KR20040083472A - 피페라진 유도체 - Google Patents

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KR20040083472A
KR20040083472A KR10-2004-7009275A KR20047009275A KR20040083472A KR 20040083472 A KR20040083472 A KR 20040083472A KR 20047009275 A KR20047009275 A KR 20047009275A KR 20040083472 A KR20040083472 A KR 20040083472A
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KR
South Korea
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phenyl
alkyl
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substituted
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KR10-2004-7009275A
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나카자토아츠로
이시이다카아키
노자와다이
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식[1]로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 제공한다:
[1]
상기 식 중, n은 1∼8의 정수를 나타내고; R1은 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타내며; A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고; Ar1은 페닐기 또는 치환페닐기를 나타내며, Y는 식 Y1-Y2-Ar2또는 식 Y3-Y4(Ar5)-Ar6으로 표시되는 기이다.
또한, 본 발명은 MC4 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 신규 피페라진 유도체를 제공한다.

Description

피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES}
최근의 병태 생리학의 진보에 의해 불안신경증 및 우울증의 발증 기작으로서 스트레스가 깊게 관여하고 있는 것이 시사되어 있다. 스트레스에 의해 야기되는 뇌내 반응으로서는 시상하부-하수체-부신계의 기능 이상을 대표로 하는 신경 내분비계의 기능 이상이 알려져 있다. 이러한 배경으로부터 최근 시상하부에 존재하고, 신경 내분비계에 영향을 부여하는 신경 펩티드가 우울·불안의 발증 원인으로서 주목받고 있다.
이러한 신경 펩티드로서 코르티코트로핀·방출·인자(Corticotropin-releasing factor)(CRF), 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin)(POMC) 등을 들 수 있다. POMC에서 생성되는 멜라노코르틴류[부신피질 자극 호르몬(ACTH), 멜라닌 세포 자극 호르몬(MSH)]는 시상하부에서의 주요한 신경 펩티드이지만, 멜라노코르틴 수용체에 작용하는 물질에 관한 스트레스 반응 및 우울·불안증에의 관여는 보고되어 있지 않다.
멜라노코르틴 수용체는 MC1∼MC5까지 5개의 서브타입으로 분류된다. 이들 서브타입 중에서 멜라노코르틴 수용체 서브타입 MC4에 관해서 펩티드성의 선택적 작용 물질 및 안타고니스트가 보고되어 있지만, 비펩티드성의 작용 물질 및 안타고니스트에 관해서는 전혀 보고되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 멜라노코르틴 수용체의 서브타입 MC4에 대하여 안타고니스트 작용을 갖는 신규인 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 MC4 수용체 안타고니스트를 유효 성분으로 하는 불안신경증 또는 우울증 치료약, 및 MC4 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 신규 피페라진 유도체에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 멜라노코르틴 수용체 서브타입과 불안·우울증과의 관계 및 스트레스 반응과의 관련, 및 신규 피페라진 유도체에 관해서 예의 검토한 결과, 어느 종류의 피페라진 유도체가 우수한 MC4 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 지를 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은, 하기 화학식[1]로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이다:
[1]
상기 식 중,
n은 1∼8의 정수를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타내며;
A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고;
Ar1은 페닐기, 또는 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기를 나타내며;
Y는 식 Y1-Y2-Ar2{식 중, Y1-Y2는 단일 결합, 산소 원자, C(=O), CH=CH, C(=O)-N(R2) 또는 N(R2)-C(=O)(식 중, R2는 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Ar2는 프탈이미드-1-일기, 디벤조프라닐기, C3-10시클로알킬기, C2-9옥사시클로알킬기, C2-9락탐-1-일기, 1H-퀴나졸린-2,4-디온-1-일기, 또는 식[식 중, D, E 및 G는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 질소 원자를 나타내며, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, 아미노기, 카르바모일기, C1-5알킬티오기 또는 페닐기를 나타내고, Ar3은 페닐기, 나프틸기, 페녹시기, 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기, 나프틸기 또는 페녹시기, 또는 식(식 중, L, M 및 P는 동일하거나 또는 다르고, CH, NH, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, 아미노기, 카르바모일기, C1-5알킬티오기 또는 페닐기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 기, 또는 식[식 중, I, J 및 K는 동일하거나 또는 다르고, CH, NH, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, X1은 상기와 동일한 의미이고, Ar4는 페닐기 또는 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 기를 나타낸다}로 표시되는 기, 또는 식{식 중,Y3-Y4는 CH2-C(Ra)[식 중, Ra는 수소 원자, 식 CO2Rb또는 식 CON(Rb)Rc(식 중, Rb및 Rc는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다], CH=C 또는 C(=O)-CH를 나타내고, Ar5및 Ar6은 동일하거나 또는 다르며, 페닐기, 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기, 또는 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어 식[식 중, Rd및 Re는 각각 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기를 나타내고, Ra는 상기와 동일한 의미이며, o 및 p는 각각 1∼3의 정수이다]로 표시되는 기를 형성하는 기를 나타낸다}로 표시되는 기이다.
또한, 본 발명의 피페라진 유도체에는 입체 이성체 및 광학 이성체가 존재하지만, 본 발명은 이들도 포함한다.
본 발명에 있어서, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기는, 예컨대 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-프로필페닐기, 3-프로필페닐기, 4-프로필페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-t-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-이소프로폭시페닐기, 4-벤질옥시페닐기, 4-히드록시페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 4-니트로페닐기, 4-아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-시아노페닐기, 4-카르바모일페닐기 및 4-비페닐기 등이다.
1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기는, 예컨대 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기 등이다.
C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기는, 예컨대, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-프로필페닐기, 3-프로필페닐기, 4-프로필페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-t-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-이소프로폭시페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 4-니트로페닐기, 4-아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-시아노페닐기, 4-카르바모일페닐기 및 4-비페닐기 등이다.
C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 및 카르바모일기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기는, 예컨대, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-프로필페닐기, 3-프로필페닐기, 4-프로필페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-t-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-이소프로폭시페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기 및 4-카르바모일페닐기 등이다.
C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 나프틸기는, 예컨대, 2-메틸나프탈렌-1-일기, 3-메틸나프탈렌-1-일기, 4-메틸나프탈렌-1-일기, 2-에틸나프탈렌-1-일기, 3-에틸나프탈렌-1-일기, 4-에틸나프탈렌-1-일기, 2-프로필나프탈렌-1-일기, 3-프로필나프탈렌-1-일기, 4-프로필나프탈렌-1-일기, 2-메톡시나프탈렌-1-일기, 3-메톡시나프탈렌-1-일기, 4-메톡시나프탈렌-1-일기, 6-메톡시나프탈렌-1-일기, 4-에톡시나프탈렌-1-일기, 4-이소프로폭시나프탈렌-1-일기, 4-벤질옥시나프탈렌-1-일기, 4-히드록시나프탈렌-1-일기, 2-플루오로나프탈렌-1-일기, 3-플루오로나프탈렌-1-일기, 4-플루오로나프탈렌-1-일기, 2-클로로나프탈렌-1-일기, 3-클로로나프탈렌-1-일기, 4-클로로나프탈렌-1-일기, 2-브로모나프탈렌-1-일기, 3-브로모나프탈렌-1-일기, 4-브로모나프탈렌-1-일기, 4-니트로나프탈렌-1-일기, 4-아미노나프탈렌-1-일기, 4-디메틸아미노나프탈렌-1-일기, 4-트리플루오로메틸나프탈렌-1-일기, 4-트리플루오로메톡시나프탈렌-1-일기, 4-시아노나프탈렌-1-일기, 4-카르바모일나프탈렌-1-일기, 및 4-페닐나프탈렌-1-일기 등이다.
C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기1∼3개로 치환된 페녹시기는, 예컨대, 2-메틸페녹시기, 3-메틸페녹시기, 4-메틸페녹시기, 2-에틸페녹시기, 3-에틸페녹시기, 4-에틸페녹시기, 2-프로필페녹시기, 3-프로필페녹시기, 4-프로필페녹시기, 2-메톡시페녹시기, 3-메톡시페녹시기, 4-메톡시페녹시기, 4-에톡시페녹시기, 4-이소프로폭시페녹시기, 4-벤질옥시페녹시기, 4-히드록시페녹시기, 2-플루오로페녹시기, 3-플루오로페녹시기, 4-플루오로페녹시기, 2-클로로페녹시기, 3-클로로페녹시기, 4-클로로페녹시기, 2-브로모페녹시기, 3-브로모페녹시기, 4-브로모페녹시기, 4-니트로페녹시기, 4-아미노페녹시기, 4-디메틸아미노페녹시기, 4-트리플루오로메틸페녹시기, 4-트리플루오로메톡시페녹시기, 4-시아노페녹시기, 4-카르바모일페녹시기 및 4-페닐페녹시기 등이다.
C1-4알킬기 또는 C1-10알킬기는 직쇄형 또는 분기쇄형의 알킬기를 나타내고, C1-4의 것으로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 등이며, C4-10의 것으로서는 예컨대 펜틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등이다.
C1-10알콕시기는 직쇄형 또는 분기쇄형의 알콕시기를 나타내고, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기 등이다.
C3-10시클로알킬기는 단환성 또는 다환성의 시클로알킬기를 나타내고, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 아다만탄-1-일기 및 아다만탄-2-일기 등이다.
C2-9옥사시클로알킬기는 고리 내의 탄소 원자의 하나가 산소 원자로 치환된 시클로알킬기이며, 예컨대, 옥시라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로플라닐기, 테트라히드로피라닐기, 옥세파닐기, 옥소카닐기, 옥소나닐기 및 옥세카닐기 등이다.
C1-5알킬티오기는 직쇄형 또는 분기쇄형의 알킬티오기를 나타내고, 예컨대 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기 등이다.
C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기는 직쇄형 또는 분기쇄형의 알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기이며, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기 등이다.
할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명에 있어서의 의약상 허용되는 염은, 예컨대 황산, 염산, 인산 등의 광산과의 염, 초산, 옥살산, 젖산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기 산과의 염 등이다.
화학식[1]의 화합물은 이하의 일반적 제조법 1∼8에 의해서 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 제조법은 이하의 방법에 한정되는 것이 아니다. 이하의반응식 중, Ar1, Ar4, Ar5, Ar6, A, Y, D, E, G, I, J, K, X1및 n은 상기와 동일한 의미이며, Y5는 카르보닐기를 포함하지 않는 Y를 나타내고, X4는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내며, R4는 에톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기 등의 일반적인 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 C1-10의 알킬기를 나타내며, Boc기는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, *는 광학 활성인 것을 나타낸다.
[일반적 제조법 1]
화합물(1)과 화합물(2)을 염기의 존재하에 또는 비존재하에 불활성 용매 중에서 반응시켜, 화합물(3)로 변환한 후, 카르보닐기를 불활성 용매 중에서 환원하여 화합물(4)을 합성할 수 있다. 화합물(4)과 할로겐화제 또는 알킬설포닐할라이드 및 아릴설포닐할라이드 등의 설포닐화제를 염기의 존재하에 또는 비존재하에 불활성 용매 중에서 반응시켜, 수산기를 적당한 이탈기로 변환한 후, 피페라진 유도체(5)를 염기의 존재하에 또는 비존재하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(6)을 합성할 수 있다. 계속해서 화합물(6)의 아미노기의 탈보호를 행하여 화합물(7)로 한 후, 화합물(8)을 염기의 존재하에 또는 비존재하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물(9)을 얻을 수 있다.
여기서 염기는, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수소화나트륨 등의 무기 염기류를 나타내고, 환원은, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소리튬, L-셀렉트라이드(Selectride), K-셀렉트라이드 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제를 사용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 할로겐화제는 예컨대 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 또는 포스포릴클로라이드 등의 일반적인 알코올의 할로겐화제를 나타낸다. 알킬설포닐할라이드 또는 아릴설포닐할라이드 등의 설포닐화제는 예컨대 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드, 톨루엔설포닐클로라이드, 또는 트리플루오로메탄설포닐클로라이드 등의 일반적인 알코올의 설포닐화제를 나타낸다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드,아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 2]
화합물(10)을 불활성 용매 중에서 염기로 처리한 후, 화합물(11)을 반응시켜 화합물(12)로 한 후, 불활성 용매 중에서 산으로 처리함으로써 화합물(13)을 합성할 수 있다. 화합물(13)을 불활성 용매 중에서 수소 첨가하여 화합물(14)로 한 후, 화합물(2)과 불활성 용매 중에서 축합하여 화합물(15)을 합성할 수 있다.화합물(15)의 Boc기를 불활성 용매 중에서 탈보호하고, 염기의 존재하에 또는 비존재하에 알킬화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜, 화합물(16)로 변환한 후, 아미노기를 탈보호함으로써 화합물(17)을 합성할 수 있다. 화합물(17)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원하여 화합물(18)로 한 후, 화합물(8)을 염기의 존재하에 또는 비존재하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물(19)을 얻을 수 있다.
여기서 염기는, 예컨대 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류이다. 산은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기 산류, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산, 포름산 등의 유기 산류이다. 수소 첨가는, 불활성 용매 중에서, 예컨대 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 이산화백금, 라니-니켈 등의 통상 사용되는 금속 촉매를 사용하여 수소 분위기하에 반응시키는 것이다. Boc기 등의 아미노기의 보호기의 탈보호에 관해서는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS 저]에 기재한 방법을 이용할 수 있다. 알킬화제는 예컨대 요드화메틸, 요드화에틸, 1-브로모프로판 또는 2-브로모프로판 등의 할로겐화알킬, 디메틸황산, 또는 디에틸황산 등의 황산알킬을 나타내고, 환원은, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계환원제 등을 사용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 3]
일반적 제조법 1 또는 2에서 얻을 수 있는 화합물(20)을 화합물(21)과 불활성 용매 중에서 축합하여 화합물(22)로 하고, 화합물(22)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원함으로써 본 발명 화합물(23)을 얻을 수 있다.
여기서 축합은, 예컨대 산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등의 산 할라이드 경유의 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 사용한 혼합 산 무수물 경유의 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드,1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 사용한 아미드화를 나타낸다. 환원은, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제 또는 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 사용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 4]
일반적 제조법 1 또는 2에서 얻을 수 있는 화합물(20)을 화합물(24)과 불활성 용매 중에서, 산의 존재하에 환원제로 처리함으로써 본 발명 화합물(23)을 얻을 수 있다.
여기서 산은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기 산류, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산, 포름산, 초산 등의 유기 산류이다. 환원제는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등의 붕소계 환원제이다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 5]
일반적 제조법 1 또는 2에서 얻을 수 있는 화합물(20)과 화합물(25) 또는 화합물(26)과 포름알데히드 유도체를 산의 존재하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물(27) 또는 본 발명 화합물(28)을 얻을 수 있다.
여기서 포름알데히드 유도체는, 예컨대 포르말린, 파라포름알데히드, 1,3-디옥솔란 등이다. 산은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기 산류, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산, 포름산, 초산 등의 유기 산류이다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 6]
일반적 제조법 2에서 얻을 수 있는 화합물(17)과 화합물(21)을 불활성 용매 중에서 축합하여 화합물(29)로 하고, 화합물(29)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원함으로써 본 발명 화합물(30)을 얻을 수 있다.
여기서 축합은, 예컨대 산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등의 산 할라이드 경유의 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 사용한 혼합 산 무수물 경유의 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 사용한 아미드화를 나타낸다. 환원은, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제 또는 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 사용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 7]
일반적 제조법 1 또는 2에 기재한 방법으로 얻을 수 있는 화합물(31)을 할로겐화제와 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(32)로 하고, 화합물(32)을 고리화시킴으로써 본 발명 화합물(33)을 얻을 수 있다.
여기서 할로겐화제는, 예컨대 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등이다. 고리화는, 염기의 존재하에 또는 비존재하에, 예컨대 아세트아미드, 요소, 티오요소, 아세트아미딘 또는 페닐아미딘 등의 시약과 반응시킴으로써 복소환을 형성하는 것이다. 염기는, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수소화나트륨 등의 무기 염기류를 나타낸다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 8]
일반적 제조법 1 또는 2에 기재한 방법으로 얻을 수 있는 화합물(31)과 피롤리딘과 디메틸포름아미드디메틸아세탈을 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(34)로 하고, 화합물(34)을 고리화시킴으로써 본 발명 화합물(33) 또는 본 발명 화합물(35)을 얻을 수 있다.
여기서 고리화는, 염기의 존재하에 또는 비존재하에, 예컨대 포름아미드, 포름산암모늄, 요소, 티오요소, 구아니딘 또는 히드라진 등의 시약과 반응시킴으로써 복소환을 형성하는 것이다. 염기는, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수소화나트륨 등의 무기 염기류를 나타낸다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매이다.
[일반적 제조법 9]
광학 활성인 본 발명 화합물(9), (19), (23), (27), (28), (30), (33), 또는 (35)은 라세미체의 본 발명 화합물(9), (19), (23), (28), (30), (33), 또는 (35) 자신을 산성 키랄 분할제를 이용한 일반적인 광학 분할 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물(9)은 라세미체의 합성 중간체(6) 또는 (7)을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 1에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다. 마찬가지로, 광학 활성인 화합물(19)은 라세미체의 합성 중간체(15), (16),(17) 또는 (18)을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 2에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물(23)은 라세미체의 합성 중간체(20) 또는 (22)을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 3 또는 4에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물(27) 또는 (28)은 라세미체의 합성 중간체(20)를 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 5에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물(30)은 라세미체의 합성 중간체(17) 또는 (29)를 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 6에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물(33)은 라세미체의 합성 중간체(31) 또는 (32)을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 7 또는 8에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물(35)은 라세미체의 합성 중간체(31)를 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의한 광학 분할후, 일반적 제조법 5에 기재한 방법에 의해서 합성할 수 있다.
여기서, 산성 키랄 분할제는 (+) 또는 (-)-디-p-톨루오일타르타르산, (+) 또는 (-)-디벤조일타르타르산, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-만델산, (+) 또는(-)-캄포산, 또는 (+) 또는 (-)-캄포설폰산 등의 광학 활성인 유기 산류를 나타낸다.
여기서 키랄 고정상은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 카르바메이트, 아밀로스 카르바메이트, 크라운 에테르 또는 폴리메타크릴레이트 등의 유도체이다.
[일반적 제조법 10]
화합물(1)을 불활성 용매 중에서 비대칭 환원함으로써 광학 활성인 알코올(36)을 얻을 수 있다. 화합물(36)을 염기의 존재하에 또는 비존재하에, 불활성 용매 중에서 처리함으로써 에폭시화한 후, 화합물(2)과 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 광학 활성인 화합물(4)을 합성할 수 있다. 이하, 일반적 제조법 1의 화합물(4)로부터 화합물(9)을 얻는 공정과 같이 광학 활성인 화합물(4)로부터 광학 활성인 본 발명 화합물(9)을 얻을 수 있다.
여기서 비대칭 환원은 (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘 등의 옥사자보롤리딘류를 비대칭 보조기로서 사용한 보란-테트라히드로푸란 착체에 의한 환원, (R)-B-3-피나닐-9-보라비시클로[3.3.1]노난, (S)-B-3-피나닐-9-보라비시클로
[3.3.1]노난, (-)-클로로디이소피칸페닐보란, (+)-클로로디이소피칸페닐보란, (R,R)-2,5-디메틸보로란, (S,S)-2,5-디메틸보로란, (R)-BINAL-H, (S)-BINAL-H 등의 광학 활성 금속 수소화물을 사용한 환원, 또는 광학 활성인 BINAP-루테늄 착체 등의 광학 활성인 금속 촉매를 이용한 비대칭 수소화 반응 등이다. 염기는, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물이다. 불활성 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세트이톨릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 11]
일반적 제조법 10에서 얻을 수 있는 광학 활성인 화합물(7)로부터 일반적 제조법 3의 공정과 같이 광학 활성인 본 발명 화합물(39)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 12]
일반적 제조법 10에서 얻을 수 있는 광학 활성인 화합물(7)로부터 일반적 제조법 4의 공정과 같이 광학 활성인 본 발명 화합물(39)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 13]
일반적 제조법 10에서 얻을 수 있는 광학 활성인 화합물(7)로부터 일반적 제조법 4의 공정과 같이 광학 활성인 본 발명 화합물(40) 또는 본 발명 화합물(41)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 14]
일반적 제조법 10에 기재한 방법으로 얻을 수 있는 화합물(42)로부터 일반적 제조법 7의 공정과 같이 광학 활성인 본 발명 화합물(44)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 15]
일반적 제조법 10에 기재한 방법으로 얻을 수 있는 화합물(42)로부터 일반적 제조법 8의 공정과 같이 광학 활성인 본 발명 화합물(44) 또는 (46)을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 그 투여제형은 정제, 캡슐제, 원립제, 산제, 분제, 트로키제, 연고제, 크림제, 유제, 현탁제, 좌제, 주사제 등이며, 모두 관용의 제제 기술(예컨대, 제14 개정 일본 약전에 규정하는 방법 등)에 의해서 제조할 수 있다. 이들의 투여 제형은 환자의 증상, 연령 및 치료의 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 각종 제형 제제의 제조에있어서는 상용성 부형제(예컨대, 결정 셀룰로오스, 전분, 젖당, 만니톨 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘, 탈크 등), 붕괴제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 성인을 치료하는 경우에 하루 1∼2000 mg이며, 이것을 하루 일회 또는 수회에 나누어 투여한다. 이 투여량은 환자의 연령, 체중 및 증상에 의해서 적절하게 증감할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일-프로필)피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 1)의 합성
(1) 2-클로로-4'-플루오로아세토페논 8.6 g과 1-에톡시카르보닐피페라진 16.0 g을 클로로포름 60 ml에 용해하여, 3시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 농암모니아 수용액을 가하며, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하여 미정제 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페라진을 얻었다. 여기서 얻은 미정제 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페라진을 에탄올 80 ml에 용해하고, 수소화붕소나트륨 2.0 g과 5% 수산화칼륨 수용액 한 방울을 용해한 물 10 ml를 가하여, 50℃에서 1시간 가열하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 물을 가하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 4M 염화수소/초산에틸 용액을 가하고, 감압하에 농축하며, 얻어진 고체를 에테르로 세정함으로써 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진 염산염 18.0 g을 얻었다.
(2) 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진 염산염 10.0 g에 벤젠 30 ml, 염화티오닐 3.3 ml를 가하여, 50℃에서 10분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 25% 암모니아 수용액과 물을 가하며, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하여, 1-에톡시카르보닐-4-[2-클로로-2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진 10.0 g을 얻었다.
(3) 1-에톡시카르보닐-4-[2-클로로-2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진 10.0 g을 벤젠 50 ml에 용해하고, 1-이소프로필피페라진 이염산염 12.1 g, 디이소프로필에틸아민 21.3 ml를 가하여, 65℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 9.6 g을 얻었다.
(4) 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 6.2 g을 에탄올 15 ml에 용해하고, 수산화칼륨 6.2 g을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하여, 미정제 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 5.79을 얻었다.
(5) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 0.30 g을 디메틸포름아미드 5 ml에 용해하고, 3-비페닐-2-일 프로피온산 0.24 g, 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.21 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 0.18 g 및 트리에틸아민 0.14 g을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로피오닐)피페라진 0.34 g을 얻었다.
(6) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로피오닐)피페라진 0.30 g을 테트라히드로푸란 2.5 ml에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 21 mg을 가하여, 30분간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하여 25% 암모니아수 1 ml 가하고, 생긴 침전물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분별하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=1:1)로써 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 0.19 g을 얻었다.
(7) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 0.19 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 사염산염 0.20 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 2
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일알릴)피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 39)의 합성
(1) 실시예 1의 (4)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 0.33 g을 디메틸포름아미드 5 ml에 용해하고, 2-(3-브로모프로페닐)비페닐 0.33 g 및 디이소프로필에틸아민 0.19 g을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH,헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일알릴)피페라진 0.15 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일알릴)피페라진 0.15 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(3-비페닐-2-일알릴)피페라진 사염산염을 0.14 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 3
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-시아노비페닐-2-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 21)의 합성
(1) 실시예 1의 (4)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 0.67 g을 염화메틸렌 5 ml에 용해하고, 2'-(3-옥소프로필)비페닐-4-카르보니트릴 0.57 g, 초산 0.66 g 및 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 0.51 g을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-시아노비페닐-2-일)프로필]피페라진 0.75 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-시아노비페닐-2-일)프로필]피페라진 0.75 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-시아노비페닐-2-일)프로필]피페라진 사염산염 0.74 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 4
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-카르바모일비페닐-2-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 22)의 합성
(1) 실시예 3의 (1)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-시아노비페닐-2-일)프로필]피페라진 0.15 g을 t-부타놀 1.5 ml에 용해하고, 수산화칼륨 50 mg을 가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 식염수를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-카르바모일비페닐-2-일)프로필]피페라진 0.11 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-카르바모일비페닐-2-일)프로필]피페라진 0.10 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-카르바모일비페닐-2-일)프로필]피페라진 사염산염 0.10 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 5
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-카르바모일-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 85)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-에톡시카르보닐-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.15 g을 포화 암모니아/에탄올 용액 5 ml에 용해하여 밤새 방치하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-카르바모일-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.15 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-카르바모일-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.13 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-카르바모일-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염 0.15 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 6
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 81)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-에톡시카르보닐-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.14 g을 에탄올 5 ml에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 0.28 ml를 가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 3 ml를 가하여 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 90 mg을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 90 mg을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염 95 mg을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 7
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-히드록시메틸-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 83)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-에톡시카르보닐-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.15 g을 메탄올 3 ml에 용해하고, 수소화붕소나트륨 21 mg을 가하여 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-히드록시메틸-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.11 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-히드록시메틸-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 0.10 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-히드록시메틸-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염 0.11 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 8
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진오염산염(표 1 중 화합물 94)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(5-옥소-5-페닐펜틸)피페라진 2.50 g을 디메틸포름아미드 7 ml에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 7 ml 및 피롤리딘 7 ml를 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-벤조일-5-피롤리딘-1-일펜토-4-에닐)피페라진 2.95 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-벤조일-5-피롤리딘-1-일펜토-4-에닐)피페라진 0.50 g을 에탄올 5 ml에 용해하였다. 이 용액에 구아니딘염산염 91 mg과 수산화칼륨 54 mg의 에탄올 용액 5 ml를 여과하면서 가하였다. 반응 용액을 실온에서 3일간 교반한 후, 9시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진 0.20 g을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진 0.20 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진 오염산염 0.19 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 9
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진오염산염(표 1 중 화합물 93)의 합성
(1) 실시예 8의 (1)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-벤조일-5-피롤리딘-1-일펜토-4-에닐)피페라진 0.50 g에 포름산암모늄 0.55 g, 포름아미드 5 ml 및 물 0.1 ml를 가하여, 180℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진 0.16 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진 0.16 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4-페닐피리미딘-5-일)프로필]피페라진 오염산염 0.15 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 10
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 84)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(5-옥소-5-페닐펜틸)피페라진 0.20 g을 클로로포름:초산=2:1의 혼합 용매 8 ml에 용해하였다. 이 용액에 브롬 47 mg을 클로로포름:초산=2:1의 혼합 용매 2 ml에 용해한 용액을 10분간 적하하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-브로모-5-옥소-5-페닐펜틸)피페라진 0.22 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-브로모-5-옥소-5-페닐펜틸)피페라진 0.20 g을 에탄올 2 ml에 용해하고, 티오요소 19 mg을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 70 mg을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 70 mg을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)프로필]피페라진 사염산염 70 mg을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 11
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(3-히드록시-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 92)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-에톡시카르보닐-5-옥소-5-페닐펜틸)피페라진 0.13 g을 에탄올 2 ml에 용해하고, 히드라진-수화물 0.12 g을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(3-히드록시-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로필]피페라진 0.11 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(3-히드록시-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로필]피페라진 0.11 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(3-히드록시-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로필]피페라진 사염산염 0.10 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 12
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-{3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]프로필}피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 60)의 합성
(1) 실시예 1의 (5)까지의 공정과 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(2-아세틸페닐)프로피오닐]피페라진 0.55 g에 25% 브롬화수소/초산 용액 1.3 ml 및 클로로포름 5 ml를 가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 브롬 0.21 g의 클로로포름 용액(2 ml)을 적하하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 10 ml에 용해하고, 티오요소 0.25 g을 가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-{3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]프로피오닐}피페라진 0.44 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-{3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]프로피오닐}피페라진 0.34 g을 테트라히드로푸란 5 ml에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 23 mg을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하여 25% 암모니아수 1 ml 가하여, 생긴 침전물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분별하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-{3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]프로필}피페라진 0.22 g을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-{3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]프로필}피페라진 0.19 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 l-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-{3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]프로필}피페라진 사염산염 0.20 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 13
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 46)의 합성
(1) 실시예 1의 (4)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 5.7 g을 에탄올 40 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 20 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 얻어진 고체를 초산에틸로세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 사염산염 5.3 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]피페라진 사염산염 0.50 g에 2-아세틸-4'-플루오로비페닐 0.27 g, 진한 염산 0.1 ml, 1,3-디옥솔란 3 ml 및 디에틸렌글리콜 5 ml를 가하여, 150℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후 톨루엔을 가하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=10:1 및 와코겔 C200, 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 80 mg을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 80 mg을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 사염산염을 65 mg 얻었다.
실시예 14
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 삼염산염(표 1 중 화합물 29)의 합성
(1) 디이소프로필아민 48.3 ml를 테트라히드로푸란 200 ml에 용해하고, 0℃에서 2.5 M 노르말부틸리튬/헥산 용액 137 ml를 적하하였다. 반응 용액에 파라플루오로페닐초산 25.2 g의 테트라히드로푸란 용액 100 ml를 적하하고, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 28.4 ml를 가하여 실온으로 승온하여 30분 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 32.5 g의 테트라히드로푸란 용액 100 ml를 적하하며, 실온으로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 수층에 황산수소칼륨을 가하여 산성으로 하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 에테르를 가하여 실온에서 교반하였다. 석출한 결정을 여과 수취한 후, 에테르로 세정하여, 분말의 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-4-히드록시피페리딘 30.0 g을 얻었다.
(2) 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-4-히드록시피페리딘 30.0 g을 클로로포름 60 ml에 현탁시키고, 0℃에서 진한 황산 60 ml를 적하하였다. 반응 용액을 3시간 가열 환류한 후, 0℃까지 냉각하고 4M 수산화나트륨수 용액 400 ml, 1,4-디옥산 200 ml, 및 디-t-부틸디카르보네이트 22.2 g을 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응 용액에 황산수소칼륨을 가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C200, 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 유상의 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘 28.3 g을 얻었다.
(3) 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘 28.3 g을 메탄올 300 ml에 용해하고, 수산화팔라듐/탄소 2.80 g을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 2일간 교반하였다. 셀라이트 여과로 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 28.0 g을 얻었다.
(4) 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 9.2 g을 디메틸포름아미드 100 ml에 용해하고, 1-벤질옥시카르보닐피페라진 6.6 g, 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 6.3 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 6.3 g 및 트리에틸아민 4.5 ml를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-일)-2-(4-플루오로페닐)아세틸]피페라진 11.0 g을 얻었다.
(5) 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-일)-2-(4-플루오로페닐)아세틸]피페라진 10.6 g을 메탄올 100 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 50 ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 초산에틸을 가하여 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드 100 ml에 용해하고, 2-요오드프로판 2.95 ml 및 탄산칼륨 8.1 g을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 초산에틸을 가하여 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세틸피페라진 6.2 g을 얻었다.
(6) 1-벤질옥시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세틸피페라진 6.1 g을 메탄올 60 ml에 용해하고, 수산화팔라듐/탄소 0.60 g을 가하여 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유상의 2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-피페라진-1-일에타논 4.8 g을 얻었다.
(7) 2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-피페라진-1-일에타논 0.30 g을 디메틸포름아미드 5 ml에 용해하고, 3-비페닐-2-일프로피온산 0.22 g, 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.20 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 0.20 g 및 트리에틸아민 0.14 ml를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH,헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 유상의 3-비페닐-2-일-1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-일}프로판-1-온 0.30 g을 얻었다.
(8) 3-비페닐-2-일-1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-일}프로판-1-온 0.28 g을 테트라히드로푸란 5 ml에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 40 mg을 가하여, 30분간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하여 25% 암모니아수 1 ml 가하고, 생긴 침전물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분별한 후 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 0.20 g을 얻었다.
(9) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 0.18 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(3-비페닐-2-일프로필)피페라진 삼염산염 0.20 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 15
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸-4-(4-시클로옥틸-4-옥소부틸)피페라진 삼염산염(표 1 중 화합물 101)의 합성
(1) 실시예 14의 (6)에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1-피페라진-1-일에타논 4.1 g을 테트라히드로푸란 40 ml에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 0.45 g을 가하여, 30분간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하여 25% 암모니아수 5 ml를 가하고, 생긴 침전물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분별하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]피페라진 3.4 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]피페라진 0.30 g을 N,N-디메틸포름아미드 3 ml에 용해하고, 4-브로모-1-시클로옥틸부탄-1-온 0.35 g 및 디이소프로필에틸아민 0.31 ml를 가하여, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후 초산에틸을 가하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(4-시클로옥틸-4-옥소부틸)피페라진 0.29 g을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(4-시클로옥틸-4-옥소부틸)피페라진 0.29 g을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-(4-시클로옥틸-4-옥소부틸)피페라진 삼염산염 0.28 g을 얻었다.
실시예 16
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 삼염산염(표 1 중 화합물 47)의 합성
(1) 실시예 15의 (1)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]피페라진 3.4 g을 메탄올 40 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 10 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]피페라진 삼염산염 3.6 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]피페라진 삼염산염 0.50 g에 2-아세틸-4'-플루오로비페닐 0.27 g, 진한 염산 0.1 ml, 1,3-디옥솔란 3 ml 및 디에틸렌글리콜 5 ml를 가하여, 150℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후 톨루엔을 가하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=10:1 및 와코겔 C200, 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 80 mg을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 80 mg을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일)-3-옥소프로필]피페라진 삼염산염을 75 mg 얻었다.
실시예 17
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)-4-카르복시부틸]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 104)의 합성
(1) 실시예 2와 같이 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐부틸]피페라진 0.50 g을 진한 염산 20 ml에 용해하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여, 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)-4-카르복시부틸]피페라진 사염산염 0.44 g을 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
실시예 18
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-4-카르바모일부틸]피페라진 사염산염(표 1 중 화합물 105)의 합성
(1) 실시예 17에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-4-카르복시부틸]피페라진 0.20 g을 염화티오닐 5 ml에 용해하고 디메틸포름아미드를 0.1 ml 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 5 ml에 용해하고 진한 암모니아수 5 ml를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 초산에틸을 가하고 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-4-카르바모일부틸]피페라진을 80 mg 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)-4-카르바모일부틸]피페라진 80 mg을 에탄올 4 ml에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 초산에틸/메탄올로 결정화시켰다. 결정을 여과 수취한 후, 초산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-4-카르바모일부틸]피페라진 사염산염을 75 mg 얻었다.
본 화합물 및 마찬가지로 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타냈다.
*1: 표 1 중의 표기에 있어서, iPr = 이소프로필, MeOH = 메탄올, EtOH = 에탄올, AcOEt = 초산에틸.
*2: 염산염.
*3: 말레산염.
*4: 화합물 551H-NMR(300MHz, CDCl3) 1.02(d,6H,J=6.2Hz), 1.42-1.55(m,2H), 1.94-2.83(m,23H), 3.49(t,3H,J=6.4Hz), 6.92-7.01(m,2H), 7.10-7.46(m,11H), 7.79-7.88(m,2H); ESIMS(+) 579(M+H)+.
*5: 화합물 741H-NMR(300MHz, CDCl3) 1.01(d,6H,J=7.5Hz), 1.40(m,2H), 1.98(m,2H), 2.10-2.90(m,21H), 3.53(t,1H,J=7.2Hz), 3.86(t,1H,J=7.8Hz), 6.80-7.03(m,8H), 7.10-7.24(m,4H); ESIMS(+) 579(M+H)+.
*6: 화합물 871H-NMR(300MHz, CDCl3) 1.02(d,6H,J=6.4Hz), 1.70-1.88(m,2H), 2.30-3.05(m,24H), 3.59(t,3H,J=7.0Hz), 6.92-7.68(m,9H); ESIMS(+) 535(M+H)+.
*7: 화합물 881H-NMR(300MHz, CDCl3) 1.02(d,6H,J=6.4Hz), 1.72-1.82(m,2H), 2.25-2.93(m,23H), 3.54(t,1H,J=6.4Hz), 6.97(t,2H,J=8.7Hz), 7.15-7.38(m,7H), 8.97(brs,1H), 10.17(brs, 1H); ESIMS(+) 579(M+H)+.
*8: 화합물 1041H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 1.22(d,6H,J=7.5Hz), 1.46(m,2H), 2.22(m,1H), 2.38(m,2H), 2.70(m,1H), 3.1-3.8(m,18H), 4.18(m,1H), 4.56(m,1H), 7.18(m,4H), 7.30(m,6H), 7.40(m,2H), 10.34(brs,1H), 11.68(brs, 1H); ESIMS(+) 623(M+H)+.
*9: 화합물 1051H-NMR(300MHz, CDCl-d3) 1.00(d,6H,J=7.5Hz), 1.26(m,2H), 2.2-2.7(m,22H), 2.38(m,2H), 2.82(dd,1H,J=11.0,5.0Hz), 3.52(t,1H,J=5.0Hz),5.38(brs,1H), 6.00(brs,1H), 6.9-7.1(m,5H), 7.18(m,2H), 7.2-7.3(m,5H); ESIMS(+) 622(M+H)+.
*10: 화합물 1071H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 1.20(m,8H), 2.16(m,1H), 2.36(m,2H), 2.62(m,1H), 3.0-3.7(m,18H), 4.10(m,1H), 4.46(m,1H), 7.10(m,4H), 7.2-7.4(m,8H); ESIMS(+) 601(M+H)+.
*11: 화합물 1081H-NMR(300MHz, CDCl3) 0.9-1.0(m,8H), 1.8-2.6(m,22H), 2.98(dd,1H,J=11.0,5.0Hz), 3.48(t,1H,J=5.0Hz), 5.18(brs,1H), 5.50(brs,1H), 6.9-7.3(m,12H); ESIMS(+) 600(M+H)+.
시험예[MC4 수용체 결합 실험]
MC4 수용체 결합 실험은 문헌[Pharmacology & Toxicology, 79, 161-165, 1996]에 게재된 방법에 따라서 행하였다. 인간 MC4 수용체를 HEK-293 세포에 발현시킨 인간 MC4 수용체 발현 세포막은 바이오링크스사로부터 구입하였다. 세포막을 2 mM 에틸렌디아민 4초산, 10 mM 염화칼슘 및 100 μM 페닐메틸설포닐플루오라이드를 포함하는 50 mM 트리스 염산 완충액(pH7.4)으로 균질화하였다. 호모지네이트를 48,000×g으로 20분간, 4℃에서 원심 분리하였다. 원심 분리에 의해 얻어진 침전물을 동일 완충액으로 재균질화하고, 호모지네이트를 48,000×g으로 20분간, 4℃에서 원심 분리하였다. 이 조작을 2번 반복하였다. 침전물을 단백질 농도 100 μg/ml가되도록 2 mM 에틸렌디아민4초산, 10 mM 염화칼슘, 100 μM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1% 소 혈청 알부민을 포함하는 50 mM 트리스 염산 완충액(pH7.4)에 현탁하여, 조막표품으로서 결합 실험에 사용하였다. 조막표품(0.25 ml, 25 μg 단백질)을 [125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH(최종 농도 0.2 nM)와 25℃에서 120분간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액을 리셉터 결합 실험용 셀 하바스터를 사용하고, 0.5% 소 혈청을 포함하는 50 mM 트리스 염산 완충액(pH7.4)에 2시간 침지한 GF/C 유리 섬유 여과지상에 흡인 여과하였다. 여과지상의 방사 활성을 γ 카운터로 측정하였다. 1 μM의 Nle4-D-Phe7-α-MSH 존재하에 있어서의 결합량을 비특이적 결합으로 하고, 1 μM의 Nle4-D-Phe7-α-MSH 비존재하의 결합인 총결합으로부터 비특이적 결합을 뺀 것을 특이적 결합으로 하였다. 피검약은 100% DMSO 용액에 용해하고, [125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH와 동시에 막표품에 첨가하였다. 10-9∼10-5농도에서의 억제 곡선으로부터 IC50치를 산출하였다. 그 결과, 예컨대, 표 1 중 화합물 86은 162 nM을 나타냈다.
본 발명 화합물은 MC4 수용체 안타고니스트 작용을 지니고, 우울증 또는 불안신경증 치료약으로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식[1]로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    [1]
    상기 식 중,
    n은 1∼8의 정수를 나타내고;
    R1은 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타내며;
    A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고;
    Ar1은 페닐기, 또는 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기를 나타내며;
    Y는 식 Y1-Y2-Ar2{식 중, Y1-Y2는 단일 결합, 산소 원자, C(=O), CH=CH, C(=O)-N(R2) 또는 N(R2)-C(=O)(식 중, R2는 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Ar2는 프탈이미드-1-일기, 디벤조푸라닐기, C3-10시클로알킬기, C2-9옥사시클로알킬기, C2-9락탐-1-일기, 1H-퀴나졸린-2,4-디온-1-일기, 또는 식[식 중, D, E 및 G는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 질소 원자를 나타내며, X1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, 아미노기, 카르바모일기, C1-5알킬티오기 또는 페닐기를 나타내고, Ar3은 페닐기, 나프틸기, 페녹시기, 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기, 나프틸기 또는 페녹시기, 또는 식(식 중, L, M 및 P는 동일하거나 또는 다르고, CH, NH, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, X2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, 아미노기, 카르바모일기, C1-5알킬티오기 또는 페닐기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 기, 또는 식[식 중, I, J 및 K는 동일하거나 또는 다르고, CH, NH, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, X1은 상기와 동일한 의미이고, Ar4는 페닐기 또는 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 기를 나타낸다}로 표시되는 기, 또는 식{식 중, Y3-Y4는 CH2-C(Ra)[식 중, Ra는 수소 원자, 식 CO2Rb또는 식 CON(Rb)Rc(식 중, Rb및 Rc는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-10알킬기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다], CH=C 또는 C(=O)-CH를 나타내고, Ar5및 Ar6은 동일하거나 또는 다르며, 페닐기, 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기, 또는 인접한 탄소 원자와 하나가 되어 식[식 중, Rd및 Re는 각각 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-5알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 기를 나타내고, Ra는 상기와 동일한 의미이며, o 및 p는 각각 1∼3의 정수이다]로 표시되는 기를 형성하는 기를 나타낸다}로 표시되는 기이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar2가 프탈이미드-1-일기, 디벤조푸라닐기, C3-10시클로알킬기, C2-9옥사시클로알킬기, C2-9락탐-1-일기, 1H-퀴나졸린-2,4-디온-1-일기, 또는 하기 식으로 표시되는 기 중 어느 하나인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    [상기 식 중, Ar3및 Ar4는 상기와 동일한 의미이며, R3은 수소 원자, C1-10알킬기, 수산기, 아미노기, 카르바모일기, C1-5알킬티오기 또는 페닐기를 나타내고, X3은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기 또는 C1-10알콕시기를 나타낸다]
  3. 제2항에 있어서, Y가 식 Y1-Y2-Ar2로 표시되는 기이며, Ar2가 식(식 중, X3및 Ar3은 상기와 동일한 의미이다)로 표시되는 기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, n이 1∼4의 정수이고, R1이 C1-4알킬기이며, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, Y1-Y2가 단일 결합, C(=O) 또는 CH=CH이며, Ar2가 식으로 표시되는 기이고, Ar3이 페닐기, 나프틸기, 페녹시기 또는 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, n이 1∼3의 정수이고, R1이 C1-4알킬기이며, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, Y1-Y2가 CH2-CH2또는 CH=CH이며, Ar2가 식으로 표시되는 기이고, Ar3이 페닐기, 나프틸기, 페녹시기 또는 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, n이 2∼5의 정수이고, R1이 C1-4알킬기이며, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, Y1-Y2는 단일 결합이며, Ar2가 식으로 표시되는 기이고, Ar3이 페닐기, 나프틸기, 페녹시기 또는 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-6알킬기가 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, n이 1∼3의 정수이고, R1이 C1-4알킬기이며, Ar1이 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, Y1-Y2가 C(=O)이며, Ar2가 식으로 표시되는 기이고, Ar3이 페닐기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서, n이 3이고, A가 질소 원자이며, R1이 C1-4알킬기이고, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이며, Y1-Y2가 단일 결합이고, Ar2가 하기 식
    으로 표시되는 기 중 어느 하나이며, Ar4가 페닐기이고, R3이 수소 원자, C1-10알킬기, 수산기, 아미노기, 카르바모일기, C1-5알킬티오기 또는 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  9. 제2항에 있어서, n이 4이고, R1이 C1-4알킬기이며, A가 질소 원자이고, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이며, Y가 식 Y1-Y2-Ar2로 표시되는 기이고, Y1-Y2가 단일 결합이며, Ar2가 C3-10시클로알킬기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서, n이 3이고, R1이 C1-4알킬기이며, A가 질소 원자이고, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이며, Y가 식 Y1-Y2-Ar2로 표시되는 기이고, Y1-Y2가 C(=O)이며, Ar2가 C3-10시클로알킬기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, n이 1∼3의 정수이고, R1이 C1-4알킬기이며, A가 질소 원자이고, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이며, Y가 식으로 표시되는 기이고, Y3-Y4가 CH2-CH 또는 CH=C이며, Ar5및 Ar6이 동일하거나 또는 다르고, 페닐기 또는 「C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 및 카르바모일기」로부터 임의로 선택된 기 1∼3개로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, n이 2이고, R1이 C1-4알킬기이며, A가 질소 원자이고, Ar1이 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이며, Y가 식으로 표시되는 기이고, Y3-Y4가 C(=O)-CH이며, Ar5및 Ar6이 동일하거나 또는 다르고, 페닐기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재한 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 MC4 수용체 안타고니스트로서의 용도.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재한 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 불안신경증 또는 우울증 치료약.
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