CZ20003485A3 - Aminocyklohexyletherové sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Aminocyklohexyletherové sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20003485A3
CZ20003485A3 CZ20003485A CZ20003485A CZ20003485A3 CZ 20003485 A3 CZ20003485 A3 CZ 20003485A3 CZ 20003485 A CZ20003485 A CZ 20003485A CZ 20003485 A CZ20003485 A CZ 20003485A CZ 20003485 A3 CZ20003485 A3 CZ 20003485A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
warm
blooded animal
treating
preventing
compound
Prior art date
Application number
CZ20003485A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302147B6 (cs
Inventor
Allen I. Bain
Gregory N. Beatch
Cindy J. Longley
Bertrand M. C. Plouvier
Tao Sheng
Michael J. A. Walker
Richard A. Wall
Sandro L. Yong
Jiqun Zhu
Alexander B. Zolotoy
Original Assignee
Nortran Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nortran Pharmaceuticals Inc. filed Critical Nortran Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ20003485A3 publication Critical patent/CZ20003485A3/cs
Publication of CZ302147B6 publication Critical patent/CZ302147B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Aminocyklohexyletherové sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se obecně týká aminocyklohexyletherových sloučenin, farmaceutických prostředků a komplexů, které je obsahují, a jejich therapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Arytmie je odchylka od normálního rytmu srdečního tepu a obecně je konečným výsledkem změny struktury, počtu nebo funkce iontových kanálů. Jsou známé komorové i síňové arytmie. Hlavní příčinou smrti následkem srdeční arytmie je určitý druh komorové arytmie známý jako komorová (ventrikulární) fibrilace (VF) . Konzervativní odhady uvádějí, že jen v USA má každý rok více než jeden milion pacientů koronární příhodu (definovanou jako infarkt myokardu nebo fatální koronární srdeční poruchu). Z tohoto počtu je 650 000 první srdeční příhodou a 450 000 opakovanou příhodou. Asi jedna třetina lidí na uvedenou příhodu zemře. Přes 250 000 lidí ročně umírá na srdeční příhodu do 1 hodiny po začátku příznaků a před tím, než se dostanou do nemocnice. Jedná se o náhlá úmrtí následkem zástavy srdce obvykle po komorové fibrilaci.
Síňová (atriální) fibrilace (AF) je nejběžnější arytmie pozorovaná v klinické praxi a je příčinou úmrtí řady lidí (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14): 1031, 1. 10. 1992, diskuse 1031-2; Kannel a Wolf, Am. Heart J. 123(1): 264-7, leden 1992). Síňových fibrilaci přibývá se stárnutím populace a odhaduje se, že 3-5 % pacientů nad 60 let trpí AF (Karinl W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17): 1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B.
Stroke, 22(8):983-8, 1991). Ačkoliv je síňová fibrilace zřídka smrtelná může poškodit srdeční funkci a je hlavní příčinou srdeční mrtvice (Hínton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Frie• · « · · 4 · ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
444 444· ·· · ·
Cardiology 40(4):
W.B., Archives of >,A., Abbot R.D., dlich A.L., Fisher C.M., American Journal of 509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel Internal Medicín 147(9):1561-4,1987; Wolf 1
Kannet W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H,S., Clubb K.S., Halí C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16) :1112-6, 1990).
Za účelem prevence a zmírnění srdeční arytmie byla vyvinuta antiarytmická činidla. Například antiarytmické sloučeniny třídy I byly používány pro léčení supraventrikulárních arytmií a ventrikulárních arytmií. Léčení ventrikulární arytmie je velmi důležité, protože tato arytmie může být smrtelná. Vážné ventrikulární arytmie (ventrikulární tachykardie a ventrikulární fibrilace) se nejčastěji objevují při ischemii a/nebo infarktu myokardu. Ventrikulární fibrilace se často objevuje na začátku akutní ischémie myokardu, než se plně vyvine infarkt. V současnosti neexistuje účinná farmakoterapie pro léčení a/nebo prevenci ventrikulární fibrilace během akutní ischemia. Navíc řada antiarytmických sloučenin třídy I může ve skutečnosti zvýšit úmrtnost u pacientů, kteří již měli infarkt myokardu.
Antiarytmická léčiva třídy Ia, Ic a III byla používána pro konverzi počátečního ataku AF na sinusový rytmus a prevenci opakování arytmie (Fuch a Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Farmakoterapie je ale často omezena protichůdnými účinky včetně možností zvýšení úmrtnosti a neodpovídající účinnosti (Feld G.K., Circulation 83(6): 224850, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P.,
Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 a Circulation 82 (4):1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBrid R.,
Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American
College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J.
Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research 37(3):
567-77, 1998). Stupeň konverze u antiarytmik třídy I je 50-90 % (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994;
Steinbeck G., Remp T., HofFmann E., Journal of Cardiovascular Elektrofysiology 9(8 Suppl): 104-8, 1998). Antiarytmika třídy III jsou účinnější pro ukončení síňového chvění než pro AF a obecně méně účinné než léčiva třídy I pro ukončení AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aglng 13(1):51-70, 1998) . Příklady takových léčiv zahrnují ibutilid, dofetilid a sotalol. Stupeň konverze u těchto léčiv je 30-50 % pro začínající AF (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), a také s nimi souvisí riziko vyvolání „Torsades de Pointes ventrikulární tachyarytmie. U ibutilidu se riziko ventrikulární proarytmie odhaduje na 4,4 % a 1,7 % u pacientů vyžadujících kardioverzi pro neustupující ventrikulární arytmie (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A): 46-52, 1996). Tyto případy jsou zejména tragické, protože AF jako taková je zřídka smrtelná.
Proto existuje potřeba nového způsobu antiarytmického léčení ventrikulární arytmie i atriální arytmie. Předkládaný vynález uspokojuje tuto potřebu a dále poskytuje další spojené výhody.
Podstata vynálezu
V jednom provedení vynález poskytuje aminocyklohexyletherové sloučeniny vzorce I nebo jejich solváty nebo farmaceuticky upotřebitelné soli ve kterém symboly nezávisle na umístění jsou:
(I) • · • · • ·
X je přímá vazba, skupina -C (R6,Ru)-Y- a skupina -C(R13)=CH-;
Y je přímá vazba, atom kyslíku, síry a alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová a benzylová skupina;
Ri a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 7 až 12 atomů uhlíku; nebo
Ri a R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou přímo připojeny ve vzorci (I), tvoří kruh vzorce (II):
(II) ve kterém je kruh vzorce (II) tvořen uvedeným atomem dusíku a třemi až devíti dalšími atomy kruhu nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, dusíku, kyslíku a síry; přičemž kterékoliv dva sousední atomy kruhu mohou být vzájemně spojeny jednoduchou nebo dvojnou vazbou a přičemž kterýkoliv jeden nebo několik dalších atomů uhlíku kruhu může být substituováno jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, hydroxyalkylalkylová skupina 1 obsahující 3 až atomy uhlíku, oxoskupina, acylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarboxylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, nebo může být substituováno za vzniku spiro pěti nebo šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a • ···· ♦ · · ·· ·· • · « ···· · · · · • · · · · · · · • · · · *····· ··· · · · · · * ··· ·· ··· ···· ·· ·· síry; a libovolné dva sousední další atomy uhlíku kruhu mohou být sloučeny za vzniku karbocyklického kruhu obsahujícího 3 až 8 atomů uhlíku, a libovolný jeden nebo několik dalších atomů dusíku kruhu může být substituováno substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo
Ri a R2, pokud se uvažují dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou přímo připojeny ve vzorci (I), mohou tvořit bicyklický kruhový systém vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-azabicyklo [3, 2, 2] nonan-3-ylová skupina, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan2-ylová skupina, 3-azabicyklo[3,1,0]-hexan-3-ylová skupina a 3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-ylová skupina;
R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu uvedenému ve vzorci (I) v pozici 3, 4, 5 nebo 6 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a pokud jsou obě skupiny R3 a R4 připojeny ke stejnému atomu cyklohexanového kruhu, mohou dohromady tvořit spiro pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomů kyslíku a síry;
R5, Rs a Ri4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová a benzylová skupina, nebo R6 a R44, pokud se uvažují spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit spiro cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, karbocyklický kruh obsahující 3 až 13 atomů uhlíku, kruhové systémy vzorců (III), (IV), (V), (VI), (VII) a (VIII):
• · · ·
kde R7, Rs a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, chloru, fluoru, karboxyskupina, atom vodíku, hydroxyskupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a skupina N(R15Ri6), kde Rj5 a Ri6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
kde Rio a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, chloru, fluoru, karboxyskupina, atom vodíku, hydroxyskupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(R15Ri6), kde R15 a RJ6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová • 0 ·«
0 « • «0 · · ·
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
12“ (VI) kde je skupina Ri2 vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, chloru, fluoru, karboxyskupina, atom vodíku, hydroxyskupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová alkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(Ri5Ri6), kde Ri5 a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupiny CH, CH2, atom kyslíku, dusíku a síry, kse Z může být přímo vázáno ke skupině X, jak je uvedeno ve vzorci (I), pokud Z je CH nebo atom dusíku, nebo Z může být přímo vázáno ke skupině Ri7, pokud Z je atom dusíku a skupina R17 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a benzylová skupina;
včetně jejich isolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických isomerů a jejich směsí.
fc··· • · fc fcfc · · ···· • · · · · · · · • fcfc · ♦ ····· • « · fcfc ♦ fcfc ♦ • fcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc ··
V jiném provedení poskytuje vynález prostředek nebo léčivo, které obsahuje sloučeninu vzorce I v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem, ředidlem nebo přísadou, a dále poskytuje způsob přípravy prostředku nebo léčiva, které obsahuje sloučeninu vzorce I.
V jiném provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) v množství schopném léčity chorobu nebo stav teplokrevných zvířat a/nebo působit prevenci chorob nebo stavů teplokrevných zvířat, která by jinak těmito trpěla, a dále obsahuje alespoň jeden farmaceuticky upotřebitelný nosič, ředidlo nebo přísadu. Vynález dále poskytuje způsob léčení choroby nebo stavu teplokrevných zvířat a/nebo prevence choroby nebo stavu, přičemž se podává therapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I), nebo prostředku obsahujícícho sloučeninu vzorce (I) . Choroby a stavy, na které se aplikují sloučeniny, prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu, jsou následující: arytmie, choroby centrální nervové soustavy, konvulze, epileptické křeče, deprese, úzkost, schizofrenie, Parkinsonova choroba, dýchací potíže, cystická fibrosa, astma, kašel, zánět, artritida, alergie, gastrointestinální poruchy, močová inkontinence, syndrom podrážděných vnitřností, kardiovaskulární choroby, mozková nebo srdeční ischemie, hypertenze, syndrom dlouhého QT, mrtvice, migréna, oční choroby, diabetes mellitus, myopatie, Beckerova myotonie, myasthenie gravis, vrozená paramyotonie, maligní hyperthermie, hyperkalemická periodická paralysa, Thomsenova myotonie, autoimunní poruchy, odmítnutí transplantátu nebo kostní dřeně, selhání srdce, hypotenze, Alzheimerova choroba nebo další poruchy související s kovy a alopecie.
V jiném provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek obsahující množství sloučeniny vzorce (I) schopné produkce lokální analgéze nebo anestéze u teplokrevných zvířat, která to potřebují, a farmaceuticky upotřebitelný nosič, ředidlo nebo přísadu. Vynález dále poskytuje způsob vyvolání lokální φ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ ΦΦΦΦ· • · « · ♦ φ φ · · φ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ Φ· analgéze nebo anestéze u teplokrevných zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu vzorce (I). Tyto prostředky a postupy lze použít pro zbavení nebo zabránění pocitu bolesti u teplokrevných zvířat.
V jiném provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek obsahující takové množství sloučeniny vzorce (I), které je schopné zvýšit libido u teplokrevných zvířat, která to potřebují a farmaceuticky upotřebitelný nosič, ředidlo nebo přísadu. Vynález dále poskytuje způsob zlepšení libida teplokrevných zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I). Tyto prostředky a způsoby lze použít například pro léčení sexuální disfunkce, například impotence mužů a/nebo ke zvýšení sexuální touhy pacientů bez sexuální disfunkce. Jiným příkladem je podávání therapeuticky účinného množství býkům (nebo jinému chovnému dobytku) za účelem podpory ejakulace semene, kdy se ejakulované semeno odebírá a skladuje za účelem oplodnění samic-krav při podpoře chovných programů.
V jiném provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce (I) nebo prostředek, který ji obsahuje, pro použití buď pro modulaci aktivity iontového kanálu u teplokrevných zvířat nebo pro modulaci aktivity iontového kanálu in vitro.
Toto a další provedení předkládaného vynálezu bude zřejmé s odkazem na následující obrázky a podrobný popis.
Popis obrázků, na výkresech
Obr. I ilustruje reakční sekvenci dále popsanou v příkladu 1, pro přípravu aminocyklohexyletherové sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
• ΦΦΦ φφ φφ ·· φ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφφ φ φφ · φφφφφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ ·· ··
Obr. 2 ilustruje postup, pomocí kterého se mohou připravit buď cis- nebo trans-aminocyklohexyletherové sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Obr. 3 ilustruje syntetický přístup, pomocí kterého se mohou připravit buď cis- nebo trans-stereoisomery sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Obr. 4A a 4B ilustrují syntetický přístup popsaný v příkladu 15.
Podrobný popis vynálezu
Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález se týká aminocyklohexyletherových sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících aminocyklohexyletherové sloučeniny a různých použití sloučenin a kompozic podle předkládaného vynálezu. Tato použití zahrnují blokování iontových kanálů in vitro nebo in vivo, léčení arytmií, dosažení anestézie a dalších použití popsaných podle předkládaného vynálezu. Aby bylo možné vynálezu porozumět, jsou dále uvedeny definice a vysvětlení konvencí používaných podle vynálezu.
Definice a konvence
Aminocyklohexyletherové sloučeniny podle vynálezu mají etherový atom kyslíku v poloze 1 cyklohexanového kruhu a aminový atom dusíku v poloze 2 cyklohexanového kruhu, přičemž další polohy jsou číslovány v odpovídajícím pořadí tak, jak je uvedeno dále na struktuře (A):
900· • 9 0 · · · · ·
00 9 990099 • •9 09 9090
009 00 090 0000 00 ··
(A)
Vazby cyklohexanového kruhu k atomu kyslíku v poloze 1 a atomu dusíku v poloze 2 ve výše uvedeném vzorci mohou být vzájemně v poloze cis nebo trans. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je stereochemie aminového a etherového substituentu na cyklohexanovém kruhu buď (R,R)-trans nebo (S,S)-cis. V jiném výhodném provedení je stereochemie buď (R, S)-cis nebo (S,R)-cis.
Ve vzorcích uvedených podle vynálezu může být vazba k substituentu a/nebo vazba, která připojuje část molekuly ke zbytku sloučeniny, znázorněna tak, že protíná jednu nebo více vazeb v kruhové struktuře. To znamená, že vazba může být připojena k jakémukoli atomu, který tvoří strukturu kruhu, pokud může být na tomto atomu jinak přítomen atom vodíku. Pokud není pro určitou polohu ve struktuře identifikován žádný substituent, potom je v této poloze přítomen atom(y) vodíku. Například sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující skupinu A-XCH(R5)-, kde A má vzorec III
zahrnují sloučeniny vzorce B:
*··· • · ·
• · · · • · ·
„X-CH(R5)— *9 (B) kde B jsou skupiny, kde jakýkoli atom kruhu, který může být jinak substituovaný atomem vodíku, může být na místě tohoto vodíku substituovaný buď substituentem R7, R8 nebo R9, pod podmínkou, že se každá skupina R7, R8 a R9 vyskytuje na kruhu pouze jednou. Atomy kruhu, které nejsou substituovány žádnou skupinou R7, R8 nebo R9, jsou substituovány atomem vodíku. V případech, kdy se uvádí, že nearomatický kruh je substituovaný více, než jednou skupinou R, a tyto skupiny R jsou připojeny k nearomatickému kruhu vazbami, které protínají vazby kruhu, potom skupiny R mohou být přítomny na různých atomech kruhu nebo na stejném atomu kruhu, pokud tento atom může být jinak substituovaný atomem vodíku.
Pokud tedy vynález uvádí sloučeniny obsahující skupinu A-XCH(R5)-, kde A je arylová skupina VI d
(VI) vynález zahrnuje sloučeniny, kde -X-CH(Rs)- je připojena přes X k arylové skupině VI na jakémkoli atomu, který tvoří arylovou skupinu VI, pokud tento atom skupiny VI může být jinak substituovaný atomem vodíku. Ve struktuře VI je tedy přítomno sedm poloh (označených písmeny „a až „g), kde může být připojena skupina -X-CH(R5)- a je připojena v jedné z těchto sedmi poloh.
Skupina Ri2 obsadí jedinou polohu ze zbývajících šesti poloh a ve zbývajících pěti polohách budou přítomny atomy vodíku, Je třeba poznamenat, že pokdu je Z dvojvazný atom, například atom
9 9
9 9
9 9 ··· ·· ke
• ·«
9 9 9
9 9
9 9 9
99 kyslíku nebo atom síry, skupině -X-CH(R5)-.
potom Z nemůže být přímo vázána
Pokud je podle vynálezu přítomen asymetrický dvouvazný zbytek, potom může být tento dvouvazný zbytek umístěn jakýmkoli možným způsobem, který poskytuje stabilní chemickou strukturu. Například pro sloučeniny obsahující skupinu A-X-CH(R5)-, kde X je C(Ri4,R6)-Y, vynález zahrnuje sloučeniny obsahující jak skupiny A-C (Rio R6)-Y-CH (R5)-, tak skupiny A-Y-C (Ri4, R6) -CH (R5) - .
Vlnovkovitá vazba od substituentu ke středu cyklohexanového kruhu naznačuje, že tato skupina může být umístěna na kterékoli straně roviny centrálního kruhu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Pokud není uvedeno jinak, předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a diastereomerní formy aminocyklohexyletherových sloučenin podle předkládaného vynálezu. Vynález také zahrnuje čisté stereoizomery, směsi enantiomerů a/nebo diastereomrů a směsi různých sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se tedy mohou vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí a jednotlivých diastereomerů nebo enantiomerů, přičemž předkládaný vynález zahrnuje všechny izomerní formy. Racemát nebo racemická směs nezahrnuje nutně směs stereoizomerů 50:50.
Termín „nezávisle na jakémkoli výskytu znamená, že (i) když se jakákoli proměnná vyskytuje ve sloučenině podle vynálezu více, než jednou, definice této proměnné při každém výskytu je nezávislá na její definici ve všech ostatních případech; a (ii) význam jakýchkoli dvou různých proměnných (například Ri v sadě Ri a R2) je vybrán bez ohledu na význam ostatních členů sady. Kombinace substituentů a/nebo proměnných je možná pouze tehdy, pokud tato kombinace vede ke stabilní sloučenině.
·
999 • · 9 99999 9 «9 9 999999 • 99 99 9999 9*9 99 ··· 99 99 99 99
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou podle předkládaného vynálezu termíny definovány následujícím způsobem:
„Kyselé adiční soli jsou soli, které zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí a vznikají s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně nebo organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina salicylová a podobně.
„Acylová skupina znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou uhlovodíkovou skupinu ukončenou karbonylovou skupinou -(C=0)- obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku. Mezi příklady patří acetylová skupina (CH3C=O-, acylová skupina obsahující 2 atomy uhlíku) a propionylová skupina CH3CH2C=O-, acylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku).
„Alkanoyloxyskupina je esterový substituent, kde etherový atom kyslíku je místem připojení k molekule. Mezi příklady patří propanoyloxyskupina [ (CH3CH2C=O-O-, alkanoyloxyskupina obsahující 3 atomy uhlíku] a ethanoyloxyskupina [CH3C=O-O-, alkanoyloxyskupina obsahující 2 atomy uhlíku].
„Alkoxyskupina je atomem kyslíku substituovaná alkylová skupina, například methoxyskupina [-OCH3, alkoxyskupina obsahující 1 atom uhlíku].
„Alkoxyalkylová skupina je alkylenová skupina substituovaná alkoxyskupinou. Například methoxyethylová skupina [CH3OCH2CH2-] a ethoxymethylová skupina [CH3CH2OCH2-], které jsou obě alkoxyalkylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku.
• 9999 9 9* «9 99 ·· 9 99 · 9 9 9 9 9 • · 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 «99999 999 99 9999
999 99 999 9999 99 99 „Alkoxykarbonylová skupina je esterový substituent, kde karbonylový atom uhlíku je místem připojení k molekule. Mezi příklady patří ethoxykarbonylová skupina [CH3CH2OC=O-, alkoxykarbonylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku] a methoxykarbonylová skupina [CH3OC=O-, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 atomy uhlíku].
„Alkylová skupina je rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový fragment obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, který má jedno místo připojení. Mezi příklady patří n-propylová skupina (alkylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku), iso-propylová skupina (také alkylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku), a t-butylová skupina (alkylová skupina obsahující 4 atomy uhlíku) .
„Alkylenová skupina je dvouvazná skupina, kterou je rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový fragment obsahující uvedený počet atomů uhlíku a má dvě místa připojení. Příkladem je propylenová skupina [-CH2CH2CH2-, alkylenová skupina obsahující 3 atomy uhlíku].
„Alkylkarboxyskupina je rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový fragment ukončený karboxylovou skupinou [-COOH]. Mezi příklady patří karboxymethylová skupina [HOOC-CH2-, alkylkarboxyskupina obsahující 2 atomy uhlíku] a karboxyethylová skupina [HOOC-CH2CH2-, alkylkarboxylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku] .
„Arylová skupina je aromatická skupina, která obsahuje alespoň jeden kruh, který má konjugovaný systém π elektronů a je to například karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina (také známá jako heteroarylová skupina a biarylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované. Karbocyklické arylové skupiny jsou obecně výhodnými sloučeninami podle vynálezu, přičemý fenylové a naftylové skupiny jsou výhodnými karbocyklickými arylovými skupinami.
···· „Arylalkylová skupina je alkylenová skupina, kdy jedno z míst připojení je připojeno k arylové skupině. Příkladem arylalkylové skupiny je benzylová skupina [C5H5CH2-, arylalkylová skupina obsahující 7 atomů uhlíku].
„Cykloalkylová skupina je kruh, kterým může být nasycený nebo nenasycený a monocyklický, bicyklický, nebo tricyklický kruh tvořený pouze atomy uhlíku. Příkladem cykloalkylové skupiny je cyklopentenylová skupina (C5H7-), což je pětiuhlíková nenasycená cykloalkylová skupina.
„Karbocyklická skupina znamená kruh, kterým může být buď arylový kruh nebo cykloalkylový kruh, které jsou oba definované výše.
„Karbocyklická arylová skupina znamená aromatickou skupinu, kde atomy, které tvoří kruh jsou atomy uhlíku. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují monocyklické karbocyklické arylové skupiny, jako je fenylová skupina a bicyklické karbocyklické arylové skupiny, jako je naftylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituované.
„Heteroatom znamená neuhlíkový atom, přičemž ve sloučeninách podle vynálezu jsou výhodnými heteroatomy bór, dusík, kyslík, síra a fosfor a zvláště výhodnými jsou dusík, kyslík a síra.
„Heteroarylové skupina je arylová skupina obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a zbývajícími atomy jsou heteroatomy a patří mezi ně heterocyklické systémy popsané v „Habook of Chemistry and Physics, 49 edice, 1968, R.C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Clevela, OH. Viz. zejména sekce C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Mezi vhodné heterocykly patří furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina, a podobně.
„Hydroxyalkylová skupina je rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový fragment nesoucí hydroxylovou skupinu (-0H). Mezi pří• · · ····· , · · · ««···· • · · ·· ·«·· ··· ·· .······ «· ·· klady patří hydroxymethylová skupina (-CH2OH, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku) a 1-hydroxyethylová skupina (-CHOHCH3, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 atomy uhlíku).
„Thioalkylová skupina je alkylová skupina substituovaná atomem síry, například thiomethylová skupina (CH3S-, thioalkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku).
„Modulační v souvislosti s aktivitou iontového kanálu znamená, že se aktivita iontového kanálu může buď zvýšit nebo snížit jako odezva na podávání sloučeniny nebo kompozice podle předkládaného vynálezu. Iontový kanál se tedy může aktivovat, takže přenáší více iontů, nebo se může blokovat, takže nepřenáší žádné ionty nebo přenáší méně iontů.
„Farmaceuticky přijatelné nosiče pro terapeutické použití jsou v oblasti farmacie známé a jsou popsané například v Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Může se použít například sterilní šalin a šalin pufrovaný fosfátem na fyziologické pH. Ve farmaceutických kompozicích se mohou použít konzervační látky, stabilizátory, barviva a dokonce příchutě. Jako konzervační činidlo se může přidat například benzoan sodný, kyselina sorbová a estery phydroxybenzoové kyseliny. Viz. výše strana 1449. Dále se mohou použít antioxidační a suspendující činidla, která jsou také popsaná v publikaci uvedené výše.
„Farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu odvozenou kombinací této sloučeniny a organické nebo anorganické kyseliny (kyselé adiční soli) nebo organické nebo anorganické báze (bazické adiční soli). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít buď ve formě volné báze nebo ve formě soli, přičemž obě formy jsou předmětem podle předkládaného vynálezu.
„Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu bude záviset na způsobu podávání, druhu teplokrevného • · • · živočicha, a fyzických vlastnostech tohoto teplokrevného živočicha. Tyto faktory a jejich vztahy pro určení tohoto množství jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé. Toto množství a způsoby podávání se mohou přizpůsobit tak, aby se dosáhlo optimální účinnosti, ale bude záviset na takových faktorech, jako je hmotnost, dieta, souběžná léčba a na dalších faktorech, které jsou odborníkům v oblasti medicíny známé.
Kompozice označené podle vynálezu jako „obsahující sloučeninu vzorce I zahrnují kompozice obsahující více než jednu sloučeninu vzorce I.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu
Sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou aminy, které mají vzorec I:
κ (I)
Sloučeninami vzorce I jsou aminocyklohexylethery. Přesněji jsou tyto aminocyklohexylethery substituované v poloze 2 cyklohexylového kruhu aminoskupinou -NRiR2. Cyklohexylový kruh může být také substituovaný dalšími substituenty (označenými jako R3 a R4) , které jsou podrobněji popsány dále. Příklady konkrétních sloučenin vzorce I jsou uvedeny dále:
V závislosti na výběru substituentů Ri a R2 mohou být sloučeniny vzorce I primárními, sekundárními nebo terciárními aminy (tj. jak Rx, tak R2 je atom vodíku, pouze jedna ze skupin Ri a R2 je atom vodíku nebo žádná ze skupin Rx a R2 není atom vodíku). Pokud se jedná o terciární amin, může to být cyklický amin. Aminové substituenty Ri a R2 mohou být nezávisle na sobě • · vybrané ze substituentu., mezi které patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující jeden až osm atomů uhlíku (tj . Cj-salkylová skupina), alkoxyalkylová skupina obsahující tři až osm atomů uhlíku (tj. C3_8alkoxyalkylová skupina), alkylová skupina obsahující tři až osm atomů uhlíku, kdy jeden atom uhlíku je substituovaný hydroxylovou skupinou (tj. Ci-8hydroxyalkylová skupina) a arylalkylová skupina obsahující sedm až dvanáct atomů uhlíku (tj . C7-i2arylalkylová skupina) .
Alternativně mohou Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané ve vzorci I, tvořit kruh vzorce II:
(Π) kde kruh II vzniká z atomu dusíku, jak je uvedeno na obrázku, a ze tří až devíti dalších atomů kruhu nezávisle vybraných z atomů uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, kde mohou být jakékoli dva další atomy v kruhu spojeny dohromady jednoduchou nebo dvojnou vazbou a kde jakýkoli jeden nebo více dalších atomů uhlíku v kruhu může být substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, oxoskupina, acylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarboxylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, nebo může být substituovaný za vzniku spiro pěti nebo šesti členného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a síry (například acetalové, thioacetalové, ketalové nebo thioketalové skupiny); a jakékoli další dva sousední atomy uhlíku v kruhu mohou být kondenzovány k tříčlennému až osmičlennému karbocyklickému kruhu a jakýkoli jeden nebo více dalších atomů dusíku v kruhu mohou být substituovány substituenty vybranými • · • · • · · ····· • · · · »···*· ··· ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Příklady substituentů obsahujících kondenzovaný kruhový systém zahrnují perhydroindolylovou skupinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu.
V souvislosti s kruhem vzorce II mohou být jakékoli dva sousední atomy v kruhu spojeny dohromady jednoduchou nebo dvojnou vazbou. Kruh vzorce II může být tedy nasycený nebo nenasycený a nenasycený kruh může obsahovat jedno nebo více než jedno míst nenasycení. .Jinými slovy může kruh II obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, je však třeba poznamenat, že nenasycený kruh II je chemicky stabilní.
Alternativně mohou Ri a R2, pokud jsou uvažovány společně s 2amino atomem dusíku ve vzorci I, tvořit bicyklický kruh. Bicyklícké kruhy zahrnují například 3-azabicyklo[3,2,2]nonan, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan, 3-azabicyklo[3,1,0]hexan, a 3-azabicyklo[3,2,Ojheptan. Pro tyto deriváty jsou substituenty v poloze 2 cyklohexyletherů vzorce I následující skupiny: 3-azabicyklo[3, 2,2]nonan-3-ylová skupina, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-ylová skupina, 3-azabicyklo[3,1, 0]hexan-3-ylová skupina a 3-azabicyklo [3, 2, 0] heptan-3-ylová skupina.
S výhodou Ri a R2, když se uvažují společně, obsahují pouze jeden heteroatom. Výhodnými heteroatomy jsou atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příkladem kruhu, kde Rx a R2 společně obsahují kyslíkový heteroatom, je morfolinylová skupina. Příkladem kruhu, kde Ri a R2 společně obsahují druhý atom dusíku jako heteroatom, je piperazinylová skupina.
Cyklohexanové substituenty R3 a R4 mohou být nezávisle na sobě vázány k polohám kruhu 3, 4, 5 nebo 6 (tj., R3 i R4 mohou být vázány ve stejné poloze kruhu nebo mohou být každá vázaná k různým polohám kruhu. R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány • ·
ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a, pokdu jak R3 tak R4 jsou vázány ke stejnému atomu cyklohexanového kruhu, mohou společně tvořit spiro pěti- až šesti-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu síry. Výhodné heterocyklické substituenty obsahují buď jeden atom kyslíku nebo jeden atom síry v kruhu.
V závislosti na identitě X může mít etherová strana řetězce -CH(R5)-X-A ve vzorci I různé formy. Například sloučenina vzorce I může mít X jako skupinu -C (R6,R14)-Y-, kde Y může být jakákoli přímá vazba, atom kyslíku, atom síry, nebo alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. R6 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a benzylová skupina nebo R6 a R14 mohou společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvořit spirocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku. Tedy sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R6 a Ri4 jsou atom vodíku a Y je přímá vazba tak, že X může být skupina CH2.
Alternativně může být X alkenylenová skupina, například cisnebo trans alkenylenová skupina, C(Ri3)=CH, kde Ri3 může být atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina nebo benzylová skupina. Pro tyto sloučeniny vzorce I, kde X je alkenylenová skupina, je X s výhodou trans-alkenylenová skupina.
Alternativně může být X přímá vazba. Nezávisle na výběru A, X a dalších proměnných je R5 vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a benzylová skupina.
Etherový postranní řetězec A je obecně hydrofobní skupina. Typicky hydrofobní skupina zahrnuje nepolární chemické skupiny, * · • · • ♦ φ · • · · jako jsou uhlovodíky nebo uhlovodíky substituované halogeny nebo ethery nebo heterocyklické skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry v kruhu. Vhodnými uhlovodíky jsou alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku a karbocyklické kruhy obsahující 3 až 13 atomů uhlíku. Zvláště výhodnými cyklickými uhlovodíky jsou aromatické skupiny, jako je fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, acenaftylová skupina a fluorenylová a představují je vzorce (III), (IV), (V), (VI), (VII), nebo (VIII) v tomto pořadí.
Vhodnou skupinou „A ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je .fenylový kruh vzorce III:
kde R7, Re a R9 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, atom chloru, atom fluoru, karboxylové skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a skupina N(Ri5,Ri6), kde R15 a Ri6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina, a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Pro sloučeniny vzorce I, kde X je přímá vazba nebo skupina CH2, je nejméně jedna ze skupin R7, Rs a R9 s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (-NRisRíe, kde RJ5 a R16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, acetylová skupina, methansulfo• 0 »000 0000 0 · 0 00000 • 00 0 000000 000 00 0000 000 00 000 0000 ·· ·· nylová skupina, a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) , atom bromu, atom chloru, atom fluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina. Pro sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH=CH a R3 a R4 jsou atom vodíku, je nejméně jedna ze skupin R7, Re a R9 s výhodou substituent jiný, než atom vodíku.
Dalšími vhodnými skupinami „A ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu jsou 1-naftylové skupiny, které reprezentuje vzorec IV:
kde R10 a Rn jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, atom chloru, atom fluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupina N(Ri5,Ri6), kde R15 a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
4
Dalšími výhodnými skupinami „A ve sloučeninách podle vynálezu, jsou 2-naftylové skupiny vzorce V:
kde Rio a Rn jsou nezávisle na sobě atom bromu, atomchloru, atomfluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonarnidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxysktipina obsahující 2 až 7 atomlů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(Ri5,Ri6), kde R15 a R16 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak je definováno výše.
Dalšími vhodnými skupinami „A ve sloučeninách podle vynálezu, jsou aromatické sloučeniny vzorce VI:
12~ (VI) kde R12 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, atom chloru, atom fluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 φφφφ φφ φφ ·· • φφφ* ’Σ · φ ····· • φφ φ φ φ φ Φ Φ · φφφ φ φ * * * . * •φφ φφ φφφφφφφ ·· ·· až 6 atomů uhlíku, a skupina N(R15,Ri6), kde Ri5 a R16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH, skupina CH2, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde Z může být vázána přímo k „X, jak je uvedeno ve vzorci I, pokud Z je skupina CH nebo atom dusíku nebo může být Z vázána přímo k R17, pokud je Z atom dusíku a RJ7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a benzylová skupina.
Arylovými skupinami vzorce VI jsou deriváty indenu, indolu, benzofuranu · a thianaftenu, kdy je Z methylenová skupina, atom dusíku, atom kyslíku a atom síry (v tomto pořadí). Výhodnými heterocyklickými skupinami vzorce VI jsou indol, když Z je skupina NH, benzofuran, když Z je atom kyslíku a thianaften, když Z je atom síry.Jak je popsáno dále, je výhodným provedením takové provedení, kde Z je atom kyslíku, síry nebo skupina N-Ri7 a zvláště výhodné je provedení, kde Z je atom kyslíku nebo atom síry.
Další výhodnou skupinou „A ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu jsou acenaftylové skupiny vzorce VII:
Ještě další výhodnou skupinou „A ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je fluorenylová skupina vzorce VIII:
• ·· · φ · · ····· φ ΦΦ · φ φ ♦ · · · φφφ ·· Φ··· φφφ ·· ··· ···· ·· ··
S výhodou je etherový postranní řetězec A acenaftylová skupina nebo fluorenylová skupina pouze, když X je přímá vazba nebo skupina CH2. V dalších výhodných provedeních je acenaftylovou skupinou 1-acenaftylová skupina a fluorenylovou skupinou je 9-fluorenylová skupina.
Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález poskytuje aminocyklohexylethery vzorce I. Ve výhodném provedení je X skupina (CH2)-Y. Pro tato provedení je Y s výhodou přímá vazba, atom kyslíku nebo atom síry. Ve zvláště výhodném provedení je Y přímá vazba nebo atom kyslíku. V dalším výhodném provedení je Y přímá vazba a X je skupina C(R6,Rh), kde R6 a RX4 jsou definovány výše. V dalším výhodném provedení, kde X je skupina C(Ri3)=CH, je Ri3 atom vodíku. Pro tato provedení jsou R3 a R4 s výhodou nezávisle na sobě připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5.
Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce IX nebo jejich solvát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -CH=CH- a skupina -C (R6, Rm)-Y~;
····
Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, atom kyslíku a atom síry; a
Ri, R2, R3, R-4, Rez R7, Rs , Rgz R10, Ru, Ri2/ Ri4z A a Z jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce X nebo její solvát nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl:
kde, nezávisle na
X je přímá vazba,
Y je přímá vazba, jakémkoli výskytu, skupina -CH=CH- a skupina -C (R6, R14)-Y~;
atom kyslíku a atom síry;
Ri, R2/ R6 a R14 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I;
R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a jakákoli skupina vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, kde Z, R7, R8, R9, R10, Ruz a R12 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I.
«··· ·· • to · · • · · · • to· · * · · · · • ·· · «· ··
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce XI nebo jejich solvát nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
Ri a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I;
R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methoxyskupina; a
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, a jakákoli skupina vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, kde Z, R7,. Rg, R9, Rio, Rh a RJ2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce XII nebo jejich solvát nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl:
R3 (ΧΠ) • fcfc fcfcfcfc • fcfcfc »· •
fc fcfcfc *
fc fc · • · • fc • fc fcfc • fcfc fc • fcfc fc • · fcfc fc • fcfc fc fcfc fcfc kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
Ri a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I;
R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methoxyskupina; a
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, a jakákoli skupina vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, kde Z, R7, R8, R9, R10, Rn a R12 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce XIII nebo jejich solvát nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl:
kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
X je přímá vazba nebo skupina -CH=CH-;
Ri a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I;
R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methoxyskupina; a
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a jakákoli skupina vzorce III, IV,
4
4
V, VI, VII a VIII, které jsou definovány pro sloučeninu vzorce i, kde Re a R9 jsou definovány pro sloučeniny vzorce I; R7, R10, Rn a R12 jsou atom vodíku, a Z je atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-R17, kde Rp je atom vodíku nebo methylová skupina; pod podmínkou, že A může být vybrána ze vzorci VII a VIII pouze, když X je přímá vazba.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce XIV nebo jejich solvát nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl:
(XIV) kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
Ri a R2 jsou definovány pro sloučeniny vzorce I;
A je vybrána z jakýchkoli skupin vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány pro sloučeniny vzorce I, kde R7, R10, R11, a R12, jsou atom vodíku, R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methansulfonamidoskupina, methanoyloxyskupina, methoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, thiomethylová skupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a skupina NH2, pod podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Rg a R9 není atom vodíku; a Z je atom kyslíku nebo atom síry.
V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce XV nebo jejich solvát nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl:
·· · ·
kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
R2 a R2 jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I; a
A je vybrána z jakékoli skupiny vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány pro vzorec I, kde R7, Rio, Rm a R12 jsou atom vodíku, Rg a· R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methansulfonamidoskupina, methanoyloxyskupina, methoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, thiomethylová skupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a skupina NH2, pod podmínkou, že nejméně jedna skupina Rg a R9 není atom vodíku; a Z je atom kyslíku nebo atom síry.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce XVI nebo jejich solvát nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl:
R2 kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
X je vybrána ze skupiny, trans-CH=CH-, skupina -CH2kterou tvoří přímá vazba, a skupina -CH2-O-;
skupina ····
Ri a R2 jsou obě methoxyethylová skupina nebo, když se uvažují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, ketopyrrolidinylová skupina, acetoxypyrrolidinylová skupina, hydroxypyrrolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, ketopiperidinylová skupina, acetylpiperazinylová skupina, 1, 4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, morfolinylová skupina, N-methylpiperazinylová skupina a 3-azabicyklo[3,2,2]nonanylová skupina; a
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří cyklohexylová skupina, monochlorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2,4-dibromfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 3-benzo(b)thiofenylová skupina, 4-benzo(b)thiofenylová skupina, (2-trifluormethyl)fenylová skupina, 2,4-di(trifluormethyl)fenylová skupina a (4trifluormethyl)fenylová skupina.
Následující sloučeniny jsou dalšími výhodnými podle předkládaného vynálezu:
sloučeninami (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-(2-naftenethoxy)]cyklohexan (IR, 2R) / (1S., 2S) - [2 - (4-morfolinyl) -1-(1-naftenethoxy)]cyklohexan (IR,2R)/1S, 2S)-[2-(4-morfolinyl)1-(4-bromfenethoxy)]cyklohexan
Br
O
0.
• · · · • · • · · · « · · · ·· ·· (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-[2-(2-naftoxy)ethoxy]cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-[2-(4-bromfenoxy)ethoxy]cyklohexan (1R,2R)/(lS,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-(3,4-dimethoxyfenethoxy)]cyklohexan
(IR,2R)/(1S,2S)-[2-(l-pyrrolidinyl) -1- (1-naftenethoxy)]cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-(2-(benzo[b]thiofen-3-yl)]cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-(2-(benzo[b]thiofen-4-yl)]cyklohexan
.Br (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-(3-bromfenethoxy)]cyklohexan
• ··· • · • · · · 9 · • · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 99 99 (IR,2R)/(1S,2S) -[2-(4-morfolinyl) -1-(2-bromfenethoxy)]cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl) -1-(3-(3, 4-dimethoxyfenyl)propoxy)]cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-[2-[bis(2-methoxy ethyl)aminyl]-1-(2-naftenethoxy) ] cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl) 1-(3,4-dichlorfenethoxy)cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolid inyl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpipera zinyl)-1-(2-naftenethoxy)cyklohexan (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolid inyl)-1-(2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexan
Br
• 4 ·· • · 4 4 • · · · • · · · • 4 44 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa7-azaspiro[4,4]non-7-yl]1- (1-naftenethoxy)cyklohexan
monohydrochlorid (IR,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinyl)1-[(2-trifluormethyl)fenethoxy]cyklohexanu
monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolid inyl)-1-[3-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexanu monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxypyrro lidinyl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu monohydrochlorid (IR, 2R) /(1S, 2S)-2-(4-morfolinyl)1-[(2,6-dichlorfenyl)methoxy]cyklohexanu monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolid inyl)-1-[(2, 6-dichlorfenyl)methoxy)cyklohexanu monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroxypyrrolidinyl)-1-(2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexanu
* · fc monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-l-(2,2-difenylethoxy)cyklohexanu monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-thiazolidinyl)-1-(2, 6-dichlorfenethoxy)cyklohexanu monohydrochlorid (IR,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu
Přehled, způsobů přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu
Aminocyklohexyletherové sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují aminové a etherové postranní řetězce v poloze 1,2 cyklohexanového kruhu. Proto mohou být tyto aminové a etherové postranní řetězce buď v cis nebo trans postavení vzhledem k rovině cyklohexanového kruhu, předkládaný vynález poskytuje syntetickou methodologii, která umožňuje přípravu cis nebo trans sloučenin.
Trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit analogickými postupy jako jsou známé syntetické metody (viz. např. Shanklin Jr. a další, U.S. Patent 5,130,309). Obrázek 1 uvádí přípravu trans sloučenin podle předkládaného vynálezu, která je podrobně popsána v příkladu 1. Jak je popsáno na obrázku 1, lze přípravu trans sloučenin provést následujícími čtyřmi kroky.
V prvním kroku označeném i) na obrázku podléhá cyklohexenový epoxid otevření kruhu aminem. Viz. například Szmuszkovicz, U.S. Patent 4,145,435. Reakce může probíhat při teplotě místnosti,
• * · · · ··· »· ······· ale typicky je výhodná zvýšená teplopta, aby reakce skončila v komerčně přijatelném čase. Reakce se typicky provádí v rozpouštědle jako je voda, přičemž teplota varu rozpouštědla je pro reakci dostatečná. Uspokojivé výsledky typicky poskytuje ekvimolární množství aminu a cyklohexenepoxidu. V každém případě reaguje aminový dusík s epoxidovou skupinou za vzniku 1-hydroxy-2-aminocyklohexanu, přičemž jsou hydroxylová a aminová skupina typicky v trans postavení. Tuto obecnou reakci mohou podstoupit různé aminové sloučeniny a substituované cyklohexenoxidy. Obrázek 1 ukazuje tuto reakci v případě, kdy je aminem morfolin a cyklohexenoxid je nesubstituovaný.
U jiných aminů nebo substituovaných cyklohexenepoxidů, které mohou obsahovat další reaktivní skupiny, se před krokem i) zavádí vhodné chránící skupiny. Vhodné chránící skupiny jsou uvedeny například v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991) .
V druhém kroku označeném na obrázku 1 symbolem ii) se převede hydroxylová skupina, která vznikla z epoxidu, na aktivovanou formu. Aktivovaná forma znamená, že se hydroxylová skupina převede na snadno odstupující skupinu. Odstupující skupina uvedená jako příklad na obrázku 1 je mesylátová skupina, což je výhodná odstupující skupina. Ale hydroxylová skupina může být převedena i na jiné odstupující skupiny, které jsou v tomto oboru dobře známé. Při typické reakci reaguje aminocyklohexanolová sloučenina s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin (jak uvádí obrázek 1) . Reakce úspěšně provádí při teplotě kolem 0 °C. Za účelem maximální konverze hodnotnějšího aminocyklohexanolu na aktivovanou formu se typicky používá přebytek methansulfonylchloridu (vzhledem k aminocyklohexanolu) . U některých jiných aminocyklohexanolu může být nutné před krokem ii) zavést vhodné chránící skupiny. Vhodné chránící skupiny jsou uvedeny například v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
« φ · ···♦ · · · · φ · · · . φ · φ φ • φ φ · ····· • φ φ φφ φφφφ «φφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ
V třetím kroku označeném na obrázku 1 symbolem iii) alkohol reaguje se silnou bází za získání alkoxidové soli. Konverze alkoholu na alkoxid (též označovaný jako alkoholát) za použití silné báze je obecná reakce a probíhá s řadou sloučenin obsahující hydroxylovou skupinu. V některých případech může alkohol obsahovat další reaktivní skupiny, které je před kontaktem alkoholu se silnou bází vhodné chránit. Vhodné chránící skupiny jsou uvedeny například v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Uvedené alkoholy jsou buď komerčně dostupné nebo je lze získat postupy popsanými v literatuře nebo postupy odvozenými, přičemž tyto vhodné postupy lze nalézt v Chemical Abstracts a jejich rejstřících publikovaných společností American Chemical Society.
Ve čtvrtém kroku označeném na obrázku 1 symbolem iv) reaguje alkoholát z kroku iii) s aktivovaným aminocyklohexanolem z kroku ii). Obecně řečeno, sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze připravit reakcí aktivované formy vhodného 1,2-aminocyklohexanolu (1 mol) s alkoholátem (1,25 mol) připraveným reakcí vybraného alkoholu (1,25 mol) s například hydridem sodným (1,3 mol). 1,2-Aminocyklohexanol (1 mol) lze aktivovat tvorbou odpovídajícího mesylátu z methansulfonylchloridu (1,25 mol) a triethylaminu (1,5 mol). Mesylát se rychle přidá k alkoholátu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylfortnamid. Reakční teplota se pečlivě sleduje za účelem eliminace nežádoucí postranní reakce jako je β-eliminace. Obecně je pro tvorbu sloučenin vhodná teplota 80-90 °C po dobu 2 hodin. Po proběhnutí reakce se požadovaný produkt izoluje z reakční směsi konvenčními technikami organické chemie a čistí obecně kolonovou chromatografii a následnou rekrystalizací. V příslušném kroku reakční sekvence lze odstranit chránící skupiny. Vhodné postupy jsou uvedeny například v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
φφ ♦· ·Φ φ φφφφ φ φφφφ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ ♦· φφ
Výše popsaná reakční sekvence (uvedená na obrázku 1) generuje aminocyklohexylether jako volnou bázi. Čisté enantiomery lze získat preparativní chirální HPLC. Volnou bázi lze převést v případě potřeby na monohydrochlorid, a to známými technikami a následně (v případě potřeby) na další kyselé adiční soli reakcí s anorganickými nebo organickými solemi. Kyselé adiční soli lze také připravit výměnnou reakcí kyselé adiční soli s kyselinou, která je silnější než kyselina anionu původní soli.
Cis nebo trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit postupem podle obrázku 2. jak uvádí obrázek 2, lze připravit 1,2-aminocyklohexanony Swernovou oxidací odpovídajícího trans-1,2-aminocyklohexanolu (který lze připravit, jak je uvedeno výše) za použití směsi oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu (viz. například Synthesis 1980, 165). Následná redukce aminocyklohexanonu lithiumaluminiumhydridem nebo natriumborohydridem poskytne směs cis a trans aminocyklohexanolu. Směs aminoalkoholů lze esterifikovat vhodnou karboxylovou kyselinou za azeotropické distilace v toluenu v přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny za získání diastereomerní směsi cis a trans esterů. Směs diastereomerních esterů může odborník v této oblasti rozdělit preparativní chromatografii. Racemický cis nebo trans ester lze pak redukovat natriumborohydridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny na odpovídající racemický cis nebo trans ether (viz. například J. Org, Chem. 25, 875, 1960 a Tetrahedron 18, 953, 1962). Racemický cis-ether lze rozdělit preparativní chirální HPLC, jak je uvedeno výše u trans-sloučenín.
Alternativně lze cis a trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu připravit postupem z obrázku 3. Jak uvádí obrázek 3, může cyklohexenoxid reagovat s alkoholem (ROH) v přítomnosti Mg(C104)2 (viz. například M. Chini a další, Synlett 673-676, 1992) za získání 1,2-hydroxycyklohexyletheru. Oxidace pyridiniumdichromátem (viz. například R. Oshima a další, J. Org.
«000
0 0 0 0 0 ♦ · 0 ·
0 0 00000
00 0 00000«
000 · 0 0000
000 00 000 0000 00 0· 40
Chem. 50, 2613-2621, 1985) poskytne odpvídající 1,2-alkoxycyklohexanon. Následná reduktivní aminace (R. F. Borch a další, J. Am. Chem. Soc. 93(12), 2897-2904, 1971) poskytne směs cis a trans aminocyklohexyletheru. Směs diastereomerních etherů může odborník chromatograficky rozdělit. Připravený racenmický cis nebo trans ether lze rozdělit klasickou rekrystalizací, která je dobře známá nebo preparativní chirální HPLC za získání jednotlivých enantiomerů: trans-(IR,2R), trans-(IS,2S), cis(1R,2S) nebo cis-(lS,2R) aminoetheru.
Zde uvedené postupy, zejména pokud se kombinují s obecnou znalostí tohoto oboru, poskytují odborníkům dostatečný návod k provedení · syntézy, isolace a čištění sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Prostředky a způsoby podávání
V jiném provedení poskytuje předkládaný vynález prostředky, které obsahují sloučeniny popsané výše ve směsi nebo jiném spojení s jedním nebo několika inertními nosiči, pomocnými látkami a ředidly a popřípadě dalšími volitelnými přísadami. Tyto prostředky jsou vhodné například jako testovací standardy, vhodný způsob přenosu velkého množství nebo jako farmaceutické prostředky. Testované množství sloučenin podle předkládaného vynálezu je množství, které se snadno měří standardními testovacími technikami, které jsou odborníkům dobře známé. Testované množství sloučenin podle předkládaného vynálezu je obecně od 0,001 % hmotnostních do 75 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku.
Inertní látky zahrnují všechny materiály, které nepodléhají rozkladu nebo jiné kovalentní reakci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu. Příklady vhodných inertních nosičů jsou voda, vodné pufry (jako pufry, které se používají při HPLC); organická rozpouštědla jako acetonitril, ethylacetát, hexan apod. (které jsou vhodné při in vitro diagnóze nebo testu, ale typicky nejsou vhodné pro podávání teplokrevným organismům);
to to · toto·· to · ♦ · farmaceuticky upotřebitelné nosiče šalinu.
jako je fyziologický roztok
Předkládaný vynález tak poskytuje farmaceutické nebo veterinární prostředky (zde označované jednotně jako farmaceutické prostředky) obsahující cyklohexylaminové sloučeniny popsané výše ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným upotřebitelný nosič, přísadu nebo ředidlo. Vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující účinné množství cyklohexylaminové sloučeniny popsané výše ve spojení s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve všech formách, které prostředku umožňují podávání pacientům. Prostředky mohou být například v pevné, kapalné nebo plynné formě (aerosol). Typické způsoby podávání zahrnují (bez omezení) perorální, topické, parenterální, podkožní, rektální, vaginální a intranasální podávání. Zde použitý termín parenterální zahrnuje podkožní injekce, intravenózní, intramuskulární, epidurální a intrastemální injekční nebo infuzní techniky. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou v takové formě, aby umožnily obsažené aktivní složce být, po podání prostředku pacientovi, biologicky dostupnou. Prostředky, které se podávají pacientům mají formu jednorázové nebo několikanásobné dávkovači jednotky, kdy může být například tableta, kapsule nebo oplatka jednotkou dávky, a zásobník cyklohexylaminové sloučeniny v aerosolové formě může obsahovat mnoho jednotek dávky.
Látky použité při přípravě farmaceutických prostředku musí být farmaceuticky čisté a v použitém množství netoxické. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin (aktivních složek) známé svým konkrétním požadovaným účinkem. Například lze kombinovat epinefrin a aminocyklohexyletherovou sloučeninu podle předkládaného vynálezu za získání prostředku vhodného k indukci lokální anestézie. Odborníkům je zřejmé, že optimální dávka aktivní složky ve farmaceutickém prostředku závisí na řadě faktorů. Relevantní faktory zahrnují • ·· · • · ·· • · · • · · ··«·· • · 9 · 9 9···9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9·9 99 99 9 9 9 9 (bez omezení) typ pacienta (např. člověk), konkrétní formu aktivní složky, způsob podávání a použitou sloučeninu.
Farmaceutický prostředek obecně obsahuje zde popsané cyklohexylaminové sloučeniny ve směsi s jedním nebo několika nosiči. Nosič může tvořit částic, takže prostředek je například ve formě tablet nebo prášku. Nosič může být i kapalný, takže prostředek je formě například sirupu nebo roztoku pro injekce. Kromě toho může být nosič plynný, čímž se získá aerosolový prostředek vhodný například pro inhalační podávání.
Pokud je prostředk určen k perorálnímu podávání, je s výhodou v pevné nebo kapalné formě, mezi které patří i polopevné a polokapalné směsi, suspenze a gely.
Pevné prostředky pro perorální podávání mohou být ve formě prášku, granulí, lisovaných tablet, pilulek, kapslí, oplatek, žvýkaček, karamel apod. Tyto pevné prostředky typicky obsahují jedno nebo několik inertních ředidel nebo jedlých nosičů. Navíc mohou být obsaženy jedna nebo několik z následujících přísad: pojivá jako sirupy, akácie, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina a jejich směsi, přísady jako škrob, laktosu nebo dextriny, rozkladná činidla jako je alginová kyselina, alginát sodný, Primogel, kukuřičný škrob apod.; lubrikanty jako stearan hořečnatý nebo Sterotex; plnidla jako laktosu, mannitoly, škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol, methylcelulóza a jejich směsi, vysokomolekulární polymery jako polyethylenglykol, vysokomolekulární mastné kyseliny jako je kyselina stearová, silikagel, zvlhčovadla jako laurylsulfát sodný, klozky jako koloidní křemelina; sladidla jako sacharosa nebo sacharin, příchuti jako peprmint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť a barviva.
Pokud je prostředek ve formě například želatinových kapsulí, může obsahovat kromě výše uvedených látek tekutý nosič jako polyethylenglykol nebo olej.
fcfcfc· fc · fc fcfcfcfcfc • fcfc · «fc···· fc fc fc fc · fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
Prostředek může být ve formě kapaliny, například nápoje, sirupu, roztoku, vodné nebo olejové emulze nebo suspenze, nebo ve formě suchého prášku, který se před podáváním rozpustí ve vodě nebo jiné tekutině. Tekutina může být například pro podávání perorálně nebo injekcemi. Pokud se má prostředek podávat perorálně, obsahuje vhodně kromě uvedených sloučenin jedno nebo několik sladidel, plnidel, konzervačních látek (například alkyl-p-hydoxybenzoát), barviv a příchutí. Prostředek pro injekce může obsahovat jednu nebo několik povrchově aktivních látek, konzervačních látek (například alkyl-p-hydroxybenzoát), zvlhčovadel, dispergujících látek, suspendujících látek (například sorbitol, glukosa nebo jiný sladký sirup), pufrů, stabilizátorů a izotonických činidel. Emulgující činidla mohou být vybrána z látek jako lecithin nebo sorbitolmonooleát.
Tekuté farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu (pokud to mají být roztoky, suspenze apod.) mohou obsahovat jednu nebo několik z následujících přísad: sterilní ředidla pro injekce jako je voda, šalin, vhodně fyziologický šalin, Ringerův roztok, isotonický chlorid sodný, stabilizované oleje jako syntetické mono nebo digylceridy, které mohou sloužit jako rozpouštědlo nebo suspendující medium, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další rozpouštědla; antibakteriální činidla jako benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty jako askorbová kyselina nebo bisulfit sodný; chelatující činidla jako ethylenediamintetraoctová kyselina; pufry jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako chlorid sodný nebo dextrosa. Parenterální prostředky mohou být uzavřeny v ampulích, stříkačkách na jedno použití nebo viálkách pro několik dávek ze skla nebo plastu. Výhodnou přísadou je fyziologický šalin. Injektovatelné farmaceutické prostředky jsou s výhodou sterilní.
Tekuté prostředky určené pro parenterální nebo perorální podávání obsahují takové množství sloučenin podle předkládaného vynálezu, aby byla dosažena vhodná dávka. Typicky je toto • ΦΦΦ φφ ·· φφ • φ φ φφ ♦ φ φφφφ φ · φ φφφφφ • φφ φ φφφφφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φ* φφ množství alespoň 0,01 % sloučeniny podle předkládaného vynálezu z prostředku. Při perorálním podávání se toto množství pohybuje od 0,1 do 70 % hmotnosti prostředku. Výhodné perorální prostředky od 4 % do 50 % aktivní cyklohexylaminové sloučeniny.
Výhodné prostředky a přípravky podle předkládaného vynálezu se připraví tak, aby jednotka dávky pro parenterální podávání obsahovala od 0,01 do 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro topické podávání. V tom případě je nosičem roztok, emulze, mast, krém nebo gel. Nosná báze může zahrnovat jednu nebo několik látek ze skupiny, kterou tvoří petrolatum, lanolin, polyethylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředidla jako voda a alkohol a emulgátory a stabilizátory. V prostředcích pro topické podávání mohou být přítomna zahušťovadla. Prostředky pro transdermálí podávání mohou zahrnovat transdermální náplasti nebo prostředek pro aplikaci masti. Topické prostředky mohou obsahovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu v koncentraci od 0,1 do 25 % hmotnost/obj em.
Prostředky pro rektální podávání mohou být například ve formě čípků, které v rektu tají a uvolňují léčivo. Prostředky pro rektální podávání mohou obsahovat olejovou bázi (jako vhodnou nedráždivou přísadu). Tyto báze zahrnují (bez omezení) látky ze skupiny, kterou tvoří lanolin, kakaové máslo a polyethylenglykol. Pro přípravu čípků jsou vhodné nízkotající vosky, kde je voskem směs glyceridů mastných kyselin a/nebo kakaové máslo. Vosky se rozaví a cyklohexylaminová sloučenina se do nich rovnoměrně rozmíchá. Roztavená směs se pak nalije do formy vhodného tvaru a nechá ochladnout a ztuhnout.
Prostředek může obsahovat různé látky, které modifikují fyzikální vlastnosti tuhé nebo tekuté dávkové formy. Prostředek může například obsahovat látky, které tvoří okolo aktivně složky plášť. Tytpicky se jedná o inertní látky ze skupiny, kterou tvoří například cukr, šelak a další střevní potahovací činidla.
φφ ·Φ φφ φφ » φφ φ φ · φ φ · φ φ φ φφφφφ • φφ φ φφφφφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ
Alternativně může být aktivní složka uzavřena v želatinové kapsli nebo oplatce.
Prostředek v tuhé nebo tekuté formě může obsahovat činidlo, které se váže na cyklohexylaminovou sloučeninu, a tak pomáhá dopravit aktivní složku. Vhodná činidla, která mohou toto provést jsou monoklonání nebo polyklonální protilátkya a proteiny nebo liposomy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být plynné, například ve formě aerosolu. Termín aerosol se používá pro označení různých systémů od koloidních až po tlakové nádobky. Nosičem může být zkapalněný nebo stlačený plyn nebo vhodný rozprašovač, který dávkuje aktivní složky. Aerosoly podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě jednofázového, dvoufázového nebo třífázového systému. Aerosolový prostředek je tvořen obalem, aktivátorem, ventily, vnitřním obalem apod., které dohromady tvoří sadu. Odoborníci aerosolové prostředky znají, není třeba žádných experimentů.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik známých farmakologických preparátů používaných pro modulaci aktivity iontových kanálů u teplokrevných organismů nebo pro modulaci aktiviti iontových kanálů in vitro, nebo používaných pro léčení arytmie, poruch centrálního nervového systému, křečí, epileptických křečí, deprese, úzkosti, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, dýchacích potíží, cystické fibrosy, astmatu, kašle, zánětů, artritidy, alergie, gastrointestinálních poruch, močové inkontinence, syndromu podrážděných vnitřností, kardiovaskulárních chorob, mozkové nebo srdeční ischemie, hypertenze, syndrom dlouhého QT, mrtvice, migrény, oftalmologických chorob, diabetes mellitus, myopatie, Beckerovy myotonie, myastenie gravis, vrozené paramyotonie, maligní hyperthermie, hyperkalemické periodické paralýzy, Thomsenovy myotonie, autoimunních poruch, odmítnutí transplantovaného orgánu nebo kostní dřeně, srdeční selhání, hypotenze, Alzheimerovy choroby a dalších poruch kovů a alopecie. Se ·· ·· ··
9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 99 sloučeninami podle předkládaného vynálezu lze kombinovat i další činidla známá zlepšením libida, lokální analgetika nebo anestetika.
Farmaceutické prostředky lze připravit metodologií, která je v této oblasti farmaceutické techniky dobře známá. Aminocyklohexylové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě solvátu ve farmaceuticky upotřebitelném rozpouštědle jako je voda nebo fyziologický šalin. Alternativně mohou být sloučeniny ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, citronan, famaran, methansulfonát, octan, vínan, malean, laktát, jablečnan, -salicylan, jantaran a další soli známé v této oblasti. Příslušná sůl se vybere pro zlepšení biologické dostupnosti nebo stability sloučeniny pro daný způsob použití (například pro perorální nebo parenterální způsob podávání).
Prostředek pro injekce lze připravit kombinací cyklohexylaminové sloučeniny s vodou a vhodně s pufrem za vzniku roztoku. Voda má být sterilní a bez pyrogenů. Pro tvorbu homogenního roztoku nebo suspenze lze přidat povrchově aktivní látku. Povrchově aktivní látky jsou sloučeniny, které nekovalentně interagu ji s cyklohexylaminovou sloučeninou za umožnění rozpuštění nebo tvorby homogenní suspenze cyklohexylaminové sloučeniny ve vodném prostředí. Povrchově aktivní látky jsou ve vodných prostředcích podle předkládaného vynálezu žádoucí, protože cyklohexylaminové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou typicky hydrofobní. Další nosiče pro injekce zahrnují (bez omezení) sterilní peroxidu zbavený ethyloleát, dehydratované alkoholy, propylenglykol a jejich směsi.
Vhodné farmaceutické přísady pro injekce zahrnují stabilizátory, solubilizátory, pufry a regulátory viskozity. Příklady těchto přísad jsou ethanol, ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA) , vínanové pufry, citrátové pufry a vysokomolekulární polyethylenoxidové regulátory viskozity. tyto farmaceutické • 999 • 9 9 9 99
9 99 9« 9999
9 9 99999 • 99 · 9999··
999 99 9999 • 99 99 9·9 9999 99 99 prostředky lze injektovat intramuskulárně, epidurálně, intraperitoneálně nebo intravenózně.
Farmakologické testy
Jak je popsáno výše, poskytuje předkládaný vynález pro použití výše popsaných sloučenin metody jak pro in vitro tak pro in vivo použití. V jednom provedení se in vitro a in vivo blokují iontové kanály jako srdeční sodíkové kanály.
Iontové kanály jsou všudypřítomné membránové proteiny buněk teplokrevných zvířat, jak jsou savci. Jejich kritické fysiologické role zahrnují řízení elektrického potenciálu napříč membránou, iontové a průtokové rovnováhy, pomoc při neuromuskulárním a neuronovém přenosu, rychlý přenos signálu přes membránu a regulaci sekrece a stažitelnosti.
Proto jsou sloučeniny schopné modulace aktivity nebo funkce příslušných iontových kanálů upotřebitelné při léčení nebo prevenci řady chorob nebo poruch způsobených špatnou nebo nedostatečnou funkcí iontových kanálů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi aktivní při modulaci aktivity iontových kanálů in vivo i in vitro.
Proto předkládaný vynález poskytuje způsoby léčení chorob teplokrevných zvířat, kdy se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I). Mezi choroby, na které lze aplikovat sloučeniny, prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu patří: arytmie, choroby centrální nervové soustavy, konvulze, epileptické křeče, deprese, úzkost, schizofrenie, Parkinsonova choroba, poruchy dýchání, cystická fibrosa, astma, kašel, záněty, artritida, alergie, gastrointestinální poruchy, urologická inkontinence, syndrom podrážděných vnitřností, kardiovaskulární choroby, mozková nebo srdeční ischemie, hypertenze, syndrom dlouhého QT, mrtvice, migréna, oční choroby, diabetes mellitus, myopatie, Beckerova myotonie, myastenie gravis, vrozená para• ··· ·· ·· ·· · 44 44 4444
4 · 44444
44 ♦ 444444
444 44 4444
444 44 444 414« 44 44 myotonie, maligní hyperterinie, hyperkalemická periodická paralýza, Thomsenova myotonie, autoimunní choroby, odmítnutí orgánu po transplantaci včetně kostní dřeně, selhání srdce, hypotenze, Alzheimerova choroba nebo jiné mentální choroby a alopecie.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob lokální analgéze nebo anestéze teplokrevných živočichů, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo farmaceutického prostředku obsahujícícho sloučeninu vzorce (I). Tento způsob lze použít pro omezení nebo odstranění pocitu bolesti u teplokrevných živočichů.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob, kdy se aplikuje teplokrevným živočichům (například zvířatům nebo člověku) prostředek, který obsahuje iontové kanály nebo podává účinné množství aminocyklohexyletherové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Vhodné prostředky obsahující srdeční sodíkové kanály zahrnují buňkyx izolované ze srdeční tkáně i kultivované buňky. Krok kontaktování zahrnuje například inkubaci iontových kanálů se sloučeninou za podmínek a po dobu dostatečnou pro modulaci aktivity kanálu sloučeninou.
V jiném provedení se výše popsaná sloučenina používá pro léčení arytmie. Termín léčení arytmie se týká léčení i prevence) rozvinuté i počínající arytmie). Pro léčení arytmie teplokrevných živočichů včetně člověka se používá účinné množství prostředku podle předkládaného vynálezu. Způsoby podávání účinného množství antiarytmických činidel jsou dobře známé. Zahrnují perorálni nebo parenterální podávání. Dávkové formy zahrnují (ale nejsou omezeny na) parenterální dávkové formy. Tyto formy zahrnují (ale nejsou omezeny na) parenterální roztoky, tablety, kapsule, implantáty s pomalým uvolňováním a transdermální podávácí systémy. Obecně je výhodné perorálni nebo intravenózní podávání. Množství a frekvence podávání se vybere tak, aby bylo dosaženo účinné hladiny činidla bez nebezpečných účinků. Dávka se obecně pohybuje od 0,1 do 100 mg/kg/den, typicky od 0,1 do
0000 • φ 00 ·» · 00 0 0 »000 • 0 9 0990· • 0 0 9 99000 ·
090 00 9009
909 09 009 0990 ·· ·· 49 mg/kg, kdy se podává perorálně nebo intravenózně za účelem vyvolání antiarytmického účinku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu lze podávat v kombinaci i s jinými činidly. Například může být žádoucí podávání antiopiových činidel jako je naloxon (pokud sloučenina vykazuje opiovou aktivitu tam, kde není žádoucí). Naloxon může působit proti opiové aktivitě podávané sloučeniny bez nežádoucího ovlivnění antiarytmické aktivity. Jako jiný příklad lze uvést epinefrin (za účelem lokální anestéze).
Za účelem zjištění, zda má sloučenina požadovanou farmakologickou aktivitu podle předkládaného vynálezu, se podrobí řadě testů. Konkrétní použitý test závisí na fyziologické odpovědi, která nás zajímá. Publikovaná literatura obsahuje řadu postupů testování účinnosti potenciálního terapeutického činidla, které lze použít pro sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu.
V souvislosti s léčením nebo prevencí arytmie lze provést sérii čtyř testů. V prvním se sloučenina podle předkládaného vynálezu podává v rostoucí dávce (2 pokusy s každou dávkou) intravenózně každých 8 minut, a to krysám v pentobarbitalové anestézi. Po každé dávce v intervalech 1, 2, 4 a 8 minut se měří 30 sekund účinek sloučenin na krevní tlak, srdeční tep a EKG. Dávka se zvyšuje až do úmrtí zvířete. V každém případě se stanoví příčina smrti - ta je buď dýchacího nebo srdečního původu. Tímto testem se zjistí, zda sloučenina moduluje aktivitu sodíkových nebo draslíkových kanálů, a také akutní toxicita. Indexem blokády sodíkového kanálu je rostoucí P-R interval a rozšíření QRS v EKG. Blokáda draslíkového kanálu vede k prodloužení Q-T intervalu v EKG.
Druhý test zahrnuje podání sloučeniny ve formě infuze krysám v pentobarbitalové anestézi, jejichž levá komora je podrobena elektrické stimulaci (přesný popis je uveden níže). Postup zahrnuje stanovení hranice pro indukci extrasystoly a ventri·· ··
·· • · ·
9 9 9 • 99
9
9999 • 9 • · 9 9 9 · kulární fibrilace. Dále se stanoví vliv na elektrickou odolnost (technikou jednoduchého extra-úderu). Zároveň se zaznamená vliv na krevní tlak, srdeční tep a EKG. V tomto testu produkuje blokáda sodíkového kanálu změny v EKG očekávané podle prvního testu. Kromě toho blokáda sodíkového kanálu zvýší hranice indukce extrasystoly a ventrikulární fibrilace. Blokáda draslíkového kanálu se projeví zvýšenou odolností a rozšířením Q-T intervalů EKG.
Ve třetím testu se podrobí izolované srdce krysy působení rostoucí koncentrace sloučeniny. V přítomnosti různých koncentrací sloučeniny se měří ventrikulární tlaky, srdeční tep, rychlost vodivosti a-EKG. Test poskytne informace o přímé toxicitě vůči myokardu. Zároveň lze zjistit selektivitu, sílu a účinnost sloučeniny za podmínek simulujících ischémii. Efektivní koncentrace zjištěné při tomto testu se považují za účinné při elektrofysiologických studiích.
Čtvrtým testem je odhad antiarytmické aktivity sloučenin proti arytmii vovalané uzavřením koronární tepny u krys v narkóze. Očekává se, že vhodné antiarytmické sloučeniny budou mít antiarytmickou aktivitu při dávce, která má minimální účinek na EKG, krevní tlak nebo srdeční tep (za normálních podmínek).
Všechny předešlé testy se provádí s krysí tkání. Za účelem zjištění, zda sloučeniny nemají specifické účinky na krysí tkáň se provedou další testy u psů a primátů. Za účelem stanovení možného blokujícího účinku na sodíkový a draslíkový kanál in vivo u psů se sloučenina testuje na účinky na EKG, ventrikulární rychlost epikardiální vodivosti a reakce na elektrickou stimulaci. Za účelem odhalení levého ventrikulárního epikardu se se u psa v narkóze otevře hrudník.. Po odstranění perikardi se na povrch epikardia levé komory přišuje snímací/stimulační elektroda. Tímto způsobem lze zjistit vhodné stimulační protokoly, rychlost vodivosti přes epikardium i reakci na electrickou stimulaci. Tyto informace v souvislosti s EKG umožňují zjistit, zda dochází k blokádě sodíkového a/nebo dras• ···· · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · • · · ····· • · · · ······ • · · · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· líkového kanálu. Stejně jako v provním testu se sloučenina podává jako série rostoucích dávek. Současně se stanoví možné toxické účinky sloučenin na psí kardiovaskulární systém.
Účinky sloučenin na EKG a reakce na elektrickou stimulaci se také stanoví u paviánů (Papio anubis) v halotanové anestézi. Paviánovi se v narkóze zavede kanyla s krevním tlakem a EKG elektrody. Na pravou komoru se umístí stimulační elektroda spolu s monofázovou akční potenciálovou elektrodou. Stejně jako ve výše uvedeném testu, ukazuje EKG a reakce na electrickou stimulaci u každé sloučeniny možnou přítomnost blokády sodíkového a/nebo draslíkového kanálu. Monofázový akční potenciál zároveň ukazuje, zda sloučenina rozšíří akční potenciál, což je očekávaný účinek blokády draslíkového kanálu.
Jako další příklad zmírnění nebo prevence pocitu bolesti lze provést následující test. Ke stanovení účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu na reakci zvířat na pocit ostré bolesti se stanoví účinek drobného píchnutí 7,5 g vážící stříkačky opatřené 23G jehlou do oholeného hřbetu morčete (Cavia poreellus) po podkožním podání dostatečného množství (50 μί, 10 mg/ml) roztoku sloučeniny v šalinu, které způsobí viditelný puchýřek na kůži. Každý test se provede ve středu a také na okraji puchýřku, ke stanovení difúze testovaného roztoku z místa podání. Pokud se pokusné zvíře po dráždění škube, dokazuje to absenci blokády pocitu bolesti. Testování bylo prováděno v intervalech až do 4 hodin po podání. Místo tvorby puchýřku se zkontroluje po 24 hodinách a nevykáže žádné změny následkem lokálního podání tetsované sloučeniny nebo šalinu (což je nosič použitý pro přípravu testovaných roztoků).
Další prostředky
Předkládaný vynález poskytuje rovněž sady obsahující farmaceutické prostředky, které zahrnují jednu nebo několik sloučenin výše uvedeného vzorce. Sada také obsahuje návod k použití farmaceutického prostředku pro modulaci aktivity iontových kanálů, pro léčení arytmie nebo dosažení lokální analgéze a/nebo anestéze a pro další použití, které je zde uvedeno. Komerční balení s výhodou obsahuje jednu nebo několik jednotek dávky farmaceutického prostředku, tato jednotka dávky může být například v množství dostatečném pro přípravu intravenózní injekce. Odborníkům je zřejmé, že sloučeniny, které jsou citlivé na světlo a/nebo vzduch mohou vyžadovat speciální balení a/nebo formy. Například lze použít balení, které je neprůhledné a/nebo těsné tak, aby nedošlo ke kontaktu s okolním vzduchem a/nebo ve formě s vhodnou potahovací látkou nebo přísadou.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace vynálezu a nikoliv jeho vymezení. Pokud není uvedeno jinak, získají se výchozí látky v příkladech z dobře známých komerčních zdrojů například Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) . Čistota je standardní. Termíny ether a ethylether označují diethyl ether; h znamená hodiny; min znamená minuty; GC znamená plynová chromatografie; objemově znamená objemový poměr; poměry jsou (pokud není uvedeno jinak) hmotnostní poměry.
Příklad 1
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(2-NAFTENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #1) (i) Směs 5 ml morfolinu (57 mmol), 5,8 ml cyklohexenoxidu (57 mmol) a 3 ml vody se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Podle plynové chroamtografie reakce skončila. Ochlazená směs se roztřepe mezi 50 ml nasyceného roztoku hydroxidu sodného a 75 ml etheru. Vodná vrstva se promyje 30 ml etheru a spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným. Ether se odstraní ve vakuu za získání 9,83 g žlutého oleje. Surový (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanol se čistí vakuovou destilací (teplota varu 75-80 °C při plném vakuu) za získání 8,7 g čirého roztoku. Výtěžek 82,5 %.
• · · · (ii) K vychlazenému (O °C) roztoku 6,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (32,4 mmol) a 6,8 ml triethylaminu (48 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok 3,10 ml methansulfonylchloridu (40 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidání se provede během 10 minut a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Dichlormethanová směs se dvakrát promyje 50 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 8,5 g (100% výtěžek) surového mesylatu.
(iii) K roztoku 1,24 g hydridu sodného (80% olejová disperze třikrát promytá 20 ml hexanu, 51,6 mmol) v 50 ml suchého dimethyl formamidu se stříkačkou přidá roztok 6,8 g 2-naftenethanolu (40 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Po přidání se uvolňuje plyn, reakční směs se míchá při teplotě místnosti a přechází na gel. Mesylát připravený bodu (ii) výše se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a roztok se rychle přidá stříkačkou do kaše alkoholátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C a pak se teplota sníží na 40 °C. Výsledný žlutý roztok se nalije do 1500 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 300 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 13,4 g jantarového oleje, který se rozpustí ve 150 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 2 přidáním vodné 1M kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru a pak se pH upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 7,16 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetát-chlorform (1:1 objemově) za získání 4,37 g čisté volné báze. Produkt se rozpustí v 80 ml ethyletheru a převede na monohydrochlorid přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v 80 ml etheru. Z roztoku vypadne olej, • · · · • · · ··· · · · · · • » to ····· • · · * ······ ··· · · ···· •·· ·· ······· «· ·· rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v minimálním množství teplého ethylalkoholu. Přidání velkého množství etheru spustí krystalizací. Krystaly se oddělí za získání 3,83 g (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Teplota tání uvedené sloučeniny je 158-160 °C, elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 2
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(1-NAFTENETHOXY)]CYKLOHEXANU, (SLOUČENINA #2) (i) Výchozí transaminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 6,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (32 mmol) a 6,8 ml triethylaminu (48 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok 3,10 ml methansulfonylchloridu (40 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidání se provede během 10 minut. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Dichlormethanová směs se promyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 9, 0 g surového mesylatu.
(iii) K 1,30 g hydridu sodného (80% olejová disperze třikrát promytá 20 ml hexanu, 51,6 mmol) v 50 ml dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 6,8 g 1-naftenethanolu (40 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Po přidání se uvolňuje plyn a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený podle bodu (ii) výše se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (3 min) přidá stříkačkou ke kaši alkoholátu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C, teplota se pak sníží na 35 °C a míchání pokračuje přes noc. Reakční směs se nalije do 1500 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 300 ml ethylacetátu. Spojené organické ·· ·· • · · · • · · · extrakty se promyjí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 12,0 g oleje, který se rozpustí v 80 ml etheru. Pak se přidá nasycený roztok chlorovodíku v etheru a z roztoku vypadne tuhý produkt. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný surový hydrochlorid se rozpustí ve 200 ml vody. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru a pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 7,20 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetát-dichlormethan (1:1 objemově) za získání čisté volné báze. Produkt se rozpustí v 80 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v 80 ml etheru. Vysráží se bílý produkt, který se oddělí a rozpustí v minimálním množství teplého ethylalkoholu. Přidání velkého množství etheru zahájí krystalizaci. Krystaly se oddělí za získání 2,30 g sloučeniny z názvu s teplotu tání 198-200 °C.
Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 3
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(4-BROMFENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #3) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 25 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 25 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se zředí 50 ml dichlormethanu a dvakrát promyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 25 ml dichlormethanu. Spojené organické • ··· ♦ · · · · · • · · · · • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 999 9999 99 99 vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 4,7 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,62 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 25,8 mmol) v 25 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 4,0 g 4-bromfenethylalkoholu (20 mmol) v 50 ml dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá ke kaši alkoholátu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C, pak se teplota sníží na 35 °C reakce se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyji 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 7,4 g oleje, který se rozpustí v 80 ml etheru a přidá se nasycený roztok chlorovodíku v etheru. Z roztoku vypadne olej, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml vody. Kyselý vodný roztok se extrahuje dvakrát 50 ml etheru. pH roztoku se upraví na hodnotu přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok se extrahuje dvakrát 50 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 3,67 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetát-dichlormethan (1:1, objemově) za získání čisté volné báze. Produkt se rozpustí v 30 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v 30 ml etheru. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek rozpustí v minimálním množství ethylalkoholu. Přidání velkého množství ethyletheru zahájí krystalizaci. Krystaly se oddělí za získání 1,31 g sloučeniny uvedené v názvu s teplotu tání 148-151 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
• · ·· • · · · · • 9 · » • « · 9 9 • 9 9 9
Příklad 4
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-[2-(2-NAFTOXY)ETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #4) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 10 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Dichlormethanový roztok se dvakrát promyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 4,3 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,7 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 29 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,76 g 2-(2-naftoxy)alkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá
1,5 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu 90 °C a pak ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyji 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 7,8 g žlutého oleje, který se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Vzniklá sraženina se oddělí, částečně solubilizuje ve 200 ml vody a heterogenní směs se extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Zbylý nerozpustný materiál se • · • ·
oddělí a rekrystalizuje v 75 ml vroucího ethanolu za získání první části požadovaného produktu, ph kyselého vodného roztoku se upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok se extrahuje dvakrát 50 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 1,6 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatografřeky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetát-dichlormethan za získání 0,73 g světle žlutého oleje. Čistá volná báze se pak rozpustí v 50 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v 50 ml etheru. Bílá sraženina se rekrystalizuje ve 40 ml vroucího ethanolu za získání druhého podílu produktu. Spojením obou podílů se získá 1,03 g sloučeniny uvedené v názvu s teplotou tání 235-237 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 5
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-[2-(4-BR0MFENOXY)ETHOXY)]]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #5) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok 1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 10 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Dichlormethanový roztok se dvakrát promyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 3,95 g (výtěžek 92 %) surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,63 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 26 mmol) v 50 ml suchého dime« β
00 • · · · 0 0 0 · · · « * · · · 0 0 0 0 • 00 0 000···
0 0 00 0000 ··· 00 000 0000 0« «· thylformamidu se stříkačkou přidá roztok 4,34 g 2-(4-bromfenoxy)ethanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakčni směs se míchá
1,5 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakčni směs se 90- minut zahřívá na teplotu 90 °C a pak ochladí na 40 °C a míchá přes noc. Reakčni směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 8,35 g žlutého oleje, který se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Vysráži se bílá látka, která se oddělí a rekrystalizuje ve 150 ml vroucího ethanolu za získání 3,7 g (výtěžek 54 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu s teplotou tání 228-230 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 6
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-l-(3,4-DIMETHOXYFENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #6) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 10 minut. Reakčni směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Dichlormethanový roztok se dvakrát promyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 4,18 g surového mesylátu.
···· (iii) K roztoku 0,64 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,64 g 3,4-dimethoxyfenethylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá
1,5 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 90 minut zahřívá na teplotu 80 °C a pak ochladí na 40 °C a míchá přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 7,18 g surového produktu, který se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý olej se převede do 100 ml vody a extrahuje dvakrát 50 ml etheru. Vodná vrstva se nastaví na pH 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 50 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) za získání 2,8 g světle žlutého oleje. Volná báze se rozpustí v 80 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 80 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Tuhá sraženina se oddělí, rozpustí v minimálním množství ethanolu a přidá se velký přebytek etheru, což zahájí krystalizace 2,24 g (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu s telotou tání 148-150 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 7
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(1-PYRROLIDINYL)-1-(1-NAFTENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #7) φφφφ φφ φφ • φφφφ • · φφφφφφ • *· · φφφφφφ • Φ* φφ φφφφ • Φφ φφ φφφ φφφφ Φ· ·« (i) Směs 25 ml pyrrolidinu (300 mmol) , 30 ml cyklohexenoxidu (297 mmol) a 10 ml vody se 3 hodiny zahřívá k varu. Podle plynové chromatografie reakce skončila. Ochlazená směs se roztřepe mezi 10 ml nasyceného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml etheru. Vodná vrstva se dvakrát promyje 100 ml etheru a spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným. Ether se odstraní ve vakuu za získání žlutého oleje. Surový produkt se čistí vakuovou destilací, teplota varu 66-69 °C za plného vakua. Získá se 43,9 g čiré tekutiny. Výtěžek 87 %.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 2,74 g (±)-trans-[2-(pyrrolidinyl )] cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v· 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidání trvá 10 min. Reakční směs se promyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 3,24 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,64 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,64 g 1-naftenethanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 90 minut zahřívá na teplotu 80 °C a pak ochladí na 40 °C a míchá přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 9,00 g surového produktu, který se rozpustí v 50 ml etheru a přidá se 50 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý olej se převede do 100 ml vody a extrahuje dvakrát 50 ml etheru. Vodná vrstva • ··· • · · ····« • · · · *···#· ··· ·· 4 4 4 ·
499 44 494 4944 44 44 se nastaví na pH 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 50 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi methanolu a chloroformu (2:8 objemově). Volný aminoether se částečně rozpustí v 80 ml etheru, pevná látka se odfiltruje a pak se k filtrátu přidá 80 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v acetonu a přidání stejného objemu etheru zahájí pomalou krystalizaci. Oba podíly sloučeniny uvedené v názvu se spojí, získá se 0,88 g produktu s teplotou tání 103-105 °C.
Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 8
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(2-(BENZO[B]THIOFEN-3-YL)ETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #8) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se třikrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 5,25 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,56 g 2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se
0· 00 00 • · · * Φ · • 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0 · •0000 00 00 míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 2 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 75 °C a pak se teplota sníží na 65 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 7,7 g surového produktu, který se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Z roztoku vypadne olej, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný surový hydrochlorid se rozpustí ve 200 ml vody. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru a pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahuje 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 3,30 g surového aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) za získání volné báze. Produkt se rozpustí ve 100 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v minimálním množství vroucího methanolu. Ochlazením se získá první podíl krystalů o hmotnosti 0,7 g. Přidání etheru k methanolovému filtrátu poskytne druhý podíl 0,55 g. Oba podíly se spojí za získání 1,25 g sloučeniny uvedené v názvu s teplotou tání 158-160 °C. Elementární analýza jeuvedena v tabulce 1.
Příklad 9
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(2-(BENZO[B]THIOFEN-4-YL)ETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #9) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
• ··· (ii) K vychlazenému (O °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 4,24 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,56 g 2-(benzo[b]~ thiofen-4-yl)ethanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 2 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C a pak se teplota sníží na 40 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu . a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 8,2 g oleje, který se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Z roztoku vypadne olej, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný surový hydrochlorid se rozpustí ve 200 ml vody. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru a pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahuje 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 3,0 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatografíčky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) za získání volné čisté báze. Produkt se ··>·· ♦· ·· * · · · I • · 9 « 1
I · · « · i rozpustí ve 50 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 50 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v minimálním množství chladného ethanolu. Přidání etheru zahájí tvorbu krystalů. Získá se 1,17 g produktu s teplotou tání 178-180 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 10
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MOPFOLINYL)-1-(3-BROMFENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #10) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 5,4 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 4,0 g 3-bromfenethylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 2 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C a pak se teplota sníží na 45 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200
444
• · ·· 4 • 4
4*4 4444 • 4 4 4 * ·· 44 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 8,0 g oleje, který se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Z roztoku vypadne olej, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný surový hydrochlorid se rozpustí ve 200 ml vody. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru a pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahuje 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 2,9 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) za získání volné čisté báze. Produkt se rozpustí ve 50 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 50 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v minimálním množství chladného ethanolu. Přidání etheru zahájí tvorbu krystalů. Získá se 0,53 g produktu s teplotou tání 145-148 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 11
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(2-BROMFENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #11) (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síra• · • · • · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· tt ·· nem sodným a zahustí ve vakuu za získání 5,9 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 4,0 g 2-bromfenethylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 2 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C a pak se teplota sníží na 45 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 8,4 g oleje, který se rozpustí v l,0M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se třikrát extrahuje 100 ml etheru a pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahuje 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 2,8 g surového volného aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čisti na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) za získání volné čisté báze. Produkt se rozpustí ve 50 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 50 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v minimálním množství chladného ethanolu. Přidání etheru zahájí tvorbu krystalů, které se oddělí ve dvou podílech. Získá se 0,74 g produktu s teplotou tání 140-142 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 12
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(3-(3, 4-DIMETHOXYFENYL)-1-PROPOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA # 12) ·» * · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· «· · · (i) Výchozí trans-aminocyklohexanol se připraví podle příkladu
1.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok
1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,93 g 3-(3,4-dimethoxyf enyl ) -1-propanolu (20,0 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním plynu. Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 90 minut zahřívá na teplotu 90 °C a pak se teplota sníží na 45 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 8,5 g surového produktu, který se rozpustí ve 200 ml 15% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje 100 ml etheru. pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) za získání volné čisté báze. Produkt se rozpustí v 80 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 80 ml nasyce• · · · • · · ···· ····
ného roztoku chlorovodíku v etheru. Tuhá sraženina se oddělí, rozpustí v minimálním množství teplého ethanolu a přidá se velký přebytek etheru, což zahájí krystalizaci sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 175-177 °C. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 13
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-[BIS(2-METHOXYETHYL) AMINO)1-(2-NAFTENETHOXY)]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #13) (i) Směs 25 ml bis-(2-methoxyethyl) aminu (169 mmol), 17,2 ml cyklohexenoxidu (17 0 mmol) a 5 ml vody se 30 hodin zahřívá k varu. Ochlazená reakční směs se roztřepe mezi 200 ml 10% vodného hydroxidu sodného a 200 ml diethyletheru. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 100 ml diethyletheru. Spojené organické vstvy se promyjí 8 ml vody a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového produktu, který se vakuově destiluje za získání 26,4 g čistého bezbarvého oleje.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 4,63 g (±)-trans[bis(2-methoxyethyl)amino]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu se stříkačkou přidá roztok 1,55 ml methansulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 5 minut. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 4,87 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperze se třikrát promyje 10 ml hexanu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se stříkačkou přidá roztok 3,4 g 2-naftenethanolu (20,0 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Přidání je následováno uvolněním bublinek vodíku. Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Mesylát připravený v bodu (ii) se
ΊΟ rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se rychle (během 3 min) stříkačkou přidá k uvedené reakční směsi. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 90 °C a pak se teplota sníží na 40 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se pak nalije do 800 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 8,1 g oleje, který se rozpustí v 50 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a objem se doplní na 200 ml vodou. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. pH se pak upraví na hodnotu 10 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 3,58 g surového aminoetheru. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (70-230 mesh) ve směsi methanolu a dichlormethanu (2:8, objemově) za získání volné čisté báze. Produkt se rozpustí v 50 ml etheru a převede na monohydrochlorid přidáním 50 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 0,75 g sloučeniny uvedené v názvu (bez rekrystalizace).
Příklad 14
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(1S,2S)-2-(4-MORFOLINYL)-1-(3,4-DICHLORFENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #14)
Obecný postup použitý při syntéze této sloučeniny je analogický jako postup na obrázku 1.
(i) (IR, 2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexanol:
Směs 206, 5 ml cyklohexenoxidu (2 mol, 98% čistota) a 175 ml morfolinu (2 mol) v 60 ml· vody se zahřívá 3,5 hodiny k varu. Pak se do reakční směsi přidá 5,3 ml morfolinu a zahřívání k varu pokračuje další 1,5 hodiny za účelem dokončení reakce. Reakční směs se pak ochladí a roztřepe mezi 100 ml 40% vodného hydroxidu sodného a 200 ml etheru. Vodná vrstva se oddělí a • · · · • · · · • 9 9 9
9 9 extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vakuová destilace poskytne 342,3 g (výtěžek 92,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 40,76 g (IR,2R)/(1S,2S)-2(4-morfolinyl)cyklohexanolu (0,22 mol) a 36,60 ml triethylaminu (0,26 mol) ve 400 ml dichlormethanu se po kapkách přidá roztok 20, 53 ml methansulfonylchloridu (0,26 mol) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se promyje dvakrát 100 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 100 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového mesylátu vhodného pro další krok bez jiného čištění.
(iii) 3,4-dichlorfenethylalkohol:
K roztoku 7,79 g lithiumaluminumhydridu (195 mmol) v 435 ml bezvodého etheru se pomalu přidá (z nálevky pro přidávání pevné látky) 27,20 g pevné3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (130 mmol). Po přidání se reakční směs 12 hodin zahřívá k varu a pak rozloží opatrným přidáním 20 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného (20 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu za získání 25,09 g požadovaného alkoholu.
(iv) K 6,00 g hydridu sodného (0,2 mol, 80% disperze v oleji) ve 200 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru (200 ml) se přidá roztok 38,87 g 3,4-dichlorfenethylalkoholu (0,2 mol) ve 100 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře argonu.
(v) Mesylát (ii) ve 100 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru se rychle přidá k alkoxidu (iv) a výsledná reakční směs se ihned začne zahřívat na 16 hodin k varu. K ochlazené reakční směsi se přidá 200 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný vodný roztok se dále zředí 200 ml vody a pH • · · ·
4 · · «· • · · · · « 4 44444 • 44 4 4 4 4 4 4 4
444 44 4444
444 44 444 4444 «4 44 se upraví na 1,5 pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se extrahuje 500 ml diethyletheru kvůli odstranění nezreagovaného 3,4-dichlorfenethylalkoholu. pH vodné vrstvy se pak upraví na 5,7 pomocí 5M vodného hydroxidu sodného a pak extrahuje diethyletherem za získání surové sloučeniny uvedené v nadpisu kontaminované určitým množstvím zbývajícícho mesylátu (ii). Rozpouštědlo z organického extraktu hodnotou pH 5,7 se odpaří ve vakuu a zbytek se pak zahřívá k varu ve 200 ml směsi ethanolu a vody (1:1 objemově) přítomnosti 4,12 g hydridu sodného (0,1 mol) po dobu 2 hodin za účelem hydrolýzy zbývajícího mesylátu. Ochlazená reakční směs se zředí 300 ml vody a organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu. pH zbylého vodného roztoku se upraví na 5,7 pomocí 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a pak se směs extrahuje 700 ml etheru. Organický extrakt se zahustí ve vakuu za získání čistého aminoetheru. Zbylý produkt se pak roztřepe mezi 300 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a 300 ml dichlormethanu. Kyselý vodný roztok se pak extrahuje ještě dvakrát 300 ml dichlormethanu. Spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze 700 ml směsi ethanol-hexan (3:7 objemově) za získání 49,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 15
MONOHYDROCHLORID (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-KETOPYRROLIDINYL)1-(1-NAFTENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #15)
Syntéza sloučeniny # 15 odpovídá sekvenci reakcí na obrázcích 4A a 4B a je podrobně popsána níže.
(i) N-benzyloxykarbony—3-pyrrolidon:
K vychlazenému (-60 °C) roztoku 20,0 g (R)-(+)-3-pyrrolidinolu (98% čistota, 224,9 mmol) a 79,2 ml triethylaminu (99% čistota,
562 mmol) ve 200 ml dichlormethanu se po kapkách přidá roztok
33,8 ml benzylchlorformátu (95% čistota, 224,9 mmol) v 80 ml • · · ·
dichlormethanu. přidávání trvá 45 minut, reakční směs (žlutá suspenze) se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá přes noc v atmosféře argonu. Směs se pak rozloží 350 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se oddělí. Kyselá vodná vrstva se dvakrát extrahuje 150 ml dichlormethanu a spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 59,62 g světležlutého oleje, který se podrobí 15 minut vysokému vakuu za získání 58,23 g (výtěžek 17 %) surové sloučeniny z nadpisu vhodné pro následující krok bez dalšího čištění.
(ii) N-Benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinon:
K vychlazenému (-60 °C) roztoku 23 ml oxalylchloridu (98% čistota, 258,6 mmol) v 400 ml dichlormethanu se po kapkách přidá roztok 36,7 ml bezvodého anhydrous dimethylsulfoxidu (517,3 mmol) ve 20 ml dichlormethanu (20 ml) . Rychlost přidávání je taková, aby teplota nepřekročila -40 °C. Reakční směs se pak míchá 15 min při teplotě -60 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 58,22 g N-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinolu (step (i), ne víc než 224,9 mmol) v 80 ml dichlormethanu (80 ml). Rychlost přidávání je taková, aby teplota nepřekročila -50 °C. Směs se pak míchá 30 min při -60 °C a a pak se přidá 158,3 ml triethylaminu (99% čistota, 1,125 mol). Výsledná směs se vytemperuje na teplotu místnosti a pak promyje 600 ml vody, 580 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a 400 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 54,5 g jantarového oleje, který se pdrobí na 25 min vysokému vakuu při teplotě místnosti. Získá se 52,08 g (výtěžek 5,6 %) surové sloučeniny uvedené v nadpisu vhodné pro následující krok bez dalšího čištění.
(iii) 7-benzyloxykarbonyl-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan:
Směs 51,98 g N-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinonu (krok (ii), ne víc než 224,9 mmol) a 18,8 ml ethylenglykolu (čistota 99+%, 337,4 mmol) ve 180 ml toluenu s 1,04 g monohydrátu p-toluen• 9999 9 «9 ·« ·· «· · · ♦ · · · « · · • · · « 9 9 9 9 • · · · ·»·«·· • · · 9 9 9··· • ·· · · 9999999 «> 9 9 sulfonové kyseliny (5,4 mmol, katalyzátor) se 16 hodin zahřívá k varu v přístroji Dean&Stark. Směs se pak zředí 250 ml toluenu a promyje 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahují 100 ml toluenu. Spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 79,6 g tmavého oleje. Surový produkt se rozpustí v 500 ml ethanolu a přefiltruje přes 80 g aktivního uhlí, což roztok odbarví. Aktivní uhlí se promyje 1000 ml ethanolu a 500 ml toluenu. Filtrát se zahustí ve vakuu a na 1 hodinu se podrobí vysokému vakuu za získání 63,25 g (výtěžek 6,8 %) surové sloučeniny z nadpisu vhodné pro následující krok bez dalšího čištění.
(iv) 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan:
Směs 34,79 g 7-benzyloxykarbonyl-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonanu (krok (iii), ne víc než 123,7 mmol) a 13,9 g 10% palladia na uhlí v 90 ml ethanolu se při tlaku 400 kPa (60 psi) hydrogenolyzuje v Parrově přístroji při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vystaví na 20 min vysokému vakuu. Získá se 15,86 g sloučeniny z nadpisu (výtěžek 99,3 %).
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7azaspiro[4,4]non7-yl)cyklohexanol:
Směs 23, 54 g 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonanu (krok (iv), ne víc než 182 mmol), 22,6 ml cyklohexenoxidu (98 % čistota, 219 mmol) a 7,8 ml vody se 2 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se pak roztřepe mezi 60 ml 40% vodného hydroxidu sodného a 120 ml diethyletheru. Bázická vodná vrstva se dvakrát extrahuje 120 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se na 1 hodinu podrobí za míchání vysokému vakuu při teplotě 50 °C (aby se odstranil přebytek cyklohexenoxidu). Získá se 32,79 g sloučeniny z nadpisu (výtěžek 79,3 %).
• · φ ·
• φ φ φ φ · φ φφφ φ · φφ φ φ φ φφφφ φ φφφφφφ φ φ φφφφ • ΦΦΦΦΦΦ φφ ·· (vi) Κ vychlazenému (Ο °C) roztoku 27,47 g (1R,2R)/(1S,2S)— 2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (120 mmol, krok (v)) a 15,86 g triethylaminu (15,86 g) v 240 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 18,23 g methansulfonylchloridu (156 mmol) . Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak promyje 120 ml směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody (1:1, objemově). Promývací vrstva se oddělí a extrahuje 120 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí vysokému vakuu po dobu 4 hodin. Získá se surový mesylát vhodný pro následující krok bez dalšího čištění.
(vii) K 4,32 g hydridu sodného (144 mmol) suspendovaného v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru se přidá roztok 25,31 g 1-naftenethanol (144 mmol) v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru. Výsledná směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě místnosti.
(viii) (IR,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)nafthenethoxy)cyklohexan:
K alkoxidu (vii) se rychle přidá roztok mesylátu (vi) v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru a výsledná směs se ihned zahřívá k varu v atmosféře argonu na dobu 66 hodin. Ochlazená reakční směs se rozloží 200 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý vodný roztok se zředí 500 ml vody a okyselí na pH .0,5 pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se dvakrát extrahuje 500 ml diethyletheru za účelem odstranění nezreagovaného 1-naftenethanolu. pH vodného roztoku se upraví na hodnotu 4,8 pomocí 5M vodného hydroxidu sodného a pak extrahuje 600 ml diethyletheru. pH vodného roztoku se dále upraví na 5,7 a extrahuje se 600 ml diethyletheru. Stejný postup se opakuje při pH 6,5 a 12,1. Plynová chromatografie ukázala, že organické extrakty při pH 4,8; 5,7 a 6,5 obsahují sloučeninu z nadpisu, zatímco etherový extrakt při pH 12,1 obsahuje pouze neznámé nečistoty. Organické extrakty při · · · · · · ·· · · · » · » • · · · · · • · · · · · · • · * · · · · · · • · · * · ······· · · · · pH 4,8; 5,7 a 6,5 se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí vysokému vakuu po dobu 3,5 hodin za získání 35,82 g (výtěžek 75 %) sloučeniny z nadpisu vhodné pro následující krok bez dalšího čištění.
(ix) monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu:
Roztok 13,73 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non7-yl]-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu (36,0 mmol, krok (vi)), 50 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a 200 ml 2-butanonu se 12 hodin zahřívá k varu. Butanon se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se doplní vodou na objem 250 ml. Vodný roztok se extrahuje dvakrát 200 ml diethyletheru a pak dvakrát 200 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se azeotropicky vysuší toluenem. Výsledný tuhý produkt se přes noc intenzívně míchá v 500 ml diethyletheru za občasného zaškrábání kvůli zahájení krystalizace produktu reakce. Výsledná pevná látka se oddělí a solubilizuje v 10 ml dichlormethanu. Přidání 400 ml etheru zahájí rekrystalizaci. Pevná látka se oddělí a 3 hodiny se suší ve vysokém vakuu za získání 9,3 g (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 16
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1-ACETYLPIPERAZINYL)1-(2-NAFTENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #16)
Sloučenina #16 se připraví postupem podobným obrázku 1 s dalšími detaily podle příkladu 14.
(i) (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)-1-cyklohexanol:
Směs 5g 1-acetylpiperazinu (39 mmol) a 3,95 ml cyklohexenoxidu (39 mmol) v 1,2 ml vody se zahřívá 16 hodiny k varu. Reakční směs se pak roztřepe mezi 20 ml 40% vodného hydroxidu sodného a • ·· » • · · · ·· • · · 44 4 4 9 4 4 4
4 9 4 4 4 4 9 • · 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 9 4 4 4 4 4
449 44 444 4444 44 44 a dvakrát 20 ml etheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 7,63 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů (výtěžek 87 %).
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,65 g (IR,2R)/(1S,2S)2-(1-acetylpiperazinyl)-1-cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml triethylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlormethanu se po kapkách přidá roztok 1,55 ml methansulfonylchloridu (20 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak se vytemperuje na teplotu místnosti. Potom se promyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového mesylátu vhodného pro další krok bez jiného čištění.
(iii) K suspenzi 0,8 g hydridu sodného (24 mmol, promytému dvakrát 15 ml hexanu) v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá roztok 2-naftenethanolu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 30 minut př teplotě místnosti.
(iv) monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)1- (2-nafthenethoxy)cyklohexanu:
Ke směsi alkoxidu (iii) se rychle přidá mesylát (ii) jako roztok v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a výsledná směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Ochlazená reakční směs se nalije do 800 ml směsi vody a ledu a třikrát se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se převede do 80 ml vody a výsledný vodný roztok se okyselí na pH 2 pomocí 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se třikrát extrahuje 40 ml etheru za účelem odstranění nezreagovaného 2-naftenethanol. pH vodné vrstvy se upraví na 10 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje 40 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se • »·»· 4 44 94 44
4 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • 4 9 9 9 9 9 4 9 9
4 9 4 9 4 4 9 9
444 44 444 4444 44 94 odpaří ve vakuu za získání surového volného aminoetheru, který se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi ethylacetátdichlormethan (1:1, objemově) za získání čisté volné báze. Konverze na hydrochlorid se provede etherickým chlorovodíkem a následnou rekrystalizací ze směsi ethanol-diethylether za získání sloučeniny uvedené v názvu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 17
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-KETOPYRROLIDINYL)1- (2,6-DICHLORFENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #17)
Sloučenina #17 se připraví 10 kroky postupem podle příkladu 16. Kroky (i) až (v) jsou identické jako v příkladu 16.
(vi) K vychlazenému (0 °C) roztoku 27,77 g (1R,2R)/(1S,2S)2- (1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (120 mmol) a 22 ml triethylaminu (156 mmol) ve 240 ml dichlormethanu se přidá 12,32 ml methansulfonylchloridu (156 mmol). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 45 min a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát 100 ml vody a spojené vodné vrstvy se promyjí 120 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového mesylátu, který se před použitím v kroku (ix) podrobí vysokému vakuu po dobu 4 hodin.
(vii) K suspenzi 13,75 lithiumaluminumhydridu (365,75 mmol) v 500 ml bezvodého diethyletheru se přidá nálevkou pro přidávání pevné látky 50 g 2,6-dichlorfenyloctové kyseliny (243,75 mmol). Výsledná výsledná reakční směs se 16 hodin zahřívá k varu a pak se rozloží pomalým přidáním 25 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Výsledná kaše se míchá 3 hodiny a pak se filtruje. Nerozpustný podíl se opatrně dvakrát promyje 100 ml diethyletheru. Spojené etherové filtráty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 38,6 g (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu.
• φ
Φ · » Φ Φ 1 » · · « » φ φ 1 » · Φ <
ΦΦ φ Φ (viii) Κ 4,32 g hydridu sodného (144 mmol, 90% olejová disperze) v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru se přidá roztok 27, 65 g 2, 6-dichlorfenethylalkoholu (144 mmol) v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny v atmosféře argon.
(ix) (IR, 2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1(2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexan:
Mesylát (vi) v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheruse rychle přidá ke směsi alkoxidu (viii) a výsledná směs se ihned začne zahřívat k varu na 66 hodin. Ochlazená reakční směs se nalije do 200 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý vodný roztok se vodou doplní na 700 ml, okyselí na pH 0,5 pomocí vodné 6M kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje 600 ml diethyletheru. pH vodné vrstvy se upraví na 5,9 a vodný roztok se pak extrahuje 700 ml diethyletheru. Organický extract se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 34,0 g sloučeniny z nadpisu (výtěžek 70 %) .
(x) monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)1-(2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexanu:
Směs 15,85 g (IR,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7yl]-1-(2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexanu (38,9 mmol, krok (ix) ) a 100 ml vodné 6M kyseliny chlorovodíkové ve 400 ml 2-butanonu se 16 hodin zahřívá k varu. Ochlazená reakční směs se zředí 100 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Organická vrstva se dále zředí 400 ml vody a extrahuje se 500 ml diethyletheru a dvakrát 600 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Azeotropická distilace s toluenem poskytne sloučeninu z nadpisu, která se dále vysuší ve vysokém vakuu po dobu 15 min. Hydrochlorid se krystalizuje převrstvením v diethyletheru, krystaly se oddělí a rekrystalizují ze směsi φ ·· φ • φφ ·· ·· φφ φ φ · φ · · • · · φφφφφ • · ♦ φ φφφφφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ ethanol-diethylether za získání 11,85 g čistého produktu (výtěžek 77 %). Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 18
MONOHYDROCHLORID (IR, 2R) / (1S,2S)-2-[1,4-DIOXA-7-AZASPIRO[4,4]NON-7-YL]1-(1-NAFTENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA# 18)
K 1,2 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu (3,14 mmol, příklad 15, krok (viii)) v 80 ml diethyletheru se přidá etherický chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do diethyletheru. Převrstvení poskytne pevnou látku, která se oddělí a vysráží ze směsi dichlormethan-diethylether za získání 0,85 g sloučeniny z názvu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 19
MONOHYDROCHLORID (IR,2S)/(1S,2R)-2-(4-MORFOLINYL)-1-[(2-TRIFLUORMETHYL)FENETHOXY]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA # 19) (i) 2-(4-Morfolinyl)cyklohexanon:
K vychlazenému (-70 °C) roztoku 20 ml oxalylchloridu (0,23 mol) v 500 ml dichlormethanu se po kapkách přidá roztok 34 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (0,48 mol) v 50 ml dichlormethanu a výsledná směs se míchá 5 min při teplotě nižší než -60 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 37, 05 g (IR, 2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl) cyklohexanolu (0,2 mol) v 50 ml dichlormethanu (teplota se udržuje pod -60 °C) a reakční směs se míchá 15 min. Pak se po kapkách přidá 140 ml triethylaminu za udržování teploty směsi pod -50 °C. Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a pak se nalije do 600 ml vody a vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát 500 ml dichlormethanu. Spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vakuová destilace poskytne 35,1 g (výtěžek 96 %) sloučeniny z názvu.
• 44
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 (ii) 2-(4-morfolinyl)cyklohexanol:
K vychlazené (0 °C) suspenzi 2,14 g natriumborohydridu (56 mmol) ve 120 ml isopropanolu se přidá roztok 24,7 g 2—(4— morfolinyl) cyklohexanolu (135 mmol, krok (i)) v 80 ml isopropanolu. Výsledná reakční směs se míchá 10 min při teplotě 0 °C a pak 30 min při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý vodný roztok se pak extrahuje čtyřikrát 50 ml ethylacetátu. pojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 22,48 g sloučeniny z nadpisu vhodné pro následující krok bez dalšího čištění.
(iii) (1S,2R)/(IR,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl 2-(trifluormethyl) fenylacetát:
Směs 7,41 g 2-(4-morfolinyl)cyklohexanolu (40 mmol, krok (ii)) , 10,21 g 2-(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny (49 mmol) a 40 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 60 ml toluenu se 48 hodin zahřívá k varu v přístroji Dean&Stark. K ochlazené reakční směsi se přidá 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí a extrahuje tikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání směsi (1S,2R)/ (IR,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl-2-(trifluormethyl)fenylacetátu a (IR,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl-2-(trifluormethyl) fenylacetátu. Chromatografie na suché koloně cis/trans směsi s mobilní fází ethylacetát-hexan (+ 0,5 % isopropylaminu, objemově) poskytne 3,19 g surové sloučeniny z nadpisu kontaminované výchozím 2-(4-morfolinyl)cyklohexanolem. surový produkt se roztřepe mezi 30 ml dichlormethanu a 7 ml 0,5M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a dále extrahuje dvakrát 18 ml dichlormethanu. Spojené organické vstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rekrystalizace ze směsi ethanol-hexan poskytne 2,78 g sloučeniny z nadpisu.
φφφφ • · φφ «» • Φ · φφ φ · φφφφ • · · «φφφφ » φφ * φ φ φ φ φ φ ··· φ φ φφφφ φφφ φφ φφφ Φ·ΦΦ φφ φφ (iv) monohydrochlorid (IS,2R/(IR,2S)-2-(4-morfolinyl)-1-[(2trifluormethyl)fenethoxy]cyklohexanu:
Ke směsi 1,64 g (IS,2R)/(IR,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl 2(trifluormethyl)fenylacetátu (4,28 mmol, krok (iii)) a 332 mg natriumborohydridu (8,70 mmol) v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za varu během 1,5 hodiny přidá roztok 8,2 ml diethyletherátu fluoridu boritého (65 mmol). Reakční směs se rozloží přidáním 70 ml vody, organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a pH zbylého vodného roztoku se upraví na hodnotu 9,6. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje 70 ml diethyletheru, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se pak roztřepe mezi vodnou 50 ml 0,5M kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 ml diethyletheru. pH vodného roztoku se upraví na 5,9 a roztok se extrahuje 50 ml diethyletheru. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového volného aminoether. Volná báze se převede na hydrochlorid roztřepáním mezi 10 ml 0,5M vodné kyseliny chlorovodíkové a 10 ml dichlormethanu. Kyselý vodný roztok se extrahuje 10 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rekrystalizace ze směsi ethanol-hexan poskytne 636 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 20
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(IS,2S)-2-(3-KETOPYPROLIDINYL)1-[3-(CYKLOHEXYL)PROPOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #20) (i) 3-Cyklohexyl-l-propylbromid:
K vychlazenému roztoku (0 °C) 5 g 3-cyklohexyl-l-propanolu (35,15 mmol) se pomalu přidá roztok 1,1 ml bromidu fosforitého (17,6 mmol) ve 2 ml dichlormethanu. Po dokončení přidávání se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakční směs se pak rozloží přidáním 5 ml nasyceného roz• fcfcfc • · « • fcfc • «a ·· • fc «· fcfc ·· ···· • · » · · • «· ·* · • ···· ··»· ·· ·>
toku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Výsledná směs se třikrát extrahuje 50 ml diethyletheru, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání oleje. Vakuová destilace poskytne 3,4 g (výtěžek 47 %) sloučeniny z nadpisu.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]1- [3-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexan:
K suspenzi 200 mg hydridu sodného (8,33 mmol) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá roztok 1,5 g (IR,2R)/(1S,2S)2- (1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (6,6 mmol) v 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 30 min při teplotě místnosti. Potom se rychle přidá roztok 1,67 g
3- (cyklohexyl)propylbromidu (8,15 mmol) v bezvodém dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do 200 ml vody a extrahuje tikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyji 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml vody a pH se upraví na 1,0 pomocí vodné 6M kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se dvakrát extrahuje 50 ml diethyletheru a pH se pak upraví na 5,0-5,5 pomocí 5M vodného hydroxidu sodného a extrahuje třikrát 50 ml diethyletheru. spojené organické extrakty se při pH 5,0-5,5 zahustí ve vakuu za získání surové sloučeniny z nadpisu vhodné pro následující krok bez dalšího čištění.
(iii) Monohydrochlorid (IR,2S)/ (1S,2R)-2-(3-ketopyrrolidin)1-[3-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexanu:
Roztok (IR, 2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]1-[3-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexanu (ii) ve 100 ml směsi 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a butanonu (1:4 objemově) se 16 hodin zahřívá k varu. Ochlazená reakční směs se zahustí ve vakuu a zbylý vodný roztok se zředí 50 ml vody. Kyselý vodný roztok se extrahuje 50 ml diethyletheru a pak třikrát 50 ml dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty se vysuší síranem
4444 • 4 4 4
44 ·· 4* 44
4 4 4 4 4 *
4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 4444 ·4 4 » sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surové sloučeniny z nadpisu. Hydrochlorid se krystalizuje převrstvením ve 200 ml směsi diethylether-hexan (1:1 objemově) a pak se vysráží ze směsi dichlormethan-diethylether-hexan za získání 0,8 g sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena of the title sloučenin, having the elemental analysis indicated v tabulce 1.
Příklad 21
MONOHYDROCHLORID (1R,2R)/(lS,2S)-2-(3-ACETOXYPYPROLIDINYL)1-(1-NAFTENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #21) (i) Hydroročhlorid (IR, 2R) / (1S,2S)-2- (3-hydroxypyrrolidinyl)1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu:
K vychlazenému (0 °C) roztoku natriumborohydridu ve 20 ml isopropanolu se přidá roztok 1,4 g monohydrochloridu (1R,2R)/ (1S, 2S) -2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu (3,75 mmol) ve 30 ml isopropanolu. Výsledná směs se míchá 15 min při 0 °C a pak 30 min při teplotě místnosti. Reakce se pak rozloží přidáním vody a odpaří do sucha a zbytek se dvakrát promyje 20 ml dichlormethanu. Dichlormethanové vrstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání sloučeniny z nadpisu.
(ii) Monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxypyrrolidinyl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu
Intermediát-alkohol (i) se pak 2 hodiny zahřívá k varu v 15 ml acetanhydridu. Přebytek acetanhydridu se odstraní ve vakuu, zbytek se .převede do 100 ml vody a extrahuje dvakrát 30 ml diethyletheru. pH vodného roztoku se upraví na 8,0 a roztok se extrahuje třikrát 50 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v malém množství dichlormethanu a přidá se velký objem diethyletheru, což zahájí krystalizaci 1,0 g (výtěžek 65 • · · ·
%) sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 22
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(1S,2S)-2-(4-MORFOLINYL)1-[(2,6-DICHLORFENYL)METHOXY]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #22)
Sloučenina #22 se připraví Williamsonovou etherovou syntézou. K suspenzi 337 mg hydridu sodného (80% olejová disperze, 11 mmol) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá roztok 2 g (IR,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1-cyklohexanolu (10,8 mmol) v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru. Výsledná reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře argonu a pak se přidá roztok 2,6-dichlorbenzylbromidu v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru a reakční směs se 16 hodin zahřívá k varu. Ochlazená reakční směs se nalije do 40 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý vodný roztok se zředí 60 ml vody a pH se upraví na 0,5 pomocí 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se dvakrát 40 ml diethyletheru a pak se pH upraví na 5,5, třikrát 50 ml diethyletheru, vysušení síranem sodným a zahuštění ve vakuu poskytne čistý aminoether. Hydrochlorid se vysráží z volné báze etherickým chlorovodíkem. Rekrystalizace ze směsi aceton-methanol-diethylether poskytne 2,6 g (výtěžek 68 %) sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
extrahuj e Extrakce
Příklad 23
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-KETOPYRROLIDINYL)1-[(2,6-DICHLORFENYL)METHOXY]CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #23)
Sloučenina #23 se připraví 7 kroky podle příkladu 15. Kroky (i) až (v) jsou identické jako v příkladu 15. Etherová sysntéza (krok vi) se provede podle Williamsonovy etherové syntézy jako v příkladu 22.
• · · · • · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · • ·· · ······ ··· ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· (vi) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1[ (2,6-dichlorfenyl)methoxy]cyklohexan:
K suspenzi 22 mg hydridu sodného (80% olejová disperze, 7,25 mmol) ve 20 ml ethyleneglykoldimethyletheru se přidá roztok 1,5 g (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7yl)cyklohexanolu (6,60 mmol, krok (v) příkladu 15) v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 1,9 g 2,6-dichlorbenzylbromidu (7,9 mmol) v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru. Reakční směs se 16 hodiny zahřívá k varu pod argonem, pak se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se převede do 70 ml vody. Vodný roztok se okyselí na pH 0,5 pomocí 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a pak extrahuje dvakrát 40 ml diethyletheru. Pak se pH vodného roztoku upraví na 4,5-5,5 a roztok se extrahuje čtyřikrát 40 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vyšší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání intermediátu z nadpisu.
(vii) Monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)1- [ (2,6-dichlorfenyl)methoxylcyklohexanu
Ketalový intermediát z kroku (vi) se 16 hodin zahřívá k varu ve 100 ml směsi 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a butanonu (1:4 objemově). Butanon se odpaří ve vakuu a zbylý zbylá vodná vrstva se zředí 100 ml vody. Kyselá vodná vrstva se dvakrát extrahuje 40 ml diethyletheru a pak třikrát 40 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surové sloučeniny z nadpisu. Produkt se krystalizuje převrstvením v diethyletheru a zpětně se vysráží ze směsi dichlormethan-diethylether za získání 1,8 g (výtěžek 72 %)sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 24
0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0 • 00 0 000000 • 00 ·· 0000 ··· «0 «00 ···· ·« 0«
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(IS,2S)-2- (3-HYDROXYPYRROLIDINYL) 1-(2,6-DICHLORFENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #24)
K roztoku 5,0 g sloučeniny # 17 (12,7 mmol) ve 120 ml isopropanolu se přidají 2,0 g práškového natriumborohydridu (52,8 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti, dokud neproběhne úplná konverze. Reakčni směs se rozloží 40 ml vody a pak zahustí do sucha, zbytek se promyje 50 dichlormethanu, filtrát se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se sloučenina z nadpisu, která po 3 hodinách ve vysokém vakuu krystalizuje. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 25
MONOHYDROCHLORID (IR,2R)/(IS,2S)-2- (3-KETOPYRROLIDINYL) 1- (2,2-DIFENYLETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #25)
Sloučenina #25 se připraví 10 kroky identickými jako v příkladech 15 a 17. kroky (i) až (v) jsou identické s příkladem 15.
(vi) K vychlazenému (0 °C) roztoku 2,0 g (1R,2R)/(1S,2S)2- (1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (8,8 mmol) a 2,1 ml triethylaminu (15 mmol) v 30 ml dichlormethanu se přidá 0,9 ml methansulfonylchloridu (11,44 mmol). Reakčni směs se míchá 45 min při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se zředí 25 ml dichlormethanu, promyje dvakrát 25 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 25 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového mesylátu, který se na 30 minut podrobí vysokému vakuu a pak použije v následujícím kroku (ix).
(vii) Ke směsi 2,85 g lithiumaluminiumhydridu (23,56 mmol) ve 150 ml bezvodého diethyletheru se přidá 5,0 g práškové difenyloctové kyseliny (56 mmol). Výsledná reakčni směs se zahřívá 1 hodinu k mírnému varu. Směs se pak rozloží nasyceným vodným roztokem síranu sodného a výsledná sraženina se odfiltruje.
Filtrát se zahustí ve vakuu za získání 4,0 g (výtěžek 86 %) sloučeniny z nadpisu.
(viii) Ke směsi 253 mg hydridu sodného prmytého hexanem (10,56 mmol) a 15 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá roztok 2,09 g 2,2-difenylethylalkoholu (10,56 mmol, krok vii) v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru. Výsledná směs se míchá 30 min při teplotě místnosti pod argonem.
(ix) (IR, 2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]no-7-yl) -1(2,2-difenylethoxy)cyklohexan
K alkoxidu (viii) se rychle přidá mesylát (vi) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru. Reakční směs se 5 dní zahřívá k varu. Pak se ochladí, zahustí ve vakuu, zbytek se převede do 50 ml vody a pH se upraví na 1,0 pomocí 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru, vodná vrstva se oddělí a její pH se upraví na 6,0 a extrahuje se dvakrát 50 ml diethyletheru, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,55 g (výtěžek 43 %) sloučeniny z nadpisu.
(x) Monohydrochlorid (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)1 —(2,2-difenylethoxy)cyklohexanu
Směs 1,55 g (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non7-yl)-1-(2,2-difenylethoxy)cyklohexanu (3,8 mmol) a 50 ml směsi 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a butanonu (1:4 objemově) se hodiny zahřívá k varu. Butanon se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do 50 ml vody. Vodný roztok se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru, vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání surové sloučeniny z nadpisu. Produkt se krystalizuje převrstvením v diethyletheru a vysrážením ze směsi dichlormethan-diethylether za získání 1,21 g (výtěžek 80 %) sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
• ·
Příklad 26
MONOHYDROCHLORID (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-THIAZOLIDINYL)-1-(2,6-DICHLORFENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #26) (i) (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-thiazolidinyl)cyklohexanol:
K 12,93 g bezvodého chloristanu hořečnatého (53,3 mmol) se přidá roztok 6,1 ml cyklohexenoxidu (58,6 mmol) v 25 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se míchá 20 min při teplotě místnosti, pak se přidá roztok 5,16 g thiazolidinu (55,0 mmol) v bezvodém acetonitrilu a reakční směs se zahřívá 16 hodiny na teplotu 35 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 350 ml vody a 350 ml diethyletheru. Vodná vrstva se a extrahuje 350 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání surového produktu. Surový aminoalkohol se čistí kolonovou chromatografii ve směsi ethylacetát-hexan (1:1 objemově) za získání 4,83 g (výtěžek 47 %) sloučeniny z nadpisu.
(ii) K vychlazenému (0 °C) roztoku 3,17 g (IR, 2R) / (1S, 2S)2-(3-thiazolidinyl)cyklohexanolu (16,9 mmol) a 3,08 ml triethylaminu (22,0 mmol) ve 30 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 1,74 ml methansulfonylchlorid (22,0 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 20 ml dichlormethanu a dvakrát promyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 25 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání mesylátu vhodného pro následující krok bez dalšího čištění.
(iii) Ke směsi 608 mg hydridu sodného (80% olejová disperze,
20,28 mmol) a 30 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá roztok
3,87 g 2, 6-dichlorfenethylalkoholu (20, 28 mmol, příklad 4, krok vii) v 15 ml ethyleneglykoldimethyletheru. Výsledná směs se míchá 2 hodiny pod argonem při teplotě místnosti.
·· · · · · 9 9 9 9 9 • 9 9 99999
99 9 999999
999 99 9999 «99 9« 999 9999 99 «9 (iv) Monohydrochlorid (IR,2R)/(IS,2S)-2-(3-thiazolidinyl)1- (2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexanu
Směs mesylátu (ii) a 15 ml ethylenglykoldimethyletheru se rychle přidá k alkoxidu (iii) a reakční směs se 40 hodin zahřívá k varu. Ochlazená reakční směs se nalije do 100 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý vodný roztok se zředí 100 ml vody a pH směsi se upraví na 1,5. Kyselý vodný roztok se extrahuje třikrát 100 ml diethyletheru, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání surové volné báze. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi ethylacetát-hexan (1:10 objemově) za získání 2,4 g surového volného aminoetheru. Čistý produkt (1,0 g) se převede na hydrochlorid působením etherického chlorovodíku a výsledná sůl se rekrystalizuje ze směsi aceton-diethylether za získání 0,69 g sloučeniny z nadpisu. Elementární analýza je uvedena v tabulce 1.
Příklad 27
MONOHYDROCHLORID (IR,2S)/(IS,2R)-2-(3-KETOPYRROLIDINYL)1-(1-NAFTENETHOXY)CYKLOHEXANU (SLOUČENINA #27)
Sloučenina #27 se připraví 8 kroky podle syntézy na obrázku 3. kroky (i) až (iv) jsou identické příkladu 15.
(v) (IR,2R)/(IS,2S)-1-(1-naftenethoxy)-2-cyklohexanol
Ke směsi 27.0 mg bezvodého chloristanu hořečnatého (1,2 mmol) v 1,7 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,12 g cyklohexenoxidu (1,2 mmol). Výsledná směs se míchá 15 min při teplotě místnosti a pak se přidá 2,7 g 1-naftenethanolu (10,15 mmol). Reakční směs se zahřívá k varu a rychlostí 0,4 ml/hod se přidá 2,0 ml cyklohexenoxidu (2,0 g, 20 mmol). Var se ukončí po 16 hodinách a ochlazená reakční směs se roztřepe mezi 50 ml diethyletheru a 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát 40 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 15 ml vody, 15 ml nasyceného • · · · β· ·· 99 « · · · 9 · 9 9999
9 9 99999
99 9 999999
999 99 9999
999 99 9999999 99 99 roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným, odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne surovou sloučeninu z nadpisu vhodnou pro následující krok bez dalšího čištění.
(vi) 1-(1-Nafthenethoxy)-2-cyklohexanon
K roztoku 1,0 g (IR,2R)/(IS,2S)-2-(1-naftenethoxy)-1-cyklohexanolu (krok v) ve 20 ml dimethylformamidu se přidá po malých částech 5,0 g pyridiniumdichromátu (13,2 mmol) a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a výsledná kaše se extrahuje třikrát 50 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 30 ml 1M vodného hydroxidu sodného, 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytne 1,0 g surové sloučeniny z nadpisu vhodné pro následující krok.
(vii) (IR,2S)/(IS,2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4] non-7-yl)1-(1-naftenethoxy)cyklohexan
K roztoku 5,17 g 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonanu (40 mmol) a 1,79 g 1-(1-naftenethoxy)-2-cyklohexanonu (6,58 mmol, krok vi, čistota 77 %) v 10 ml bezvodého methanolu se přidá 2,7 ml 5N methanolického roztoku chlorovodíku a pak 397 mg natriumkyanoborohydridu (6 mmol). Reakční směs se dále zředí 7 ml bezvodého methanolu a míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přidáním 40 ml vodné 6M kyseliny chlorovodíkové, organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý vodný roztok se doplní na 100 ml vodou a pH se upraví na 0,5 pomocí 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se extrahuje 100 ml diethyletheru; vodná vrstva se oddělí a pH se upraví na 6,7 pomocí 5M vodného hydroxidu sodného. Potom se extrahuje 100 ml diethyletheru, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, zbytek se čistí kolonovou chromatografii ve směsi ethylacetát-hexan (1:9 až 1:6 objemově, s přidáním 0,5 % isopropylaminu) . Získá se 1,28 g surového (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-dioxa-7azaspiro[4,4]non-7-yl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu a (1R,2R)/
4 4 4 4 4 ·· · · 4 4 «· 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 · β β 4 · 4 444 44 4 <* 4 44 4444
444 44 444 4444 44 44 (1S, 2S)-2-(1, 4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu. Separace surového (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-dioxa7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu a (IR,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-1-(1-naftenethoxy) cyklohexanu se provede na preparativní HPLC (Waters Delta Prep 4000, PrePak kolona 40x100 mm, isopropanol-hexan 2:98 objemově + 0,05 % diethylaminu) za získání 590 mg sloučeniny z nadpisu.
(viii) Monohydrochlorid (IR,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-nafthenethoxy)cyklohexanu
Směs 480 mg (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non7-yl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexanu (1,23 mmol, krok vii) a 40 ml směsi 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a butanonu (1:4 objemově) se 2 hodiny zahřívá k varu. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se zředí na 50 ml vodou a extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru a pak třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se dále vysuší azeotropickou distilací z toluenu. Sloučenina z nadpisu se krystalized převrstvením v hexanu, získá se 430 mg látky (výtěžek 93 %). Elementární analýza je uvedena v tabulce 1 .
• ···
Tabulka 1
Slouč. Vzorec ; Vypočteno Nalezeno
#1 CuH30NO2Cl C 70.29, H 8.04, N 3.73% C 69.36, H 8.17, N 3.73%
#2 CjjHjoNOjCI C 70.29, H 8.04, N 3.73% C 69.78, H 8.06, N 3.56%
#3 CiaH27NO2BrCl C 53.41, H 6.72, N 3.46% C 53.16, H 6.77, N 3.35%
#4 C^HjoNOjCI C 67.42, H 7.72, N 3.57% C 67.31, H 7.75, N 3.59%
#5 C,,H27NO3BrCl C 51.38, H 6.47, N 3.33% C 51.38, H 6.21, N 3.28%
»6 c20h37no4ci C 62.24, H 8.36, N 3.63% C 61.69, H 8.64, N 3.63%
#7 c22h30noci C 73.41, H 8.40, N 3.89% C 73.26, H 8.64, N 3.94%
#8 c20h28no2sci C 62.89, H 7.39, N 3.67% C 61.94, H 7.42, N 3.70%
#9 CjoHj.NOjSCI C 62.89, H 7.39, N 3.67% C 62.53, H 7.56, N 3.64%
#10 C|gH27NO2BrCl C 53.41, H 6.72, N 3.46% C 53.29, H 6.94, N 3.57%
#11 C,8H27NO,BrCl C 53.41, H 6.72, N 3.46% C 52.61, H 7.46, N 4.01%
#12 C2IH34NO4C1 C 63.06, H 8.57, N 3.50% C62.45, H 8.41, N 3.45%
#14 c„h26no2ci3 C 54.77, H 6.64, N 3.55% C 58.80, H 6.85, N 3.51%
#15 c22h28no2ci C 70.67, H 7.55, N 3.75% C 70.12, H 7.55, N 3.73%
#16 C24H33N2O2C1.H2O C 63.63, H 8.23, N 6.18% C 62.93, H 8.56, N 6.05%
#17 C,sH24NO2C13 C 55.05, H 6.16, N 3.57% C 54.39, H 6.30, N 3.49%
#18 c24h32no3ci C 68.97, H 7.72, N 3.35% C 68.49, H 7.64, N 3.31%
#19 c„h27no2cif3 C 57.94, H 6.91, N 3.56% C 57.75, H 6.91, N 3.56%
#20 c19h34no2ci C 66.35, H 9.96, N 4.07% C66.22, H 9.72, N 4.12%
#21 C24H32NO3C1 C 68.97, H 7.72, N 3.35% C 67.52, H 7.99, N 3.17%
#22 c,7h24no2ci2. h2o C 51.21, H 6.57, N 3.51% C 51.03, H 6.57, N 3.36%
#23 c17h22no2ci2 C 53.91, H 5.86, N 3.70% C 53,88, H 5.79, N 3.59%
#24 c18h26no2ci3. h2o C 52.38, H 6.84, N 3.39% C 53.98, H 7.24, N 3.33%
#25 c24h30no2ci C 72.07, H 7.56, N 3.50% C 71.87, H 7.57, N 3.51%
#26 c17h24noci3s C 51.46, H 6.10, N 3.53% C 51.48, H 5.86, N 3.44%
#27 C22H2íNO2C1 C 70.67, H 7.55, N 3.75% C 70.63, H 7.53, N 3.65%
Příklad 28 • · • · · ·«· · · ·· · * · · · ♦ · · · • · · · ·♦···· • · · · · ♦··· »·9 9« 999 9999 9· ··
Vyhodnocení antiarytmícké účinnosti
Antiarytmická účinnost byla hodnocena zkoumáním vlivu sloučeniny na výskyt srdečních arytmií u laboratorních potkanů při vědomí, kteří podstoupili okluzi koronární arterie. Na laboratorních potkanech o hmotnosti 200-300 g byl proveden preparativní chirurgický výkon a potkani byli rozděleni do skupin podle náhodného výběru. V každém případě byla zvířeti během chirurgické přípravy podána anestezie halotanem. Do levé femorální arterie byla vložena kanyla pro měření středního arteriálního krevního tlaku a odběr krevních vzorků. Do levé femorální žíly byla také vložena kanyla pro injikování léků. Byla otevřena hrudní dutina a kolem levé přední sestupné koronární arterie byl volně založen polyetylenový okluzor. Poté byla hrudní dutina uzavřena. EKG bylo zaznamenáváno připojenými elektrodami umístěnými v průběhu anatomické osy srdeční. Všechny kanyly a vodiče elektrod byly vyvedeny ven ve střední skapulární oblasti. Podle náhodného a dvojitě slepého výběru byly podány přibližně 0,5 až 2 hodiny po chirurgickém výkonu infúze samotného nosiče (vehikula) nebo testované sloučeniny. Po 15 minutách infúze byl okluzor zatažen tak, aby způsobil okluzi koronární arterie. 30 minut po okluzi byly sledovány EKG, arytmie, krevní tlak, srdeční frekvence a mortalita. Arytmie byly zaznamenávány jako komorová tachykardie (VT) a komorová fibrilace (VF) a bodově ohodnoceny podle autorů Curtis, M.J. a Walker, M.J.A. (Cardiovasc. Res., 22, 656, 1988) (viz tabulka 2).
• 44
4444
44 • · · · 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
44 44
Tabulka 2
Body Popis
0 0-49 VPB
1 50-499 VPB
2 >499 VPB a/nebo 1 epizoda spontánně reverzibilní VT nebo VF
3 >1 epizoda VT nebo VF nebo obě (>60 s trvání vcelku)
4 VT nebo VF nebo obě (60-119 s trvání vcelku)
5 VT nebo VF nebo obě (>119 s trvání vcelku)
6 fatální VF začínající > 15 min po okluzi
7 fatální VF začínající mezi 4 a 14 min 59 s po okluzi
8 fatální VF začínající mezi 1 a 3 min 59 s po okluzi
9 fatální VF začínající < 1 minutu po okluzi
VPB = komorový předčasný stah - extrasystola VT = komorová tachykardie VF = komorová fibrilace
Potkani byli vyloučeni ze studie, jestliže neměli před okluzí koncentraci sérového draslíku v rozmezí 2,9-3,9 mM. Okluze byla spojena se zvýšením vlny R a elevací segmentu „S-T a okludovaná oblast (po smrti stanovena perfúzí barvivém Cardiogreen) byla v rozmezí 25 % až 50 % celkové hmotnosti levé komory.
Tabulka 3 popisuje výsledky testů sloučenin popsaných zde jako hodnoty dané rychlosti infúze v mol/kg/minutu, (ED50AA) , která snížila bodové hodnoceni arytmie u léčených zvířat na 50 % bodového hodnocení vykázaného zvířaty ošetřenými pouze nosičem, ve kterém bylo testované léčivo rozpuštěno.
• fcfcfc • fc · fcfc·· · · · · • · · · · · · · fc fcfc · fcfcfcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfc ···· fcfc fcfc
Tabulka 3
Sloučenina č. ED50AA
1 0,8
2 1,0
3 2,1
4 2,0
5 3,0
6 4,0
7 4,0
8 1,0
9 1,0
10 2,0
11 1,0
14 1,5
15 0,43
17 1,1
19 1,4
21 1,4
22 1,8
23 2,1
24 0,6
23 2,5
26 6,5
Příklad 29
Měření EKG parametrů
V tomto příkladě byli použiti laboratorní potkani o hmotnosti
200-250 g. Zvířatům byla podána anestezie pentobarbitalem 60 mg/kg i.p. Do karotidy a jugulární žíly byly vloženy kanyly pro měření krevního tlaku a injekce léků, v uvedeném pořadí.
0000 0 00 00 00 00 0 0000 0 000
0 0 00000 0 00 0 000 00 0 000 0 0 000 0
000 00 000 0000 00 00
EKG bylo zaznamenáváno připojenými elektrodami umístěnými v průběhu anatomické osy srdeční. Všechny sloučeniny byly podávány jako bolusové injekce.
Byly měřeny různé EKG parametry. Tabulka 4 popisuje výsledky testů jako ED2s ( mol/kg) , což jsou dávky vyžadované pro vznik 25% zvýšení měřeného parametru (ne = neurčeno). Prodloužení intervalů P-R a QRS indikuje blokádu srdečního sodíkového kanálu, zatímco prodloužení intervalu Q-T ukazuje blokádu přidruženého srdečního draslíkového kanálu, což je vlastnost antiarytmik typu la.
Tabulka 4
Sloučenina č. PR QRS QT
1 NE NE 2,5
2 5,6 8 2,0
3 32 16 3,0
6 NE NE NE
7 1,1 1,5 0,9
14 — 21,5 1,4
15 15,8 7,8 3,4
17 30 26 4,2
21 1,7 2,3 1,6
23 17,2 2,7
24 1,4 1,6 1,0
26 2,3 - 10
• ·· · ·· ·· ·· • 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 9
Příklad 30
Vyhodnocení blokády sodíkového kanálu
Potkani byli připraveni podle předchozího postupu. Dvě stříbrné stimulační elektrody byly vloženy přes hrudní stěnu a implantovány do levé komory. Stimulace obdélníkovou vlnou byla použita pro určení prahového proudu pro záznam, prahového proudu pro komorovou fibrilaci a efektivní refrakterní fázi (Howard, P.G. a Walker, M.J.A., Proč. West. Pharmacol. Soc. , 33, 123-127, 1990). Tabulka 5 obsahuje hodnoty ED25 pro tyto ukazatele blokády srdečního sodíkového kanálu, kde ED25 je rychlost infuze v mol/kg/minutu sloučeniny nezbytná pro vyvolání 25% zvýšení proti kontrolám. Prodloužení refrakterní perioda indikuje přidruženou blokádu draslíkových kanálů. Prahový proud pro záznam je označen „It. Prahový proud pro komorovou fibrilaci je označen „VFT. Efektivní refrakterní perioda je označena „ERP.
Tabulka 5
Sloučenina č. It VFT ERP
1 2,8 1,4 1,5
2 0,9 0,7 1,3
3 5,8 NE 4,0
7 0,7 0,2 0,4
14 6,4 — 1,7
15 5 1,2 1,6
17 6 7,3 7,1
23 7,6 6,2 5
24 1,7 1,2 1,1
26 10,5 9 5,4
φφφφ ·« φφ φφ • ·· φ φ · ·. φ · • · Φ » · · ·
Φ Φ · «···«·
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ «Φ ΦΦΦΦΦΦΦ Φ< ΦΦ
Příklad 31
Psí model vagové AF
Obecná metoda
Křížencům obou pohlaví o hmotnosti 15-49 kg byla podána anestezie morfinem (na úvod 2 mg/kg i.m., následováno 0,5 mg/kg i.v. každé 2 hodiny) a -chloralózou (120 mg/kg i.v., následováno infúzí 29,25 mg/kg/hodinu, St.-Georges et al., 1997).
Psi byli mechanicky ventilováni vzduchem místnosti doplněným kyslíkem přes endotracheální rourku při frekvenci 20 až 25 dechů/minutu respiračním objemem určeným z nomogramu. Byly měřeny plyny v arteriální krvi a udržovány ve fyziologickém rozmezí (SAO2 > 90 %, pH 7,30-7,45). Do femorální arterie byly vloženy katétry pro zaznamenávání krevního tlaku a měření krevních plynů a do obou femorálních žil pro podávání léků a odběr vzorků venózní krve. Katétry byly udržovány průchozí heparinizovaným 0,9% solným roztokem. Tělesná teplota byla udržována na 37 °C až 40 °C pomocí elektrické pokrývky.
Srdce bylo odhaleno pomocí torakotomie ve střední čáře a bylo vytvořeno perikardiální lůžko. Do pravé síně byly vloženy tři bipolární nerezové elektrody potažené Teflonem™ pro záznam a stimulaci a jedna byla vložena do ouška levé síně pro záznam. Ke stimulaci pravé síně byl použit programovatelný stimulátor (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA), a to 2 ms pulsy o velikosti dvojnásobku diastoly. Do levé komory byly vloženy dvě bipolární nerezové elektrody potažené Teflonem™, jedna pro záznam a druhá pro stimulaci. Komorový kardiostimulátor „podle potřeby (on demand) (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) byl použit ke stimulaci komor frekvencí 90 tepů za minutu, když se komorová frekvence příliš zpomalila
φ • Φ·»Φ • · • · • · • *
100 (obzvláště během vagové AF) . Snímač P23 ID, elektrofyziologický zesilovač (Bloom Associates, Flying Hills, PA) a papírový zapisovač (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Kanada) byly použity pro zaznamenávání EKG svodů II a III, síftových a komorových elektrogramů, krevního tlaku a stimulačních artefaktů. Nervy vagy byly izolovány na krku, dvojitě podvázány a odděleny a do každého nervu byly vloženy elektrody (viz níže) . Aby se zablokovaly změny -adrenergního působení na srdce, byl podáván nadolol v počáteční dávce 0,5 mg/kg i.v., následovaný 0,25 mg/kg i.v. každé dvě hodiny.
Model síňové fibrilace (AF)
Byl hodnocen vliv léků na ukončení trvalé AF udržované po dobu kontinuální stimulace nervu vagu. Unipolární háčkové elektrody (z nerezové oceli chráněné Teflonem™, kterým byly potaženy celé kromě distálních 1-2 cm) byly vloženy prostřednictvím jehly kalibru 21 do každého nervu paralelně s jeho osou. Ve většině pokusů byly aplikovány unipolární podněty stimulátorem (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) nastaveným tak, aby vydával 0,1 ms pulsy ve tvaru obdélníkové vlny o 10 Hz a voltáži rovnající se 60 % voltáže nutné pro vznik asystolie. V některých pokusech byla použita bipolární stimulace. Voltáž nutná ke vzniku asystolie se pohybovala v rozmezí mezi 3 až 20 volty. Za kontrolovaných podmínek byla vydána krátká salva rychlých síňových impulsů (10 Hz, čtyřnásobek diastolického prahu) pro indukci AF, která obyčejně přetrvávala více než 20 minut. Voltáž vagové stimulace byla v kontrolních podmínkách seřízena, a pak opět srovnávána po každém ošetření tak, aby udržovala stejný bradykardický účinek. AF byla definována jako rychlý (> 500 za minutu v kontrolních podmínkách) nepravidelný sinový rytmus s měnící se morfologií na elektrogramů.
• ·
101
Měření elektrofyziologických proměnných a vagové odpovědi
Diastolický prahový proud byl určován při délce základního cyklu 300 ms zvyšováním proudu po přírůstku 0,1 mA, dokud nebylo dosaženo stabilního záznamu. Pro následující protokoly byl proud nastaven na dvojnásobek diastolického prahu. Síňová a komorová ERP byla měřena metodou extrastimulu v rozmezí intervalů S1S2 při délce základního cyklu 300 ms. Předčasný extrastimul S2 byl vnesen po každých 15 základních stimulech. Interval S1S2 byl zvyšován po přírůstku 5 ms, dokud se neobjevil záznam, přičemž nej delšímu intervalu S1S2 se shodně nepodařilo vyvolat šířící se odpověď definující ERP. Diastolický práh a ERP byly zjišťovány opakovaně dvakrát a zprůměrňovány za vzniku jedné hodnoty. Tyto hodnoty byly obecně v rozmezí 5 ms. Interval mezi podnětovým artefaktem a vrcholem místního elektrogramu byl měřen jako index vodivé rychlosti. Délka cyklu AF (AFCL) byla měřena během vagové AF počítáním počtu cyklů (počet úderů -1) ve dvousekundovém intervalu v každém ze síňových záznamových míst. Ze tří měření AFCL byl vypočten průměr pro získání souhrnného průměrného AFCL pro každé pokusné podmínky.
Vztah voltáž stimulu - srdeční frekvence při stimulaci nervu vagu byl určován za kontrolních podmínek ve většině pokusů. Vagy byly stimulovány tak, jak je popsáno výše různými voltážemi, aby se zjistila voltáž, která způsobila asystolii (definovanou jako sinusovou pauzu delší než 3 sekundy). Odpověď na stimulaci nervu vagu byla potvrzena v každých experimentálních podmínkách a voltáž seřízena tak, aby udržela reakci srdeční frekvence na stimulaci nervu vagu konstantní. V případech, kdy nebylo možné vyvolat asystolii, byla stimulace nervu vagu upravena na voltáž, která umožnila
102
udržet dvě dvouminutové epizody vagové AF v kontrolních podmínkách (viz níže).
Experimentální protokoly
Studované pokusné skupiny jsou shrnuty v tabulce 5. Každý pes dostal pouze jeden lék v dávkách uvedených v tabulce 5. První řada pokusů byly studie kolísání dávky, po kterých následovala slepá studie, ve které byly podány 1 až 3 dávky. Všechny léky byly podávány i. v. prostřednictvím infúzní pumpy, přičemž roztoky léků byly připraveny čerstvě do plastických zásobníku v den pokusu. Parametry vagové stimulace byly definovány v kontrolních podmínkách, jak je popsáno výše a bylo ověřeno trvání AF v průběhu 20 minut stimulace nervu vagu v kontrolních podmínkách. Po ukončení AF byl určen diastolický práh a ERP síně a komory. Pak byly tyto proměnné vyhodnoceny znovu v síni při stimulaci nervu vagu. Elektrofyziologické testování obvykle trvalo 15 až 20 minut. Byla potvrzena odpověď srdeční frekvence na stimulaci nervu vagu a byl opakován protokol vagová AF/elektrofyziologické testování. Byl odebrán vzorek krve před podáním léku a znovu ustanovena vagová AF. O pět minut později byla podána jedna z léčeb v dávkách uvedených v tabulce 5. Celková dávka byla podávána infúzí po dobu 5 minut a okamžitě poté byl odebrán vzorek krve. Nebyla podávána žádná udržovací infúze. Jestliže AF byla ukončena do 15 minut, byla opakována elektrofyziologická měření získaná za kontrolních podmínek a odebrán vzorek krve. Když AF nebyla ukončena po první dávce (v průběhu 15 minut), byl odebrán vzorek krve a vagová stimulace byla přerušena, aby byl umožněn návrat na sinusový rytmus. Elektrofyziologická měření byla opakována a byl odebrán třetí a poslední vzorek krve pro danou dávku. Byla opět vyvolána AF • ·
103 • · · fcfcfcfc fcfcfcfc fc fc fc fcfc fcfc fc 'fc fcfc · fc fcfc fcfc · ··· ·· · · · · • fcfc ·· ··· ···· ·· ·· a protokol vagová AF/infúze léku/elektrofyziologické testování byl opakován, dokud nebyla AF ukončena léčivem.
Statistická analýza
Skupinová data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM. Statistická analýza se prováděla pro účinné dávky pro AFCL a ERP s použitím t-testu s korekcí podle Bonferroiniho pro mnohočetná srovnání. Působení léku na krevní tlak, srdeční frekvenci, diastolický práh a EKG intervaly bylo hodnoceno pro mediánovou dávku potřebnou pro ukončení AF. Byly použity dvoustranné testy a jako vyjádření statistické významnosti bylo bráno p<0,05.
Tabulka 6
Experimentální skupiny a dávky léků
Lék Testované rozmezí dávek ( mol/kg) Dávky účinné ukončit AF ( mol/kg) Průměrná dávka nutná pro ukončení AF ( mol/kg) Mediánová dávka nutná pro ukončení AF ( mol/kg
Flekainid 1,25-10 4-2,5;l-10 4 ± 2 2,5
Každému psu byl podáván jeden lék v označeném rozmezí dávky dokud nebyla ukončena AF. Je uveden počet psů, u kterých byla AF ukončena pro každou dávku (počet psů-dávka, v mol/kg). Je ukázán průměr ± SEM, jakož i mediánová dávka nutná pro ukončení AF. Každý pes dostal pouze jeden lék.
Touto metodou byl hodnocen velký počet sloučenin podle předkládaného vynálezu. Výsledky ukazují, že všechny testované sloučeniny jsou úspěšné při ukončení AF v psím modelu vagové AF. Rychlost konverze je podobná rychlosti uváděné pro celou • · · · • · · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
104 řadu jiných léku skupiny I a III v tomto modelu. Účinnost flekainidu jako kontroly v předkládané studii byla srovnatelná s účinností publikovanou dříve. Všechny léky prodloužily AFCL před ukončením AF, což je účinek celkově souhlasný s délkou vlny v modelu re-entry při ukončení AF. Testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu nesnižovaly krevní tlak nebo srdeční frekvenci v mediánové dávce pro ukončení vagové AF. Odpověď srdeční frekvence na stimulaci nervu vagu byla ve všech skupinách podobná a nebyla ovlivněna žádnou testovanou sloučeninou. Stimulace nervu vagu 60 % voltáže nutné pro vyvolání asystolie (10±l V) vyvolala pauzu dlouhou 1,3 + 0,1 s.
Příklad 32
Psí model sterilní perikarditidy
Tento model byl použit pro charakteristiku mechanismů AF a sinového flutteru (AFL). Autoři Waldo a spolupracovníci nalezli, že AF závisí na re-entry a že místem ukončení je obvykle oblast zpomaleného vedení. Tento psí model je připraven zaprášením odkryté síně talkovým práškem, po čemž následuje salva impulsů v síni po dobu několika dnů po zotavení. AF lze indukovat dva dny po chirurgickém výkonu, ale čtvrtý den po chirurgické preparaci je převládajícím navoditelným rytmem trvalý síňový flutter. Možnost vyvolání AF druhý den je poněkud variabilní, takže pouze 50 % psů mělo trvalou AF (obecně < 60 minut) po požadovaných 30 minut. Ale trvalý síňový flutter, který se rozvíjel čtvrtý den, bylo možno vyvolat u většiny připravených zvířat. Síňový flutter lze snadněji „mapovat pro účely zjišťování mechanismu léků. Možnost indukovat AF odeznívala čtvrtý den po chirurgickém výkonu, podobně jako AF, která se často vyvine po chirurgie• · · · · * · · ···· · · · ·
105 kém výkonu na srdci, což napodobuje model sterilní perikarditidy. V etiologii AF po chirurgickém výkonu může být zapojena zánětlivá složka, která může určit stupeň selekce k ischémii nebo kyselému selektivnímu léku. Podobně, ačkoliv chirurgické přemostění (bypass) koronární arterie štěpem (CABG) se provádí pro zmírnění komorové ischemie, mohou tito pacienti být také v riziku mírné síňové ischémie způsobené ischemickou chorobou srdeční (CAD). Zatímco síňové infarkty jsou vzácné, existuje asociace mezi stenózou AV nodální arterie a rizikem AF po chirurgickém výkonu CABG. Ve vzniku AF po CABG může hrát také úlohu chirurgické protržení autonomní inervace síní.
Metody
Studie se prováděly na psím modelu sterilní perikarditidy, aby se určila schopnost a účinnost sloučeniny 1 ukončit síňovou fibrilaci/flutter. Síňový flutter nebo fibrilace byly vyvolány 2 až 4 dny po vytvoření sterilní perikarditidy u dospělých psích kříženců o hmotnosti 19 až 25 kg. Ve všech případech síňová fibrilace nebo flutter trvaly déle než 10 minut. Všechny studie se prováděly podle směrnic určených výborem pro etické zacházeni s laboratorními zvířaty (Institutional Animal Care and Use Comittee, the American Heart Association Policy on Research Animal Use a the Public Health Service Policy on Use of Laboratory Animals).
Vytvoření modelu sterilní perikarditidy se síňovou fibrilací/flutterem
Psí model sterilní perikarditidy byl vytvořen tak, jak je popsáno dříve. V průběhu operace byl všit pár elektrod z nerezového drátu potaženého polymerem FEP kromě špičky elektrody (O Flexon, Davis a Geck) do ouška pravé síně, Bachma• 9 9
9 4 9 4
44
4 9 · • 9 9 4
4 4 9 9 • 9 9 4
4 94
106 nova svazku a dozadu dolů do levé síně blízko proximální části koronárního sinu. Vzdálenost mezi elektrodami každého páru byla přibližně 5 mm. Tyto drátěné elektrody byly vedeny hrudní stěnou a vyvedeny ven vzadu v interskapulární oblasti pro další použití. Na konci operace byla psům podána antibiotika a analgetika a byli ponecháni se zotavit. Pooperační péče zahrnovala podávání antibiotik a analgetik.
U všech psu, počínaje druhým pooperačním dnem, se zkoušela indukovat trvalá síňová fibrilace/flutter, a to u psů při vědomí a bez. sedace, aby se potvrdila možnost indukce a stability síňové fibrilace/flutteru a aby se testovala účinnost leků. Síňové udávání rytmu se provádělo elektrodami všitými v průběhu úvodního chirurgického výkonu. Ve čtvrtý pooperační den, když byl vyvolán stabilní síňový flutter, byla prováděna studie na otevřeném hrudníku.
Pro účely studie na otevřeném hrudníku byla každému psovi podána anestezie pentobarbitalem (30 mg/kg i.v.) a psi byli mechanicky ventilováni 100% kyslíkem za použití přístroje pro podávání anestezie modelu Boyle 50 (Harris-Lake, lne.). Tělesná teplota každého psa byla po dobu studie udržována v normálním fyziologickém rozmezí pomocí elektrické podušky. Když byl pes v anestezii, ale ještě před otevřením hrudníku, prováděla se radiofrekvenční ablace Hisova svazku, aby se vytvořila kompletní atrioventrikulární (AV) blokáda standardní technikou používající elektrodový katétr. To se provádělo proto, aby se minimalizovalo překrývání sinových a komorových komplexů v průběhu následného zaznamenávání unipolárních síňových elektrogramů po indukci sinového flutteru. Poté, co byla vytvořena kompletní AV blokáda, skutečná komorová frekvence byla udržována stimulací komor frekvencí 60 až 80 úderů za minutu pomocí pulsového generátoru Medtronic 5375 • · · · • · · · «· • · · · 0 0 0 0 • · 0 · 0 « • 0 · · · · 0 0 0« • 0 · ·· · · · · ««· ·· 000 00 00 00 44
107 (Medtronic lne.) dodávajícího stimuly prostřednictvím elektrod všitých do pravé komory v průběhu úvodního chirurgického výkonu.
Určení stimulačního prahu a refrakterní periody v průběhu stimulace
Pro indukci AF/AFL byl použit jeden ze dvou dříve popsaných způsobů: 1) zavedení jednoho nebo dvou předčasných sinových stahů (síňových extrasystol) po sledu 8 stimulovaných síňových stahů při délce cyklu 400 ms, 300 ms, 200 ras nebo 150 ms, nebo 2) rychlý sinový rytmus po dobu 1 až 10 sekund ve frekvenci rychlejší o přírůstek 10 až 50 úderů za minutu než byl spontánní sinusový rytmus, dokud nebyl vyvolán sinový flutter nebo nenastala ztráta 1:1 sinového záznamu. Síňová stimulace se prováděla bud' elektrodami z ouška pravé síně nebo elektrodami uloženými v levé síni vzadu dole. Veškerá stimulace byla prováděna s použitím stimulů o velikosti dvojnásobku prahu pro každý základní sled modifikovaným programovatelným bateriovým stimulátorem Medtronic 5325 se šířkou pulsu 1,8 ms.
Po indukci trvalé síňové fibrilace/flutteru (trvající déle než 10 minut) byla měřena délka cyklu síňové fibrilace/ flutteru a bylo prováděno počáteční mapování a analýza, aby se určila lokalizace okruhu re-entry pro síňovou fibrilaci/ flutter. Síňový flutter byl definován jako rychlý síňový rytmus (frekvence > 240 úderů za minutu) charakterizovaný konstantní délkou cyklu od úderu k úderu, polaritou, morfologií a amplitudou na nahraných bipolárních elektrogramech.
Protokol testování účinnosti léků • fcfcfc • · fcfc fcfc • fc · fcfcfcfc fcfcfcfc • fc · fcfcfcfcfc • fcfc · fc**··· • fcfc fcfc fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
108
1. Efektivní refrakterní periody (ERP) byly měřeny na třech místech: ouško pravé síně (RAA), zadní levá síň (PLA)
Bachmanův svazek (BB) ve dvou délkách základního cyklu 200 a 4 0 0 ms.
2. Vyvolání AF nebo AFL stimulací. Toto se zkoušelo jednu hodinu. Jestliže nebyla vyvolána žádná arytmie, neprováděla se v daný den žádná další studie.
3. Jestliže byly vyvolána AF, musela trvat 10 minut. Pak se čekalo na spontánní ukončení nebo se čekalo 20 minut, podle toho, co nastalo dříve.
4. Pak byla opět vyvolána AF a ponechána 5 minut před započetím infúze s lékem.
5. Poté byl podán lék v infúzi jako bolus po dobu 5 minut.
6. Když byla AF ukončena první dávkou, odebral se vzorek krve a opakovala se měření ERP.
7. Lék byl ponechán pět minut, aby ukončil AF. Když ukončení nenastalo, byla v průběhu 5 minut podána druhá dávka.
8. Po ukončení a změření ERP byl podniknut druhý pokus opět vyvolat AF, a to po dobu deseti minut.
9. Jestliže byla AF opět vyvolána a trvala 10 minut, byl odebrán vzorek krve a studie se opakovala od č. 3 uvedeného výše.
10. Jestliže opětně vyvolaná AF nenastala, studie byla ukončena.
Příklad 33
Hodnocení blokády bolesti • 0 0 0 • 0 9 0 0 9 · 9 · · · · · ·· · • 0 9 0 9990
9» 9 ······ · · 90 9900
000 0· 090 0000 0· 00
109
Morčata byla oholena (pouze na zádech) a 6 alikvotů (50 1) roztoku sloučeniny (10 mg/ml) bylo injikováno hned pod kůži tak, aby vytvořilo 6 puchýřků, které byly obkresleny permanentním značkovačem. Reakce na bolest byly hodnoceny jak uvedeno výše na každém puchýřku v pravidelných intervalech až do 14 hodin po injekci a trvání blokády bolesti bylo zaznamenáváno u tří zvířat pro každý testovaný roztok.
Tabulka 7
Sloučenina Trvání blokády (hodiny)
1 2,5
2 3
3 2,5
11 3
Fyziologický roztok 0
Touto metodou byl hodnocen velký počet sloučenin podle předkládaného vynálezu. Výsledky ukázaly, že v tomto modelu jsou v ukončení síňové/fibrilace flutteru všechny testované sloučeniny úspěšné. Během podávání léků nebyla pozorována žádná vznikající arytmie nebo kardiovaskulární nepříznivé účinky.
Všechny publikace a patentové přihlášky zmíněné v tomto popisu jsou zde zařazeny jako odkaz ve stejném rozsahu, jako by zde byly uvedeny jednotlivé přihlášky nebo patenty.
Z výše uvedeného je zřejmé, že i když jsou podle vynálezu pro ilustraci popsaná konkrétní provedení, mohou se provést různé modifikace, aniž by došlo k překročení rámce vynálezu. Vynález je tedy omezen pouze rozsahem patentových nároků.

Claims (97)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • · · · • · ··
    110
    1. Sloučenina vzorce I nebo její solvát nebo farmaceuticky upotřebitelná sůl:
    R:
    (I) kde symboly nezávisle na výskytu znamenají:
    X je přímá vazba, skupina -C(R6,R14)-Y- a skupina -C(Rn)=CH-;
    Y je přímá vazba, atom kyslíku, síry a alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rn je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová a benzylová skupina;
    Rx a R2 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 7 až 12 atomů uhlíku; nebo
    Rx a R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou přímo připojeny ve vzorci I, tvoří kruh vzorce II:
    (II) • ···· · ·· ·· ·· * · * ··«♦ t · 4 * • · · ·····
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 999 9999 99 99
    111 kde je kruh vzorce II tvořen uvedeným atomem dusíku a třemi až devíti dalšími atomy kruhu nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, dusíku, kyslíku a síry; přičemž kterékoliv dva sousední atomy kruhu mohou být vzájemně spojeny jednoduchou nebo dvojnou vazbou a přičemž kterýkoliv jeden nebo několik dalších atomů uhlíku kruhu může být substituováno jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxyalkylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, oxoskupina, acylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarboxylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, nebo může být substituováno za vzniku spiro pěti nebo šesti-členného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a síry; a libovolné dva sousední další atomy uhlíku kruhu mohou být kondenzovány ke karbocyklickému kruhu obsahujícímu 3 až 8 atomů uhlíku, a libovolný jeden nebo několik dalších atomů dusíku kruhu může být substituováno substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkýlová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo
    Rx a R2, pokud se uvažují dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou přímo připojeny ve vzorci I, mohou tvořit bicyklický kruhový systém vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-azabicyklo[3,2,2]nonan-3-ylová skupina, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-ylová skupina, 3-azabicyklo[3,1,0]-hexan-3-ylová skupina a 3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-ylová skupina;
    • φφφ • φ
    112
    R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu uvedenému ve vzorci I v pozici 3, 4, 5 nebo 6 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a pokud jsou obě skupiny R3 a R4 připojeny ke stejnému atomu cyklohexanového kruhu, mohou dohromady tvořit spiro pěti nebo šesti-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomů kyslíku a síry;
    Rs, R6 a R14 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová a benzylová skupina, nebo Rs a R14, pokud se uvažují spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit spirocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, karbocyklický kruh obsahující 3 až 13 atomů uhlíku a kruhové systémy vzorců III, IV, V, VI, VII a VIII:
    kde R7, R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, chloru, fluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová skupina
    113 • · · ·· ·« ♦· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a skupina N(R15R16), kde R1S a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    kde R10 a R1X jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, chloru, fluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(R15R16), kde R1S a R1S jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    (VI) kde je skupina R12 vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, chloru, fluoru, karboxylová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxymethylová skupina, methansulfonamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluormethylová skupina, alkanoyloxyskupina skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina
    4 4 4 4 • · · »·· 44
    114 •4 4« 4*
    4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 · 4
    4 4 4 4 4
    4444 44 44 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová alkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, thioalkylová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(R15R16), kde Ri5 a Ris jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, acetylová skupina, methansulfonylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupiny CH, CH2, atom kyslíku, dusíku a síry, kde Z může být přímo vázána ke skupině X, jak je uvedeno ve vzorci I, pokud Z je CH nebo atom dusíku, nebo Z může být přímo vázána ke skupině R17, pokud Z je atom dusíku a skupina R17 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a benzylová skupina;
    včetně jejích isolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických isomerů a jejich směsí.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce IX nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    (IX) φ
    φ φφφφ • ··· »·
    115 kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -CH=CH- a skupina -C (R6, R14)-Y-;
    Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, atom kyslíku a atom síry; a
    Rj / ^2 / ^3 ! ^4 t ^6 1 ^7 > ^8 / ^9 1 ^101 Rll f ^12 t ^14 t A a Z j SOU definovány podle nároku 1;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce X nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    R3 (X) kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    X je přímá vazba, skupina -CH=CH- a skupina -C (R6, R14)-Y-;
    Y je přímá vazba, atom kyslíku a atom síry;
    Rx, R2, R6 a R14 jsou definovány podle nároku 1;
    R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a ·» 99 «9 »9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 ♦ · · 9 99 99 9 • · 9 9 9999
    99 999 9999 99 99
    116
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a jakákoli skupina vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány podle nároku 1, kde Z, R7, R8, R9, R10, Rn, a R12 jsou definovány podle nároku 1;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XI nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    Rx a R2 jsou definovány podle nároku 1;
    R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methoxyskupina; a
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, a jakákoli skupina vzorce III, IV, V a VI, které jsou podle nároku 1, kde Z, R7, R8, R9, R10, Ru a R12 jsou definovány podle nároku 1;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
    9999 • · ·
    999 ·9 • «999 • 9 9 9 9
    117
    9 9 9 9
    99 99
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XII nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    Rj (XH) kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    Rx a R2 jsou definovány podle nároku 1;
    R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methoxyskupina; a
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a jakákoli skupina vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány podle nároku 1, kde Z, R7, R„, R9, R10, R1X a RX2 jsou definovány podle nároku 1;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XIII nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    X je přímá vazba nebo skupina -CH=CH-;
    R2 a R2 jsou definovány podle nároku 1;
    R3 a R4 jsou nezávisle připojeny k cyklohexanovému kruhu v polohách 4 nebo 5 a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methoxyskupina; a
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a jakákoli skupina vzorce III, IV, V, VI, VII a VIII, které jsou definovány podle nároku 1, kde R8 a R9 jsou definovány podle nároku 1; R7, R10, RX1 a R12 jsou atom vodíku, a Z je atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-R17, kde R17 je atom vodíku nebo methylová skupina; pod podmínkou, že A může být vybrána ze vzorce VII a VIII pouze, když X je přímá vazba;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XIV nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    • · · · • · • · · • · · · • · · • · · ·
    119 o
    A' (XIV) kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    Rx a R2 jsou definovány podle nároku 1;
    A je vybrána z jakýchkoli skupin vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány podle nároku 1, kde R7, Rlo, R11Z a R12, jsou atom vodíku, R8 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methansulfonamidoskupina, methanoyloxyskupina, methoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, thiomethylová skupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a skupina NH2, pod podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Re a R9 není atom vodíku; a Z je atom kyslíku nebo atom síry;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XV nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    kde, nezávisle na jakémkoli výskytu, (XV) • ·
    120
    R2 a R2 jsou definovány podle nároku 1; a
    A je vybrána z jakékoli skupiny vzorce III, IV, V a VI, které jsou definovány podle nároku 1, kde R7, R10/ R11Z a R12 jsou atom vodíku, R8 a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methansulfonamidoskupina, methanoyloxyskupina, methoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, thiomethylová skupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a skupina NH2, pod podmínkou, že nejméně jedna skupina R8 a R9 není atom vodíku; a Z je atom kyslíku nebo atom síry;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XVI nebo její solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl:
    (XVI) kde, nezávisle na jakémkoli výskytu,
    X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina trans-CH=CH-, skupina -CH2- a skupina -CH2-O-;
    R1 a R2 jsou obě methoxyethylová skupina nebo, když se uvažují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, ketopyrrolidinylová skupina, acetoxypyrrolidinylová skupina, hydroxypyrrolidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, piperidi» · · I ·· ··
    121 nylová skupina, ketopiperidinylová skupina, acetylpiperazinylová skupina, 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, morfolinylová skupina, N-methylpiperazinylová skupina a 3-azabicyklo [3,2,2]nonanylová skupina; a
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří cyklohexylová skupina, monochlorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2,4-dibromfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 3-benzo(b)thiofenylová skupina, 4-benzo(b)thiofenylová skupina, (2-trifluormethyl)fenylová skupina, 2,4-di(trifluormethyl)fenylová skupina a (4trifluormethyl)fenylová skupina;
    včetně jejích izolovaných enantiomerních, diastereomerních a geometrických izomerů a jejich směsí.
  10. 10. Sloučenina nebo směs obsahující sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
    ( + )-trans-[2-(4-morfolinyl)-1- (2-naftenethoxy)]cyklohexan;
    (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1- (2-naftenethoxy)]cyklohexan;
    ( + )- trans-[2-(4-morfolinyl)-1- (1-naftenethoxy)]cyklohexan;
    (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1- (1-naftenethoxy)]cyklohexan;
    ( + ) -trans- [2- (4-morfolinyl) -1- (4-bromfenethoxy) ] cyklohexan;
    (-) -trans- [2- (4-morfolinyl) -1- (4-bromfenethoxy) ] cyklohexan;
    ( + )-trans-[2-(4-morfolinyl)-1- [2- (2-naftoxy)ethoxy)]cyklohexan; (-) -trans-[2-(4-morfolinyl)-1- [2-(2-naftoxy)ethoxy)]cyklohexan;
    ( + )-trans-[2-(1-pyrrolidinyl)-1- (1-naftenethoxy)]cyklohexan;
    (-)-trans-[2-(1-pyrrolidinyl)-1- (1-naftenethoxy))cyklohexan;
    ( + ) -trans- [2- (4-morfolinyl) -1- (3-bromfenethoxy)]cyklohexan;
    (-) -trans- [2- (4-morfolinyl) -1- (3-bromfenethoxy) ]cyklohexan;
    ( + ) -trans- [2- (4-morfolinyl) -1- (2-bromfenethoxy) ] cyklohexan;
    (-) -trans- [2- (4-morfolinyl) -1- (2-bromfenethoxy) ] cyklohexan;
    122 • 0 · · • 0 0 9 9 • 0 0 9 0
    0 0 0 9 9
    9 9 0 9
    9 «9 ·9 (IR, 2R) /(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)-1-(2-naftenethoxy)cyklohexan;
    (IR,2R) /(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-(2,6-dichlorfenethoxycyklohexan;
    (IR,2R)/(1S,2S)-2- [1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl] -1-(1-naftenethoxy)cyklohexan;
    (IR,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinyl)-1-[(2-trifluormethyl)fenethoxy]cyklohexan;
    (IR, 2R) / (1S, 2S) -2- (3-ketopyrrolidinyl) -1- [3- (cyklohexyl)propoxy]cyklohexan;
    (IR, 2R) /(1S, 2S)-2-(3-acetoxypyrrolidinyl)-1-(1-naftenethoxy)cyklohexan;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1- [ (2,6-dichlorfenyl)methoxy)] cyklohexan;
    (IR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-[(2,6-dichlorfenyl)methoxy]cyklohexan;
    (IR, 2R) / (1S, 2S) -2- (3-hydroxypyrrolidinyl) -1- (2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexan;
    (IR, 2R) / (1S, 2S) -2- (3-ketopyrrolidinyl) -1- (2,2-difenylethoxy) cyklohexan;
    (IR, 2R) /(1S,2S)-2-(3-thiazolidinyl)-1-(2,6-dichlorfenethoxy)cyklohexan; a (IR, 2S) / (1S, 2R) -2- (3-ketopyrrolidinyl) -1- (1-naftenethoxy) cyklohexan ;
    a její farmaceuticky upotřebitelné soli.
  11. 11. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, přísadou nebo ředidlem.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 při výrobě léčiva.
    « · · · • · · · * · · · • · · · ······ • · · · · ···· ··· ·· ··· ··*· ·· ··
    123
  13. 13. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při léčení nebo prevenci arytmie u teplokrevných živočichů.
  14. 14. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při modulaci aktivity iontového kanálu u teplokrevných živočichů.
  15. 15. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při modulaci aktivity iontového kanálu in vitro.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci onemocnění centrálního nervového systému u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  17. 17. Způsob léčení nebo prevence onemocnění centrálního nervového systému u teplokrevných živočichů, vyznačuj ící se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 16 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci konvulze u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  19. 19. Způsob léčení nebo prevence konvulze u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání ·· ·· ► · · 4 » · · 4 ► * · 4 ► · · «
    124 terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 18 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  20. 20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci epileptických křečí u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  21. 21. Způsob léčení nebo prevence epileptických křečí u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 20 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  22. 22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci deprese, úzkosti nebo schizofrenie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  23. 23. Způsob léčení nebo prevence deprese, úzkosti nebo schizofrenie u teplokrevných živočichů, vyznačuj ící se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 22 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  24. 24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z ná• ·· · •to ·· ·· ··· · · · · · • · ♦ · · · • · · · · · · • · · · · · ··· to··· ·· ··
    125 roků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci Parkinsonovy nemoci u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  25. 25. Způsob léčení nebo prevence Parkinsonovy nemoci u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 24 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  26. 26. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci dýchacích onemocnění u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  27. 27. Způsob léčení nebo prevence dýchacích onemocnění u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 26 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  28. 28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci cystické fibrózy u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
    ···· ·* ·· ·· ·· · ·· · · · · · · • · · ····· • · · · ······ ··· ·· «·«· ··· ·· ··· ···· ·· ··
    126
  29. 29. Způsob léčení nebo prevence cystické fibrózy u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 28 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  30. 30. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci astmatu u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  31. 31. Způsob léčení nebo prevence astmatu u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 30 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  32. 32. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  33. 33. Způsob léčení nebo prevence kašle u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 32.
  34. 34. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci zánětu u • 9Φ9 • 9 • *
    9· • 9
    9 9 • 9 • 9 9 9 9
    999 9 9 9 9
    127 teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  35. 35. Způsob léčení nebo prevence zánětu u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 34 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  36. 36. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci arthritidy u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  37. 37. Způsob léčení nebo prevence arthritidy u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 36 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  38. 38. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci alergií u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  39. 39. Způsob léčení nebo prevence alergií u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli ··
    4* 44 • 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44
    128 z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 38 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  40. 40. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních onemocnění u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  41. 41. Způsob léčení nebo prevence gastrointestinálních onemocnění u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 40 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  42. 42. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci urinární inkontinence u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  43. 43. Způsob léčení nebo prevence urinární inkontinence u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podáváni terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 42 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  44. 44. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci • 999 • 9 9 ·
    9 9
    9 · 9
    9 9 9 • 99 · 9 9 ·· 99 99 • · 9 9·· • 9 · · ·
    9 · · 9 9 «
    9 9 9 9 9
    9 9«9> ·· 99
    129 dráždivého střevního syndromu u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  45. 45. Způsob léčení nebo prevence dráždivého střevního syndromu u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 44 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  46. 46. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárních onemocnění u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  47. 47. Způsob léčení nebo prevence kardiovaskulárních onemocnění u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 46 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  48. 48. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci ischemie mozku nebo myokardu u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  49. 49. Způsob léčení nebo prevence ischemie mozku nebo myokardu u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že φ
    130 • φ φ • ΦΦ·· sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 48 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  50. 50. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci hypertenze u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  51. 51. Způsob léčení nebo prevence hypertenze u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 50 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  52. 52. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci syndromu dlouhého QT u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  53. 53. Způsob léčení nebo prevence syndromu dlouhého QT u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 52 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  54. 54. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z ná• · é
    ··
    131 roků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci mrtvice u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  55. 55. Způsob léčení nebo prevence mrtvice u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 54 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  56. 56. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci migrény u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  57. 57. Způsob léčení nebo prevence migrény u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 56 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  58. 58. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci očních onemocnění u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  59. 59. Způsob léčení nebo prevence očních onemocnění u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 58 • · · · ·· · · · · · ···· • · · ····* • ·· · ······ ··· · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
    132 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  60. 60. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci diabetů mellitu u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  61. 61. Způsob léčení nebo prevence diabetů mellitu u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 60 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  62. 62. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci myopathie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  63. 63. Způsob léčení nebo prevence myopathie u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 62 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  64. 64. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci Beckerovy myotonie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto « 99·· 9 99 99 99 99 9 9999 9999
    9 9 9 99 999 9 99 9 999999 999 99 9999
    999 99 9999999 99 99
    133 léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  65. 65. Způsob léčení nebo prevence Beckerovy myotonie u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 64 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  66. 66. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až, 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci myasthenie gravis u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  67. 67. Způsob léčení nebo prevence myasthenie gravis u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 66 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  68. 68. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci paramyotonie congentia u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  69. 69. Způsob léčení nebo prevence paramyotonie congentia u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 68 φφφφφ · φ φ ·· ·· • · · · φ · · · · · · • · φ φφφφφ • φ · φ ··»··· φφφ φ φ φφφφ • ΦΦ φφ φφφ φφφφ φφ ·Φ
    134 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  70. 70. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci maligní hypertermie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  71. 71. Způsob léčení nebo prevence maligní hypertermie u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 70 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  72. 72. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci hyperkalemické periodické paralýzy u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  73. 73. Způsob léčení nebo prevence hyperkalemické periodické paralýzy u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 72 teplokrevnému živočichdvi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  74. 74. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci • · · · · · · · ·· ·· • · · ···· · · · ♦ • · · to···· e ·· · ······ ··· ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ··
    135
    Thomsenovy myotonie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  75. 75. Způsob léčení nebo prevence Thomsenovy myotonie u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 74 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  76. 76. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci autoimunních onemocnění u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  77. 77. Způsob léčení nebo prevence autoimunních onemocnění u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 76 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuj e.
  78. 78. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci odmítnutí štěpu při transplantaci orgánu nebo transplantaci kostní dřeně u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
    • · 0 000 0 000 0
    0 0 0 000 00
    0 00 0 000000
    000 00 0000 «00 00 000 0000 00 00
    136
  79. 79. Způsob léčení nebo prevence odmítnutí štěpu při transplantaci orgánu nebo transplantaci kostní dřeně u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 78 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  80. 80. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro vznik lokální analgesie nebo anestezie ú teplokrevných živočichů, kteří to potřebují, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  81. 81. Způsob získání lokální analgesie nebo anestezie u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 80 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  82. 82. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci selhání srdce u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  83. 83. Způsob léčení nebo prevence selhání srdce u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 82 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
    0 0 0 0 0 · t« ·· ··
    00 0 0000 0000
    0 0 0 00000
    0 00 0 *00000
    000 00 0 0 00
    000 00 000 0000 00 00
    137
  84. 84. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci hypotenze u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  85. 85. Způsob léčení nebo prevence hypotenze u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 84 teplokrevnému živočichovi·v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  86. 86. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  87. 87. Způsob léčení nebo prevence Alzheimerovy nemoci u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 86 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  88. 88. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci demence u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
    • ···· * ·· · · · · • · · ···· ···· • · · · · · · · • ·· · ··· ··· ··· · · · · · · ··· ·· ······· · · · ·
    138
  89. 89. Způsob léčení nebo prevence demence u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 88 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  90. 90. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro léčení nebo prevenci alopecie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu nebo prevenci, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  91. 91. Způsob léčení nebo prevence alopecie u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 90 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  92. 92. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, které je účinné pro zvýšení libida u teplokrevných živočichů, kteří potřebují tuto léčbu, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
  93. 93. Způsob zvýšení libida u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že sestává z podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 92 teplokrevnému živočichovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
  94. 94. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při léčení nebo prevenci srdeční arytmie u teplokrevného živočicha.
    139
  95. 95. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při léčení nebo prevenci ventrikulární arytmie u teplokrevného živočicha.
  96. 96. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při léčení nebo prevenci fibrilace předsíní u teplokrevného živočicha.
  97. 97. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při léčení nebo prevenci ventrikulární fibrilace u teplokrevného živočicha.
CZ20003485A 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyklohexyletherová sloucenina, použití této slouceniny pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující a tato sloucenina a kompozice pro použití pri lécení CZ302147B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003485A3 true CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
CZ302147B6 CZ302147B6 (cs) 2010-11-18

Family

ID=26763394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003485A CZ302147B6 (cs) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyklohexyletherová sloucenina, použití této slouceniny pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující a tato sloucenina a kompozice pro použití pri lécení

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7101877B2 (cs)
EP (2) EP1422217A3 (cs)
JP (2) JP4334766B2 (cs)
KR (1) KR100631299B1 (cs)
CN (1) CN1217918C (cs)
AT (1) ATE260240T1 (cs)
AU (1) AU751772C (cs)
BE (1) BE2011C002I2 (cs)
BR (1) BRPI9909282B8 (cs)
CA (1) CA2326777C (cs)
CY (1) CY2010018I2 (cs)
CZ (1) CZ302147B6 (cs)
DE (2) DE69915063T2 (cs)
DK (1) DK1087934T3 (cs)
EE (1) EE04548B1 (cs)
ES (1) ES2217742T3 (cs)
FR (1) FR10C0057I2 (cs)
HK (1) HK1038345A1 (cs)
HU (1) HU229993B1 (cs)
ID (1) ID27178A (cs)
IL (1) IL138719A0 (cs)
IS (1) IS2648B (cs)
LU (1) LU91761I2 (cs)
MX (1) MXPA00009593A (cs)
NO (2) NO321130B1 (cs)
NZ (1) NZ507169A (cs)
PL (1) PL197293B1 (cs)
PT (1) PT1087934E (cs)
RO (1) RO121028B1 (cs)
RU (1) RU2252933C2 (cs)
SK (1) SK285908B6 (cs)
TR (1) TR200002796T2 (cs)
WO (1) WO1999050225A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1217918C (zh) 1998-04-01 2005-09-07 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和其用途
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
WO2003105756A2 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
DE60305200T2 (de) * 2003-05-02 2007-05-10 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US20060094880A9 (en) * 2003-06-04 2006-05-04 Barrett Anthony G M Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005113011A2 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7754897B2 (en) 2005-06-15 2010-07-13 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
WO2006053037A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Cardiome Pharma Corp. A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human
JP5159314B2 (ja) * 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
WO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
CA2665698A1 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
AU2008247508B2 (en) * 2007-05-04 2014-07-10 Cardiome Pharma Corp Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2544852C2 (ru) 2009-10-14 2015-03-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
MY165117A (en) 2010-02-26 2018-02-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
CA2808098C (en) 2010-08-16 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4656182A (en) 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
NL8501429A (nl) * 1984-05-18 1985-12-16 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentylethers, hun bereiding en farmaceutische preparaten ervan.
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
DE3668268D1 (de) 1985-10-25 1990-02-22 Upjohn Co Verwendung von cis-n-(2-aminocycloaliphatische) benzen acetamid und benzamid zur herstellung von antikrampfmittel.
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
ATE154934T1 (de) * 1992-03-26 1997-07-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
EP0720605B1 (en) 1993-09-24 2001-12-19 University Of British Columbia Aminocyclohexylesters and uses thereof
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
JP3823194B2 (ja) * 1994-09-19 2006-09-20 アステラス製薬株式会社 ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
EP0801683B1 (de) 1995-02-03 2002-05-02 Basf Aktiengesellschaft Racematspaltung primärer und sekundärer heteroatomsubstituierter amine durch enzym-katalysierte acylierung
DE59710863D1 (de) 1996-01-25 2003-11-20 Schering Ag Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
EP0912505A4 (en) 1996-06-27 2001-10-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
BR9814048A (pt) 1997-09-26 2000-10-03 Nortran Pharmaceuticals Inc "misturas de enantiÈmetros de aminociclohexil amidas para produzir de modo simultâneo analgesia com anestesia local ou antiarritmia "
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
CN1217918C (zh) * 1998-04-01 2005-09-07 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和其用途
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
AU2528900A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE60105144T2 (de) * 2000-04-20 2005-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidin und piperidin derivate für die behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2003105756A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
GB2407093A (en) 2002-07-12 2005-04-20 Cardiome Inc Mutations of voltage-gated potassium channels
CA2524034A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
DE60305200T2 (de) 2003-05-02 2007-05-10 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US20060094880A9 (en) * 2003-06-04 2006-05-04 Barrett Anthony G M Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Also Published As

Publication number Publication date
PT1087934E (pt) 2004-07-30
ID27178A (id) 2001-03-08
US7534790B2 (en) 2009-05-19
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
FR10C0057I1 (cs) 2011-02-18
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
NO20004897L (no) 2000-11-13
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
CA2326777C (en) 2011-12-20
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
CN1303364A (zh) 2001-07-11
NO321130B1 (no) 2006-03-20
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
PL343425A1 (en) 2001-08-13
NZ507169A (en) 2004-02-27
IS2648B (is) 2010-08-15
AU3021599A (en) 1999-10-18
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
IS5632A (is) 2000-09-20
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
HU229993B1 (en) 2015-04-28
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
RO121028B1 (ro) 2006-11-30
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
EE200000583A (et) 2002-02-15
SK285908B6 (sk) 2007-10-04
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
AU751772C (en) 2006-09-07
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
US7875611B2 (en) 2011-01-25
AU751772B2 (en) 2002-08-29
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
IL138719A0 (en) 2001-10-31
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
US7101877B2 (en) 2006-09-05
PL197293B1 (pl) 2008-03-31
FR10C0057I2 (cs) 2011-11-25
EE04548B1 (et) 2005-10-17
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
CN1217918C (zh) 2005-09-07
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
KR20010042334A (ko) 2001-05-25
SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
DE69915063T2 (de) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003485A3 (cs) Aminocyklohexyletherové sloučeniny a jejich použití
US7687536B2 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US8008342B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2000047547A2 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20240401