CZ290056B6 - Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290056B6 CZ290056B6 CS19923620A CS362092A CZ290056B6 CZ 290056 B6 CZ290056 B6 CZ 290056B6 CS 19923620 A CS19923620 A CS 19923620A CS 362092 A CS362092 A CS 362092A CZ 290056 B6 CZ290056 B6 CZ 290056B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclohexanol
- methyl
- benzodioxol
- piperazinyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Abstract
Deriv t piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.na sob nez visle atom H, halogen, trifluormethyl nebo alkoxy, p°i em v ak oba tyto symboly nemohou sou asn znamenat atom H, nebo pop° pad s p°ilehl²m C m stek, R.sub.3.n. H nebo alkyl, R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.na sob nez visle H, alkyl nebo fenyl, Y N nebo CH, Ar 2-thienyl, 2-furyl, 1-methyl-2-pyrrolyl nebo pop° pad substituovan² fenyl obecn ho vzorce II, kde znamen X a X' halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxamidovou skupinu, alkylalkoxy, halogenalkyl, alkylthioskupinu nebo mohou X a X' spolu dohromady vytv °et m stek, p°i em alkyl a alkoxy obsahuje v dy 1 a 4 C a jeho farmaceuticky vhodn soli jsou u ite n jako to anxiolytick inidlo a pou iteln tak pro sv dal psychotropick vlastnosti.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká obecně derivátů piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu majících anxiolytické a jiné psychotropické, biologické vlastnosti a způsobu jejich přípravy a použití. Především se vynález týká v poloze 1,4 disubstituovaných piperazinových nebo piperidinových derivátů, přičemž substituentem v poloze 4 je skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina a substituentem v poloze 1 je 4-(l-arylcyklohexan-l-ol)ový podíl. Tyto sloučeniny ajiné strukturálně příbuzné sloučeniny mají jedinečný serotonergický profil, pro který jsou užitečné při ošetřování úzkostných stavů.
Dosavadní stav techniky
V americkém patentovém spise číslo 4 957921 (Caprathe a kol.) se popisuje řada piperazinylcyklohexanolových sloučenin, charakterizovaných strukturálním vzorcem A:
- Ar' (A), kde znamená n 0 až 4 a Ar a Ar’ znamenají arylovou nebo heterocyklickou skupinu.
Jak je zřejmé, sloučeniny, známé ze stavu techniky, jsou chemicky odlišné od sloučenin podle vynálezu se zřetelem na svoji chemickou strukturu, jelikož jde o arylpiperaziny nebo heteroarylpiperaziny, přičemž sloučeninami podle vynálezu jsou benzylpiperaziny nebo heteroaiylmethylpiperaziny (v případě, kdy v obecném vzorci I, dále uvedeném, znamená Y skupinu CH). Kromě toho sloučeniny, známé ze stavu techniky jsou biologicky odlišné od sloučenin podle vynálezu, jelikož mají dopaminergické vlastnosti, které jsou spojeny s nežádoucími vedlejšími jevy, včetně parkinsonismu a s extrapyramidálními vedlejšími jevy, jako je katalepsie. Naproti tomu sloučeniny podle vynálezu jsou serotonergickými činidly prostými dopaminergických vlastností a nejsou spojeny s pohybovými poruchami.
Americký patentový spis číslo 4 975445 (Caprathe a kol.) popisuje piperazinylcyklohexanové sloučeniny strukturálního vzorce
R1-(CH2)
kde znamená R1 arylovou nebo heterocyklickou skupinu, m0až2an0až4. Podobně i tyto sloučeniny jsou strukturálně a biologicky odlišné od sloučenin podle vynálezu. Chemicky jsou tyto sloučeniny arylpiperaziny, přičemž sloučeniny podle vynálezu jsou benzylpiperaziny nebo heteroarylmethylpiperaziny. Biologicky jsou dopaminergické vlastnosti odlišné od sloučenin podle vynálezu, které mají serotonergickou účinnost, proto při podávání sloučenin podle vynálezu nedochází k pohybovým poruchám jako v případě dopaminergických činidel.
-1 CZ 290056 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou substituované deriváty benzylpiperazinylcyklohexanu nebo heteroarylmethylpiperazinylcyklohexanu nebo substituovaného benzylpiperidylcyklohexanu nebo heteroaiylmethylpiperidylcyklohexanu obecného vzorce I £ ΥΎ Y-n /+*» (’), ^-7 H A-7 Rs kde znamená
Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však oba tyto symboly nemohou současně znamenat atom vodíku, nebo popřípadě s přilehlým atomem uhlíku vytvářejí můstek obecného vzorce —O <>), —o kde znamená η 1 až 3
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Y atom dusíku nebo skupinu CH,
Ar skupinu 2-thienylovou, 2-furylovou, l-methyl-2-pyrrolylovou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce Π
kde znamená X a X’ atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxamidovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X a X’ spolu dohromady můstek vzorce —O )n —O kde znamená nlaž3apaq0až5, přičemž p + q 5 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Deriváty piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu obecného vzorce I podle vynálezu jsou protiůzkostnými (anxiolytickými) činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují všechny farmaceuticky vhodné soli a/nebo solváty. Vynález se také týká všech stereoizomerů sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat za použití anorganických a organických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, citrónová, octová, benzoová, fumarová, skořicová, mandlová, muková, isethionová, palmitová a heptanová kyselina.
Symboly Ri a R2, jednotlivě nebo v kombinaci, mohou znamenat atomy halogenu. Jakožto výhodné se uvádějí atom chloru a fluoru, přičemž nejvýhodnějším je atom fluoru.
Jakkoliv mohou oba symboly Ri a R2 znamenat alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je obecně výhodné, aby toliko jeden z nich znamenal alkoxyskupinu. Jakožto výhodné se uvádějí alkoxyskupiny, které neobsahují více než dva atomy uhlíku. S výhodou tedy znamenají symboly R] a R2 methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
Velmi výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R] a R2 atom fluoru a druhý methoxyskupinu.
Skupiny symbolu Rj a R2 mohou spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářet můstkovou skupinu. Je výhodné, aby byla tato skupina 3 až 5 členná, obsahující dva koncové kyslíkové atomy, oddělené vazbou -(CH2)n-, kde znamená η 1 až 3.
Velmi výhodnými jsou sloučeniny mající můstek
G
Symbol R3 může znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Je výhodné, když tento symbol znamená atom vodíku nebo neobsahuje více než dva atomy uhlíku. Proto je výhodné, aby symbol R3 znamenal atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou, přičemž nejvýhodněji znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Symboly R4 a R5 znamenají, jak shora uvedeno, na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu. Je výhodné, abý alespoň jeden z těchto symbolů znamenal atom vodíku, přičemž druhý znamená rovněž atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku (to znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu). Především je výhodné, aby oba symboly R4 a R5 znamenaly atom vodíku, takže se vytváří methylenový můstek mezi piperazinovým kruhem (Y znamená atom dusíku) nebo piperidinovým kruhem (Y znamená skupinu CH) a Ar skupinou.
Symbol Y může znamenat atom dusíku nebo skupinu vzorce CH. Jakkoliv jsou vhodné oba typy sloučenin, dává se přednost použití piperidinů (Y znamená skupinu vzorce CH).
Symbol Ar může znamenat nejrůznější skupinu fenylovou nebo heteroarylovou. Jakožto vhodné heteroarylové skupiny se uvádějí skupina 2-thienylová, 2-furylová a l-methyl-2-pyrrolová. Symbol Ar však také může znamenat substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce II (II) ,
-3CZ 290056 B6 kde znamená X a X’ atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo fluoru), nitroskupinu, aminoskupinu, karboxamidovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo podobnou skupinu nebo mohou X a X’ spolu dohromady vytvářet můstek vzorce kde znamená η 1 až 3. Hodnota p a q je 0 až 5, přičemž p + q < 5.
Symbol Ar může také znamenat heteroarylovou skupinu. Výhodné heteroarylové skupiny obsahují atom kyslíku, síry a/nebo dusíku a příkladně se uvádějí skupina 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-thienylová, 2-furylová a l-methyl-2-pyrrolylová skupina.
Je několik skupin výhodných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu:
jednou skupinou jsou sloučeniny, kde znamená Ri atom fluoru, R2 a R3 atom vodíku a X atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu, další výhodnou skupinou jsou sloučeniny, kde znamená R] atom fluoru, R2 a R3 atom vodíku a X aX’ atom fluoru, další výhodnou skupinou jsou sloučeniny, kde Ri a R2 vytvářejí můstek -OCH2O- a alespoň jeden ze symbolů X a X’ znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu a ještě další výhodnou skupinou jsou sloučeniny, kde R] a R2 vytvářejí můstek -0CH2O~, R3 znamená methylovou skupinu a X a X’ vždy atom fluoru.
Dvěma nej výhodnějšími skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
a) Ri a R2 vytvářejí můstek -OCH2O- a X znamená atom fluoru nebo methoxyskupinu, nebo kde
b) Ri a R2 znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu a alespoň jeden ze symbolů X a X’ znamená atom fluoru.
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I se jednotlivě uvádějí: Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl}-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-I-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cykIohexanol,
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxycyklohexyl]-4-(fenylmethyl)piperazin,
Z-l-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
E-l-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4~[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4~[(2-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-methylfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-nitrofenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4—[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-thienylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-{l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
-4CZ 290056 B6
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3,5-difluorfenyl)rnethyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-1 -(1,3-benzodioxol-5-y l)-4-[4-[(2-j odřeny l)methy 1]-1 -p iperaziny ljcyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(l,3-benzodioxo-4-yl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-trifluormethyl)fenyl)-4-[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-1 -(4-trifluormethy l)feny l)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-1 -piperaziny 1] cyklohexanol, io Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-1 -[4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l -cyklohexy I ]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l piperidin,
Z-1 —[4—(1,4-benzodioxan-6-yl)-4-methoxy-l -cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-1 piperidinfumarát,
Z-l-[4-( 1,3-benzodioxo!-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]piperidinfumarát,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(fenylmethyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-bromfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(difenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z—1—(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-( l-fenylethyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperazin.
Vynález se také týká způsobu ošetřování savců, trpících stavem úzkosti nebo panického strachu, při kterém se podává systematicky terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Jakkoliv se dávku a dávkovači režim musí v každém případě pečlivě určit na základě 35 profesionálních znalostí a věku, hmotnosti a stavu ošetřovaného, způsobu podání, povahy a závažnosti onemocnění, uvádí se jako dávka obecně přibližně 0,01 až 10 mg/kg, s výhodou 0,1 až 2 mg/kg při parenterálním podání a přibližně 1 až 50 mg/kg při podání orálním. V některých případech se dostatečného terapeutického působení může dosáhnout s nižší dávkou, zatímco v jiných, vážnějších případech může být žádoucí vyšší dávka. Systemické podání se týká podání 40 orálního, rektálního, transanálního, transdermálního a parenterálního (například intramuskulámího, intravenózního a subkutánního). Obecně se zjistilo, že v případě orálního podání je zapotřebí větší dávky účinné látky obecného vzorce I k dosažení stejného účinku jako při parenterálním podání. V souhlasu s dobrou klinickou praxí je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu v koncentraci, která je dostatečně účinná v úzkostných stavech 45 bez jakýchkoliv vedlejších nepříznivých nebo neočekávaných vlivů.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat pro anxiolytické účely buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými látkami. Terapeuticky se zpravidla podávají ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících anxiolyticky účinné množství 50 sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Výhodné jsou farmaceutické prostředky obsahující zpravidla 1 až 500 mg účinné látky na jednotkovou dávku, přičemž se farmaceutické prostředky zpravidla formulují jakožto tablety, kosočtverečky, kapsle, prášky, vodné nebo olejovité suspenze, sirupy, elixíry a vodné roztoky.
-5CZ 290056 B6
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve shora uvedeném dávkování jsou vhodné také pro profylaktické ošetřování migrény (například pro prevenci bolesti hlavy). Povaha použitého farmaceutického prostředku vždy závisí na žádané cestě podání. Například orální prostředky mohou mít formu tablet nebo kapslí a mohou obsahovat běžné excipienty jakožto pojivá s (například škrob) a smáčedla (například natriumlaurylsulfát). Roztoků nebo suspenzí sloučeniny obecného vzorce I se používá pro parenterální podání ve formě vodného roztoku pro intravenózní vstřikování ve formě nebo olejových suspenzí pro intramuskulámí injekce.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat následujícími způsoby:
Schéma a: (příklady 1 a 2)
Y x CH, H
(Ha)
Schéma ukazuje způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce Ila kondenzací cyklohexan15 1,4-dionmonoethylketalu s 4-arylmethylpiperidinem nebo s 1-arylmethylpiperazinem za podmínek redukční alkylace, například v přítomnosti systému isopropoxid titaničitý/natriumborhydrid, kyanborhydridu sodného a natriumtriacetoxyborhydridu. Výsledné ketaly se štěpí za kyselých podmínek, například v přítomnosti systému aceton/kyselina chlorovodíková, tetrahydrofuran/kyselina chlorovodíková, aceton/kyselina sírová, tetrahydrofuran/kyselina sírová, dioxan/20 kyselina chlorovodíková. Je možno použít také jiných způsobů, jak je pracovníkům v oboru známo.
Schéma b: (příklady 3, 3, 7 až 10)
(Illb) (Hb)
Připraví se meziprodukty obecného vzorce lib, jak je zřejmé ze schéma (b). Reakcí cyklohexan1-4-dionmonoethylketalu s organokovovými činidly, jako je například Grignardovo činidlo, aryllithiové činidlo se získá 4-aryl-4-hydroxycyklohexanonketaly obecného vzorce Illb. Tyto reakce se obecně provádějí v rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, 30 dimethoxyethan, dioxan, ethylenglykoldimethylether, při teplotě -80 až 30 °C. Ketaly se štěpí kyselou katalýzou, čím se získají 4-aryl-4-hydroxycyklohexanony obecného vzorce nb. Jakožto kyseliny, vhodné pro tuto hydrolýzu, se příkladně, nikoliv jako vyčerpávající výčet, uvádějí kyselina chlorovodíková, sírová, octová, fosforečná, para-toluensulfonová, methansulfonová a benzoová kyselina.
-6CZ 290056 B6
Schéma c: (příklad 5 a 6)
Příprava Z-l-aryl-4-piperazinylcyklohexanolu je znázorněna na schéma (c). 4-Aryl-4hydroxycyklohexanony obecného vzorce lib, připravené způsobem podle schéma (b), se redukčně kopulují s monochráněným piperazinem, například s karbobenzylpiperazinem za běžných podmínek, jako je popsáno ve shora uvedeném schéma (a), čímž se získají chráněné Z-l-aryl-4-piperazinylcyklohexanoly. Jakožto jiné vhodné chránící skupiny pro piperazin se příkladně, nikoliv jako vyčerpávající výčet, uvádějí skupina methylkarbamátová, ethylkarbamátová, t-butylkarbamátová, acetylová, formylová, propionylová, methansulfonylová, p-toluensulfonylová, benzylová a vhodně substituovaná benzylová skupina. Z-l-Aryl-4piperazinyl-cyklohexanoly se obecně získají jakožto směsi diastereomerů, které se mohou snadno oddělit způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známy. Jakožto takové způsoby se příkladně, nikoliv jako vyčerpávající výčet, uvádějí překrystalování, chromatografické dělení za použití běžných absorbentů, jako je například oxid křemičitý (silikagel) a oxid hlinitý. Z chráněných Z-l-aryl-4-piperazinylcyklohexanolů se chránící skupiny odstraňují způsoby známými pracovníkům v oboru. Jakožto takové způsoby se příkladně, nikoliv jako vyčerpávající výčet, uvádějí katalytická redukce, rozpouštědlová kovová redukce, chemická redukce, zásaditá hydrolýza, kyselá hydrolýza, kyselé štěpení a chemické odstranění chránící skupiny.
Schéma d: (příklad 11 až 13)
pyridin pyridin -4-aldehyd
Schéma (d) ukazuje přípravu substituovaných arylmethylpiperidinů. Reakce buď pyridin-4aldehydu, nebo 4-kyanpyridinu se vhodnými organokovovými reakčními činidly, jako je například Grignardovo činidlo a arylithiové činidlo poskytuje alkoholové a ketonové meziprodukty, jak je zřejmé ze schéma (d). tyto organokovové reakce se obecně provádějí způsobem, popsaným ve schéma (b). Alkoholové nebo ketonové meziprodukty se redukují na substituovaný arylmethylpyridin za podmínek o sobě známých pracovníkům v oboru. Takové podmínky katalytické redukce zahrnují použití katalyzátorů, jako například je palladium na uhlí a zdroje vodíku, jako je plynný vodík, amoniumformát nebo hydrazin. Další redukcí pyridinu, obecně za kyselých podmínek za použití katalyzátoru, jako je například oxid platiny, se získají žádané substituované arylmethylpiperidiny.
Schéma e: (příklad 14)
Schéma (e) objasňuje způsob přípravy substituovaných arylmethylpiperazinů. Vhodně substituovaný arylaldehyd se redukčně kopuluje s piperazinem nebo s monochráněným piperazinem, jako je například karbobenzyloxypiperazin za běžných podmínek, jak se shora popisuje ve schéma (c) za získání substituovaných aiylmethylpiperazinů. Jiné vhodné chránící skupiny pro piperazin jsou popsány ve schéma (c). Z chráněných aiylmethylpiperazinů se chránící skupiny odstraňují o sobě známými způsoby, jak je popsáno ve schéma (c). Nebo se může použít vhodně substituovaných arylmethylhalogenidů k alkylací piperazinu za standardních podmínek, jak je plně popsáno ve schéma (h).
Schéma f: (příklady 15 až 18 a 20)
/—\ ArMgBr
O N YCH2Ať --—►
X f nebo
Ha ArLi
Y= CH, N
Podle schéma (f) se připravují žádané l-aryl-4-(4-arylmethyl-l-piperidyl)cyklohexanoly a l-aryl-4—(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cyklohexanoly Ia adicí organokovových činidel, jako je například Grignardovo činidlo a aiylithiové činidlo, na 4-(4-arylmethyl-l-piperidyl)cyklohexanony a 4-(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cyklohexanony. Reakce se může provádět buď v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether při teplotě -100 až 25 °C. Žádané sloučeniny se zpravidla získají ve formě diastereomemích směsí, které se mohou dělit způsoby, uvedenými u schéma (c).
Schéma g: (příklad 19)
l^YCHaAr*
Příprava l-(4-aiyl-4-alkoxy-l-cyklohexyl)-4-(arylmethyl)piperidinů a l-(4-aiyl-4-alkoxyl-cyklohexyl)-4-(arylmethyl)piperazinů je objasněna ve schéma (g). l-Aryl-4-(4-arylmethyl1-piperidyl) cyklohexanoly a l-aiyl-4-(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cyklohexanoly obecného vzorce Ia se nechávají reagovat salkylačním činidlem a se vhodnou zásadou ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, ethylenglykoldimethylether za získání žádaného produktu obecného vzorce lb. Jakožto takové zásady se příkladně, nikoliv však jako vyčerpávající výčet, uvádějí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid vápenatý, hydrid lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý,
-8CZ 290056 B6 butyllithium, methyllithium a fenyllithium. Jakožto alkylační činidla se příkladně, nikoliv jako vyčerpávající výčet, uvádějí methyljodid, ethyljodid, dimethylsulfát, diethylsulfát, propyljodid, propylbromid, methyltrifluormethansulfonát, ethyltrifluormethansulfonát, methyltrifluoracetát, a ethyltrifluoracetát. Může se však použít také jiných způsobů, jak je pracovníkům v oboru zřejmé.
Schéma h: (příklady 21 až 27)
ArCH2CI, K2CO3 HO nebo Ar
ArCHO, NaBH3CN
Ze schéma (h) je zřejmá příprava l-aryl-4-(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cykIohexanolů obecného vzorce Ia (Y znamená atom dusíku) z l-aryl-4-piperazinylcyklohexanolů obecného vzorce lid. l-Aryl-4-piperazinylcyklohexanoly se mohou alkylovat za podmínek známých pracovníkům v oboru, například za použití arylmethylhalogenidů, arylmethyl para-toluensulfonátů, arylmethylmethansulfonátů, v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan, aceton, dichlormethan, dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid. Podobně se jako zásad může použít uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného, triethylaminu, tripropylaminu, tributylaminu a pyridinu. Podobně se l-aryl-4-piperazinylcyklohexanoly obecného vzorce Ha mohou redukčně alkylovat arylaldehydy za použití natriumkyanborhydridu sodného, triacetoxyborhydridu sodného, lithiumborhydridu, natriumborhydridu, systému natriumborhydrid/titaniumisopropoxid a podobných redukčních činidel za získání l-aryl-4-(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cyklohexanolů obecného vzorce Ia. K získání l-aryl-4(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cyklohexanolů se může použít arylketonů místo arylaldehydů.
Nebo se l-aryl-4-(4-arylmethyl-l-piperazinyl)cyklohexanoly obecného vzorce Ia mohou získat z l-aryl-4-piperazinylcyklohexanolů obecného vzorce nd přípravou aiylkarboxamidu a jeho redukcí na produkt obecného vzorce Ia. Jakožto vhodné podmínky pro přípravu amidů se uvádí reakce aroylhalogenidu s l-aryl-4-piperazinylcyklohexanoly v přítomnosti vhodné zásady, jako je například triethylamin, tripropylamin, tributylamin, pyridin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí například tetrahydrofuran, dimethoxyethan, benzen, toluen, xylen, acetonitril, aceton, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid. Reakce se provádí zpravidla při teplotě 30 až 120 °C. Arylkarboxamidy se také mohou připravovat reakcí arylkarboxylové kyseliny s kopulačním činidlem, jako je například karbonyldiimidazol, následovanou reakcí s l-aryl-4-piperazinylcyklohexanoly obecného vzorce lid. Kromě toho se arylkarboxamidy mohou připravit reakcí l-aryl-4-piperazinylcyklohexanolů s estery arylkarboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, aceton, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, benzen, toluen, xylen, dichlorethan, dimethylformamid, dimethylacetamid, a dimethylsulfoxid při teplotě 25 až 150 °C. Jakožto meziprodukty získané arylkarboxamidy se mohou redukovat činidly, jako je například lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, diboran, natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylether, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylenglykol nebo dimethylether. Redukce se může provádět při teplotě 0 až 120 °C. Ještě další přípravy a redukce amidů jsou pracovníkům v oboru známy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, způsob jejich přípravy a jejich biologické působení blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. V následujících příkladech jsou teploty uváděny ve stupních Celsia a teploty tání jsou nekorigovány. Pokud není jinak uvedeno, jsou procenta míněna hmotnostně a vztahují se vždy na hmotnost sloučeniny jako celku. Následující příklady podrobně objasňují způsob přípravy
-9CZ 290056 B6 sloučenin obecného vzorce I a syntetických meziproduktů obecného vzorce II. Pracovníkům v oboru jsou však známy obměny způsobů, které však vždy vedou k získání sloučeniny obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
A. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II jakožto meziproduktu
Popisují se některé typické způsoby přípravy shora uvedených meziproduktů. Většina výchozích látek i meziproduktů jsou obchodně dostupné produkty nebojsou dobře známy způsoby jejich přípravy a jsou popsány v chemické literatuře, takže jich pracovník v oboru organické syntézy může využít.
Příklad 1
4-[4-(Fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanon (obecného vzorce Ila, Y znamená skupinu vzorce CH)
Isopropoxid titaničitý (16,5 ml) se přidá do směsi 4—benzylpiperidinu (8,76 g, 50 mmol) a 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (7,81 g, 50 mmol) a mírně se zahřívá. Míchá se po dobu 18 hodin, žlutý olej se zředí ethanolem (100 ml) a přidá se natriumborhydrid (2 g). Směs se míchá po dobu 4 hodin a přidá se voda (10 ml) k vysrážení oxidu titaničitého. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 15,87 g (100% teorie) surového ketalového meziproduktu ve formě tříslově zbarvené pevné látky. Tento meziprodukt se míchá se směsí tetrahydofuranu (75 ml) a 50% kyseliny sírové (75 ml) po dobu 20 hodin. Kyselina se neutralizuje hydroxidem sodným (50%) a uhličitanem sodným za chlazení v ledové lázni. Keton jakožto produkt se extrahuje etherem a zkoncentruje se ve vakuu. Žlutý olej se destiluje za použití kuličkového chladiče, čímž se získá bezbarvý olej, který stáním ztuhne, čímž se získá 8,30 g (61,3 % teorie) ketonu ve formě bezbarvých krystalů.
Příklad 2
4-[4-(Fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanon (obecného vzorce Ila, Y znamená atom dusíku)
Isopropoxid titaničitý (74,0 ml) se přidá do směsi 1-benzylpiperazinu (35,2 g, 200 mmol) a 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (31,2 g, 200 mmol) a míchá se tak dlouho, až se již nepozoruje žádná ketonová absorpce v IR spektru. Žlutý olej se zředí ethanolem (200 ml) a přidá se natriumborhydrid (7,6 g 200 mmol). Směs se míchá po dobu 16 hodin a přidá se voda (37 ml) k vysrážení oxidu titaničitého. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý promývací roztok se alkalizuje uhličitanem draselným a zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se jakožto produkt získá 56,5 g ketalu, který se míchá ve směsi tetrahydrofuranu (300 ml) a 50% kyseliny sírové (300 ml) po dobu 2 hodin. Roztok se zředí vodou (500 ml) a pečlivě se alkalizuje uhličitanem draselným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a extrakty se vysuší síranem sodným. Zkoncentrováním extraktu ve vakuu a překrystalováním z isopropyletheru se získá 8,30 g (71,0 % teorie) produktu o teplotě tání 83 až 85 °C.
-10CZ 290056 B6
Příklad 3
8-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-l ,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol (Illb)
Roztok 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (31,2 g, 0,2 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá do roztoku Grignardova činidla, ochlazeného na teplotu -60 °C, připraveného z kovového hořčíku (7,2 g, 0,3 mol) a 5-brom-l,3-benzodioxolu (60,3 g, 0,3 mol). Směs se nechá ohřát na teplotu 25 °C a rychle se ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru, čímž se získá produkt (47,5 g, 85 % teorie) o teplotě tání 103 až 104 °C.
Příklad 4
4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyklohexanon (lib)
Roztok 8-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-olu (Illb, 5 g, 18 mmol) v 75 ml acetonu, 1 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody se míchá po dobu dvou hodin. Po zředění dalšími 50 ml vody se pevná látka shromáždí, čímž se získá žádaný produkt (4,0 g, 95 % teorie) o teplotě tání 166 až 168 °C.
Příklad 5
Fenylmethyl-{Z-4-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyklohexyl]-l-piperazinkarboxylát} (Uč)
Směs fenylmethyl-l-piperazinkarboxylátu (5,65 g, 25,7 mmol), isopropoxidu titaničitého (17 ml, 50 mmol) a 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyklohexanonu (6,0 g, 25,7 mmol) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se natriumborhydrid (1,0 g, 25,7 mmol). Míchá se po dobu 16 hodin, a do směsi se přidá 15% roztok hydroxidu sodného (6 ml). Směs se zfíltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá pevná látka. Pevná látka se oddělí a suspenduje se ve vodě. Směs se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru, čímž se získá produkt (2,4 g, 22 % teorie) o teplotě tání 122 až 124 °C.
Analýza pro C25H3oN205.0,5H20 vypočteno: C 67,10% H6,99% N6,26% nalezeno: C 67,18% H6,80% N6,26%
Příklad 6
Z—1—(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-( l-piperazinyl)cyklohexanol (lid)
Směs fenylmethyl-{Z-4-[4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyklohexyl]-l-piperazinkarboxylátu} (0,44 g, 1 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,1 g) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá produkt (0,30 g, 93,5 % teorie) o teplotě tání 198 až 199 °C.
-11 CZ 290056 B6
| Analýza pro C17H24N2O3 | |||
| vypočteno: | C 65,16 % | H 8,05 % | N 8,94 % |
| nalezeno: | C 65,27 % | H 7,69 % | N 8,83 % |
Příklad 7
8-(4-Fluorfenyl)-l,4-<iioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
8-(4-Fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol se připravuje z 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (6,24 g, 40 mmol) a ze 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (60 mmol) podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 3. Surový produkt se překrystaluje z hexanu, čímž se získá produkt (8,9 g, 88 % teorie).
Příklad 8
8-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
8-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol se připravuje z 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (10,9 g, 70 mmol) a zGrignardova činidla, připraveného ze 4-brombenzotrifluoridu (25,0 g, 110 mmol) a hořčíku (2,7 g, 110 mmol) podobně, jako je popsáno v příkladu 3. Surový produkt se překrystaluje z petroleumetheru, čímž se získá žádaný produkt (20 g, 94,8 % teorie).
Analýza pro C15H17F3O3 vypočteno: C 59,60 % H 5,67 % nalezeno: C 59,77 % H 5,62 %
Příklad 9
4-(4-Fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanon
4-(4-Fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanon se připravuje z 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-olu (2,5 g, 10 mmol) způsobem podle příkladu 4. Surový produkt se překrystaluje z isopropyletheru, čímž se získá produkt (2,0 g, 95 % teorie) o teplotě tání 118 až 119 °C.
Analýza pro C12H13FO2 vypočteno: C 69,22 % H6,30% nalezeno: C 69,32 % H 6,34 %
Příklad 10
8-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-4-hydroxycyklohexanon
8-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-4-hydroxycyklohexanon se připravuje z 8-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-olu (10 g, 33 mmol) způsobem podle příkladu 4. Surový produkt se překrystaluje z isopropyletheru, čímž se získá produkt (7,5 g, 90,4 % teorie).
-12CZ 290056 B6
Analýza pro C13H13F3O2 vypočteno: C 60,47 % nalezeno: C 60,63 %
H 5,71 %
H 4,99 %
Příklad 11
4-(3-Methoxybenzyl)piperidin
Stupeň 1
Roztok 4-kyanopyridinu v tetrahydrofuranu se přidá do Grignardova činidla, připraveného ze
3- bromanizolu (37,4 g, 200 mmol) a hořčíku (4,8 g, 200 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) při teplotě -78 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu 25 °C a přidá se do něj roztok chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a 3N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá promývací voda se míchá po dobu půl hodiny a neutralizuje se 50% roztokem hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje etherem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu. Surový materiál se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 4-(3-methoxybenzoyl)pyridin (27 g, 63,3 % teorie).
Stupeň 2
Amoniumformát (25 g) se přidá do směsi 4-(3-methoxybenzoyl)pyridinu (27 g, 127 mmol) a 10% palladia na uhlí (7 g) v kyselině octové (250 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí a zředí se stejným objemem methylenchloridu. Katalyzátor se odstraní a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a alkalizuje se hydroxidem sodným. Směs se extrahuje etherem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá surový 4-(3-methoxybenzyl)pyridin (25 g, 98,8 % teorie), kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
Stupeň 3
Směs 4-(3-methoxybenzyl)pyridinu (25 g, 126 mmol) a oxidu platiny (2,4 g) v kyselině octové (250 ml) se hydrogenuje po dobu dvou hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a alkalizuje se hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se vakuově destiluje, čímž se získá 4-(3-methoxybenzyl)piperidin ve formě oleje (22,6 g, 87,6 % teorie). Vzorek hydrochloridu se připraví v etheru. Teplota tání produktu je 146 až 147 °C.
Analýza pro C13H19NO.HCI vypočteno: C 64,59% H8,34% N5,80% nalezeno: C 64,38% H 8,34 % N 5,66 %
Příklad 12
4- (2,5-Difluorbenzyl)piperidin
Stupeň 1
Butyllithium (70 ml 2,22 M roztoku, 155 mmol) se přidá do roztoku pentamethyldiethylentriaminu (23,3 ml, 155 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) při teplotě -70 °C. Roztok se míchá po dobu pěti minut a přidá se 1,4-difluorbenzen (17,7 g, 155 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě
-13CZ 290056 B6
-70 °C. Roztok se míchá po dobu dvou hodin, přičemž se ochladí na teplotu -75 °C a přidá se 4-kyanopyridin (15,6 g, 150 mmol) v tetrahydrofúranu při teplotě -75 °C. Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 25 °C a pak se do ní přidá roztok chloridu amonného. Směs se zředí etherem a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se pak promyje vodou a 3N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá promývací voda se míchá po dobu dvou hodin, načež se alkalizuje hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a etherový roztok se zkoncentruje ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za eluování systémem ethylacetáthexan (20 : 1), čímž se získá 4-(2,5-difluorbenzoyl)pyridin (16,9 g, 51,5 % teorie).
Stupeň 2
Směs 4-(2,5-difluorbenzoyl)pyridinu (7,3 g, 33,3 mmol) a 10% palladia na uhlí v trifluoroctové kyselině (50 ml) se hydrogenuje po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odstraní a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a alkalizuje se hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a etherové extrakty se zkoncentrují ve vakuu. Surového 4—(2,5—di— fluorbenzyl)pyridinu se bez dalšího čištění používá v následujícím stupni.
Stupeň 3
Směs oxidu platiny (0,5 g) a 4-(2,5-difluorbenzyl)pyridinu, shora připraveného, v kyselině octové (100 ml) se hydrogenuje po dobu tří hodin. Katalyzátor se odstraní a směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalizuje hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a extrakty se zkoncentrují ve vakuu. Surový olej se destiluje ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt (5,1 g, 72,9 % teorie) o teplotě varu 110 °C. Vzorek hydrochloridu se připraví v etheru (teplota tání 146 až 147 °C).
Analýza pro C12H15F2N.HCI vypočteno: C 58,19 % H 6,52 % N 5,66 % nalezeno: C 58,14 % H 6,56 % N 5,59 %
Příklad 13
4-(2-Fluor-5-methoxybenzyl)piperidin
Stupeň 1
Butyllithium (47,5 ml 2,22 M roztok, 105,6 mmol) se přidá pomalu do roztoku pentamethyldiethylentriaminu (15 ml) a 4-fluor-anizolu (12,61 g, 0,1 mol) v tetrahydrofúranu (150 ml) při teplotě -70 °C. Roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě -75 °C a přidá se roztok pyridin4-aldehydu (9,55 ml, 0,1 mol) v tetrahydrofúranu při teplotě -75 °C. Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 25 °C a pak se do ní přidá roztok chloridu amonného. Směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se pak promyje vodou a 3N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá promývací voda se alkalizuje hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a etherový roztok se zkoncentruje ve vakuu. Surový produkt se překrystaluje z 80% ethanolu, čímž se získá (2-fluor-5-methoxyfenyl)-4-pyridylmethanol ve formě bílého prášku (12,22 g + 3,12 g jakožto druhý produkt, celkový výtěžek je 65,5 % teorie).
Stupeň 2
Směs (2-fluor-5-methoxyfenyl)-4-pyridylmethanolu a 10% palladia na uhlí v trifluoroctové kyselině se hydrogenuje podobně jako podle příkladu 12, stupeň 2. Katalyzátor se odstraní a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a alkalizuje se hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a etherové extrakty se zkoncentrují ve vakuu.
-14CZ 290056 B6
Surového 4-(2-fluor-5-methoxybenzyl)pyridinu se bez dalšího čištění používá v následujícím stupni.
Stupeň 3
Směs oxidu platiny (0,7 g) a 4-(2-fluor-5-methoxybenzyl)pyridinu (7,7 g, 35,5 mmol), shora připraveného, v kyselině octové (75 ml) se hydrogenuje po dobu tří hodin. Katalyzátor se odstraní a kyselina octová se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalizuje hydroxidem sodným. Zásaditá směs se extrahuje etherem a extrakty se zkoncentrují ve vakuu. Surový olej se destiluje ve vakuu, čímž se získá žádaný produkt (6,0 g, 75,9 % teorie).
Příklad 14
4-(2-Fluor-5-methoxybenzyl)piperazin
Roztok 2-formyl-4-methoxyfluorbenzenu (5,0 g, 33 mmol, J. Organic Chem. 53, 14, str. 3145, 1988), piperazinu (25,88 g, 0,3 mol) a kyanborhydridu sodného (3,08 g, 50 mmol) v ethanolu (400 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Surový produkt se extrahuje z vodné směsi za použití methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se zkoncentrují ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1N kyselině chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje se extrahuje methylenchloridem a pak se alkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje ze zásaditého vodného roztoku methylenchloridem. Zkoncentrováním methylenchloridového roztoku ve vakuu se získá produkt ve formě světle žlutého oleje (3,63 g, 50 % teorie).
B. Příprava sloučenin obecného vzorce I
Příklad 15
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol
Roztok 4—[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanonu (2,5 g, 9,23 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá do Grignardova činidla, připraveného z kovového hořčíku (0,50 g, 20,5 mmol) a 5-brom-l,3-benzodioxolu (2,84 g, 14,1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se přidá nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se etherem. Etherové extrakty se vysuší solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se překrystaluje dvakrát ze systému 20% ethylacetátu v c-hexanu a vysuší se ve vakuu, čímž se získají bílé krystaly (1,25 g, 34,5 % teorie, teplota tání 187 až 190,5 °C).
Analýza pro C25H31NO3 vypočteno: C 76,30% H7,94% N3,56% nalezeno: C 76,30% H8,ll% N3,76%
Příklad 16
Z-l-(4-Methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol
Z-l-(4-Methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol se připravuje Grignardovou reakcí 4-methoxyfenylmagnesiumbromidu (10 mmol) se 4-[4-(fenylmethyl)-lpiperidyljcyklohexanonem (5,9 mmol) shora popsaným způsobem. Surový produkt se
-15CZ 290056 B6 překrystaluje dvakrát ze systému 10% ethylacetátu vc-hexanu, čímž se získají bílé krystalické vločky (0,5 g, 22,0 % teorie, teplota tání 177 až 179 °C).
Analýza pro C25H33NO2 vypočteno: C 79,11% H8,77% N3,69% nalezeno: C 79,41 % H8,82% N3,64%
Příklad 17
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4—(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje Grignardovou reakcí l,3-benzodioxol-5-yl-magnesiumbromidu se 4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanonem shora popsaným způsobem. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá produkt ve výtěžku 22 % teorie (teplota tání 167 až 168 °C).
Analýza pro C24H30N2O3 vypočteno: C 73,07 % H 7,67 % N 7,11 % nalezeno: C 73,05 % H 7,67 % N 7,09 %
Příklad 18
Z-l-(4-Methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol
Z-l-(4-Methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol se připravuje Grignardovou reakcí 4-methoxyfenylmagnesiumbromidu se 4~[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanonem shora popsaným způsobem. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá žádaný produkt ve výtěžku 50 % teorie (teplota tání 179 až 180 °C).
Analýza pro vypočteno: C 75,76 % nalezeno: C 75,79 %
H 8,48 % N 7,37 %
H 8,65 % N 7,35 %
Příklad 19
Z-l -[(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-methoxycyklohexyl]-4-(feny lmethyl)piperazin
Přidá se hydrid sodný (0,1 g, 2,5 mmol) do roztoku Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanolu (1,0 g, 2,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Míchá se po dobu jedné hodiny, načež se směs ochladí na teplotu 5 °C, přidá se jodmethan (0,36 g, 2,5 mmol) a směs se míchá po dobu 18 hodin. Směs se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Nerozpustné kvartémí vedlejší produkty se odstraní triturováním s isopropanolem. Isopropanol se pak odstraní ve vakuu. Výchozí látka se odstraní triturováním etherem a etherový filtrát se chromatografuje na silikagelu za použití systému methanol/methylenchlorid (1 :50), čímž se získá produkt ve výtěžku 5 % teorie (50 mg, teplota tání 108 až 109 °C).
-16CZ 290056 B6
Analýza pro C25H32N2O3.0,5H2O vypočteno: C 71,91% H7,97% N6,71% nalezeno: C 71,71% H7,50% N6,62%
Příklad 20
Z-l-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol aE-l-(l,4benzodioxan-6-yl)-4-[4-(fenylmethyl}-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tyto sloučeniny se připravují Grignardovou reakcí l,4-benzodioxan-6-yl-magnesiumbromidu se 4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanonem shora popsaným způsobem v příkladu 15. Surový produkt se překrystaluje z diethyletheru, čímž se získá produkt ve výtěžku 24 % teorie (teplota tání 178 až 179 °C).
Analýza pro C25H32N2O3 vypočteno: C 73,34 % H7,91% N 6,85 % nalezeno: C 73,04 % H7,91% N 7,25 %
E-isomer se izoluje z matečného louhu po překiystalování shora uvedené sloučeniny bleskovou chromatografii na silikagelu za eluování systémem methanol/methylenchlorid (1 : 50), čímž se získá E-isomer ve výtěžku 3,4 % teorie (teplota tání 126 až 128 °C).
Analýza pro C25H32N203.0,05H20 vypočteno: C 73,34% H7,91% nalezeno: C 72,90 % H 7,91 %
N 6,85 %
N 7,25 %
Příklad 21
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-(methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Směs 3-methoxybenzylchloridu (0,24 g, 1,5 mmol), Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(lpiperazinyl)cyklohexanolu (0,45 g, 1,5 mmol) a nadbytku uhličitanu draselného v acetonitrilu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 72 hodin. Nerozpustný podíl se odstraní a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá žádaný produkt (0,38 g, 60,3 % teorie, teplota tání 166 až 167 °C).
Analýza pro C25H32N2O4 vypočteno: C 70,73 % H7,60% N6,60% nalezeno: C 70,58 % H7,47% N6,51%
Příklad 22
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a z 3-fluorbenzylchloridu způsobem podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá žádaný produkt ve výtěžku 74,1 % teorie (teplota tání 159 až 160 °C).
-17CZ 290056 B6
Analýza pro C24H29FN2O3.0,2H2O vypočteno: C 69,28% H7,13% N6,74% nalezeno: C 68,97% H6,96% N6,58%
Příklad 23
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-fluorfenylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 72,5 % teorie (teplota tání 160 až 161 °C).
Analýza pro C24H29FN2O3 vypočteno: C 69,88 % H 7,09 % N 6,62 % nalezeno: C 69,79 % H 7,08 % N 6,62 %
Příklad 24
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-methylfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-methylbenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá pevná bílá látka ve výtěžku 82 % teorie (teplota tání 168 až 170 °C).
Analýza pro C25H32N2O3.0,2H2O vypočteno: C 72,86 % H 7,93 % N 6,80 % H2O 0,87 % nalezeno: C 73,02% H7,91% N6,67% H2O0,46%
Příklad 25
Z-l-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-nitrofenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-nitrobenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 72,7 % teorie (teplota tání 200 až 201 °C).
Analýza pro C24H29N3O5 vypočteno: C 65,59 % H 6,66 % N 9,57 % nalezeno: C 65,51 % H 6,69 % N 9,45 %
-18CZ 290056 B6
Příklad 26
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-nitrofenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Roztok Z-l-(l53-benzodioxol-5-y 1)-4-( l-piperazinyl)cyklohexanolu (0,6 g, 2,0 mmol), thiofen-2-karboxaldehydu (0,22 g, 2 mmol) a natriumkyanborhydridu (0,12 g, 2 mmol) v ethanolu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 36 hodin. Do roztoku se přidá voda (5 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá béžová pevná látka (0,39 g, 48,8 % teorie, teplota tání 161 až 163 °C).
Analýza pro C22H28N2O3S vypočteno: C 65,97 % H 7,05 % N 6,99 % nalezeno: C 65,94 % H 7,05 % N 6,97 %
Příklad 27
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-chlorbenzaldehydu způsobem podobným jako podle příkladu 26. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 62,5 % teorie (teplota tání 174 až 175 °C).
Analýza pro C24H29CIN2O3 vypočteno: C 67,21% H6,82% N6,54% nalezeno: C 66,89 % H 6,86 % N 6,51 %
Příklad 28
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2,5-dichlorbenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 65,2 % teorie (teplota tání 158 až 159 °C).
Analýza pro C24H28CI2N2O3 vypočteno: C 62,20 % H 6,09 % N 6,05 % nalezeno: C 62,26% H6,ll% N 5,96 %
Příklad 29
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2,5-difluorbenzylbromidu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se
-19CZ 290056 B6 překiystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 46,0 % teorie (teplota tání 154 až 156 °C).
Analýza pro C24H28F2N2O3.0,2H2O vypočteno: C 66,40 % H 6,60 % N 6,45 % nalezeno: C 66,39 % H 6,50 % N 6,46 %
Příklad 30
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2,3-difluorbenzylbromidu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 88,5 % teorie (teplota tání 159 až 160 °C).
Analýza pro C24H28F2N2O3.0,lH2O vypočteno: C 66,68% H6,58% N6,48% nalezeno: C 66,46% H6,51% N6,28%
Příklad 31
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4~(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 3,5-difluorbenzylbromidu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 38,6 % teorie (teplota tání 160 až 161 °C).
Analýza pro C24H28F2N2O3.0,lH2O vypočteno: C 66,68 % H 6,58 % N 6,48 % nalezeno: C 66,46% H6,51% N6,23%
Příklad 32
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-jodfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanoIu a ze 2-jodbenzylbromidu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 67,3 % teorie (teplota tání 168 až 171 °C).
Analýza pro C24H2JN2O3 vypočteno: C 55,40 % H 5,62 % N 5,38 % nalezeno: C 55,76% H5,55% N5,37%
-20CZ 290056 B6
Příklad 33
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(l,3-benzodioxo-4-yl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-y 1)-4-(1-piperazinylcyklohexanolu a ze 2,3-methylendioxybenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 83,3 % teorie (teplota tání 163 až 164 °C).
Analýza pro C25H30N2O5 vypočteno: C 68,47 % H 6,90 % N 6,39 % nalezeno: C 68,20 % H 6,85 % N 6,29 %
Příklad 34
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-piperazinyI)cyklohexanolu a ze 3-methoxybenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 62,5 % teorie (teplota tání 162 až 163 °C).
Analýza pro C24H3iFN2O2.0,2H2O vypočteno: C 71,68% H7,87% N 6,97 % nalezeno: C 71,57% H 7,82% N6,91%
Příklad 35
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4-[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-chlorbenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 80,25 % teorie (teplota tání 149 až 151 °C).
Analýza pro C23H28CIFN2O
| vypočteno: | C 68,56% H7,00% N 6,95 % |
| nalezeno: | C 68,28 % H 6,92 % N 6,86 % |
Příklad 36
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2,5-difluorbenzylbromidu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 84,3 % teorie (teplota tání 149 až 151 °C).
-21 CZ 290056 B6
Analýza pro C23H27F3N2O.0,5H2O vypočteno: C 66,81% H6,83% N6,78% nalezeno: C 66,46 % H 6,50 % N 6,78 %
Příklad 37
Z-l-[(4-Triluormethyl)fenyl]-4-[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-[4-trifluormethyl)fenyl]-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-chlorbenzylchloridu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá béžová pevná látka ve výtěžku 45,2 % teorie (teplota tání 161 až 162 °C).
Analýza pro C24H2gClF3N2O vypočteno: C 63,64 % H 6,23 % N 6,19 % nalezeno: C 63,26 % H 6,27 % N 6,20 %
Příklad 38
Z-l-[(4-Triluormethyl)fenyl]-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-[4-trifluormethyl)fenyl]-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, zborhydridu sodného a ze (3-methoxybenzyl)piperazinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá béžová pevná látka ve výtěžku 46,4 % teorie (teplota tání 131 až 132 °C).
Analýza pro C25H31F3N2O3.0,45H2O vypočteno: C 65,75 % H7,04% N 6,13 % nalezeno: C 65,45% H6,58% N6,66%
Příklad 39
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4~hydroxycyklohexanonu, zisopropoxidu titaničitého, zborhydridu sodného a ze (2-fluor-5-methoxybenzyl)pipěrazinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 16,4 % teorie (teplota tání 136 až 137 °C).
Analýza pro C25H3iFN2O4 vypočteno: C 67,85 % H 7,06 % N 6,33 % nalezeno: C 67,41% H6,91% N6,36%
-22CZ 290056 B6
Příklad 40
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze (2-fluor-5-methoxybenzyl)piperazinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 21,1 % teorie (teplota tání 159 až 161 °C).
Analýza pro C24H30F2N2O2 vypočteno: C 69,21% H7,26% N6,73% nalezeno: C 69,52 % H 7,411 % N 6,81 %
Příklad 41
Z-l-(l,4-Benzodioxan-6-yl}-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze 4—(3-methoxybenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 5,0 % teorie (teplota tání 183 až 185 °C).
Analýza pro C27H35NO4.0,5H2O vypočteno: C 72,61% H8,13% N3,14% nalezeno: C 72,33 % H 7,94 % N 3,02 %
Příklad 42
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze 4-(3-methoxybenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 4,9 % teorie (teplota tání 164 až 165 °C).
Analýza pro C23H33NO4 vypočteno: C 73,73 % H7,85% N3,31% nalezeno: C 73,45% H7,88% N3,20%
Příklad 43
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze 4-(2,5-difluorbenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 38,5 % teorie (teplota tání 167 až 168 °C).
-23 CZ 290056 B6
Analýza pro C25H29F2NO3 vypočteno: C 69,91 % nalezeno: C 69,82 %
H6,81% N3,26%
H6,71% N3,24%
Příklad 44
Z-l-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]—4-[(3-methoxyfenyl)methylJpiperidin
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxycyklohexanonu, zisopropoxidu titaničitého, zborhydridu sodného a ze 4-(3-methoxybenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 78,0 % teorie (teplota tání 89 až 90 °C).
Analýza pro C27H35NO4 vypočteno: C 74,11 % H 8,06 % N 3,20 % nalezeno: C 73,89% H8,00% N3,15%
Příklad 45
Z-l-[4-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]—4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperidinfumarát
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,4-benzodioxol-6-yl)-4-methoxycyklohexanonu, zisopropoxidu titaničitého, zborhydridu sodného a ze 4-(3-methoxybenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se převádí na fumarátovou sůl v systému ethylacetát-methanol, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 16,7 % teorie (teplota tání 165 až 170 °C).
Analýza pro C28H37NO4.C4H4O4 vypočteno: C 67,70 % H 7,28 % N 2,47 % nalezeno: C 67,29% H7,10% N2,46%
Příklad 46
Z-l-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]piperidinfumarát
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxycyklohexanonu, zisopropoxidu titaničitého, zborhydridu sodného a ze 4-(2,5-difluorbenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se převádí na fumarátovou sůl v acetonu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 38,5 % teorie (teplota tání 189 až 190 °C).
Analýza pro C26H3iF2NO3.C4H4O4.0,1H2O vypočteno: C 64,18% H6,32% N2,50% nalezeno: C 63,93% H6,27% N2,53%
-24CZ 290056 B6
Příklad 47
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze 4-benzylpiperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 61,5% teorie (teplota tání 160 až 161 °C).
Analýza pro C24H30FNO.0,2H2O vypočteno: C 77,67% H8,26% N3,78% nalezeno: C 77,74% H8,13% N 3,78 %
Příklad 48
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4—[4-[(3-methoxyfenyl)methyl)]-l-piperidyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze 4-(3-methoxybenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 12,5 % teorie (teplota tání 169 až 170 °C).
Analýza pro C24H32FNO2.0,5H2O vypočteno: C 73,86% H8,18% N 3,45 % nalezeno: C 73,93 % H 7,93 % N 3,44 %
Příklad 49
Z-l-(4-Fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl)]-l-piperidyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanonu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a ze 4-(2,5-difluorbenzyl)piperidinu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 61,5 % teorie (teplota tání 162 až 163 °C).
Analýza pro C24H28F3NO vypočteno: C 71,44 % nalezeno: C 71,23%
H7,18% N 3,47 %
H7,12% N3,42%
Příklad 50
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-bromfenyl)methyl)]-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze 2-brombenzylbromidu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 84,5 % teorie (teplota tání 169 až 170 °C).
-25CZ 290056 B6
| Analýza pro C24H29BrN2O3 | |||
| vypočteno: | C 60,90 % | H6,18% | N 5,92 % |
| nalezeno: | C 61,26% | H 6,25 % | N 5,82 % |
Příklad 51
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-(difenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu a ze chlordifenylmethanu způsobem podobným jako podle příkladu 21. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 87,8 % teorie (teplota tání 210 až 211 °C).
Analýza pro C3oH34N203.0,3H20 vypočteno: C 75,70 % H 7,33 % N 5,89 % nalezeno: C 75,48 % H 7,26 % N 5,96 %
Příklad 52
Z-l-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[4-(l-fenylethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol
Tato sloučenina se připravuje ze Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(l-piperazinyl)cyklohexanolu, z isopropoxidu titaničitého, z borhydridu sodného a z acetofenonu způsobem podobným jako podle příkladu 5. Surový produkt se překrystaluje z isopropylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku 90,0 % teorie (teplota tání 177 až 178 °C).
Analýza pro C25H32N2O3.0,3H2O vypočteno: C 72,86 % H 7,93 % N 6,80 % nalezeno: C 72,74 % H 7,76 % N 6,76 %
Příklad 53
Z-l-[4-(4-Fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]—4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazin
Stupeň 1
Hydrid sodný (1,27 g, 31,7 mmol) se přidá do roztoku 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-olu (8,0 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se míchá po dobu 16 hodin a udržuje se zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Roztok se ochladí na teplotu 25 °C a přidá se jodmethan (6,75 g, 47,6 mmol). Směs se míchá po dobu 112 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodě a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 8-(4-fluorfenyl)-l,4dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol-methylether ve výtěžku 98,8 % a o teplotě tání 52 až 54 °C.
Stupeň 2
Roztok 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol-methyletheru v acetonu (200 ml) se míchá po dobu 96 hodin s p-toluensulfonovou kyselinou (0,1 g) a roztok se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje etherem a etherové extrakty se vysuší
-26CZ 290056 B6 a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 4-(4-fluorfenyl)-4methoxylcyklohexanon v 94% výtěžku o teplotě tání 57 až 59 °C.
Stupeň 3
Směs 4-(4-fluorfenyl)-4—methoxylcyklohexanonu (2,2 g, 10 mmol), fenylmethyl-l-piperazinkarboxylátu (2,2 g, 10 mmol), isopropoxidu titaničitého (3,7 ml, 11 mmol) se mísí, nechá se reagovat a redukuje se borhydridem sodným (0,4 g, 10 mmol), jako je popsáno v příkladu 5. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem methanolmethylenchlorid (1 : 50), čímž se získá fenylmethyl-[4_(4-fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-l-piperazinkarboxylát ve výtěžku 35,7 % a o teplotě tání 68 až 69 °C.
Stupeň 4
Směs fenylmethyl-[4-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-l-piperazinkarboxylátu (1,25 g, 2,9 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,2 g) v methanolu (50 ml) se hydrogenuje po dobu dvou hodin. Katalyzátor se odstraní a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Produkt se překrystaluje z hexanu, čímž se získá l-[4-(4-fluorfenyl-4-methoxy-l-cyklohexyl]piperazin ve výtěžku 73,8 % teorie.
Stupeň 5
Směs l-[4-(4-fluorfenyl-4-methoxy-l-cyklohexyl]piperazinu (0,33 g, 1,1 mmol) a 3-methoxybenzylbromidu (0,18 g, 1,1 mmol) se nechává reagovat způsobem, jako je popsáno v příkladu 13. Surový produkt se překrystaluje z hexanu, čímž se získá Z-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-lcyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl)]-l-piperazin ve výtěžku 37,8 % teorie a o teplotě tání 92 až 93 °C.
Analýza pro C24H33FN2O2 vypočteno: C 72,79 % H 8,07 % N 6,80 % nalezeno: C 72,73 % H 8,15 % N 6,71 %
Příklad 54
Z-l-[4-(4-Fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(2-chlorfenyl)methyl]piperazin
Směs l-(4-fluorfenyl)-l-methoxypiperazinu (0,33 g, 1,1 mmol) a 2-chlorbenzylchloridu (0,18 g, 1,1 mmol) se nechává reagovat způsobem podle příkladu 13. Surový produkt se překrystaluje z hexanu, čímž se získá Z-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(2chlorfenyl)methyl)]piperazin ve výtěžku 44,4 % a o teplotě tání 66 až 67 °C.
Analýza pro C24H3oFN20 vypočteno: C 68,25 % H7,31% N6,64% nalezeno: C 68,07% H7,18% N6,50%
V tabulce I jsou výsledky zkoušek in vitro receptorové vazné afinity sloučenin, připravených způsobem podle příkladu 15 až 52.
-27CZ 290056 B6
Tabulka I
| Příklad | 5-HTia (nM) | D2 (nM) |
| 15 | 5,4 | > 1000 |
| 16 | 15,6 | 2,710 |
| 17 | 20 | 1,710 |
| 18 | 46,5 | 1,830 |
| 19 | 14 | 1,350 |
| 20-Z | 9,9 | 15,200 |
| 20-E | 5,3 | — |
| 21 | 2,15 | 1,040 |
| 22 | 13,4 | — |
| 23 | 10,1 | 1,540 |
| 24 | 4,2 | 2,550 |
| 25 | 12,8 | 7,080 |
| 26 | 19,1 | — |
| 27 | 1,85 | — |
| 28 | 0,6 | — |
| 29 | 2,6 | - |
| 30 | 17,3 | — |
| 31 | 21,1 | — |
| 32 | 1,2 | — |
| 33 | 34,9 | — |
| 34 | 10,6 | — |
| 35 | 5,9 | — |
| 36 | 34,7 | — |
| 37 | 25,8 | |
| 38 | 35,6 | — |
| 39 | 0,75 | — |
| 40 | 3,45 | — |
| 41 | 2,2 | — |
| 42 | 4,4 | - |
| 43 | 4,9 | — |
| 44 | 8,2 | — |
| 45 | 3,4 | — |
| 46 | 16,2 | — |
| 47 | 59,8 | — |
| 48 | 31,9 | — |
| 49 | 57,6 | — |
| 50 | 1,2 | — |
| 51 | 28,6 | — |
| 52 | 18,1 | ' - |
V tabulce Π jsou uvedeny výsledky zkoušek in vivo účinnosti sloučenin, připravených způsobem 5 podle příkladu 7 až 50 chování krys.
Tabulka II
In vivo účinnost na sociální chování krys
| Příklad 15 17 18 | Dávka účinné látky 0,010-0,10 mg/kg 0,100-1,00 mg/kg 0,100- 1,00 mg/kg |
-28CZ 290056 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad
20-Z
Dávka účinné látky
0,100 mg/kg
0,001 -0,01 mg/kg
0,010- 10,0 mg/kg
0,001 -0,01 mg/kg
0,100 mg/kg
0,010-0,10 mg/kg
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou selektivními antagonisty a parciálními agonisty na serotonergickém 5-HT]A receptoru. Serotonergické dráhy jsou implikovány v nejrůznějších psychiatrických poruchách, jako jsou pocity úzkosti a panické chování a je známo, že antagonisté 5-HT]A receptoru jsou klinicky účinné při ošetřování stavu úzkosti (viz: D.P. Taylor, „Serotonin Agents in Anxiety“, Annals of the New York Academy of Sciences, ročník 600, „The Neuropharmacology of Serotonin“, str. 545 až 557, 15. října 1990). Kromě toho se zjistilo, že 5-HT,A činidla mohou být užitečná pro profylaktické ošetřování migrény (viz: J. Pascual a J. Berciano, „An Open Trial of Buspirone in Migraine Prophylaxis. Preliminary Report“, Clinical Neuropharmacology, 14:3, 1991, str. 245 až 250). Sloučeniny podle vynálezu se proto považují za užitečné při ošetřování poruch, jako jsou stavy úzkosti, panické chování, stavy posedlosti a nutkání, deprese i pro profylaktické ošetřování migrény.
In vitro IC50 zkoušky vázání na 5-HT]A receptor se stanovují pro reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I způsobem, který popsal S.J. Peroutka, Brain Research, 344, str. 167, 1985, který se pouze mírně modifikuje. Hodnoty testu IC50 nižší než lOOnM se považují jako reflektující aktivitu na 5-HT1A receptor. Sloučeniny s IC50 hodnotou nižší než 20 nM představují výhodné sloučeniny.
Zkouška sociálních vztahů na in vivo modelu úzkosti (viz A.P. Guy a C.R. Gardner, „Pharmacological characterization of a modified sociál interaction model of anxiety in the rat“, Neuropsychobiology 13, str. 194 až 200, 1985). Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou účinnými při těchto in vivo zkouškách úzkostných stavů při subkutánní dávce 0,1 až 1,0 mg/kg, což dokládá, že jsou tyto sloučeniny podle vynálezu užitečné při ošetřování stavů úzkosti a paniky.
Je také známo, že činidla, která vzájemně působí s dopaminergickými receptory, mohou způsobovat poruchy pohybu a extrapyramidální vedlejší účinky (viz: R.J. Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatrie Disorders“, „Goodman, T.W. Rall, A.S. Nies a P. Taylor, vydavatel, Pergamon Press, lne., Fairview Park, N.Y., 1990). Sloučeniny podle vynálezu jsou neúčinné jako dopaminergické receptory v dávkách, používaných k ošetřování poruch, jako jsou stavy úzkosti, takže nebezpečí extrapyramidálních vedlejších účinků je malé.
In vitro IC50 zkoušky vázání na D2 receptor se stanoví pro reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu způsobem, který popsal Buřt, Creese a Snyder, Molecular Pharmacology 12, str. 800, 1976, Creese, Buřt a Snyder, Science 196, str. 326, 1977 a Creese, Buřt a Snyder, Science 192, str. 481,1976. Hodnota IC50 větší než 1000 nM se považuje jako doklad neúčinnosti na D2 receptor, což znamená, že nebezpečí extrapyramidálních vedlejších účinků je malé. Sloučeniny s hodnotou IC50 větší než 1000 nM představují výhodné sloučeniny.
Jakkoliv je vynález popsán a objasněn na příkladných provedeních, jsou jeho obměny možné, jak je pracovníkům v oboru známo.
-29CZ 290056 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu je užitečný jakožto anxiolytické činidlo a je použitelný také pro své další psychotropické vlastnosti.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
1. Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu obecného vzorce I kde znamená
Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však jen jeden z Ri a R2 znamená atom vodíku, nebo Ri a R2, pokud jsou na sousedních atomech uhlíku, vytvářejí dohromady můstek kde n znamená 1 až 3
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Y atom dusíku nebo skupinu CH, a
Ar skupinu 2-thienyIovou, 2-furylovou, l-methyl-2-pyrrolylovou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce II kde znamená
X a X’ atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X a X’, pokud jsou na sousedních atomech uhlíku, vytvářejí dohromady můstek
-30CZ 290056 B6 kde znamená η 1 až 3 a p a q znamená 0 až 5, přičemž suma p + q je 5 nebo menší než 5 a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri a R2 spolu vytvářejí můstek —O (>)n , —O kde n znamená 1 až 3, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3, Rj a R5 znamenají atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
4. Derivát piperidylcyklohexanolu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu CH a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
5. Derivát piperidylcyklohexanolu podle nároku 1, kterým je
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol a Z-l-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol.
6. Derivát piperidylcyklohexanolu podle nároku 1, kterým je
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol.
7. Derivát piperidylcyklohexanolu podle nároku 1, kterým je
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-{[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl}cyklohexanol.
8. Derivát piperidylcyklohexanolu podle nároku 1, kterým je
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperidin.
9. Derivát piperazinylcyklohexanolu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
10. Derivát piperazinylcyklohexanolu podle nároku 1, kterým je
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol.
11. Derivát piperazinylcyklohexanolu podle nároku 9, kterým je
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol.
12. Derivát piperazinylcyklohexanolu podle nároku 1, kterým je
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol.
-31 CZ 290056 B6
13. Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu podle nároku 1 vybraný ze souboru zahrnujícího
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxycyklohexyl]-4-fenylmethyl)piperazin,
Z-l-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-methylfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-nitrofenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4—[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z—1—(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(feny lmethy 1)-1 -piperidyljcyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-(4—fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4— [(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4~methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperidin,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-(4~fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidinyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-dÍfluorfenyl)methyl]-l-piperidinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-bronifenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol.
14. Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu podle nároku 1 vybraný ze souboru zahrnujícího
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol“5-yl)-4-[4-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Zr-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-jodfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-1 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[( 1,3-benzodioxol-4-yl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,4-benzodioxan-6-yl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperidin,
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperidinfumarát,
Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4~methoxy-l-cyklohexylp4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]piperidinfumarát,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-bromfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4~[4-[(difenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(l-fenylethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol.
-32CZ 290056 B6
15. Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu podle nároku 1 vybraný ze souboru zahrnujícího
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cykIohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-chlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol,
Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-4-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperazin.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje anxiolyticky účinné množství derivátu piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje anxiolyticky účinné množství Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyí]cyklohexanolu.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje anxiolyticky účinné množství derivátu piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu voleného ze souboru zahrnujícího
Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]cyklohexanol,
Z-l-[4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxycyklohexyl]-4-(fenylmethyl)piperazin, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z—1—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(3-fluorfenyl)methyl]-l -piperazinyljcyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl}-4-[4-[(2-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-methylfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-nitrofenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-thienylfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-1 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-chlorfeny l)methyl]~ 1 -piperazinyljcyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl}-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl}-4-[4-(fenylmetíiyl)-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4—[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol, Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-methoxy-l-cyklohexyl]-Á-[(3-methoxyfenyl)methyl]piperidin, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(3-methoxyfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol, Z-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-l-piperidyl]cyklohexanol a Z-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-[4-[(2-bromfenyl)methyl]-l-piperazinyl]cyklohexanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80698991A | 1991-12-13 | 1991-12-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ362092A3 CZ362092A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ290056B6 true CZ290056B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=25195310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19923620A CZ290056B6 (cs) | 1991-12-13 | 1992-12-10 | Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5387593A (cs) |
| EP (1) | EP0546583B1 (cs) |
| JP (1) | JP3197963B2 (cs) |
| KR (1) | KR100251667B1 (cs) |
| AT (1) | ATE138367T1 (cs) |
| AU (1) | AU661525B2 (cs) |
| CA (1) | CA2083913C (cs) |
| CY (1) | CY1943A (cs) |
| CZ (1) | CZ290056B6 (cs) |
| DE (1) | DE69210967T2 (cs) |
| DK (1) | DK0546583T3 (cs) |
| EG (1) | EG19999A (cs) |
| ES (1) | ES2088076T3 (cs) |
| FI (1) | FI925595A (cs) |
| GR (1) | GR3020239T3 (cs) |
| HK (1) | HK181396A (cs) |
| HU (1) | HU215963B (cs) |
| IL (1) | IL103875A (cs) |
| MX (1) | MX9207074A (cs) |
| MY (1) | MY110162A (cs) |
| NO (1) | NO301326B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245386A (cs) |
| RU (1) | RU2088574C1 (cs) |
| TW (1) | TW234120B (cs) |
| ZA (1) | ZA929008B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| WO1997011070A1 (en) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
| ATE241600T1 (de) * | 1996-06-29 | 2003-06-15 | Samjin Pharm Co Ltd | Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6290986B1 (en) | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
| US6572880B2 (en) | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| US6479074B2 (en) | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| US5919802A (en) * | 1997-12-05 | 1999-07-06 | Princeton University | Methods of preventing and/or treating temporal lobe epilepsy |
| CN1217918C (zh) | 1998-04-01 | 2005-09-07 | 卡迪欧梅制药公司 | 氨基环己基醚化合物和其用途 |
| BR9916618A (pt) | 1999-01-28 | 2001-10-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos heterocìclicos antidepressivos |
| US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| ES2188344B1 (es) * | 2000-11-29 | 2004-09-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos. |
| GB0116594D0 (en) | 2001-07-06 | 2001-08-29 | Cancer Res Ventures Ltd | Therapeutic compounds |
| BR122015016314B8 (pt) | 2001-07-16 | 2021-05-25 | Genzyme Corp | método para preparar um composto acíclico, método para preparar um composto amina, método para preparar um composto do tipo esfingosina e método para preparar um composto do tipo ceramida |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| JP4465281B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-05-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 治療薬としての４−（１−（スルホニル）−１ｈ−インドール−２−イル）−４−（ヒドロキシ）−シクロヘキサ−２，５−ジエノン化合物およびその類似体 |
| US7153858B2 (en) * | 2003-01-31 | 2006-12-26 | Epix Delaware, Inc. | Arylpiperazinyl compounds |
| US7345086B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
| DE60305200T2 (de) | 2003-05-02 | 2007-05-10 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung |
| US7276603B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
| WO2005018635A2 (en) | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
| US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| WO2005097087A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| WO2005113011A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-12-01 | Cardiome Pharma Corp. | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof |
| WO2006053037A2 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Cardiome Pharma Corp. | A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human |
| WO2006116718A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| JP5564517B2 (ja) | 2009-02-20 | 2014-07-30 | ティーオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ | グルタチオンをベースとする薬物送達システム |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| SG10201407881WA (en) | 2009-11-27 | 2015-01-29 | Genzyme Corp | An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965180A (en) * | 1971-11-01 | 1976-06-22 | The Upjohn Company | 4'-Fluoro-4-{[4-(phenyl)-4-alkoxy-cyclo-hexyl]amino}butyrophenones and the salts thereof |
| NL7314672A (cs) * | 1972-11-11 | 1974-05-14 | ||
| GR73633B (cs) * | 1980-03-10 | 1984-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| ZA864772B (en) * | 1985-07-02 | 1987-02-25 | Merrell Dow Pharma | Novel chemical compounds |
| US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US4975445A (en) * | 1989-12-06 | 1990-12-04 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents |
| US5047406A (en) * | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| WO1991013872A1 (en) * | 1990-03-15 | 1991-09-19 | The Upjohn Company | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds |
| US5036070A (en) * | 1990-06-13 | 1991-07-30 | American Home Products Corporation | Polycyclic phenalkyl amines as psychotropic agents |
-
1992
- 1992-11-20 ZA ZA929008A patent/ZA929008B/xx unknown
- 1992-11-23 TW TW081109357A patent/TW234120B/zh active
- 1992-11-25 IL IL10387592A patent/IL103875A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 CA CA002083913A patent/CA2083913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-27 MY MYPI92002186A patent/MY110162A/en unknown
- 1992-12-02 AU AU29817/92A patent/AU661525B2/en not_active Ceased
- 1992-12-07 NZ NZ245386A patent/NZ245386A/en unknown
- 1992-12-07 JP JP32655592A patent/JP3197963B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-07 MX MX9207074A patent/MX9207074A/es unknown
- 1992-12-09 FI FI925595A patent/FI925595A/fi unknown
- 1992-12-10 CZ CS19923620A patent/CZ290056B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 AT AT92121199T patent/ATE138367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 EP EP92121199A patent/EP0546583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 RU RU9292004496A patent/RU2088574C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ES ES92121199T patent/ES2088076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 NO NO924802A patent/NO301326B1/no unknown
- 1992-12-11 DE DE69210967T patent/DE69210967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 HU HU9203948A patent/HU215963B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 DK DK92121199.1T patent/DK0546583T3/da active
- 1992-12-12 KR KR1019920024051A patent/KR100251667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-12 EG EG76692A patent/EG19999A/xx active
-
1994
- 1994-02-17 US US08/198,165 patent/US5387593A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/378,115 patent/US5478828A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-17 GR GR960401181T patent/GR3020239T3/el unknown
- 1996-09-26 HK HK181396A patent/HK181396A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-16 CY CY194397A patent/CY1943A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290056B6 (cs) | Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5021421A (en) | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
| US4678787A (en) | 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs | |
| HU195640B (en) | Process for producing 2-/4-benzoyl-1-piperidinyl/-1-phenyl-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4755512A (en) | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities | |
| CA2089768A1 (en) | Piperazinyl derivatives | |
| JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
| EP0557289B1 (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| US6153611A (en) | Piperazinyl-cyclohexanes and cyclohexenes | |
| US6355642B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| CZ270193A3 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines | |
| BG108531A (bg) | Нови х...'...роарилни производни, 'яхно'о пол"-аван... и използван... | |
| AU670716B2 (en) | New N,N,N',N'-tetrasubstituted-1,2-ethanediamine derivative compounds | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| US12006301B1 (en) | And synthesis of dual 5-HT1A and 5-HT7 receptor ligands | |
| PL171528B1 (pl) | Nowe pochodne piperazynylo- lub piperydynylocykloheksanolu | |
| CS268485B1 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-piperidylnmino)-benzimidazolů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081210 |