JP4334766B2 - アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途 - Google Patents

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、アミノシクロヘキシルエーテル化合物、このアミノシクロヘキシルエーテル化合物を含有する薬学的組成物およびキット、ならびにそれらの治療用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
不整脈は、心拍の正常な律動からの変化であり、一般に、異常なイオンチャンネルの構造、数または機能の最終産物に相当する。心房不整脈および心室不整脈の両方は、公知である。心臓不整脈による死亡の主な原因は、心室細動（ＶＦ）として公知の心室不整脈の亜型である。控えめな見積もりでは、米国だけで、毎年、百万人を超えるアメリカ人が、新たなまたは再発の冠状動脈発作（これは、心筋梗塞または不治の冠状動脈心疾患として、定義されている）を有することが明らかである。これらのうち、約６５０，０００人は、初めての心臓発作であり、そして４５０，０００人は、再発発作である。これらの発作を経験した人の約３分の１は、それがもとで死亡する。１年で、少なくとも２５０，０００人は、発症して１時間で、病院に着く前に、冠状動脈性心臓病で死亡する。これらは、心停止により引き起こされる急死であり、通常、心室細動により生じる。
【０００３】
心房細動（ＡＦ）は、臨床診療で見られる最も一般的な不整脈であり、そして多くの人において、罹患の原因である（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ Ｅ．Ｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７（１４）：１０３１，１９９２年１０月１日、論述１０３１−２；Ｋａｎｎｅｌ および Ｗｏｌｆ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１２３（１）：２６４−７，１９９２年１月）。その有病率は、高齢化が進むにつれて、増加すると思われ、６０才を超える患者の３〜５％は、ＡＦがあると推定されている（Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｓａｖａｇｅ Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮａｍａｒａ Ｐ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０６（１７）：１０１８−２２，１９８２；Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．２２（８）：９８３−８，１９９１）。ＡＦは、滅多に死を招かないものの、心機能に影響を与え得、脳卒中の主要な原因となる（Ｈｉｎｔｏｎ Ｒ．Ｃ．，Ｋｉｓｔｌｅｒ Ｊ．Ｐ．，Ｆａｌｌｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｆｒｉｅｄｌｉｃｈ Ａ．Ｌ．，Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ．Ｍ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ４０（４）：５０９−１３，１９７７；Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １４７（９）：１５６１−４，１９８７；Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．２２（８）：９８３−８，１９９１；Ｃａｂｉｎ Ｈ．Ｓ．，Ｃｌｕｂｂ Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ Ｃ．，Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ Ｒ．Ａ．，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ６５（１６）：１１１２−６，１９９０）。
【０００４】
心臓不整脈を予防または軽減するために、抗不整脈薬が開発されている。例えば、クラスＩ抗不整脈化合物は、上室不整脈および心室不整脈を処置するのに、使用されている。心室不整脈の処置は、このような不整脈が致命的であり得るので、非常に重要である。重症の心室不整脈（心室頻脈および心室細動）は、心筋虚血および／または心筋梗塞があるとき、最もよく起こる。心室細動は、しばしば、心筋梗塞が完全に発現する前に、急性心筋虚血の背景で起こる。現在では、急性虚血中の心室細動を処置および／または予防する十分な薬物療法はない。事実、多くのクラスＩ抗不整脈化合物は、実際には、心筋梗塞に罹患している患者では、死亡率を高め得る。
【０００５】
クラスＩａ、ＩｃおよびＩＩＩ抗不整脈薬は、最近発症したＡＦを洞律動に転換し、不整脈の再発を予防するのに使用されている（Ｆｕｃｈ および Ｐｏｄｒｉｄ，１９９２；Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ ４８（３）：３４５−７１，１９９４）。しかしながら、薬物療法は、しばしば、悪影響（これには、死亡率が高くなる可能性、および不充分な効能が含まれる）により、限界がある（Ｆｅｌｄ Ｇ．Ｋ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．８３（６）：２２４８−５０，１９９０；Ｃｏｐｌｅｎ Ｓ．Ｅ．，Ａｎｔｍａｎ Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｌｉｎ Ｊ．Ａ．，Ｈｅｗｉｔｔ Ｐ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ Ｔ．Ｃ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９１；８３（２）：７１４ および Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２（４）：１１０６−１６，１９９０；Ｆｌａｋｅｒ Ｇ．Ｃ．，Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ Ｊ．Ｌ．，ＭｃＢｒｉｄｅ Ｒ．，Ｋｒｏｎｍａｌ Ｒ．Ａ．，Ｈａｌｐｅｒｉｎ Ｊ．Ｌ．，Ｈａｒｔ Ｒ．Ｇ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２０（３）：５２７−３２，１９９２；ＣＡＳＴ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：４０６，１９８９；Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｃａｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３７（３）：５６７−７７，１９９８）。クラスＩ抗不整脈薬の転化率は、５０％と９０％の間の範囲である（Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．Ｄｒｕｇｓ ４８（３）：３４５−７１，１９９４；Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ Ｇ．，Ｒｅｍｐ Ｔ．，Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．９（８ 補完）：Ｓ１０４−８，１９９８）。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、ＡＦよりも心房粗動を停止するのに効果的であると思われ、一般に、ＡＦを停止するには、クラスＩ薬剤ほど効果的ではないと見なされている（Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ． ４８（３）：３４５−７１，１９９４；Ｃａｐｕｃｃｉ Ａ．，Ａｓｃｈｉｅｒｉ Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ Ｇ．Ｑ．，Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １３（１）：５１〜７０，１９９８）。このような薬剤の例には、イブチリド、ドフェチリド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）およびソタロールが挙げられる。これらの薬剤に対する転化率は、最近発症したＡＦについて、３０％と５０％の間の範囲であり（Ｃａｐｕｃｃｉ Ａ．，Ａｓｃｈｉｅｒｉ Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ Ｇ．Ｑ．，Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １３（１）：５１〜７０，１９９８）、それらはまた、トルサード・ド・ポワント心室頻脈性不整脈を誘発する危険を伴っている。イブチリドについては、その心室プロ不整脈（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）の危険は、約４．４％であると推定され、患者の約１．７％は、難治の心室不整脈に対して、電気的除細動を必要としている（Ｋｏｗｅｙ Ｐ．Ｒ．，ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔ Ｊ．Ｔ．，Ｌｕｄｅｒｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ７８（８Ａ）：４６〜５２，１９９６）。このような現象は、ＡＦの場合には、このような不整脈が、それ自体、滅多に致命的ではないので、特に恐ろしい。
【０００６】
従って、当該技術分野において、心室不整脈および心房不整脈の両方に対しても、新しい抗不整脈処置を確認することが必要とされている。本発明は、このような必要性を満たし、さらに、他の関連した利点を与える。
【０００７】
（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、その単離した鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物を含めて、式（Ｉ）のアミノシクロヘキシルエーテル化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０００８】
【化１５】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ6，Ｒ14）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ13）＝ＣＨ−から選択される；
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ1〜Ｃ4アルキレンから選択される；
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキルおよびＣ7〜Ｃ12アラルキルから選択される；または
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）にてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になるとき、式（ＩＩ）により示される環を形成する：
【０００９】
【化１６】
Figure 0004334766
ここで、式（ＩＩ）の環は、図示した窒素だけでなく、３個〜９個の追加環原子から形成され、この環原子は、独立して、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により、共に結合され得、ここで、この追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ2〜Ｃ4アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ20アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは置換されて、酸素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員複素環を形成し得る；そして任意の２個の隣接した追加炭素環原子は、Ｃ3〜Ｃ8炭素環式環に縮合され得、そしてこの追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アシル、Ｃ2〜Ｃ4ヒドロキシアルキルおよびＣ3〜Ｃ8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得る；または
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）にてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になるとき、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環式環系を形成し得る；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、その３位、４位、５位または６位にて、式（Ｉ）で示したシクロヘキサン環に結合され、そして独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、そしてＲ3およびＲ4の両方が同じシクロヘキサン環原子に結合するとき、一緒になって、酸素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員複素環式環を形成し得る；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、またはＲ6およびＲ14は、それらが結合している炭素と一緒になるとき、スピロＣ3〜Ｃ5シクロアルキルを形成し得る；
Ａは、Ｃ5〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ13炭素環式環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択した環系から選択される：
【００１０】
【化１７】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される；
【００１１】
【化１８】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキルおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される；
【００１２】
【化１９】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ12は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキルおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮのとき、Ｚは、式（Ｉ）で示した「Ｘ」に直接結合され得るか、またはＺがＮのとき、Ｚは、Ｒ17に直接結合され得、そしてＲ17は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される；
【００１３】
【化２０】
Figure 0004334766
他の実施態様では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物あるいは薬物を提供し、さらに、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物あるいは薬物の製造方法を提供する。
【００１４】
他の実施態様では、本発明は、疾患または病気に苦しんでいるかまたは罹っている温血動物の疾患および病気を処置するか、ならびに／あるいはそうしないと起こるであろう温血動物の疾患または病気を予防するのに有効な量で、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含有し、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する製薬組成物を提供する。本発明は、さらに、疾患または病気に苦しんでいるかまたは罹っている温血動物の疾患または病気を処置し、ならびに／あるいは温血動物に疾患または病気が発生するのを予防する方法を提供し、ここで、その必要がある温血動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が投与される。本発明の化合物、組成物および方法が適用できる疾患ならびに病気は、以下のとおりである：不整脈、中枢神経系の疾患、痙攣、癲癇発作、鬱病、不安、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸器障害、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症、関節炎、アレルギー、胃腸病、尿失禁、過敏性腸症候群、循環器病、脳虚血または心筋虚血、高血圧症、長ＱＴ症候群（ｌｏｎｇ−ＱＴ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、脳卒中、片頭痛、眼病、真性糖尿病、筋障害、ベッカー筋緊張症、重症筋無力症、先天性筋緊張症、悪性高熱症、高カリウム血性周期性麻痺、トムセン筋緊張症、自己免疫障害、臓器移植または骨髄移植での移植片拒絶、心不全、低血圧症、アルツハイマー病または他の精神障害（ｍｅｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および脱毛症。
【００１５】
別の実施態様では、局所痛覚消失または感覚脱失を引き起こす必要がある温血動物に局所痛覚消失または感覚脱失を引き起こすのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、温血動物に局所痛覚消失または感覚脱失を引き起こす方法を提供し、この方法は、その必要がある温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する。これらの組成物および方法は、温血動物の痛みの感覚を軽減または未然に防ぐのに使用され得る。
【００１６】
他の実施態様では、本発明は、性衝動を高める必要がある温血動物の性衝動を高めるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、温血動物の性衝動を高める方法を提供し、この方法は、その必要がある温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する。これらの組成物および方法は、例えば、性的機能不全（例えば、雄のインポテンツ）を処置し、および／または性的機能不全のない患者の性欲を高めるのに、使用され得る。別の例として、この治療有効量は、雄牛（または他の種畜）に投与して、精液射精を増大するのに使用され得、この場合、射精した精液は、繁殖計画の促進において、雌牛を妊娠させる必要があるときに使用するために、収集されて保存される。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、温血動物のイオンチャンネル活性を変調するか、またはインビトロでのイオンチャンネル活性を変調するか、のいずれかのための方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。
【００１８】
本発明のこれらの実施態様および他の実施態様は、以下の図面および詳細な説明を参照すると、明らかとなる。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物、このアミノシクロヘキシルエーテル化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物のための種々の用途に関する。このような用途には、インビトロまたはインビボでのイオンチャンネルの遮断、不整脈の処置、麻酔の生起、および本明細書中で記述するような他の用途が挙げられる。本明細書中で使用する以下の定義および慣例の説明を参照すると、本発明を理解し易くなり得る。
【００２０】
（定義および慣例）
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環の１位にてエーテル酸素原子を有し、そしてシクロヘキサン環の２位にて、アミン窒素原子を有し、他の位は、構造（Ａ）で以下で示すように対応する順序で、番号が付けられている：
【００２１】
【化２１】
Figure 0004334766
上式において、このシクロヘキサン環から１−酸素原子および２−窒素原子への結合は、シス関係またはトランス関係のいずれかで、相対的に配置され得る。本発明の好ましい実施態様では、このシクロヘキサン環のアミンおよびエーテル置換基の立体配置は、（Ｒ，Ｒ）−トランスまたは（Ｓ，Ｓ）−トランスのいずれかである。他の好ましい実施態様では、この立体配置は、（Ｒ，Ｓ）−シスまたは（Ｓ，Ｒ）−シスのいずれかである。
【００２２】
本明細書中で描写した式では、置換基への結合、および／または分子フラグメントを化合物の残部に連結する結合は、環構造中の１個またはそれ以上の結合を交差するように、示され得る。このことは、この結合が、この環構造を構成する原子の任意の１個に結合され得る（そうでなければ、その原子では、水素原子が存在できる限りにおいて）ことを示す。構造中の特定の位置に特定の置換基（単数または複数）が確認されない場合には、その位置には、水素原子（単数または複数）が存在している。例えば、Ａ−Ｘ−ＣＨ（Ｒ5）−基（ここで、Ａは、式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化２２】
Figure 0004334766
に相当する）を含有する本発明の化合物は、（Ｂ）基：
【００２４】
【化２３】
Figure 0004334766
を有する化合物を包含することを意図している。
ここで、（Ｂ）基は、そうでなければ水素で置換できる任意の環原子が、その代わりに、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9で置換され得る基を包含することを意図しているが、但し、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の各々は、この環では、１回、そして１回だけ現れる。Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のいずれでも置換されない環原子は、水素で置換される。非芳香環が１個より多いＲ基で置換されており、また、これらのＲ基が、環結合を二分する結合で、この非芳香環と連結して示されていることを本発明が特定している場合には、Ｒ基は、この環の異なる原子、またはこの環の同じ原子上で存在し得る（その原子が、そうでなければ、水素原子で置換できる限り）。
【００２５】
同様に、本発明が、Ａ−Ｘ−ＣＨ（Ｒ5）−基（ここで、Ａは、アリール基（ＶＩ）
【００２６】
【化２４】
Figure 0004334766
に相当する）を含有する化合物を特定している場合、本発明は、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ5）−が、アリール基（ＶＩ）を形成する任意の原子にて、Ｘを介して、アリール基（ＶＩ）に結合される化合物を包含することを意図している（（ＶＩ）基の原子が、そうでなければ、水素原子で置換できる限り）。それゆえ、構造（ＶＩ）には、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ5）−基が結合できる７個の位置（これらは、「ａ」〜「ｇ」の文字で確認されている）が存在しており、それは、これらの７個の位置のうちの１個で、結合される。Ｒ12基は、残りの６個の位置の１個、そして１個だけを占め、残りの５個の位置の各々では、水素原子が存在している。Ｚが二価原子（例えば、酸素またはイオウ）に相当するとき、Ｚは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ5）−には直接結合できないことが分かる。
【００２７】
本発明が、非対称二価基の位置を特定するとき、その二価基は、安定な化学構造を与える任意の可能な様式で、配置され得る。例えば、ＸがＣ（Ｒ14，Ｒ6）−Ｙ−であるＡ−Ｘ−ＣＨ（Ｒ5）−基を有する化合物については、本発明は、Ａ−Ｃ（Ｒ14，Ｒ6）−Ｙ−ＣＨ（Ｒ5）−基およびＡ−Ｙ−Ｃ（Ｒ14，Ｒ6）−ＣＨ（Ｒ5）−基の両方を有する化合物を提供する。
【００２８】
置換基からこの中心シクロヘキサン環への波状結合は、その基が、この中心環の平面のいずれかの側に位置し得ることを意味する。
【００２９】
本発明の化合物は、少なくとも２個の非対称炭素原子を含有し、それゆえ、鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在している。他に述べられていなければ、本発明は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物の全ての鏡像異性体形状およびジアステレオマー形状を含む。純粋な立体異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物、ならびに本発明の異なる化合物の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。それゆえ、本発明の化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、個々のジアステレオマーとして、または鏡像異性体として、生じ得、全ての異性体形状が、本発明に含まれる。ラセミ化合物およびラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物を意味するものではない。
【００３０】
「各場合において、独立して」との語句は、（ｉ）本発明の化合物において、１回より多く、任意の変化が起こるとき、各場合でのその変化の定義は、各他の場合でのその定義とは無関係であること；および（ｉｉ）２個の異なる変数のいずれか１個（例えば、Ｒ1およびＲ2のセット内のＲ1）の同定は、このセットの他の構成要素の同定に関係なく選択されることを意味することを意図している。しかしながら、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せの結果として安定な化合物が生じる場合においてのみ、許容できる。
【００３１】
本発明に従って、本明細書中で使用されるように、以下の用語は、他に明白に述べられていなければ、以下の意味を有するように定義される：
「酸付加塩」とは、生体有効性および遊離塩基特性を保持する塩であって、生物学的ではないまたはその他で望ましくないわけではない塩を意味し、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）から形成される。
【００３２】
「アシル」とは、規定数の炭素原子を含有するカルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−基で終わる分枝または非分枝炭化水素フラグメントを意味する。例には、アセチル［ＣＨ3Ｃ＝Ｏ−、Ｃ2アシル］およびプロピオニル［ＣＨ3ＣＨ2Ｃ＝Ｏ−、Ｃ3アシル］が挙げられる。
【００３３】
「アルカノイルオキシ」とは、そのエーテル酸素がこの分子の結合点であるエステル置換基を意味する。例には、プロパノイルオキシ［（ＣＨ3ＣＨ2Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｃ3アルカノイルオキシ］およびエタノイルオキシ［ＣＨ3Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｃ2アルカノイルオキシ］が挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ」とは、アルキル基により置換されたＯ−原子、例えば、メトキシ［−ＯＣＨ3、Ｃ1アルコキシ］を意味する。
【００３５】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を意味する。例えば、メトキシエチル［ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2−］およびエトキシメチル［ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2−］は、共に、Ｃ3アルコキシアルキル基である。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」とは、そのカルボニル炭素がこの分子の結合点であるエステル置換基を意味する。例には、エトキシカルボニル［ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ＝Ｏ−、Ｃ3アルコキシカルボニル］およびメトキシカルボニル［ＣＨ3ＯＣ＝Ｏ−、Ｃ2アルコキシカルボニル］が挙げられる。
【００３７】
「アルキル」とは、規定数の炭素原子を含有し１個の結合点を有する分枝または非分枝炭化水素フラグメントを意味する。例には、ｎ−プロピル（Ｃ3アルキル）、ｉｓｏ−プロピル（また、Ｃ3アルキル）およびｔ−ブチル（Ｃ4アルキル）が挙げられる。
【００３８】
「アルキレン」とは、規定数の炭素原子を含有し２個の結合点を有する分枝または非分枝炭化水素フラグメントである二価基を意味する。例には、プロピレン［−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ3アルキレン］がある。
【００３９】
「アルキルカルボキシ」とは、カルボン酸基［−ＣＯＯＨ］で終わる分枝または非分枝炭化水素フラグメントを意味する。例には、カルボキシメチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ2−、Ｃ2アルキルカルボキシ］およびカルボキシエチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ3アルキルカルボキシ］が挙げられる。
【００４０】
「アリール」とは、共役π電子系を持った少なくとも１個の環を有する芳香族基を意味し、これには、炭素環式アリール、複素環式アリール（これはまた、ヘテロアリール基として、知られている）およびビアリール基が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。炭素環式アリール基は、一般に、本発明の化合物で好ましく、この場合、フェニル基およびナフチル基は、好ましい炭素環式アリール基である。
【００４１】
「アラルキル」とは、その結合点の１個がアリール基に結合しているアルキレン基を意味する。アラルキル基の一例には、ベンジル基［Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−、Ｃ7アラルキル基］がある。
【００４２】
「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和であり得る環であって、全体的に炭素原子から形成された単環式、二環式または三環式であり得る環を意味する。シクロアルキル基の一例には、シクロペンテニル基（Ｃ5Ｈ7−）があり、これは、５個の炭素（Ｃ5）の不飽和シクロアルキル基である。
【００４３】
「炭素環式」とは、アリール環またはシクロアルキル環（両方とも、上で定義されている）のいずれかであり得る環を意味する。
【００４４】
「炭素環式アリール」とは、その芳香環を形成する原子が炭素原子である芳香族基を意味する。炭素環式アリール基には、単環式炭素環式アリール基（例えば、フェニル）、および二環式炭素環式アリール基（例えば、ナフチル）が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。
【００４５】
「ヘテロ原子」とは、非炭素原子を意味し、この場合、本発明の化合物において、臭素、窒素、酸素、イオウおよびリンは、好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素およびイオウは、特に好ましいヘテロ原子である。
【００４６】
「ヘテロアリール」とは、１個〜９個の炭素原子を有し残りの原子がヘテロ原子であるアリール基を意味し、これには、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」（４９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ著；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）で記述されている複素環系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ，Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照せよ。適切なヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」とは、水酸基（−ＯＨ）を有する分枝または非分枝炭化水素フラグメントを意味する。例には、ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ3、Ｃ2ヒドロキシアルキル）が挙げられる。
【００４８】
「チオアルキル」とは、アルキル基で置換されたイオウ原子、例えば、チオメチル（ＣＨ3Ｓ−、Ｃ1チオアルキル）を意味する。
【００４９】
イオンチャンネル活性に関連して「変調する」とは、イオンチャンネルの活性が、本発明の化合物または組成物または方法の投与に応答して、増大するかまたは低下するかいずれかであり得ることを意味する。それゆえ、このイオンチャンネルは、より多くのイオンを運搬するように活性化され得るか、またはこのチャンネルにより、より少ないイオンが輸送されるかイオンが輸送されないように、遮断され得る。
【００５０】
治療用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」とは、薬学技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ著、１９８５年）で記述されている。例えば、生理学的なｐＨでの無菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が使用され得る。その薬学的組成物中には、防腐剤、安定剤、染料および香料が供給され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として、添加され得る。（同上 １４４９ページ）。さらに、酸化防止剤および懸濁剤が使用される得る（同上）。
【００５１】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、これは、このような化合物および有機酸または無機酸（酸付加塩）または有機塩基または無機塩基（塩基付加塩）の組合せから誘導される。本発明の化合物は、その遊離塩基または塩のいずれかの形状で使用され得、両方の形状は、本発明の範囲内に入ると考えられる。
【００５２】
本発明の化合物の「治療有効量」は、投与経路、処置される温血動物の種類、および検討している特定の温血動物の物理的特性に依存している。これらの因子、およびこの量を決定することとのそれらの関係は、医学技術分野の当業者に周知である。この量および投与方法は、最適な効能を達成するように改造できるが、体重、常食、同時に行う投薬のような因子および医学技術分野の当業者が知っている他の因子に依存している。
【００５３】
「式（Ｉ）の化合物を含有する」として本明細書中で記述されている組成物は、式（Ｉ）の１種より多い化合物を含有する組成物を包含する。
【００５４】
（本発明の化合物）
本発明の化合物は、式（Ｉ）により表わされ得るアミンである：
【００５５】
【化２５】
Figure 0004334766
式（Ｉ）の化合物は、アミノシクロヘキシルエーテルである。さらに具体的には、これらのアミノシクロヘキシルエーテルは、そのシクロヘキシル環の２位にて、アミン基−ＮＲ1Ｒ2で置換されている。このシクロヘキシル環はまた、以下でさらに詳細に記述する追加置換基（Ｒ3およびＲ4と呼ばれる）で置換され得る。式（Ｉ）により表わされる化合物の特定の実施態様の例は、以下で記述する。
【００５６】
置換基Ｒ1およびＲ2の選択に依存して、式（Ｉ）の化合物は、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミンであり得る（すなわち、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であるか、Ｒ1およびＲ2の１個だけが水素であるか、またはＲ1およびＲ2のいずれも水素ではない）。このアミンが第三級の場合、それは、環状アミンであり得る。アミン置換基Ｒ1およびＲ2は、独立して、以下で挙げられる置換基から選択され得る：水素、１個〜８個の炭素原子を含有するアルキル基（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、３個〜８個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基（すなわち、Ｃ3〜Ｃ8アルコキシアルキル）、１個〜８個の炭素原子を含有するアルキル基であって、ここで、これらの炭素原子の１個は、水酸基で置換されている（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル）、および７個〜１２個の炭素原子を含有するアラルキル基（すなわち、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル）。
【００５７】
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）にてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になるとき、式（ＩＩ）により示される環を形成し得る：
【００５８】
【化２６】
Figure 0004334766
ここで、式（ＩＩ）の環は、図示した窒素だけでなく、３個〜９個の追加環原子から形成され、この環原子は、独立して、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、一重結合または二重結合により、共に結合され得、ここで、この追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ2〜Ｃ4アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ20アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは置換されて、酸素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員複素環（例えば、アセタール、チオアセタール、ケタールまたはチオケタール基）を形成し得る；そして任意の２個の隣接した追加炭素環原子は、Ｃ3〜Ｃ8炭素環式環に融合され得、そしてこの追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アシル、Ｃ2〜Ｃ4ヒドロキシアルキルおよびＣ3〜Ｃ8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得る。融合環系を含有する置換基の例には、ペルヒドロインドリル基および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基が挙げられる。
【００５９】
式（ＩＩ）の環に関連して、任意の２個の隣接環原子は、一重結合または二重結合により、共に結合され得る。それゆえ、式（ＩＩ）の環は、飽和または不飽和であり得、不飽和環は、１個または１個より多い不飽和部位を含有し得る。言い換えれば、式（ＩＩ）の環は、１個またはそれ以上の二重結合を含有し得るが、しかしながら、式（ＩＩ）の不飽和環は、化学的に安定であることが分かる。
【００６０】
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の２−アミノ窒素と一緒になるとき、二環式環を完成し得る。二環式環には、例えば、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが挙げられる。これらの誘導体について、式（Ｉ）のシクロヘキシルエーテルの２−置換基は、以下の基である：３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル。
【００６１】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になるとき、単一ヘテロ原子だけを含有する。好ましいヘテロ原子には、窒素、酸素およびイオウが挙げられる。Ｒ1およびＲ2が一緒になって酸素ヘテロ原子を含有する環の一例には、モルホリニル基がある。Ｒ1およびＲ2が一緒になって第二の窒素ヘテロ原子を含有する環の一例には、ピペラジニル基がある。
【００６２】
シクロヘキサン置換基Ｒ3およびＲ4は、独立して、３、４、５または６の環位置に結合され得る（すなわち、Ｒ3およびＲ4の両方は、同じ環位置に結合され得るか、または各々は、異なる環位置に結合され得る）。Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択され、Ｒ3およびＲ4の両方が、同じシクロヘキサン環原子に結合される場合、共に、酸素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員複素環を形成し得る。好ましい複素環置換基は、単一酸素原子または単一イオウ原子のいずれかを含有する。
【００６３】
Ｘの種類に依存して、式（Ｉ）でのエーテル側鎖−ＣＨ（Ｒ5）−Ｘ−Ａは、いくつかの形状をとり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、−Ｃ（Ｒ6，Ｒ14）−Ｙ−基としてＸを有し得、ここで、Ｙは、直接結合、酸素原子（Ｏ）、イオウ原子（Ｓ）またはＣ1〜Ｃ4アルキレン基のいずれかであり得る。Ｒ6およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、またはＲ6およびＲ14は、それらが結合している炭素と一緒になるとき、スピロＣ3〜Ｃ5シクロアルキルを形成し得る。それゆえ、本発明の化合物には、Ｒ6およびＲ14が水素でありかつＹが直接結合（その結果、Ｘは、ＣＨ2となり得る）である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００６４】
あるいは、Ｘは、アルケニレン部分（例えば、シス−またはトランス−アルケニレン部分、Ｃ（Ｒ13）＝ＣＨ）であり得、ここで、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリールまたはベンジルのいずれかであり得る。Ｘがアルケニレン部分である式（Ｉ）の化合物について、Ｘは、好ましくは、トランス−アルケニレン部分である。
【００６５】
あるいは、Ｘは、直接結合であり得る。Ａ、Ｘおよび他の変数の選択とは無関係に、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびベンジルから選択される。
【００６６】
エーテル側鎖成分Ａは、一般に、疎水性部分である。典型的には、疎水性部分は、非極性化学基（例えば、炭化水素、またはハロゲンまたはエーテルで置換された炭化水素、あるいは窒素、酸素またはイオウ環原子を含有する複素環基）から構成される。適切な炭化水素には、Ｃ5〜Ｃ12アルキルおよびＣ3〜Ｃ13炭素環式環がある。特に好ましい環状炭化水素には、選択された芳香族基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アセナフチルおよびフルオレニル）が挙げられ、それぞれ、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）により表わされる。
【００６７】
本発明の化合物内で適切な「Ａ」基には、式（ＩＩＩ）により表わされるフェニル環がある：
【００６８】
【化２７】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００６９】
Ｘが直接結合またはＣＨ2である式（Ｉ）の化合物については、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１個は、好ましくは、アミン（−ＮＲ15Ｒ16であって、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1−Ｃ6アルキルである）、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキルまたはアリール基から選択される。ＸがＣＨ＝ＣＨでありかつＲ3およびＲ4が水素である式（Ｉ）の化合物については、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１個は、好ましくは、水素以外の置換基である。
【００７０】
本発明の化合物で適切な他の「Ａ」基には、式（ＩＶ）により表わされる１−ナフチル基がある：
【００７１】
【化２８】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキルおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００７２】
本発明の化合物で適切な他の「Ａ」基には、式（Ｖ）により表わされる２−ナフチル基がある：
【００７３】
【化２９】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキルおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、上で定義したように、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００７４】
本発明の化合物で適切な他の「Ａ」基には、式（ＶＩ）により表わされる芳香族基がある：
【００７５】
【化３０】
Figure 0004334766
ここで、Ｒ12は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキルおよびＮ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、ＺがＣＨまたはＮのとき、Ｚは、式（Ｉ）で示した「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺがＮのとき、Ｚは、Ｒ17に直接結合され得、そしてＲ17は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される。
【００７６】
Ｚが、メチレン、窒素、酸素およびイオウのとき、式（ＶＩ）のアリール基は、それぞれ、インデン、インドール、ベンゾフランおよびチアナフテンの誘導体である。式（ＶＩ）の好ましい複素環基には、インドール（ここで、Ｚは、ＮＨである）、ベンゾフラン（ここで、Ｚは、Ｏである）、およびチアナフテン（ここで、Ｚは、Ｓである）が挙げられる。以下で記述するように、好ましい実施態様では、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ17であり、特に好ましい実施態様では、Ｚは、ＯまたはＳである。
【００７７】
本発明の化合物で適切な他の「Ａ」基には、式（ＶＩＩ）により表わされるアセナフチル基がある：
【００７８】
【化３１】
Figure 0004334766
本発明の化合物で適切なさらに他の「Ａ」基には、式（ＶＩＩＩ）により表わされるフルオレニル基がある：
【００７９】
【化３２】
Figure 0004334766
好ましくは、Ｘが、直接結合またはＣＨ2のときだけ、エーテル側鎖成分Ａは、アセナフチル基またはフルオレニル基である。さらに好ましい実施態様では、このアセナフチル基は、１−アセナフチル基であり、そしてこのフルオレニル基は、９−フルオレニル基である。
【００８０】
上で言及したように、本発明は、式（Ｉ）により表わされるアミノシクロヘキシルエーテルを提供する。好ましい実施態様では、Ｘは、（ＣＨ2）−Ｙである。これらの実施態様について、Ｙは、好ましくは、直接結合、酸素原子またはイオウ原子である。特に好ましい実施態様では、Ｙは、直接結合または酸素原子である。他の好ましい実施態様では、Ｙは、直接結合であり、そしてＸは、Ｃ（Ｒ6，Ｒ14）であり、ここで、Ｒ6およびＲ14は、上で定義したとおりである。他の好ましい実施態様（ここで、Ｘは、Ｃ（Ｒ13）＝ＣＨである）では、Ｒ13は、水素原子である。これらの実施態様について、Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、独立して、４位または５位で、このシクロヘキサン環に結合される。
【００８１】
好ましい実施態様では、本発明は、式（ＩＸ）を有する化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８２】
【化３３】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｘは、直接結合、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｒ6，Ｒ14）−Ｙ−から選択される；
Ｙは、直接結合、ＯおよびＳから選択される；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、ＡおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される。
【００８３】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｘ）を有する化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８４】
【化３４】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｘは、直接結合、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｒ6，Ｒ14）−Ｙ−から選択される；
Ｙは、直接結合、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、その４−位または５−位にて、このシクロヘキサン環に結合され、そして独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択される；そして
Ａは、Ｃ5〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ならびに式（Ｉ）の化合物について上記のように定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のいずれかから選択され、ここで、Ｚ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される。
【００８５】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（ＸＩ）を有する化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８６】
【化３５】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、その４−位または５−位にて、このシクロヘキサン環に結合され、そして独立して、水素およびメトキシから選択される；そして
Ａは、Ｃ5〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ならびに式（Ｉ）の化合物について上記のように定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のいずれかから選択され、ここで、Ｚ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される。
【００８７】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（ＸＩＩ）を有する化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００８８】
【化３６】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、その４−位または５−位にて、このシクロヘキサン環に結合され、そして独立して、水素およびメトキシから選択される；そして
Ａは、Ｃ5〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ならびに式（Ｉ）の化合物について上記のように定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のいずれかから選択され、ここで、Ｚ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される。
【００８９】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９０】
【化３７】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｘは、直接結合および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される；
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、その４−位または５−位にて、このシクロヘキサン環に結合され、そして独立して、水素およびメトキシから選択される；そして
Ａは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ならびに式（Ｉ）の化合物について上記のように定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のいずれかから選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義され、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素であり、そしてＺは、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ17から選択され、ここで、Ｒ17は、水素およびメチルから選択される；但し、Ｘが直接結合であるときに限り、Ａは、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択され得る。
【００９１】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（ＸＩＶ）を有する化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９２】
【化３８】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される；
Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のいずれかから選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素であり、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メタンスルホンアミド、メタノイルオキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、スルファミル、チオメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびＮＨ2から選択されるが、但し、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＺは、ＯおよびＳから選択される。
【００９３】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（ＸＶ）を有する化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９４】
【化３９】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義される；そして
Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のいずれかから選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素であり、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メタンスルホンアミド、メタノイルオキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、スルファミル、チオメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびＮＨ2から選択されるが、但し、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１個は、水素ではない；そしてＺは、ＯおよびＳから選択される。
【００９５】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（ＸＶＩ）を有する化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００９６】
【化４０】
Figure 0004334766
ここで、各場合において、独立して、
Ｘは、直接結合、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｏ−から選択される；
Ｒ1およびＲ2は、共に、メトキシエチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になるとき、ピロリジニル、ケトピロリジニル、アセトキシピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ケトピペリジニル、アセチルピペラジニル、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよび３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニルから選択される環を完成する；そして
Ａは、シクロヘキシル、モノクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ベンゾ（ｂ）チオフェニル、４−ベンゾ（ｂ）チオフェニル、（２−トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジ（トリフルオロメチル）フェニルおよび（４−トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
【００９７】
以下は、本発明のさらに好ましい化合物である：
【００９８】
【化４１】
Figure 0004334766
Figure 0004334766
Figure 0004334766
Figure 0004334766
Figure 0004334766
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（本発明の化合物の調製方法の概要）
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環上で１，２配列で配置されたアミノ側鎖およびエーテル側鎖を含有する。従って、これらのアミノ側鎖およびエーテル側鎖は、互いに対して、およびこのシクロヘキサン環の平面に対して、シスまたはトランスのいずれかの関係で配置され得る。本発明は、シスまたはトランス化合物が調製され得る合成方法を提供する。
【００９９】
本発明のトランス化合物は、公知の合成方法（例えば、Ｓｈａｎｋｌｉｎ，Ｊｒ．ら、米国特許第５，１３０，３０９号を参照）と類似して、調製され得る。図１は、本発明のトランス化合物の調製を概説しており、この場合、この調製は、実施例１でさらに充分に記述されている。図１で概説するように、本発明のトランス化合物の調製は、以下の４工程手順により、達成され得る。
【０１００】
第一工程（これは、図１では、「ｉ）」と示している）では、シクロヘキセンエポキシドは、アミンで開環反応を受ける。例えば、Ｓｚｍｕｓｋｏｖｉｃｚ、米国特許第４，１４５，４３５号を参照。この反応は、室温で起こり得るものの、商業上望ましい時間長で、この反応を完結させるために、典型的には、高温が好ましい。この反応は、典型的には、溶媒（例えば、水）中で行われ、この溶媒の還流温度は、適切な温度を与える。このアミンおよびシクロヘキセンエポキシドの等モル量は、典型的に、十分な結果を与える。いずれにしても、このアミン窒素は、このエポキシド基と反応して、１−ヒドロキシ２−アミノシクロヘキサンを形成し、この場合、この水酸基およびアミン基は、典型的には、トランス関係で配置される。この一般的な反応では、広範囲のアミン化合物および置換シクロヘキセンオキシドが使用され得、図１は、このアミンがモルホリンでありかつこのシクロヘキセンオキシドが置換されていない場合でのこの反応を図示している。他の反応性官能基を含有し得る他のアミンまたは置換シクロヘキセンエポキシドについては、工程ｉ）を実行する前に、適切な保護基が導入される。適切な保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））で述べられている。
【０１０１】
第二工程（これは、図１では、「ｉｉ）」と示している）では、このエポキシドから誘導した水酸基は、活性形態に変換される。本明細書中で使用する「活性形態」とは、この水酸基が良好な脱離基に変換されることを意味する。図１で図示した脱離基は、メシレート基であり、それは、好ましい脱離基である。しかしながら、この水酸基は、当該技術分野で周知の手順に従って、他の脱離基に変換できる。典型的な反応では、このアミノシクロヘキサノール化合物は、塩基（例えば、図１で示すようなトリエチルアミン）の存在下にて、メタンスルホニルクロリドで処理される。この反応は、約０℃で、充分に行われる。より多くの貴重なアミノシクロヘキサノールを最大限に活性形態に変換するためには、典型的には、このアミノシクロヘキサノールに対して過剰のメタンスルホニルクロリドが好ましい。一部の他のアミノシクロヘキサノール化合物については、工程ｉｉ）を実行する前に、適切な保護基を導入する必要があり得る。適切な保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））で述べられている。
【０１０２】
第三工程（これは、図１では、「ｉｉｉ）」と示している）では、アルコールを強塩基と反応させて、アルコキシド塩を得る。強塩基を用いたアルコールのアルコキシド（これはまた、アルコラートとしても知られている）への変換は、一般的な反応であり、広範囲のヒドロキシ含有化合物を用いて、作用する。ある場合には、このアルコール化合物は、他の反応性官能基（これらは、このアルコールと強塩基との接触前に、望ましくは、保護される）を有し得る。適切な保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））で述べられている。このようなアルコールは、市販されているか、あるいは当該技術分野で記述されているか、またはそこから適合される手順により得られるかのいずれかであり、この場合、適切な手順は、アメリカ化学会により明らかにされ、出版されているように、ケミカルアブストラクトおよびそのインデックスによって、確認され得る。
【０１０３】
第四工程（これは、図１では、「ｉｖ）」と示している）では、工程「ｉｉｉ）」のアルコラートを、工程「ｉｉ）」の活性化アミノシクロヘキサノールと反応させる。それゆえ、一般的に述べると、本発明の化合物は、活性形態の適切な１，２−アミノシクロヘキサノール（１モル）とアルコラート（１．２５モル）（これは、選択したアルコール（１．２５モル）を、例えば、水素化ナトリウム（１．３モル）で処理することにより、調製される）とを反応させることにより、調製され得る。この１，２−アミノシクロヘキサノール（１モル）は、メタンスルホニルクロリド（１．２５モル）およびトリエチルアミン（１．５モル）の存在下にて、対応するメシレートを形成することにより、活性化できる。このメシレートは、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、このアルコラートに迅速に添加される。その反応温度は、望ましくない副反応（例えば、β−脱離）を回避するために、注意深くモニターされる。一般に、本発明の化合物を形成するには、８０〜９０℃の反応温度で２時間が、典型的には、適切である。この反応が実質的に完結するまで進行したとき、その所望生成物は、従来の有機化学の技術により、この反応混合物から回収され、そして一般に、カラムクロマトグラフィー、続く再結晶により、精製される。保護基は、この反応手順の適切な段階で、除去され得る。適切な方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））で述べられている。
【０１０４】
上記反応手順（これは、図１で示した）は、その遊離塩基として、このアミノシクロヘキシルエーテルを生成する。その純粋な鏡像異性体形態は、分取用キラルＨＰＬＣにより、得ることができる。この遊離塩基は、もし望ましいなら、公知方法により、その一塩酸塩に変換され得、引き続いて、もし望ましいなら、無機塩または有機塩との反応により、他の酸付加塩に変換され得る。酸付加塩はまた、ある酸付加塩を、当初の塩のアニオンの酸よりも強い酸と反応させることにより、複分解的に（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ）調製できる。
【０１０５】
本発明のシスまたはトランス化合物は、図２で概説した化学反応に従って、調製され得る。図２で示したように、１，２−アミノシクロヘキサノンは、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシドを用る、対応するトランス−１，２−アミノシクロヘキサノール化合物（これは、上記のようにして、調製され得る）のＳｗｅｒｎ酸化により、調製され得る（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，１６５を参照）。このアミノシクロヘキサノンを水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで引き続いて還元することにより、シス−およびトランス−アミノシクロヘキサノールの混合物が得られる。アミノアルコールの混合物は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、トルエン中の共沸蒸留により、適切なカルボン酸でエステル化され得、シス−およびトランス−エステルのジアステレオマー混合物が得られる。ジアステレオマーエステルの混合物は、当業者により、分取クロマトグラフィーによって分離できる。このラセミシス−またはトランスエステルの調製は、次いで、ルイス酸の存在下にて、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、対応するラセミ体のシス−またはトランスエーテルに還元できる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５，８７５，１９６０およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １８，９５３，１９６２を参照）。このラセミ体のシスエーテルは、このトランス化合物について、上で述べたように、分取キラルＨＰＬＣにより、分割できる。
【０１０６】
あるいは、本発明のシスおよびトランス化合物は、図３で概説した化学反応に従って、調製され得る。図３で示すように、シクロヘキセンオキシドを、Ｍｇ（ＣｌＯ4）2の存在下にて、アルコール（ＲＯＨ）と反応させて（例えば、Ｍ．Ｃｈｉｎｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，６７３〜６７６，１９９２を参照）、１，２−ヒドロキシシクロヘキシルエーテルが得られ得る。二クロム酸ピリジニウムを用いた酸化（例えば、Ｒ．Ｏｓｈｉｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，２６１３〜２６２１，１９８５を参照）により、対応する１，２−アルコキシシクロヘキサノンが得られた。引き続いた還元的アミノ化（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３（１２），２８９７〜２９０４，１９７１）により、シス−およびトランス−アミノシクロヘキシルエーテルの混合物が得られる。ジアステレオマーエーテルの混合物は、当業者により、クロマトグラフィーによって分離できる。そのように調製したラセミ体のシス−またはトランス−エーテルは、次いで、当該分野で周知の古典的な再結晶方法により、または分取キラルＨＰＬＣにより、分割され得、個々の鏡像異性体：トランス−（１Ｒ，２Ｒ）、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）、シス−（１Ｒ，２Ｓ）またはシス−（１Ｓ，２Ｒ）アミノエーテルが得られる。
【０１０７】
本明細書中で記述した合成手順は、特に、当該技術分野で一般的な知識で実行される場合、本発明の化合物の合成、単離および精製を行なうための充分な指針を当業者に与える。
【０１０８】
（組成物および投与様式）
他の実施態様では、本発明は、１種またはそれ以上の不活性キャリア、賦形剤および希釈剤だけでなく任意成分（もし、望ましいなら）と混合して、またはそうでなければ、会合して、上記シクロヘキシルアミン化合物を含有する組成物を提供する。これらの組成物は、例えば、アッセイ標準、大量貨物輸送を行うための便利な手段、または薬学的組成物として、有用である。本発明の化合物のアッセイ可能な量とは、当業者に周知で理解されている標準的なアッセイ手順および技術により容易に測定可能である量である。本発明の化合物のアッセイ可能な量は、一般に、この組成物の全量の約０．００１重量％〜約７５重量％で変わる。不活性キャリアには、本発明の化合物を分解またはそうでなければ共有的な反応をしない任意の物質が挙げられる。適切な不活性キャリアの例には、水；水性緩衝液（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で一般に有用なもの）；有機溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど（これらは、インビトロでの診断またはアッセイで使用するのに適切であるが、典型的には、温血動物への投与に適切ではない））；および薬学的に受容可能なキャリア（例えば、生理食塩水）がある。
【０１０９】
それゆえ、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と混合して、上記シクロヘキシルアミン化合物を含有する薬学的組成物または獣医学的組成物（以下、単に、薬学的組成物と呼ぶ）を提供する。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアと会合して、有効量の上記シクロヘキシルアミン化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物は、この組成物を患者に投与することが可能な任意の形態であり得る。例えば、この組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であり得る。典型的な投与経路には、経口、局所、非経口、舌下、直腸、膣および鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する非経口との用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、硬膜外、胸骨内の注射または注入技術が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、この組成物を患者に投与すると、その中に含有される活性成分がバイオアベイラブルとなり得るように、処方される。患者に投与する組成物は、１個またはそれ以上の投薬量単位の形態をとり、この場合、例えば、錠剤、カプセルまたはカシェ剤は、単一投薬量単位であり得、エアロゾル形態でのシクロヘキシルアミン化合物の容器は、複数の投薬量単位を保持し得る。
【０１１１】
この薬学的組成物を製造するのに使用される物質は、薬学的に純粋でありかつ使用する量で非毒性であるべきである。本発明の組成物は、特に望ましい効果が知られている１種またはそれ以上の化合物（活性成分）を含有し得る。例えば、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物と、エピネフリンが併用され得、局所麻酔を誘発するのに有用な組成物が提供される。この薬学的組成物中の活性成分（単数または複数）の最適投薬量が、種々の要因に依存することは、当業者に明らかである。関連した要因には、検体のタイプ（例えば、ヒト）、この活性成分の特定の形態、投与様式および使用する組成が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
一般に、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上のキャリアと混合して、本明細書中で記述したシクロヘキシルアミン化合物を含有する。このキャリア（単数または複数）は、微粒子状であり得、その結果、この組成物は、例えば、錠剤または粉末の形態である。このキャリア（単数または複数）は、液体であり得、この組成物は、例えば、経口シロップまたは注射液である。さらに、このキャリア（単数または複数）は、例えば、吸入投与で有用なエアロゾル組成物を提供するために、気体状であり得る。
【０１１３】
経口投与が意図される場合、この組成物は、好ましくは、固体形態または液体形態のいずれかであり、この場合、半固体形態、半液体形態、懸濁液形態およびゲル形態は、本明細書中で固体または液体のいずれかと見なす形態に含まれる。
【０１１４】
経口投与用の固体組成物として、この組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、チューインガム、オブラート、トローチ剤などの形態に処方され得る。このような固体組成物は、典型的には、１種またはそれ以上の不活性希釈剤または食用キャリアを含有する。さらに、１種またはそれ以上の以下のアジュバントが、存在し得る：結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、およびそれらの混合物）；賦形剤（例えば、デンプン、ラクトースまたはデキストリン）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなど）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘ）；充填剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース、およびそれらの混合物）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、高分子量重合体（例えば、ポリエチレングリコール）、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、シリカ）；湿潤剤（例えば、硫酸ラウリルナトリウム）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）；香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）；および着色剤。
【０１１５】
この組成物がカプセル形態（例えば、ゼラチンカプセル）のとき、それは、上記種類の物質に加えて、液体キャリア（例えば、ポリエチレングリコールまたは脂肪油）を含有し得る。
【０１１６】
この組成物は、液体（例えば、エリキシル剤、シロップ、溶液、水性または油性の乳濁液あるいは懸濁液）の形態であり得、または乾燥粉末（これは、使用前、水および／または他の液体媒体で再構成され得る）の形態でさえあり得る。この液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用であり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１種またはそれ以上の甘味料、増粘剤、保存剤（例えば、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、色素／着色剤および香味賦活剤を含有する。注射による投与が意図される組成物では、１種またはそれ以上の界面活性剤、保存剤（例えば、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、湿潤剤、分散剤、懸濁剤（例えば、ソルビトール、グルコースまたは他の糖シロップ）、緩衝液、安定剤および等張剤が含有され得る。この乳化剤は、レシチンまたはソルビトールモノオレエートから選択され得る。
【０１１７】
本発明の液体薬学的組成物は、溶液、懸濁液または他の類似の形態のいずれであろうと、１種またはそれ以上の、以下のアジュバントを含有し得る：無菌希釈剤（例えば、注射用の水、食塩水溶液（好ましくは、生理食塩水）、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油（例えば、合成モノまたはジグリセリド（これらは、その溶媒または懸濁媒体として、役立ち得る）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒））；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）および等張性の調整用の試薬（例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖）。この非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器または複数用量バイアル（これらは、ガラスまたはプラスチックから製造される）に封入できる。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射可能薬学的組成物は、好ましくは、無菌である。
【０１１８】
非経口投与または経口投与のいずれかが意図される液体組成物は、適切な投薬量が得られるように、一定量の本発明の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は、この組成物中の本発明の化合物の少なくとも０．０１％である。経口投与が意図される場合、この量は、この組成物の重量の０．１％と約７０％の間で、変わり得る。好ましい経口組成物は、約４％と約５０％の間のこの活性シクロヘキシルアミン化合物を含有する。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投薬量単位が０．０１重量％と１０重量％の間の活性成分を含有するように、調製される。
【０１１９】
この薬学的組成物は、局所投与が意図され得、この場合、そのキャリアは、適切には、溶液、乳濁液、軟膏、クリームまたはゲル基剤を含有し得る。この基剤は、例えば、以下の１種またはそれ以上を含有し得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ロウ、鉱油、希釈剤（例えば、水およびアルコール）、および乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与用の薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与が意図される場合、この組成物には、経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。局所製剤は、約０．１〜約２５％ｗ／ｖ（単位容量あたりの重量）の一定濃度の本発明化合物を含有し得る。
【０１２０】
この組成物は、例えば、座剤（これは、直腸で融けて、この薬剤を放出する）の形態で、直腸投与が意図され得る。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として、油性基剤を含有し得る。このような基剤には、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。低融点ワックスは、座剤の調製に好ましく、この場合、脂肪酸グリセリドおよび／またはココアバターの混合物は、適切なワックスである。これらのワックスは、融解され得、このシクロヘキシルアミン化合物は、攪拌することにより、その中に均一に分散される。この溶融均一混合物は、次いで、好都合な大きさの金型に注がれ、冷却し、それにより、固化し得る。
【０１２１】
この組成物は、固体または液体の投薬量単位の物理的形態を変える種々の物質を含有し得る。例えば、この組成物は、その活性成分の回りに被覆殻を形成する物質を含有し得る。この被覆殻を形成する物質は、典型的には、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶性剤から選択され得る。あるいは、この活性成分は、ゼラチンカプセルまたはカシェ剤に入れられ得る。
【０１２２】
この組成物は、固体または液体形態で、このシクロヘキシルアミン化合物に結合する試薬を含有し得、それにより、この活性成分の送達を助ける。この能力を果たし得る適切な試薬には、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物は、気体状投薬量単位からなり得、例えば、エアロゾルの形態であり得る。エアロゾルとの用語は、コロイドの性質を有する系から加圧パッケージからなる系までの範囲の、種々の系を示すのに使用される。送達は、液化ガスまたは圧縮ガスによるか、あるいはその活性成分を分配する適切なポンプシステムによってであり得る。本発明の化合物のエアロゾルは、この活性成分（単数または複数）を送達するために、単一相、二相系または三相系で送達され得る。このエアロゾルの送達は、必要な容器、活性剤、弁、補助容器などを含み、これらは、一緒になって、キットを形成し得る。好ましいエアロゾルは、過度の実験なしで、当業者により決定され得る。
【０１２４】
固体、液体または気体形状のいずれであろうと、本発明の薬学的組成物は、温血動物のイオンチャンネル活性を変調する方法またはインビトロでのイオンチャンネル活性を変調する方法のいずれか、あるいは不整脈、中枢神経系の疾患、痙攣、癲癇発作、鬱病、不安、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸器障害、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症、関節炎、アレルギー、胃腸病、切迫尿失禁、過敏性腸症候群、循環器病、脳虚血または心筋虚血、高血圧症、長ＱＴ症候群、脳卒中、片頭痛、眼病、真性糖尿病、筋障害、ベッカー筋緊張症、重症筋無力症、先天性筋緊張症、悪性高熱症、高カリウム血性周期性麻痺、トムセン筋緊張症、自己免疫障害、臓器移植または骨髄移植での移植片拒絶、心不全、低血圧症、アルツハイマー病または他の精神障害、および脱毛症の治療で使用される１種またはそれ以上の公知の薬理学的薬剤を含有し得る。性衝動の向上、局所痛覚消失または麻酔を引き起こすことが知られている他の薬剤は、本発明の化合物と組合せ得る。
【０１２５】
これらの薬学的組成物は、薬学技術分野で周知の方法論により、調製され得る。本発明のアミノシクロヘキシル化合物は、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水または生理食塩水）中の溶媒和物の形態であり得る。あるいは、これらの化合物は、遊離塩基の形態、または薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩および当該技術分野で公知の他の塩）の形態であり得る。この適当な塩は、適当な使用様式（例えば、経口または非経口投与経路）用の化合物のバイオアベイラビリティーまたは安定性を向上させるように、選択される。
【０１２６】
注射により投与するように意図された組成物は、溶液を形成するように、このシクロヘキシルアミン化合物を水（および好ましくは、緩衝剤）と配合することにより、調製できる。この水は、好ましくは、発熱物質を含まない無菌水である。均一な溶液または懸濁液の形成を促進するために、界面活性剤が添加され得る。界面活性剤とは、この水性送達系において、このシクロヘキシルアミン化合物の溶解または均一な懸濁を促進するように、このシクロヘキシルアミン化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。本発明のシクロヘキシルアミン化合物は、典型的には、疎水性であるので、本発明の水性組成物中には、望ましくは、界面活性剤が存在している。注射用の他のキャリアには、過酸化物を含まない無菌オレイン酸エチル、無水アルコール、プロピレングリコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
この注射液に適当な薬学的補助剤には、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、および粘度調節剤が挙げられる。これらの補助剤の例には、エタノール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、酒石酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、および高分子量ポリエチレンオキシド粘度調節剤が挙げられる。これらの薬学的処方物は、筋肉内、硬膜外、腹腔内または静脈内で注射され得る。
【０１２８】
（薬理学試験）
上で述べたように、本発明は、インビトロ方法およびインビボ方法において、上記化合物を使用することを提供する。１実施態様では、イオンチャンネル（例えば、心臓のナトリウムチャンネル）は、インビトロまたはインビボで遮断される。
【０１２９】
イオンチャンネルは、温血動物（例えば、哺乳動物）の細胞に遍在している膜タンパク質である。それらの重要な生理学的役割には、この膜を横切る電位の制御、イオンおよび流体平衡の媒介、神経筋および神経伝達の促進、急速な膜貫通シグナル変換、および分泌および収縮性の調節が挙げられる。
【０１３０】
従って、適当なイオンチャンネルの活性または機能を変調できる化合物は、そのイオンチャンネルの不完全または不充分な機能により引き起こされる種々の疾患または障害を処置または予防するのに有用である。本発明の化合物は、インビボおよびインビトロの両方にて、イオンチャンネル活性を変調する際に、著しい活性を有することが分かっている。
【０１３１】
それゆえ、本発明は、疾患または病気に苦しんでいるかまたは罹っている温血動物の疾患および病気を処置するか、ならびに／もしくは温血動物で起こる疾患または病気を予防する方法を提供し、ここで、その必要がある温血動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が投与される。本発明の化合物、組成物および方法が適用され得る疾患および病気は、以下のとおりである：不整脈、中枢神経系の疾患、痙攣、癲癇発作、鬱病、不安、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸器障害、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症、関節炎、アレルギー、胃腸病、切迫尿失禁、過敏性腸症候群、循環器病、脳虚血または心筋虚血、高血圧症、長ＱＴ症候群、脳卒中、片頭痛、眼病、真性糖尿病、筋障害、ベッカー筋緊張症、重症筋無力症、先天性筋緊張症、悪性高熱症、高カリウム血性周期性麻痺、トムセン筋緊張症、自己免疫障害、臓器移植または骨髄移植での移植片拒絶、心不全、低血圧症、アルツハイマー病または他の精神障害、および脱毛症。
【０１３２】
さらに、本発明は、温血動物に局所痛覚消失または麻酔を引き起こす方法を提供し、この方法は、その必要がある温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する。これらの方法は、温血動物の痛みの感覚を軽減または未然に防ぐのに使用され得る。
【０１３３】
さらに、本発明は、有効量の本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物が、イオンチャンネルを含有する組織標本と接触されるか、または温血動物（例えば、哺乳動物（例えば、人））に投与される方法を提供する。心臓ナトリウムチャンネルを含有する適当な組織標本には、心臓組織から単離された細胞、ならびに培養した細胞株が挙げられる。その接触工程は、例えば、化合物によってイオンチャンネルの活性を変調できる条件下で、それに充分な時間にわたって、これらのチャンネルをこの化合物と共にインキュベートすることを包含する。
【０１３４】
別の実施態様では、上記化合物は、不整脈を処置するために、提供される。本明細書中で使用する「不整脈を処置する」との用語は、不整脈を治療すること、および不整脈が起こりやすい心臓で不整脈が起こるのを予防することの両方を意味する。有効量の本発明の組成物は、温血動物（例えば、ヒト）の不整脈を処置するのに使用される。有効量の抗不整脈剤を投与する方法は、当該技術分野で周知であり、そして経口または非経口投薬形態を投与することを包含する。このような投薬形態には、非経口投薬形態が挙げられるが、これに限定されない。このような投薬形態には、非経口液剤、錠剤、カプセル、持続放出インプラント、および経皮送達系が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、経口投与または静脈内投与が好ましい。この投薬量および頻度は、有害な影響なしに、この薬剤の有効レベルを生じるように、選択される。それは、抗不整脈効果のために経口または静脈内投与する場合、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量の範囲である。
【０１３５】
本発明の組成物の投与は、他の薬剤の投与と組み合わせて、実行し得る。例えば、もし、ある化合物が、オピオイド活性を示し、このような活性が望ましくないなら、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）を投与するのが望まれ得る。ナロキソンは、投与した化合物のオピオイド活性を拮抗し得るが、その抗不整脈活性を妨害しない。別の例として、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、局所麻酔を含めるために、エピネフリンと共投与され得る。
【０１３６】
化合物が本発明で所望の薬理学活性を有するかどうかを評価するために、それは、一連の試験にかけられる。使用される正確な試験は、目的とする生理学的な応答に依存する。刊行された文献には、潜在的な治療剤の効能を試験する非常に多くのプロトコルが含まれており、これらのプロトコルは、本発明の化合物および組成物と共に、使用され得る。
【０１３７】
例えば、不整脈の処置または予防に関連して、一連の４つの試験が行われ得る。これらの試験のうちの第一のものでは、本発明の化合物は、ペントバルビタールで麻酔したラットに、８分ごとに、用量を増やしつつ（各用量で２倍にする）、静脈内ボーラスとして、与えられる。血圧、心拍数およびＥＣＧに対するこの化合物の効果は、各投薬後、３０秒、１分、２分、４分および８分で、測定される。この動物が死ぬまで、用量を増やしていく。死の原因は、呼吸器起源または循環器起源のいずれかとして、確認される。この試験により、この化合物が、ナトリウムチャンネルおよび／またはカリウムチャンネルの活性を変調しているかどうかに関する指標、さらに、急性毒性についての情報が得られる。ナトリウムチャンネル遮断指標には、Ｐ−Ｒ間隔の増加、およびＥＣＧのＱＲＳの拡大がある。カリウムチャンネル遮断の結果、ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔が長くなる。
【０１３８】
第二の試験は、ペントバルビタールで麻酔したラット（その左心室は、以下でさらに詳細に記述する前設定プロトコルに従って行われる、電気方形波刺激にかけられる）に、注入液として、化合物を投与することを包含する。このプロトコルは、期外収縮および心室細動を誘発するための閾値の決定を包含する。さらに、電気不応性に対する効果は、単一期外拍動法（ｓｉｎｇｌｅ ｅｘｔｒａ ｂｅａｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、評価される。さらに、血圧、心拍数およびＥＣＧに対する効果が記録される。この試験では、ナトリウムチャンネル遮断薬は、第一試験から予想されるＥＣＧ変化を引き起こす。さらに、ナトリウムチャンネル遮断薬はまた、期外収縮および心室細動の誘発に対する閾値を上げる。カリウムチャンネルの遮断は、不応性を高めることにより、そしてＥＣＧのＱ−Ｔ間隔を広げることにより、明らかにされる。
【０１３９】
第三の試験は、摘出したラットの心臓を、化合物の濃度の上昇に晒すことを包含する。心室圧力、心拍数、伝導速度およびＥＣＧは、この化合物の濃度を変えて、摘出した心臓で記録される。この試験は、心筋に対する直接的な毒性効果の証拠を提供する。さらに、虚血をシミュレートする条件下にて、化合物の作用の選択性、効力および効能が確認できる。この試験で効果的であることが分かった濃度は、電気生理学的研究において、効果的であると予想される。
【０１４０】
第四の試験は、麻酔をかけたラットにおいて、冠状動脈閉塞により誘発される不整脈に対する化合物の抗不整脈活性の評価である。良好な抗不整脈化合物は、通常の条件下にて、ＥＣＧ、血圧または心拍数のいずれかに対して最小の効果を有する用量で、抗不整脈活性を有すると予想される。
【０１４１】
前出の試験の全ては、ラット組織を用いて実行される。化合物が、ラット組織にだけ特異的な効果を有しないことを保証するために、イヌおよび霊長類において、追加実験が実行される。イヌにおいて、インビボで、可能なナトリウムチャンネルおよびカリウムチャンネル遮断作用を評価するために、ＥＣＧ、心室心外膜伝導速度および電気刺激応答に対する効果について、化合物が試験される。麻酔をかけたイヌは、開胸処置にかけられ、左心室の心外膜が露出される。心臓から心膜を除去した後、左心室の心外膜面に、記録／刺激電極が縫い付けられる。このアレイおよび適当な刺激プロトコルを用いて、心外膜を横切る伝導速度、ならびに電気刺激に対する応答性が評価できる。この情報は、ＥＣＧの測定と連関して、ナトリウムおよび／またはカリウムチャンネルの遮断が起こっているかどうかを評価できるようになる。ラットにおける第一試験のように、化合物は、用量を増やした一連のボーラスとして、投与される。同時に、イヌの心臓血管系に対する化合物の可能な毒性効果が評価される。
【０１４２】
ＥＣＧに対する化合物の効果および電気刺激に対する応答はまた、ハロタンで麻酔したインタクトなヒヒ（Ｐａｐｉｏ ａｎｕｂｉｓ）で評価される。この準備では、麻酔したヒヒに、血圧カニューレおよびＥＣＧ電極が適当に配置される。さらに、単相性作動電位電極と共に、右に、刺激電極が配置される。上記試験と同様に、化合物に対するＥＣＧおよび電気刺激応答により、ナトリウムおよび／またはカリウムチャンネルの遮断が存在している可能性が明らかとなる。この単相性作動電位により、また、化合物が作動電位を広くするかどうか（カリウムチャンネル遮断薬において期待される作用）が明らかとなる。
【０１４３】
別の例として、痛みの感覚の緩和または予防に関連して、以下の試験が実行され得る。鋭い痛みの感覚に動物が応答することに対する本発明の化合物の効果を決定するために、皮膚に目に見える小疱を生じるために充分な生理食塩水溶液（５０μl、１０ｍｇ／ｍＬ）を皮下投与することに続いて、２３Ｇ針を取り付けた７．５ｇ重量の注射器からの僅かな刺し傷をモルモット（Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）の毛を剃った背中に付ける効果が評価される。各試験は、小疱の中心領域、およびその周辺でも行い、投与点からの試験溶液の拡散を検査した。もし、この試験動物が、この刺激に応答して尻込みするなら、このことは、痛みの感覚の遮断がないことを立証している。試験は、投与後、４時間までの間隔で実行した。小疱形成部位は、２４時間後に検査したところ、試験物質または生理食塩水（この試験溶液の調製に使用した媒体）の局所投与の結果としての皮膚の異常は見られなかった。
【０１４４】
（他の組成物）
本発明はまた、上式の１種またはそれ以上の化合物を含有する薬学的組成物を含むキットを提供する。このキットはまた、イオンチャンネルの活性を変調するため、不整脈を処置するため、または局所痛覚消失および／または麻酔を引き起こすため、および本明細書中で開示した他の用途のために、この薬学的組成物を使用するための説明書を備えている。好ましくは、市販のパッケージは、この薬学的組成物の１個またはそれ以上の単位用量を含む。例えば、このような単位用量は、静脈内注射の調製に充分な量であり得る。光および／または空気に敏感な化合物が、特別なパッケージおよび／または処方を必要とし得ることは、当業者に明らかである。例えば、光に不透明で、および／または外気との接触から封じられ、そして／または適当な被覆または賦形剤で処方された包装が、使用され得る。
【０１４５】
以下の実施例は、限定ではなく、例示によって提供されている。実施例では、他に特定されていなければ、出発物質は、周知の市販供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））から得た標準等級および純度のものであった。「エーテル」および「エチルエーテル」とは、それぞれ、ジエチルエーテルを意味する；「ｈ．」は、時間を意味する；「ｍｉｎ．」は、分を意味する；「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィーを意味する；「ｖ／ｖ」は、容量あたりの容量を意味する；そして比は、他に指示がなければ、重量比である。
【０１４６】
（実施例）
（実施例１）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１）
（ｉ）モルホリン（５ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）、シクロヘキセンオキシド（５．８ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を１．５時間還流した。ＧＣ分析により、反応が完了していることが示された。冷却した混合物を飽和ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびエーテル（７５ｍＬ）間で分配した。水層をエーテル（３０ｍＬ）で逆洗浄し、合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを真空下で除去し、黄色オイル（９．８３ｇ）を得た。粗生成物の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノールを真空蒸留（完全真空でｂ．ｐ．７５〜８０℃）により精製し、透明な液体を得た（８．７ｇ）。収量８２．５％。
【０１４７】
（ｉｉ） （±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（６．０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してメタンスルホニルクロリド（３．１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。このジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して８．５ｇ（収量１００％）の粗メシレートを得た。
【０１４８】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した水素化ナトリウム（１．２４ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）の、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の８０％オイル分散液に、カニューレを介して２−ナフテンエタノール（６．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液を加えた。添加後、ガスが放出し、次いで反応混合物を室温で攪拌するとゲル化が開始した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートをジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を直ちにカニューレを介してアルコラートのスラリーに加えた。反応混合物を８０℃に加熱した後、温度を４０℃に下げた。得られた黄色溶液を氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、１３．４ｇの琥珀色オイルを得た。これを水（１５０ｍＬ）に溶かし、溶液のｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。この酸性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。この塩基性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮し、７．１６ｇの粗遊離アミノエーテルを得た。この粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、４．３７ｇの純粋な遊離塩基を得た。この生成物をエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶解し、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（８０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。オイルが溶液から出現し、溶媒を真空下でエバポレートし、次いで残渣を最少量の温エチルアルコールに溶かし、大容量のエチルエーテルを加えて結晶化を誘発した。結晶を集め、３．８３ｇ（収量３１％），ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃の表題化合物を得た。元素分析の結果を表１に示す。
【０１４９】
（実施例２）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１５０】
（ｉｉ）（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（６．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してメタンスルホニルクロリド（３．１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。このジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、９．０ｇの粗メシレートを得た。
【０１５１】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した水素化ナトリウム（１．３０ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）の、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の８０％オイル分散液に、カニューレを介して１−ナフテンエタノール（６．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液を加えた。添加後、ガスが放出し、次いで反応混合物を室温で４時間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介してアルコラートのスラリーに加えた。この反応混合物を８０℃に３時間加熱した後、温度を３５℃に下げ、一晩攪拌した。反応混合物を氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、１２．０ｇのオイルを得た。これをエーテル（８０ｍＬ）に溶かし、飽和ＨＣｌエーテル溶液で処理した。粘着性生成物が溶液から生じ、溶媒を真空下でエバポレートし、得られた粗塩酸塩を水（２００ｍＬ）に溶解した。この酸性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。この塩基性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、７．２０ｇの粗遊離アミノエーテルを得た。この粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。この生成物をエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶かし、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（８０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。白色生成物が沈殿し、この固形物を集めた後、最少量の温エチルアルコールに溶かした。次いで大容量のエチルエーテルを加えて結晶化を誘発した。結晶を集め、２．３０ｇ，ｍ．ｐ．１９８〜２００℃の表題化合物を得た。元素分析結果を表１に示す。
【０１５２】
（実施例３）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃３）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１５３】
（ｉｉ） （±）−トランス−（２−モルホリニル）シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を添加した。添加を５分間で完了し、反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、４．７ｇの粗メシレートを得た。
【０１５４】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した水素化ナトリウム（０．６２ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の、乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の８０％オイル分散液に、カニューレを介して４−ブロモフェネチルアルコール（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液を加えた。添加後、ガスが放出し、次いでこの反応混合物を室温で４時間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介してアルコラートのスラリーに加えた。この反応混合物を８０℃に２時間加熱した後、温度を３５℃に下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、７．４ｇのオイルを得た。これをエーテル（８０ｍＬ）に溶かし、飽和ＨＣｌエーテル溶液で処理した。オイルが溶液から生じ、溶媒を真空下でエバポレートし、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解した。この酸性水溶液をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。この塩基性水溶液をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、３．６７ｇの粗遊離アミノエーテルを得た。この粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。生成物をエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。溶媒をエバポレートし、残渣を最少量のエチルアルコールに溶かし、大容量のエチルエーテルを加えて結晶化を誘発した。結晶を集め、１．３１ｇ，ｍ．ｐ．１４８〜１５１℃の表題化合物を得た。元素分析結果を表１に示す。
【０１５５】
（実施例４）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（２−ナフトキシ）エトキシ］］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃４）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１５６】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、４．３ｇ（収率１００％）の粗メシレートを得た。
【０１５７】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．７ｇ，２９ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−（２−ナフトキシ）エタノール（３．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介して反応混合物に添加した。得られた反応混合物を９０℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、７．８ｇの黄色オイルを得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を集め、水（２００ｍＬ）に部分的に溶解させ、不均一性水溶液をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。残りの不溶性物質を集め、沸騰エタノール（７５ｍＬ）で再結晶し、第一クロップの所望の生成物を得た。酸性水溶液を水性５０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性にし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、１．６ｇの粗遊離アミノエーテルを得た。この生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタンの混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、０．７３ｇの淡黄色のオイルを得た。次いで、純粋な遊離塩基をエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（５０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。白色沈殿物を集め、沸騰エタノール（４０ｍＬ）で再結晶し、第二クロップを得た。合わせた二つのクロップを１．０３ｇ，ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃の表題化合物を得た。元素分析結果を表１に示す。
【０１５８】
（実施例５）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃５）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１５９】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、３．９５ｇ（収率９２％）の粗メシレートを得た。
【０１６０】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６３ｇ，２６ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（４．３４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃まで９０分間加熱した後、温度を４０℃まで下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、８．３５ｇの黄色オイルを得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた白色固形物を集め、沸騰エタノール（１５０ｍＬ）で再結晶し、３．７ｇ（収率５４％），ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃の純粋な表題化合物を得た。元素分析結果を表１に示す。
【０１６１】
（実施例６）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃６）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１６２】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、４．１８ｇの粗メシレートを得た。
【０１６３】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６４ｇ，２７ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（３．６４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃まで９０分間加熱した後、温度を４０℃まで下げ、一晩攪拌を続けた。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、７．１８ｇの粗生成物を得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（１００ｍＬ）で処理した。溶媒を真空下でエバポレートし、残ったオイルを水（１００ｍＬ）に溶解し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチルおよびジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、２．８ｇの淡黄色のオイルを得た。この遊離塩基をエーテル（８０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（８０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。粘着性沈殿物を集め、最少量のエタノールに溶解させ、次いで大過剰量のエーテルを添加して結晶化を誘発し、２．２４ｇ（収率３６％），ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃の表題化合物を得た。元素分析結果を表１に示す。
【０１６４】
（実施例７）
（±）−トランス−［２−（１−ピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃７）
（ｉ）ピロリジン（２５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）、シクロヘキセンオキシド（３０ｍＬ，２９７ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を３時間還流した。ＧＣ分析により、反応が完了していることが示された。冷却した混合物を飽和ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）間で分配した。水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で逆洗浄し、合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテルを真空下で除去すると、黄色オイルが残った。この粗生成物を真空蒸留（完全真空でｂ．ｐ．６６〜６９℃）により精製し、透明な液体（４３．９ｇ）を得た。収率８７％。
【０１６５】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（ピロリジニル）］シクロヘキサノール（２．７４ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、３．２４ｇの粗メシレートを得た。
【０１６６】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６４ｇ，２７ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１−ナフテンエタノール（３．６４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃まで９０分間加熱した後、温度を４０℃まで下げ、一晩攪拌した。この反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、９．００ｇの粗生成物を得た。これをエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶媒を真空下でエバポレートし、残ったオイルを水（１００ｍＬ）にとり、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液としてエチルメタノールおよびクロロホルム（２：８，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製した。遊離アミノエーテルをエーテル（８０ｍＬ）に部分的に溶解させ、不溶物質をろ別した後、飽和ＨＣｌエーテル溶液（８０ｍＬ）をろ液に添加した。溶媒を真空下でエバポレートし、残留物をアセトンに溶解させ、そしてエーテルのアリコートの添加により結晶化を徐々に誘発した。表題化合物の二つのクロップ（０．８８ｇ、ｍ．ｐ．１０３〜１０５℃）を集めた。元素分析結果を表１に示す。
【０１６７】
（実施例８）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［Ｂ］チオフェン−３−イル）エトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃８）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１６８】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を５分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し、５．２５ｇの粗メシレートを得た。
【０１６９】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３イル）エタノール（３．５６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（２分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を７５℃まで２時間加熱した後、温度を６５℃まで下げ、一晩攪拌を続けた。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、７．７ｇのオイルを得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（１００ｍＬ）で処理した。オイルが溶液から沈殿し、溶媒を真空下でエバポレートし、得られた粗塩酸塩を水（２００ｍＬ）に溶解させた。酸性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した後、水性５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１０まで塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、３．３０ｇの粗遊離アミノエーテルが残った。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチルおよびジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を得た。この生成物をエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。溶媒を真空下でエバポレートし、残留物を最少量の沸騰メタノールに溶解させ、冷却して第一クロップ（０．７ｇ）の結晶生成物を得た。メタノールろ液にジエチルエーテルを添加して第二クロップ（０．５５ｇ）を得た。合わせた二つのクロップを１．２５ｇ、ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃の表題化合物を得た。元素分析結果を表１に示す。
【０１７０】
（実施例９）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［Ｂ］チオフェン−４−イル）エトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃９）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１７１】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を５分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、４．２４ｇの粗メシレートを得た。
【０１７２】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の水素化ナトリウム（０．６０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）エタノール（３．５６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（２分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を８５℃まで２時間加熱した後、温度を４０℃まで下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、８．２ｇのオイルを得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（１００ｍＬ）で処理した。オイルを沈殿させ、溶媒を真空下でエバポレートし、得られた粗塩酸塩を水（２００ｍＬ）に溶解させた。酸性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（５０％ ｗ／ｖ）でｐＨ１０まで塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、３．０ｇの粗遊離アミノエーテルが残った。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。生成物をエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。溶媒を真空下でエバポレートし、残留物を最少量の冷エタノールに溶解させ、エーテルを添加して結晶（１．１７ｇ、ｍ．ｐ．１７８〜１８０℃）の形成を誘発した。元素分析結果を表１に示す。
【０１７３】
（実施例１０）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１０）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１７４】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を５分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し、５．４ｇの粗メシレートを得た。
【０１７５】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−ブロモフェネチルアルコール（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（２分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を８５℃まで２時間加熱した後、温度を４５℃まで下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、８．０ｇのオイルを得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（１００ｍＬ）で処理した。オイルを沈澱させ、溶媒を真空下でエバポレートし、得られた粗塩酸塩を水（２００ｍＬ）に溶解した。酸性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（５０％ ｗ／ｖ）でｐＨ１０まで塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、２．９ｇの粗遊離アミノエーテルが残った。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。生成物をエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。溶媒を真空下でエバポレートし、残留物を最少量の冷エタノールに溶解させ、エーテルを添加して結晶（０．５３ｇ、ｍ．ｐ．１４５〜１４８℃）の形成を誘発した。元素分析結果を表１に示す。
【０１７６】
（実施例１１）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１１）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１７７】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を５分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し、５．９ｇの粗メシレートを得た。
【０１７８】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ブロモフェネチルアルコール（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（２分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を８５℃まで２時間加熱した後、温度を４５℃まで下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、８．４ｇのオイルを得た。これを１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、容量を水で２００ｍＬに調整し、ｐＨを１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整した。酸性水溶液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、２．８ｇの粗遊離アミノエーテルが残った。この粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。生成物をエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。溶媒を真空下でエバポレートし、残留物を最少量の冷エタノールに溶解させ、エーテルを添加して結晶の形成を誘発し、これを二つのクロップ（０．７４ｇ、ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃）を集めた。元素分析結果を表１に示す。
【０１７９】
（実施例１２）
（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロポキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１２）
（ｉ）出発物質のトランス−アミノシクロヘキサノールを実施例１に従って調製する。
【０１８０】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を１０分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗メシレートを得た。
【０１８１】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６ｇ，２７ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール（３．９３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加に続いてガスが発生し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃まで９０分間加熱した後、温度を４５℃まで下げ、一晩攪拌を続けた。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、８．５ｇの粗生成物を得た。これを１５％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に溶解させ、次いでエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）、溶出液として酢酸エチルおよびジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を得た。これをエーテル（８０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＨＣｌエーテル溶液（８０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。粘着性沈殿物を集め、最少量の温エタノールに溶解させ、次いで大過剰量のエーテルを添加して表題化合物（ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃）の結晶化を誘発した。元素分析結果を表１に示す。
【０１８２】
（実施例１３）
（±）−トランス−［２−［ビス（２メトキシエチル）アミノ］−１−（２−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１３）
（ｉ）ビス−（２−メトキシエチル）アミン（２５ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセンオキシド（１７．２ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を３０時間還流した。冷却した反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）間で分配した。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）でもう二回抽出し、合わせた有機層を水（８ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、粗生成物を得た。これを真空蒸留し、２６．４ｇの純粋な無色のオイルを得た。
【０１８３】
（ｉｉ） ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキサノール（４．６３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、カニューレを介してジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を５分間で完了し、反応混合物を０℃でもう１時間攪拌し、そして室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮し、４．８７ｇの粗メシレートを得た。
【０１８４】
（ｉｉｉ）あらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６０ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）の８０％オイル分散液に、カニューレを介して無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ナフテンエタノール（３．４ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、水素を通気し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。上記（ｉｉ）で調製したメシレートを乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をすばやく（３分）カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を２時間かけて９０℃まで加熱した後、温度を４０℃まで下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、８．１ｇのオイルを得た。これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、容量を水で２００ｍＬにした。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、３．５８ｇの粗遊離アミノエーテルが残った。粗生成物をシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ、ＢＤＨ Ｉｎｃ．）、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタン（２：８，ｖ／ｖ）の混合液を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。この生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、エーテル性のＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加して一塩酸塩に変換した。溶媒を真空下でエバポレートし、０．７５ｇの表題化合物（非結晶化）を得た。
【０１８５】
（実施例１４）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１４）
この化合物の合成に用いた全体の基本的な取り組み方は、図１に示すものと類似している。
【０１８６】
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノール：シクロヘキセンオキシド（２０６．５ｍＬ，２ｍｏｌ，９８％）およびモルホリン（１７５ｍＬ，２ｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）で混合し、３．５時間還流した。モルホリン（５．３ｍＬ）を反応混合物に加えた後、反応を完了させるため、さらに１．５時間還流した。次いで冷却した反応混合物を４０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）間で分配した。水層を有機層から分離し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）でもう２回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートした。真空蒸留により、３４２．３ｇ（９２．４％）の表題化合物を得た。
【０１８７】
（ｉｉ） （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノール（４０．７６ｇ，０．２２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．６０ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（２０．５３ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を合わせてジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、さらに精製をしなくても次の工程に適した粗メシレートを得た。
【０１８８】
（ｉｉｉ）３，４−ジクロロフェネチルアルコール：水素化アルミニウムリチウム（７．７９ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（４３５ｍＬ）に溶かした溶液に、３，４−ジクロロフェニル酢酸（２７．２０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を固体滴下漏斗により粉末で徐々に添加した。添加が完了すると、反応混合物を１２時間還流した。飽和硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を注意して添加することにより反応物をクエンチした後、得られた不溶物を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮し、２５．０９ｇの所望のアルコールを得た。
【０１８９】
（ｉｖ）ＮａＨ（６．００ｇ，０．２ｍｏｌ，８０％のオイル分散液）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）に加えた液に、３，４−ジクロロフェネチルアルコール（３８．８７ｇ，０．２ｍｏｌ）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた混合液をアルゴン雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌した。
【０１９０】
（ｖ）無水エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中のメシレート（ｉｉ）をすばやくアルコキシド（ｉｖ）に加え、得られた反応混合物を即座に１６時間還流した。冷却した反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、有機溶媒を真空下でエバポレートした。得られた水溶液をさらに水（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１．５に調整した。酸性水層をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、未反応の３，４−ジクロロフェネチルアルコールを除去した。さらに、水層を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ５．７に塩基性化した後、ジエチルエーテルで抽出し、残留メシレート（ｉｉ）が幾分混入する粗表題化合物を得た。ｐＨ５．７の有機抽出液の溶媒を真空下でエバポレートし、次いで残留メシレートを加水分解するため、この残渣を水素化ナトリウム（４．１２ｇ，０．１ｍｏｌ）の存在下、エタノール−水（１：１，ｖ／ｖ，２００ｍＬ）の混合液中で２時間還流した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、有機溶媒を真空下でエバポレートした。残った水溶液のｐＨを６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５．７に調整した後、ジエチルエーテル（７００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を真空下で濃縮し、純粋なアミノエーテルを得た。次に残留生成物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）間で分配した。酸性水溶液をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）でもう２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をエタノール−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ，７００ｍＬ）の混合液から再結晶し、４９．３ｇの表題化合物を得た。元素分析を表１に示す。
【０１９１】
（実施例１５）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１５）
化合物＃１５の合成は、図４Ａおよび図４Ｂに示す一連の反応に従い、これを以下で詳細に述べる。
【０１９２】
（ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノール：（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（２０．０ｇ，９８％，２２４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９．２ｍＬ，９９％，５６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした冷（−６０℃）溶液に、クロロ蟻酸ベンジル（３３．８ｍＬ，９５％、２２４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。添加を４５分以内に完了した後、反応混合物（黄色懸濁液）を室温まで加温し、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３５０ｍＬ）でクエンチした後、有機層を回収した。酸性水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、５９．６２ｇの淡黄色油状物を得た。これをさらに高真空ポンプに１５分間かけ、さらに精製をしなくても次の工程に適した５８．２３ｇ（理論収率を１７％上回る）の粗表題化合物を得た。
【０１９３】
（ｉｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノン：塩化オキサリル（２３ｍＬ，９８％、２５８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶かした冷（−６０℃）溶液に、無水ジメチルスルホキシド（３６．７ｍＬ，５１７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、温度が−４０℃以下に維持される速度で滴下した。反応混合物を次に−６０℃で１５分間攪拌した。次いでＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノール（５８．２２ｇ，工程ｉ，２２４．９ｍｍｏｌ以下）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応混合物の温度を−５０℃未満に維持した。次に反応混合物を−６０℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１５８．３ｍＬ，９９％、１．１２５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで加温した後、水（６００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５８０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して５４．５ｇの琥珀色油状物を得た。これをさらに室温で２５分間攪拌しながら高真空ポンプにかけ、さらに精製をしなくても次の工程に適した５２．０８ｇ（理論収率を５．６％上回る）の粗表題化合物を得た。
【０１９４】
（ｉｉｉ）７−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノン（５１．９８ｇ，工程ｉｉ，２２４．９ｍｍｏｌ以下）およびエチレングリコール（１８．８ｍＬ，９９＋％、３３７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）中で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）と混合し、Ｄｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ装置内で１６時間還流した。次に、反応混合物をさらに多くのトルエン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせてトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して７９．６ｇの暗色油状物を得た。粗生成物をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、次いで活性炭床（８０ｇ）に通し、得られた溶液を脱色した。この活性炭をさらに多くのエタノール（１０００ｍＬ）およびトルエン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、さらに高真空ポンプに１時間かけ、さらに精製しなくても次の工程に適した６３．２５ｇ（理論収率を６．８％上回る）の粗表題化合物を得た。
【０１９５】
（ｉｖ）１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン：７−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（３４．７９ｇ，工程ｉｉｉ，１２３．７ｍｍｏｌ以下）および１０％Ｐｂ−Ｃ（１３．９ｇ）をエタノール（９０ｍＬ）中で混合し、Ｐａｒｒ振盪装置内、室温で１．５時間水素化分解（６０ｐｓｉ）した。触媒を濾過して除去し、溶媒を真空下でエバポレートし、残渣を２０分間高真空ポンプにかけて、１５．８６ｇの表題化合物を得た（収率９９．３％）。
【０１９６】
（ｖ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）シクロヘキサノール：１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（２３．５４ｇ，工程ｉｖ，１８２ｍｍｏｌ以下）、酸化シクロヘキセン（２２．６ｍＬ，９８％、２１９ｍｍｏｌ）および水（７．８ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物を４０％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２０ｍＬ）間で分配した。塩基性水層をジエチルエーテル（２×１２０ｍＬ）でもう２回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。次に、残渣を攪拌しながら、５０℃で１時間高真空ポンプにかけ（過剰の酸化シクロヘキセンを除去するため）、３２．７９ｇの粗表題化合物を得た（収率７９．３％）。
【０１９７】
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）シクロヘキサノール（２７．４７ｇ，１２０ｍｍｏｌ，工程ｖ）およびトリエチルアミン（１５．８６ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（１８．２３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。次いで反応混合物を水−飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１，ｖ／ｖ，１２０ｍＬ）の混合液で洗浄した。洗浄液層を回収し、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートした後、残渣を４時間高真空ポンプにかけ、さらに精製しなくても次の工程に適した粗メシレートを得た。
【０１９８】
（ｖｉｉ）無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（４．３２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）に、１−ナフテンエタノール（２５．３１ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。次いで得られた混合物を室温で４時間攪拌した。
【０１９９】
（ｖｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン：メシレート（ｖｉ）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に溶かした溶液をすばやくアルコキシド（ｖｉｉ）に加え、得られた混合物を即座にアルゴン下、６６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を真空下でエバポレートした。残った水溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．５の酸性にした。未反応の１−ナフテンエタノールを抽出するため、酸性水層をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨを５Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ４．８に調整した後、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で抽出した。さらに、水溶液をｐＨ５．７に塩基性化し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で抽出した。同じ手順をｐＨ６．５および１２．１で繰り返した。異なるエーテル抽出液についてガスクロマトグラフィー分析を行い、ｐＨ４．８，５．７および６．５の有機抽出液は表題化合物を含有するが、ｐＨ１２．１のエーテル抽出液は、未知の不純物しか含有しないことが示された。ｐＨ４．８，５．７および６．５の有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣を３．５時間高真空ポンプにかけ、さらに精製しなくても次の工程に適した３５．８２ｇ（収率７５％）の表題化合物を得た。
【０２００】
（ｉｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン（１３．７３ｇ，３６．０ｍｍｏｌ，工程ｖｉ）を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と共に２−ブタノン（２００ｍＬ）に溶かした溶液を１２時間還流した。ブタノンを真空下でエバポレートし、残った水溶液を水で希釈して２５０ｍＬにした。水溶液をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した後、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。プールしたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートした。残った油状物をトルエンで共沸乾燥した。得られた粘着性生成物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中、反応生成物の結晶化を誘発するためにときどき引っかきながら一晩激しく攪拌した。得られた固形物を回収し、少量のジクロロメタン（約１０ｍＬ）に溶解し、大量のジエチルエーテル（約４００ｍＬ）を添加して再結晶化を誘発した。固形物を回収し、高真空下で３時間乾燥し、９．３ｇ（収率７６％）の表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２０１】
（実施例１６）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−（２−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１６）
化合物＃１６を、図１に示しさらに実施例１４に詳細を示したものと類似の手順に従って調製した。
【０２０２】
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−シクロヘキサノール：１−アセチルピペラジン（５ｇ，３９ｍｍｏｌ）および酸化シクロヘキセン（３．９５ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を水（１．２ｍＬ）中で混合し、１６時間還流した。冷却した反応混合物を４０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）間で分配した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、白色結晶として７．６３ｇの表題化合物を得た（収率８７％）。
【０２０３】
（ｉｉ） （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−シクロヘキサノール（３．６５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（１．５５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、周囲温度に加温した。次に、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を合わせてジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、さらに精製をしなくても次の工程に適した粗メシレートを得た。
【０２０４】
（ｉｉｉ）水素化ナトリウム（あらかじめヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄した０．８ｇ，２４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁した液に、２−ナフテンエタノールを無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。
【０２０５】
（ｉｖ） （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−（２−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：メシレート（ｉｉ）を無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液をすばやくアルコキシド混合物（ｉｉｉ）に加え、得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。冷却した反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２００ｍＬ）で逆洗浄し、溶媒を真空下でエバポレートした。残った油状物を水（８０ｍＬ）で溶解し、得られた水溶液を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性にした。未反応の２−ナフテンエタノールを抽出するため、酸性水溶液をジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートし、粗遊離アミノエーテルを得た。溶出液として酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。塩酸塩への変換は、エーテル性ＨＣｌで行い、次いでエタノール−ジエチルエーテルの混合液で再結晶し、表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２０６】
（実施例１７）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１７）
化合物＃１７は、実施例１６に記載の手順に従って１０工程で調製した。工程（ｉ）から（ｖ）は、実施例１６と同じであった。
【０２０７】
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）シクロヘキサノール（２７．７７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（１２．３２ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を合わせてジクロロメタン（１２０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、粗メシレートを得、さらに高真空ポンプに４時間かけた後、工程ｉｘに使用した。
【０２０８】
（ｖｉｉ）２，６−ジクロロフェネチルアルコール：水素化アルミニウムリチウム（１３．７５ｇ，３６５．７５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に懸濁した液に、粉末添加漏斗を介して２，６−ジクロロフェニル酢酸（５０ｇ，２４３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１６時間還流した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を徐々に添加してクエンチした。得られたスラリーを３時間攪拌した後、濾過し、不溶物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で慎重に洗浄した。エーテル濾過液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、３８．６ｇ（収率８５％）の表題化合物を得た。
【０２０９】
（ｖｉｉｉ） 水素化ナトリウム（１４４ｍｍｏｌ，４．３２ｇ，８０％オイル分散液）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に溶した液に、２，６−ジクロロフェネチルアルコール（２７．６５ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で４時間攪拌した。
【０２１０】
（ｉｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン：無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に溶かしたメシレート（ｖｉ）をすばやくアルコキシド混合物（ｖｉｉｉ）に添加し、得られた混合物を即座に６６時間還流した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、有機溶媒を真空下でエバポレートした。残った水溶液をさらに多くの水で希釈して容量（７００ｍＬ）にし、６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．５の酸性にした後、ジエチルエーテル（２×６００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨをｐＨ５．９に調整し、次いで水溶液をジエチルエーテル（７００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートし、３４．０ｇの表題化合物（収率７０％）を得た。
【０２１１】
（ｘ） （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン（１５．８５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ，工程ｉｘ）および６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を２−ブタノン（４００ｍＬ）中で混合し、１６時間還流した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機溶媒を真空下でエバポレートした。有機層をさらに水（４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×６００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートした。トルエンで共沸蒸留して表題化合物を得、さらに高真空下で１５分間乾燥した。ジエチルエーテル中で粉砕することにより塩酸塩を結晶化し、その結晶を回収し、エタノール−ジエチルエーテルの混合液から再結晶し、１１．８５ｇの純粋な生成物（収率７７％）を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２１２】
（実施例１８）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１８）
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン（１．２ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，実施例１５の工程（ｖｉｉｉ）から）をエーテル性ＨＣｌで処理した。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をジエチルエーテルで溶解し、粉砕して固形物を得た。これを回収し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合液から沈殿させ、０．８５ｇの表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２１３】
（実施例１９）
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２−トリフルオロメチル）フェネトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃１９）
（ｉ）２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノン：塩化オキサリル（２０ｍＬ，０．２３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした冷（−７０℃）溶液に無水ジメチルスルホキシド（３４ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、得られた混合物を−６０℃未満の温度で５分間攪拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノール（３７．０５ｇ，０．２ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、反応温度を−６０℃未満に維持するために滴下し、そして反応混合物を１５分間攪拌した。反応温度を−５０℃未満に維持させながら、トリエチルアミン（１４０ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次いで反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ込み、水層を分離し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。真空蒸留により、３５．１ｇ（収率９６％）の表題化合物を得た。
【０２１４】
（ｉｉ）２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノール：水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ，５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１２０ｍＬ）に懸濁した冷（０℃）懸濁液に、２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノール（２４．７ｇ，１３５ｍｍｏｌ，工程ｉ）をイソプロパノール（８０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌した後、周囲温度で３０分間攪拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機溶媒を真空下でエバポレートした。次に、残った水溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートし、さらに精製しなくても次の工程に適した２２．４８ｇの表題化合物を得た。
【０２１５】
（ｉｉｉ）（１Ｓ，２Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキシル２−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート：２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノール（７．４１ｇ，４０ｍｍｏｌ，工程ｉｉ）、２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１０．２１ｇ，４９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０ｍｇ）をトルエン（６０ｍＬ）中で混合し、Ｄｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ装置内で４８時間還流した。冷却した反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートし、（１Ｓ，２Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキシル２−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートおよび（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキシル２−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートの混合物を得た。シス／トランス混合物について、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（＋０．５％イソプロピルアミンｖ／ｖ）の混合液を用いる乾燥カラムクロマトグラフィーを行い、出発物質の２−（４−モルホリニル）シクロヘキサノールが混入した３．１９ｇの粗表題化合物を得た。この粗生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）間で分配した。水層を分離し、さらにジクロロメタン（２×１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートした。エタノール−ヘキサンの混合液から再結晶して２．７８ｇの表題化合物を得た。
【０２１６】
（ｉｖ） （１Ｓ，２Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２−トリフルオロメチル）フェネトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩：（１Ｓ，２Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）シクロヘキシル２−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（１．６４ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，工程ｉｉｉ）および水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中で混合し、還流下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．２ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて加えた。反応混合物に水（約７０ｍＬ）を加えてクエンチし、有機溶媒を真空下でエバポレートし、残った水溶液のｐＨをｐＨ９．６に調整した。水層をジエチルエーテル（２×７０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートした。次に、残渣を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）間で分配した。水溶液をｐＨ５．９に塩基性化し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、粗遊離アミノエーテルを得た。遊離塩基を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）間で分配することにより、塩酸塩に変換した。酸性水溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）でもう１回抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートした。エタノール−ヘキサンの混合液から再結晶して６３６ｍｇ（収率３８％）の表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２１７】
（実施例２０）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２０）
（ｉ）３−シクロヘキシル−１−プロピルブロミド：冷却（０℃）した３−シクロヘキシル−１−プロパノール（５ｇ，３５．１５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の三臭化リン（１．１ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。添加が完了すると、反応混合物を室温まで加温し、そして４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートし、オイルを得た。真空蒸留により、３．４ｇ（収率４７％）の表題化合物を得た。
【０２１８】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサン：無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２００ｍｇ，８．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）シクロヘキサノール（１．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、無水ジメチルホルムアミド中の３−（シクロヘキシル）プロピルブロミド（１．６７ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）の溶液をすばやく加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で逆洗浄し、溶媒を真空下でエバポレートした。残留物を水（５０ｍＬ）にとり、ｐＨを６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１．０に調整した。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した後、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ５．０〜５．５まで塩基性にし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ｐＨ５．０〜５．５の有機抽出液を合わせて真空下で濃縮し、さらに精製しなくても次の工程に適した粗表題化合物を得た。
【０２１９】
（ｉｉｉ） （１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサン一塩酸塩：６Ｍ ＨＣｌ水溶液−ブタノン（１：４，ｖ／ｖ，１００ｍＬ）の混合液中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサン（ｉｉ）を、１６時間還流した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、残った水溶液を水（約５０ｍＬ）で希釈した。酸性水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した後、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、粗表題化合物を得た。塩酸塩は、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ，〜２００ｍＬ）の混合液中で粉末化して結晶化し、次いで、ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ヘキサンの混合液から沈殿させて０．８ｇの表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２２０】
（実施例２１）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２１）
（ｉ） （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：イソプロパノール（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウムの冷（０℃）溶液に、イソプロパノール（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（１．４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、反応混合物をエバポレートし乾固し、残留物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートして表題化合物を得た。
【０２２１】
（ｉｉ） （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：次に、中間体のアルコール（ｉ）を無水酢酸（１５ｍＬ）中で２時間還流した。過剰の無水酢酸を真空下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）にとり、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水溶液をｐＨ８まで塩基性にし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残ったオイルを少量のジクロロメタンに溶かし、そして大容量のジエチルエーテルを添加し、１．０ｇ（収率６５％）の表題化合物の結晶化を誘発した。表１に元素分析結果を示す。
【０２２２】
（実施例２２）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２２）
化合物＃２２は、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成に従って調製した。エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液、（８０％オイル分散液）（３３７ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）に、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−シクロヘキサノール（２．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌した後、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンジルブロミドの溶液を加え、そして反応混合物を１６時間還流した。冷却した反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ込み、そして有機溶媒を真空下でエバポレートした。残った水溶液をさらに水（６０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．５まで酸性にした。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した後、ｐＨをｐＨ５．５に調整した。ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して純粋なアミノエーテルを得た。塩酸塩は、遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理することにより沈殿させた。アセトン−メタノール−ジエチルエーテルの混合液から再結晶し、２．６ｇ（収率６８％）の表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２２３】
（実施例２３）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２３）
化合物＃２３を、実施例１５に詳述した手順に従って７工程で調製した。工程（ｉ）から（ｖ）は、実施例１５に記載のものと同じであった。エーテル合成（工程ｖｉ）は、実施例＃２２におけるように、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成に従って実施した。
【０２２４】
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン：エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム懸濁液（８０％オイル分散液）（２２２ｍｇ，７．２５ｍｍｏｌ）に、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）シクロヘキサノール（１．５ｇ，６．６０ｍｍｏｌ，実施例１５の工程（ｖ））の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンジルブロミド（１．９ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間還流し、溶媒を真空下でエバポレートし、そして残留物を水（７０ｍＬ）にとった。この水溶液を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．５の酸性にし、次いでジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。水溶液をｐＨ４．５〜５．５まで塩基性にし、続いてジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下でエバポレートして中間体の表題化合物を得た。
【０２２５】
（ｖｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩：６Ｍ ＨＣｌ−ブタノン（１：４，ｖ／ｖ，１００ｍＬ）の混合液中のケタール中間体（工程ｖｉ）を１６時間還流した。ブタノンを真空下でエバポレートし、残った水層をさらに水（１００ｍＬ）で希釈した。酸性の水層をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した後、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして粗表題化合物を得た。この生成物をジエチルエーテルで粉末化して結晶化し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合液から再沈殿させて１．８ｇ（収率７２％）の表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２２６】
（実施例２４）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２４）
イソプロパノール（１２０ｍＬ）中の化合物＃１７（５．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を粉末として添加し、そして得られた反応混合物を反応が完了するまで室温で攪拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮して乾固した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。これを高真空下で３時間後に結晶化させた。表１に、生成物の元素分析結果を示す。
【０２２７】
（実施例２５）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２５）
化合物＃２５は、実施例１５および１７に記載のものと同じ手順に従って１０工程で調製した。工程（ｉ）から（ｖ）は、実施例１５と同じであった。
【０２２８】
（ｖｉ）ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）シクロヘキサノール（２．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９ｍＬ，１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた洗浄液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして、粗メシレートを得た。これは、さらに高真空ポンプに３０分間かけた後、工程ｉｘに用いた。
【０２２９】
（ｖｉｉ）（２，２−ジフェニル）エチルアルコール：無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．８５ｇ，２３．５６ｍｍｏｌ）に、ジフェニル酢酸（５．０ｇ，５６ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。得られた反応混合物を１時間穏やかに還流した。反応を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして得られた沈殿物をろ過して除去した。ろ液を真空下で濃縮して４．０ｇ（収率８６％）の表題化合物を得た。
【０２３０】
（ｖｉｉｉ）エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中の、ヘキサンであらかじめ洗浄した水素化ナトリウム（２５３ｍｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中の２，２−ジフェニルエチルアルコール（２．０９ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ，工程ｖｉｉ）の溶液を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。
【０２３１】
（ｉｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン：エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中のメシレート（ｖｉ）をすばやくアルコキシド（ｖｉｉｉ）に加え、反応混合物を５日間還流した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）にとり、ｐＨを６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１．０に調整した。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水層を集め、ｐＨ６．０まで塩基性にした。ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして１．５５ｇ（収率４３％）の表題化合物を得た。
【０２３２】
（ｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：６Ｍ ＨＣｌ−ブタノン（１：４，ｖ／ｖ，５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン（１．５５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。ブタノンを真空下でエバポレートし、残留物を水（５０ｍＬ）にとった。水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水層を集め、次いでジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗表題化合物を得た。この生成物をジエチルエーテルで粉末化して結晶化し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合液から再沈殿させて１．２１ｇ（収率８０％）の表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２３３】
（実施例２６）
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２６）
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）シクロヘキサノール：無水過塩素酸マグネシウム（１２．９３ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）に、無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の酸化シクロヘキセン（６．１ｍＬ，５８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、無水アセトニトリル中のチアゾリジン（５．１６ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（３５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）でもう一回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗アミノアルコールを溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）の混合液を用いる乾式カラムクロマトグラフィーにより精製し、４．８３ｇ（収率４７％）の表題化合物を得た。
【０２３４】
（ｉｉ）ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）シクロヘキサノール（３．１７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．７４ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、さらに精製しなくても次の工程に適したメシレートを得た。
【０２３５】
（ｉｉｉ）エチレングリコールジメチルエ―テル（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの８０％オイル分散液（６０８ｍｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）に、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェネチルアルコール（３．８７ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ，実施例４、工程ｖｉｉ）の溶液を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。
【０２３６】
（ｉｖ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中のメシレート（ｉｉ）をすばやくアルコキシド（ｉｉｉ）に加え、そして反応混合物を４０時間還流した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、有機溶媒を真空下でエバポレートした。残った水溶液をさらに水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨをｐＨ１．５に調整した。酸性水溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して粗遊離塩基を得た。この生成物を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，ｖ／ｖ）の混合液を用いる乾式カラムクロマトグラフィーにより精製し、２．４ｇの粗遊離アミノエーテルを得た。純粋な生成物（１．０ｇ）をエーテル性ＨＣｌで処理して塩酸塩に変換し、得られた塩をアセトン−ジエチルエーテルの混合液から再結晶して０．６９ｇの表題化合物を得た。表１に元素分析結果を示す。
【０２３７】
（実施例２７）
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物＃２７）
化合物＃２７は、図３に記載の合成スキームに従って８工程で調製した。工程（ｉ）から（ｉｖ）は、実施例１５に記載のものと同じである。
【０２３８】
（ｖ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−ナフテネトキシ）−２−シクロヘキサノール：無水アセトニトリル（１．７ｍＬ）中の無水過塩素酸マグネシウム（２７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）にシクロヘキセンオキシド（０．１２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、１−ナフテンエタノール（２．７ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流し、さらにシクロヘキセンオキシド（２．０ｍＬ，２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を還流反応混合物に０．４ｍＬ／ｈの速度で加えた。１６時間後に還流をクエンチし、冷却した反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、もう二回ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、さらに精製しなくても次の工程に適した粗表題化合物を得た。
【０２３９】
（ｖｉ）１−（１−ナフテネトキシ）−２−シクロヘキサノン：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−ナフテネトキシ）−１−シクロヘキサノール（１．０ｇ，工程ｖ）の溶液に、重クロム酸ピリジニウム（５．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、得られたスラリーをジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして次の工程の反応に適した１．０ｇの粗表題化合物を得た。
【０２４０】
（ｖｉｉ）（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン：無水メタノール（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（５．１７ｇ，４０ｍｍｏｌ）および１−（１−ナフテネトキシ）−２−シクロヘキサノン（１．７９ｇ，６．５８ｍｍｏｌ，工程ｖｉ，純度７７％）の溶液に５Ｎ ＨＣｌメタノール性溶液（２．７ｍＬ）を加え、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（３９７ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに無水メタノール（７ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に６Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、有機溶媒を真空下でエバポレートし、残った水溶液を水で１００ｍＬまで希釈し、ｐＨを６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．５に調整した。酸性の水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、水層を分離した後、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６．７まで塩基性にした。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：９から１：６，ｖ／ｖ，＋０．５％ ｖ／ｖイソプロピルアミン）の混合液を用いる乾式カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２８ｇの粗（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサンおよび（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサンを得た。（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサンからの（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサンの分離は、分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００，ＰｒｅＰａｋカートリッジ４０×１００ｍｍ，イソプロパノール−ヘキサン（２：９８，ｖ／ｖ，＋０．０５％ ｖ／ｖジエチルアミン））により行い、５９０ｍｇの表題化合物を得た。
【０２４１】
（ｖｉｉｉ） （１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：６Ｍ ＨＣｌ水溶液−ブタノン（１：４，ｖ／ｖ，４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン（４８０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，工程ｖｉｉ）の混合物を、２時間還流した。有機溶媒を真空下でエバポレートし、残った水溶液を水で５０ｍＬまで希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で二回抽出した後、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で三回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートし、残ったオイルをトルエンの共沸蒸留によりさらに乾燥した。表題化合物をヘキサン中で粉末化して結晶化（４３０ｍｇ，収率９３％）した。表１に元素分析結果を示す。
【０２４２】
【表１】
Figure 0004334766
（実施例２８）
（抗不整脈効力の評価）
冠状動脈閉塞になりやすい意識のあるラットで心不整脈の発生率に及ぼす化合物の効果を研究することにより抗不整脈効果を評価した。体重２００〜３００ｇのラットに予備的手術を施し、乱塊法（ｒａｍｄｏｍ ｂｌｏｃｋ ｄｅｓｉｇｈｎ）でグループに割り付けた。各場合において、手術の準備中に動物をハロタンで麻酔した。左大腿動脈に平均動脈圧測定および血液試料採取用のカニューレを挿入した。左大腿静脈にも薬剤注入用のカニューレを挿入した。胸腔を開き、左前部下行冠状動脈の周りにポリエチレンオクルダー（ｏｃｃｌｕｄｅｒ）を緩く設置した。次いで、胸腔を閉じた。心臓の解剖軸に沿って配置した電極を挿入することによりＥＣＧを記録した。全てのカニューレおよび電極リード線は、肩甲骨領域中央部から体外へ出した。無作為および二重盲検法様式で、術後約０．５〜２時間にビヒクルまたは試験すべき化合物を注入した。注入１５分後にオクルダーを引張り、冠状動脈を閉塞させた。ＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍数および死亡率を閉塞後３０分間モニターした。不整脈は、心室性頻脈（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）として記録し、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｍ．Ｊ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２２：６５６（１９８８）（表２を参照のこと）に従って採点した。
【０２４３】
【表２】
Figure 0004334766
ラットが閉塞前に２．９〜３．９ｍＭの範囲内の血清カリウム濃度を示さなかった場合、そのラットを本試験から除外した。閉塞は、Ｒ−波高および「Ｓ−Ｔ」波隆起の増加ならびに全左心室重量の２５〜５０％の範囲内の閉塞領域（死亡後、心臓緑色色素灌流により測定）と関連する。
【０２４４】
表３は、本明細書において記載した化合物の試験結果を所定の注入速度μｍｏｌ／ｋｇ／分の値で示す。（ＥＤ50ＡＡ）は、処置動物の不整脈評点を試験薬物溶解用賦形剤のみで処理した動物の不整脈評点の５０％に減少させる。
【０２４５】
【表３】
Figure 0004334766
（実施例２９）
（ＥＣＧパラメーターの測定）
体重２００〜２５０ｇのラットをこの実施例に用いた。動物は、６０ｍｇ／ｋｇのペントバルビトンをｉ．ｐ．投与して麻酔した。頸動脈および頸静脈にそれぞれ血圧測定および薬剤注射用のカニューレを挿入した。ＥＣＧは、心臓の解剖軸に沿って配置した電極の挿入により記録した。全化合物は、ボーラス注入として投与した。
【０２４６】
種々のＥＣＧパラメーターを測定した。表４は、試験の結果を測定したパラメーターの２５％増加を生じるのに必要とされる用量であるＥＤ25（μｍｏｌ／ｋｇ）として記載する（ｎｅ＝未実施）。Ｐ−Ｒ間隔およびＱＲＳ間隔の増加は、心臓ナトリウムチャネル遮断を示し、Ｑ−Ｔ間隔の増加は、付属的心臓カリウムチャネル遮断を示す。これは、１ａ型不整脈の特性である。
【０２４７】
【表４】
Figure 0004334766
（実施例３０）
（ナトリウムチャネル遮断の評価）
ラットを前述の手順に従って調製した。２個の銀刺激電極を胸壁を介して挿入し、左心室に移植した。方形波の刺激を、捕捉のための閾値電流、心室細動閾値電流、および有効不応期を測定するために使用した（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｇ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．３３：１２３〜１２７（１９９０））。表５は、心臓のナトリウムチャネルの遮断のこれらの指標についてのＥＤ25値を含み、ここで、このＥＤ25は、コントロールから２５％の増加を導くために必要とされる化合物のマイクロモル／ｋｇ／分での注入速度である。この不応性における増加は、カリウムチャネルの付属的な遮断を示す。捕捉のためのこの閾値電流は、「Ｉｔ」で表される。細動閾値電流は、「ＶＦＴ」で表される。有効不応期は、「ＥＲＰ」で表される。
【０２４８】
【表５】
Figure 0004334766
（実施例３１）
（イヌ迷走神経（ｃａｎｉｎｅ ｖａｇａｌ）−ＡＦモデル）
（一般的な方法）
体重が１５〜４９ｋｇであるオスまたはメスの雑種犬を、モルヒネ（初めに２ｍｇ／ｋｇ（筋肉内）、続いて２時間毎に０．５ｍｇ／ｋｇ（静脈内））およびα−クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、続いて２９．２５ｍｇ／ｋｇ／時間の注入；Ｓｔ−Ｇｅｏｒｇｅｓら、１９９７）で麻酔した。イヌを、酸素を補充した室内の空気で、ノモグラムから得られた一回呼吸量で２０〜２５呼吸／分で、気管内管を介して機械的に換気した。動脈血のガスを測定し、生理学的な範囲に維持した（ＳＡＯ2＞９０％、ｐＨ７．３０〜７．４５）。カテーテルを血圧の記録および血液ガスの測定のために大腿動脈中へ挿入し、そして薬物投与および静脈サンプリングのために両方の大腿静脈中へ挿入した。カテーテルをヘパリン処理した０．９％生理食塩水溶液とともに開存状態のままにした。体温を加熱ブランケットで３７〜４０℃に維持した。
【０２４９】
心臓を正中開胸術によって露出させ、そして心膜クレードルを形成した。３個の双極ステンレス鋼、ＴｅｆｌｏｎTMコート電極を記録および刺激のために右心房へ挿入し、そして１つを記録のために左心耳へ挿入した。プログラム可能刺激装置（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）を使用して、右心房を２ｍｓの２度の拡張性閾値パルスで刺激した。２つのステンレス鋼、ＴｅｆｌｏｎTMコート電極を左心室に挿入し、一方は記録用であり、他方は刺激用である。心室応需型ペースメーカー（ＧＢＭ５８８０，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用して、心室を９０拍／分で刺激した。このとき（特に、迷走神経−ＡＦの間）の心室の速度は過度に遅くなった。Ｐ２３ ＩＤトランスデューサーである電気生理学的増幅器（Ｂｌｏｏｍ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｆｌｙｉｎｇ Ｈｉｌｌｓ，ＰＡ）およびペーパーレコーダー（Ａｓｔｒｏｍｅｄ ＭＴ−９５０００，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）を使用して、ＥＣＧリード（ｌｅａｄ）ＩＩおよびＩＩＩ、心房および心室電位図、血圧、ならびに刺激アーチファクトを記録した。この迷走神経を頸部で分離し、二重結紮し、そして分割し、そして電極を各神経に挿入した（以下を参照のこと）。心臓におけるβ−アドレナリン作動性効果における変化を遮断するために、ナドロールを０．５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の初期用量として、続いて２時間毎に０．２５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）を投与した。
【０２５０】
（心房細動モデル）
連続的な迷走神経刺激の間に維持される持続性ＡＦを終結するための薬物の効果を評価した。単極フック電極（ＴｅｆｌｏｎTMで絶縁されたステンレス鋼、これは、端部の１〜２ｃｍを除いてコートされている）を、各神経の軸内で、かつ平行な２１ゲージ針を介して挿入した。ほとんどの実験において、単極刺激を刺激装置（モデル ＤＳ−９Ｆ，Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）で付加した。この装置は、１０Ｈｚで０．１ｍｓ方形波パルスを送達するように、そして不全収縮を生成するために必要な電圧の６０％に設定された。いくつかの実験において、双極刺激を使用した。不全収縮を生成するために要求される電圧は、３〜２０ボルトの範囲である。コントロールの条件下で、短いバーストの迅速な心房のペーシング（１０Ｈｚ、４回の拡張性閾値）を、通常２０分より長く持続したＡＦを誘発するために送達した。迷走神経刺激電圧をコントロール条件下で調整し、次いで各処置の後再調節して同一の徐脈性の効果を維持した。ＡＦを、変化する電位図の形態を伴う迅速な（コントロール条件下で、＞５００分）、不規則な心房の律動として規定した。
【０２５１】
（電気生理学的可変性および迷走神経応答の測定）
拡張性閾値電流を、安定した捕捉が得られるまで電流を０．１ｍＡずつ漸増的に増加することによって、３００ｍｓの基本周期長で決定した。引き続いてのプロトコルに関して、電流を２回の拡張性閾値に設定した。心房性および心室性ＥＲＰを期外刺激法（ｅｘｔｒａｓｔｉｍｕｌｕｓ ｍｅｔｈｏｄ）で、３００ｍｓの基本周期長でＳ１Ｓ２間隔の範囲に渡って測定した。早発性の期外刺激Ｓ２を１５回の基本的な刺激毎に導入した。このＳ１Ｓ２間隔は捕捉が生じるまで５ｍｓの増分で増加し、この最長のＳ１Ｓ２間隔はＥＲＰを規定する伝播した応答を一貫して生成しない。拡張性閾値およびＥＲＰを二連で測定し、そして平均化して一つの値を得た。これらの値は、ほぼ５ｍｓ以内であった。刺激アーチファクトおよび局所的電位図のピークの間の距離を、電動速度の指標として測定した。ＡＦ周期長（ＡＦＣＬ）を、各心房記録部位で２秒間隔に渡って、周期の数（鼓動の数−１）を計測することにより、迷走神経−ＡＦの間、測定した。３個のＡＦＣＬ測定を平均化し、各実験条件に関する全体の平均ＡＦＣＬを得た。
【０２５２】
迷走神経刺激に関する刺激電圧−心拍数の関係を、ほとんどの実験においてコントロール条件下で測定した。迷走神経を上記のように種々の電圧で刺激し、不全収縮を引き起こす電圧（３秒より大きい洞停止として定義する）を決定した。迷走神経刺激に対する応答を、各実験条件および迷走神経刺激率に対する心拍数応答を一定に保つように調整された電圧の下で確認した。不全収縮を生成することが可能ではなかった場合では、迷走神経刺激を、迷走神経−ＡＦの２回の２０分エピソードがコントロールの条件下（以下を参照のこと）で維持されるのを可能にする電圧に調整する。
【０２５３】
（実験プロトコル）
研究した実験群を表５にまとめる。表５に示される用量で、各イヌは１個の薬物だけを受容した。最初のシリーズの実験は研究の範囲の用量であり、続いて１〜３用量が与えられるブラインド研究（ｂｌｉｎｄｅｄ ｓｔｕｄｙ）によるものであった。全ての薬物を、その実験の日にプラスチック容器中に新たに調製した薬物溶液で注入ポンプによって静脈内に投与した。迷走神経刺激パラメーターをコントロールの条件下で上記のように規定し、コントロールの条件下での２０分の迷走神経刺激の間のＡＦの維持を検証した。ＡＦの終結後、心房および心室の拡張性閾値およびＥＲＰを測定した。引き続いて、これらの変数を迷走神経刺激下の心房で再評価した。電気生理学的試験は通常１５〜２０分かかった。迷走神経刺激に対するこの心拍数応答を確認し、そして迷走神経−ＡＦ／電気生理学的試験プロトコルを繰り返した。薬物前の血液サンプルを採取し、迷走−ＡＦを再び設けた。５分後に、処置の一つを表５に示す用量で投与した。全ての用量を５分間に渡って注入し、その後直ちに血液サンプルを得た。維持注入は与えなかった。ＡＦが１５分以内で終結した場合、コントロールの条件下で得られた電気生理学的測定を繰り返し、そして血液サンプルを採取した。ＡＦが最初の用量で（１５分以内に）終結しなかった場合、血液サンプルを採取し、そして迷走刺激を中断して洞調律に戻した。この電気生理学的測定を繰り返し、そしてこの用量についての第３および最終の血液サンプルを採取した。ＡＦを再び開始し、そして迷走神経−ＡＦ／薬物注入／電気生理学的試験プロトコルをＡＦが薬物で終結するまで繰り返した。
【０２５４】
（統計学的分析）
グループのデータを平均±ＳＥＭとして表す。統計学的分析を、ＡＦＣＬに関する有効用量、およびＥＲＰについて、多重比較についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｉｎｉ補正を用いるｔ−検定を使用して実施した。血圧、心拍数、拡張性閾値およびＥＣＧ間隔に対する薬物の効果をＡＦの終結について中央値用量で評価した。両側検定を使用し、そしてｐ＜０．０５を、統計学的有意を示すために採用した。
【０２５５】
【表６】
Figure 0004334766
単一の薬物を、ＡＦが終結するまで、特記した用量範囲にわたり各イヌに投与した。各用量でＡＦが終結したイヌの数を示す（μｍｏｌ／ｋｇ中でのイヌ−用量の数）。平均±ＳＥＭ、およびＡＦを終結するのに必要とされる中央値用量を示す。各イヌは１個の薬物のみを受容した。
【０２５６】
本発明の多数の化合物をこの方法によって評価してきた。これらの結果は、試験した全ての化合物がイヌ迷走神経−ＡＦモデルにおいてＡＦを終結させるのに有効であることを示した。変換速度は、このモデルでの種々の他のクラスＩおよびクラスＩＩＩの薬物について報告したものと同様である。本発明の研究においてコントロールとしてのフレカイニドの有効性は、先に報告したものに匹敵した。全ての薬物はＡＦ；効果の終結の前のＡＦＣＬを延長し、これはＡＦの終結に関する再入（ｒｅ−ｅｎｔｒｙ）モデルの波長と全体的に一致する。本発明の試験した化合物は、迷走神経−ＡＦの終結に関して中央値用量での血圧または心拍数を減少しなかった。迷走神経刺激に対する心拍数応答は全ての群において類似しており、試験したいかなる化合物によっても影響を受けなかった。不全収縮（１０±１Ｖ）を生じるために必要とされる電圧の６０％での迷走神経刺激は、１．３±０．１秒の停止を生じた。
【０２５７】
（実施例３２）
（イヌ滅菌心膜炎モデル）
このモデルを使用してＡＦおよび心房粗動（ＡＦＬ）のメカニズムを特徴付けた。Ｗａｌｄｏと研究者らは、ＡＦが再流入に依存すること、および終末部位が通常は遅延した伝導の領域であることを見出した。このイヌモデルは、露出した心房をタルク粉末にまぶし、続いて手術から回復した後に一定期間の日数にわたって心房を「バースト（ｂｕｒｓｔ）」ペーシングすることによって調製した。ＡＦは外科手術２日後、しかしながら、外科手術調製４日後まで誘発性である。持続可能な心房粗動は主に誘発性の拍動である。２日目のＡＦの誘発能はいくらか可変的であり、その結果、わずか５０％のイヌのみが必要条件の３０分間（通常、＜６０分）、持続性ＡＦを有し得る。しかしながら、４日目まで発達する持続性心房粗動はほとんどの調製物において誘発性であった。心房粗動は、薬物メカニズムを決定する目的のために容易に「マップ」される。外科手術４日後のＡＦサブサイドの誘発性は、滅菌心膜炎モデルが擬態する、心臓外科手術の後にしばしば発症するＡＦに類似する。虚血または酸選択的薬物に対するある程度の選択性を提供する、外科手術後ＡＦの病因に関連する炎症性成分があり得る。同様に、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）外科手術は、心室虚血を緩和するために行なわれ、このような患者はまた、冠動脈疾患（ＣＡＤ）に起因する温和な心房性虚血の危険があり得る。心房性梗塞はまれであるが、一方、ＡＶ結節性動脈狭窄（ｓｔｅｎｏｓｕｓ）と、ＣＡＢＧ外科手術の後のＡＦの危険性との間に関連性が存在する。この心房の自律神経支配の外科的破壊はまた、ＣＡＢＧ手術の後のＡＦに役割を果たし得る。
【０２５８】
（方法）
滅菌心膜炎のイヌモデルにおいて研究を行い、心房細動／粗動を終結させる際の化合物１の効力および有効性を決定した。重量１９ｋｇ〜２５ｋｇの成体雑種イヌに滅菌心膜炎を作製した２〜４日後に心房粗動または細動を誘発した。全ての例において、心房細動または粗動は１０分より長く持続した。全ての研究を、本発明者らのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｉｍａｌ Ｕｓｅ、およびＰｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに特記されるガイドラインに従って行った。
【０２５９】
（滅菌心膜炎心房細動／粗動モデルの作製）
イヌ滅菌心膜炎モデルを先に記載したように作製した。外科手術の時点では、先端を除いてＦＥＰポリマーでコーティングされた一対のステンレス鋼ワイヤ電極（Ｏ Ｆｌｅｘｏｎ，Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｇｅｃｋ）を右心耳、Ｂａｃｈｍａｎ束および冠状静脈洞の近位に隣接する後下左心房で縫合した。各対の各電極の間隔は、約５ｍｍであった。このワイヤ電極を、引き続いての使用のために、胸壁を通して肩甲間領域の後方に外に出した。外科手術の完了時に、このイヌに抗生物質および鎮痛剤を与え、次いで手術から回復させた。術後の世話には、抗生物質および鎮静剤の投与を含んだ。
【０２６０】
全ての犬において、術後２日目に開始する、持続的な心房細動／粗動は、心房細動／粗動の誘発可能性および持続性を確認し、そして薬物の効力を試験するための、意識があって鎮静されない状態（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ，ｎｏｎ−ｓｅｄａｔｅｄ ｓｔａｔｅ）であることを意図した。最初の手術の間に縫合した電極を介して心房性ペーシングを行った。術後４日目に、心房性粗動が誘発された場合は、開胸研究を行った。
【０２６１】
開胸研究のために、各イヌをペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）で麻酔し、そしてＢｏｙｌｅモデル５０麻酔機（Ｈａｒｒｉｓ−Ｌａｋｅ，Ｉｎｃ．）の使用により１００％酸素で機械的に換気した。この研究の間中、各イヌの体温を加熱パッドを用いて正常な生理学的範囲内に維持した。麻酔したイヌを用いて、しかし、開胸する前に、ヒス束の高周波切除を行って標準電極カテーテル技術により完全な房室性（ＡＶ）ブロックを作製した。このことは、心房性粗動の誘発後の単極心房電位図の引き続いての記録の間の心房波形および心室波形の重なりを最小にするために行なわれる。完全なＡＶブロックが作製された後、有効心室速度を、最初の手術の間に右心室に縫合した電極を介して刺激を送達するためのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ ５３７５ Ｐｕｌｓｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ．）を用いて１分あたり６０〜８０拍動の速度での心室のペーシングによって維持した。
【０２６２】
（ペーシングの間の刺激閾値および不応期の決定）
ＡＦ／ＡＦＬの誘発のために、先に記載した２つの方法のうちの１つを使用した：（１）４００ｍｓ、３００ｍｓ、２００ｍｓ、または１５０ｍｓの周期長で８ペーシング型心房拍動の牽引（ｔｒａｉｎ）後の、１または２回の早発性心房拍動の導入、あるいは、（２）心房性細動が誘発されるか、または１：１の心房補足の損失が存在するまで、自発性洞速度よりも漸進的に１分あたり１０〜５０拍動速い速度での、１〜１０秒の期間の間の迅速な心房ペーシング。心房ペーシングを、右心耳電極または後下左心房電極のいずれかから行った。全てのペーシングを、１．８ｍｓのパルス幅を有する改良型Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ５３２５プログラム型バッテリー駆動刺激器で、それぞれの基本駆動牽引の２倍の閾値の刺激を使用して行った。
【０２６３】
持続性の心房細動／粗動の誘発（これは１０分より長く続く）の後に、心房細動／粗動サイクル長を測定し、そして初期マッピングおよび分析を行って心房細動／粗動リエントリー回路の位置を決定した。心房粗動は、迅速な心房のリズム（速度、１分あたり＞２４０拍動）として規定され、これは記録された双極電位図の一定の拍動から拍動のサイクル長、極性、形態および振幅により特徴付けられる。
【０２６４】
（薬物効力試験プロトコル）
１．有効不応期（ＥＲＰ）を、３つの部位から測定した：２００ｍｓおよび４００ｍｓの２つの基本サイクル長で、右心耳（ＲＡＡ）、後左心房（ＰＬＡ）およびＢａｃｈｍａｎｓ束（ＢＢ）。
【０２６５】
２．ペーシングによりＡ−ＦｉｂまたはＡＦＬを誘発する。これを１時間の間試みた。不整脈が誘発されない場合、その日はさらなる研究を行わなかった。
【０２６６】
３．誘発された場合は、ＡＦは１０分間持続しなければならない。次いで、どちらが最初に来ようとも、自発的終息の間かまたは２０分の間、待ち時間（ｗａｉｔｉｎｇ ｔｉｍｅ）を置いた。
【０２６７】
４．次いで、ＡＦが再誘発され、そして薬物の注入の開始前に５分間置いた。
【０２６８】
５．次いで、薬物をボーラスで５分間かけて注入した。
【０２６９】
６．ＡＦが最初の投薬で終息した場合、次いで血液サンプルを採取し、そしてＥＲＰ測定を繰り返した。
【０２７０】
７．終息させるために薬物を５分間かけた。終息しない場合、次いで、第２の投薬を５分かけて与えた。
【０２７１】
８．終息し、そしてＥＲＰを測定した後、ＡＦを再誘発する第２の試みを１０分の期間試みた。
【０２７２】
９．再誘発され、そして１０分間持続した場合、血液サンプルを採取して上記＃３からの研究を繰り返した。
【０２７３】
１０．再誘発されない場合、研究を終了した。
【０２７４】
（実施例３３）
（疼痛遮断の評価）
モルモットの毛を刈り（背中のみ）、そして化合物溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）のアリコート（５０μｌ）を皮膚の直下に注射して６個のブレブを形成した。このブレブは、その外縁を消えないように印付けした。各ブレブで、規則正しい間隔で注射後４時間まで上記の疼痛応答を評価し、そして疼痛遮断の期間を３匹の動物で各試験溶液について記録した。
【０２７５】
【表７】
Figure 0004334766
本発明の多数の化合物をこの方法により評価した。結果は、試験した化合物の全てがこのモデルにおける心房細動／粗動の発症を終結する際に有効であることを示した。薬物処理の間に観察される前不整脈または心臓血管の有害な事象は存在しなかった。
【０２７６】
本明細書中に記載される全ての刊行物および特許出願は、本明細書中において、各々の刊行物または特許出願がそれぞれ、詳細かつ個々に参考として援用される場合、同一の程度で参考として援用される。
【０２７７】
上記の記載から、本発明の特定の実施態様が例示の目的で本明細書中に記載されるが、種々の改変が、本発明の意図および範囲から逸脱すること無く成され得ることが理解される。従って、本発明は添付の特許請求の範囲による場合を除いて、制限されない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための、実施例１でさらに記述される反応順序を図示している。
【図２】 図２は、本発明のシス−またはトランス−のいずれかのアミノシクロヘキシルエーテル化合物がどのように調製され得るかの手順を図示している。
【図３】 図３は、本発明の化合物のシスまたはトランスのいずれかの立体配置を調製するのに使用され得る合成方法を図示している。
【図４Ａ】 図４Ａは、実施例１５で記述した合成方法を図示している。
【図４Ｂ】 図４Ｂは、実施例１５で記述した合成方法を図示している。

Claims (18)

  1. 式（ＸＶ）を有する化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 0004334766
     ここで、各場合において、独立して、
    Ｒ１およびＲ２は、式（ＸＶ）にてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になり、式（ＩＩ）により示される環を形成し：
    Figure 0004334766
     ここで、式（ＩＩ）の該環は、図示した該窒素だけでなく、３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、独立して、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択され；ここで、炭素である任意の１個以上の該追加環原子は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換されるか、または酸素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員複素環式環を形成するように置換され；または
    Ｒ１およびＲ２は、式（ＸＶ）にてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になり、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環式環系を形成し得；
    Ａは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）のいずれかから選択され：
    Figure 0004334766
    Figure 0004334766
    Figure 0004334766
     ここで、Ｒ ７ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、およびＲ １２ は、水素であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メタンスルホンアミド、メタノイルオキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、スルファミル、チオメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびＮＨ ２ から選択され、但し、Ｒ ８ およびＲ ９ のうちの少なくとも１つは、水素以外であり；そして
    Ｚは、ＯおよびＳから選択され；
    該化合物が、その単離した鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、化合物。
  2. 以下からなる群から選択される化合物、または化合物を含有する混合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（１−ピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（１−ピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）エトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）エトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （＋）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （−）−トランス−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−（２−ナフテネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル］−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２−トリフルオロメチル）フェネトキシ］シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；および
    （１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテネトキシ）シクロヘキサン。
  3. 薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、請求項１または２に記載の化合物を含有する、組成物。
  4. 薬物の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
  5. 温血動物における不整脈を処置または予防する方法に使用するための、請求項３に記載の組成物。
  6. 温血動物におけるイオンチャンネル活性を調節する方法に使用するための、請求項３に記載の組成物。
  7. インビトロでのイオンチャンネル活性を調節する方法に使用するための、請求項３に記載の組成物。
  8. 温血動物における痙攣を処置または予防する方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  9. 温血動物における高血圧症を処置または予防する方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  10. 温血動物における長ＱＴ症候群を処置または予防する方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  11. 温血動物における高カリウム血性周期性麻痺を処置または予防する方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  12. 局所痛覚消失または麻酔を引き起こす必要がある温血動物に該局所痛覚消失または麻酔を引き起こす方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  13. 温血動物における心不全を処置または予防する方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  14. 温血動物における低血圧症を処置または予防する方法に使用するための請求項３に記載の組成物。
  15. 温血動物における心房不整脈を処置または予防する方法で使用するための、請求項３に記載の組成物。
  16. 温血動物における心室不整脈を処置または予防する方法で使用するための、請求項３に記載の組成物。
  17. 温血動物における心房細動を処置または予防する方法で使用するための、請求項３に記載の組成物。
  18. 温血動物における心室細動を処置または予防する方法で使用するための、請求項３に記載の組成物。
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