PL197293B1 - Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL197293B1
PL197293B1 PL343425A PL34342599A PL197293B1 PL 197293 B1 PL197293 B1 PL 197293B1 PL 343425 A PL343425 A PL 343425A PL 34342599 A PL34342599 A PL 34342599A PL 197293 B1 PL197293 B1 PL 197293B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclohexane
monohydrochloride
trans
prevention
compound
Prior art date
Application number
PL343425A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343425A1 (en
Inventor
Allen I. Bain
Gregory N. Beatch
Cindy J. Longley
Bertrand M. Plouvier
Tao Sheng
Michael J. A. Walker
Richard A. Wall
Sandro L. Yong
Jigun Zhu
Alexander B. Zolotoy
Original Assignee
Cardiome Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cardiome Pharma Corp filed Critical Cardiome Pharma Corp
Publication of PL343425A1 publication Critical patent/PL343425A1/xx
Publication of PL197293B1 publication Critical patent/PL197293B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

1. Eterowa pochodna aminocykloheksylowa o wzorze (XV) gdzie, niezale znie za ka zdym razem R 1 i R 2 , razem z atomem azotu, do którego s a bezpo srednio przy laczone we wzorze (XV), oznaczaj a pier scie n o wzorze (II): przy czym pier scie n o wzorze (II) jest pier scieniem pi ecio- lub sze sciocz lonowym, w którym od 1 do 5 atomów pier scie- nia stanowi a atomy w egla, 1 lub 2 atomy pier scienia stanowi a atomy azotu, od 0 do 2 atomów pier scienia stanowi a atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pier scienia stanowi a atomy siarki, gdzie ka zde dwa s asiaduj ace ze sob a atomy pier scienia mog a by c pola- czone wi azaniem pojedynczym lub podwójnym, za s co najmniej jeden pier scieniowy atom w egla mo ze by c podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spo sród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, C 1 -C 3 -hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C 2 -C 4 -acylowej, C 1 -C 3 -alkilowej, C 2 -C 4 -alkilokarboksylowej, C 1 -C 3 -alkoksylowej, C 1 -C 20 -alkanoiloksylowej, lub mo ze by c podstawio- ny z utworzeniem pi ecio- lub sze sciocz lonowego heterocyklicznego pier scienia spiro, zawieraj acego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spo sród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spo sród atomów pier scieniowych oznaczaj a atomy azotu, atom obj ety oznaczeniem -R 1 -R 2 - we wzorze II mo ze by c podstawiony atomem wodoru, grup a hydroksylow a, C 1 -C 3 -hydroksyalkilo- w a, grup a okso, grup a C 2 -C 4 -acylow a, C 1 -C 3 -alkilow a, C 2 -C 4 -alkilokarboksylow a, C 1 -C 3 -alkoksylow a, C 1 -C 20 -alkanoiloksylow a; oraz gdzie dowolne dwa s asiaduj ace ze sob a pier scieniowe atomy w egla mog a by c po laczone w pier scie n karbocykliczny C 3 -C 8 ,za s co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pier scieniowych atomów azotu mo ze by c podstawiony podstawnikami wybranymi spo sród atomu azotu, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 2 -C 4 -acylowej, C 2 -C 4 -hydroksyalkilowej i C 3 -C 8 -alkoksyalkilowej; lub R 1 i R 2 , razem z atomem azotu, do którego s a bezpo srednio przy laczone we wzorze (XV), oznaczaj a bicykliczny uk lad pier- scieniowy wybrany spo sród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo- [3.1.0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo-wego; A jest wybrany spo sród ugrupowa n o wzorach (III), (IV), (V) i (VI): ..... PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 343425 (22) Data zgłoszenia: 01.04.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.04.1999, PCT/CA99/00280 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.10.1999, WO99/50225 PCT Gazette nr 40/99 (11) 197293 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 217/52 (2006.01) C07C 13/18 (2006.01) C07C 15/24 (2006.01) C07D 295/096 (2006.01) C07D 207/04 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
(73) Uprawniony z patentu: CARDIOME PHARMA CORP.,Vancouver,CA
(30) Pierwszeństwo: (72) Twórca(y) wynalazku:
01.04.1998,US,60/080,347 Allen I. Bain,Vancouver,CA
05.02.1999,US,60/118,954 Gregory N. Beatch,Vancouver,CA
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Cindy J. Longley,Vancouver,CA Bertrand M. Plouvier,Vancouver,CA Tao Sheng,Vancouver,CA Michael J. A. Walker,Vancouver,CA
13.08.2001 BUP 17/01 Richard A. Wall,Vancouver,CA
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Sandro L. Yong,Vancouver,CA Jigun Zhu,Vancouver,CA Alexander B. Zolotoy,Richmond,CA
31.03.2008 WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Łazewska Sławomira, Łazewska i Łazewski sp.j.
(57) 1. Eterowa pochodna aminocykloheksylowaowzorze (XV)
gdzie, niezależnie za każdym razem
Ri i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają pierścień o wzorze (II):
przy czym pierścień o wzorze (II) jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym, w którym od 1 do 5 atomów pierścienia stanowią atomy węgla, 1 lub 2 atomy pierścienia stanowią atomy azotu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy siarki, gdzie każde dwa sąsiadujące ze sobą atomy pierścienia mogą być połączone wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, zaś co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, Ci-C3-hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C2-C4-acylowej, Ci-C3-alkilowej, C2-C4-alkilokarboksylowej, Ci-C3-alkoksylowej, Ci-C20-alkanoiloksylowej, lub może być podstawiony z utworzeniem pięcio- lub sześcioczłonowego heterocyklicznego pierścienia spiro, zawierającego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spośród atomów pierścieniowych oznaczają atomy azotu, atom objęty oznaczeniem -R1-R2 - we wzorze II może być podstawiony atomem wodoru, grupą hydroksylową, Ci-C3-hydroksyalkilową, grupą okso, grupą C2-C4-acylową, Ci-C3-alkilową, C2-C4-alkilokarboksylową, Ci-C3-alkoksylową, Ci-C20-alkanoiloksylową; oraz gdzie dowolne dwa sąsiadujące ze sobą pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone w pierścień karbocykliczny C3-C8, zaś co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pierścieniowych atomów azotu może być podstawiony podstawnikami wybranymi spośród atomu azotu, grupy Ci-C6-alkilowej, C2-C4-acylowej, C2-C4-hydroksyalkilowej i C3-C8-alkoksyalkilowej; lub
Ri i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają bicykliczny układ pierścieniowy wybrany spośród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo[3.i ,0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo-wego; A jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach (III), (IV), (V) i (VI):.....
PL 197 293 B1
Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy nowych eterowych pochodnych aminocykloheksylowych, kompozycji zawierających te związki oraz zastosowania terapeutycznego tych związków.
Arytmia jest zaburzeniem normalnego rytmu uderzeń serca i na ogół powstaje w wyniku nieprawidłowości w strukturze kanału jonowego; nieprawidłowość może dotyczyć struktury ilościowej lub funkcjonalnej. Znane są arytmie przedsionkowe i komorowe. Główną przyczyną zejść śmiertelnych spowodowanych zaburzeniami rytmu serca jest podtyp arytmii komorowych znany jako migotanie komór (VF). Ostrożne oceny wskazują, że w samych Stanach Zjednoczonych Ameryki każdego roku ponad milion Amerykanów będzie miało pierwszy, lub kolejny atak choroby wieńcowej (określany jako zawał mięśnia sercowego, lub śmiertelna choroba naczyń wieńcowych serca). Około 650 000 z nich stanowić będą ataki, które wystąpiły po raz pierwszy, a 450 000 ataki już kolejne. Około jedna trzecia osób w wyniku tych ataków umrze. Co najmniej 250 000 osób w ciągu roku w następstwie choroby naczyń wieńcowych serca umiera w ciągu pierwszej godziny od wystąpienia objawów, jeszcze przed przewiezieniem do szpitala. Są to nagłe zgony spowodowane zatrzymaniem pracy serca, będącym następstwem migotania komór.
Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszym zaburzeniem rytmu serca jakie spotyka się w praktyce klinicznej i bywa przyczyną zachorowań wielu osób (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14): 1031 Oct. 1, 1992, dyskusja 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart. J. 123(1): 264-7 Jan. 1992). Wydaje się, że częstotliwość występowania tego schorzenia wzrasta w miarę jak społeczeństwa się starzeją, przy czym ocenia się, że 3-5 % pacjentów w wieku powyżej 60 lat zapadnie na tę chorobę. (Kannel W.B., Abbot R.D. Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17): 1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8): 983-8, 1991). Jakkolwiek migotanie przedsionków rzadko bywa przyczyną śmierci, to jednak może ono upośledzać pracę serca i stąd jest główną przyczyną udaru. (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fischer C.M. American Journal of Cardiology 40(4): 509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9): 151-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8): 983-8, 1991; Cabin H.S., Club K.S., Hall C., Permutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16): 1112-6, 1990).
W celu zapobiegania zaburzeniom rytmu serca, lub ich łagodzenia, opracowane zostały leki przeciwarytmiczne. Na przykład związki przeciwarytmiczne Klasy I stosuje się do leczenia arytmii nadkomorowych i komorowych. Leczenie arytmii komorowej jest niezwykle istotne, ponieważ może ona powodować zgon. Ciężkie arytmie komorowe (częstoskurcz komorowy i migotanie komór) towarzyszą najczęściej chorobie niedokrwiennej serca i/lub zawałowi. Migotanie komór występuje często podczas ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, zanim jeszcze dokona się zawał. Obecnie nie istnieje w pełni skuteczna farmakoterapia umożliwiająca leczenie i/lub zapobieganie migotaniu komór w stanach ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. W rzeczywistości wiele leków przeciwarytmicznych Klasy I może jeszcze zwiększać śmiertelność wśród pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.
W celu przywrócenia sinusoidalnego rytmu serca natychmiast po wystąpieniu migotania przedsionków i w celu zapobiegania nawrotowi arytmii stosowanie są leki przeciwarytmiczne Klas la, Ic i III (Fuch i Podrid, 1992; Nattel S., Hajdjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994). Jednakże stosowanie terapii lekami jest często ograniczone przez towarzyszące jej efekty uboczne, łącznie z ryzykiem zwiększenia śmiertelności, a także przez niewystarczającą skuteczność. (Feld G.K., Circulation. 83(6): 2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2): 714 i Circulation 82(4): 1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3): 527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321: 406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3): 567-77, 1998). Skuteczność leków przeciwarytmicznych Klasy I waha się w granicach 50-90 % (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl): S104-8, 1998). Środki przeciwarytmiczne Klasy III okazały się skuteczniejsze raczej w usuwaniu trzepotania przedsionków niż migotania i ogólnie uważa się je za mniej skuteczne w przypadkach migotania przedsionków niż leki Klasy I (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs. 48(3): 345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Druds & Aging 13(1): 51-70, 1998). Przykładami takich leków są ibutilid, dofetilid i sotalol. Skuteczność tych leków wynosi od 30 do 50% przy stosowaniu natychmiast po wystąpieniu migotania przedsionków (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1): 51-70, 1998), przy czym jednak występuje tu ryzyko wywołania tachoarytmii
PL 197 293 B1 komorowych Torsades de Pointes. Dla ibutilidu ryzyko wystąpienia proarytmii komorowej ocenia się na około 4,4%, przy czym około 1,7% pacjentów wymaga tu kardiowersji ze względu na niepodatność arytmii komorowej na leczenie farmakologiczne. (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Jouranal of Cardiology 78(8A): 46-52, 1996). Takie przypadki są szczególnie tragiczne w przypadku migotania przedsionków, ponieważ ten rodzaj arytmii jako taki, rzadko powoduje zgon.
Dlatego też istnieje potrzeba opracowania nowych leków przeciwarytmicznych przeznaczonych do stosowania zarówno w przypadkach arytmii komorowych jak i przedsionkowych.
Przedmiotem wynalazku jest eterowa pochodna aminocykloheksylowa o wzorze (XV)
gdzie, niezależnie za każdym razem
R1 i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają pierścień o wzorze (II):
w przy czym pierścień o wzorze (II) jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym, w którym od 1 do 5 atomów pierścienia stanowią atomy węgla, 1 lub 2 atomy pierścienia stanowią atomy azotu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy siarki, gdzie każde dwa sąsiadujące ze sobą atomy pierścienia mogą być połączone wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, zaś co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, CrC3-hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C2-C4-acylowej, CrC3-alkilowej, C2-C4-alkilokarboksylowej, CrC3-alkoksylowej, CrC20-alkanoiloksylowej, lub może być podstawiony z utworzeniem pięcio- lub sześcioczłonowego heterocyklicznego pierścienia spiro, zawierającego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spośród atomów pierścieniowych oznaczają atomy azotu, atom objęty oznaczeniem -R1-R2 - we wzorze II może być podstawiony atomem wodoru, grupą hydroksylową, C1-C3-hydroksyalkilową, grupą okso, grupą C2-C4-acylową, CrC3-alkilową, C2-C4-alkilokarboksylową, CrC3-alkoksylową, CrC20-alkanoiloksylową;
oraz gdzie dowolne dwa sąsiadujące ze sobą pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone w pierścień karbocykliczny C3-C8, zaś co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pierścieniowych atomów azotu może być podstawiony podstawnikami wybranymi spośród atomu azotu, grupy CrC6-alkilowej, C2-C4-acylowej, C2-C4-hydroksyalkilowej i C3-C8-alkoksyalkilowej; lub
R1 i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają bicykliczny układ pierścieniowy wybrany spośród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylowego; A jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach (III), (IV), (V) i (VI):
PL 197 293 B1
w których R7, R10, Rn, i R12 oznaczają atom wodoru, R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy metanosulfonamidowej, metanoiloksy, grupy metoksykarbonylowej, nitrowej, sulfamylowej, tiometylowej, trifluorometylowej, metylowej, etylowej, metoksylowej, etoksylowej i NH2, przy czym co najmniej jeden spośród R8 i R9 nie oznacza atomu wodoru; zaś Z jest wybrany spośród O i S;
lub farmaceutycznie akceptowalna sól tego związku, włącznie z ich wyizolowanymi enancjomerami, diastereoizomerami i izomerami geometrycznymi oraz ich mieszaninami.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morforinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans- [2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1-(2-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1 -(2,6-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinylo)-1 -[(2-trifluorometylo)fenoetoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenoetoksy)cyloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1 -(2,6-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu,
PL 197 293 B1 monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja zawierająca związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania chorobom u zwierzęcia ciepłokrwistego, wybranym z grupy obejmującej arytmię serca, choroby centralnego układu nerwowego, drgawki, skurcze padaczkowe, depresję, lęki lub schizofrenię, chorobę Parkinsona, choroby układu oddechowego, mukowiscydozę, astmę, kaszel, stany zapalne, zapalenie stawów, alergie, choroby żołądkowo-jelitowe, nietrzymanie moczu, zespół drażliwego jelita, choroby sercowo-naczyniowym, niedokrwienie mózgu lub mięśnia sercowego, zespół wydłużonego QT, udar, migrenę, choroby oczu, cukrzycę, miopatię, miotonii Beckera, miastenię typu myasthenia gravis, paramiotonię wrodzoną, hipertermię złośliwą, napadowe porażenie hiperkalemiczne, miotonię Thomsena, choroby autoimmunologiczne, odrzucenie przeszczepu przy przeszczepie narządu lub szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, chorobę Alzheimera, otępieniu, łysienie, arytmię przedsionkową, arytmię komorową, migotanie przedsionków, migotanie komór.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji do wywoływania znieczulenia miejscowego lub narkozy u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji do zwiększania popędu płciowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Wynalazek, obejmujący różne szczególne warianty jego realizacji przedstawiono na rysunku oraz omówiono w dalszej części opisu.
Na fig. 1 przedstawiono cykl reakcji opisany bliżej w przykładzie 1, prowadzący do otrzymania pochodnych eterów aminocykloheksylowych według niniejszego wynalazku.
Na fig. 2 przedstawiono sposób otrzymywania pochodnych eterów aminocykloheksylowych o konfiguracji cis lub trans według niniejszego wynalazku.
Na fig. 3 przedstawiono metodologię syntezy, jaką można stosować w celu otrzymania stereoizomerów cis lub trans związków według niniejszego wynalazku.
Na fig. 4A i fig. 4B przedstawiono metodologię syntezy opisaną w przykładzie 15.
Jak już wyżej podano, niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych eterów aminocykloheksylowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających etery aminocykloheksylowe i różnych zastosowań samego związku i zawierających go kompozycji. Do takich zastosowań należy blokowanie kanałów jonowych in vitro i in vivo, leczenie arytmii, wywoływanie znieczuleń, a także inne poprzednio już opisane. W zrozumieniu niniejszego wynalazku może pomóc zapoznanie się z przedstawionymi poniżej definicjami i objaśnieniami zastosowanych konwencji. W pochodnych eterów aminocykloheksylowych według wynalazku eterowy atom tlenu przyłączony jest w pozycji 1 pierścienia cykloheksanowego, a aminowy atom azotu znajduje się w pozycji 2 tego pierścienia, a porządek numeracji dalszych pozycji przedstawiony jest na rysunku (A):
PL 197 293 B1
Atomy tlenu w pozycji 1 i azotu w pozycji 2 we wzorze przedstawionym na rysunku (A) mogą znajdować się względem siebie w konfiguracji cis albo trans. W korzystnym wariancie niniejszego wynalazku stereochemia aminowych i eterowych podstawników w pierścieniu cykloheksanowym jest (R,R)-trans, albo (S,S)-trans. W innym korzystnym wariancie stereochemia jest (R,S)-cis lub (S,R)-cis.
W przedstawionym wzorze wiązanie łączące podstawnik i/lub wiązanie łączące fragment cząsteczki z resztą związku może przecinać jedno, lub więcej wiązań pierścienia. Oznacza to, że wiązanie to może być przyłączone do dowolnego atomu pierścienia, do którego w przeciwnym wypadku mógłby być przyłączony atom wodoru. Jeżeli nie są wykazane konkretne podstawniki w poszczególnych pozycjach pierścienia oznacza to, że w pozycjach tych znajdują się atomy wodoru. Na przykład, związki według wynalazku zawierające grupę A-X-CH(R5)-, w której A oznacza ugrupowanie o wzorze III
obejmują związki posiadające grupę (B):
przy czym oznacza to że grupa (B) obejmuje grupy w których dowolny atom pierścienia przy którym może znajdować się wodór, może w miejsce wodoru być podstawiony przez R7, R8 lub R9 pod warunkiem, że każdy z podstawników R7, R8 i R9 występuje w pierścieniu raz i tylko raz. Tworzące pierścień atomy, które nie są podstawione ani przez R7, ani przez R8 ani przez R9 są wtedy podstawione przez atom wodoru. W przypadkach, w których wynalazek precyzuje, że niearomatyczny pierścień jest podstawiony przez więcej niż jedną grupę R i pokazane jest, że te grupy są przyłączone do pierścienia aromatycznego za pomocą wiązań przecinających wiązania pierścienia, grupy R mogą znajdować się przy różnych atomach pierścienia lub na tym samym atomie pierścienia, o ile taki atom mógłby być w przeciwnym wypadku podstawiony przez wodór.
Podobnie, jeżeli w wynalazku wymienia się związki zawierające grupę A-X-CH(R5)-, w której A oznacza grupę aryIową o wzorze (VI')
oznacza to, że wynalazek obejmuje związki w których -X-CH(R5)- jest połączony poprzez X z grupą arylową VI z którymkolwiek z atomów tworzących arylową grupę VI, o ile ten atom grupy VI mógłby być w przeciwnym wypadku podstawiony przez wodór. Tak więc w ugrupowaniu VI jest siedem pozycji (oznaczonych literami od „a do „g) do których mogłaby być przyłączona grupa -X-CH(R5)- i jest ona przyłączona do jednej z tych pozycji. Grupa R12 będzie zajmować jedną i tylko jedną z pozostałych sześciu pozycji, a w pozostałych pięciu pozycjach będą znajdować się atomy
PL 197 293 B1 wodoru. Jest oczywiste, że jeżeli Z oznacza atom dwuwartościowy na przykład atom tlenu lub siarki, to nie może być połączony bezpośrednio z grupą -X-CH(R5)-.
Jeżeli wynalazek określa położenie asymetrycznego rodnika dwuwartościowego, to wtedy ten dwuwartościowy rodnik może być umieszczony w dowolny sposób, który jednak zapewni utworzenie trwałej struktury chemicznej. Na przykład, dla związków zawierających grupę A-X-CH(R5)-, w której X oznacza C(R14,Re)-Y- wynalazek przewiduje zarówno związki z ugrupowaniem A-C(R14,R6)-Y-CH(R5)-, jak i z ugrupowaniem A-Y-C(R14,R6)-CH(R5)-.
Linia falista prowadząca od podstawnika do środka pierścienia cykloheksanowego oznacza, że podstawnik może znajdować się po dowolnej stronie płaszczyzny centralnego pierścienia.
Związki według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla i stąd występują w postaci enancjomerów i diastereoizomerów. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, to wynalazek niniejszy obejmuje wszystkie enancjomeryczne i diastereoizomeryczne formy pochodnych eterów aminocykloheksylowych według wynalazku. Niniejszy wynalazek obejmuje również czyste stereoizomery, mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów i mieszaniny różnych związków według wynalazku. I tak, związki według wynalazku mogą występować jako racematy, mieszaniny racemiczne i jako indywidualne diastereoizomery lub enancjomery, przy czym wszystkie formy izomeryczne objęte są niniejszym wynalazkiem. Określenie racemat, lub mieszanina racemiczna nie obejmuje mieszanin stereoizomerów w stosunku 50:50.
Sformułowanie „dla każdego przypadku niezależnie oznacza, że (i) kiedy dana zmienna występuje w związku według wynalazku więcej niż jeden raz, znaczenie tej zmiennej dla każdego przypadku jest niezależne od znaczenia w każdym innym przypadku; (ii) znaczenie każdej z dwóch różnych zmiennych (na przykład R1 w zestawie R1 i R2) wybrane jest niezależnie od znaczenia innego członu tego zestawu. Jednakże, dozwolone są tylko takie kombinacje podstawników i/lub zmiennych, które prowadzą do trwałych związków.
W opisie niniejszego wynalazku zastosowane terminy mają niżej podane znaczenia, chyba, że wyraźnie zaznaczono zmianę tych znaczeń.
Określenie „sole addycyjne z kwasami odnosi się do takich soli, które zachowały biologiczną skuteczność i własności wolnych zasad i nie są biologicznie, ani w żaden inny sposób niepożądane i które zostały utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas małonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p.-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne.
Określenie „acyl odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych fragmentów łańcuchów węglowodorowych mających na końcu grupę karbonylową -(C=O)- i zawierających określoną ilość atomów węgla. Przykładami mogą być grupy acetylowa [CHaC=O-, C2acyl] i propionylowa [CHsCH2C=O-, Csacyl].
Określenie „alkanoiloksy odnosi się do podstawnika estrowego, który jest połączony z cząsteczką poprzez eterowy atom tlenu. Przykładami są grupy propanoiloksy [CH3CH2C=O-O-, C3-alkanoiloksy] i etanoiloksy [CH3C=O-O-, C2-alkanoiloksy].
Określenie „alkoksy odnosi się do atomu tlenu, który jest podstawiony grupą alkilową, na przykład metoksy [-OCH3, Cralkoksy].
Określenie „alkoksyalkilo odnosi się do grupy alkilenowej podstawionej przez grupę alkoksylową. Na przykład zarówno metoksyetyl [CH3OCH2CH2-], jak i etoksymetyl [CH3CH2OCH2-] są grupami C3-alkoksyalkilowymi.
Określenie „alkoksykarbonylo odnosi się do podstawnika estrowego, który jest połączony z cząsteczką poprzez karbonylowy atom węgla. Przykładami są etoksykarbonyl [CH3CH2OC=O-, C3-alkoksykarbonyl] i metoksykarbonyl [CH3OC=O-, C2-alkoksykarbonyl].
Określenie „alkil odnosi się do rozgałęzionego lub nierozgałęzionego fragmentu łańcucha węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla i mających jeden punkt przyłączenia. Przykładami są n-propyl (C3-alkil), izo-propyl (również C3-alkil), i t-butyl (C4-alkil).
Określenie „alkilen odnosi się do dwuwartościowego rodnika będącego rozgałęzionym lub nierozgałęzionym fragmentem łańcucha węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla i mającym dwa punkty przyłączenia. Przykładem jest propylen [-CH2CH2CH2-, C3-alkilen].
PL 197 293 B1
Określenie „alkilokarboksy odnosi się do rozgałęzionego lub nierozgałęzionego fragmentu łańcucha węglowodorowego, na którego końcu znajduje się grupa karboksylowa [-COOH]. Przykładami są karboksymetyl [HOOC-CH2-, C2-alkilokarboksyl] i karboksyetyl [HOOC-CH2CH2-, C3-alkilokarboksyl].
Określenie „aryl odnosi się do grup aromatycznych, które mają co najmniej jeden pierścień posiadający układ sprzężonych elektronów pi i obejmuje karbocykliczne grupy arylowe, heterocykliczne grupy arylowe (znane również jako grupy heteroarylowe) i grupy biarylowe, przy czym wszystkie one mogą być ewentualnie podstawione. W związkach według niniejszego wynalazku korzystne są na ogół karbocykliczne grupy arylowe, przy czym wśród nich korzystne są zwłaszcza grupy fenylowa i naftylowa.
Określenie „aralkil odnosi się do grupy alkilenowej, w której jeden z punktów przyłączenia połączony jest z grupą arylową. Przykładem grupy aralkilowej jest grupa benzylowa [C6H5CH2-, grupa Cy-aralkilowa].
Określenie „cykloalkil odnosi się do pierścienia, który może być nasycony lub nienasycony, monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny i jest utworzony wyłącznie z atomów węgla. Przykładem grupy cykloalkilowej jest grupa cyklopentenylowa (C5H7-), która jest nienasyconą grupą cykloalkilową zbudowaną z pięciu atomów węgla (C5).
Określenie „karbocykliczny odnosi się do pierścienia, który może być zarówno arylowy jak i cykloalkilowy, przy czym oba te określenia zostały omówione powyżej.
Określenie „aryl karbocykliczny odnosi się do grup aromatycznych, których pierścienie aromatyczne są zbudowane z atomów węgla. Do karbocyklicznych grup arylowych należą monocykliczne karbocykliczne grupy arylowe takie jak grupa fenylowa i bicykliczne karbocykliczne grupy arylowe takie jak grupa naftylowa, przy czym wszystkie one mogą być ewentualnie podstawione.
Określenie „heteroatom odnosi się do atomu, który nie jest atomem węgla, przy czym w związkach według wynalazku korzystnymi heteroatomami są atomy boru, azotu, tlenu, siarki i fosforu, a szczególnie korzystne są tlen i siarka.
Określenie „heteroaryl odnosi się do grup arylowych mających od 1 do 9 atomów węgla, przy czym pozostałe atomy są heteroatomami. Należą tu układy heterocykliczne opisane w „Handbook of Chemistry and Physics 49th edition, 1968, R.C. Weast editor; The Chemical Ruttoer Co. Cteyetend OH. Patrz zwłaszcza Section C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Odpowiednimi heteroarylami są furanyl, pirydyl, pirolil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i tym podobne.
Określenie „hydroksyalkil odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych fragmentów łańcuchów węglowodorowych podstawionych przez grupę hydroksylową (-OH).
Przykładami są hydroksymetyl (-CH2OH, Ci-hydroksyalkil) i 1-hydroksyetyl (-CHOHCH3, C2-hydroksyalkil).
Określenie „tioalkil odnosi się do atomu siarki podstawionego przez grupę alkilową, na przykład tiometyl (CH3S-, Ci-tioalkil).
Określenie „modulowanie w odniesieniu do aktywności kanału jonowego oznacza, że aktywność tego kanału może ulec zwiększeniu lub zmniejszeniu w odpowiedzi na podanie związku lub kompozycji według wynalazku, lub zastosowanie metody według wynalazku. I tak, kanał jonowy może być aktywowany w celu zwiększenia ilości przenoszonych jonów, lub może być blokowany dla zmniejszenia ilości tych jonów, lub całkowitego wykluczenia tego przenoszenia.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do terapeutycznego stosowania są dobrze znane w technologii farmaceutycznej i opisane na przykład w Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishng Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Można na przykład stosować sterylny roztwór soli i roztwór soli z buforem fosforanowym o fizjologicznym pH. W kompozycji farmaceutycznej mogą równiaż występować środki konserwujące, stabilizatory, barwniki i nawet środki zapachowe. Jako środki konserwujące można na przykład stosować benzoesan sodowy, kwas sorbowy i estry kwasu p.-hydroksybenzoesowego. Id. przy 1449. Można również dodawać przeciwutleniacze oraz środki zawieszające. Id.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli związków według wynalazku pochodzących z połączenia tych związków z organicznym lub nieorganicznym kwasem (sole addycyjne z kwasami), organiczną lub nieorganiczną zasadą (sole addycyjne z zasadami). Związki według niniejszego wynalazku można stosować, albo jako wolne zasady, albo też w postaci soli, przy czym obie te formy są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
PL 197 293 B1 „Terapeutycznie skuteczna ilość związku według mniejszego wynalazku zależeć będzie od drogi podawania, gatunku ciepłokrwistego zwierzęcia, które ma być leczone i cech fizycznych danego, konkretnego ciepłokrwistego zwierzęcia. Czynniki te i ich wpływ na ustalenie tej terapeutycznie skutecznej ilości są znane osobom biegłym w praktyce medycznej. W celu uzyskania optymalnej skuteczności należy odpowiednio dobrać zarówno tę ilość jak i sposób podawania, przy czym będą one zależne od takich czynników jak masa ciała, dieta, stosowane równolegle leczenie i inne czynniki, znane osobom biegłym w praktyce medycznej.
Kompozycje określane tutaj jako „zawierające związek wzorze XV obejmują również kompozycje zawierające więcej niż jeden związek o wzorze XV.
Poniżej przedstawiono szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku:
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenetoksy)]cykloheksan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy]]cykloheksan
PL 197 293 Β1
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -[2-(4-bromofenoksy)etoksy]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(1 -piro I idy ny lo)-1 -(1 -naftenoetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -(2-benzo[b]tiofen-3-yl)]cykloheksan
PL 197 293 B1
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-yl)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenylo)propoksy)]cykloheksan
PL 197 293 Β1
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-[bis(2-metoksyetyloaminylo]-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -(3,4-dichlorofenetoksy)cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S, 2S)-2-(3-ketopi roi idy ny I o)-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1 -(2-naftenoetoksy)cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S, 2S)-2-(3-ketopi roi idy ny lo)-1 -(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksan
PL 197 293 B1
(1 R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksan
monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-[2-(4-morfolinylo)-1 -[(2-trifluorometylo)fenetoksy]cykloheksanu
monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[3-(cykloheksylo)propoksycykloheksanu
monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu
PL 197 293 B1
monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1 -[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[(2,6-dichlorofenylo)-metoksy]cy kloheksanu
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksy-pirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cy kloheksanu
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu
PL 197 293 B1
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu
monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu
Pochodne eterów aminocykloheksylowych według wynalazku zawierają aminowy i eterowy łańcuch boczny zlokalizowane w pierścieniu cykloheksanowym w położeniu 1,2. W związku z tym łańcuchy boczne aminowy i eterowy mogą znajdować się względem siebie, oraz względem płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego w położeniu cis albo trans. Niniejszy wynalazek ujawnia metodę syntetyczną pozwalającą na wytwarzanie związków cis i trans.
Związki trans według niniejszego wynalazku można otrzymać analogicznie do znanej metody syntetycznej (patrz, na przykład Shanklin, Jr. i wsp., opis patentowy US 5130390). Na fig. 1 przedstawiono wytwarzanie związków trans według niniejszego wynalazku, w którym to wytwarzanie jest w sposób pełniejszy opisane w przykładzie 1. Jak to wynika z fig. 1 związki trans według wynalazku można wytworzyć według przedstawionej poniżej czteroetapowej syntezy.
W etapie pierwszym (oznaczonym na fig. 1 jako ,,i)) w tlenku cykloheksenu w reakcji z aminą następuje otwarcie pierścienia epoksydowego. Patrz, na przykład, Szmuszkovicz, opis patentowy US 4145435. Pomimo, że reakcja może przebiegać w temperaturze pokojowej, zwykle prowadzi się ją w temperaturach podwyższonych, aby ze względów ekonomicznych możliwie skrócić czas potrzebny do jej zakończeniu. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak woda, przy czym temperatura wrzenia rozpuszczalnika jest odpowiednia dla właściwego przebiegu procesu. Najczęściej dla uzyskania właściwych wyników stosuje się równomolowe ilości tlenku cykloheksenu i aminy. W każdym przypadku azot aminowy reaguje z grupą epoksydową z utworzeniem 1-hydroksy-2-aminocykloheksanu, przy czym grupy hydroksylowa i aminowa z reguły zajmują względem siebie położenia trans. W ogólnej reakcji tego typu może uczestniczyć bardzo wiele różnych pochodnych aminowych i różnych tlenków podstawionego cykloheksenu. Na fig. 1 przedstawiono szczególny przypadek tej reakcji, w którym aminę stanowi morfolina a tlenek cykloheksenu jest niepodstawiony. W przypadku innych amin lub podstawionych tlenków cykloheksenu, które mogą zawierać inne reaktywne grupy funkcyjne, przed przeprowadzeniem etapu ,,i) wprowadza się odpowiednie grupy zabezpieczające. Zestawienie takich grup znajduje się, na przykład w publikacji Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W etapie drugim (oznaczonym na fig. 1 jako „ii)) pochodzącą z epoksydu grupę hydroksylową przeprowadza się w postać aktywną. W niniejszym tekście termin „grupa aktywna oznacza, że grupę hydroksylową przeprowadza się w grupę opuszczającą. Na fig. 1 przedstawiono jako opuszczającą grupę mesylową i jest to korzystna grupa opuszczająca. Jednakże, zgodnie z metodami znanymi dobrze w literaturze fachowej grupę hydroksylową można też przekształcać w inne grupy opuszczające. W typowej reakcji na pochodną aminocykloheksanolu działa się chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady takiej jak trietyloamina, co pokazano na fig. 1. Odpowiedni przebieg reakcji uzyskuje się w temperaturze około 0°C. W celu uzyskania maksymalnej konwersji aminocykloheksanolu, który jest reagentem droższym, w formę aktywną korzystne jest zwykle stosowanie nadmiaru chlorku metano16
PL 197 293 B1 sulfonowego w stosunku do pochodnej hydroksylowej. Dla niektórych innych pochodnych aminocykloheksanolu konieczne może być wprowadzenie przed etapem ii) odpowiednich grup zabezpieczających. Zestawienie takich grup zabezpieczających znajduje się na przykład w publikacji Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W etapie trzecim (oznaczonym na fig. 1 jako „iii)) alkohol poddaje się reakcji z mocną zasadą w celu uzyskania soli alkoksylowej. Konwersja alkoholu w pochodną alkoksylową (znaną również jako alkoholan) przy użyciu mocnej zasady jest reakcją ogólną i przebiega z wieloma różnymi związkami zawierającymi grupę hydroksylową. W niektórych przypadkach pochodna hydroksylowa może mieć różne inne reaktywne grupy funkcyjne i wtedy przed reakcją z silną zasadą grupy takie powinny być poddane zabezpieczeniu. Zestawienie odpowiednich grup zabezpieczających znajduje się na przykład w publikacji Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Stosowane alkohole, albo są dostępne w handlu, albo też mogą być otrzymane metodami opisanymi w literaturze fachowej, lub też metody te mogą być do konkretnych przypadków adaptowane. Odpowiednie procedury, jakie zostały opracowane i opublikowane przez American Chemical Society można odnaleźć posługując się Chemical Abstracts and Indices.
W etapie czwartym (oznaczonym na fig. 1 jako „iv)) alkoholan z etapu „iii) poddaje się reakcji z aktywowaną postacią aminocykloheksanolu z etapu „ii). I tak, ogólnie rzecz biorąc, związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć poddając reakcji aktywowaną formę odpowiedniego 1,2-aminocykloheksanolu (1 mol) z alkoholanem (1,25 mola) otrzymanym przez reakcję właściwego alkoholu (1,25 mola) z, na przykład wodorkiem sodowym (1,3 mola). 1,2-Aminocykloheksanol możne być aktywowany przez utworzenie odpowiedniego mesylanu w obecności chlorku metanosulfonowego (1,25 mola) i trietyloaminy (1,5 mola). Mesylan wprowadza się szybko do alkoholanu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid. W celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych takich jak β-eliminacja, temperatura reakcji musi być ściśle kontrolowana. Zazwyczaj dla utworzenia związków według wynalazku właściwe jest prowadzenie reakcji w temperaturze 80-90°C w ciągu 2 godzin. Po doprowadzeniu reakcji do końca żądany produkt wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej metodami powszechnie stosowanymi w chemii organicznej, po czym oczyszcza zwykle najpierw na kolumnie chromatograficznej, a następnie przez rekrystalizację. Grupy zabezpieczające usuwa się na odpowiednim etapie cyklu reakcji. Zestawienie odpowiednich metod znajduje się na przykład w publikacji Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W wyniku opisanej powyżej (i przedstawionej na fig. 1) sekwencji reakcji otrzymuje się eter ammocykloheksylowy w postaci wolnej zasady. Czyste formy enancjometyczne można otrzymać metodą chiralnej preparatywnej HPLC. Wolną zasadę można, w razie potrzeby, przeprowadzić w monochlorowodorek przy pomocy znanych metod a następnie, w razie potrzeby, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z nieorganicznymi lub organicznymi solami. Sole addycyjne z kwasami można również otrzymać w procesie wymiany poddając sól addycyjną z kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż anion w soli wyjściowej.
Związki cis i trans według wynalazku można otrzymać w procesach chemicznych przedstawionych na fig. 2. Jak pokazano na fig. 2, 1,2-aminocykloheksanony można wytworzyć przez utlenianie odpowiednich pochodnych trans-1,2-aminocykloheksanolu (które można otrzymać sposobem opisanym powyżej) metodą Swern'a stosując chlorek oksalilu/dimetylosulfotlenek (patrz na przykład: Synthesis 1980, 165). Kolejno przeprowadzona redukcja aminocykloheksanonu przy użyciu wodorku litowoglinowego lub borowodorku sodowego daje mieszaninę cis- i trans-aminocykloheksanoli. Mieszaninę aminoalkoholi można zestryfikować za pomocą odpowiedniego kwasu karboksylowego prowadząc destylację azeotropową w toluenie w obecności katalitycznej ilości kwasu p.-tolueno-sulfonowego w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę estrów cis- i trans-. Taką mieszaninę diastereoizomerycznych estrów można rozdzielić stosując chromatografię preparatywną lub którąkolwiek z innych znanych powszechnie technik. Racemiczny cis- lub trans-ester można następnie zredukować do racemicznego cis- lub trans-eteru za pomocą borowodorku sodowego w obecności kwasu Lewis'a (patrz na przykład: J. Org. Chem. 25, 875, 1960 i Tetrahedron 18, 953, 1962). Racemiczny cis-eter można następnie rozdzielić stosując chiralną preparatywną HPLC, tak jak to wyżej opisano dla pochodnej trans.
Alternatywnie, związki cis i trans według wynalazku można otrzymać w procesie chemicznym przedstawionym na fig. 3. Jak pokazano na fig. 3 tlenek cykloheksenu może być poddany reakcji z alkoholem (ROH) w obecności nadchloranu magnezu (patrz, na przykład: M. Chini i wsp., Synlett, 673-676, 1992) w wyniku której uzyskuje się etery 1,2-hydroksycykloheksylowe. Utlenianie dichromiaPL 197 293 B1 nem pirydyny (patrz, na przykład: R. Oshima i wsp., J. Org. Chem., 50, 2613-2621, 1985) daje odpowiedni 1,2-alkoksycykloheksanon. Przeprowadzone następnie reduktywne aminowanie (R.F. Borch i wsp., J. Am. Chem. Soc.,93(12), 2897-2904, 1971) daje mieszaninę cis i trans eterów aminocykloheksylowych. Mieszaninę diastereoizomerycznych eterów można rozdzielić znaną techniką chromatografii. Tak wytworzone racemiczne cis- lub trans-etery można następnie rozdzielić stosując klasyczne metody rekrystalizacji, lub znaną technikę chiralnej preparatywnej HPLC uzyskując w ten sposób pojedyncze trans-(1R,2R), trans-(1S,2S), cis-(1R,2S) lub cis-(1S,2R) aminoetery.
Opisane powyżej procedury syntetyczne, zwłaszcza w powiązaniu z ogólną wiedzą fachową, stanowią dla specjalisty materiał wystarczający do przeprowadzenia syntezy, wyodrębniania i oczyszczania związków według niniejszego wynalazku.
Jak wspomniano powyżej, przedmiotem wynalazku są również kompozycje zawierające związek według wynalazku w mieszaninie lub - inaczej mówiąc - w połączeniu z jednym lub większą ilością obojętnych nośników, zaróbek i rozcieńczalników i ewentualnie z innymi związkami, które mogą być dodawane w razie potrzeby. Kompozycje te mają zastosowanie, na przykład jako wzorce do badań, środki do sporządzania dużych przesyłek, lub kompozycje farmaceutyczne. Oznaczalna ilość związku według wynalazku jest ilością, które daje się łatwo zmierzyć przy użyciu standardowych metod i technik oznaczeń ilościowych znanych i uznawanych przez specjalistów. Oznaczalne ilości związku według wynalazku wahają się im zwykle w zakresie od około 0,001% wagowych do około 75% wagowych całkowitej masy kompozycji. Obojętny nośnik stanowi dowolny materiał, który nie rozkłada związku według wynalazku, ani też w żaden inny sposób nie tworzy z nim wiązań kowalencyjnych. Przykładami takich obojętnych nośników jest woda; wodne roztwory buforowe używane zwykle w analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC); rozpuszczalniki organiczne jak acetonitryl, octan etylu, heksan i tym podobne, które nadają się do użycia w diagnostyce lub oznaczeniach in vitro, ale na ogół nie są odpowiednie do podawania zwierzęciu ciepłokrwistemu); i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki takie jak fizjologiczny roztwór soli.
Tak więc, jak wspomniano powyżej przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna (zwana dalej kompozycją farmaceutyczną) zawierająca opisaną wyżej pochodną cykloheksyloaminy w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą mieć dowolną postać pozwalającą jednak na podawanie ich pacjentowi. Na przykład kompozycja może mieć postać stałą, ciekłą lub gazową (aerozol). Do typowych dróg podawania należą tu, bez ograniczeń, droga doustna, miejscowa, pozajelitowa, podjęzykowa, doodbytnicza, dopochwowa i donosowa. Określenie pozajelitowa obejmuje techniki iniekcji podskórnej, dożylnej, domięśniowej, nadoponowej, domostkowej i infuzyjne. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku sporządzona jest w sposób, który sprawia, że zawarte w niej substancje czynne stają się biodostępne po podaniu pacjentowi. Kompozycje przeznaczone do podawania pacjentom mają formy jednej lub kilku jednostek dawkowych, na przykład tabletka, kapsułka lub opłatek mogą stanowić pojedynczą jednostkę dawkową, a pojemnik zawierający pochodną cykloheksyloaminy w formie aerozolu może zawierać dużą ilość jednostek dawkowych.
Materiały używane do sporządzania kompozycji farmaceutycznych powinny być farmaceutycznie czyste i w stosowanych ilościach nietoksyczne. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej związków (związków czynnych), o których wiadomo, że wywierają szczególnie pożądane działanie. Na przykład epinefrynę można łączyć z pochodnymi eterów aminocykloheksylowych według wynalazku, uzyskując w ten sposób kompozycję znajdującą zastosowanie w wywoływaniu miejscowego znieczulenia. Dla specjalistów jest rzeczą oczywistą, że optymaln/a (e) dawk/a (i) związek/a (ów) czynn/ego (ych) zawart/a (ych) w kompozycji farmaceutycznej zależeć będzie od wielu czynników. Do istotnych czynników należą tu, bez ograniczeń, typ podmiotu (na przykład człowiek), konkretna forma związku czynnego, sposób podawania i rodzaj zastosowanej kompozycji.
Ogólnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera opisaną powyżej pochodną cykloheksyloaminową w mieszaninie z jednym, lub większą ilością nośników. Nośnik(i) mo/że (gą) mieć strukturę drobnoziarnistą i stąd kompozycje mogą mieć na przykład formę tabletek, lub proszków. Nośnik(i) mo/że (gą) mieć postać ciekłą i wtedy kompozycje mogą być na przykład doustnymi syropami lub płynami do iniekcji. Ponad to, nośnik(i) mo/że (gą) mieć postać gazową i wtedy uzyskana kompozycja będzie mieć postać aerozolu nadającego się na przykład do podawania drogą inhalacyjną.
Przeznaczona do doustnego podawania kompozycja ma korzystnie postać stałą lub ciekłą, przy czym do form stałych lub ciekłych zalicza się również postacie półstałe, półpłynne, zawiesiny i żele.
PL 197 293 B1
Stałe kompozycje do podawania doustnego można przyrządzać jako proszki, granulki, sprasowane tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, gumy do żucia, wafle, tabletki do ssania i tym podobne formy. Taka stała kompozycja będzie zazwyczaj zawierać jeden, lub większą ilość obojętnych rozcieńczalników, lub jadalnych nośników. Ponad to, może również zawierać jeden, lub większą ilość substancji pomocniczych takich, jak substancje wiążące, na przykład syropy, guma arabska, sorbitol, poliwinylopirolidon, carboksymetyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna, lub ich mieszaniny; zaróbki takie jak skrobia, laktoza lub dekstryny; środki rozpraszające takie jak kwas alginowy, alginian sodowy, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne; środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu lub Sterotex; wypełniacze takie jak laktoza, mannitole, skrobia, fosforan wapnia, sorbiol, metyloceluloza i ich mieszaniny; środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu, polimery o dużej masie cząsteczkowej takie jak poli(glikol etylenowy), kwasy o dużej masie cząsteczkowej takie jak kwas stearynowy, krzemionka, środki zwilżające takie jak laurylosiarczan sodu, substancje poślizgowe jak koloidalny dwutlenek krzemu; substancje słodzące takie jak sacharoza lub sacharyna, środki zapachowe jak mięta, salicylan metylu lub my zapach pomarańczowy, oraz barwnik.
Kompozycje mające formę kapsułek, na przykład kapsułek żelatynowych, poza wymienionymi wyżej materiałami mogą zawierać nośnik ciekły taki jak poli(glikol etylenowy) lub olej będący kwasem tłuszczowym.
Kompozycja może występować w postaci ciekłej, na przykład może być to eliksir, syrop, roztwór, wodna lub olejowa emulsja lub zawiesina, lub nawet suchy proszek, który pod wpływem wody i/lub innej cieczy przeprowadzany jest przed użyciem w inną formę. Dwoma przykładowymi sposobami podawania form płynnych są droga doustna i metoda iniekcji. Przeznaczone do podawania doustnego korzystne kompozycje zawierają poza właściwymi związkami jeden lub większą ilość środków słodzących, wypełniacz, środek konserwujący (na przykład p-hydroksybenzoesan alkilu), barwnik i środek zapachowy. Kompozycje przeznaczone do podawania na drodze iniekcji może znajdować się jeden lub większa ilość środków powierzchniowo czynnych, środek konserwujący (na przykład p.-hydroksybenzoesan alkilu), środek zwilżający, środek rozpraszający, środek ułatwiający utrzymanie zawiesiny (na przykład sorbitol, glukoza lub syropy cukrowe), bufor, stabilizator i czynnik izotoniczny. Jako środek emulgujący można stosować lecytynę lub monooleinian sorbitolu.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, niezależnie od tego czy są to roztwory, zawiesiny lub inne tym podobne formy mogą zawierać jedną lub większą ilość substancji pomocniczych takich, jak sterylne rozcieńczalniki takie jak woda do iniekcji, roztwór soli, korzystnie fizjologiczny roztwór soli, roztwór Ringer'a, izotoniczny roztwór chlorku sodowego, oleje roślinne takie jak syntetyczne mono i diglicerydy, które mogą służyć jako rozpuszczalnik lub środek ułatwiający tworzenie zawiesiny, poli(glikole etylenowe), gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki; substancje przeciwbakteryjne takie jak alkohol benzylowy lub metylparaben; przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulacji toniczności takie jak chlorek sodowy i dekstroza. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą być umieszczane w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub wielodawkowych fiolkach wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego. Korzystnie jako substancję pomocniczą stosuje się fizjologiczny roztwór soli. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do iniekcji korzystnie jest sterylna.
Ciekłe kompozycje przeznaczone do podawania pozajelitowego, lub doustnego powinny zawierać taką ilość związku według wynalazku, która zapewni odpowiednie dawkowanie. Zazwyczaj zawartość związku według wynalazku stanowi co najmniej 0,01% całej kompozycji. W kompozycjach przeznaczonych do podawania doustnego zawartość ta waha się między 0,1 a około 70% masy kompozycji. Korzystne kompozycje doustne zawierają między około 4% a około 50% aktywnej pochodnej cykloheksyloaminowej. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku są sporządzone w ten sposób, że parenteralna jednostka dawkowa zawiera od 0,01 do 10% wagowych substancji czynnej.
Kompozycja farmaceutyczna może być również przeznaczona do stosowania miejscowego i w tym przypadku odpowiednie jako nośniki będą bazy dla roztworów, emulsji, maści, kremów i żeli. Baza może na przykład zawierać jedną, lub większą ilość substancji takich jak wazelina, lanolina, poli(glikole etylenowe), wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki takie jak woda i alkohol, i środki emulgujące oraz stabilizatory. W kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania miejscowego mogą również znajdować się wypełniacze. Kompozycje do stosowania przezskórnego mogą zawierać plastry do podawania przezskórnego lub urządzenia działające na zasadzie jontoforePL 197 293 B1 zy. W preparatach miejscowych zawartość związku według wynalazku może wynosić od około 0,1 do około 25% w/v (masa w stosunku do jednostki objętości).
Kompozycja może być również przeznaczona do stosowania doodbytniczego i wtedy ma ona na przykład postać czopka, który umieszczony w odbycie topi się, przy czy następuje uwalnianie leku. Kompozycja przeznaczona do stosowania doodbytniczego może jako odpowiednią niedrażniącą zaróbkę mieć podłoże tłuszczowe. Do takich podłoży należą, bez ograniczeń, lanolina, masło kakaowe i poli(glikol etylenowy). Do sporządzania czopków korzystne są niskotopliwe substancje woskowe, przy czym odpowiednie są tu mieszaniny glicerydów kwasów tłuszczowych i/lub masła kakaowego. Wosk poddaje się topieniu i następnie zawiesza się w nim równomiernie, stosując mieszanie, pochodną cykloheksyloamiową. Stopioną jednorodną mieszaninę rozlewa się do foremek o odpowiedniej wielkości i następnie pozostawia do wystudzenia.
Kompozycja według wynalazku może zawierać różne substancje, które modyfikują postać fizyczną stałej, lub ciekłej jednostki dawkowej. Na przykład, kompozycja może zawierać materiały tworzące dookoła substancji aktywnej powlekającą skorupę. Materiały tworzące taką powłokę są zazwyczaj obojętne i mogą być wybrane z grupy, do której należą, na przykład, cukier, szelak i inne substancję powlekające rozpuszczające się w jelitach. Alternatywnie, substancje czynne można zamykać w żelatynowych kapsułkach, lub opłatkach.
Kompozycja w postaci stałej lub ciekłej może zawierać czynnik, który wiąże pochodną cykloheksyloaminową i w ten sposób pomaga w przekazywaniu w organizmie związków czynnych. Odpowiednimi substancjami, które działają w ten sposób są przeciwciała monoklonalne lub poliklonalne, białka lub liposomy.
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku mogą stanowić jednostki dawkowe w stanie gazowym, na przykład może mieć ona formę aerozolu. Termin aerozol stosuje się do różnych układów, począwszy od form o charakterze koloidu do układów stanowiących opakowania znajdujące się pod ciśnieniem. Podawanie leku może odbywać się, albo za pomocą skroplonego lub sprężonego gazu, albo przy użyciu odpowiedniego urządzenia działającego na zasadzie pompki, które dawkuje związki czynne. Aerozole zawierające związki według wynalazku i przeznaczone do podawania związków czynnych mogą być dostarczane w układach jedno-, dwu-, lub trójfazowych. Opakowanie aerozolu obejmuje niezbędny pojemnik, aktywatory, zawory, wewnętrzne pojemniki i tym podobne, które razem tworzą zestaw. Korzystne aerozole mogą być łatwo dobrane przez fachowca, bez zbędnego eksperymentowania.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku, zarówno w formach stałych, ciekłych jak i gazowych mogą zawierać jedną lub większą ilość znanych środków farmakologicznych służących, albo do zmieniania aktywności kanałów jonowych u ciepłokrwistych zwierząt, albo do zmieniania aktywności kanałów jonowych in vitro, albo też stosowanych do leczenia arytmii, schorzeń centralnego układu nerwowego, drgawek, skurczów epileptycznych, depresji, stanów lękowych, schizofrenii, choroby Parkinsona, zaburzeń oddychania, torbielowatych zwłóknień, astmy, kaszlu, stanów zapalnych, zapalenia stawów, alergii, zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwości jelita, schorzeń układu sercowo naczyniowego, niedokrwienia mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienia, zespołu wydłużonego odcinka QT, udary, migreny, chorób oczu, cukrzycy, miopatii, miotonii Becke'a, miastenii typu myasthenia gravis, paramiotonii wrodzonej, gorączki złośliwej, okresowego paraliżu na tle hiperkalemii, miotonii Thomsen'a, zaburzeń autoimmunologicznych, odrzucania przeszczepów po transplantacji organów lub szpiku kostnego, niewydolności serca, podciśnienia, choroby Alzheimera, lub innych chorób umysłowych, oraz łysienia. Związki według wynalazku można łączyć z innymi środkami powodującymi wzrost libido, lub wywołującymi znieczulenie miejscowe lub ogólne.
Kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać sposobami znanymi dobrze w technologii farmaceutycznej. Związki aminocykloheksylowe według wynalazku mogą występować w postaci solwatu w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku takim, jak woda lub fizjologiczny roztwór soli. Alternatywnie związki te mogą występować w postaci wolnej zasady, lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiej jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, cytrynian, fumaran, metanosulfonian, octan, winian, maleinian, mleczan, migdalan, salicylan, bursztynian, lub innych znanych soli. W celu zwiększenia biodostępności, lub stabilności związku, dla każdego konkretnego sposobu podawania (na przykład drogą doustną lub pozajelitową) dobiera się odpowiednią sól.
Kompozycję przeznaczoną do podawania drogą iniekcji można wytworzyć przez zmiesznie pochodnej aminocykloheksylowej z wodą i, korzystnie, ze środkami buforującymi tak, aby uzyskać roz20
PL 197 293 B1 twór. Woda jest korzystnie wodą wyjałowioną i niezawierającą pirogenów. W celu ułatwienia tworzenia jednorodnego roztworu, lub zwiesiny można dodawać też środek powierzchniowo czynny. Środki powierzchniowo czynne są substancjami, które oddziaływają niekowalencyjnie z pochodną cykloheksyloaminową ułatwiając jej rozpuszczenie, lub utworzenie jednorodnej zawiesiny w układzie wodnym, w jakim jest podawana. Obecność środków powierzchniowo czynnych w wodnych kompozycjach według wynalazku jest korzystna, ponieważ pochodne cykloheksyloaminowe według wynalazku, są zazwyczaj hydrofobowe. Do innych stosowanych tu w iniekcjach nośników należą, bez ograniczeń, wyjałowiony wolny od nadtlenków oleinian etylu, odwodnione alkohole, glikol propylenowy jak również ich mieszaniny.
Jako substancje pomocnicze w przeznaczonych do iniekcji roztworach stosuje się czynniki stabilizujące, czynniki ułatwiające rozpuszczanie, bufory i regulatory lepkości. Przykładami takich substancji pomocniczych są etanol, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), bufory winianowe, bufory cytrynianowe i tlenek polietylenu o dużej masie cząsteczkowej jako regulator lepkości. Te preparaty farmaceutyczne mogą być wstrzykiwane domięśniowo, nadoponowo, dootrzewnowe, lub dożylnie.
Jak już uprzednio wspomniano, wynalazek niniejszy pozwala na stosowanie opisanych powyżej związków w metodach in vitro i in vivo. W jednym z wariantów kanały jonowe, takie jak kanały sodowe serca, są blokowane in vitro i in vivo.
Kanały jonowe są to białka wszechobecne w błonach komórkowych ciepłokrwistych zwierząt, takich jak ssaki. Do ich kluczowych fizjologicznych funkcji zalicza się regulowanie potencjału elektrycznego na błonie komórkowej, utrzymywanie równowagi jonowej i płynów, ułatwianie przekaźnictwa neuromięśniowego i neuronalnego, szybka transdukcja sygnału przez błonę i regulacja wydzielania i kurczliwości.
Dlatego też, związki posiadające zdolność regulowania aktywności, lub funkcji odpowiednich kanałów jonowych znajdą zastosowanie w leczeniu wielu chorób, lub zapobieganiu takim chorobom lub zaburzeniom, które są spowodowane upośledzeniem, lub niewłaściwym funkcjonowaniem kanałów jonowych. Stwierdzono, że związki według wynalazku mają znaczącą zdolność modulowania kanału jonowego zarówno in vivo, jak in vitro.
Tak więc, wynalazek dotyczy sposobów zwalczania choroby lub stanu chorobowego u cierpiącego na chorobę lub znajdującego się w stanie chorobowym ciepłokrwistego zwierzęcia i/lub zapobiegania chorobie, lub stanowi chorobowemu, które by wystąpiły u ciepłokrwistego zwierzęcia, polegające na podaniu w razie potrzeby ciepłokrwistemu zwierzęciu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze XV, lub kompozycji zawierającej związek o wzorze XV. Chorobami i stanami chorobowymi, w jakich związki, kompozycje i sposoby według wynalazku znajdują zastosowanie są arytmia, schorzenia centralnego układu nerwowego, drgawki, skurcze epileptyczne, depresja, stany lękowe, schizofrenia, choroba Parkinson'a, zaburzenia oddychania, mukowiscydoza, astma, kaszel, stany zapalne, zapalenie stawów, alergie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, nietrzymanie moczu, zespół nadwrażliwości jelita, schorzenia układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienie mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienie, zespół wydłużonego odcinka QT, udar, migrena, choroby oczu, cukrzyca, miopatie, miotonia Becker'a, miastenia typu myasthenia gravis, paramiotonia wrodzona, gorączka złośliwa, okresowy paraliż na tle hiperkalemii, miotonia Thomsen'a, zaburzenia auto immunologiczne, odrzucania przeszczepów po transplantacji organów lub szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, choroba Alzheimer'a, lub inne choroby umysłowe oraz łysienie.
Wynalazek znajduje również zastosowanie w sposobie wywoływania znieczulenia miejscowego lub ogólnego u zwierzęcia ciepło krwistego, polegający na podaniu w razie potrzeby zwierzęciu ciepłokrwistemu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze XV, lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze XV. Sposoby te można stosować w celu łagodzenia uczucia bólu lub zapobiegania jego powstawaniu u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Ponadto, wynalazek znajduje również zastosowanie w sposobie, w którym preparat zawierający kanały jonowe kontaktuje się ze skuteczną ilością związku według wynalazku, lub w którym podaje się ciepłokrwistemu zwierzęciu (na przykład ssakowi, takiemu jak człowiek) skuteczną ilość związku według wynalazku. Do odpowiednich preparatów zawierających kanały sodowe serca należą komórki wyizolowane z tkanki serca, jak również wyhodowane linie komórkowe. Etap kontaktowania polega, na przykład, na inkubacji kanałów jonowych z danym związkiem w warunkach i w czasie pozwalającym na pożądaną zmianę aktywności kanałów przez związek.
W innym wariancie opisane powyżej związki są przeznaczone cło leczenia arytmii. W mniejszym opisie termin „leczenie arytmii odnosi się zarówno do terapii jak i zapobiegania arytmiom wyPL 197 293 B1 stępującym u pacjentów mających skłonność do tych zaburzeń pracy serca. Do leczenia arytmii u ciepłokrwistego zwierzęcia, takiego jak człowiek, stosuje się taką ilość kompozycji według wynalazku, jaka będzie niezbędna dla uzyskania właściwego efektu. Sposoby podawania skutecznych ilości środków przeciwarytmicznych są dobrze znane i polegają na doustnym, lub pozajelitowym podawaniu form dawkowych. Do takich form dawkowych należą formy parenteralne, ale można też stosować inne. Należą tu parenteralne roztwory, tabletki, kapsułki, implanty zapewniające stopniowe uwalnianie leku, im formy umożliwiające podawanie przezskórne. Zazwyczaj preferowane jest podawanie doustne, lub dożylne. Wielkość dawki i częstość podawania ustala się tak, aby uzyskać skuteczne stężenie leku w organizmie bez niepożądanych skutków ubocznych. Wielkość takiej dawki potrzebnej dla uzyskania działania przeciwarytmicznego waha się zwykle w zakresie od około 0,1 do 10 mg/kg/dzień przy podawaniu doustnym, lub dożylnym.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać w kombinacji z innymi lekami. Na przykład, może zajść potrzeba podawania leku antagonistycznego w stosunku do opiatów, takiego jak naloxon, w przypadku, gdy związek wykazuje działanie takie jak opiaty, i gdy takie działanie jest niepożądane. Naloxon może antagonizować opiatowe działanie podanego związku nie wywierając niekorzystnego wpływu na jego czynność przeciwarytmiczną. W innym przypadku, pochodną eteru aminocykloheksylowego można podawać równocześnie z epinefryną w celu uzyskania miejscowego znieczulenia.
W celu dokonania oceny, czy związek ma pożądaną aktywność farmakologiczną według wynalazku, poddaje się go serii testów. Doboru właściwego testu dokonuje się w zależności od tego, jaki rodzaj odpowiedzi fizjologicznej chcemy zbadać. W opublikowanej literaturze fachowej opisanych jest wiele procedur pozwalających na zbadanie skuteczności potencjalnego środka terapeutycznego i procedury te można stosować do badania związków i kompozycji według wynalazku.
Na przykład, dla zbadania skuteczności w leczeniu i zapobieganiu arytmii można przeprowadzić cztery testy. W pierwszym z nich, znieczulonemu przy użyciu pentobarbitalu szczurowi podaje się badany związek w zwiększających się dożylnych bolusach (każdą następną dawkę podwaja się) co 8 minut. Po upływie 30 sekund, 1,2, 4 i 8 minut od podania każdej kolejnej dawki bada się wpływ związku na ciśnienie tętnicze krwi, szybkość rytmu serca i elektrokardiogram. Dawki zwiększa się aż do śmierci zwierzęcia. Określa się przy tym, czy śmierć nastąpiła z powodu niewydolności oddechowej, czy serca. Test ten daje informację na temat zdolności związku do wpływania na aktywność kanałów sodowych i/lub potasowych, a poza tym na temat jego toksyczności ostrej. Objawem świadczącym o blokowaniu kanału sodowego są wydłużony odcinek P.-R i poszerzony odcinek QRS w elektrokardiogramie. Blokowanie kanału potasowego objawia się wydłużeniem odcinka Q-T w EKG.
Drugi test polega na podaniu badanego związku drogą infuzji szczurowi, który został uśpiony pentobarbitalem i którego lewą komorę poddaje się elektrycznej stymulacji przy użyciu fali prostokątnej zgodnie z procedurą opisaną bardziej szczegółowo poniżej. Według tej procedury określa się progi, przy jakich zostają wywołane ekstrasystolie i migotanie komór. Ponad to, stosując technikę pojedynczych pobudzeń zewnętrznych (single extra beat technique) oznacza się wpływ wywierany na czas refrakcji elektrycznej. Dodatkowo, rejestruje się wpływ na ciśnienie tętnicze krwi, szybkość rytmu serca i zmiany w zapisie EKG. W teście tym blokery kanału sodowego wywołują w elektrokardiogramie zmiany oczekiwane w opisanym pierwszym teście. Poza tym, blokery kanału sodowego podnoszą również progi, przy jakich wywoływane są ekstrasystolie i migotanie komór. Natomiast blokowanie kanału potasowego przejawia się powiększonym czasem refrakcji elektrycznej i poszerzeniem odcinka Q-T w elektrokardiogramie.
Test trzeci polega na poddaniu wypreparowanego serca szczura działaniu zwiększających się stężeń badanego związku. Na tym wyizolowanym sercu, przy zwiększających się stężeniach związku bada się ciśnienie w komorze serca, szybkość rytmu, szybkość przewodzenia i rejestruje EKG. Test ten daje dowód bezpośredniego działania toksycznego na mięsień sercowy. Ponad to, w warunkach symulujących niedokrwienie bada się selektywność, siłę i skuteczność działania związku. Oczekuje się, że stężenia, które okazały się skuteczne w tym teście, będą również skuteczne w badaniach elektrofizjologicznych.
Czwarty test daje ocenę aktywności przeciwarytmicznej badanego związku w przypadkach arytmii wywoływanych przez niedrożność arterii wieńcowych u uśpionych szczurów. Oczekuje się, że dobry środek przeciwarytmiczny wykaże działanie przeciwarytmiczne w dawkach, które wywierają w normalnych warunkach jak najmniejszy wpływ na zapis EKG, ciśnienie tętnicze krwi lub szybkość rytmu serca.
PL 197 293 B1
Wszystkie opisane powyżej testy przeprowadzano wykorzystując tkankę szczura. Aby upewnić się, że działania związku nie są charakterystyczne wyłącznie dla tkanek szczura, dalsze badania przeprowadza się na psach i naczelnych. W celu dokonania oceny możliwości blokowania kanałów sodowego i wapniowego in vivo u psów, badano wpływ badanego związku na zapis EKG, szybkość przewodzenia komorowego nasierdzia i na odpowiedzi na bodźce elektryczne. Po uśpieniu psa i otwarciu klatki piersiowej odsłonięte nasierdzie lewej komory. Następnie, po usunięciu osierdzia, w powierzchnię nasierdzia lewej komory wszyto rejestrująco-stymulującą elektrodę. Przy użyciu tablic i zastosowaniu odpowiednich procedur stymulacji można oznaczyć szybkość przewodzenia przez nasierdzie, oraz wrażliwość na stymulujące bodźce elektryczne. Dane te, w powiązaniu z danymi z zapisu EKG pozwalają ocenić, czy nastąpiła blokada kanałów sodowego i/lub potasowego. Podobnie jak przy pierwszym teście przeprowadzonym na szczurach, związek podaje się w serii zwiększających się dawek w bolusach. Równocześnie ocenia się toksyczne odziaływanie związku na układ sercowo-naczyniowy psa.
Wpływ badanego związku na zapis EKG i odpowiedzi na elektryczne bodźce stymulujące oceniano również na uśpionych halotanem pawianach (Papio anubis). W tym doświadczeniu kaniulę do pomiaru ciśnienia tętniczego krwi i elektrody do EKG umieszczono w odpowiedni sposób w ciele pawiana. Ponad to, w prawej komorze umieszczono elektrodę stymulującą razem z elektrodą o do badania jednofazowego potencjału czynnościowego (monophasic action potential elektrodę). Tak jak w testach opisanych poprzednio, zapis EKG i odpowiedź na elektryczne bodźce stymulujące świadczy o ewentualnej zdolności danego związku do blokowania kanałów sodowego i/lub potasowego. Przebieg jednofazowy potencjału czynnościowego świadczy o tym, czy związek ma zdolność poszerzania tego potencjału, którym to działaniem powinien charakteryzować się bloker kanału potasowego.
W innym przykładzie, w nawiązaniu do zdolności łagodzenia uczucia bólu i zapobiegania mu, wykonuje się inny test. W celu sprawdzenia zdolności związku według wynalazku do wpływania na odpowiedź zwierzęcia na ostry ból, śwince morskiej (Cavia porcellus) podaje się podskórnie odpowiednią ilość (50 μ|, 10 mg/ml) roztworu w roztworze soli, tak, aby utworzył się na skórze widoczny pęcherz. Następnie lekko kłuje się wygolony grzbiet zwierzęcia przy użyciu ważącej 7,5 g strzykawki zaopatrzonej w igłę 23G. Każdą próbę wykonuje się w środkowym obszarze pęcherza i na jego obrzeżach w celu sprawdzenia jak badany roztwór dyfunduje od miejsca wstrzyknięcia. Jeśli badane zwierzę wzdryga się w odpowiedzi na bodziec, to świadczy to o braku blokowania odczucia bólu. Badania prowadzono z przerwami, do momentu upłynięcia czterech godzin od podania. Badanie miejsc utworzenia pęcherza po upływie 24 godzin nie wykazało żadnych zmian skóry w punkcie miejscowego podania testowanych substancji, ani też żadnych zmian pod wpływem roztworu soli, będącego nośnikiem w sporządzanych roztworach badanych substancji.
Wynalazek dotyczy także zestawów zawierających farmaceutyczną kompozycję, w której znajduje się jeden, lub większa ilość związków o wzorze XV. Zestaw zawiera również wskazówki jak stosować kompozycję farmaceutyczną w celu uzyskania zmian aktywności kanałów jonowych, w celu leczenia arytmii, lub wywołania miejscowego znieczulenia i/lub anestezji, a także w innych ujawnionych w niniejszym opisie celach. Korzystnie, przeznaczone do sprzedaży opakowanie zawiera jedną, lub większą ilość jednostek dawkowych kompozycji farmaceutycznej. Na przykład, taka dawka jednostkowa może stanowić ilość wystarczającą do sporządzenia dożylnej iniekcji. Dla specjalistów będzie rzeczą oczywistą, że związki, które są wrażliwe na światło i/lub działanie powietrza będą wymagać specjalnego pakowania i/lub specjalnego postępowania w czasie sporządzania form. Na przykład, konieczne będzie stosowanie opakowania nieprzezroczystego dla światła i/lub szczelnie zabezpieczającego przed kontaktem z powietrzem i/lub sporządzanie form wymagać będzie odpowiednich powłok lub zaróbek.
Niżej przedstawione przykłady stanowią jedynie ilustrację i nie mogą służyć jako ograniczenie zakresu wynalazku. W przykładach substancje wyjściowe, jeżeli nie zaznaczono inaczej, pochodzą z dobrze znanych firm dostawczych, na przykład, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) i mają standardową jakość i czystość. Określenia „eter i „eter etylowy odnoszą się do eteru dietylowego; „h oznacza godziny; „min oznacza minuty; „GC oznacza chromatografię gazową; „v/v stosunek objętościowy; „stosunek oznacza stosunek wagowy, chyba, że zaznaczono inaczej.
PL 197 293 B1
P r z y k ł a d 1
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu (Związek #1) (i) Morfollnę (5 mil 57 mrm^ll), tlenek cykloheksenu (5,8 mil 57 mrm^ll) i wodę (3 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 h. Analiza GC wykazała, że reakcja jest zakończona. Schłodzoną mieszaninę zmieszano z nasyconym roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml) i eterem (75 ml). Warstwę wodną przemyto eterem (30 ml) i połączone warstwy eterowe wysuszono siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość w postaci żółtego oleju (9,83 g). Surowy produkt (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanol oczyszczono przez destylację próżniową (temperatura wrzenia przy pełnej próżni 75-80°C) i uzyskano bezbarwną ciecz (8,7 g). Wydajność 82,5%.
(ii) Do schłodzonego do 0°C roztworu (±))-rans-[2--4-morfollnylo)]cykloheksanolu (6,0 g, 32,4 mmola) i trietyloaminy (6,8 ml, 48 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonowego (3,10 ml, 40 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej godziny w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Mieszaninę w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml) i połączone przemywki wodne z powrotem wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,5 g (100% wydajności) surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 20 ml) (1,24 g, 51,6 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-naftenoetanolu (6,8 g, 40 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu, a ponieważ mieszanie prowadzono w temperaturze pokojowej, to mieszanina zaczęła przybierać postać żelu. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko przez rurkę do zawiesiny alkoholami. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C, po czym temperaturę obniżono do 40°C. Otrzymany żółty roztwór wylano do lodowatej wody (1500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (500 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 13,4 g bursztynowego oleju, który rozpuszczono w wodzie (150 ml), a następnie, przy użyciu wodnego Im. roztworu kwasu solnego doprowadzono pH roztworu do 2. Kwaśny wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 100 ml), a następnie zalkalizowano przy pomocy 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując w ten sposób 7,16 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i chloroformu w stosunku 1:1 v/v i otrzymano 4,37 g czystej wolnej zasady. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (80 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym (80 ml). Po wytrąceniu się oleju, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego alkoholu etylowego i dodano dużą objętość eteru etylowego, co spowodowało wytrącenie się krystalicznego osadu. Kryształy oddzielono i uzyskano 3,83 g (31% wydajności) tytułowego związku o temperaturze topnienia 159-160°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 2
Monochlorowodorek (±)trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu (Związek #2) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (6,0 g, 32 mmole) i trietyloaminy (6,8 ml, 48 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (3,10 ml, 40 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Mieszaninę w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml) i połączone przemywki wodne ekstrahowano z powrotem dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 9,0 g surowego mesylanu.
PL 197 293 B1 (iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju upr^^<^<^rnc3 przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 20 ml) (1,30 g, 51,6 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 1-naftenoetanolu (6,8 g, 40 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 4 h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do zawiesiny alkoholami. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 3 h, po czym temperaturę obniżono do 35°C i w tej temperaturze prowadzono mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (1500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (500 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 12,0 g oleju, który rozpuszczono w eterze (80 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze. Nastąpiło wytrącenie z roztworu lepkiego osadu; wtedy rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml), a następnie, przy użyciu 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zalkalizowano do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7,2 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70- 230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu w stosunku 1:1 v/v i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (80 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym (80 ml). Wytrącony biały produkt oddzielono, rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego alkoholu etylowego i dodano dużą objętość eteru etylowego, co spowodowało wytrącenie się krystalicznego osadu. Kryształy oddzielono i uzyskano 2,30 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 198-200°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 3
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenetoksy)]cykloheksanu (Związek #3) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłoolzoneeo do teenpeeatury 0°Croztworu (±))-rans-[2-morfollnylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (25 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (25 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,7 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,62 g, 25,8 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (25 ml) dodano przez rurkę roztwór alkoholu 4-bromofenetylowego (4,0 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 4 h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do zawiesiny alkoholami. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 2 h, po czym temperaturę obniżono do 35°C i prowadzono mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (150 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,4 g oleju, który rozpuszczono w eterze (80 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze. Nastąpiło wytrącenie z roztworu oleju; wtedy rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml). Kwaśny wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 50 ml), a następnie, przy użyciu 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zalkalizowano do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 50 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,67 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na
PL 197 293 B1 żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu w stosunku 1: 1 v/v i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (30 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym (30 ml). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości alkoholu etylowego i dodano dużą objętość eteru etylowego, co spodowało wytrącenie się krystalicznego osadu. Kryształy oddzielono i uzyskano 1,31 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-151°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 4
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy)]cykloheksanu (Związek #4) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,3 g (100% wydajności) surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju, uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,7 g, 29 mmoli), w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(2-naftoksy)etanolu (3,76 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C w ciągu nocy, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,8 g żółtego oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze B (100 ml). Wytrącony osad oddzielono, częściowo rozpuszczono w wodzie (200 ml) i heterogenny wodny roztwór wyekstrahowano eterem (2 razy po 100 ml). Pozostały nierozpuszczony osad zebrano i rekrystalizowano z wrzącego etanolu (75 ml) uzyskując pierwszy rzut żądanego produktu. Kwaśny roztwór wodny zalkalizowano do pH 10 za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem (2 razy po mm 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,6 g surowego aminoeteru. Produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu i otrzymano 0,73 g jasno żółtego oleju. Czystą wolną zasadę rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (50 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i rekrystalizowano we wrzącym etanolu (40 ml) uzyskując drugi rzut. Z połączenia obu rzutów uzyskano 1,03 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 235-237°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 5
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-[2-(4-bromofenoksy)-etoksy)]cykloheksanu (Związek #5) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,95 g (92% wydajności) surowego mesylanu.
PL 197 293 B1 (iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju upr^^<^<^rnc3 przemytej mieszaniną heksanów (3 razy po 10 ml) (0,63 g, 26 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(4-bromofenoksy)etanolu (4,34 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C w ciągu 90 min, po czym schłodzono do temperatury 40°C i prowadzono mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 8,35 g żółtego oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i rekrystalizowano we wrzącym etanolu (150 ml) uzyskując 3,7 g (54% wydajności) czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 228-230°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 6
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)11-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksanu (Związek #6) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,18 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,64 g, 27 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór alkohol 3,4-dimetoksyfenetylowy (3,64 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 90 min, po czym schłodzono do temperatury 40°C i mieszano w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,18 g surowego produktu, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość w postaci oleju przeniesiono do wody (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Warstwę wodną zalkalizowano za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10 i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano 2,8 g jasno żółtego oleju. Wolną zasadę rozpuszczono w eterze (80 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (80 ml). Wytrącony lepki osad oddzielono, rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i przez dodanie nadmiaru eteru zapoczątkowano krystalizację 2,24 g (36% wydajności) tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-150°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 7
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1 -(1-naftenetoksy)]cykloheksanu (Związek #7) (i) Pirdldynę (25 mil 300 mmcHi, tlenekcykloheksenu(30 mil 297 ml) i wodę((0 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3h. Analiza GC wykazała, że reakcja jest zakończona i wtedy schłodzoną mieszaninę reakcyjną przeniesiono do mieszaniny nasyconego roztworu wodoroPL 197 293 B1 tlenku sodowego (10 ml) i eteru (150 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy po 100 ml) i połączone warstwy eterowe wysuszono siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano żółty olej. Surowy produkt oczyszczono przez destylację próżniową (temperatura wrzenia 66-69°C przy pełnej próżni) i uzyskano przezroczystą ciecz (43,9 g). Wydajność 87%.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(pirolidynylo)]cykloheksanolu (2,74 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmole) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,24 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju uprzednio przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,64 g, 27 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 1-naftenoetanolu (3,64 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 90 min, po czym schłodzono do temperatury 40°C i mieszano w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 9,00 g surowego produktu, który rozpuszczono w eterze (50 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość w postaci oleju przeniesiono do wody (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Warstwę wodną zalkalizowano za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10 i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę etylometanolu i dichlorometanu (2:8 v/v). Wolny aminoeter rozpuszczono częściowo w eterze (80 ml), odsączono nierozpuszczony osad, do przesączu dodano nasycony roztwór chlorowodoru w eterze (80 ml) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie i zapoczątkowano powolną krystalizację przez dodanie podwielokrotnej ilości eteru. Otrzymano dwa rzuty tytułowego związku (0,88 g) o temperaturze topnienia 103-105°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 8
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksanu (Związek #8) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 razy po 30 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,25 g surowego metylosulfonianu.
(iii) Do wodorku s<^(^(^\^^(^o w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,6 g, 25 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etanolu (3,56 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 3h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 2 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 75°C w ciągu 2 h, po czym schłodzono do temperatury 65°C i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez
PL 197 293 B1 odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,7 g oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Z roztworu wytrącił się olej; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml) i następnie zalkalizowano za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem (3 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,30 g surowego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (100 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (100 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wrzącego metanolu i po schłodzeniu uzyskano pierwszy rzut (0,7 g) krystalicznego produktu. Przez dodanie do metanolowego przesączu eteru etylowego otrzymano drugi rzut (0,55 g). Z połączenia obu rzutów uzyskano 1,25 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 158-160°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 9
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-yl)-etoksy)]cykloheksanu (Związek #9) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmole) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 razy po 30 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,24 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju upr^^^f^rnco przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,60 g, 25 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(benzo[b]tiofen-4-yl)etanolu (3,56 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 3h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) metylosulfonian rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 2 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 85°C w ciągu 2 h, po czym schłodzono do temperatury 40°C i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 8,2 g oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym m roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Z roztworu wytrącił się olej; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml) i następnie zalkalizowano za pomocą 50% (w/v) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem (3 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g surowego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70- 230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości zimnego etanolu i przez dodanie eteru zapoczątkowano krystalizację. Otrzymano 1,17 g kryształów o temperaturze topnienia 178-180°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 10
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenetoksy)]cykloheksanu (Z wiązek #10) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
PL 197 293 B1 (ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmole) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 razy po 30 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,4 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,60 g, 25 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór alkoholu 3-bromofenetylowego (4,0 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 3h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 2 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 85°C w ciągu 2 h, po czym schłodzono do temperatury 45°C i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 8,0 g oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Z roztworu wytrącił się olej; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml) i następnie zalkalizowano za pomocą 50% (w/v) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,9 g surowego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości zimnego etanolu i przez dodanie eteru zapoczątkowano krystalizację. Otrzymano 0,53 g kryształów o temperaturze topnienia 145-148°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 11
Monochloro wodorek (±)-trans[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenyloetyloksy)]cykloheksanu (Związek #11) (i) Początkowy trans-aminocykloheksanol jest przygotowywany według opisu w przykładzie1.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (;^)--t^£^/n^-[[^-((^-rm^rf(^llrn^l(^)] cykloheksanolu (:3,0 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie trwało 5 minut, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przepłukano wodą (2x30 ml), a następnie połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, aby otrzymać 5,9 g nieoczyszczonego metanosulfonianu.
(iii) Do wodorku sodu (dyspersja w 80% oleeu), poprzednio przepłukanym heksanami (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) w suchym dimetyloformamldzie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór alkoholu 2-bromofenyloetylowego (4,0 g, 20 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). Po dodaniu wydzielił się gaz, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w mi temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Metanosulfonian, przygotowany, jak to opisano powyżej (ii), rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) i powstały roztwór dodano szybko (2 min) do mieszaniny reakcyjnej przy użyciu kaniuli. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 85°C na 2 godziny, następnie obniżono temperaturę do 45°C i mieszano reakcję przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (300 ml) i osuszone siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano 8,4 g oleju, który rozpuszczono w roztworze wodnym 1,0 M HCl (50 ml), dodano wody do objętości 200 ml i doprowadzono pH do pH 2 za pomocą wodnego roztworu 1,0 M HCl. Kwaśny
PL 197 293 B1 roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml) a następnie doprowadzono do zasadowego pH 10 za pomocą 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Zasadowy roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując 2,8 g nieoczyszczonego wolnego aminoeteru. Produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu 60 (nr sita 70-230) z mieszaniną octan etylu - dichlorometan (1:1, v/v) jako eluentem, aby otrzymać czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i uzyskano jego sól monochlorowodorkową przez dodanie nasyconego roztworu HCl w eterze etylowym (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, a resztę rozpuszczono w minimalnej ilości zimnego etanolu. Dodanie eteru zainicjowało powstawanie kryształów, które zebrano dwukrotnie (0,74 g), o temperaturze topnienia 140-142°C, analiza elementarna przedstawiona jest w tabeli 1.
P r z y k ł a d 12
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-propoksy)]cykloheksanu (Związek #12) (i) Początkowy trans-aminocykloheksanol jest przygotowywany według opisu w przykładzie1.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (±)-/rans-[2-(4-morfolinylo)]cykoheksanolu (3,0 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie trwało 10 minut, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę dichlorometanu przepłukano wodą (2 x 50 ml), a następnie połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, aby otrzymać nieczyszczony metanosulfonian.
(iii) Do wodorku sodu w 80% oleju), poprzednio przepp-ukanym heksanami (3x 10 ml), (0,6 g, 27 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-propanolu (3,93 g, 20,0 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). Po dodaniu wydzielił się gaz, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Metanosulfonian, przygotowany, jak to opisano powyżej (ii), rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) i powstały roztwór dodano szybko (3 min) do mieszaniny reakcyjnej przy użyciu kaniuli. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 90°C na 90 minut, następnie obniżono temperaturę do 45°C i mieszano reakcję przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (300 ml) i osuszone siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano 8,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w roztworze wodnym 15% HCl (200 ml), i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Fazę wodną doprowadzono do zasadowego pH 10 za pomocą 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo. Uzyskany nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu 60 (nr sita 70-230) wykorzystując mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) jako eluent, aby otrzymać czystą wolną zasadę, którą następnie rozpuszczono w eterze (80 ml) i uzyskano jej sól monochlorowodorkową przez dodanie nasyconego roztworu HCl w eterze (80 ml). Kleisty osad zebrano, rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego etanolu i dodano znaczny nadmiar eteru, by zainicjować powstawanie kryształów tytułowego związku, o temperaturze topnienia 175-177°C, których analiza elementarna przedstawiona jest w tabeli 1.
P r z y k ł a d 13
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-[bis(2-metoksyetylo)amino]-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksanu (Związek #13) (i) Bis-(2-metoksyetylo)aminę (25 ml, 169 mmol) i tlenek cykloheksanu (17,2 ml, 170 mmol) zmieszano w wodzie (5 ml) a powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono na fazy wodną 10% NaOH (200 ml) i eter dietylowy (200 ml). Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (8 ml) i osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo otrzymano nieoczyszczony produkt, który destylowano próżniowo, uzyskując 26,4 g czystego bezbarwnego oleju.
(ii) Do schłodzonego (0°C) r<^^1t^<^i^u (+)--ra/^s-2-[bisj2-mejoksyejylo)amino]cykloheksanolu (4,63 g, 20,0 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml). DodawaPL 197 293 B1 nie trwało 5 minut, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę dichlorometanu przepłukano wodą (2x30 ml), a następnie połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, aby otrzymać 4,87 g nieoczyszczonego metanosulfonianu.
(iii) Do wodorku sodu (dyspersja w 80% oleju), poprzednio przepłukanym heksanami (3 x 10 ml), (0,6 g, 25,00 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór 2-naftenetanolu (3,4 g, 20,0 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml). Po dodaniu wydzieliły się pęcherzyki wodoru, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Metanosulfonian, przygotowany, jak to opisano powyżej (ii), rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) i powstały roztwór dodano szybko (3 min) do mieszaniny reakcyjnej przy użyciu kaniuli. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 90°C na 2 godziny, następnie obniżono temperaturę do 40°C i mieszano reakcję przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (300 ml) i osuszone siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano 8,1 g oleju, który rozpuszczono w roztworze wodnym 1,0 M HCl (50 ml) i dodano wody do objętości 200 ml. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml), a następnie doprowadzono do zasadowego pH 10 za pomocą 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując 3,58 g nieoczyszczonego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu 60 (nr sita 70-230) pochodzący z BDH Inc. wykorzystując jako eluent mieszaninę metanolu i dichlorometanu (2:8, v/v), aby otrzymać czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml) i uzyskano jej sól monochlorowodorkową przez dodanie roztworu HCl w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano in vacuo otrzymując 0,75 g tytułowego związku (bez rekrystalizacji).
P r z y k ł a d 14
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #14)
Podstawowy ogólny sposób użyty do syntezy tego związku jest analogiczny do sposobu przedstawionego na fig. 1.
(i) (1 FR,2R)//1 S,2^^))-^-((^-rm^r^ff^llin^lc^) cykloheksanoL mieszaninę tlenku cykloheksenu (206,5 mil mol, 98%) i morfoliny (175 ml, 2 mol) w wodzie (60 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano morfoliny (5,3 ml) i dalej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, aby zakończyć reakcję. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono na fazy wodną 40% NaOH (100 ml) i eter dietylowy (200 ml). Fazę wodną oddzielono od organicznej i ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Destylacja próżniowa pozwoliła uzyskać 342,3 g (wydajność 92,4%) tytułowego związku.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-moirolinylo)cykloheksanolu (40,76 g, 0,22 mmol) i trietyloaminy (36,60 ml, 0,26 mmol) w dichlorometanie (400 ml) dodano kroplami roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (20,53 ml, 0,26 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przepłukano ją wodą (2 x 100 ml), a połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian nadający się do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
(iii) alkohol 3,4-dichlorofenejylowy: do roztworu wodorku gllnu Iltu (7,79 g, 195 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (435 ml) dodano powoli, przez lejek do materiałów sypkich, kwas 3,4-dichlorofenylooctowy (27,20 g, 130 mmol) w postaci proszku. Po skończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano przez delikatne dodanie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu (20 ml), a powstałą nierozpuszczalną substancję odfiltrowano. Przesącz zatężono in vacuo i uzyskano 25,09 g oczekiwanego alkoholu.
(iv) Do NaH (6,00 g, 0,2 mmoll 80% dysperssa w 0^^ w bezwodnym e1:erze ee;^lo'i^;^m gllkolu dimetylowego (200 ml) dodano roztwór alkoholu 3,4-dichlorofenetylowego (38,87 g, 0,2 mmol) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (100 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia w obojętnej atmosferze argonowej.
PL 197 293 B1 (v) Metanosulfonian (ii) w bezwodnym eeerze etylowym glikolu dimeeylowego (200 ml) dodano szybko do aikohoianu (iv) a otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano wody (200 mi) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Otrzymany roztwór wodny rozcieńczono dodając wody (200 mi) i doprowadzono do pH 1,5 za pomocą wodnego roztworu 10% HCi. Kwaśną fazę wodną wyekstrahowano za pomocą eteru dietyiowego (500 mi), żeby usunąć aikohoi 3,4-dichiorofenetyiowy, który nie wziął udziału w reakcji. Następnie doprowadzono fazę wodną do pH 5,7 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH i ekstrahowano eterem dietyiowym uzyskując surowy związek tytułowy zanieczyszczony resztkami metanosuifonianu (ii). Rozpuszczainik ekstraktu organicznego w pH 5,7 odparowano in vacuo, a następnie pozostałości ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie etanoiu i wody (1:1, v/v, 200 mi) w obecności wodorku sodu (4,12 g, 0,1 moi) przez 2 godziny, aby pozostały metanosuifonian uiegł hydroiizie. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (300 mi) i odparowano rozpuszczainik organiczny in vacuo. pH pozostałego roztworu wodnego doprowadzono do 5,7 za pomocą roztworu wodnego 6M HCi, a następnie ekstrahowano eterem dimetyiowym (700 mi). Ekstrakt organiczny zatężono in vacuo, aby uzyskać czysty aminoeter. Produkt rozdzieiono między roztwór wodny 1M HCi (300 mi) i dichiorometan (300 mi). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano jeszcze dwa razy dichiorometanem (2 x 300 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu, odparowano rozpuszczainik in vacuo, a pozostały produkt przekrystaiizowano z mieszaniny etanoi-heksany (3:7, v/v, 700 mi), uzyskując 49,3 g tytułowego związku, którego anaiiza eiementarna znajduje się w tabeii 1.
P r z y k ł a d 15
Monochiorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopiroiidynyio)-1-(1-naftenetoksy)cykioheksanu (Związek #15)
Synteza związku 15 odbywa się w koiejności reakcji pokazanych na rysunkach fig. 4A i 4B, i jest szczegółowo opisana poniżej.
(i) N-benzyioksykarbonyio-3-piroiidynoi: Do schłodzonego (0°C) roztworu (R)-(+)-3-piroiidynoiu (20,0 g, 98%, 224,9 mmoi) i trietyioaminy (79,2 mi, 99%, 562 mmoi) w dichiorometanie (200 mi) dodano kropiami roztwór trichiorku β-fenyioetyiu (33,8 mi, 95%, 224,9 mmoi) w dichiorometanie (80 mi). Dodawanie trwało 45 minut, następnie pozwoiono, by mieszanina reakcyjna (żółta zawiesina) osiągnęła temperaturę pokojową, i mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie zatrzymano reakcję dodając roztwór wodny 1M HCi (350 mi), i zebrano fazę organiczną. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano dichiorometanem (2 x 150 mi), a połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczainika in vacuo otrzymano 59,62 g jasnożółtego oieju, który poddano działaniu wysokiej próżni na 15 minut, uzyskując 58,23 g (17% więcej, niż przewidywała teoria) surowego tytułowego związku, gotowego do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
(ii) N-benzyioksykarbonyio-3-piroiidynon: Do schłodzonego (-60°C) roztworu chiorku oksaiiiu (23 mi, 98%, 258,6 mmoi) w dichiorometanie (400 mi) dodano kropiami roztwór bezwodnego dimetyiosuifotienku (36,7 mi, 517,3 mmoi) w dichiorometanie (20 mi) w takim tempie, aby utrzymać temperaturę poniżej -40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -60°C. Następnie dodano kropiami roztwór N-benzyioksykarbonyi-3-piroiidynoiu (58,22 g, etap i, nie więcej, niż 224,9 mmoi) w dichiorometanie (80 mi), utrzymując temperaturę poniżej -50°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -60°C przed dodaniem trietyioaminy (158,3 mi, 99%, 1,125 mmoi). Powstałej mieszaninie pozwoiono ogrzać się do temperatury pokojowej, a następnie przepłukano ją wodą (600 mi), wodnym roztworem 1M HCi (580 mi) i wodą (400 mi). Fazę organiczną osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo otrzymując 54,5 g bursztynowego oieju, który poddano działaniu wysokiej próżni z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 25 minut, uzyskując 52,08 g (5,6% ponad przewidywania) surowego tytułowego związku gotowego do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
(iii) 7-benzyioksykarbonyio-1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonan: mieszaninę N-benzyioksykarbonyio-3-piroiidynonu (51,98 g, etap ii, nie więcej, niż 224,9 mmoi) i giikoiu etyienowego (18,8 mi, 99%, 337,4 mmoi) w toiuenie (180 mi) z kataiityczną iiością monowodorku kwasu p-toiuenosuifonowego (1,04 g, 5,4 mmoi) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Dean & Stark przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono większą iiością toiuenu (250 mi) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęgianu sodu (150 mi) i nasyconym roztworem wodnym chiorku sodu (2 x 150 mi). Połączone fazy wodne ekstrahowano toiuenem (100 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo uzyskując 76,9 g ciemnego oieju. Nieoczyszczony produkt rozpuszczono w etanoiu (500 mi) i przepuszczono przez złoże z aktywnego węgia (80 g),
PL 197 293 B1 odbarwiając uzyskany roztwór. Węgiel przepłukano etanolem (1000 ml) i toluenem (500 ml). Przesącz zatężono in vacuo i poddano działaniu wysokiej próżni przez godzinę, otrzymując 63,25 g (6,8% więcej, niż przewidywano) surowego tytułowego związku, gotowego do kolejnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(iv) 1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonan: Mieszaninę 7-benzyloksykarbonylo-1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanu (34,79 g, etap iii, nie więcej, niż 123,7 mmol) i 10% Pd-C (13,9 g) w etanolu (90 ml) poddano hydrogenolizie (60 psi) w aparacie wstrząsającym Parr w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Katalizator odfiltrowano, rozpuszczalnik odparowano in vacuo a resztę przepompowano w wysokiej próżni przez 20 minut, uzyskując 15,86 g tytułowego związku (wydajność 99,3%).
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)cykloheksanol: mieszaninę 1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanu (23,54 g, etap iv, nie więcej, niż 182 mmol), tlenku cykloheksenu (22,6 ml, 98%, 219 mmol) i wody (7,8 ml) podgrzano do 80°C na 2 godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono między roztwór wodny 40% wodorotlenku sodu (60 ml) i eter dietylowy (120 ml). Zasadową fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 120 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo. Resztę przepompowano pod działaniem wysokiej próżni w 50°C przez godzinę, mieszając (w celu usunięcia nadmiaru tlenku cykloheksenu) otrzymując 32,79 g nieoczyszczonego związku tytułowego (wydajność 79,3%).
(vi) Do schłodzonego (-0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)cykloheksanolu (27,47 g, 120 mmol, etap v) i trietyloaminy (15,86 g, 156 mmol) w dichlorometanie (240 ml) dodano kroplami roztwór chlorku metanosulfonylu (18,23 g, 156 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przepłukano ją mieszaniną nasyconego wodą wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (1:1, v/v, 120 ml). Fazę po płukaniu zebrano i ekstrahowano dichlorometanem (120 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalnik in vacuo, a resztę przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 4 godziny, uzyskując surowy metanosulfonian gotowy do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(vii) Do wodorku sodu (4,32 g, 144 mmol) zawieszoneeo w bezwodnym eterzeetylowym gllkolu dimetylowego (80 ml) dodano roztwór 1-naftenetanolu (25,31 g, 144 mmol) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
(viii) (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan: roztwór metanosulfonianu (vi) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml) dodano szybko do alkoholanu (vii) i powstałą mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod argonem przez 66 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zalano wodą (200 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą (500 ml) i zakwaszono wodnym roztworem 10% HCl do pH 0,5. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 500 ml), aby wyekstrahować 1-naftenetanol, który nie wziął udziału w reakcji pH wodnego roztworu doprowadzono do pH 4,8 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH i ekstrahowano eterem dietylowym (600 ml). Następnie doprowadzono roztwór do pH 5,7 i ekstrahowano eterem dietylowym (600 ml). Tę samą procedurę powtórzono dla pH 6,5 i 12,1. Analiza różnych ekstraktów eterowych za pomocą chromatografii gazowej wykazała, że ekstrakty organiczne uzyskane przy pH 4,8, 5,7 i 6,5 zawierały tytułowy związek, natomiast ekstrakt eterowy przy pH 12,1 zawierał jedynie nieznane zanieczyszczenia. Organiczne ekstrakty uzyskane przy pH 4,8, 5,7 i 6,5 połączono i osuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, natomiast resztę przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 3,5 godziny, uzyskując 35,82 g (wydajność 75%) tytułowego związku gotowego do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(ix) monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu: roztwór (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu (13,73 g, 36 mmol, etap vi) z wodnym roztworem 6M HCl (50 ml) w 2-butanonie (200 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Butanon odparowano in vacuo, a pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do 250 ml. Roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 200 ml) a następnie dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozostały olej azeotropowo osuszono toluenem. Pozostały kleisty produkt mieszano gwałtownie przez noc z eterem dietylowym (500 ml), zarysowując od czasu do czasu, aby wywołać krystalizację produktu reakcji. Powstałą substancję stałą zebrano
PL 197 293 B1 i rozpuszczono w niewielkiej objętości dichlorometanu (~10 ml), dodanie dużej objętości eteru dietylowego (~400 ml) wywołało krystalizację. Substancję stałą zebrano i osuszono pod działaniem wysokiej próżni przez 3 godziny, uzyskując 9,3 g (wydajność 76%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest zamieszczona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 16
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1 -(2-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #16)
Związek 16 przygotowano według metody podobnej do pokazanej na fig. 1 i opisanej szczegółowo w przykładzie 14.
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-acetylopiperazynylo)-1-cykloheksanol: mieszaninę 1-acetylopiperazyny (5 g, 39 mol) i tlenku cykloheksenu (3,95 ml, 39 mol) w wodzie (1,2 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i rozdzielono pomiędzy fazy wodną (wodny roztwór 40% NaOH (20 ml)) i organiczną (eter dietylowy (2 x 20 ml)). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując 7,63 g (wydajność 87%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylopiperazynylo)-1-cykloheksanolu (3,65 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano kroplami roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, a następnie pozwolono jej osiągnąć temperaturę pokojową. Następnie przepłukano ją wodą (2 x 50 ml), a połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian nadający się do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
(iii) Do zawiesiny wodorku sodu (0,8 g, 24 mmol, poprzednio przepłukanego heksanami (2 x 15 ml)) w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano roztwór 2-naftenetanolu w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
(iv) monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-acetylopiperazynylo)-1-(2-naftenetoksy)cykloheksanu: Metanosulfonian (ii) w roztworze bezwodnego dimetyloformamidu (50 ml) dodano szybko do mieszaniny alkoholanu (iii), a otrzymaną mieszaninę podgrzano do 80°C na 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (200 ml) i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozostały olej przemyto wodą (800 ml), a powstały roztwór wodny zakwaszono do pH 2 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 40 ml), aby wyekstrahować 2-naftenetanol, który nie wziął udziału w reakcji. Fazę wodną doprowadzono do pH 10 za pomocą wodnego roztworu 50% NaOH, i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo uzyskując nieoczyszczony wolny aminoeter. Oczyszczanie za pomocą chromatografii kolumnowej na silikażelu, przy użyciu mieszaniny octan etylu-dichlorometan (1:1, v/v) jako eluentu, pozwoliło uzyskać czystą wolną zasadę. Przejście do soli chlorowodorowej osiągnięto za pomocą eterowego HCl, a następnie przeprowadzono krystalizację w mieszaninie etanol-eter dietylowy, uzyskując tytułowy związek, którego analiza elementarna znajduje się w tabeli 1.
P r z y k ł a d 17
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #17)
Związek 17 przygotowano w 10 etapach, według procedury opisanej w przykładzie 16. Etapy od (i) do (v) są identyczne, jak te w przykładzie 16.
(vi) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7ylo)cykloheksanolu (27,77 g, 120 mmol) i trietyloaminy (22 ml, 156 mmol) w dichlorometanie (240 ml) dodano roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (12,32 ml, 156 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie przemyto ją wodą (2 x 100 ml), a połączone roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (120 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian, który przed etapem ix przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 4 godziny.
PL 197 293 B1 (vii) alkohol 2,6-dichlorofenetylowy: do zawiesiny wodorku glinu litu (13,75 g, 365,75 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (500 ml) dodano przez lejek do materiałów sypkich kwas 2,6-dichlorofenylooctowy (50 g, 243,75 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano przez powolne dodanie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu (25 ml). Powstałą zawiesinę mieszano przez 3 godziny, a następnie odfiltrowano. Nierozpuszczone resztki przemyto eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone filtraty eterowe osuszono siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano in vacuo, uzyskując 38,6 g (wydajność 85%) tytułowego związku.
(viii) Do wodorku sodu, (144 mmol, 4,32 g, dyspersja w 80% oleju), w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml) dodano roztwór alkoholu 2,6-dichlorofenetylowego (27,65 g, 144 mmol) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej przez 4 godziny.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksan: metanosulfonian (vi) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml) dodano szybko do mieszaniny alkoholanu (viii), a powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 66 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do objętości 700 ml, zakwaszono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl, i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 600 ml). pH fazy wodnej doprowadzono do pH 5,9, a następnie ekstrahowano ją eterem dietylowym (700 ml). Ekstrakt organiczny osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując 34 g tytułowego związku (wydajność 70%).
(x) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu: mieszaninę (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(2,6-dichlorofenetoksy) cykloheksanu (15,85 g, 38,9 mmol, etap ix) i wodnego roztworu 6M HCl (100 ml) w 2-butanonie (400 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (400 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Fazę organiczną powtórnie rozcieńczono wodą (400 ml), ekstrahowano eterem dietylowym (500 ml) i dichlorometanem (2 x 600 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Azeotropowa destylacja toluenem pozwoliła uzyskać tytułowy związek, który dalej osuszono pod działaniem wysokiej próżni przez 15 minut. Krystalizację soli chlorowodorkowej osiągnięto przez utarcie na proszek w eterze dietylowym, kryształy zebrano i powtórnie skrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy, uzyskując 11,85 g czystego produktu (wydajność 77%), którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 18
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #18) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan (1,2 g, 3,14 mmol, z przykładu 15, etap viii) w eterze dietylowym (80 ml) poddano działaniu eterowego HCl. Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, resztę spłukano eterem dietylowym, ucieranie na proszek dało substancję stałą, którą zebrano i strącono z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, uzyskując 0,85 g tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 19
Monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinylo)-1-[(trifluorometylo)fenetoksy]cykloheksanu (Związek #19) (i) 2-(4-morfollnylo) cykloheksanom: Do schłodzonego (-70°C) roztworu chlorku oksalliu (20 mil 0,23 mmol) w dichlorometanie (500 ml) dodano kroplami zawiesinę bezwodnego dimetylosulfotlenku (34 ml, 0,48 mmol) w dichlorometanie (50 ml), i powstałą mieszaninę mieszano 5 minut w temperaturze poniżej -60°C. Następnie dodano kroplami roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)cykloheksanolu (37,05 g, 0,2 mmol) w dichlorometanie (50 ml), tak, aby zachować temperaturę reakcji poniżej -60°C, i mieszano przez 15 minut. Trietyloaminę (140 ml) dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, zachowując temperaturę reakcji poniżej -50°C, a następnie mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (600 ml), oddzielono fazę wodną i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 500 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Destylacja próżniowa pozwoliła uzyskać 35,1 g (wydajność 95%) tytułowego związku.
PL 197 293 B1 (ii) 2-(4-morfolinylo) cykloheksanol: do schłodzonej (0°C) zawiesiny borowodorku sodu (2,14 g, 56 mmol) w izopropanoiu (120 mi) dodano roztwór 2-(4-morfoiinyio) cykioheksanoiu (24,7 g, 135 mmoi) w izopropanoiu (80 mi). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 min, a następnie 30 min w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (200 mi), i odparowano rozpuszczainik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny ekstrahowano octanem etyiu (4 x 50 mi), połączone A ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo, uzyskując 22,48 g tytułowego związku, gotowego do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
(iii) Z-ttrifluorOmetylofenylooctan 11S,2R)/11R,2S)-2-(4-mor'foiinylo)cykloheksylu: mieszaninę 2-(4-morfoiinyio) cykioheksanoiu (7,41 g, 40 mmoi, etap ii), kwasu 2-(trifIuorometyio) fenyiooctowego (10,21 g, 49 mmoi) i mono wodorku kwasu p-toiuenosuifonowego (40 mg) w toiuenie (60 mi) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Dean & Stark przez 48 godzin. Do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodny wodorowęgianu sodu (40 mi), oddzieiono fazę wodną i ekstrahowano octanem etyiu (3 x 50 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo, uzyskując mieszaninę 2-(trifIuorometyio) fenyiooctanu (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfoiinyio) cykioheksyiu i 2-(trifIuorometyio) fenyiooctanu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfoiinyio) cykioheksyiu. Chromatografia na suchej koiumnie mieszaniny cis/trans z mieszaniną octan etyiu-heksany (+0,5% izopropyiaminy, v/v) jako eiuentem pozwoiiła uzyskać 3,19 g surowego tytułowego związku zanieczyszczonego wyjściowym 2-(4-morfoiinyio) cykioheksanoiem. Nieoczyszczony produkt rozdzieiono w dichiorometanie (50 mi) i roztworze wodnym 0,5M HCi (7 mi). Fazę wodną oddzieiono i daiej ekstrahowano dichiorometanem (2 x 18 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo. Po krystaiizacji z mieszaniny etanoi-heksany uzyskano 2,78 g tytułowego związku.
(iv) monochlorowodorek (1S.2R)/(1R.2S)-2-(4-morfoiinyio)-1-[(2-trifiuorometylo)fenetoksy]cykloheksanu: do mieszaniny 2-(trifIuorometyio)fenyiooctanu (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfoiinyio)cykioheksyiu (1,64 g, 4,28 mmoi, etap iii) i borowodorku sodu (332 mg, 8,70 mmoi) w bezwodnym tetrahydrofuranie (35 mi) ogrzewanej do wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano roztwór trifiuorku boru eteru di etyiowego (8,2 mi, 65 mmoi) w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatrzymano dodając wody (~70 mi), rozpuszczainik organiczny odparowano in vacuo, i doprowadzono pH pozostałego wodnego roztworu do pH 9,6. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietyiowym (2 x 70 mi), połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo. Pozostałość rozdzieiono w wodnym roztworze 0,5M HCi (50 mi) i eterze dietyiowym (2 x 50 mi). Roztwór doprowadzono do pH 5,9 i ekstrahowano eterem dietyiowym (50 mi). Fazę organiczną zebrano, osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo, uzyskując nieoczyszczony woiny aminoeter. Woiną zasadę przekształcono w sói chiorowodorową przez rozdział w wodnym roztworze 0,5M HCi (10 mi) i dichiorometanie (10 mi). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano jeszcze raz dichiorometanem (10 mi), połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo. Po krystaiizacji z mieszaniny etanoi-heksany uzyskano 636 mg (wydajność 38%) tytułowego związku, którego anaiiza eiementarna zamieszczona jest w tabeii 1
P r z y k ł a d 20
Monochiorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopiroiidynyio)-1 -[3-(cykioheksyio)propoksy]cykioheksanu (Związek #20) (i) bromek 3-cykioheksyio-1-propyiu: do schłodzonego (0°C) 3-cykioheksyio-1-propanoiu (5 g, 35,15 mmoi) dodano powoii roztwór tribromku fosforu (1,1 mi, 17,6 mmoi) w dichiorometanie (2 mi). Po skończeniu dodawania pozwoiono mieszaninie reakcyjnej osiągnąć temperaturę pokojową i mieszano przez 4 godziny. Reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór wodny wodorowęgianu sodu (5 mi) i 10% NaOH (10 mi). Powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem dietyiowym (3 x 50 mi), połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo uzyskując oiej. Za pomocą destyiacji próżniowej otrzymano 3,4 g (wydajność 47%) tytułowego związku.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yi]-1-[3-(cykioheksyio)propoksy]cykioheksan: do zawiesiny wodorku sodu (200 mg, 8,33 mmoi) w bezwodnym dimetyioformamidzie (20 mi) dodano roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yio) cykioheksanoiu (1,5 g, 6,6 mmoi) w bezwodnym dimetyioformamidzie (10 mi). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, a następnie dodano szybko roztwór bromku 3-(cykioheksyio) propyiu (1,67 g, 8,15 mmoi) w bezwodnym dimetyioformamidzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie wiano ją do wody (200 mi) i ekstrahowano octanem
PL 197 293 B1 etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przepłukano solanką (50 ml) i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozostałość spłukano wodą (50 ml) i doprowadzono do pH 1 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), doprowadzono do pH 5,0-5,5 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne w pH 5,0-5,5 zatężono in vacuo otrzymując surowy związek tytułowy, gotowy do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(iii) monochlorowodorek (1R,2S)/(1S.2R)-2-(3-ketopirOlidynylo)-1-[3-(cykloheksylo)propoksy]cykloheksanu: (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-[3-(cykloheksylo)propoksy]cykloheksan (ii) w mieszaninie wodny roztwór 6M HCl-butanon (1:4, v/v, 100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, a pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą (~50 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (50 ml), a następnie dichlorometanem (3 x 50 ml). Ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano in vacuo uzyskując surowy związek tytułowy. Sól chlorowodorową wykrystalizowano ucierając na proszek w mieszaninie eter dietylowyheksany (1:1, v/v, ~200 ml), a następnie wytrącając z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowyheksany, dzięki czemu uzyskano 0,8 g tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 21
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #21) (i) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu: do schłodzonego (0°C) roztworu borowodorku sodu w izopropanolu (20 ml) dodano roztwór monochlorowodorku (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu (1,4 g, 3,75 mmol) w izopropanolu (30 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 min w 0°C, a następnie 30 min w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano przez dodanie wody, odparowano mieszaninę reakcyjną do sucha, a pozostałość przemyto dichlorometanem (2 x 20 ml). Płukania dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać tytułowy związek.
(ii) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu: pośredni alkohol (i) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w bezwodniku octowym (15 ml) przez 2 godziny. Nadmiar bezwodnika octowego usunięto in vacuo; resztę zalano wodą i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 30 ml). Wodny roztwór doprowadzono do pH 8 i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacno. Pozostały olej rozpuszczono w niewielkiej objętości dichlorometanu i dodano dużą objętość eteru dietylowego, aby wywołać krystalizację. Otrzymano 1,0 g (wydajność 65%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 22
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1 -[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu (Związek #22)
Związek 22 przygotowano według procedury syntezy eteru Williamsona. Do zawiesiny wodorku sodu (dyspersja w 80% oleju, 337 mg, 11 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (20 ml) dodano roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-cykloheksanolu (2 g, 10,8 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej, następnie dodano roztwór bromku 2,6-dichloroben-zylu w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (40 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono większą ilością wody (~60 ml) i zakwaszono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml), a następnie doprowadzono do pH 5,5. Ekstrakcja eterem dietylowym (3 x 50 ml), osuszanie siarczanem sodu i zatężenie in vacuo pozwoliło uzyskać czysty aminoeter. Sól chlorowodorową wytrącono po potraktowaniu wolnej zasady eterowym HCl. Po krystalizacji z mieszaniny aceton-metanol-eter dietylowy otrzymano 2,6 g (wydajność 68%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
PL 197 293 B1
P r z y k ł a d 23
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu (Związek #23)
Związek 23 przygotowano w siedmiu etapach, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 15. Etapy od i do v były identyczne z opisanymi w przykładzie 15. Syntezę eteru (etap vi) przeprowadzono według procedury syntezy eteru Williamsona, jak w przykładzie 22.
(vi) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7ylo]-1-[(2,6-dichlorofenylometoksy]cykloheksan: Do zawiesiny wodorku sodu, (dyspersja w 80% oleju, 222 mg, 7,25 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (20 ml) dodano roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonylo)cykloheksanolu (1,5 g, 6,6 mmol, etap v przykładu 15) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano roztwór bromku 2,6-dichlorobenzylu (1,9 g, 7,9 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin w obojętnej atmosferze argonowej, rozpuszczalnik odparowano in vacuo, a pozostałą resztę wlano do wody (70 ml). Roztwór wodny zakwaszono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml). Następnie roztwór wodny doprowadzono do pH 4,5-5,5, ekstrahowano eterem dietylowym (4 x 40 ml), osuszono połączone ekstrakty organiczne siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując tytułowy produkt pośredni.
(vii) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu: przejściowy ketol (etap vi) w mieszaninie 6M HCl-butanon (1:4, v/v, 100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Butanon odparowano in vacuo, a pozostałą fazę wodną rozcieńczono większą objętością wody (100 ml). Kwaśną fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml), a następnie dichlorometanem (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, otrzymując surowy związek tytułowy. Produkt skrystalizowano przez ucieranie na proszek w eterze dietylowym i powtórne strącenie z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, uzyskując 1,8 g (wydajność 72%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 24
Monochlorowodorek(1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #24)
Do roztworu związku 17 (5 g, 12,7 mmol) w izopropanolu (120 ml) dodano borowodorek sodu (2 g, 52,8 mmol) w proszku, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji. Reakcję zatrzymano wodą (40 ml) i zatężono do sucha. Resztę spłukano dichlorometanem (50 ml); filtrat osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując tytułowy związek, który skrystalizował po 3 godzinach pod działaniem wysokiej próżni. Wyniki analizy elementarnej produktu są przedstawione w tabeli 1.
P r z y k ł a d 25
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyletoksy)cykloheksanu (Związek #25)
Związek 25 przygotowano w 25 etapach według procedury identycznej z opisaną w przykładach 15 i 17. Etapy od i do v były identyczne, jak w przykładzie 15.
(vi) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo) cykloheksanolu (2,0 g, 8,8 mmol) i trietyloaminy (2,1 ml, 15 mmol) w dichlorometanie (30 ml) dodano roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (0,9 ml, 11,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie rozcieńczono ją dichlorometanem (25 ml), przemyto wodą (2 x 25 ml), a połączone roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (25 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian, który przed etapem ix przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 30 minut.
(vii) alkohol (2,6-difenylo)etylowy: do zawiesiny wodorku glinu litu (2,85 g, 23,56 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (150 ml) dodano kwas difenylooctowy w postaci proszku (5,0 g, 56 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną delikatnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór wodny siarczanu sodu, a powstały osad odfiltrowano. Filtrat zatężono in vacuo, otrzymując 4,0 g (wydajność 86%) tytułowego związku.
PL 197 293 B1 (viii) Do wodorku sodu (10,56 mmol, 253 mg) uprzednio przemytego heksanami, w zawiesinie w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml) dodano roztwór alkoholu 2,2-difenyloetylowego (2,09 g, 10,56 mmol, etap vii) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej przez 30 minut.
(ix) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(2,2-difenyletoksy)-cykloheksan: metanosulfonian (vi) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (20 ml) dodano szybko do alkoholami (viii), a powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 dni. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, resztę rozpuszczono w wodzie (50 ml) i doprowadzono do pH 1,0 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), fazę wodną zebrano i doprowadzono do pH 6,0. Następnie ekstrahowano ją eterem dietylowym (2 x 50 ml), osuszono ekstrakt siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując 1,55 g (wydajność 43%) tytułowego związku.
(x) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu: mieszaninę (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu (1,55 g, 3,8 mmol) w 6M HCl-butanonie (1:4, v/v, 50 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Butanon odparowano in vacuo, a pozostałość rozcieńczono wodą (50 ml). Roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), fazę wodną zebrano i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując nieoczyszczony tytułowy związek. Krystalizację soli chlorowodorkowej osiągnięto przez utarcie na proszek w eterze dietylowym i strącenie z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, uzyskując 1,21 g (wydajność 80%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 26
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #26) (i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)cykloheksanol: do bezwodnego nadchloranu magnezu (12,93 g, 53,3 mmol) dodano roztwór tlenku cykloheksenu (6,1 ml, 58,6 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (25 ml), a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min. Następnie dodano roztwór tiazolidyny (5,16 g, 55 mmol) w bezwodnym acetonitrylu i podgrzano reakcję do 35°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, a resztę rozdzielono w wodzie (350 ml) i eterze dietylowym (350 ml). Fazę wodną oddzielono i jeszcze raz ekstrahowano eterem dietylowym (350 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, otrzymując surowy produkt. Surowy aminoalkohol oczyszczono za pomocą chromatografii suchokolumnowej, z mieszaniną octan etylu-heksany (1:1, v/v) jako eluentem, uzyskując 4,83 g (47% wydajność) tytułowego związku.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)cykloheksanolu (3,17 g, 16,9 mmol) i trietyloaminy (3,08 ml, 22,0 mmol) w dichlorometanie (30 ml) dodano kroplami chlorek kwasu metanosulfonowego (1,74 ml, 22 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie rozcieńczono ją dichlorometanem (20 ml) i przemyto wodą (2 x 30 ml). Połączone roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (25 ml), a połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano metanosulfonian, gotowy do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(iii) Do wodorku sodu (dyspersja w 80% oleju, 608 mg, 20,28 mmol) w eterze etylowym gllkolu dimetylowego (30 ml) dodano roztwór alkoholu 2,6-dichlorofenetylowego (3,87 g, 20,28 mmol, przykład 4, etap vii) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej przez 2 godziny.
(iv) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu: metanosulfonian (ii) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml) dodano szybko do alkoholami (iii) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (100 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą (100 ml) i doprowadzono do pH 1,5. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml), połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo uzyskując nieoczyszczoną wolną zasadę. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii suchokolumnowej, z mieszaniną octan etyluheksany (1:10, v/v) jako eluentem, uzyskując 2,4 g wolnego aminoeteru. Konwersję czystego produktu
PL 197 293 B1 (1,0 g) w sól chlorowodorową uzyskano za pomocą eterowego HCl, a powstałą sól skrystalizowano z mieszaniny aceton-eter dietylowy, uzyskując 4,69 g tytułowego związku, którego analiza elementarna zamieszczona jest w tabeli 1.
P r z y k ł a d 27
Monochlorowodorek(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #27)
Związek 27 przygotowano w ośmiu etapach, zgodnie ze schematem syntezy przedstawionym na fig. 3. Etapy od i do iv były identyczne z opisanymi w przykładzie 15.
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftenetoksy)cykloheksanol: do bezwodnego nadchloranu magnezu (270 mg, 1,2 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1,7 ml) dodano roztwór tlenku cykloheksenu (0,12 g, 1,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min, a następnie dodano 1-naftenetanol (2,7 g, 10,15 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodając więcej tlenku cykloheksenu (2,0 ml, 2,0 g, 20 mmol) w tempie 0,4 ml/godz. Po 16 godzinach schłodzono mieszaninę reakcyjną, i rozdzielono w eterze dietylowym (50 ml) i nasyconym roztworze wodnym wodorotlenku sodu (30 ml). Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem dietylowym 4v (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (15 ml), solanką (15 ml) i osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo otrzymano surowy związek tytułowy, gotowy do kolejnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(vi) 1-(1-naftenetoksy)-2-cykloheksanon: Do roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftenetoksy)-1-cykloheksanolu (1,0 g, etap v) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano małymi porcjami dichromian pirydyny (5,0 g, 13,2 mmol), a powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do wody (100 ml), a powstałą zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem 1M NaOH (30 ml), solanką (30 ml) i osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy związek tytułowy, gotowy do następnego etapu reakcji.
(vii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan: do roztworu 1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanu (5,17 g, 40 mmol) i 1-(1-naftenetoksy)-2-cykloheksanonu (1,79 g, 6,58 mmol, etap vi, czystość 77%) w bezwodnym metanolu (10 ml) dodano roztwór 5N HCl w metanolu (2,7 ml), a następnie cyjanoborowodorek sodu (397 mg, 6 mmol). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono bezwodnym metanolem (7 ml) i mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano dodając wodny roztwór 6M HCl (40 ml), odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo, pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do objętości 100 ml i doprowadzono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (100 ml), fazę wodną oddzielono i doprowadzono do pH 6,7 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH. Po ekstrakcji eterem dietylowym (100 ml), osuszeniu siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano, po oczyszczeniu za pomocą chromatografii suchokolumnowej z mieszaninami octan etyluheksany (od 1:9 do 1:6, v/v, +0,5% v/v izopropyloaminy) jako eluentami, 1,28 g surowego (1R, 2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu i (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu. Oddzielenie (1R, 2S)/(1S, 2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu od (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu przeprowadzono za pomocą preparatywnej HPLC (Waters Delta Prep 4000, wkład PrePak 40 x 100 mm, izopropanol-heksany (2:98, v/v, +0,5% dietyloaminy)) otrzymując 590 mg tytułowego związku.
(viii) monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidonylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu: mieszaninę (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu (480 mg, 1,23 mmol, etap vii) w roztworze 6M HCl-butanon (1:4, v/v, 40 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny.
Rozpuszczalnik organiczny odparowano in vacuo, a pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do 50 ml i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 50 ml), a następnie trzykrotnie dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalnik in vacuo, a pozostały olej osuszono dalej azeotropową destylacją toluenem. Tytułowy związek skrystalizowano przez ucieranie na proszek w heksanach (430 mg, wydajność 93%), a jego analizę elementarną zamieszczono w tabeli 1.
PL 197 293 B1
T a b e l a 1
Związek Wzór Wyliczone Zaobserwowane
1 C22H30NO2Cl C 70,29, H 8,04, N 3,73% C 69,36, H 8,17, N 3,73%
2 C22H30NO2Cl C 70,29, H 8,04, N 3,73% C 69,78, H 8,06, N 3,56%
3 C18H27NO2BrCl C 53,41, H 6,72, N 3,46% C 53,16, H 6,77, N 3,35%
4 C22H30NO3Cl C 6742, H 7,72, N 3,57% C 67,31, H 7,75, N 3,59%
5 C18H27NO3BrCl C 51,38, H 6,47, N 3,33% C 51,38, H 6,21, N 3,28%
6 C20H32NO4Cl C 62,24, H 8,36, N 3,63% C 61,69, H 8,64, N 3,63%
7 C22H30NOCl C 73,41, H 8,40, N 3,89% C 73,26, H 8,64, N 3,94%
8 C20H28NO2SCl C 62,89, H 7,39, N 3,67% C 61,94, H 7,42, N 3,70%
9 C20H28NO2SCl C 62,89, H 7,39, N 3,67% C 62,53, H 7,56, N 3,64%
10 C18H27NO2BrCl C 53,41, H 6,72, N 3,46% C 53,29, H 6,94, N 3,57%
11 C18H27NO2BrCl C 53,41, H 6,72, N 3,46% C 52,61, H 7,46, N 4,01%
12 C21 H34NO4Cl C 63,06, H 8,57, N 3,50% C 62,45, H 8,41, N 3,45%
14 C18H26NO2Cl3 C 54,77, H 6,64, N 3,55% C 58,80, H 6,85, N 3,51%
15 C22H28NO2Cl C 70,67, H 7,55, N 3,75% C 70,12, H 7,55, N 3,73%
16 C24H33N2O2Cl.H2O C 63,63, H 8,23, N 6,18% C 62,93, H 8,56, N 6,05%
17 C18H24NO2Cl3 C 55,05, H 6,16, N 3, 57% C 54,39, H 6,30, N 3,49%
18 C24H32NO3Cl C 68,97, H 7,72, N 3,35% C 68,49, H 7,64, N 3,31%
19 C19H27NO2CF3 C 57,94, H 6,91, N 3,56% C 57,75, H 6,91, N 3,56%
20 C19H34NO2Cl C 66,35, H 9,96, N 4,07% C 66,22, H 9,72, N 4,12%
21 C24H32NO3Cl C 68,97, H 7,72, N 3,35% C 67,52, H 7,99, N 3,17%
22 C17H24NO2Cl2.H2O C 51,21, H 6,57, N 3,51% C 51,03, H 6,57, N 3,36%
23 CvH22NO2Cl2 C 53,91, H 5,86, N 3,70% C 53,88, H 5,79, N 3,59%
24 C18H26NO2Cl3.H2O C 52,38, H 6,84, N 3,39% C 53,98, H 7,24, N 3,33%
25 C24H30NO2Cl C 72,07, H 7,56, N 3,50% C 71,87, H 7,57, N 3,51%
26 C17H24NOCL3S C 51,46, H 6,10, N 3,53% C 51,48, H 5,86, N 3,44%
27 C22H28NO2Cl C 70,67, H 7,55, N 3,75% C 70,63, H 7,53, N 3,65%
P r z y k ł a d 28
Ocena skuteczności przeciwdziałania arytmii
Skuteczność przeciwdziałania arytmii oceniano badając efekt związku na występowanie arytmii sercowych u przytomnych szczurów poddanych zamknięciu tętnicy wieńcowej. Szczury ważące 200-300 gramów poddano przygotowawczej operacji chirurgicznej i przydzielono do grup w sposób losowy. W każdym przypadku zwierzę podczas przygotowań operacyjnych znieczulano halotanem. Do lewej tętnicy udowej wprowadzono kaniulę, aby wykonywać pomiary średniego ciśnienia krwi tętniczej i pobierać próbki krwi. Do lewej żyły udowej także wprowadzono kaniulę w celu podawania leków. Otwarto jamę klatki piersiowej i wokół lewej przedniej zstępującej arterii wieńcowej luźno ułożono polietylenowy zwierak. Następnie zamknięto jamę klatki piersiowej. EKG wykonywano umieszczając elektrody wzdłuż anatomicznej osi serca. Wszystkie kaniulę i przewody elektrod wychodziły na zewnątrz w rejonie międzyłopatkowym. Infuzję nośnika lub testowanego związku rozpoczynano od 30 minut do 2 godzin po operacji, losowo, z wykorzystaniem podwójnej ślepej próby. Po 15 mi-nutach infuzji ściągano zwierak, aby wystąpiło zamknięcie arterii wieńcowej. EKG, arytmię, ciśnienie krwi, częstość uderzeń serca i śmiertelność monitorowano w ciągu 30 minut
PL 197 293 B1 po zamknięciu arterii. Arytmię mierzono jako częstoskurcz komorowy (VT) oraz migotanie komór (VF) i punktowano według Curtis M.J. i Walker M.J.A., Cardiovasc. Res. 22 (1998) (patrz tabela 2).
T a b e l a 2
Punktacja Opis
0 0-49VPB
1 50 -499 VPB
2 > 499 VPB i/lub 1 przypadek spontanicznie zanikającego VT lub VF
3 > 1 przypadek VT lub VF lub obu (> 60 sekund całkowitego połączonego trwania)
4 VT lub VF lub oba (60 - 119 sekund całkowitego połączonego trwania)
5 VT lub VF lub oba ( > 119 sekund całkowitego połączonego trwania)
6 śmiertelne VF rozpoczynające się >15 minut po zaniknięciu arterii
7 śmiertelne VF rozpoczynające się między 4 min a 14 min 59 sek po zamknięciu
8 śmiertelne VF rozpoczynające się między 1 min a 3 min 59 sek po zamknięciu
9 śmiertelne VF rozpoczynające się <1 minutę po zamknięciu arterii
gdzie: VPB - przedwczesne pobudzenia komorowe VT - częstoskurcz komorowy VF - migotanie komór
Szczury wykluczano z badań, jeśli nie wykazywały przed zamknięciem arterii stężenia potasu w surowicy od 2,9 do 3,9 mM. Zamknięcie arterii wiąże się ze zwiększeniem wysokości załamka R i podniesienia odcinka S-T elektrokardiogramu; oraz obszaru zamknięcia (mierzonego pośmiertnie za pomocą perfuzji barwnikiem kardiozieleni) między 25 a 50% całkowitej wagi lewej komory.
W tabeli 3 przedstawiono wyniki testów związków według przedmiotowego wynalazku jako wartości danej szybkości podawania w mikromolach/kg/min (ED50AA), która zmniejsza punktację arytmii w badanych zwierzętach o 50% w stosunku do występującej u zwierząt poddanych działaniu jedynie nośnika, w którym rozpuszczony jest badany lek/leki.
T a b e l a 3
Związek ED50AA
1 2
1 0,8
2 1,0
3 2,1
4 2,0
5 3,0
6 4,0
7 4,0
8 1,0
9 1,0
10 2,0
11 1,0
14 1,5
15 0,43
17 1,1
PL 197 293 B1 cd. tabeli 3
1 2
19 1,4
21 1,4
22 1,8
23 2,1
24 0,6
25 2,5
26 6,5
P r z y k ł a d 29
Pomiar parametrów EKG
W tym przykładziebadano szczury ważące 200-250 g. Zwierzęta znieczulano 60 mg/kg pentobarbitonu wewnątrzotrzewnowo. Do tętnicy szyjnej i żyły szyjnej wprowadzano kaniulę w celu odpowiednio mierzenia ciśnienia krwi i podawania leków. EKG wykonywano umieszczając elektrody wzdłuż anatomicznej osi serca. Wszystkie związki podawano w jednej dużej dawce.
Badano różne parametry EKG. W tabeli 4 przedstawiono wyniki badań jako ED25 (mikromol/kg), będące dawkami koniecznymi do osiągnięcia 25% wzrostu mierzonego parametru (ne = nie wyznaczono). Wzrost w odcinkach P-R i QRS wskazuje na blokadę sercowych kanałów sodowych, natomiast wzrost w odcinkach Q-T wskazuje na blokadę sercowych pomocniczych kanałów potasowych, co jest cechą leków znoszących arytmię serca typu a1.
T a b e l a 4
Związek PR QRS QT
1 ne ne 2,5
2 5,6 8 2,0
3 32 16 3,0
6 ne ne ne
7 1,1 1,5 0,9
14 - 21,5 1,4
15 15,8 7,8 3,4
17 30 26 4,2
21 1,7 2,3 1,6
23 - 17,2 2,7
24 1,4 1,6 1,0
26 2,3 - 10
P r z y k ł a d 30
Pomiar blokady kanałów sodowych
Szczury przygotowano według procedury opisanej powyżej. Dwie srebrne elektrody stymulujące wsunięto przez ścianę jamy klatki piersiowej i umieszczono w lewej komorze serca. Aby określić próg napięcia dla przechwycenia, dla migotania komorowego i efektywny okres refrakcji, użyto stymulacji falą prostokątną (Howard P.G. i Walker M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)). Tabela 5 zawiera wartości ED25 dla tych wskaźników blokady kanałów sodowych, gdzie ED25 oznacza wyrażone w mikromol/kg/min tempo podawania związku konieczne dla spowodowania 25% wzrostu w stosunku do kontroli. Wzrost oporności wskazuje na dodatkowe zablokowanie kanałów potasowych. Napięcie progowe dla przechwycenia jest oznaczone jako It. Próg napięcia dla migotania oznaczono VFT. Efektywny okres refrakcji oznaczono jako ERP.
PL 197 293 B1
T a b e l a 5
Związek It VFT ERP
1 2,8 1,4 1,5
2 0,9 0,7 1,3
3 5,8 ne 4,0
7 0,7 0,2 0,4
14 6,4 - 1,7
15 5 1,2 1,6
17 6 7,3 7,1
23 7,6 6,2 5
24 1,7 1,2 1,1
26 10,5 9 5,4
P r z y k ł a d 31
Psi model stymulacji migotania przedsionków nerwem błędnym
Sposoby ogólne
Psy mieszańce obu płci ważące 15-49 kg znieczulano morfiną (początkowo 2mg/kg domięśniowo, następnie 0,5 mg/kg dożylnie co 2 godziny) i α-chlorazolem (120 mg/kg dożylnie, następnie infuzja 29,25 mg/kg/godz.; St.Georges i in., 1997). Psom zastosowano sztuczne oddychanie mechaniczne powietrzem pokojowym z dodatkiem tlenu przez rurkę dotchawiczą w tempie 20-25 oddechów na minutę z objętością oddechową określoną nomogramem. Mierzono gazy krwi tętniczej i utrzymywano w granicach wartości fizjologicznych (SAO2>90%, pH 7,30-7,45). W tętnicy udowej umieszczono cewniki do mierzenia ciśnienia krwi i gazów krwi, a w obu żyłach udowych cewniki do podawania leków i pobierania próbek żylnych. Drożność cewników utrzymywano za pomocą zawierającego heparynę roztworu soli 0,9%. Temperaturę ciała utrzymywano między 37 a 40°C za pomocą koca grzejącego.
Odsłonięte serce za pomocą torakotomii przyśrodkowej i stworzono kołyskę osierdziową. W prawym przedsionku umieszczono trzy dwubiegunowe elektrody ze stali nierdzewnej pokryte izolacją Teflon™ w celu rejestracji i stymulacji, a jedną elektrodę rejestrującą umieszczono w uszku lewego przedsionka. Do stymulacji prawego przedsionka użyto programowalnego stymulatora (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) 2 milisekund, podwójnie rozkurczowymi impulsami progowymi. W lewej komorze umieszczono dwie elektrody ze stali nierdzewnej izolowane Teflonem™, jedną do rejestracji, jedną do stymulacji. Rozrusznik komorowy o zmiennym rytmie (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) użyto do stymulacji komór w tempie 90 uderzeń/min, kiedy puls komorowy (zwłaszcza podczas stymulacji migotania przedsionków nerwem błędnym) stał się nadmiernie wolny. Do rejestrowania odprowadzeń EKG I i II, elektrogramów przedsionkowych i komorowych, ciśnienia krwi i artefaktów stymulacji użyto przetwornika P23ID, wzmacniacza elektrofizjologicznego (Bloom Associates, Flying Hills, PA) i rejestratora papierowego (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Kanada). Nerwy błędne wyizolowano na karku, podwójnie podwiązane i podzielone, a następnie w każdym nerwie umieszczono elektrodę (patrz niżej). Aby zablokować zmiany spowodowane β-adrenergicznym oddziaływaniem na serce, podano dożylnie nadolol w początkowej dawce 0,5 mg/kg, a następnie 0,25 mg/kg co dwie godziny.
Model migotania przedsionków
Badano wpływ leków na zatrzymanie podtrzymywanego migotania przedsionków mm występującego podczas ciągłej stymulacji nerwu błędnego. Jednobiegunowe elektrody hakowe (stal nierdzewna izolowana Teflonem™, oprócz dystalnych 1-2 cm) włożono przez igłę rozmiar 21 do i wzdłuż trzonu każdego nerwu. W większości eksperymentów jednobiegunowe impulsy aplikowano stymulatorem (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) nastawionym na dostarczanie 0,1 milisekund prostokątnych impulsów o częstotliwości 10 Hz i napięciu równym 60% napięcia potrzebnego do zatrzymania serca. W niektórych doświadczeniach użyto stymulacji dwubiegunowej. Napięcie potrzebne do zatrzymania akcji serca wahało się między 3 a 20 voltów. W warunkach kontrolnych wykonywano krótkie aplikowanie szybkich impulsów przedsionkowych (10 Hz, czterokrotny próg rozkurczowy), żeby
PL 197 293 B1 zaindukować migotanie przedsionków, trwające zwykle ponad 20 min. Napięcie stymulujące nerw błędny dopasowywano w warunkach kontrolnych, a następnie ponownie dopasowywano po każdym aplikowaniu, aby zachować taki sam efekt bradykardii. Migotanie przedsionków definiowano jako szybki (>500 min w warunkach kontrolnych), nieregularny rytm przedsionkowy ze zmienną morfologią elektrogramu.
Pomiar zmiennych elektrofizjologicznych i odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego
Prąd progowy rozkurczowy określano przy długości podstawowego cyklu 300 milisekund zwiększając stopniowo prąd 0,1 mA, dopóki nie uzyskano stabilnego przechwycenia. Dla kolejnych protokołów ustalono prąd o wielkości dwukrotnego progu rozkurczowego. Przedsionkowy i komorowy efektywny okres refrakcji (ERP) mierzono sposobem impulsów zewnętrznych, w zakresie odcinków S1S2, przy długości cyklu podstawowego 300 milisekund. Przedwczesną stymulację zewnętrzną S2 wprowadzano co 15 impulsów podstawowych. Odcinek S1S2 zwiększano etapami 5 milisekundowymi, dopóki nie nastąpiło przechwycenie, przy czym najdłuższy odcinek S1S2 powtarzalnie nie dawał reprodukującej się odpowiedzi definiującej ERP. Próg rozkurczowy i ERP określono dwukrotnie i uśredniono, aby uzyskać pojedynczą wartość. Wartości te znajdowały się zwykle w zakresie 5 milisekund. Przerwę między artefaktami impulsów i szczyt miejscowego elektrogramu mierzono jako wskaźnik szybkości przewodzenia. Długość cykli migotania przedsionków (AFCL) mierzono podczas stymulacji migotania przedsionków nerwem błędnym licząc ilość cykli (ilość uderzeń - 1) w ciągu dwusekundowej przerwy w każdym z miejsc rejestrujących w przedsionkach. Trzy pomiary AFLC uśredniono otrzymując ogólną średnią AFLC dla każdych warunków eksperymentalnych.
Związek napięcie impulsu-częstotliwość skurczów serca dla stymulacji nerwu błędnego ustalono w warunkach kontrolnych w większości eksperymentów. Nerwy błędne stymulowano w sposób opisany powyżej z różnymi napięciami, żeby określić napięcie powodujące zatrzymanie akcji serca (definiowane jako pauza sinusoidy dłuższa, niż 3 sekundy). Odpowiedź na stymulację nerwu błędnego potwierdzano w każdych warunkach eksperymentalnych i dopasowywano napięcie, aby utrzymać odpowiedź częstotliwości serca na stymulację nerwu błędnego na stałym poziomie. W przypadkach, w których nie udało się osiągnąć zatrzymania akcji serca, stymulację nerwu błędnego dopasowywano do napięcia, które dawało dwa dwudziestominutowe epizody migotania przedsionków utrzymywalne w warunkach kontrolnych (patrz niżej).
Protokoły eksperymentalne:
Badane grupy doświadczalne są podsumowane w tabeli 6. Każdy pies otrzymał tylko jeden lek w dawkach opisanych w tabeli 6. Pierwsze serie eksperymentów stanowiły badania zakresu dawki, po których nastąpiły ślepe próby, w których podawano 1-3 dawki. Wszystkie leki podawano dożylnie przez pompkę infuzyjną, świeże roztwory leków przygotowywano w plastikowych pojemnikach w dniu eksperymentu. Parametry stymulacji nerwu błędnego definiowano w warunkach kontrolnych, jak to opisano powyżej, weryfikowano też utrzymanie migotania przedsionków w ciągu 20 minut stymulacji nerwu błędnego w warunkach kontrolnych. Po ustaniu migotania przedsionków określano próg rozkurczowy i ERP przedsionka i komory. Następnie te zmienne powtórnie oceniano w przedsionku podczas stymulacji nerwu błędnego. Badanie elektrofizjologiczne zwykle zajmowało 15-20 min. Potwierdzano odpowiedź częstotliwości skurczów serca na stymulację nerwu błędnego i powtarzano protokół migotania przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego badania elektrofizjologicznego. Pobierano próbkę krwi przed podaniem leku i przywracano migotanie przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego. Pięć minut później podawano jeden z leków w dawkach pokazanych w tabeli 5. Całą dawkę podawano w ciągu 5 minut i natychmiast pobierano próbkę krwi. Nie podawano infuzji podtrzymującej. Jeśli migotanie przedsionków ustało w ciągu 15 minut, powtarzano pomiary elektrofizjologiczne otrzymane w warunkach kontrolnych i pobierano próbkę krwi. Jeżeli migotanie przedsionków nie zostało zatrzymane przez pierwszą dawkę (w ciągu 15 min), pobierano próbkę krwi i przerywano stymulację nerwu błędnego, pozwalając na powrót do rytmu sinusoidalnego. Powtarzano pomiary elektrofizjologiczne i pobierano trzecią, ostatnią próbkę krwi dla tej dawki. Przywracano migotanie przedsionków i powtarzano protokół 100 badania migotania przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego/podania leku/pomiarów elektrofizjologicznych, dopóki migotanie przedsionków nie zostało przerwane przez lek.
Analiza statystyczna;
Dane grupowe są wyrażone jako średnia ±SEM. Analizę statystyczną przeprowadzono dla skutecznych dawek dla AFCL i ERP, używając testu t z poprawką Bonferroini dla wielokrotnych porównań. Wpływ leków na ciśnienie krwi, częstotliwość uderzeń serca, próg rozkurczowy i odcinki EKG
PL 197 293 B1 oceniano przy medianie dawki zatrzymującej migotanie przedsionków. Użyto dwóch testów typu tailed, gdzie p<0,05 do wskazania znaczenia statystycznego.
T a b e l a 6
GRUPY DOŚWIADCZALNE I DAWKI LEKU
Lek Badany zakres dawki leku (ąmol/kg) Skuteczne dawki zatrzymujące migotanie przedsionków (ąmol/kg) Średnia dawka potrzebna do zatrzymania migotania przedsionków (ąmol/kg) Mediana dawki potrzebnej do zatrzymania migotania przedsionków (ąmol/kg)
Flekainid 1,25-10 4-2,5; 1-10 4±2 2,5
Pojedynczy lek podawano każdemu psu w dawce mieszczącej się w określonym zakresie, dopóki nie ustało migotanie przedsionków. Pokazano liczbę psów (liczba psów-dawka, w ąmol/kg), u których migotanie przedsionków ustało przy każdej dawce. Pokazano średnią ±SEM oraz medianę dawki potrzebnej do zatrzymania migotania przedsionków. Każdy pies otrzymał tylko jeden lek.
Wykorzystano ten sposób do oceny ilości związków obecnego wynalazku. Wyniki pokazały, że wszystkie testowane związki skutecznie zatrzymują migotanie przedsionków w psim modelu migotania przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego. Częstość zmiany jest podobna do tych występujących dla wielu różnych innych leków klasy I i II w tym modelu. Skuteczność flekainidu jako kontroli w obecnym badaniu jest porównywalna do poprzednio opisanych. Wszystkie leki przedłużały ACFL przed zatrzymaniem migotania przedsionków; efekt, który jest ogólnie zgodny z modelem powrotu bodźca w układzie przewodzącym serca dla zakończenia migotania przedsionków. Badane związki obecnego wynalazku nie obniżały ciśnienia krwi ani częstotliwości uderzeń serca dla mediany dawki zatrzymującej migotanie przedsionków. Odpowiedź częstotliwości uderzeń serca na stymulację nerwu błędnego była podobna we wszystkich grupach i nie wpływał na nią żaden z badanych związków. Stymulacja nerwu błędnego napięciem równym 60% napięcia potrzebnego do zatrzymania akcji serca (10±1 V) dawała 1,3±0,1 sekundowe zatrzymanie.
P r z y k ł a d 32
Psi model sterylnego zapalenia osierdzia
Ten model wykorzystywano do charakteryzacji mechanizmów migotania (AF) i trzepotania (AFL) przedsionków. Waldo i współpracownicy odkryli, że AF zależy od powrotu bodźca w układzie przewodzącym serca, i że miejsce zatrzymania znajduje się zwykle w obszarze zwolnionego przewodzenia. Ten psi model przygotowuje się posypując odsłonięte przedsionki talkiem, a następnie wybuchowym stymulowaniem przedsionków w ciągu dni po operacji. AF jest indukowalne dwa dni po operacji, jednakże od czwartego dnia po operacji przewlekłe trzepotanie przedsionków jest najczęściej uzyskiwanym rytmem na skutek stymulacji. Indukowalność AF w 2 dniu jest różna, tak, że tylko 50% psów wykazuje przewlekłe AF (zazwyczaj <60 min) przy wymaganym 30 minutowym. Jednakże przewlekłe trzepotanie przedsionków powstające do czwartego dnia da się zaindukować w większości przypadków. Trzepotanie przedsionków jest łatwiejsze do zmapowania przy badaniu mechanizmów działania leków. Indukowalność AF ustępuje po czwartym dniu od operacji, podobnie, jak AF rozwijające się często po operacji serca, którą naśladuje model sterylnego zapalenia osierdzia. W etiologii pooperacyjnego AF może odgrywać rolę czynnik zapalenia, tworzący stopień wybiórczości selektywnego leku na niedokrwienie lub podwyższone stężenie kwasów. Podobnie, jeśli przeprowadza się przeszczep by-passów tętnicy wieńcowej (CABG), aby zmniejszyć niedokrwienie komorowe, u takich pacjentów może wystąpić ryzyko łagodnego niedokrwienia przedsionkowego ze względu na chorobę wieńcową (CAD). Choć zawały przedsionkowe są rzadkie, istnieje związek między zwężeniem tętnicy węzła komorowo-przedsionkowego a ryzykiem AF po operacji CABG. Chirurgiczne przerwanie autonomicznego unerwienia przedsionków także może odgrywać rolę w AF występującym po CABG.
Sposoby:
Na psim modelu sterylnego zapalenia osierdzia przeprowadzono badania mające na celu określenie mocy i skuteczności związku 1 w zatrzymywaniu migotania/trzepotania przedsionków. Migotanie lub trzepotanie przedsionków indukowano 2 do 4 dni po wywołaniu sterylnego zapalenia osierdzia w dorosłych psach mieszańcach ważących 19-25 kg. We wszystkich przypadkach migotanie lub trzepotanie przedsionków trwało dłużej, niż 10 minut. Wszystkie badania przeprowadzano zgodnie z wytycznymi naszego Instytutowego Komitetu ds Opieki i Wykorzystywania Zwierząt, Polityki WykorzyPL 197 293 B1 stywania Zwierząt w Badaniach Amerykańskiego Stowarzyszenia Serca, oraz Polityki Wykorzystywania Zwierząt Laboratoryjnych Ministerstwa Zdrowia Publicznego.
Wywołanie modelowego trzepotania/migotania przedsionków w sterylnym zapaleniu osierdzia
Model psiego strylnego zapalenia osierdzia wykonano tak, jak opisano uprzednio. W czasie operacji pary elektrod z drutu ze stali nierdzewnej pokrytych, oprócz czubka, polimerem FEP (O Flexon, Davis and Geck) wszyto w uszko prawego przedsionka, pęczek Bachmana i tylnodolny obszar lewego przedsionka w pobliżu proksymalnej części zatoki wieńcowej. Odległość między elektrodami z każdej pary wynosiła ok. 5 mm. Te elektrody z drutu wyprowadzono przez ścianę jamy klatki piersiowej i na zewnątrz w obszarze międzyłopatkowym w celu dalszego wykorzystania. Po zakończeniu operacji psom podano antybiotyki oraz leki przeciwbólowe i pozwolono im zdrowieć. Opieka pooperacyjna obejmowała podawanie antybiotyków i leków przeciwbólowych.
U wszystkich psów poczynając od 2 dnia po operacji próbowano zaindukować przewlekłe migotanie/trzepotanie przedsionków, podczas, gdy psy były przytomne i niepoddane działaniu leków uspokajających, aby potwierdzić indukowalność i stabilność migotania/trzepotania przedsionków i zbadać skuteczność leków. Stymulację przedsionkową przeprowadzano przy użyciu elektrod wszytych podczas początkowej operacji. W 4 dniu po operacji, kiedy zaindukowano stabilne trzepotanie przedsionków, przeprowadzono badanie na otwartej klatce piersiowej.
W celu przeprowadzenia badań na otwartej klatce piersiowej każdego psa znieczulono pentobarbitolem (30 mg.kg dożylnie) i przeprowadzano sztuczne oddychanie 100% tlenem za pomocą maszyny anestezyjnej model Boyla (Harris-Lake, Inc.). Temperaturę ciała każdego psa utrzymywano podczas badania w zakresie fizjologicznym za pomocą grzejącego koca. Po uśpieniu psa, a przed otworzeniem klatki piersiowej, przeprowadzono odcięcie pęczka Hisa za pomocą radioczęstotliwości, aby wywołać całkowity blok przedsionkowokomorowy, przy użyciu standardowych technik elektrod cewnikowych. Zrobiono to, aby zminimalizować dodatkowe obciążenie kompleksów przedsionkowych i komorowych podczas późniejszych rejestracji jednobiegunówych elektrogramów przedsionkowych po indukcji trzepotania przedsionków. Po stworzeniu całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego utrzymywano skuteczną częstotliwość komorową przez stymulację komór z częstotliwością 60-80 uderzeń/min, za pomocą. Medtronics 5375 Pulse Generator (Medtronic, Inc.), aby dostarczyć impuls elektrodom wszytym do prawej komory podczas początkowej operacji.
Określenie progów impulsów i okresów refrakcji podczas stymulacji:
Aby zaindukować AF/AFL używano jednego z dwóch opisanych poprzednio sposobów:
(1) wprowadzenia jednego lub dwóch przedwczesnych uderzeń przedsionkowych po ciągu 8 stymulowanych uderzeń przedsionkowych przy długości cyklu 400 ms, 300 ms, 200 ms lub 150 ms, lub (2) szybkiej stymulacji przedsionkowej w okresach od 1 do 10 sek, z częstotliwością stopniowo wzrastającą o 10 do 50 uderzeń/min, szybszą niż spontaniczna częstotliwość sinusoidalna, dopóki nie zaindukowano trzepotania przedsionków lub nie nastąpiła strata 1:1 przechwycenia przedsionkowego. Stymulację przedsionkową przeprowadzano albo z elektrod w uszku prawego przedsionka, albo z elektrod w tylnodolnym obszarze lewego przedsionka. Wszystkie stymulacje przeprowadzano używając impulsów równych dwukrotności progu dla każdego podstawowego ciągu pobudzeniowego za pomocą zmodyfikowanego programowalnego stymulatora na baterie Medtronic 5325 z rozstawieniem impulsu 1,8 ms.
Po indukcji stabilnego migotania/trzepotania przedsionków (trwającego dłużej niż 10 min), mierzono długość cyklu migotania/trzepotania przedsionków i wykonywano początkowe mapowanie i analizę, aby określić umiejscowienie obwodu powracającego bodźca w układzie przewodzącym powodującego migotanie/trzepotanie przedsionków. Trzepotanie przedsionków definiowano jako szybki rytm przedsionkowy (częstotliwość >240 uderzeń/min) charakteryzujący się stałą długością cyklu uderzenie-uderzenie, polarnością, morfologią i amplitudą rejestrowanych elektrogramów dwubiegunowych.
Protokół badania skuteczności leków:
1. Skuteczne okresy refrakcji (ERP) γπιθ^οπο w trzech miejscach: uszku prawego przedsionka, tylnym obszarze lewego przedsionka i pęczku Bachmana, przy dwóch długościach cyklu podstawowego, 200 ms i 400 ms.
2. Stymula^a indukuj AF lub AFL. Próbowano przez godzinę. Jeśll nie zaindukowano arytmir tego dnia nie wykonywano dalszych badań.
3. Jeśśl zaindukowano AF, musiało Itrwać przez 10 min Następnie oczekiwano na spontaniczne ustąpienie lub do 20 minut, cokolwiek nastąpiło wcześniej.
PL 197 293 B1
4. Następnie powtórnie indukowano AF i czekano 5 minut przed rozpoczęciem podawania leki.
5. Podawano lek w jednej dawce przez 5 minut.
6. Jeśli AF ustało po pierwszej dawce, pobierano próbkę krwi i powtarzano pomiary ERP.
7. Occzkiwano przze 5 minnt na zztrzzmanieAF przze I ek. JjśIi zztrzzmanie niewyytąpiło, podawano drugp dawkę przez 5 minut.
8. Po zatrzymaniu i zmierzeniu ERP, przez 10 minut próbowano powtórnie zaindukować AF.
9. Jjkli zzasłai nnukcjai AF t η^ο ΙΟιρϊιο^ ppOieśanopróóbękkΛ/ii ppwtatzznobbadnieoO punktu 3.
10. Jeśli indukcja nie nastąpiła, badanie kończono.
P r z y k ł a d 33
Ocena blokady bólu
Świnki morskie golono (tylko grzbiety) i wstrzykiwano im tuż pod skórę 6 dawek (50 μΙ) roztworu związku (10 mg/ml), tworząc 6 pęcherzyków podskórnych, które obrysowywano niezmywalnym flamastrem. Odpowiedzi bólowe oceniano, jak powyżej, na każdym pęcherzyku, w regularnych odstępach czasu, aż do 4 godzin po zastrzyku, a czas trwania blokady bólu rejestrowano dla trzech zwierząt dla każdego z badanych roztworów.
T a b e l a 7
Związek Czas trwania blokady (godziny)
1 2,5
2 3
3 2,5
11 3
sól fizjologiczna 0
Za pomocą tej metody oceniono liczne związki obecnego wynalazku. Wyniki pokazały, że wszystkie z badanych związków skutecznie zatrzymują epizody migotania/trzepotania przedsionków w badanym modelu. Podczas podawania leków nie zaobserwowano wystąpienia proarytmii czy szkodliwych działań ubocznych na wieńcówkę.
Wszystkie publikacje i zastosowania patentu wspomniane w tej specyfikacji wchodzą w jej skład przez odniesienie w tym samym stopniu, jak gdyby każda publikacja lub zastosowanie patentu oddzielnie wchodziło w jej skład przez odniesienie. Zgodnie z powyższym oznacza to, że choć specyficzne zastosowania wynalazku opisano tu w celu ilustracji, mogą zostać wprowadzone różne modyfikacje bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku.

Claims (48)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Eterowa pochodna aminocykloheksylowa o wzorze (XV) gdzie, niezależnie za każdym razem
    PL 197 293 B1
    Ri i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają pierścień o wzorze (II):
    w przy czym pierścień o wzorze (II) jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym, w którym od 1 do 5 atomów pierścienia stanowią atomy węgla, 1 lub 2 atomy pierścienia stanowią atomy azotu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy siarki, gdzie każde dwa sąsiadujące ze sobą atomy pierścienia mogą być połączone wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, zaś co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, C1-C3-hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C2-C4-acylowej, C1-C3-alkilowej, C2-C4-alkilokarboksylowej, CrC3-alkoksylowej, C1-C20-alkanoiloksylowej, lub może być podstawiony z utworzeniem pięcio- lub sześcioczłonowego heterocyklicznego pierścienia spiro, zawierającego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spośród atomów pierścieniowych oznaczają atomy azotu, atom objęty oznaczeniem -R1-R2 - we wzorze II może być podstawiony atomem wodoru, grupą hydroksylową, C1-C3-hydroksyalkilową, grupą okso, grupą C2-C4-acylową, C1-C3-alkilową, C2-C4-alkilokarboksylową, CrC3-alkoksylową, C1-C20-alkanoiloksylową;
    oraz gdzie dowolne dwa sąsiadujące ze sobą pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone w pierścień karbocykliczny C3-C8, zaś co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pierścieniowych atomów azotu może być podstawiony podstawnikami wybranymi spośród atomu azotu, grupy C1-C8-alkilowej, C2-C4-acylowej, C2-C4-hydroksyalkilowej i C3-C8-alkoksyalkilowej; lub
    R1 i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają bicykliczny układ pierścieniowy wybrany spośród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylowego; A jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach (III), (IV), (V) i (VI):
    w których R7, R10, R11, i R12 oznaczają atom wodoru, R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy metanosulfonamidowej, metanoiloksy, grupy metoksykarbonylowej, nitrowej, sulfamylowej, tiometylowej, trifluorometylowej, metylowej, etylowej, metoksylowej, etoksylowej i NH2, przy czym co najmniej jeden spośród R8 i R9 nie oznacza atomu wodoru; zaś Z jest wybrany spośród O i S;
    lub farmaceutycznie akceptowalna sól tego związku, włącznie z ich wyizolowanymi enancjomerami, diastereoizomerami i izomerami geometrycznymi oraz ich mieszaninami.
    PL 197 293 B1
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morforinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans- [2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopiro>lidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1 -(2-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1 -(2,6-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R.2S)/'(1S.:^F^)-;^-((^-rm^rfc^linyy:))---[(22riflLloror^ett^lc^)ff^rK^(^tok:3y]cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1 S,2S))2--3-acetoksypirolldynylo)-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(2,6-dichloroLenoetoksy)cyloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1 -(2,6-dichloroLenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopiiOlidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu.
  3. 3. Kompozycja zawierająca związek określony w zastrz. 1 albo 2 w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
  4. 4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku.
  5. 5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania arytmii serca u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  6. 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania chorobom centralnego układu nerwowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania drgawkom u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  8. 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania skurczom padaczkowym u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  9. 9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania depresji, lękom lub schizofrenii u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania chorobie Parkinsona u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  11. 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania chorobom układu oddechowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania mukowiscydozie u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  13. 13. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania astmie u zwierzęcia ciepłokrwistego.
  14. 14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania kaszlowi u zwierzęcia ciepłokrwistego.
    eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub
    PL 197 293 B1
  15. 15. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania stsnsm zapalnym u zwierzęcia cigpłskrwisteos.
  16. 16. Zaatosowanie związku określonego w zaatrz. 1 do wytwarzanii kompozycji do zapobiegania zapaleniu stawów u zwierzęcia ciepłskrwisreos.
  17. 17. Zaatosowanie związku okreeioneeo w zaatrz. 1 do wytwarzali kompozycji do zapsbiegania ale^sm u zwiei-zęcia ciepłskrwisregs.
  18. 18. Zć^^tc5^c5v^^r^i«^ związku w zaatrz. 1 do wytwarzami kompozycji do zapsbieoania chsrobsm żsłądksws-jelirswcm u zwierzęcia ciepłskrwisteos.
  19. 19. Zastooowanie zwiąązu o^r^^lc^r^^e^o w zaatrz. 1 des wyCwarzanii kompozytci des zapsbieoania nierzzcmaniu msczu u zwierzęcia ciepłskrwisteos.
  20. 20. Zastooowanie zwiąą.u o^r^^lc^r^^e^o w zaatrz. 1 des wy/cwa^ami kompozycc des zapsbieoania zespsłswi drażliweos iel^a u zwierzęcia ciepłsUιwisteos.
  21. 21. Zastooowanie zwiąąkr o^r^^ll^r^^e^o w zaatrz. 1 do wytwarzania kompozycc des zapsbieoania chsrobsm sercsws-naczcniswcm u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  22. 22. Zastooowanie zwiąąkr określoneeo w zaatrz. 1 do wytwarzania kompozycc do zapsbieoania niedsUrwieniu mózou lub mięlnia sercsweos u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  23. 23. Zastooowanie zwiąąkr określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do zapsbieoania nadciśnieniu u zwieizęcia ciepłsUrwisteos.
  24. 24. Zastooowasie związku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do zapsbieoania zespsłswi wcdłużsneos QT u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
    eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub
  25. 25. Zastooowasie związku określoneeo w zaatrz. zapsbieoania udarswi u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  26. 26. Zastooowanie związku określoneeo w zaatrz. zapsbieoania miorenie u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  27. 27. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z.
    1 es wctwarzania Usmpszccji es
    1 es wctwarzania Usmpszccji es
    1 es wctwarzania Usmpszccji es eczenia lub eczenia lub eczenia lub zapsbieoania chsrobsm sczu u zwierzęcia ciepłsUιwisteos.
  28. 28. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania cuUzzccc u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  29. 29. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania mispatii u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  30. 30. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania mistsnii Beckera u zwierzęcia ciepłsUιwisteos.
  31. 31. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania miastenii typu myasthenia gravis u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
  32. 32. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wcrwazzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania paramistsnii wrsezsnej u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
  33. 33. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania hipertermii złsśliwej u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
  34. 34. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania napaeswemu psrażeniu hiperUalemicznemu u zwierzęcia ciepłsUιwitteos.
  35. 35. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania mistsnii Thsmtena u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
  36. 36. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania chsrobsm autsimmunslsoiczncm u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
  37. 37. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania sezzuceniu preetzczepu prac przetzczepie nazząeu lub tzpiku Usttneos u zwieizęcia ciepłsUιwitteos.
  38. 38. ZastooswysiazwiązZuoOrzśloveeo w zzatrz. 1 do wytwyrzzsiakumppszcji do wy^isyw^iaia znieczulenia miejtcsweos lub nazkszc u zwiezzęcia ciepłsUιwitteos.
  39. 39. Zastooowanie związku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do I eccenia I ub zapsbieoania niewceslnsści terca u zwiezzęcia ciepłskιwitteos.
  40. 40. Zastooowanie zwiąąku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do 1 eccenia 1 ub zapsbieoania pseciśnieniu u zwiezzęcia ciepłskrwitteos.
  41. 41. Zastooowanie zwiąąku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do 1 eccenia 1 ub zapsbieoania chsrobie Alzheimera u zwiezzęcia ciepłskrwitteos.
    PL 197 293 B1
  42. 42. Zastosowaniezwiązkuokreślonegow zastrz.1 dowytwaaraniakompozycji doleczenia lub zapobiegania otępieniu u awiśraęzis ziśołsUrwiotśos.
  43. 43. ZastosowasiezwiązkuoSreślosegow zastrz.1 dowatwasrasiakomposycji dol eczania l ub zapobiegania Ι^ίηΝυ b kwiereęzia ζίηρΙοΟι^^ηοο.
  44. 44. Zastosomasiezwiązku oSreśloseeow zastrzał dowytwaιzasiakomposkcji dozwięęuoasia popędu ρίζ^ηοο b kwierkęzia ζ^οΟμ^^ο.
  45. 45. ZastosomasiezwiązkuoSreśloseeow zastrZa 1 dowytwas^asiakomposkcji doO eczania i ub kapobieoania arytmii prkcOoionUowcj b kwicrkęzia ζ^οΟι'μ^οο.
  46. 46. ZastosomasiezwiązkuoSreślosecow zastrZa 1 dowytwas^asiakomposkcji do leczaśia l ub kapobicoania arytmii Uomorowcj b kwicιzęzia ζ^οΟι'μ^οο.
  47. 47. ZastosomasiezwiązkuoSreślosecow zastrZa 1 dowytwaιzasiakomposkcji do leczaśia i ub kapobicoania prkcOoionUów b kwicrkęzia ζ^οΟί'Μ^οο.
  48. 48. ZastosomasiezwiązkuoSreślosecow zastrZa 1 dowytwaιzasiakomposkcji do leczaśia l ub kapobicoania miootanib komór b kwicrkęzia zicpłoUrwiotcoo.
    Rysunki
    PL 197 293 Β1
    NaBH4/BF3.Et2O
    FIG. 2
    PL 197 293 Β1
    ROH/Mg(CIO4)2
    PDC/DMF
    OR
    O
    i) RiR2NH Chromatografia ii)NaBH3CN 'NR1R2
    G°R G'
    OR cis-aminoeter irans-aminoeter
    FIG. 3
    FIG. 4 A
PL343425A 1998-04-01 1999-04-01 Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków PL197293B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05
PCT/CA1999/000280 WO1999050225A1 (en) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343425A1 PL343425A1 (en) 2001-08-13
PL197293B1 true PL197293B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=26763394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343425A PL197293B1 (pl) 1998-04-01 1999-04-01 Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7101877B2 (pl)
EP (2) EP1422217A3 (pl)
JP (2) JP4334766B2 (pl)
KR (1) KR100631299B1 (pl)
CN (1) CN1217918C (pl)
AT (1) ATE260240T1 (pl)
AU (1) AU751772C (pl)
BE (1) BE2011C002I2 (pl)
BR (1) BRPI9909282B8 (pl)
CA (1) CA2326777C (pl)
CY (1) CY2010018I2 (pl)
CZ (1) CZ302147B6 (pl)
DE (2) DE69915063T2 (pl)
DK (1) DK1087934T3 (pl)
EE (1) EE04548B1 (pl)
ES (1) ES2217742T3 (pl)
FR (1) FR10C0057I2 (pl)
HK (1) HK1038345A1 (pl)
HU (1) HU229993B1 (pl)
ID (1) ID27178A (pl)
IL (1) IL138719A0 (pl)
IS (1) IS2648B (pl)
LU (1) LU91761I2 (pl)
MX (1) MXPA00009593A (pl)
NO (2) NO321130B1 (pl)
NZ (1) NZ507169A (pl)
PL (1) PL197293B1 (pl)
PT (1) PT1087934E (pl)
RO (1) RO121028B1 (pl)
RU (1) RU2252933C2 (pl)
SK (1) SK285908B6 (pl)
TR (1) TR200002796T2 (pl)
WO (1) WO1999050225A1 (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE260240T1 (de) 1998-04-01 2004-03-15 Nortran Pharmaceuticals Inc Aminocyclohexylverbindungen und deren verwendung
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
AU2003248647A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
ATE325789T1 (de) * 2003-05-02 2006-06-15 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
US7674820B2 (en) 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7977373B2 (en) 2004-04-01 2011-07-12 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
US8058304B2 (en) 2004-04-01 2011-11-15 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2561733A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
US8263638B2 (en) * 2004-11-08 2012-09-11 Cardiome Pharma Corp. Dosing regimens for ion channel modulating compounds
JP5159314B2 (ja) * 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
EP1915340B1 (en) 2005-06-15 2013-08-07 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
JPWO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2009-04-30 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
CL2007002950A1 (es) 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
EP2462933A1 (en) * 2007-05-04 2012-06-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
EP2733145A1 (en) 2009-10-14 2014-05-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
EP2605772B1 (en) 2010-08-16 2016-06-22 Cardiome International AG Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
IL75230A (en) * 1984-05-18 1989-07-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0222533A1 (en) 1985-10-25 1987-05-20 The Upjohn Company Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
ATE154934T1 (de) * 1992-03-26 1997-07-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
ATE211135T1 (de) * 1993-09-24 2002-01-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylester und ihre anwendung
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
WO1996009069A1 (fr) * 1994-09-19 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvelle utilisation medicale d'un antagoniste de 5ht¿3?
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
PT801683E (pt) 1995-02-03 2002-09-30 Basf Ag Separacao de racematos de animais primarias e secundarias substituidas por heteroatomos por acilacao catalisada por enzimas
DE59710863D1 (de) 1996-01-25 2003-11-20 Schering Ag Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
TR199802694T2 (xx) 1996-06-27 1999-03-22 Smithkline Beecham Corporation IL-8 resept�r kar��tlar�
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
BR9814048A (pt) 1997-09-26 2000-10-03 Nortran Pharmaceuticals Inc "misturas de enantiÈmetros de aminociclohexil amidas para produzir de modo simultâneo analgesia com anestesia local ou antiarritmia "
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
ATE260240T1 (de) 1998-04-01 2004-03-15 Nortran Pharmaceuticals Inc Aminocyclohexylverbindungen und deren verwendung
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
AU2528900A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
JP4219590B2 (ja) * 2000-04-20 2009-02-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン及びピペリジン誘導体並びに神経変性障害の治療のためのこれらの使用
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
AU2003248647A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
AU2003251937A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Cardiome Inc. Mutations of voltage-gated potassium channels
WO2004098525A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
ATE325789T1 (de) * 2003-05-02 2006-06-15 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
US7674820B2 (en) * 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000583A (et) 2002-02-15
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
US7875611B2 (en) 2011-01-25
CN1303364A (zh) 2001-07-11
AU3021599A (en) 1999-10-18
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
SK285908B6 (sk) 2007-10-04
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
NO20004897L (no) 2000-11-13
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
FR10C0057I1 (pl) 2011-02-18
HU229993B1 (en) 2015-04-28
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
US7534790B2 (en) 2009-05-19
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
AU751772B2 (en) 2002-08-29
NZ507169A (en) 2004-02-27
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
KR20010042334A (ko) 2001-05-25
IS2648B (is) 2010-08-15
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
CN1217918C (zh) 2005-09-07
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
DE69915063T2 (de) 2004-10-14
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
FR10C0057I2 (pl) 2011-11-25
PT1087934E (pt) 2004-07-30
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
IS5632A (is) 2000-09-20
CA2326777C (en) 2011-12-20
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
EE04548B1 (et) 2005-10-17
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
IL138719A0 (en) 2001-10-31
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
US7101877B2 (en) 2006-09-05
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
NO321130B1 (no) 2006-03-20
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
AU751772C (en) 2006-09-07
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
ID27178A (id) 2001-03-08
PL343425A1 (en) 2001-08-13
RO121028B1 (ro) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197293B1 (pl) Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7687536B2 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US8008342B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
JP2006525227A (ja) アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof