチナ(０．５g)および上記
４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピリジンの混合物を
３時間水素添加する。触媒を除去し、溶液を減圧濃縮す
る。残渣を水に溶解し、溶液を水酸化ナトリウムで塩基
性化する。塩基性混合物をエーテルで抽出し、抽出物を
減圧濃縮する。粗油状物を真空蒸留して、標記生成物
(５．１g、７２．９％、b.p.１１０℃)を得る。エーテ
ル中で塩酸塩の試料を調製する(m.p.１４６〜１４７
℃)。 元素分析(Ｃ12Ｈ15Ｆ2Ｎ・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ５８．１９、Ｈ６．５２、Ｎ５．６６ 実測値: Ｃ５８．１４、Ｈ６．５６、Ｎ５．５９
【００４９】実施例１３ ４−(２−フルオロ−５−メトキシベンジル)ピペリジン
の製造:−１段 −７０℃のＴＨＦ(１５０ml)中のペンタメチルジエチレ
ントリアミン(１５ｍｌ）および４−フルオロアニソー
ル（１２．６１g、０．１モル)の溶液に、ブチルリチウ
ム(２．２２Ｍ溶液、４７．５ml、１０５．６ミリモル)
をゆっくりと加える。溶液を−７５℃で２時間撹拌し、
ピリジン−４−アルデヒド(９．５５ml、０．１モル)の
ＴＨＦ溶液を−７５℃で加える。混合物を２５℃にゆっ
くりと加温せしめ、次いでアンモニウム溶液で反応を抑
える。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離す
る。有機層を水および３Ｎ塩酸で洗う。酸性洗液を水酸
化ナトリウムで塩基性化し、エーテルで抽出し、エーテ
ル溶液を減圧濃縮する。粗生成物を８０％エタノールよ
り再結晶して、(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)
−４−ピリジルメタノールを白色粉末で得る(１２．２
２g＋第２収量３．１２g、トータル収率６５．８％)。
【００５０】２段 実施例１２の２段と同様に、トリフルオロ酢酸中の(２
−フルオロ−５−メトキシフェニル)−４−ピリジルメ
タノールおよび１０％パラジウム／活性炭の混合物を水
素添加する。触媒を除去し、溶液を減圧濃縮する。残渣
を水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性化する。塩基
性混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を減圧濃
縮する。この粗４−(２−フルオロ−５−メトキシベン
ジル)ピリジンを精製せずに次段階で使用する。
【００５１】３段 酢酸(７５ml)中の４−(２−フルオロ−５−メトキシベ
ンジル)ピリジン(７．７g、３５．３ミリモル)および酸
化プラチナ(０．７g)の混合物を３時間水素添加する。
触媒を除去し、酢酸を減圧除去する。残渣を水に溶解
し、溶液を水酸化ナトリウムで塩基性化する。塩基性混
合物をエーテルで抽出する。抽出物を乾燥し、減圧濃縮
する。残渣を真空蒸留して、標記生成物(６g、７５．９
％)を得る。
【００５２】実施例１４ ４−(２−フルオロ−５−メトキシベンジル)ピペラジン
の製造:−エタノール(４００ml)中の２−ホルミル−４
−メトキシフルオロベンゼン[５．０g、３３ミリモル、
Ｊ．Ｏrganic Ｃhem．５３(１４)、３１４５頁、１９
８８年参照]、ピペラジン(２５．８８g、３モル)、およ
びシアノホウ水素化ナトリウム(３．０８g、５０ミリモ
ル)の溶液を１８時間還流する。エタノールを減圧除去
し、残渣を水に溶解する。水性混合物から塩化メチレン
を用いて粗生成物を抽出する。塩化メチレン抽出物を減
圧濃縮し、残渣を１Ｎ−ＨＣlに溶解する。酸性溶液を
塩化メチレンで抽出し、次いで水酸化ナトリウムで塩基
性とする。塩基性水溶液から、塩化メチレンで生成物を
抽出する。塩化メチレン抽出物を減圧濃縮して、標記生
成物を淡黄色油状物で得る(３．６３g、５０％)。
【００５３】Ｂ．本発明化合物Ｉの製造 実施例１５ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘ
キサノールの製造:−乾燥ＴＨＦ(２５ml)中の金属マグ
ネシウム(０．５０g、２０．５ミリモル)および５−ブ
ロモ−１,３−ベンゾジオキソール(２．８４g、１４．
１ミリモル)から製造したグリニヤール試薬に、乾燥Ｔ
ＨＦ(２０ml)中の４−[４−(フェニルメチル)−１−ピ
ペリジニル]シクロヘキサノン(２．５g、９．２３ミリ
モル)の溶液を加える。反応混合物を１時間撹拌した
後、飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、エーテルで抽出する。
エーテル抽出物を塩水と共に乾燥し、減圧濃縮する。粗
生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンより２回再結晶
し、減圧乾燥して、毛羽立った白色結晶(１．２５g、３
４．５％、m.p.１８７〜１９０．５℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ31ＮＯ3として) 計算値: Ｃ７６．３０、Ｈ７．９４、Ｎ３．５６ 実測値: Ｃ７６．３０、Ｈ８．１１、Ｎ３．７６
【００５４】実施例１６ Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェニル
メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノールの製
造:−この化合物は上記の操作と同様に、４−メトキシ
フェニルマグネシウムブロミド(１０ミリモル)と４−
[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキ
サノン(５．９ミリモル)のグリニヤール反応で製造す
る。粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンより２回再
結晶して、白色結晶フレーク(０．５０g、２２％、m.p.
１７７〜１７９℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ33ＮＯ2として) 計算値: Ｃ７９．１１、Ｈ８．７７、Ｎ３．６９ 実測値: Ｃ７９．４１、Ｈ８．８２、Ｎ３．６４
【００５５】実施例１７ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘ
キサノールの製造:−この化合物は上記の操作と同様
に、１,３−ベンゾジオキソール−５−イルマグネシウ
ムブロミドと４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラ
ジニル]シクロヘキサノンのグリニヤール反応で製造す
る。粗物質を酢酸イソプロピルより再結晶して、標記生
成物を２２％収率で得る(m.p.１６７〜１６８℃)。 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ７３．０７、Ｈ７．６７、Ｎ７．１１ 実測値: Ｃ７３．０５、Ｈ７．６７、Ｎ７．０９
【００５６】実施例１８ Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェニル
メチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの製
造:−この化合物は上記の操作と同様に、４−メトキシ
フェニルマグネシウムブロミドと４−[４−(フェニルメ
チル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノンのグリニヤ
ール反応で製造する。粗物質を酢酸イソプロピルより再
結晶して、標記生成物を５０％収率で得る(m.p.１７９
〜１８０℃)。 元素分析(Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ2として) 計算値: Ｃ７５．７６、Ｈ８．４８、Ｎ７．３７ 実測値: Ｃ７５．７９、Ｈ８．６５、Ｎ７．３５
【００５７】実施例１９ Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
ル)ピペラジンの製造:−乾燥ＴＨＦ(１０ml)中のＺ−１
−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
ール(１．０g、２．５ミリモル)の溶液に、水素化ナト
リウム(０．１g、２．５ミリモル)を加える。１時間撹
拌後、混合物を５℃に冷却し、ヨードメタン(０．３６
g、２．５ミリモル)を加え、混合物を１８時間撹拌す
る。混合物を水(２５ml)で希釈し、ＣＨ2Ｃl2で抽出す
る。抽出物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮する。イ
ソプロパノールと共にトリチュレートを行って、不溶の
第４級副生成物(quaternary biproduct)を除去する。次
いでイソプロパノールを減圧除去する。エーテルと共に
トリチュレートを行って、出発物質を除去し、エーテル
濾液をシリカゲルにて、メタノール／ＣＨ2Ｃl2(１:５
０)を用いるクロマトグラフィーに付して、固体(５０m
g、５％、m.p.１０８〜１０９℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７１．９１、Ｈ７．９７、Ｎ６．７１ 実測値: Ｃ７１．７１、Ｈ７．５０、Ｎ６．６２
【００５８】実施例２０ Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
サノール、およびＥ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−
６−イル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−これらの化合物は実
施例１５と同様に、１,４−ベンゾジオキサン−６−イ
ルマグネシウムブロミドおよび４−[４−(フェニルメチ
ル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノンのグリニヤー
ル反応で製造する。粗物質をジエチルエーテルより結晶
化して、Ｚ−異性体を２４％収率で得る(m.p.１７８〜
１７９℃)。 元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．０５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７３．３４、Ｈ７．９１、Ｎ６．８５ 実測値: Ｃ７３．０４、Ｈ７．９１、Ｎ７．２５
【００５９】上記化合物の母液から、シリカゲルにてメ
タノール／塩化メチレン(１:５０)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーによりＥ−異性体を単離して、Ｅ
−異性体を３．４％収率で得る(m.p.１２６〜１２８
℃)。 元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．０５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７３．３４、Ｈ７．９１、Ｎ６．８５ 実測値: Ｃ７２．９０、Ｈ７．９１、Ｎ７．２５
【００６０】実施例２１ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
ジニル]シクロヘキサノールの製造:−アセトニトリル
(２０ml)中の３−メトキシベンジルクロリド(０．２４
g、１．５ミリモル)、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキ
サノール(０．４５g、１．５ミリモル)および過剰の炭
酸カリウムの混合物を、７２時間加熱還流する。不溶分
を除去し、溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸イソプロピル
より結晶化して、標記生成物(０．３８g、６０．３％、
m.p.１６６〜１６７℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ4として) 計算値: Ｃ７０．７３、Ｈ７．６０、Ｎ６．６０ 実測値: Ｃ７０．５８、Ｈ７．４７、Ｎ６．５１
【００６１】実施例２２ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(３−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
ジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施
例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノ
ールと３−フルオロベンジルクロリドから製造する。粗
生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体
(７４．１％、m.p.１５９〜１６０℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ29ＦＮ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６９．２８、Ｈ７．１３、Ｎ６．７４ 実測値: Ｃ６８．９７、Ｈ６．９６、Ｎ６．５８
【００６２】実施例２３ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
ジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施
例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノ
ールおよび２−フルオロベンジルクロリドから製造す
る。粗生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色
固体(７２．５％、m.p.１６０〜１６１℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ29ＦＮ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ６９．８８、Ｈ７．０９、Ｎ６．６２ 実測値: Ｃ６９．７９、Ｈ７．０８、Ｎ６．６２
【００６３】実施例２４ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノー
ルおよび２−メチルベンジルクロリドから製造する。粗
生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体
(８２％、m.p.１６８〜１７０℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７２．８６、Ｈ７．９３、Ｎ６．８０、Ｈ2
Ｏ０．８７ 実測値: Ｃ７３．０２、Ｈ７．９１、Ｎ６．６７、Ｈ2
Ｏ０．４６
【００６４】実施例２５ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノー
ルおよび２−ニトロベンジルクロリドから製造する。粗
生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体
(７２．７％、m.p.２００〜２０１℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ5として) 計算値: Ｃ６５．５９、Ｈ６．６６、Ｎ９．５７ 実測値: Ｃ６５．５１、Ｈ６．６９、Ｎ９．４５
【００６５】実施例２６ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−(２−チエニルメチル)−１−ピペラジニル]シク
ロヘキサノールの製造:−エタノール(２０ml)中のＺ−
１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(１
−ピペラジニル)シクロヘキサノール(０．６g、２ミリ
モル)、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド(０．２
２g、２ミリモル)およびシアノホウ水素化ナトリウム
(０．１２g、２ミリモル)の溶液を、３６時間加熱還流
する。溶液に水(５ml)を加え、エタノールを減圧除去す
る。残渣を塩化メチレンで抽出する。抽出物をＮa2ＳＯ
4で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸イソプロピ
ルより再結晶して、ベージュ色固体(０．３９g、４８．
８％、m.p.１６１〜１６３℃)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値: Ｃ６５．９７、Ｈ７．０５、Ｎ６．９９ 実測値: Ｃ６５．９４、Ｈ７．０５、Ｎ６．９７
【００６６】実施例２７ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
２６と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノー
ルおよび２−クロロベンズアルデヒドから製造する。粗
生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体
(６２．５％、m.p.１７４〜１７５℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ29ＣlＮ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ６７．２１、Ｈ６．８２、Ｎ６．５４ 実測値: Ｃ６６．８９、Ｈ６．８６、Ｎ６．５１
【００６７】実施例２８ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−ピペ
ラジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実
施例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサ
ノールおよび２,５−ジクロロベンジルクロリドから製
造する。粗生成物をイソプロピルエーテルより再結晶し
て、白色固体(６５．２％、m.p.１５８〜１５９℃)を得
る。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ６２．２０、Ｈ６．０９、Ｎ６．０５ 実測値: Ｃ６２．２６、Ｈ６．１１、Ｎ５．９６
【００６８】実施例２９ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
ペラジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は
実施例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキ
サノールおよび２,５−ジフルオロベンジルブロミドか
ら製造する。粗生成物を酢酸イソプロピルより再結晶し
て、白色固体(４６．０％、m.p.１５４〜１５６℃)を得
る。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６６．４０、Ｈ６．６０、Ｎ６．４５ 実測値: Ｃ６６．３９、Ｈ６．５０、Ｎ６．４６
【００６９】実施例３０ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
ペラジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は
実施例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキ
サノールおよび２,３−ジフルオロベンジルブロミドか
ら製造する。粗生成物を酢酸イソプロピルより再結晶し
て、白色固体(８８．５％、m.p.１５９〜１６０℃)を得
る。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ3・０．１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６６．６８、Ｈ６．５８、Ｎ６．４８ 実測値: Ｃ６６．４６、Ｈ６．５１、Ｎ６．２８
【００７０】実施例３１ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
ペラジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は
実施例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキ
サノールおよび３,５−ジフルオロベンジルブロミドか
ら製造する。粗生成物を酢酸イソプロピルより再結晶し
て、白色固体(３８．６％、m.p.１６０〜１６１℃)を得
る。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ3・０．１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６６．６８、Ｈ６．５８、Ｎ６．４８ 実測値: Ｃ６６．４６、Ｈ６．５１、Ｎ６．２３
【００７１】実施例３２ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−ヨードフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノー
ルおよび２−ヨードベンジルブロミドから製造する。粗
生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体
(６７．３％、m.p.１６８〜１７１℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ29ＩＮ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ５５．４０、Ｈ５．６２、Ｎ５．３８ 実測値: Ｃ５５．７６、Ｈ５．５５、Ｎ５．３７
【００７２】実施例３３ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(１,３−ベンゾジオキソ−４−イル)メチル]−
１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化
合物は実施例２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジ
オキソール−５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シク
ロヘキサノールおよび２,３−メチレンジオキシベンジ
ルクロリドから製造する。粗生成物を酢酸イソプロピル
より再結晶して、白色固体(８３．３％、m.p.１６３〜
１６４℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5として) 計算値: Ｃ６８．４７、Ｈ６．９０、Ｎ６．３９ 実測値: Ｃ６８．２０、Ｈ６．８５、Ｎ６．２９
【００７３】実施例３４ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
トキシフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘ
キサノールの製造:−この化合物は実施例２１と同様
に、Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−(１−ピペ
ラジニル)シクロヘキサノールおよび３−メトキシベン
ジルクロリドから製造する。粗生成物を酢酸イソプロピ
ルより再結晶して、白色固体(６２．５％、m.p.１６２
〜１６３℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ31ＦＮ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７１．６８、Ｈ７．８７、Ｎ６．９７ 実測値: Ｃ７１．５７、Ｈ７．８２、Ｎ６．９１
【００７４】実施例３５ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−ク
ロロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキ
サノールの製造:−この化合物は実施例２１と同様に、
Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−(１−ピペラジ
ニル)シクロヘキサノールおよび２−クロロベンジルク
ロリドから製造する。粗生成物を酢酸イソプロピルより
再結晶して、白色固体(８０．２％、m.p.１６４〜１６
５℃)を得る。 元素分析(Ｃ23Ｈ28ＣlＦＮ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６８．５６、Ｈ７．００、Ｎ６．９５ 実測値: Ｃ６８．２８、Ｈ６．９２、Ｎ６．８６
【００７５】実施例３６ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シク
ロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例２１と同
様に、Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−(１−ピ
ペラジニル)シクロヘキサノールおよび２,５−ジフルオ
ロベンジルブロミドから製造する。粗生成物を酢酸イソ
プロピルより再結晶して、白色固体(８４．３％、m.p.
１４９〜１５１℃)を得る。 元素分析(Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６６．８１、Ｈ６．８３、Ｎ６．７８ 実測値: Ｃ６６．４６、Ｈ６．５０、Ｎ６．６４
【００７６】実施例３７ Ｚ−１−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−４−
[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペラジニ
ル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例２
１と同様に、Ｚ−１−[(４−トリフルオロメチル)フェ
ニル]−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノールお
よび２−クロロベンジルクロリドから製造する。粗生成
物をイソプロピルエーテルより再結晶して、ベージュ固
体(４５．２％、m.p.１６１〜１６２℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ28ＣlＦ3Ｎ2Ｏとして） 計算値： Ｃ６３．６４、Ｈ６．２３、Ｎ６．１９ 実測値: Ｃ６３．２６、Ｈ６．２７、Ｎ６．２０
【００７７】実施例３８ Ｚ−１−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−４−
[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
５と同様に、４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]
−４−ヒドロキシシクロヘキサノン、チタン・イソプロ
ポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよび(３−メトキシ
ベンジル)ピペラジンから製造する。粗生成物を酢酸イ
ソプロピルより再結晶して、白色固体(４６．４％、m.
p.１３１〜１３２℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｎ2Ｏ3・０．４５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６５．７５、Ｈ７．０４、Ｎ６．１３ 実測値: Ｃ６５．４５、Ｈ６．５８、Ｎ６．６６
【００７８】実施例３９ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチ
ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの製造:−
この化合物は実施例５と同様に、４−(１,３−ベンゾジ
オキソール−５−イル)−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ノン、チタン・イソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウ
ムおよび(２−フルオロ−５−メトキシベンジル)ピペラ
ジンから製造する。粗生成物をイソプロピルエーテルよ
り再結晶して、白色固体(１６．４％、m.p.１３６〜１
３７℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ31ＦＮ2Ｏ4として) 計算値: Ｃ６７．８５、Ｈ７．０６、Ｎ６．３３ 実測値: Ｃ６７．４１、Ｈ６．９１、Ｎ６．３６
【００７９】実施例４０ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
５と同様に、４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロ
キシシクロヘキサノン、チタン・イソプロポキシド、ホ
ウ水素化ナトリウムおよび(２−フルオロ−５−メトキ
シベンジル)ピペラジンから製造する。粗生成物を酢酸
イソプロピルより再結晶して、白色固体(２１．１％、
m.p.１５９〜１６１℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏ2として) 計算値: Ｃ６９．２１、Ｈ７．２６、Ｎ６．７３ 実測値: Ｃ６９．５２、Ｈ７．４１、Ｎ６．８１
【００８０】実施例４１ Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペリジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
５と同様に、４−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル)−４−ヒドロキシシクロヘキサノン、チタン・イソ
プロポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよび４−(３−
メトキシベンジル)ピペリジンから製造する。粗生成物
を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体(５．０
％、m.p.１８３〜１８５℃)を得る。 元素分析(Ｃ27Ｈ35ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７２．６１、Ｈ８．１３、Ｎ３．１４ 実測値: Ｃ７２．３３、Ｈ７．９４、Ｎ３．０２
【００８１】実施例４２ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペリ
ジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施
例５と同様に、４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル)−４−ヒドロキシシクロヘキサノン、チタン・イ
ソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよび４−(３
−メトキシベンジル)ピペリジンから製造する。粗生成
物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体(４．
９％、m.p.１６４〜１６５℃)を得る。 元素分析(Ｃ26Ｈ33ＮＯ4として) 計算値: Ｃ７３．７３、Ｈ７．８５、Ｎ３．３１ 実測値: Ｃ７３．４５、Ｈ７．８８、Ｎ３．２０
【００８２】実施例４３ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
ペリジニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は
実施例５と同様に、４−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−ヒドロキシシクロヘキサノン、チタン
・イソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよび４−
(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジンから製造す
る。粗生成物をイソプロピルエーテルより再結晶して、
白色固体(３８．５％、m.p.１６７〜１６８℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ29Ｆ2ＮＯ3として) 計算値: Ｃ６９．９１、Ｈ６．８１、Ｎ３．２６ 実測値: Ｃ６９．８２、Ｈ６．７１、Ｎ３．２４
【００８３】実施例４４ Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メ
トキシフェニル)メチル]ピペリジンの製造:−この化合
物は実施例５と同様に、４−(１,３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル)−４−メトキシシクロヘキサノン、チタ
ン・イソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよび４
−(３−メトキシベンジル)ピペリジンから製造する。粗
生成物をヘキサンより再結晶して、白色固体(７８％、
m.p.８９〜９０℃)を得る。 元素分析(Ｃ27Ｈ35ＮＯ4として) 計算値: Ｃ７４．１１、Ｈ８．０６、Ｎ３．２０ 実測値: Ｃ７３．８９、Ｈ８．００、Ｎ３．１５
【００８４】実施例４５ Ｚ−１−[４−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−
４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[３−(メト
キシフェニル)メチル]ピペリジン・フマレートの製造:
−この化合物は実施例５と同様に、４−(１,４−ベンゾ
ジオキサン−６−イル)−４−メトキシシクロヘキサノ
ン、チタン・イソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウム
および４−(３−メトキシベンジル)ピペリジンから製造
する。粗生成物を酢酸エチル／メタノール中でフマレー
ト塩に変換して、白色固体(１６．７％、m.p.１６５〜
１７０℃)を得る。 元素分析(Ｃ28Ｈ37ＮＯ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として) 計算値: Ｃ６７．７０、Ｈ７．２８、Ｎ２．４７ 実測値: Ｃ６７．２９、Ｈ７．１０、Ｎ２．４６
【００８５】実施例４６ Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(２,５−
ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン・フマレートの
製造:−この化合物は実施例５と同様に、４−(１,３−
ベンゾジオキソール−５−イル)−４−メトキシシクロ
ヘキサノン、チタン・イソプロポキシド、ホウ水素化ナ
トリウムおよび４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペ
リジンから製造する。粗物質をアセトン中でフマレート
塩に変換して、白色固体(３８．５％、m.p.１８９〜１
９０℃)を得る。 元素分析(Ｃ26Ｈ31Ｆ2ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ
として) 計算値: Ｃ６４．１８、Ｈ６．３２、Ｎ２．５０ 実測値: Ｃ６３．９３、Ｈ６．２７、Ｎ２．５３
【００８６】実施例４７ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノールの製
造:−この化合物は実施例５と同様に、４−(４−フルオ
ロフェニル)−４−ヒドロキシシクロヘキサノン、チタ
ン・イソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよび４
−ベンジルピペリジンから製造する。粗生成物を酢酸イ
ソプロピルより再結晶して、白色固体(４４．４％、m.
p.１６０〜１６１℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ30ＦＮＯ・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７７．６７、Ｈ８．２６、Ｎ３．７８ 実測値: Ｃ７７．７４、Ｈ８．１３、Ｎ３．７８
【００８７】実施例４８ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
キサノールの製造:−この化合物は実施例５と同様に、
４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシシクロヘ
キサノン、チタン・イソプロポキシド、ホウ水素化ナト
リウムおよび４−(３−メトキシベンジル)ピペリジンか
ら製造する。粗生成物を酢酸イソプロピルより再結晶し
て、白色固体(１２．５％、m.p.１６９〜１７０℃)を得
る。 元素分析(Ｃ24Ｈ32ＦＮＯ2・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７３．８６、Ｈ８．１８、Ｎ３．４５ 実測値: Ｃ７３．９３、Ｈ７．９３、Ｎ３．４４
【００８８】実施例４９ Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
ロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例５と同様
に、４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシシク
ロヘキサノン、チタン・イソプロポキシド、ホウ水素化
ナトリウムおよび４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピ
ペリジンから製造する。粗生成物をイソプロピルエーテ
ルより再結晶して、白色固体(６１．５％、m.p.１６２
〜１６３℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｆ3ＮＯとして） 計算値： Ｃ７１．４４、Ｈ７．００、Ｎ３．４７ 実測値: Ｃ７１．２３、Ｈ７．１２、Ｎ３．４２
【００８９】実施例５０ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−[(２−ブロモフェニル)メチル]−１−ピペラジ
ニル]シクロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例
２１と同様に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノー
ルおよび２−ブロモベンジルブロミドから製造する。粗
生成物を酢酸イソプロピルより再結晶して、白色固体
(８４．５％、m.p.１６９〜１７０℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ29ＢrＮ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ６０．９０、Ｈ６．１８、Ｎ５．９２ 実測値: Ｃ６１．２６、Ｈ６．２５、Ｎ５．８２
【００９０】実施例５１ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロ
ヘキサノールの製造:−この化合物は実施例２１と同様
に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノールおよびク
ロロジフェニルメタンから製造する。粗生成物を酢酸イ
ソプロピルより再結晶して、白色結晶(８７．８％、m.
p.２１０〜２１１℃)を得る。 元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７５．７０、Ｈ７．３３、Ｎ５．８９ 実測値: Ｃ７５．４８、Ｈ７．２６、Ｎ５．９６
【００９１】実施例５２ Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
−[４−(１−フェニルエチル)−１−ピペラジニル]シク
ロヘキサノールの製造:−この化合物は実施例５と同様
に、Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
−４−(１−ピペラジニル)シクロヘキサノール、チタン
・イソプロポキシド、ホウ水素化ナトリウムおよびアセ
トンフェノンから製造する。粗生成物を酢酸イソプロピ
ルより再結晶して、白色固体(９０％、m.p.１７７〜１
７８℃)を得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７２．８６、Ｈ７．９３、Ｎ６．８０ 実測値: Ｃ７２．７４、Ｈ７．７６、Ｎ６．７６
【００９２】実施例５３ Ｚ−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ
−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メトキシフェニル)
メチル]ピペラジンの製造:−１段 ＴＨＦ(１００ml)中の８−(４−フルオロフェニル)−
１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール
(８．０g、１０ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム
(１．２７g、３１．７ミリモル)を加え、混合物を１６
時間撹拌し、４時間加熱還流する。溶液を２５℃に冷却
し、ヨードメタン(６．７５g、４７．６ミリモル)を加
える。混合物を１１２時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣
を水に懸濁し、混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出
物を乾燥し、減圧濃縮して８−(４−フルオロフェニル)
−１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール
・メチルエーテル(９８．８％、m.p.５２〜５４℃)を得
る。
【００９３】２段 アセトン(２００ml)中の８−(４−フルオロフェニル)−
１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール・
メチルエーテルの溶液を、p−トルエンスルホン酸(０．
１g)と共に９６時間撹拌し、溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液
で希釈する。混合物を減圧濃縮し、残渣を水に懸濁す
る。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をヘキサンより結晶化して、４
−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシシクロヘキサ
ノン(９４％、m.p.５７〜５９℃)を得る。
【００９４】３段 ４−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシシクロヘキ
サノン(２．２g、１０ミリモル)、フェニルメチル・１
−ピペラジンカルボキシレート(２．２g、１０ミリモ
ル)、チタン(ＩＶ)・イソプロポキシド(３．７ml、１１
ミリモル)を混合し、該混合物を実施例５と同様に、反
応させ、次いでホウ水素化ナトリウム(０．４g、１０ミ
リモル)で還元する。粗生成物をシリカにて、メタノー
ル／塩化メチレン(１:５０)で溶離するクロマトグラフ
ィーで精製して、フェニルメチル・[４−(４−フルオロ
フェニル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−１−
ピペラジンカルボキシレート(３５．７％、m.p.６８〜
６９℃)を得る。
【００９５】４段 メタノール(５０ml)中のフェニルメチル・[４−(４−フ
ルオロフェニル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]
−１−ピペラジンカルボキシレート(１．２５g、２．９
ミリモル)および１０％パラジウム／活性炭(０．２g)の
混合物を、２時間水素添加する。触媒を除去し、溶液を
減圧濃縮する。物質をヘキサンより結晶化して、１−
[４−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−１−シ
クロヘキシル]ピペラジン(７３．８％)を得る。
【００９６】５段 １−[４−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−１
−シクロヘキシル]ピペラジン(０．３３g、１．１ミリ
モル)および３−メトキシベンジルブロミド(０．１８
g、１．１ミリモル)の混合物を、実施例１３と同様に反
応させる。粗物質をヘキサンより結晶化して、標記生成
物(３７．８％、m.p.９２〜９３℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ33ＦＮ2Ｏ2として) 計算値: Ｃ７２．７９、Ｈ８．０７、Ｎ６．８０ 実測値: Ｃ７２．７３、Ｈ８．１５、Ｎ６．７１
【００９７】実施例５４ Ｚ−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ
−１−シクロヘキシル]−４−[(２−クロロフェニル)メ
チル]ピペラジンの製造:−１−(４−フルオロフェニル)
−１−メトキシピペラジン(０．３３g、１．１ミリモ
ル)および２−クロロベンジルクロリド(０．１８g、
１．１ミリモル)の混合物を、実施例１３と同様に反応
させる。粗物質をヘキサンより結晶化して、標記生成物
(４４．４％、m.p.６６〜６７℃)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ30ＦＮ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６８．２５、Ｈ７．３１、Ｎ６．６４ 実測値: Ｃ６８．０７、Ｈ７．１８、Ｎ６．５０
【００９８】下記表１に、実施例１５〜５２で製造した
本発明化合物１のインビトロにおけるレセプタ結合親和
性を示す。
【表１】 表１(インビトロレセプタ結合活性) ５−ＨＴ1Ａ Ｄ2 実施例 (nＭ) (nＭ) １５ ５．４ ＞１０００ １６ １５．６ ２,７１０ １７ ２０ １,７１０ １８ ４６．５ １,８３０ １９ １４ １,３５０ ２０−Ｚ ９．９ １５,２００ ２０−Ｅ ５．３ − ２１ ２．１５ １,０４０ ２２ １３．４ − ２３ １０．１ １,５４０ ２４ ４．２ ２,５５０ ２５ １２．８ ７,０８０ ２６ １９．１ − ２７ １．８５ − ２８ ０．６ − ２９ ２．６ − ３０ １７．３ − ３１ ２１．１ − ３２ １．２ − ３３ ３４．９ − ３４ １０．６ − ３５ ５．９ − ３６ ３４．７ − ３７ ２５．８ − ３８ ３５．６ − ３９ ０．７５ − ４０ ３．４５ − ４１ ２．２ − ４２ ４．４ − ４３ ４．９ − ４４ ８．２ − ４５ ３．４ − ４６ １６．２ − ４７ ５９．８ − ４８ ３１．９ − ４９ ５７．６ − ５０ １．２ − ５１ ２８．６ − ５２ １８．１ −
【００９９】下記表２に、実施例１５〜５０で製造した
本発明化合物１の、ラット群居相互作用タスク(social
interaction tast)におけるインビボ活性を示す。
【表２】
【０１００】本発明化合物１は、セロトン作用性５−Ｈ
Ｔ1Aレセプタの選択的拮抗剤および部分的拮抗剤であ
る。セロトン作用経路は、不安やパニック障害などの種
々の精神医学障害に関係し、そして５−ＨＴ1Aレセプタ
の拮抗剤は、不安治療において臨床的に有効であること
が公知である[Ｄ．Ｐ．テイラーの「Ａnnals of theＮ
ew Ｙork Ａcademy of Ｓciences」(vol．６００、
５４５〜５５７頁、１９９０年１０月１５日), “不安
におけるセロトニン剤"、表題: セロトニンの神経薬理
学参照]。さらに、５−ＨＴ1A剤は片頭痛の予防処置に
使用しうることが立証されている[Ｊ．パスキュアルお
よびＪ．ベルシア)の「Ｃlinical Ｎeuropharmacology」
(１４:３、２４５〜２５０頁、１９９１年), “片頭痛
予防におけるバスピロンのオープン試行"参照]。このよ
うに本発明化合物Ｉは、不安、パニック障害、強迫障害
およびうつ病などの障害治療、並びに片頭痛の予防処置
に有用であることが考えられる。
【０１０１】本発明化合物Ｉの代表例に関し、Ｓ．Ｊ．
ペロウカ(Ｐeroutka)の「Ｂrain Ｒesearch」(３４４、
１６７頁、１９８５年)に記載の方法のわずかな改変法
に従って、５−ＨＴ1Aレセプタに結合するインビトロの
ＩＣ50テスト値を測定した。１００nＭより低いＩＣ50
値は、５−ＨＴ1Aレセプタの活性を示すと思われる。２
０nＭ以下のＩＣ50値を持つ化合物が好ましい。
【０１０２】群居相互作用タスクは、不安のインビボモ
デルである[Ａ．Ｐ．ガイおよびＣ．Ｒ．ガードナーの
「Ｎeuropsychobiology」(１３、１９４〜２００頁、１９
８５年), “ラットにおける不安の改変群居相互作用モ
デルの薬理学特性"参照]。本発明化合物Ｉは、０．１〜
１．０mg／kgの用量で皮下注射したとき、上記不安のイ
ンビボモデルに活性を有し、このことはさらに、本発明
化合物Ｉが不安およびパニック障害の治療に有用である
ことの立証となる。
【０１０３】また、ドパミン作用レセプタと相互作用す
る薬は、運動障害や他の錐体外路副作用をもたらしうる
ことが知られている[Ｒ．Ｊ．バルデサリーニの「Ｇoodm
anand Ｇilman's: Ｔhe Ｐharmacologic Ｂasis of
Ｔherapeutics」(８版、４２８頁、Ａ．Ｇ．グッドマ
ン、Ｔ．Ｗ．ロール、Ａ．Ｓ．ニーズおよびＰ．テイラ
ー編、パーガモン・プレス・インコーポレイテッド、
Ｎ．Ｙ．, フェアビュウ・パーク、１９９０年), “精
神医学障害の薬と処置"参照]。本発明化合物Ｉは、不安
などの障害治療で使用する用量で、ドパミン作用レセプ
タに不活性なため、錐体外路副作用の危険は少ない。
【０１０４】本発明化合物Ｉの代表例に関し、バート、
クリースおよびスナイダーの「Ｍolecular Ｐharmacolo
gy」(１２、８００頁、１９７６年); クリース、バート
およびスナイダーの「Ｓcience」(１９６、３２６頁、１
９７７年); およびクリース、バートおよびスナイダー
の「Ｓcience」(１９２、４８１頁、１９７６年)に記載の
方法に従って、Ｄ2レセプタに結合するインビトロのＩ
Ｃ50テスト値を測定した。１０００nＭより高いＩＣ50
テスト値は、Ｄ2レセプタに不活性を示すと思われ、こ
のことは、錐体外路副作用の危険が少ないことを示す。
１０００nＭ以上のＩＣ50値を持つ化合物が好ましい。
なお、本発明の技術的範囲を逸脱せずに、当業者であれ
ば成しうるような適当な改変を加えてもよい。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 211/18 Ｃ０７Ｄ 211/18 211/22 211/22 295/06 295/06 Ａ 295/08 295/08 Ａ 405/06 405/06 409/06 409/06 (72)発明者 ジョン・ディ・キャット アメリカ合衆国コネチカット州サウシン トン、ロッパー・ストリート88番 (56)参考文献 特開 平３−251568（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/14,211/18,211/22 C07D 295/06,295/08 C07D 405/06 C07D 409/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲ
    ン、ＣＦ3もしくはＣ1〜4のアルコキシ基、但し、Ｒ1と
    Ｒ2が共にＨの場合を除く、またはＲ1とＲ2は隣接する
    炭素原子と共に合して式: 【化２】 の結合橋を形成、ここでｎは１〜３の整数; Ｒ3はＨまたはＣ1〜4のアルキル; Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜4のアルキ
    ルまたはフェニル;ＹはＮまたはＣＨ;およびＡｒは３−
    ピリジニル、４−ピリジニル、２−チエニル、２−フラ
    ニルおよび１−メチル−２−ピロリルから選ばれるヘテ
    ロアリール、非置換フェニル環基、または式: 【化３】 の置換フェニル環基、ここでＸ p およびＸ q 'はそれぞれ
    独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキサミ
    ド、Ｃ1〜4のアルキル、Ｃ1〜4のアルコキシ、Ｃ1〜4の
    ハロアルキルもしくはＣ1〜4のアルキルチオ、またはＸ
    p とＸ q 'は共に合して、式： 【化４】 の結合橋を形成、ここでｎは１〜３の整数、およびｐお
    よびｑはそれぞれ０〜５で、ｐ＋ｑ＜５である)で示さ
    れる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1とＲ2が共に合して、式： 【化５】 （ｎ＝１〜３)の結合橋を形成する請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれＨである
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＹがＣＨである請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
    ５−イル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジ
    ニル]シクロヘキサノールおよびＺ−１−(４−メトキシ
    フェニル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジ
    ニル]シクロヘキサノールの群から選ばれる請求項４に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
    ５−イル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジ
    ニル]シクロヘキサノールである請求項４に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−
    [４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペ
    リジニル]シクロヘキサノールである請求項４に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソ
    ール−５−イル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]
    −４−[(３−メトキシフェニル)メチル]ピペリジンであ
    る請求項４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＹがＮである請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペラジニル]シクロヘキサノールである請求項９に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール
    −５−イル)−４−[４−[(２−フルオロ−５−メトキシ
    フェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
    ールである請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４
    −[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチ
    ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールである請求
    項９に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール
    −５−イル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
    ル)ピペラジン; Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
    [４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
    サノール； Ｚ −１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール； Ｚ −１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−ピペ
    ラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチ
    ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]ピペリジン; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール;およびＺ−１−(１,３−ベンゾジオキ
    ソール−５−イル)−４−[４−[(２−ブロモフェニル)
    メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの群か
    ら選ばれる請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール
    −５−イル)−４−[４−(フェニルメチル)−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジ
    オキソール−５−イル)−４−[４−[(２,５−ジクロロ
    フェニル)メチル−１−ピペラジニル]シクロヘキサノー
    ル;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−
    ４−[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−
    ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(２,３−ジ
    フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロ
    ヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
    ５−イル)−４−[４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メ
    チル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１
    −(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    [(２−ヨードフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シ
    クロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソー
    ル−５−イル)−４−[４−[(１,３−ベンゾジオキソ−
    ４−イル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
    ール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メ
    チル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−
    １−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−[４−
    [(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]
    シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソ
    ール−５−イル)−４−[４−[(２,５−ジフルオロフェ
    ニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール;
    Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]ピペリジン;Ｚ−１−[４−(１,
    ４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−メトキシ−１
    −シクロヘキシル]−４−[３−(メトキシフェニル)メチ
    ル]ピペリジン・フマレート;Ｚ−１−[４−(１,３−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル)−４−メトキシ−１−シ
    クロヘキシル−４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチ
    ル]ピペリジン・フマレート;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジ
    オキソール−５−イル)−４−[４−[(２−ブロモフェニ
    ル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ
    −１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−
    [４−(ジフェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘ
    キサノール;およびＺ−１−(１,３−ベンゾジオキソー
    ル−５−イル)−４−[４−(１−フェニルエチル)−１−
    ピペラジニル]シクロヘキサノールの群から選ばれる請
    求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−ク
    ロロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキ
    サノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シク
    ロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール；およびＺ−１−[４−(４−フルオロフ
    ェニル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−
    [(３−メトキシフェニル)メチル]ピペラジンの群から選
    ばれる請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 不安解消に有効量の請求項１に記載の
    化合物および医薬的に許容しうる担体から成る不安解消
    用組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物がＺ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノ
    ールである請求項１６に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
    ール; Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
    ル)ピペラジン; Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
    [４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
    サノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−(２−チエニルメチル)−１−ピペラジニル]シク
    ロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール； Ｚ −１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−ピペ
    ラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチ
    ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]ピペリジン； Ｚ −１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール;およびＺ−１−(１,３−ベンゾジオキ
    ソール−５−イル)−４−[４−[(２−ブロモフェニル)
    メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの群か
    ら選ばれる請求項１６に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物から成る不安
    治療用組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノ
    ールおよびＺ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４
    −(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサ
    ノールの群から選ばれる請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
    ール; Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
    ル)ピペラジン; Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
    [４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
    サノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−(２−チエニルメチル)−１−ピペラジニル]シク
    ロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール； Ｚ −１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
    ル)ピペラジン; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−ピペ
    ラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチ
    ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]ピペリジン; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[(３−メトキシ
    フェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサノ
    ール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[(２,５−ジフ
    ルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール;およびＺ−１−(１,３−ベンゾジオキソー
    ル−５−イル)−４−[４−[(２−ブロモフェニル)メチ
    ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの群から選
    ばれる請求項１９に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
    ール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−[４−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−
    ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(２,５−ジ
    フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロ
    ヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−
    ５−イル)−４−[４−[(２,３−ジフルオロフェニル)メ
    チル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１
    −(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    [(３,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオ
    キソール−５−イル)−４−[４−[(２−ヨードフェニ
    ル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ
    −１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−
    [４−[(１,３−ベンゾジオキソ−４−イル)メチル]−１
    −ピペラジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−
    ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−[(２−フル
    オロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジニ
    ル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキ
    サン−６−イル)−４−[４−[(３−メトキシフェニル)
    メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−
    １−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４
    −[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリ
    ジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−[４−(１,３−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル)−４−メトキシ−１−シ
    クロヘキシル]−４−[(３−メトキシフェニル)メチル]
    ピペリジン;Ｚ−１−[４−(１,４−ベンゾジオキサン−
    ６−イル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−
    [３−(メトキシフェニル)メチル]ピペリジン・フマレー
    ト;Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
    ル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[２,５
    −(ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン・フマレー
    ト;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−
    ４−[４−[(２−ブロモフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール;Ｚ−１−(１,３−ベンゾジ
    オキソール−５−イル)−４−[４−(ジフェニルメチル)
    −１−ピペラジニル]シクロヘキサノール;およびＺ−１
    −(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (１−フェニルエチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
    サノールの群から選ばれる請求項１９に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (４−フルオロフェニル)−４−[(３−メトキシフェニ
    ル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[(２−クロロフ
    ェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノー
    ル; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[(２,５−ジフ
    ルオロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール；およびＺ−１−[４−(４−フルオロフ
    ェニル)−４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−
    [(３−メトキシフェニル)メチル]ピペラジンの群から選
    ばれる請求項１９に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (４−フルオロフェニル)−４−[４−(２,５−ジフルオ
    ロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘキサ
    ノールである請求項１９に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    [４−(１,３ーベンゾジオキソール−５−イル)−４−メ
    トキシ−１−シクロヘキル]−４−[(３−メトキシフェ
    ニル)メチル]ピペリジンである請求項１９に記載の組成
    物。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (４−フルオロフェニル)−４−[４−(２,５−ジフルオ
    ロフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサ
    ノールである請求項１９に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物がＺ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    [(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−
    ピペラジニル]シクロヘキサノールである請求項１９に
    記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フルオロ−
    ５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジニル]シ
    クロヘキサノールである請求項１９に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物から成る片頭
    痛の予防処置用組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(フェ
    ニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノールお
    よびＺ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェ
    ニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノールの
    群から選ばれる請求項２９に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物が、Ｚ−１−
    (１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[４−
    (フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノ
    ール; Ｚ−１−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
    ル)ピペラジン; Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
    [４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキ
    サノール; Ｚ−１−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−４−
    [４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]シクロヘキ
    サノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−ニトロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−クロロフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール； Ｚ −１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシシクロヘキシル]−４−(フェニルメチ
    ル)ピペラジン; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(３−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラ
    ジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−１−ピペ
    ラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メチ
    ル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジ
    ニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４
    −[４−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピ
    ペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −４−メトキシ−１−シクロヘキシル]−４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]ピペリジン; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(フェニル
    メチル)−１−ピペリジニル]シクロヘキサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(３−メ
    トキシフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シクロヘ
    キサノール; Ｚ−１−(４−フルオロフェニル)−４−[４−[(２,５−
    ジフルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]シク
    ロヘキサノール;およびＺ−１−(１,３−ベンゾジオキ
    ソール−５−イル)−４−[４−[(２−ブロモフェニル)
    メチル]−１−ピペラジニル]シクロヘキサノールの群か
    ら選ばれる請求項２９に記載の組成物。
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