PL171528B1 - Nowe pochodne piperazynylo- lub piperydynylocykloheksanolu - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne piperazynylo- lub © piperydynylocykloheksanolu, znamienne tym, że są to związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atomwodoru, atom chlorowca, trójfluorometyl lub Ci.ąalkoksyl, z wyjątkiem przypadku, gdy R1 i R2 jednocześnie oznaczają atomy wodoru, względnie Ri i R2, gdy znajdują się przy sąsiednich atomach węgla, mogą razem tworzyć mostek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1-3, R.3 oznacza atom wodoru, Ci-4-alkil, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-4-alkil lub fenyl, Y oznacza N lub CH, Ar oznacza tienyl, fenyl lub podstawiony pierścień fenylowy o wzorze 7, w którym X i X' oznaczają atom chlorowca, grupę nitrową, aminową, karbonamidową, Ci4-alkil, CM-alkoksyl, Ci-4-chlorowcoalkil, grupę C1-4-alkilotio, zaś symbole p i q oznaczają liczby0-5, przy czymp+q<5, względnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne piperazynylo lub piperydynylo- cykloheksanolu. Związki według wynalazku mają działanie przeciwlękowe i inne właściwości psychotropowe wpływające na organizmy żywe. Korzystnymi związkami według wynalazku są

1,4-dwupodstawione pochodne piperazyny lub piperydyny, w których podstawnikiem w pozycji 4 jest ewentualnie podstawiony benzyl, a podstawnikiem w pozycji 1 jest ugrupowanie 4-(arylo-cykloheksanolu-1). Te i zbliżone do nich strukturalnie związki wykazują unikalny profil serotonergetyczny, nadający im użyteczność w leczeniu stanów lękowych.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4957921 ujawniono grupę pochodnych piperazynylo-cykloheksanolu o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza 0-4, a Ar

Ar' oznaczają pierścienie arylowe lub heterocykliczne. Związki te różnią się chemicznie od związków według wynalazku, gdyż są to arylo- lub heteroarylo-piperazyny, podczas gdy związki według wynalazku są benzylo- lub heteroarylometylopiperazynami (gdy Y w niżej zdefiniowanym wzorze 1 oznacza N) albo -piperydynami (gdy Y w niżej zdefiniowanym wzorze 1 oznacza CH). Ponadto te znane związki mają inne działanie biologiczne, gdyż wykazują one właściwości dopaminergiczne, z którymi kojarzy się występowanie niepożądanych efektów ubocznych, takich jak parkinsonizm i pozapiramidowe efekty uboczne, np. katalepsja. Związki według wynalazku natomiast są środkami serotonergicznymi pozbawionymi właściwości doparmnergicznych i nie wywołują zaburzeń ruchowych często związanych z tymi właściwościami.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4975445 ujawniono grupę pochodnych piperazynylo-cykloheksenu o ogólnym wzorze 2, w którym R¹ oznacza pierścień arylowy lub heterocykliczny, m oznacza 0 - 2, a n oznacza 0-4. Podobnie, związki te różnią się swą budową chemiczną i swym działaniem biologicznym od związków według wynalazku. W przeciwieństwie do związków według wynalazku są to arylopiperazyny, a nie benzylo- lub heteroarylometylo-piperazyny, a biologicznie wykazują właściwości dopaminergiczne, a nie serotonergiczne.

Tak więc wynalazek dotyczy nowych pochodnych piperazynylo- lub piperydynylocykloheksanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trójfluorometyl lub Cn4-alkoksyl, z wyjątkiem przypadku, gdy R1 i R2 jednocześnie oznaczają atomy wodoru, względnie R1 i R2, gdy znajdują się przy sąsiednich atomach węgla, mogą razem tworzyć mostek o wzorze 4, w którym n oznacza 1 - 3, R3 oznacza atom wodoru lub Ci_4-alkil, R4 i R 5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-4-alkil lub fenyl, Y oznacza N lub CH, a Ar oznacza tienyl, fenyl albo podstawiony fenyl, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub ich solwatów oraz wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1.

Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takie jak kwas siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, cytrynowy, octowy, benzoesowy, fumarowy, cynamonowy, migdałowy, azotowy, śluzowy, izetionowy, palmitynowy, heksanokarboksylowy, itp.

R1 i R2 mogą, każdy z nich lub równocześnie, oznaczać atomy chlorowca. Do korzystnych atomów chlorowca należą atom chloru i atom fluoru, a szczególnie korzystny jest atom fluoru.

R1 i R2 mogą jednocześnie oznaczać Cu-alkoksyle, jednak korzystnie tylko jeden z tych symboli oznacza C1-4-alkoksyl. Korzystne są grupy alkoksylowe nie zawierające więcej niż atomy węgla, tak więc korzystnymi znaczeniami R1 i R2 są metoksyl lub etoksyl.

Bardzo użyteczne są związki, w których jeden z symboli R1 i R2 oznacza atom fluoru, a drugi z nich oznacza metoksyl.

Ri i R2, gdy znajdują się przy sąsiednich atomach węgla, mogą razem tworzyć mostek. Korzystnie jest to 3- do 5-członowa grupa zawierająca dwa krańcowe atomy tlenu rozdzielone grupą -(CH 2)n- (n = 1 - 3). Szczególnie korzystne są związki zawierające mostek o wzorze 5 lub 6.

R3 może oznaczać atom wodoru lub C1-4-alkil. Korzystnie R3 oznacza atom wodoru lub zawiera do 2 atomów węgla. Tak więc korzystnie R3 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, przy czym szczególnie korzystnie R3 oznacza atom wodoru lub metyl.

171 528

Jak podano powyżej, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-4-alkil lub fenyl. Korzystnie co najmniej jeden z symboli R4 i R5 oznacza atom wodoru, a drugi z ni,ch oznacza atom wodoru lub Ci-2-alkil, to jest atom wodoru, metyl lub etyl. Szczególnie korzystnie oba symbole R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a wówczas pomiędzy pierścieniem piperazynylowym (Y = N) lub piperydynylowym (Y = CH) i grupą Ar występuje mostek metylenowy.

Y możż oznaacza N lub CH, przz ccym korzystnie Y oznacca CH.

Ar może oznaczać fenyl lub tienyl. Użyteczną grupą jest tienyl-2.

Ar może także oznaczać ewentualnie podstawiony fenyl o wzorze 7, w którym X i X' oznaczają atom chlorowca (korzystnie chloru lub fluoru), grupę nitrową, grupę aminową, grupę karbonamidową, C 1-4-alkil, Cl-4-clkżksyl, Ci-4-chlorowcoalkil, grupę Ci-4-alkilotio.

Symbole p i q oznaczają liczby o - 5, przy czym p + q < 5.

Jedną z korzystnych grup związków o wzorze 1 są związki, w których Ri oznacza atom fluoru, R2 i R 3 żyaacyają atomy wodoru, a X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo metoksyl.

Drugą korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom fluoru, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a X oznacza atom fluoru.

Inną korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1, w których Ri i R2 tworzą mostek -OCH2O-, a co najmniej jeden z symboli X i X' oznacza atom fluoru lub metoksyl.

Jeszcze inną korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1, w których Ri i R2 tworzą mostek -OCH2O-, R3 oznacza metyl, a X i X' oznaczają atomy fluoru.

Dwie bardzo korzystne grupy tworzą związki o wzorze 1, w których:

(a) Ri i R2 tworzą mostek -OCH2O-, a X oznacza atom fluoru lub metoksyl, (b) Ri i R2 oznaczają atom fluoru lub trójfluorometyl, a co najmniej jeden z symboli X i X' oznacza atom fluoru.

Do korzystnych związków o wzorze i należą:

Z-1-(1,3-beayodioksolilo-5)-4-[4-(fenylomety lojpiperydy ny 1 o- i Jcykloheksanol,

Z-1-(4-metoksyfenylo)-4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1]cykloheksaaol,

Z-1-(1 ,3-benzodioksżlilo-5)-4-[4-(fenylometylo)piperazy nylo- i jcykloheksanol,

Z-1 -(4-metoksyfenylż)-4- [4-fe nyl oine tyło) p iperaz.y n y lo- i ]cykloheksanol,

Z-1-[4-(l ,3-benaodloksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo]-4-(feaylometylo)piperayyaa,

Z-1-(1,4-beaaodloksanylo-6)-4-[4-(feayl(ż^oetylι^r):^rip(ira:a,yayUż-1 Cykloheksanol,

Z-1-(1,4-beaaodloksanylo-6)-4-[4-(feaylżmetylo)piperazyaylo-1 Cykloheksanol,

Z-1-(1,3-beaaodioksżlilo-5)~4-{4-[(3-metoksyfenylo)menylo]piperαaya.ylo-1 ]cykloheksanol,

Z-1-(1,3-beaaodioksolilo-5)-4- {4-[(3-f'lLlżrżfenylo)met.yIo]piperazy ny lo-1 }cykloheksanol,

Z-1-(1,3-beaażdioksżlilo-5)-4- {4-[(2-fluorżfeaylo)metylo]pi|r^rzaynylo-1} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benaodioksolilo-5)-4- {4-[(2-mety lofenyl ojmetylojpi perazynylo-1} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-beayodioksolilo-5)-4- {4-[(2-nltrofeaylo)metylo]piperzaynylo-1} cykloheksanol,

Z-1-( 1,3-benaodioksolilo-5)-4- {4-[(2-chlorofenylo) mety! ny lo-i} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-beaaodioksolilo-5)-4-[4-(2-tienslomets lo)piperazynylo-1 ]cykloheksanol,

Z-1-(1,3-beaażdioksolllo-5)-4- {4-[(2,5-dwuchlorofenylo)aietylo]piperazy ny Io- 1 }cyklo heksanol,

Z-1-(1,3-beaaodioksolilo-5)-4-{4-[(2,5-dwuflużrofenylo)metylo]piperayynylo-1 }cyklo heksanol,

Z-1-(1,3-benaodioksolilo-5)-4- {4-[(2,3-dwufluorofeaylo)metylo]piperazynylσ-1} cyklo heksanol,

Z-1-(1,3-beayodioksżlilo-5)-4- {4-[(3,5-dwufluorofeaylo)metylo]piperayyaylo-1 } cyklo heksanol,

Z-1-(1,3-beayodioksolilo-5)-4-{4-[(2-jodżfenylo)metylo]piperayyaylo-1 Cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benyodioksolilo-5)-4-{4-[(1,3-benyodioksolilo-4)menslo]piperaayaylo-1 }cykl oheksanol,

Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4-[((3 -metoksy feny i o) mety lo]p ipemzy n y lo-1} cykloheksanol,

Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2-chlorofenylo)menylo]piperayyaylo-1 }cykloheksanol,

Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2,5-dwuchlorofeaylo)metylo]plperayyaylo-1 }cykloheksanol,

171 528

Z-1-[(4-trójfluorometylo)fenylo]-4-{4-[(2-chlorofenylo)metylo)piperazynylo-1]cyklohe ksanol,

Z-1 - [(4-trójfluorometylo)fenylo]-4- {4-[(3-metoksyfenylo)nietylo Jpiperazy nyl o-1} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(2-fluoro-5-metoksy fenyl o)metyl o]piperazy nylo-1} cykloheksanol,

Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4-[(2-fluoro-5-metoksyfeny lo)metylo]piperazy nylo- 1} cykloheksanol,

Z-1-(1,4-benzodioksanylo-6)-4- {4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(3-metoksyfenylo)metyło]piperydynylo-1} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4- [(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperydynylo-1} cyklo heksanol,

Z-1-(4-( 1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo- 1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo] piperydyna, fumaran Z-1-[4-( 1,4-benzodioksany 1 o-6)-4-mdoksy cy k lohe k sylo- 1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydyny, fumaran Z- 1 -[4-( 1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo-1 ]-4-[(2,5-dwufluorometoksyfenylo)metylo]piperydyny,

Z-1 -(4-fluorofenylo)-4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1 ]cykloheksanol,

Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1} cykloheksanol,

Z-1 -(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2,5-dwufluorometoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol,

Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4-[(2-bromofenylo)metylo]piperydynylo-1} cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-(dwufenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanol,

Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-( 1 -feny 1oetylo)piperazyny lo-1 ]cykloheksanol,

Z-1-[4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperazyna, itp.

Związki zgodne z wynalazkiem można stosować do leczenia ssaków cierpiących na zaburzenia lękowe i panikę, przez doukładowe podawanie ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem.

Dawki i reżim dawkowania należy starannie dobrać dla każdego przypadku, kierując się profesjonalnym rozsądkiem oraz wiekiem, wagą i stanem pacjenta, drogą podawania oraz typem i nasileniem choroby, jednak na ogół dawka dzienna będzie wynosić od około 0,01 do około 10 mg/kg, korzystnie 0,1-2 mg/kg, przy podawaniu pozajelitowym oraz od około 1 do około 50 mg/kg przy podawaniu doustnym. W pewnych przypadkach wystarczający efekt terapeutyczny można osiągnąć przy mniejszych dawkach, w innych zaś będą potrzebne wyższe dawki. Podawanie doukładowe to podawanie doustne, doodbytnicze, donosowe, przez skórę i pozajelitowe (to jest domięśniowe, dożylne i podskórne). Na ogół przy podawaniu doustnym związku trzeba stosować więcej substancji czynnej dla uzyskania tego samego efektu, co przy podaniu podobnej ilości pozajelitowo. Zgodnie z dobrną praktyką kliniczną korzystne jest podawanie związków według wynalazku w stężeniu zapewniającym pożądane działanie przeciwlękowe bez występowania jakichkolwiek efektów uszkadzających lub niepożądanych efektów ubocznych.

Związki według wynalazku można podawać jako środki przeciwlękowe same lub w mieszaninie z innymi środkami terapeutycznymi. Na ogół podaje się je w postaci środków farmaceutycznych zawierających przeciwlękowo skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystne są środki farmaceutyczne zawierające około 1 - 500 mg substancji czynnej w postaci dawkowanej i zazwyczaj nadaje się im formę tabletek, pastylek do ssania, kapsułek, proszków, wodnych i olejowych zawiesin, syropów, eliksirów i wodnych roztworów.

Związki według wynalazku są także użyteczne, w wyżej podanych dawkach, w profilaktycznym leczeniu migreny, to jest w zapobieganiu migrenowym bólom głowy. Rodzaj stosowanego środka farmaceutycznego zależy oczywiście od żądanej drogi podawania. Przykładowo

171 528 środki do podawania doustnego mogą mieć postać tabletek lub kapsułek i mogą zawierać znane zarobki, takie jak środki wiążące (np. skrobię) i zwilżacze (np. laurylosiarczan sodowy). Roztwory lub zawiesiny związków o wzorze 1 ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi stosuje się do podawania pozajelitowego, tak jak np. roztwór wodny do podawania dożylnego lub zawiesinę olejową do podawania domięśniowego.

Związki o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem niżej przedstawionych procesów.

Zilustrowany przykładami I i II i przedstawiony na schemacie 1 (na którym Y i Ar mają wyżej podane znaczenie) sposób wytwarzania pośrednich związków o wzorze 8 polega na kondensacji jednoetylenowego ketalu cykloheksanodionu-1,4 z 4-arylometylopiperydyną lub

1,4-arylometylopiperazyną w warunkach alkilowania redukcyjnego, np. w obecności izopropanolanu tytanowego/NaBHą, cyjanoborowodorku sodowego, trójacetoksyborowodorku sodowego, itp. Powstałe ketale rozszczepia się w warunkach kwasowych, np. z zastosowaniem acetonu/HCl, THF/HCl, acetonu/H2SO4, THF/H2SO4. dioksanu/HCl, itd. Można także zastosować inne metody znane fachowcom.

Zilustrowany przykładami III, IV i VII - X i przedstawiony na schemacie 2 (na którym Ar ma wyżej podane znaczenie) sposób wytwarzania pośrednich związków o wzorze 10 polega na reakcji jednoetylenowego ketalu cykloheksanodi onu-1,4 ze związkami metaloorganicznymi, takimi jak odczynniki Grignarda, odczynnikami arylolitowymi, itp., z wytworzeniem ketali 4-arylo-4-hydroksycykloheksanonu o wzorze 9. Reakcje te prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, eter etylowy, dwumetoksyetan, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, itp., w temperaturze od -80°C do 30°C. Ketale rozszczepia się w reakcji katalizowanej kwasem, z wytworzeniem 4-arylo-4-hydroksycykloheksanonów o wzorze 10. Odpowiednimi do stosowania w tej hydrolizie kwasami są, lecz nie wyłącznie, kwas solny, siarkowy, octowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, benzoesowy, itp.

Zilustrowany przykładami V i VI oraz przedstawiony na schemacie 3 (na którym Ar ma wyżej podane znaczenie) sposób wytwarzania Z-1-arylo-4-piperyzynylocykloheksanoli o wzorze 12 realizuje się następująco. 4-Arylo-4-hydroksycykloheksanony o wzorze 10, wytworzone według schematu 2, sprzęga się redukcyjnie z jedno-zabezpieczoną piperazyną, taką jak karbobenzyloksypiperazyna, w zwykłych warunkach, opisanych powyżej w odniesieniu do schematu 1, z wytworzeniem zabezpieczonych Z-1-arylo-4-piperazynylo-cykloheksanoli. Do innych odpowiednich grup zabezpieczających piperazynę należą, lecz nie wyłącznie, ugrupowanie metylokarbaminianu, ugrupowanie etylokarbaminianu, ugrupowanie t-butylokarbaminianu, acetyl, formyl, propionyl, metylosulfonyl, p-tolilosulfonyl, benzyl, odpowiednio podstawiony benzyl, itp. 1-Arylo-4-piperazynylocykloheksanole otrzymuje się zazwyczaj w postaci mieszaniny diastereoizomerów, którą można łatwo rozdzielić metodami znanymi fachowcom. Do tych metod należą lecz nie wyłącznie, rekrystalizacja, rozdzielanie chromatograficzne z użyciem znanych absorbantów, takich jak krzemionka (żel krzemionkowy), tlenek glinowy, itp. Zabezpieczone Z-1-arylo-4-piperazynylocykloheksanole odbezpiecza się zwykłymi metodami znanymi fachowcom. Do tych metod należą, lecz nie wyłącznie, redukcja katalityczna, redukcja metalem w roztworze, redukcja chemiczna, hydroliza zasadowa, hydroliza kwasowa, rozszczepianie przy użyciu kwasu, usuwanie chemiczne, itp.

Zilustrowany przykładami X3 - XIII oraz przedstawiony na schemacie 4 sposób wytwarzania podstawionych arylometylopiperazyn realizuje się następująco. W wyniku reakcji 4-formylopirydyny lub 4-cyjanopirydyny z odpowiednimi odczynnikami metaloorganicznymi, takimi jak odczynniki Grignarda, odczynniki arylolitowe, itp., otrzymuje się alkoholowe i ketonowe związki pośrednie przedstawione na schemacie 4. Te reakcje ze związkami metaloorganicznymi prowadzi się na ogół w sposób opisany dla schematu 2. Alkoholowe i ketonowe związki pośrednie poddaje się redukcji do podstawionej arylometylo-pirydyny w warunkach ogólnie znanych fachowcom. W takiej reakcji redukcji stosuje się katalizatory, takie jak pallad na węglu, itp., oraz źródła wodoru, takie jak gazowy wodór, mrówczan amonowy lub hydrazyna, itp. W wyniku dalszej redukcji pirydyny, na ogół w warunkach kwasowych i z użyciem katalizatora, takiegojak tlenek platyny, itp., otrzymuje się żądane podstawione-arylometylopiperazyny.

171 528

Zilustrowany przykładem XIV przedstawiony na schemacie 5 sposób wytwarzania podstawionych arylometylopiperazyn realizuje się następująco: odpowiednio podstawiony aryloaldehyd sprzęga się redukująco z piperazyną lub mono-zabezpieczoną piperazyną, taką jak karbobenzylopiperazyną, w zwykłych warunkach opisanych wyżej w odniesieniu do schematu 3, uzyskując zabezpieczone arylometylopiperazyny. Inne odpowiednie grupy zabezpieczające piperazynę są opisane w odniesieniu do schematu 3. Zabezpieczone arylometylopiperazyny odbezpiecza się zwykłymi metodami przedstawionymi w odniesieniu do schematu 3. Alternatywnie odpowiednio podstawione chlorowce arylometylowe mogą być użyte do alkilowania piperazyny w zwykłych warunkach jak przedstawiono bardziej szczegółowo w odniesieniu do schematu 8.

Zilustrowany przykładami XV - XVIII i XX oraz przedstawiony na schemacie 6 (na którym Y i Ar mają wyżej podane znaczenie) sposób wytwarzania 1 -arylo-4-(4-arylometylopiperydynylo-11cykloheksanoli i 1-arylo-4-(4-arylometylopiperazynylo-11cykloheksanoli o wzorze 13 prowadzi się dodając odczynniki metaloorganiczne, takie jak arylowe odczynniki Grignarda lub odczynniki arylolitowe, itp., do 1-arylo-4-(4-arylometylopiperydynylo-11cykloheksanonów i 1 -arylo-4-(4-arylornetylopiperazynylo-1 Icykloheksanów. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy, dwumetoksyetan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, itp., w temperaturze od -l00°C do 25°C. Pożądane związki otrzymuje się zazwyczaj w postaci mieszanin diastereoizomerycznych, które można rozdzielić sposobami podanymi w odniesieniu do schematu 3.

Zilustrowany przykładem XIX oraz przedstawiony na schemacie 7 sposób wytwarzania l-(4-arylo-4-alkoksycykloheksylo-11-4-(arylometylo1piperydyn i 1-(4-arylo-4-alkoksycykloheksylo-11-4-(arylometylo1piperazyn realizuje się następująco. l-Arylo-4-(4-arylometylopiperydynylo-11cykloheksanole i 1-arylo-4-(4-arylometylopiperazynylo-11cykloheksanole o wzorze 13 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym i odpowiednią zasadą we właściwym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, dioksan, dwumetoksyetan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, itp., z wytworzeniem żądanych produktów o wzorze 14. Do odpowiednich do stosowania w tej reakcji zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorek sodowy, wodorek potasowy, wodorek wapniowy, wodorek litowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, butylolit, metylolit, fenylolit, itp. Do środków alkilującychnależą, lecz nie wyłącznie, jodek metylowy, jodek etylowy, siarczan dwumetylowy, siarczan dwuetylowy, jodek propylowy, bromek propylowy, trójfluorometanosulfonian metylowy, trójfluorometanosulfonian etylowy, trójfluorooctan metylowy, trójfluorooctan etylowy, itp. Można także stosować inne sposoby znane fachowcom.

Zilustrowany przykładami XXI - XXVII oraz przedstawiony na schemacie 8 sposób wytwarzania 1-arylo-4-(4-arylometylopiperazynylo-11cykloheksanoli o wzorze 13 (Y = N1 z 1-arylo-4-piperazynylocykloheksanoli o wzorze 12 realizuje się następująco. 1-Arylo-4-piperazynylocykloheksanole można alkilować w znanych warunkach, np. z użyciem halogenków arylometylowych, p-toluenosulfonianów arylometylowych, metanosulfonianów arylometylowych, itp., w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, dwumetoksyetan, dioksan, aceton, dwuchloroetan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, itp. Podobnie, jako zasadę można także zastosować węglan sodowy, wodorowęglan potasowy, wodorowęglan sodowy, trójetyloaminę, trójpropyloaminę, trój buty loaminę, pirydynę, itp. Ponadto 1-arylo-4-piperazynylocykloheksanole o wzorze 12 można redukcyjnie alkilować z użyciem aryloaldehydów i cyjanoborowodorku sodowego, trójacetoksyborowodorku sodowego, borowodorku litowego, borowodorku sodowego, borowodorku sodowego/izopropanolanu tytanowego i podobnych środków redukujących, z wytworzeniem 1-arylo-4-14-arylometylopiperazynylo-1}cykloheksanoli o wzorze 13. Zamiast aryloaldehydów można stosować aryloketony, z wytworzeniem l-arylo-4-[4-(1-aryloalkilo1)plperazynylo-1]cykloheksanoli.

Alternatywnie, 1-arylo-4-(4-arylornetylopiperazynylo-11cykloheksanole o wzorze 13 można otrzymywać z 1-arylo-4-piperazynylocykloheksanoli o wzorze 10, wytworzywszy arylokarbonamid, a potem przeprowadziwszy redukcję do produktów o wzorze 13. Odpowiednie

171 528 warunki wytwarzania amidów to reakcja halogenku aroilu z 1-arylo-4-piperazynylocykloheksanolami w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trójetyloamina, trójpropyloamina, trójbutyloamina, pirydyna, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan potasowy, wodorowęglan sodowy, itp. Do odpowiednich w tej reakcji rozpuszczalników należą tetrahydrofuran, dwumetoksyetan, benzen, toluen, ksylen, acetonitryl, aceton, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, itp. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 30 - 120°C. Arylokarbonamidy można także wytwarzać drogą reakcji kwasu arylokarboksylowego ze środkiem sprzęgającym, takim jak karbonylodwuimidazol, a następnie reakcji z 1-arylo-4-piperazynylocykloheksanolami o wzorze 12. Arylokarbonamidy można ponadto wytwarzać drogą reakcji 1-arylo-4-piperazynylocykloheksanoli z estrem kwasu arylokarboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, aceton, dioksan, tetrahydrofuran, dwumetoksyetan, benzen, toluen, ksylen, dwuchloroetan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, itp., w temperaturze 25 - 150°C. Pośrednie arylokarbonamidy można redukować z użyciem takich reagentów, jak glinowodorek litowy, wodorek dwuizobutyloglinu, dwuborowodór, sól sodowa wodorku bis(2-metoksyetoksy)glinu, itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dwumetoksyetan, eter etylowy, dioksan, benzen, toluen, ksylen, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, itp. Redukcję można prowadzić w temperaturze 0 - 120°C. Można także stosować inne znane fachowcom sposoby wytwarzania i redukcji amidów.

Związki według wynalazku, sposoby ich wytwarzania i ich działanie biologiczne staną się lepiej zrozumiałe po zapoznaniu się z następującymi przykładami, które stanowią jedynie ilustrację, a nie jakiekolwiek ograniczenie niniejszego wynalazku. W poniższych przykładach wartości temperatury podano w °C, a wartość temperatury topnienia nie były korygowane. O ile nie podano inaczej, wszystkie udziały procentowe wyrażono wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Poniższe przykłady opisują szczegółowo wytwarzanie związków o wzorze 1, a także syntetycznych związków pośrednich. Dla fachowców będzie oczywiste, iż dzięki modyfikacjom sposobów i użytych związków wyjściowych można otrzymać inne ujawnione tu związki.

Przykłady I - XIV ilustrują wytwarzanie syntetycznych związków pośrednich. Większość związków wyjściowych i pewne związki pośrednie są dostępne w handlu, względnie można je wytworzyć metodami, które łatwo jest znaleźć w literaturze chemicznej, co pozwoli na swobodne z nich korzystanie fachowcom z dziedziny chemii organicznej. Przykłady XV LIV ilustrują wytwarzanie związków o wzorze 1.

Przykład I. 4-[4-(Fenylometylo)piperydynylo-1]cykloheksanon (związek o wzorze 8, w którym Y = CH)

Izopropanolan tytanu (IV) (16,5 ml) dodano do mieszaniny 4-benzylopiperydyny (8,76 g, 50 mmoli) i ketalu jednoetylenowego cykloheksanodionu-1,4 (7,81 g, 50 mmoli) i całość poddano łagodnemu ogrzewaniu. Po mieszaniu przez 18 godzin żółty olej rozcieńczono etanolem (100 ml) i dodano NaBH4 (2 g). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, po czym dodano wody (10 ml) dla wytrącenia TiCh. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 15,87 g (100%) surowego pośredniego związku ketalowego w postaci brunatnej substancji stałej. Ten związek pośredni mieszano w mieszaninie THF (75 ml) i 50% H2SO4 (75 ml) przez 20 godzin. Kwas zobojętniono NaOH (50%) i Na2CO3 w trakcie chłodzenia na łaźni lodowej. Produkt ketonowy wyekstrahowano eterem i zatężono pod próżnią. Żółty olej poddano destylacji z użyciem chłodnicy kulkowej i otrzymano bezbarwny olej, które zestalił się po odstawieniu, w wyniku czego otrzymano 8,30 g (61‘,3%) ketonu w postaci bezbarwnych kryształów.

Przykład II. 4-[4-(Fenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanon (związek o wzorze 8, w którym Y = N)

Izopropanolan tytanu (IV) (74 ml) dodano do mieszaniny 1-benzyłopiperazyny (35,2 g, 200 mmoli) i ketalu jednoetylenowego cykloheksanodionu-1,4 (31,2 g, 200 mmoli) i mieszano do chwili, gdy widmo IR nie wykazywało już absorpcji ketonu. Żółty olej rozcieńczono etanolem (200 ml) i dodano NaBH4 (7,6 g, 200 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym dodano wody (37 ml) dla wytrącenia TiO2. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod

171 528 próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór przemyto in HCl. Kwasową ciecz z przemycia zalkalizowano K2CO3 i zasadową mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono nad K2CO3 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 56,6 g produktu ketalowego, który mieszano w mieszaninie THF (300 ml) i 50% H2SO4 (300 ml) przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono wodą (500 ml) i ostrożnie zobojętniono K2CO 3. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem i ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym. Ekstrakt zatężono pod, próżnią a potem poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego, w wyniku czego otrzymano produkt (41 g, 71 %, temperatura topnienia 83 - 85°C).

Przykład III. 8-(1,3-Benzodioksolilo-5)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanol-8 (związek o wzorze 9)

Roztwór ketalu jednoetylenowego cykloheksanodionu-1,4 (31,2 g, 0,2 mola) w 100 ml bezwodnego THF dodano w -60°C do roztworu odczynnika Grignarda otrzymanego z metalicznego magnezu (7,2 g, 0,3 mola) i 5-bromo-1,3-benzodioksolu (60,3 g, 0,3 mola). Pozwolono, by mieszanina ogrzała się do 25°C; reakcję przerwano przez zadanie nasyconym NH4C3 i całość wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano produkt (47,5 g, 85%, temperatura topnienia 103 - 104°C).

Przykład IV. 4-(l ,3-Benzodioksolilo)-4-hydroksycykloheksanon (związek o wzorze 10)

Roztwór 8-(1,3-benzodioksolilo-5)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanolu-8 (związek o wzorze 9, 5 g, 18 mmoli) w 75 ml acetonu, 1 ml 12n HCl i 50 ml wody mieszano przez 2 godziny. Po rozcieńczeniu dodatkowymi 50 ml wody wyodrębniono substancję stałą i otrzymano produkt (4,0 g, 95%, temperatura topnienia 166 - 168°C).

Przykład V. Z-4-[4-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-hydroksycykloheksylo]piperazynokarboksylan-1 fenylometylu (związek o wzorze 11)

Mieszaninę piperazynokarboksylanu-i fenylometylu (5,65 g, 25,7 mmola), izopropoksylanu tytanu (IV) (17 ml, 50 mmoli) i 4-(1,3-benzodioksolilo)-4-hydroksycykloheksanonu (6,0 g, 25,7 mmola) mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano borowodorku sodowego (1,0 g, 25,7 mmola). Całość mieszano przez 16 godzin, po czym reakcję przerwano przez zadanie 15% roztworem wodorotlenku sodowego (6 ml). Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość zakwaszono 1n HCl i otrzymano substancję stałą. Substancję stałą wyodrębniono i wytworzono z niej zawiesinę w wodzie. Mieszaninę zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano produkt (2,4 g, 22%, temperatura topnienia 122 - 124°C).

Analiza elementarna dla C25H30N2O5 · 0,5 H2O

Obiczono: C 66,10%, H6,99% , N 6,26%

Stwierdzono: 0 66,,180, H 6,80% , N 6,26%

Przykład VI. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanol (związek o wzorze 12)

Mieszaninę Z-4-[4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-hydiOksycykloheksylo|piperazynokarboksylanu-1 fenylometylu (0,44 g, 1 mmol) i 10 5 palladu na węglu drzewnym (0,1 g) uwodorniano przez 1 godzinę. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano produkt (0,30 g, 93,5%, temperatura topnienia 198 - 199°C).

Analiza elementarna dla C17H24N2O3

Obliczono: 0 66,^, H 8,05%, N 8,94%

Stwierdzono: C 66,22%, H 7,69% , N 8,83%

Przykład VII. 8-(4-Fluorofenylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanol-8

Związek ten wytworzono z ketalu jednoetylenowego cykloheksanodionu-1,4 (6,24 g, 40 mmoli) i bromku (4-fluorofenylo)magnezowego (60 mmoli) podobnie, jak w przykładzie III. Surowy produkt poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano produkt (8,9 g, 88 %).

171 528

Przykład VIII. 8-[4-(Trójfluorometylo)fenylo]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanol-8

Związek ten wytworzono z ketalu jednoetylenowego cykloheksanodionu-1,4 (10,9 g, 70 mmoli) i odczynnika Grignarda wytworzonego z 4-bromobenzotrójfluorku (25,0 g, 110 mmoli) i magnezu (2,7 g, 110 mmoli) podobnie, jak w przykładzie III. Surowy produkt poddano krystalizacji z eteru naftowego i otrzymano produkt (20 g, 94,8%).

Analiza elementarna dla C15H17F 3O3

Obliczono: C59,90%, H 5,67%

Stwierdzono: C C 9,97%, H 5,62%

Przykład IX. 4-(4-Fluorofenylo)-4-hydroksycykloheksanon

Związek ten wytworzono z 8-(4-fluorofenylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanolu-8 (2,5 g, 10 mmoli) podobnie, jak w przykładzie IV. Surowy produkt poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano produkt (2,0 g, 95%, temperatura topnienia 118 - 119°C.

Analiza elementarna dla C12H13FO2

Obliczono: C C9,92%, H 6,30%

Stwierdzono: C 59,32%>, H 6,34%

Przykład X. 4-[4-(Trójfluorometylo)fenylo)-4-hydroksycykloheksanon

Związek ten wytworzono z 8-[4-(trójfluorometylo)fenylo]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanolu-8 (10 g, 33 mmole podobnie, jak w przykładzie IV. Surowy produkt poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano produkt (7,5 g, 90,4%).

Analiza elementarna dla C13H13F3O3

Obliczono: C C0,07%, H 5711 %

Stwierdzono: C 50,63%, H 4,99%

Przykład XI. 4-(3-Metoksybenzylo)piperydyna

Etap 1.

Roztwór 4-cyjanopirydyny w THF dodano do odczynnika Grignarda wytworzonego z

3-bromoanizolu (37,4 g, 200 mmoli) i magnezu (4,8 g, 200 mmoli) w THF (400 ml) w -78°C. Pozwolono, by roztwór ogrzał się do 25°C i reakcję przerwano przez zadanie roztworem chlorku amonowego. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą i 3n kwasem solnym. Kwaśną ciecz z przemywania mieszano przez 0,5 godziny i zobojętniono ją 50% wodorotlenkiem sodowym. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano 4-(3-metoksybenzoilo)pirydynę (27 g, 63,3%).

Etap 2.

Mrówczan amonowy (25 g) dodano do mieszaniny 4-(3-metoksybenzoilo)pirydyny (27 g, 127 mmoli) i 10% palladu na węglu drzewnym (7 g) w kwasie octowym (250 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono równą objętością chlorku metylenu. Katalizator usunięto i roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono i zatężono pod próżnią i otrzymano surową 4-(3-metoksybenzylo)pirydynę (25 g, 98,8%), którą zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.

Etap 3.

Mieszaninę 4-(3-metoksybenzylo)pirydyny (25 g, 126 mmoli) i tlenku platynowego (2,4 g) w kwasie octowym (250 ml) uwodorniano przez 2 godziny. Katalizator usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano destylacji próżniowej i otrzymano 4-(3metoksybenzylo)piperydynę w postaci oleju (22,6 g, 87,6%). Próbkę chlorowodorku wytworzono w eterze (temperatura topnienia 146 - 147°C).

Analiza elementarna dla C13H19NO · HCl

Obliczono: C 64,59%, H 8,34%, N 5,80%

Stwierdzono: C 64,38%, H 8,34%, N 5,66%

171 528

Przykład XII. 4-(2,5-Dwufluorobenzylo1piperydyna

Etap 1.

Butylolit (70 ml 2,22m roztworu, 155 mmoli} dodano w 70°C do roztworu pięciometylodwuetylenotrójaminy (23,3 ml, 155 mmoli1 w THF (250 ml1. Roztwór mieszano przez 5 minut, po czym w -70°C dodano 1,4-dwufluorobenzenu (17,7 g, 155 mmoli1w THF. Roztwór mieszano przez 2 godziny w trakcie chłodzenia do -75°C, po czym w -75°C dodano 4-cyjanopirydyny (15,6 g, 150 mmoli1 w THF. Pozwolono, by mieszanina ogrzała się powoli do 25°C, po czym reakcję przerwano przez zadanie roztworem chlorku amonowego. Mieszaninę rozcieńczono eterem i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i 3n HCl. Kwasową ciecz z przemywania mieszano przez 2 godziny, a potem zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem i roztwór eterowy zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-heksanem (20:11 i otrzymano 4-(2,5-dwufluorobenzoilo1pirydynę (16,9 g, 51,5%1.

Etap 2.

Mieszaninę 4-(2,5-dwufluorobenzoilo1pirydyny (7,3 g, 33,3 mmola1 i 10% palladu na węglu drzewnym w kwasie octowym (50 ml1 uwodorniano przez 24 godziny. Katalizator usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodorodenkiem sodowym. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem, a ekstrakty zatężono pod próżnią. Surową 4-(2,5-dwufluorobenzoi]o)plrydynę zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.

Etap 3.

Mieszaninę tlenku platynowego (0,5 g1 i 4-(2,5-dwufluorobenzoilo1pirydyny w kwasie octowym (100 ml1 uwodorniano przez 3 godziny. Katalizator usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem, a ekstrakty zatężono pod próżnią. Surowy olej poddano destylacji próżniowej i otrzymano produkt (5,1 g, 72,9%, temperatura wrzenia 110°C1. Próbkę chlorowodorku wytworzono w eterze (temperatura topnienia 146 - 147°C1.

Analiza elementarna dla ^HisFznHCI

Obliczono: C 58,19%, H6,52%, N 5,66%

Stwierdzono: C 58,14%, H 6,56%, N 5,59%

Przykład XIII. 4-(2-Fluoro-5-metoksybenzylo1piperydyna

Etap 1.

Butylolit (47,5 ml 2,22m roztworu, 105,6 mmola1 dodano powoli w -70°C do roztworu pięciometylodwuetylenotrójaminy (15 ml1 i 4-fluoroanizolu (12,61 g, 0,1 molai w THF (150 ml>. Roztwór mieszano przez 2 godziny w -75°C, po czym w -75°C dodano roztwór

4-formylopirydyny (9,55 ml, 0,1 mola1 w THF. Pozwolono, by mieszanina ogrzała się powoli do 25°C, po czym reakcję przerwano przez zadanie roztworem chlorku amonowego. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i 3n HCl. Kwasową ciecz z przemywania zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i wyekstrahowano eterem, a roztwór eterowy zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z 80% etanolu i otrzymano (2-fluoro-5-metoksyfenylo1 (pirydylo-41metanol w postaci białego proszku (12,22 g + 3,12 g drugiego rzutu, całkowita wydajność 65,8%1.

Etap 2.

Mieszaninę (2-fluoro-5-metoksyfenylo1 (pirydylo-41metanolu i 10% palladu na węglu drzewnym w kwasie trójfluorooctowym uwodorniono podobnie, jak w przykładzie XII, etap 2. Katalizator usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem, a ekstrakty zatężono pod próżnią. Surową (2-fluoro-5-metoksybenzylo1pirydynę zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.

Etap 3.

Mieszaninę (2-fluoro-5-metoksybenzylo1pirydyny (7,7 g, 35,5 mmola1 i tlenku platynowego (0,7 g1 uwodorniano przez 3 godziny. Katalizator usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Zasadową mieszaninę wyekstrahowano eterem, a ekstrakty wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano destylacji próżniowej i otrzymano produkt (6 g, 75,9, 9%1.

171 528

Przykład XIV. (2-Fluoro-5-metoksybenzylo)piperazyna

Roztwór 2~formylo-4-metoksyfluorobenzenu(5,0 g, 33 mmole, J. Organie Chem, 53, (14), str. 3145 (1988), piperazyny (25,88 g, 0,3 mola) i cyjanoborowodorku sodowego (3,08 g, 50 mmoli) w etanolu (400 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Etanol usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Surowy produkt wyekstrahowano z mieszaniny wodnej z użyciem chlorku metylenu. Ekstrakty w chlorku metylenu zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w in HCl. Kwaśny roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a potem zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Produkt wyekstrahowania z zasadowego wodnego roztworu chlorkiem metylenu. Po zatężeniu ekstraktów w chlorku metylenu pod próżnią otrzymano w postaci jasnożółtego oleju (3,63 g, 50%).

Przykład XV. Z-1-( 1,3-Benzoditoksolil<^^^^)^-^^-y^^(lf^rn>ylomett/lo)pi]p^^.rydynylo-1]cykloheksanol

Roztwór 4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1]cykloheksanonu (2,5 g, 9,23 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) dodano do odczynnika Grignarda wytworzonego z metalicznego magnezu (0,50 g, 20,5 mmola) i 5-bromo-1,3-benzodioksolu (2,84 g, 14,1 mmola) w bezwodnym THF (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a potem reakcję przerwano przez zadanie nasyconym roztworem NH4CI i całość wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano dwukrotnie rekrystalizacji z 20% octanu etylu/cykloheksanu i wysuszono pod próżnią. Otrzymano puszyste białe kryształy (1,25 g, 34,5%, temperatura topnienia 187 - 190,5°C).

Analiza elementarna dla C25H31NO3

Obliczono: CC6,30%, H 7,94% , N 3,65%

Stwierdzono: CC6,600, H8J1%, N3,76%

Przykład XVI. Z-4-(4--Metoksyfenyl()y444-(fenyllmietylo)pipeiydyynGo-11cykloheksanol

Związek ten wytworzono w reakcji Grignarda bromku (4-metoksyfenylo)magnezowego (10 mmoli) z 4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1]cykloheksanonem (5,9 mmola) podobnie, jak powyżej. Surowy produkt poddano dwukrotnie rekrystalizacji z 10% octanu etylu/cykloheksanu i otrzymano białe krystaliczne płatki (0,50 g, 22%, temperatura topnienia 177 - 179°C).

Analiza elementarna dla C23H33NO2

Obliczono: CC 9,1 Ho, H 8,77% , N

Stwierdzono: CC 9,4410% H 8,82% , N '36q4%

Przykład XVII. Z-1-G ,3-BcmzOdioksolilo-5p4-[4-((enylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanol

Związek ten wytworzono w reakcji Grignarda bromku (1,3-benzodioksolilo-5)magnezowego i 4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanonu podobnie, jak powyżej. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano produkt z wydajnością 22% (temperatura topnienia 167 - 168°C).

Analiza elementarna dla C24H30N2O3

Obliczono: CC 3,07%% Η7,67%ο , N'7,11%0

Stwierdzono: C C3,35%% H 7,67% , N 7,09%

Przykład XVIII. Z-i-(4-Metoksyfenylo)-4-(fenylometylo)piperazynylo-i]cykloheksanol

Związek ten wytworzono w reakcji Grignarda z bromku (4-metoksyfenylo)magnezowego i 4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanonu podobnie, jak powyżej. Surowy materiał poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i produkt otrzymano z wydajnością 50% (temperatura topnienia 179 - 180°C).

Analiza elementarna dla C24H32N2O2

Obliczono: C C576%% H 8,48%o , N 7,37%

Stwierdzono: CC 5,79%% H 8,65%o,

171 528

Przykład XIX. Z-1-[4-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-(fenylometylo)piperazyna

Wodorek sodowy (0,1 g, 2,5 mmola) dodano do roztworu Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4[4-(fenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanolu (1,0 g, 2,5 mmola) w bezwodnym THF (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a potem ochłodzono ją do 5°C, dodano jodometanu (0,36 g, 2,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (25 ml) i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Nierozpuszczalne IV-rzędowe produkty uboczne usunięto przez roztarcie z izopropanolem. Izopropanol usunięto pod próżnią. Materiał wyjściowy usunięto przez roztarcie z eterem i przesącz eterowy poddano chromatografii na krzemionce z użyciem metanolu/CH2Cl2 (1 : 50). Otrzymano substancję stałą (50 mg, 5%, temperatura topnienia 108 109°C).

Analiza elementarna dla C25H32N2O3 · 0,5 H2O

Obliczono: C 71,91%, H7,97%, N6,71%

Stwierdzono: C 71,71%, H7,50%, N 6,62%

Przykład XX. Z-1-(1,4-Benzodioksanylo-6)-4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanol i E-1-(1,44Derizodioksanylo-6)-4-[4-(fenylomctylo)pipera/.ynylo-1 ]cykloheksanol

Związki te wytworzono w reakcji Grignarda z bromku (1,4-benzodioksanylo-6)magnezowego i 4[4-(fenylometylo)piperazynylo-1]cykloheksanonu podobnie, jak w przykładzie XV. Surowy materiał poddano rekrystalizacji z eteru etylowego i izomer Z otrzymano z wydajnością 24% (temperatura topnienia 178 - 179°C).

Analiza elementarna dla C25H32N2O3 · H2O

Obliczono: C 77,34%, H7,9ł% 1 N 6,85%

Stwierdzono: C 77,00%, H 7,91% 1 N 7,25%

Izomer E wyodrębniono z roztworu macierzystego drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu (1 : 50). Izomer E otrzymano z wydajnością 3,4% (temperatura topnienia 126 - 128°C).

Analiza elementarna dla C25H32N2O3 · 0,05 H2O

Obliczono: C H 7,91% 1 N 6,85%

Stwierdzono: C C2,90%, H7,91% 1 N 7,25%

Przykład XXI. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperazynylo-1 ]cykloheksanol

Mieszaninę chlorku 3-metoksybenzylu (0,24 g, 1,5 mmola), Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu (0,45 g, 1,5 mmola) i nadmiaru węglanu potasowego w acetonitrylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 72 godziny. Substancje nierozpuszczalne usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią 1 pozostałość poddano krystalizacji z octanu izopropylu, w wyniku czego otrzymano produkt (0,38 g, 60,3%, temperatura topnienia 166 - 167°C).

Analiza elementarna dla C25H32N2O4

Obliczono: CCO^o, H 7,60% 1 N 6,60%

Stwierdzono: C 70,58%, H7,74%, N6,51%

Przykład XXII. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(3-fluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 } cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i chlorku 3-fluorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (74,1%, temperatura topnienia 159 - 160°C).

Analiza elementarna dla C24H29FN2O3 · 0,2 H2O

Obliczono: C C9,28%, H7J3% 1 N 6,74%

Stwierdzono: C 68,97%, H 6,96% , N 6,58%

Przykład XXIII. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-fluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 ]cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i chlorku 2-fluorobenzylu, podobnie jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano

171 528 rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (72,5%, temperatura topnienia 160 - 161°C).

Analiza elementarna dla C24H29FN2O3

Obliczono: C 69,88%, H 7,09%, N 6,66%

Stwierdzono: C C9,99%, H 7,0%%, N 6,66%

Przykład XXIV. Z-1-(1,3-Benaodioksolilo-5)-4-{4-[(2-metylofeaylż)metylo]piperayyaylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benyodioksolilo-5)-4-(piperayyaylo-1)cyklżheksanolu i chlorku 2-menylobenaylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (%2%, temperatura topnienia 16% - 170°C).

Analiza elementarna dla C25H32N2O3 · 0,2 H2O

Obliczono: C C 2,8%%, H 7,93%, N 6,80%, H₂O 0,ί^^^

Stwierdzono: CC 3,002ο, H7,91%i N 6,67%, H₂O 0,46%

Przykład XXV. Z-1-(1,3-Benyodloksolilż-5)-4-{4-[(2-nitrofeaylo)metylo]piperayyaylo-1 Cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-beaażdioksżlilo-5)-4-(piperaaynylo-1)cyklżheksanolu i chlorku 2-nltrobeayylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (72,7%, temperatura topnienia 200 - 201 °C).

Analiza elementarna dla C24H29N3O5

Obliczono: CC 5,55%, H(35,59)%i N 9,57%

Stwierdzono: C 65,51%, H 6,69%, N9,54%

Przykład XXVI. Z-1-(1,3-Benażdioksżlilż-5)-4-[4-(2-tienylżmetylo)piperayyaylo-1] cykloheksanol

Roztwór Z-1-(1,3-beaaodioksżlilo-5)-4-(plperayynylż-1)cykloheksanolu (0,6 g, 2 mmole), 2-formylotiofenu (0,22 g, 2 mmole) i cyjanżborżwodżrku sodowego (0,12 g, 2 mmole) w etanolu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Do roztworu dodano wody (5 ml) i etanol usunięto pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano beżową substancje stałą (0,39 g, 4%,%%, temperatura topnienia 161 - 163°C).

Analiza elementarna dla C22H28N2O3S

Obliczono: C 65,97%, H 7,05%, N 6,99%

Stwierdzono: C 65,94%, H7,05%, N 6,97%

Przykład XXVII. Z-1-(1,3-Benaodioksolilo-5)-4-{4-[(2-chlorofenslo)metylo]piperazynylo-1 Cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-beaaodiżksolilo-5)-4-(piperayynylo-1)cykloheksanolu i 8-chlorżbenyaldehydu podobnie, jak w przykładzie XXVI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (62,5%, temperatura topnienia 174 - 175°C).

Analiza elementarna dla C25H29GN2O3

Obliczono: CC 7,7 lio, H 6,82%, N 6,54%

Stwierdzono: C Có^c, H 6,86%, N6,51%

Przykład XXVIII. Z-1-(1,3-IBeayodioksżlilż-5)-4-{4-[(2,5-dwuchlorofeaylo)metylo]pipera^ynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benyodioksżlilo-5)-4-(piperayynylo-1)cyklżheksanolu i chlorku 2,5-dwuchlorżbenyylu podobnie, jak w przykładzie xXi. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (65,2%, temperatura topnienia 15% - 159°C).

Analiza elementarna dla C24H28G2O3

Obliczono: C C2,20%, H 6,09%, N 6,05%

Stwierdzono: C 62,26%, H 6,11%, N 5,96%

171 528

Przykład XXIX. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 jcykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benzodii^\l^.s(oiil^o^.5)-^4-^((pjp^^-razynylo-1)cykloheksanolu i bromku 2,5-dwufluorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (46,0%, temperatura topnienia 154- 156°C).

Analiza elementarna dla C24H28F2N2O3 · 0,2 H2O

Obliczono: C 66,40%, H 6,660% N 6,45%

Stwierdzono: C 66,39%, H N 6,46%

Przykład XXX. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2,3-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benzodioksołilo-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i bromku 2,3-dwufluorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (88,5%, temperatura topnienia 159 - 160°C).

Analiza elementarna dla C24H28F2N2O3 · 0,1 H2O

Obliczono: C 66,68%, Η 6,58%, N 6,48%

Stwierdzono: C 66,46%, H6,5 1%, N 6,28%

Przykład XXXI. Z-1-(1,3-Benzodioksoliło-5)-4-{4-[(3,5-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 ]cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(1,3-benzOdioksolik)-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i bromku 3,5-dwufluorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (38,6%, temperatura topnienia 160- 161°C).

Analiza elementarna dla C24H28NF2N2O3 · 0,1 H2O

Obliczono: C 66,68%, H 6,58%, N 6,48%

Stwierdzono: C 66,46%, H6,51%, N 6,23%

Przykład XXXII. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-jodofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Zj1-(1,3jbenzodioksolilo-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i bromku 2-jodobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (67,3%, temperatura topnienia 168 - 171°C).

Analiza elementarna dla C24H29IN2O3

Obliczono: C 55,40%, H 5,62%, N 5,38%

Stwierdzono: C 55,76%, H 5,55%, N 5,37¹%

Przykład XXXIII. Z-1-(1,3jBenzodioksolilo-5)-4-{4-[(1,3-benzodioksolilo-4)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Zj1j(1,3-benzodioksolilo-5)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i chlorku 2,3-metylenodioksybenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (83,3%, temperatura topnienia 163 - 164°C).

Analiza elementarna dla C25H30N2O5

Obliczono: C 688,7%, H 6,90%, N 6,,9%

Stwierdzono: C 66,20%, H6,85%, N 6,29%

Przykład XXXIV. Zj1-(4jFluorofenylo)-4j{4-[(3-metoksyfenylo)metylo]plperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1 -(4-0uorofenylo)©-(pipei'az.ynylo-1 )cykloheksanolu i chlorku

3-metoksybenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (62,5%, temperatura topnienia 162 - 163°C).

Analiza elementarna dla C24H31FN2O2 · 0,2 H2O

Obliczono: C 71,66%, H7,78%, N 6,,9%

Stwierdzono: C 77,57%, H7,82%, N6,H%

Przykład XXXV. Z-1-(4-Fluorofenylo)-4-{4-[(2<hlorofenylo)metylo]piperazynylo-1} cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(4-fluorofenylo)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i chlorku 2-chlorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (80,2%, temperatura topnienia 164 - 165°C).

Analiza elementarna dla C₂3H28ClFN₂O

Obliczono: C 68,56%, H 7,00%, N 6,95%

Stwierdzono: C 68,58%, H 6,922% N 6,86%

Przykład XXXVI. Z-1-(4-Fluorofenylo)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-(4-fluorofenylo)-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i bromku 2,5-dwufluorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą substancję stałą (54,3%, temperatura topnienia 149 - 151°C).

Analiza elementarna dla C23H27F3N2O

Obliczono: C 66,61%, H 6,38%, N 6,78%

Stwierdzono: C 66,46%, H 6,50%, N 6,64%

Przykład XXXVII. Z-1-[(4-Trójfluorometylo)fenylo]-4-{4-[(2-chlorofenylo)metylo]piperazynylo-1} cykloheksanol

Ten związek wytworzono z Z-1-[(4-trójfluorometylo)fenylo]-4-(piperazynylo-1)cykloheksanolu i chlorku 2-chlorobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano beżową substancję stałą (45,2%, temperatura topnienia 161 - 162°C).

Analiza elementarna dla C24H28CIF3N2O

Obliczono: C 63,64%, H6,23%, N6,19%

Stwierdzono: CC 3,22,0, H 6,27%, N 6,20%

Przykład XXXVIII. Z-1-[(4-Trójfluorometylo)fenylo]-4-^^-[(3-m(^t’oksyfenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-[(4-trójfluorometylo)fenylo]-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i (3-metoksybenzylo)piperazyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano beżową substancję stałą (46,4%, temperatura topnienia 131 - 132°C).

Analiza elementarna dla C25H31F3N2O3 · 0,45 H2O

Obliczono: CC 5,75%, H 7,04%, N 6,13%

Stwierdzono: CC 6,4550, H 6,58%, N 6,66%

Przykład XXXIX. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-7)-4-{'4-[(2-fluoro-5-metoksyfcnylo)metylo]piperazy ny lo-1} cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i (2-fluoro-7-metoksybenzylo)piperazyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (16,4%, temperatura topnienia 136 - 137°C).

Analiza elementarna dla C25H31FN2O4

Obliczono: C H7,06%, N 6,33%

Stwierdzono: CC7,711ο, H6,91%, N 6,36%

Przykład XL. Z-1 -(4-Fluorofenylo)-4- {4-[(2-fluoro-5-metoksyfenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i (2-fluoro-5-metoksybenzylo)piperazyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (21,1%, temperatura topnienia 159 - 161°C).

Analiza elementarna dla C24H30F2N2O2

Obliczono: CCg^Ho, H7,26%, N <5/^^%

Stwierdzono: C C9,92%, H7,41%, N 6,81%

171 528

Przykład XLI. Z-1-(1,4-Benzodioksanylo-6)4-{4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,4-benzodioksanylo-6)-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(3-metoksybenzylo)piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (5,0%, temperatura topnienia 183 - 185°C).

Analiza elementarna dla C27H35NO4 · 0,5 H2O

Obliczono: CC2,21%, H8,13% , N3,14%

Stwierdzono: CC 2,33%% H 7,94% , N 3,02%

Przykład XLII. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(3-metoksybenzylo)piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (4,9%, temperatura topnienia 164 - 165°C).

Analiza elementarna dla C26H33NO4

Obliczono: CC 3,73%% H 7,85%, N3,31%

Stwierdzono: CC 3,45%, H7,88% , N 3,20%

Przykład XLIH. Z-1-(1,4-Benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,7-benzodioksolilo-5)-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(2,5-dwufluorobenzylo)piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego 1 otrzymano białą substancję stałą (38,5%, temperatura topnienia 167 - 168°C).

Analiza elementarna dla C25H29F2NO3

Obliczono: CC 9,91%% 116,8%½ , N 3,26%

Stwierdzono: CC 9,922, H6,71%, N 3,24%

Przykład XLIV. Z-1-[4-(1,7-Benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(3metoksyfenylo)metylo]piperydyna

Ten związek wytworzono z 4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(3-metoksybenzylo)piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z heksanu i otrzymano białą substancję stałą (78%, temperatura topnienia 89 - 90°C).

Analiza elementarna dla C27H35NO4

Obliczono: CC 4,41%% H 8,06%, N 3,20%

Stwierdzono: CC 3,39%, H800)%, N3,15%

Przykład XLV. Fumaran Z-1-(1,4-Benzodioksanylo-6)-4-metoksycykloheksylo-1]4-[7-metoksyfenylo)metylo]piperydyny

Ten związek wytworzono z 4-((1,4-benzodioksanylo-6)-4-metoksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(7-metoksybenzylo)piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt przeprowadzono w fumaran w octanie etylu-metanolu i otrzymano białą substancję stałą (16,7%, temperatura topnienia 165 - 170°C).

Analiza elementarna dla C28H37NO4 · C4H4O4

Obliczono: C 67,70%, H 7,28% , N 2,47%

Stwierdzono: C 67,29%, H7,10% , N 2,46%

Przykład XLVI. Fumaran Z-1-[4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksyheksylo-1]-4[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperydyny

Ten związek wytworzono z 4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(2,5-dwufluorobenzylo)piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt przeprowadzono w fumaran w acetonie i otrzymano białą substancję stałą (38,5%, temperatura topnienia 189 - 190°C).

Analiza elementarna dla C26H31F2N04 · C4H4O4 0,1 H2O

Obliczono: C 64,11%, H 6,32%, N 2,50%

Stwierdzono: C 64,37%, H 6,27%, N 2,53%

171 528

Przykład XLVH. Z-1 -(4-Fluorof'enylo)--4-l/^^(f(^in^l<^om^l^t/ lo)piperydynylo-1 ]cykloheksanol

Ten związek wyyworzono z 4--4-fΊuorofenylo)-4-hydΓoksycykloheksanoI;lU, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-benzylopiperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (44,4%, temperatura topnienia 160 - 161°C1.

Analiza elementarna dla C24H30FNO · 0,2 H2O

Obliczono: C 77,6670, H 8,26%, N 3,78%

Stwierdzono: C 77,74%, U^,11^^c%, N 3,78%

Przykład XLVIII. Z-1-(4-Fluorofenylo1-4-{4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1 ]cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(3-metoksybenzylo1piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (12,5%, temperatura topnienia 169 - 170°C1.

Analiza elementarna dla C24H32FNO2 · 0,5 H20

Obliczono: C 77,88%, H8,18%, N 3,45%

Stwierdzono: C 77,39%, ΗΊ,93%, N%

Przykład XLIX. Z-1-(4-Fluorofenylo1-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperydynylo-1 ]cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(4-fluorofenylo1-4-hydroksycykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i 4-(2,5-dwufluorobenoylo1piperydyny podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (61,5%, temperatura topnienia 162 - 163°C1.

Analiza elementarna dla C24H28F3NO

Obliczono: C 71/14%, H 7,00%, N 3,47%

Stwierdzono: C7k23%, H7,12%, N 3,42%

Przykład L. Z-1-(1,3-Benzodioksolilo-51-4-{4-[(2-bromofenylo)metylo]piperyoynylo-1 ]cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,3-benzodioksolilo-51-4-(piperazynylo-11cykloheksanolu i bromku 2-bromobenzylu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (84,5%, temperatura topnienia 169 - 170°C1.

Analiza elementarna dla C24H29BrN2Os

Obliczono: C 60,90%, H 648%, N 5,92%

Stwierdzono: C 66126%, H6,25% , N 5,82%

Przykład LI. Z-1-(1,3-Benzodiokso]ilo-5)-4-[4-(dwufenylo)metylo]piperaoynylo-1 }cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,3-benzodioksolilo-51-4-(piperazynylo-11cykloheksanolu i chlorodwufenylometanu podobnie, jak w przykładzie XXI. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylu i otrzymano białą krystaliczną substancję stałą (87,8%, temperatura topnienia 210 - 211°C1.

Analiza elementarna dla C30H34N2O3 · 0,3 H2O

Obliczono: C 77/7^0%. H7,33% , N 5,89%

Stwierdzono: C 77,48%, H 7,26% , N 5,96%

Przykład LII. Z-1-(1,3-Benoodioksolίlo-5)-4-[4-(1-fenyIoetylo)piperazynylo-1]cykloheksanol

Ten związek wytworzono z 4-(1,4-benzodioksolilo-51-4-(piperazynylo-11cykloheksanonu, izopropanolanu tytanowego, borowodorku sodowego i acetonu podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu izopropylowego i otrzymano białą substancję stałą (90%, temperatura topnienia 177 - 178°C1.

Analiza elementarna dla C25H32N2O3 · 0,3 H2O

Obliczono: C 77,866% H7,93% , N 6,80%

Stwierdzono: C 74,77%, Η 7,76%, N 6,46%

171 528

Przykład LIII. Z-1-[4-FluoiOfenylo)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperazyna

Etap 1.

Wodorek sodowy (1,27 g, 31,7 mmola) dodano do roztworu 8-(4-fluorofenylo)-1,4-dioksaspiro^^dekanolu-S (8,0 g, 10 mmoli) w THF (100 ml) i mieszaninę mieszano i przez 16 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono do 25°C i dodano jodometanu (6,57 g, 47,6 mmola). Mieszaninę mieszano przez 112 godzin i zatężono pod próżnią. Z pozostałości wytworzono z zawiesinę w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono i zatężono pod próżnią. Otrzymano eter metylowy 8-(4-fluorofenylo)-1,4-dioksaspiro[4.7]dekanolu-8 (98,8%, temperatura topnienia 52 - 54°C).

Etap 2.

Roztwór eteru metylowego 8-(4-fluorofenylo)-1,4-dioksaspiro[4.7]dekanolu-8 w acetonie (200 ml) mieszano przez 96 godzin z kwasem p-toluenosulfonowym (0,1 g), po czym roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a z pozostałości wytworzono zawiesinę w wodzie. Mieszaninę wyekstrahowano eterem i ekstrakty eterowe zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano 4-(4fluorofenylo)-4-metoksycykloheksanon (94%, temperatura topnienia 57 - 59°C).

Etap 3.

Mieszaninę 4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksanonu (2,2 g, 10 mmoli), piperazynokarboksylanu-1 fenylometylu (2,2 g, 10 mmoli) i izopropanolanu tytanu (IV) (3,7 ml, 11 mmoli) zmieszano, poddano reakcji i zredukowano borowodorkiem sodowym (0,4 g, 10 mmoli) podobnie, jak w przykładzie V. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na krzemionce, eluując metanolem/chlorkiem metylenu (1 : 50) i otrzymano [4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksyllo-1]piperazynokarboksylan fenylometylu (35,7%, temperatura topnienia 68 - 69°C).

Etap 4.

Mieszaninę [4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksylo-1 ]piperazynokarboksylan fenylometylu (1,25 g, 2,0 mmola) i 10% palladu na węglu drzewnym (0,2 g) w metanolu (50 ml) uwodorniano przez 2 godziny. Katalizator usunięto, a roztwór zatężono pod próżnią. Materiał poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano 1-[4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksy lo-1 ]piperazynę (73,8%).

Etap 5.

Mieszaninę 1-[4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksylo-1]piperazyny (0,33 g, 1,1 mmola) i bromku 3-metoksybenzylo poddano reakcji podobnie, jak w przykładzie XIII. Surowy materiał poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano produkt (37,8%, temperatura topnienia 92 - 93°C).

Analiza elementarna dla C24H33FN2O2

Obliczono: C 12.,29^0, H 8,07%, N 6,80%

Stwierdzono: C 72,73%, H8,15%, N 6,71%

Przykład LIV. Z-i-[4-Fluorofenylo)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(2-chlorofenylo)metylo]piperazyna

Mieszaninę 1-(4-fluorofenyło)-1-metoksypiperazyny (0,33 g, 1,1 mmola) i chlorku 2-chlorobenzylu (0,18 g, 1,1 mmola) poddano reakcji podobnie, jak w przykładzie XIII. Surowy materiał poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano produkt (44,4%, temperatura topnienia 66 - 67°C).

Analiza elementarna dla C24H30FN2O

Obliczono: C 68,25%, 117,51%, N 6,64%

Stwierdzono: C 68,07%, H7,18%, N 6,50%

Wyniki badań powinowactwa do receptorów in vitro reprezentatywnych związków z przykładów XV - LII przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Związek z przykładu nr	Wiązanie in yitro do receptorów
5-HTia IC50 (nM)	D2 IC50 (nM)
XV	5,4	> 1000
XVI	15,6	2710
XVII	20,0	1710
XVIII	46,5	1%30
XIX	14,0	1350
XX-Z	9,9	15200
XX-E	5,3	-
XXI	2,15	1040
XXII	13,4	-
XXIII	10,1	1540
XXIV	4,2	2550
XXV	12,%	70%0
XXVI	19,1	-
XVII	1,%5	-
XXVIII	0,6	-
XIX	2,6	-
XXX	17,3	-
XXXI	21,1	-
XXXIII	1,2	-
XXXIII	34,9	-
XXIV	10,6	-
XXXV	5,9	-
XXXVI	34,7	-
XXXVII	25,%	-
XXXVIII	35,6	-
XXXIX	0,75	-
XL	3,45	-
XLI	2,2	-
XLII	4,4	-
XLIII	4,9	-
XLIV	%,2	-
XLV	3,4	-
XLVI	16,2	-
XLVII	59,%	-
XLVIII	31,9	-
XLIX	57,6	-
L	1,2	-
LI	2%^	-
LII	1%,1	-

171 528

Wyniki próby aktywności in vivo w próbie zachowania szczurów w grupie dla reprezentatywnych związków z przykładów VII - L przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Związek z przykładu nr	Zachowanie się szczurów w grupie. Dawki aktywne (mpk)
XV	0,01 -01
XVII	0,1 - 1,0
XVIII	0,1 - 1,0
XIX	0,1
XX-Z	0,001 - 0,01
XXXVI	0,001 - 10
XLIV	0,001 - 0,01
XLIV	0,1
L	0,01-0,1

Związki według wynalazku są selektywnymi antagonistami i częściowymi antagonistami serotonergicznych receptorów 5-HTia. Istnieją przesłanki, że oddziaływania serotonergiczne odgrywają rolę w różnorodnych zaburzeniach psychiatrycznych, takich jak lęk i panika, a jest rzeczą znaną, iż antagoniści receptorów 5-HT 1a są klinicznie skutecznymi środkami w leczeniu lęku (patrz D. P. Taylor, Serotonin Agents in Anxiety, annals of the New York Academy of Science, vol. 600, pt. The Neuropharmacology of Serotonin, str. 545 - 557, 15 października 1990 r. Ponadto istnieją dowody na to, że środki 5-HTia mogą być użyteczne w profilaktyce migreny (patrz J. Pascual i J. Berciano, An Open Trial of Buspirone in Migraine Prophylaxis. Preliminary Report, Clinical Neuropharmacology 14:3, 1991, str. 245 - 250). Związki według wynalazku będą zatem użyteczne w leczeniu takich zaburzeń, jak lęk, panika, zaburzenia związane z występowanie natręctw myślowych i czynności przymusowych oraz depresja, a także w profilaktyce migreny.

W próbach in vitro wiązania do receptorów 5-THia określono wartości IC50 dla reprezentatywnych związków o wzorze 1 z użyciem metody S. J. Peroutka, Brain Research, 344, 167 (1985), z niewielkimi jedynie modyfikacjami. Wartości IC50 poniżej 100 nM uważano za wskazujące na aktywność wobec receptorów 5-HTia. Związki, dla których wartość IC50 wynosi poniżej 20 nM są uważane za korzystne.

Zachowanie w grupie w doświadczeniach a szczurach jest modelem stanu lęku in vivo (patrz A. P. Guy i C. R. Gardner, Pharmacological characterization of a modified interaction model of anxiety in the rat, Neuropsychobiology, .13,194:200,1985). Związki według wynalazku są aktywne w przypadku tego modelu in vivo, gdy podaje się je dożylnie w dawce 0,1 - 1,0 mg/kg, co stanowi dodatkowy dowód przydatności tych związków w leczeniu lęków i stanów paniki.

Wiadome jest także, że środki współoddziaływujące z receptorami dopaminergicznymi wywołują zaburzenia ruchowe 1 inne pozapiramidowe efekty uboczne (patrz R. J. Baldessarini, Drugs and the Tratment of Psychiatric Disorders w Goodman and Gliman's: The Pharmacologic Basis of Therapeutics, wydanie 8, str. 428, pod redakcją A. G. Goodmana, T. W. Ralla, A. S. Niesa i P. Taylora, Pergamon Press, Inc., Fairview Park, N. J. 1990). Związki według wynalazku nie wykazują aktywności wobec receptorów dopaminergicznych w dawkach stosowanych w leczeniu takich zaburzeń, jak lęk, zatem ryzyko wystąpienia pozapiramidowych efektów ubocznych jest w ich przypadku niewielkie.

Wartości IC50, odzwierciedlające wiązanie do receptorów D2 in vitro, określono dla reprezentatywnych związków o wzorze 1 w próbie prowadzonej metodą opisaną w pracach Burt, Creese i Snyder, Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976), Creese, Burt i Snyder, Science, 196. 326 (1977) i Creese, Burt i Snyder, Science, 192.481 (1976). Wartości IC50 powyżej 10000 nM uważane są za wskazujące na brak aktywności wobec receptorów D2, a zatem niewielkie ryzyko wystąpienia ubocznych efektów pozapiramidowych. Związki, dla których wartość IC50 wynosi ponad 1000 są związkami korzystnymi.

r₅

Ar

HO

Ar

N N-Ar’

Wzór 2

R¹-«-OM [0-Aryl

	Wzór 3
Ό (>	©	7
0	-0	-o4
Wzór 4	Wzór 5	Wzór 6
-a	Xp Xą

Wzór 7

Cq/O°¹ ηΟοηαγ-ο©-Οοιαγ

Schemat 1 ^{Wzór 8} o-cxoJ^^HA⁰ol-l>o ^U Ar Li Ar Ar

Wzór 9 Wzór 10

Schemat 2 /-^ ⁰

HN N-Ć-OCHfh' zwia,zek HC8 _ 0 owzgo >Q>,j£Jj-c-0CHfh

HO© /-χ ^{Wzór 11} Λ M NH

Ar '

Wzór 12

Schemat 3

171 528 ΐΟ

Iry' o rv ry

I ο-

Wzór 8'

Wzór 13

Schemat 6

Ar-

Wzór 13

Wzór 14

Schemat 7

HO

Ar

lub

ArCHO,NqBH₃CN

Wzór 12

HO /—\ /—\ αΛΑΟ⁰^'

Wzór 13

Schemat 8

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne piperazynylo- lub piperydynylocykloheksanolu, znamienne tym, ze są to związki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R₂ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trójfluorometyl lub Ci-4alkoksyl, z wyjątkiem przypadku, gdy Ri i R₂ jednocześnie oznaczają atomy wodoru, względnie Ri i R₂, gdy znajdują się przy sąsiednich atomach węgla, mogą razem tworzyć mostek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1-3, R 3 oznacza atom wodoru, Ci-4-alkil, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-4-alkil lub fenyl, Y oznacza N lub CH, Ar oznacza tienyl, fenyl lub podstawiony pierścień fenylowy o wzorze 7, w którym X i X' oznaczają atom chlorowca, grupę nitrową, aminową, karbonamidową, C 1-4-alkil, Ci-4-alkoksyl, C1-4-chlorowcoalkil, grupę C-4-alkilotio, zaś symbole p i q oznaczają liczby 0-5, przy czym p+q<5, względnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri i R₂ tworzą razem mostek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 -3, zaś pozostałe podstawniki mają znaczenie, jak w zastrz. 1.
3. 3. Związki według zastrz. 2, znamienne tym, że R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, jak w zastrz. 2.
4. 4. Związki według zastrz. 3, znamienne tym, że Y oznacza CH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, jak w zastrz. 3.
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:

   Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1 ]cykloheksanol,

   Z-1 -(4-metoksyfenylo)-4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1 ]cykloheksanol.
6. 6. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4[4-(fenylometylo)piperydynylo-1]cykloheksanol,
7. 7. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim Z-1 -(4-fluorofenylo)-4-{4-(2,5dwufluorofenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol,
8. 8. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim Z-1- [4- (1,3-benzodioksolilo-5)4-metoksycykloheksylo- 1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydyna,
9. 9. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że Y oznacza N, zaś pozostałe podstawniki mają znaczenie, jak w zastrz. 3.
10. 10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest nim Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol.
11. 11. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest nim Z-1 -(1,3-benzodioksolilo-5)4-{4-[(2-fluoro-5-metoksyfenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol.
12. 12. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest nim Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2fluoro-5-metoksy-fenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol.
13. 13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1 -(4-metoksyfenylo)-4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1-[4-( 1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo]-4-(fenylometylo)piperazynę,

    Z- 1-(1,4-benzodioksanylo-6)-4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1 ]cykloheksanol,

    E-1-(1,4-benzodioksanylo-6)-4-[4-(fenylometylo)piperazynylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piper;osynylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(3-fluorofenylo)metylo]piper&zy nylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-fluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 Jcykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-metylofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(2-nitrofenylo)metylo]piper<azynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-chlorofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1 Jcykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-(fenylometyio)piperazynylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1-[4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo]-4-(fenylometylo)piperazynę,

    171 528

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(3-metoksy feny Io)me ty lo]p ippirrozy n ylo-1} cykloheksanol, Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2,5-dwuchlorofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{ 4- [(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1}cykloheksanol,

    Z-1-(4-fluorofenylo)-4-[4-(fenylometylo)piperydynylo-1]cykloheksanol, Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]pipeiydynylo-1} cykloheksanol, Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-fluoro-5-metoksyfenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4- [(2-fluoro-5-metoksy fen y 1o) me ty Ιο] ρΐροτ azy ny lo-1} cyklohe ksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperydynylo-1} cykloheksanol,

    Z-1-[4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[4-(3-metoksyfenylo)metylo] piperydynę,

    Z- 1 -(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]pipeΓydynylo-1} cykloheksanol, Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-bromofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol,
14. 14. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4- [(2,3-d w u fluorofeny 1o)mety Ιο]ρϊροrazy nylo-1} cyklo heksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(3,5-d w u nuorofen y koine ly !o ] piperazy n y 1 o-1} cyklo heksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4- [(2-jodofenylo)metylo]piperazynylo-1 }cykloheksanol, Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {4-[(1,3-benzociioksolilo-4)meey ΙοΙρϊροιπζ^ny lo-1} cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4- {tf^ l<Dnn^tt^lto]]Pi^^tm^^^^ rn^ 1c^^ 1} cykloheksanol,

    Z-1-(1,4-benzodioksanylo-6)-4- {4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperydynylo-1 }cykloheksanol,

    Z-1 -[4-( 1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo-1 ]-4-(3-metoksyfenylo)metylo]piperydynę, fumaran Z-1-[4-(l,4-benzodioksanylo-6)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperydyny, fumaran Z-1-[4-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(2,5-dwufluorometoksyfenylo)metylo]piperydyny,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-{4-[(2-bromofenylo)metylo]piperazynylo-1} cykloheksanol, Z-1-(1 ,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-(dwufenylomety kopiperiaiy nylo-1 ]cykloheksanol,

    Z-1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4-[4-( 1 -fenyloetylojpiperazy ny lo-1 ]cykloheksanol,
15. 15. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:

    Z-1 -(4-fluorofenylo)-4- {4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperazynylo-1} cykloheksanol, Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2-chlorofenylo)metylojpiperazynylo-1 }cykloheksanol, Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2,5-dwufluorofenylo)metylo]piperazynylo-1 {cykloheksanol, Z-1-(4-fluorofenylo)-4-{4-[(2-fluoro-5-metoksyfenylo)metylo]piperazynylo-1} cykloheksanol,

    Z-1-[4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperazynę i

    Z-1-[4-(4-fluorofenylo)-4-metoksycykloheksylo-1]-4-[(3-metoksyfenylo)metylo]piperazynę.

    171 528