PL197293B1 - Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents
Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związkówInfo
- Publication number
- PL197293B1 PL197293B1 PL343425A PL34342599A PL197293B1 PL 197293 B1 PL197293 B1 PL 197293B1 PL 343425 A PL343425 A PL 343425A PL 34342599 A PL34342599 A PL 34342599A PL 197293 B1 PL197293 B1 PL 197293B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclohexane
- monohydrochloride
- trans
- prevention
- compound
- Prior art date
Links
- MHWUUEBDNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-aminocyclohexyl)oxycyclohexan-1-amine Chemical class C1CCCCC1(N)OC1(N)CCCCC1 MHWUUEBDNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- -1 3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 110
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 428
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 180
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 58
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- BXQJYIXHTMSDRB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1 BXQJYIXHTMSDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 28
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 22
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 4
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 claims 2
- XYNMOULGJNGXPD-ROUUACIJSA-N 4-[(1s,2s)-2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CCOCC2)CCCC1 XYNMOULGJNGXPD-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 277
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 151
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 87
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 87
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 85
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 74
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 74
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 21
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 20
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 15
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 14
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 10
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 9
- 230000007384 vagal nerve stimulation Effects 0.000 description 9
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 7
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 6
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- XMNFTZCUFOTFST-QWRGUYRKSA-N (1s,2s)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1N1CC2(OCCO2)CC1 XMNFTZCUFOTFST-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 5
- PVBLJPCMWKGTOH-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1(O)CCCCC1 PVBLJPCMWKGTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCCC1O PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- DFVBVSNZKYWCMO-UKOKCHKQSA-N 1-[(1s,2s)-2-(2,2-diphenylethoxy)cyclohexyl]pyrrolidin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)CCN1[C@@H]1[C@@H](OCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 DFVBVSNZKYWCMO-UKOKCHKQSA-N 0.000 description 3
- XBZGZASGVCLUPR-QJHJCNPRSA-N 1-[(1s,2s)-2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]cyclohexyl]pyrrolidin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1CO[C@@H]1[C@@H](N2CC(=O)CC2)CCCC1 XBZGZASGVCLUPR-QJHJCNPRSA-N 0.000 description 3
- ZBQPKQUIKJDGIX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZBQPKQUIKJDGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNXZVHFQSQQXQF-QJHJCNPRSA-N 3-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]-1,3-thiazolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CSCC2)CCCC1 NNXZVHFQSQQXQF-QJHJCNPRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- GNFCRFCIPJLCLB-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GNFCRFCIPJLCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- GMBHLHMRHUMBHU-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)=O GMBHLHMRHUMBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- VZAKCUVBIJOZKQ-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1N1CSCC1 VZAKCUVBIJOZKQ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- JTOUWLZSXWMCSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC21OCCO2 JTOUWLZSXWMCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOUFGFULHFSAID-URNQBSGWSA-N 1-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1[C@@H]1[C@@H](OCCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)CCCC1 AOUFGFULHFSAID-URNQBSGWSA-N 0.000 description 2
- KRCDDYNOSQYZRA-ROUUACIJSA-N 1-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]pyrrolidin-3-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CC(=O)CC2)CCCC1 KRCDDYNOSQYZRA-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- WWRXUXRQXKIOKJ-APTPAJQOSA-N 1-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]pyrrolidin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CC(=O)CC2)CCCC1 WWRXUXRQXKIOKJ-APTPAJQOSA-N 0.000 description 2
- SRQAJMUHZROVHW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1OC SRQAJMUHZROVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-2-cyano-3-(6-piperidin-1-ylnaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC2=CC(/C=C(C(=O)OCCOCCOCCOC)\C#N)=CC=C2C=C1N1CCCCC1 NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 2
- BNFSPYSVBPJHMM-QJHJCNPRSA-N 4-[(1s,2s)-2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]cyclohexyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1CO[C@@H]1[C@@H](N2CCOCC2)CCCC1 BNFSPYSVBPJHMM-QJHJCNPRSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFQFNNBPBLPKFE-DQEYMECFSA-N 7-[(1s,2s)-2-(2,2-diphenylethoxy)cyclohexyl]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1N([C@H]2CCCC[C@@H]2OCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCC21OCCO2 PFQFNNBPBLPKFE-DQEYMECFSA-N 0.000 description 2
- RTHYUUWJAXOKGJ-OALUTQOASA-N 7-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CC3(CC2)OCCO3)CCCC1 RTHYUUWJAXOKGJ-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical class CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VRWZNEVHNNIRKP-UWVGGRQHSA-N (1s,2s)-2-morpholin-4-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1N1CCOCC1 VRWZNEVHNNIRKP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTASIQFBOOLDV-RHGDZWTLSA-N 1-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1[C@@H]1[C@@H](OCCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)CCCC1 AHTASIQFBOOLDV-RHGDZWTLSA-N 0.000 description 1
- BYMLJIGIEOHSBT-PRWSFJOGSA-N 1-[2-[(1s,2s)-2-hydroxycyclohexyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1[C@H]1[C@@H](O)CCCC1 BYMLJIGIEOHSBT-PRWSFJOGSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1=CC=CC=C1 NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROWMGNXBZCMQB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CSC2=C1 KROWMGNXBZCMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1Br ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Br)=C1 PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(Br)C=C1 QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- KMLPEYHLAKSCGX-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-one Chemical compound NC1CCCCC1=O KMLPEYHLAKSCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRWZNEVHNNIRKP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCCCC1N1CCOCC1 VRWZNEVHNNIRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPBZDSDFCDSAO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCO)=CC=C21 BQPBZDSDFCDSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1OC ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HDTKTGATXZRRTG-IRXDYDNUSA-N 3-[(1s,2s)-2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]-1,3-thiazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CSCC2)CCCC1 HDTKTGATXZRRTG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJKBMWWUCUTBI-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylcyclohexane Chemical compound BrCCCC1CCCCC1 SAJKBMWWUCUTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYAQFSQLQTVNO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCCCC1 CLYAQFSQLQTVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQKXOPKMFDPPS-APTPAJQOSA-N 4-[(1s,2s)-2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethoxy]cyclohexyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CCO[C@@H]1[C@@H](N2CCOCC2)CCCC1 OMQKXOPKMFDPPS-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILLDSHYNCUUHL-PMACEKPBSA-N 7-[(1s,2s)-2-(3-cyclohexylpropoxy)cyclohexyl]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1N([C@H]2CCCC[C@@H]2OCCCC2CCCCC2)CCC21OCCO2 FILLDSHYNCUUHL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001435099 Dichromia Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241000282516 Papio anubis Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040738 Sinus arrest Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 241000387514 Waldo Species 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CJAZZHHLJMGLNB-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CC2(OCCO2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJAZZHHLJMGLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical class CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical class CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000025160 regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000005247 right atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002931 third-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
1. Eterowa pochodna aminocykloheksylowa o wzorze (XV) gdzie, niezale znie za ka zdym razem R 1 i R 2 , razem z atomem azotu, do którego s a bezpo srednio przy laczone we wzorze (XV), oznaczaj a pier scie n o wzorze (II): przy czym pier scie n o wzorze (II) jest pier scieniem pi ecio- lub sze sciocz lonowym, w którym od 1 do 5 atomów pier scie- nia stanowi a atomy w egla, 1 lub 2 atomy pier scienia stanowi a atomy azotu, od 0 do 2 atomów pier scienia stanowi a atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pier scienia stanowi a atomy siarki, gdzie ka zde dwa s asiaduj ace ze sob a atomy pier scienia mog a by c pola- czone wi azaniem pojedynczym lub podwójnym, za s co najmniej jeden pier scieniowy atom w egla mo ze by c podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spo sród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, C 1 -C 3 -hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C 2 -C 4 -acylowej, C 1 -C 3 -alkilowej, C 2 -C 4 -alkilokarboksylowej, C 1 -C 3 -alkoksylowej, C 1 -C 20 -alkanoiloksylowej, lub mo ze by c podstawio- ny z utworzeniem pi ecio- lub sze sciocz lonowego heterocyklicznego pier scienia spiro, zawieraj acego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spo sród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spo sród atomów pier scieniowych oznaczaj a atomy azotu, atom obj ety oznaczeniem -R 1 -R 2 - we wzorze II mo ze by c podstawiony atomem wodoru, grup a hydroksylow a, C 1 -C 3 -hydroksyalkilo- w a, grup a okso, grup a C 2 -C 4 -acylow a, C 1 -C 3 -alkilow a, C 2 -C 4 -alkilokarboksylow a, C 1 -C 3 -alkoksylow a, C 1 -C 20 -alkanoiloksylow a; oraz gdzie dowolne dwa s asiaduj ace ze sob a pier scieniowe atomy w egla mog a by c po laczone w pier scie n karbocykliczny C 3 -C 8 ,za s co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pier scieniowych atomów azotu mo ze by c podstawiony podstawnikami wybranymi spo sród atomu azotu, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 2 -C 4 -acylowej, C 2 -C 4 -hydroksyalkilowej i C 3 -C 8 -alkoksyalkilowej; lub R 1 i R 2 , razem z atomem azotu, do którego s a bezpo srednio przy laczone we wzorze (XV), oznaczaj a bicykliczny uk lad pier- scieniowy wybrany spo sród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo- [3.1.0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo-wego; A jest wybrany spo sród ugrupowa n o wzorach (III), (IV), (V) i (VI): ..... PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 343425 (22) Data zgłoszenia: 01.04.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.04.1999, PCT/CA99/00280 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.10.1999, WO99/50225 PCT Gazette nr 40/99 (11) 197293 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 217/52 (2006.01) C07C 13/18 (2006.01) C07C 15/24 (2006.01) C07D 295/096 (2006.01) C07D 207/04 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
(73) Uprawniony z patentu: CARDIOME PHARMA CORP.,Vancouver,CA | |
(30) Pierwszeństwo: | (72) Twórca(y) wynalazku: |
01.04.1998,US,60/080,347 | Allen I. Bain,Vancouver,CA |
05.02.1999,US,60/118,954 | Gregory N. Beatch,Vancouver,CA |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: | Cindy J. Longley,Vancouver,CA Bertrand M. Plouvier,Vancouver,CA Tao Sheng,Vancouver,CA Michael J. A. Walker,Vancouver,CA |
13.08.2001 BUP 17/01 | Richard A. Wall,Vancouver,CA |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Sandro L. Yong,Vancouver,CA Jigun Zhu,Vancouver,CA Alexander B. Zolotoy,Richmond,CA |
31.03.2008 WUP 03/08 | (74) Pełnomocnik: Łazewska Sławomira, Łazewska i Łazewski sp.j. |
(57) 1. Eterowa pochodna aminocykloheksylowaowzorze (XV)
gdzie, niezależnie za każdym razem
Ri i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają pierścień o wzorze (II):
przy czym pierścień o wzorze (II) jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym, w którym od 1 do 5 atomów pierścienia stanowią atomy węgla, 1 lub 2 atomy pierścienia stanowią atomy azotu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy siarki, gdzie każde dwa sąsiadujące ze sobą atomy pierścienia mogą być połączone wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, zaś co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, Ci-C3-hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C2-C4-acylowej, Ci-C3-alkilowej, C2-C4-alkilokarboksylowej, Ci-C3-alkoksylowej, Ci-C20-alkanoiloksylowej, lub może być podstawiony z utworzeniem pięcio- lub sześcioczłonowego heterocyklicznego pierścienia spiro, zawierającego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spośród atomów pierścieniowych oznaczają atomy azotu, atom objęty oznaczeniem -R1-R2 - we wzorze II może być podstawiony atomem wodoru, grupą hydroksylową, Ci-C3-hydroksyalkilową, grupą okso, grupą C2-C4-acylową, Ci-C3-alkilową, C2-C4-alkilokarboksylową, Ci-C3-alkoksylową, Ci-C20-alkanoiloksylową; oraz gdzie dowolne dwa sąsiadujące ze sobą pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone w pierścień karbocykliczny C3-C8, zaś co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pierścieniowych atomów azotu może być podstawiony podstawnikami wybranymi spośród atomu azotu, grupy Ci-C6-alkilowej, C2-C4-acylowej, C2-C4-hydroksyalkilowej i C3-C8-alkoksyalkilowej; lub
Ri i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają bicykliczny układ pierścieniowy wybrany spośród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo[3.i ,0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo-wego; A jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach (III), (IV), (V) i (VI):.....
PL 197 293 B1
Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy nowych eterowych pochodnych aminocykloheksylowych, kompozycji zawierających te związki oraz zastosowania terapeutycznego tych związków.
Arytmia jest zaburzeniem normalnego rytmu uderzeń serca i na ogół powstaje w wyniku nieprawidłowości w strukturze kanału jonowego; nieprawidłowość może dotyczyć struktury ilościowej lub funkcjonalnej. Znane są arytmie przedsionkowe i komorowe. Główną przyczyną zejść śmiertelnych spowodowanych zaburzeniami rytmu serca jest podtyp arytmii komorowych znany jako migotanie komór (VF). Ostrożne oceny wskazują, że w samych Stanach Zjednoczonych Ameryki każdego roku ponad milion Amerykanów będzie miało pierwszy, lub kolejny atak choroby wieńcowej (określany jako zawał mięśnia sercowego, lub śmiertelna choroba naczyń wieńcowych serca). Około 650 000 z nich stanowić będą ataki, które wystąpiły po raz pierwszy, a 450 000 ataki już kolejne. Około jedna trzecia osób w wyniku tych ataków umrze. Co najmniej 250 000 osób w ciągu roku w następstwie choroby naczyń wieńcowych serca umiera w ciągu pierwszej godziny od wystąpienia objawów, jeszcze przed przewiezieniem do szpitala. Są to nagłe zgony spowodowane zatrzymaniem pracy serca, będącym następstwem migotania komór.
Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszym zaburzeniem rytmu serca jakie spotyka się w praktyce klinicznej i bywa przyczyną zachorowań wielu osób (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14): 1031 Oct. 1, 1992, dyskusja 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart. J. 123(1): 264-7 Jan. 1992). Wydaje się, że częstotliwość występowania tego schorzenia wzrasta w miarę jak społeczeństwa się starzeją, przy czym ocenia się, że 3-5 % pacjentów w wieku powyżej 60 lat zapadnie na tę chorobę. (Kannel W.B., Abbot R.D. Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17): 1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8): 983-8, 1991). Jakkolwiek migotanie przedsionków rzadko bywa przyczyną śmierci, to jednak może ono upośledzać pracę serca i stąd jest główną przyczyną udaru. (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fischer C.M. American Journal of Cardiology 40(4): 509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9): 151-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8): 983-8, 1991; Cabin H.S., Club K.S., Hall C., Permutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16): 1112-6, 1990).
W celu zapobiegania zaburzeniom rytmu serca, lub ich łagodzenia, opracowane zostały leki przeciwarytmiczne. Na przykład związki przeciwarytmiczne Klasy I stosuje się do leczenia arytmii nadkomorowych i komorowych. Leczenie arytmii komorowej jest niezwykle istotne, ponieważ może ona powodować zgon. Ciężkie arytmie komorowe (częstoskurcz komorowy i migotanie komór) towarzyszą najczęściej chorobie niedokrwiennej serca i/lub zawałowi. Migotanie komór występuje często podczas ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, zanim jeszcze dokona się zawał. Obecnie nie istnieje w pełni skuteczna farmakoterapia umożliwiająca leczenie i/lub zapobieganie migotaniu komór w stanach ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. W rzeczywistości wiele leków przeciwarytmicznych Klasy I może jeszcze zwiększać śmiertelność wśród pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.
W celu przywrócenia sinusoidalnego rytmu serca natychmiast po wystąpieniu migotania przedsionków i w celu zapobiegania nawrotowi arytmii stosowanie są leki przeciwarytmiczne Klas la, Ic i III (Fuch i Podrid, 1992; Nattel S., Hajdjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994). Jednakże stosowanie terapii lekami jest często ograniczone przez towarzyszące jej efekty uboczne, łącznie z ryzykiem zwiększenia śmiertelności, a także przez niewystarczającą skuteczność. (Feld G.K., Circulation. 83(6): 2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2): 714 i Circulation 82(4): 1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3): 527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321: 406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3): 567-77, 1998). Skuteczność leków przeciwarytmicznych Klasy I waha się w granicach 50-90 % (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl): S104-8, 1998). Środki przeciwarytmiczne Klasy III okazały się skuteczniejsze raczej w usuwaniu trzepotania przedsionków niż migotania i ogólnie uważa się je za mniej skuteczne w przypadkach migotania przedsionków niż leki Klasy I (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs. 48(3): 345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Druds & Aging 13(1): 51-70, 1998). Przykładami takich leków są ibutilid, dofetilid i sotalol. Skuteczność tych leków wynosi od 30 do 50% przy stosowaniu natychmiast po wystąpieniu migotania przedsionków (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1): 51-70, 1998), przy czym jednak występuje tu ryzyko wywołania tachoarytmii
PL 197 293 B1 komorowych Torsades de Pointes. Dla ibutilidu ryzyko wystąpienia proarytmii komorowej ocenia się na około 4,4%, przy czym około 1,7% pacjentów wymaga tu kardiowersji ze względu na niepodatność arytmii komorowej na leczenie farmakologiczne. (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Jouranal of Cardiology 78(8A): 46-52, 1996). Takie przypadki są szczególnie tragiczne w przypadku migotania przedsionków, ponieważ ten rodzaj arytmii jako taki, rzadko powoduje zgon.
Dlatego też istnieje potrzeba opracowania nowych leków przeciwarytmicznych przeznaczonych do stosowania zarówno w przypadkach arytmii komorowych jak i przedsionkowych.
Przedmiotem wynalazku jest eterowa pochodna aminocykloheksylowa o wzorze (XV)
gdzie, niezależnie za każdym razem
R1 i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają pierścień o wzorze (II):
w przy czym pierścień o wzorze (II) jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym, w którym od 1 do 5 atomów pierścienia stanowią atomy węgla, 1 lub 2 atomy pierścienia stanowią atomy azotu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy siarki, gdzie każde dwa sąsiadujące ze sobą atomy pierścienia mogą być połączone wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, zaś co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, CrC3-hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C2-C4-acylowej, CrC3-alkilowej, C2-C4-alkilokarboksylowej, CrC3-alkoksylowej, CrC20-alkanoiloksylowej, lub może być podstawiony z utworzeniem pięcio- lub sześcioczłonowego heterocyklicznego pierścienia spiro, zawierającego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spośród atomów pierścieniowych oznaczają atomy azotu, atom objęty oznaczeniem -R1-R2 - we wzorze II może być podstawiony atomem wodoru, grupą hydroksylową, C1-C3-hydroksyalkilową, grupą okso, grupą C2-C4-acylową, CrC3-alkilową, C2-C4-alkilokarboksylową, CrC3-alkoksylową, CrC20-alkanoiloksylową;
oraz gdzie dowolne dwa sąsiadujące ze sobą pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone w pierścień karbocykliczny C3-C8, zaś co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pierścieniowych atomów azotu może być podstawiony podstawnikami wybranymi spośród atomu azotu, grupy CrC6-alkilowej, C2-C4-acylowej, C2-C4-hydroksyalkilowej i C3-C8-alkoksyalkilowej; lub
R1 i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają bicykliczny układ pierścieniowy wybrany spośród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylowego; A jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach (III), (IV), (V) i (VI):
PL 197 293 B1
w których R7, R10, Rn, i R12 oznaczają atom wodoru, R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy metanosulfonamidowej, metanoiloksy, grupy metoksykarbonylowej, nitrowej, sulfamylowej, tiometylowej, trifluorometylowej, metylowej, etylowej, metoksylowej, etoksylowej i NH2, przy czym co najmniej jeden spośród R8 i R9 nie oznacza atomu wodoru; zaś Z jest wybrany spośród O i S;
lub farmaceutycznie akceptowalna sól tego związku, włącznie z ich wyizolowanymi enancjomerami, diastereoizomerami i izomerami geometrycznymi oraz ich mieszaninami.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morforinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans- [2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1-(2-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1 -(2,6-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinylo)-1 -[(2-trifluorometylo)fenoetoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenoetoksy)cyloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1 -(2,6-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu,
PL 197 293 B1 monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja zawierająca związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania chorobom u zwierzęcia ciepłokrwistego, wybranym z grupy obejmującej arytmię serca, choroby centralnego układu nerwowego, drgawki, skurcze padaczkowe, depresję, lęki lub schizofrenię, chorobę Parkinsona, choroby układu oddechowego, mukowiscydozę, astmę, kaszel, stany zapalne, zapalenie stawów, alergie, choroby żołądkowo-jelitowe, nietrzymanie moczu, zespół drażliwego jelita, choroby sercowo-naczyniowym, niedokrwienie mózgu lub mięśnia sercowego, zespół wydłużonego QT, udar, migrenę, choroby oczu, cukrzycę, miopatię, miotonii Beckera, miastenię typu myasthenia gravis, paramiotonię wrodzoną, hipertermię złośliwą, napadowe porażenie hiperkalemiczne, miotonię Thomsena, choroby autoimmunologiczne, odrzucenie przeszczepu przy przeszczepie narządu lub szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, chorobę Alzheimera, otępieniu, łysienie, arytmię przedsionkową, arytmię komorową, migotanie przedsionków, migotanie komór.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji do wywoływania znieczulenia miejscowego lub narkozy u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji do zwiększania popędu płciowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Wynalazek, obejmujący różne szczególne warianty jego realizacji przedstawiono na rysunku oraz omówiono w dalszej części opisu.
Na fig. 1 przedstawiono cykl reakcji opisany bliżej w przykładzie 1, prowadzący do otrzymania pochodnych eterów aminocykloheksylowych według niniejszego wynalazku.
Na fig. 2 przedstawiono sposób otrzymywania pochodnych eterów aminocykloheksylowych o konfiguracji cis lub trans według niniejszego wynalazku.
Na fig. 3 przedstawiono metodologię syntezy, jaką można stosować w celu otrzymania stereoizomerów cis lub trans związków według niniejszego wynalazku.
Na fig. 4A i fig. 4B przedstawiono metodologię syntezy opisaną w przykładzie 15.
Jak już wyżej podano, niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych eterów aminocykloheksylowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających etery aminocykloheksylowe i różnych zastosowań samego związku i zawierających go kompozycji. Do takich zastosowań należy blokowanie kanałów jonowych in vitro i in vivo, leczenie arytmii, wywoływanie znieczuleń, a także inne poprzednio już opisane. W zrozumieniu niniejszego wynalazku może pomóc zapoznanie się z przedstawionymi poniżej definicjami i objaśnieniami zastosowanych konwencji. W pochodnych eterów aminocykloheksylowych według wynalazku eterowy atom tlenu przyłączony jest w pozycji 1 pierścienia cykloheksanowego, a aminowy atom azotu znajduje się w pozycji 2 tego pierścienia, a porządek numeracji dalszych pozycji przedstawiony jest na rysunku (A):
PL 197 293 B1
Atomy tlenu w pozycji 1 i azotu w pozycji 2 we wzorze przedstawionym na rysunku (A) mogą znajdować się względem siebie w konfiguracji cis albo trans. W korzystnym wariancie niniejszego wynalazku stereochemia aminowych i eterowych podstawników w pierścieniu cykloheksanowym jest (R,R)-trans, albo (S,S)-trans. W innym korzystnym wariancie stereochemia jest (R,S)-cis lub (S,R)-cis.
W przedstawionym wzorze wiązanie łączące podstawnik i/lub wiązanie łączące fragment cząsteczki z resztą związku może przecinać jedno, lub więcej wiązań pierścienia. Oznacza to, że wiązanie to może być przyłączone do dowolnego atomu pierścienia, do którego w przeciwnym wypadku mógłby być przyłączony atom wodoru. Jeżeli nie są wykazane konkretne podstawniki w poszczególnych pozycjach pierścienia oznacza to, że w pozycjach tych znajdują się atomy wodoru. Na przykład, związki według wynalazku zawierające grupę A-X-CH(R5)-, w której A oznacza ugrupowanie o wzorze III
obejmują związki posiadające grupę (B):
przy czym oznacza to że grupa (B) obejmuje grupy w których dowolny atom pierścienia przy którym może znajdować się wodór, może w miejsce wodoru być podstawiony przez R7, R8 lub R9 pod warunkiem, że każdy z podstawników R7, R8 i R9 występuje w pierścieniu raz i tylko raz. Tworzące pierścień atomy, które nie są podstawione ani przez R7, ani przez R8 ani przez R9 są wtedy podstawione przez atom wodoru. W przypadkach, w których wynalazek precyzuje, że niearomatyczny pierścień jest podstawiony przez więcej niż jedną grupę R i pokazane jest, że te grupy są przyłączone do pierścienia aromatycznego za pomocą wiązań przecinających wiązania pierścienia, grupy R mogą znajdować się przy różnych atomach pierścienia lub na tym samym atomie pierścienia, o ile taki atom mógłby być w przeciwnym wypadku podstawiony przez wodór.
Podobnie, jeżeli w wynalazku wymienia się związki zawierające grupę A-X-CH(R5)-, w której A oznacza grupę aryIową o wzorze (VI')
oznacza to, że wynalazek obejmuje związki w których -X-CH(R5)- jest połączony poprzez X z grupą arylową VI z którymkolwiek z atomów tworzących arylową grupę VI, o ile ten atom grupy VI mógłby być w przeciwnym wypadku podstawiony przez wodór. Tak więc w ugrupowaniu VI jest siedem pozycji (oznaczonych literami od „a do „g) do których mogłaby być przyłączona grupa -X-CH(R5)- i jest ona przyłączona do jednej z tych pozycji. Grupa R12 będzie zajmować jedną i tylko jedną z pozostałych sześciu pozycji, a w pozostałych pięciu pozycjach będą znajdować się atomy
PL 197 293 B1 wodoru. Jest oczywiste, że jeżeli Z oznacza atom dwuwartościowy na przykład atom tlenu lub siarki, to nie może być połączony bezpośrednio z grupą -X-CH(R5)-.
Jeżeli wynalazek określa położenie asymetrycznego rodnika dwuwartościowego, to wtedy ten dwuwartościowy rodnik może być umieszczony w dowolny sposób, który jednak zapewni utworzenie trwałej struktury chemicznej. Na przykład, dla związków zawierających grupę A-X-CH(R5)-, w której X oznacza C(R14,Re)-Y- wynalazek przewiduje zarówno związki z ugrupowaniem A-C(R14,R6)-Y-CH(R5)-, jak i z ugrupowaniem A-Y-C(R14,R6)-CH(R5)-.
Linia falista prowadząca od podstawnika do środka pierścienia cykloheksanowego oznacza, że podstawnik może znajdować się po dowolnej stronie płaszczyzny centralnego pierścienia.
Związki według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla i stąd występują w postaci enancjomerów i diastereoizomerów. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, to wynalazek niniejszy obejmuje wszystkie enancjomeryczne i diastereoizomeryczne formy pochodnych eterów aminocykloheksylowych według wynalazku. Niniejszy wynalazek obejmuje również czyste stereoizomery, mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów i mieszaniny różnych związków według wynalazku. I tak, związki według wynalazku mogą występować jako racematy, mieszaniny racemiczne i jako indywidualne diastereoizomery lub enancjomery, przy czym wszystkie formy izomeryczne objęte są niniejszym wynalazkiem. Określenie racemat, lub mieszanina racemiczna nie obejmuje mieszanin stereoizomerów w stosunku 50:50.
Sformułowanie „dla każdego przypadku niezależnie oznacza, że (i) kiedy dana zmienna występuje w związku według wynalazku więcej niż jeden raz, znaczenie tej zmiennej dla każdego przypadku jest niezależne od znaczenia w każdym innym przypadku; (ii) znaczenie każdej z dwóch różnych zmiennych (na przykład R1 w zestawie R1 i R2) wybrane jest niezależnie od znaczenia innego członu tego zestawu. Jednakże, dozwolone są tylko takie kombinacje podstawników i/lub zmiennych, które prowadzą do trwałych związków.
W opisie niniejszego wynalazku zastosowane terminy mają niżej podane znaczenia, chyba, że wyraźnie zaznaczono zmianę tych znaczeń.
Określenie „sole addycyjne z kwasami odnosi się do takich soli, które zachowały biologiczną skuteczność i własności wolnych zasad i nie są biologicznie, ani w żaden inny sposób niepożądane i które zostały utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas małonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p.-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne.
Określenie „acyl odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych fragmentów łańcuchów węglowodorowych mających na końcu grupę karbonylową -(C=O)- i zawierających określoną ilość atomów węgla. Przykładami mogą być grupy acetylowa [CHaC=O-, C2acyl] i propionylowa [CHsCH2C=O-, Csacyl].
Określenie „alkanoiloksy odnosi się do podstawnika estrowego, który jest połączony z cząsteczką poprzez eterowy atom tlenu. Przykładami są grupy propanoiloksy [CH3CH2C=O-O-, C3-alkanoiloksy] i etanoiloksy [CH3C=O-O-, C2-alkanoiloksy].
Określenie „alkoksy odnosi się do atomu tlenu, który jest podstawiony grupą alkilową, na przykład metoksy [-OCH3, Cralkoksy].
Określenie „alkoksyalkilo odnosi się do grupy alkilenowej podstawionej przez grupę alkoksylową. Na przykład zarówno metoksyetyl [CH3OCH2CH2-], jak i etoksymetyl [CH3CH2OCH2-] są grupami C3-alkoksyalkilowymi.
Określenie „alkoksykarbonylo odnosi się do podstawnika estrowego, który jest połączony z cząsteczką poprzez karbonylowy atom węgla. Przykładami są etoksykarbonyl [CH3CH2OC=O-, C3-alkoksykarbonyl] i metoksykarbonyl [CH3OC=O-, C2-alkoksykarbonyl].
Określenie „alkil odnosi się do rozgałęzionego lub nierozgałęzionego fragmentu łańcucha węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla i mających jeden punkt przyłączenia. Przykładami są n-propyl (C3-alkil), izo-propyl (również C3-alkil), i t-butyl (C4-alkil).
Określenie „alkilen odnosi się do dwuwartościowego rodnika będącego rozgałęzionym lub nierozgałęzionym fragmentem łańcucha węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla i mającym dwa punkty przyłączenia. Przykładem jest propylen [-CH2CH2CH2-, C3-alkilen].
PL 197 293 B1
Określenie „alkilokarboksy odnosi się do rozgałęzionego lub nierozgałęzionego fragmentu łańcucha węglowodorowego, na którego końcu znajduje się grupa karboksylowa [-COOH]. Przykładami są karboksymetyl [HOOC-CH2-, C2-alkilokarboksyl] i karboksyetyl [HOOC-CH2CH2-, C3-alkilokarboksyl].
Określenie „aryl odnosi się do grup aromatycznych, które mają co najmniej jeden pierścień posiadający układ sprzężonych elektronów pi i obejmuje karbocykliczne grupy arylowe, heterocykliczne grupy arylowe (znane również jako grupy heteroarylowe) i grupy biarylowe, przy czym wszystkie one mogą być ewentualnie podstawione. W związkach według niniejszego wynalazku korzystne są na ogół karbocykliczne grupy arylowe, przy czym wśród nich korzystne są zwłaszcza grupy fenylowa i naftylowa.
Określenie „aralkil odnosi się do grupy alkilenowej, w której jeden z punktów przyłączenia połączony jest z grupą arylową. Przykładem grupy aralkilowej jest grupa benzylowa [C6H5CH2-, grupa Cy-aralkilowa].
Określenie „cykloalkil odnosi się do pierścienia, który może być nasycony lub nienasycony, monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny i jest utworzony wyłącznie z atomów węgla. Przykładem grupy cykloalkilowej jest grupa cyklopentenylowa (C5H7-), która jest nienasyconą grupą cykloalkilową zbudowaną z pięciu atomów węgla (C5).
Określenie „karbocykliczny odnosi się do pierścienia, który może być zarówno arylowy jak i cykloalkilowy, przy czym oba te określenia zostały omówione powyżej.
Określenie „aryl karbocykliczny odnosi się do grup aromatycznych, których pierścienie aromatyczne są zbudowane z atomów węgla. Do karbocyklicznych grup arylowych należą monocykliczne karbocykliczne grupy arylowe takie jak grupa fenylowa i bicykliczne karbocykliczne grupy arylowe takie jak grupa naftylowa, przy czym wszystkie one mogą być ewentualnie podstawione.
Określenie „heteroatom odnosi się do atomu, który nie jest atomem węgla, przy czym w związkach według wynalazku korzystnymi heteroatomami są atomy boru, azotu, tlenu, siarki i fosforu, a szczególnie korzystne są tlen i siarka.
Określenie „heteroaryl odnosi się do grup arylowych mających od 1 do 9 atomów węgla, przy czym pozostałe atomy są heteroatomami. Należą tu układy heterocykliczne opisane w „Handbook of Chemistry and Physics 49th edition, 1968, R.C. Weast editor; The Chemical Ruttoer Co. Cteyetend OH. Patrz zwłaszcza Section C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Odpowiednimi heteroarylami są furanyl, pirydyl, pirolil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i tym podobne.
Określenie „hydroksyalkil odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych fragmentów łańcuchów węglowodorowych podstawionych przez grupę hydroksylową (-OH).
Przykładami są hydroksymetyl (-CH2OH, Ci-hydroksyalkil) i 1-hydroksyetyl (-CHOHCH3, C2-hydroksyalkil).
Określenie „tioalkil odnosi się do atomu siarki podstawionego przez grupę alkilową, na przykład tiometyl (CH3S-, Ci-tioalkil).
Określenie „modulowanie w odniesieniu do aktywności kanału jonowego oznacza, że aktywność tego kanału może ulec zwiększeniu lub zmniejszeniu w odpowiedzi na podanie związku lub kompozycji według wynalazku, lub zastosowanie metody według wynalazku. I tak, kanał jonowy może być aktywowany w celu zwiększenia ilości przenoszonych jonów, lub może być blokowany dla zmniejszenia ilości tych jonów, lub całkowitego wykluczenia tego przenoszenia.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do terapeutycznego stosowania są dobrze znane w technologii farmaceutycznej i opisane na przykład w Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishng Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Można na przykład stosować sterylny roztwór soli i roztwór soli z buforem fosforanowym o fizjologicznym pH. W kompozycji farmaceutycznej mogą równiaż występować środki konserwujące, stabilizatory, barwniki i nawet środki zapachowe. Jako środki konserwujące można na przykład stosować benzoesan sodowy, kwas sorbowy i estry kwasu p.-hydroksybenzoesowego. Id. przy 1449. Można również dodawać przeciwutleniacze oraz środki zawieszające. Id.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli związków według wynalazku pochodzących z połączenia tych związków z organicznym lub nieorganicznym kwasem (sole addycyjne z kwasami), organiczną lub nieorganiczną zasadą (sole addycyjne z zasadami). Związki według niniejszego wynalazku można stosować, albo jako wolne zasady, albo też w postaci soli, przy czym obie te formy są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
PL 197 293 B1 „Terapeutycznie skuteczna ilość związku według mniejszego wynalazku zależeć będzie od drogi podawania, gatunku ciepłokrwistego zwierzęcia, które ma być leczone i cech fizycznych danego, konkretnego ciepłokrwistego zwierzęcia. Czynniki te i ich wpływ na ustalenie tej terapeutycznie skutecznej ilości są znane osobom biegłym w praktyce medycznej. W celu uzyskania optymalnej skuteczności należy odpowiednio dobrać zarówno tę ilość jak i sposób podawania, przy czym będą one zależne od takich czynników jak masa ciała, dieta, stosowane równolegle leczenie i inne czynniki, znane osobom biegłym w praktyce medycznej.
Kompozycje określane tutaj jako „zawierające związek wzorze XV obejmują również kompozycje zawierające więcej niż jeden związek o wzorze XV.
Poniżej przedstawiono szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku:
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenetoksy)]cykloheksan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy]]cykloheksan
PL 197 293 Β1
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -[2-(4-bromofenoksy)etoksy]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(1 -piro I idy ny lo)-1 -(1 -naftenoetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -(2-benzo[b]tiofen-3-yl)]cykloheksan
PL 197 293 B1
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-yl)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenylo)propoksy)]cykloheksan
PL 197 293 Β1
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-[bis(2-metoksyetyloaminylo]-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1 -(3,4-dichlorofenetoksy)cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S, 2S)-2-(3-ketopi roi idy ny I o)-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1 -(2-naftenoetoksy)cykloheksan
(1 R,2R)/(1 S, 2S)-2-(3-ketopi roi idy ny lo)-1 -(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksan
PL 197 293 B1
(1 R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksan
monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-[2-(4-morfolinylo)-1 -[(2-trifluorometylo)fenetoksy]cykloheksanu
monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[3-(cykloheksylo)propoksycykloheksanu
monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu
PL 197 293 B1
monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1 -[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[(2,6-dichlorofenylo)-metoksy]cy kloheksanu
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksy-pirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cy kloheksanu
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu
PL 197 293 B1
monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu
monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu
Pochodne eterów aminocykloheksylowych według wynalazku zawierają aminowy i eterowy łańcuch boczny zlokalizowane w pierścieniu cykloheksanowym w położeniu 1,2. W związku z tym łańcuchy boczne aminowy i eterowy mogą znajdować się względem siebie, oraz względem płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego w położeniu cis albo trans. Niniejszy wynalazek ujawnia metodę syntetyczną pozwalającą na wytwarzanie związków cis i trans.
Związki trans według niniejszego wynalazku można otrzymać analogicznie do znanej metody syntetycznej (patrz, na przykład Shanklin, Jr. i wsp., opis patentowy US 5130390). Na fig. 1 przedstawiono wytwarzanie związków trans według niniejszego wynalazku, w którym to wytwarzanie jest w sposób pełniejszy opisane w przykładzie 1. Jak to wynika z fig. 1 związki trans według wynalazku można wytworzyć według przedstawionej poniżej czteroetapowej syntezy.
W etapie pierwszym (oznaczonym na fig. 1 jako ,,i)) w tlenku cykloheksenu w reakcji z aminą następuje otwarcie pierścienia epoksydowego. Patrz, na przykład, Szmuszkovicz, opis patentowy US 4145435. Pomimo, że reakcja może przebiegać w temperaturze pokojowej, zwykle prowadzi się ją w temperaturach podwyższonych, aby ze względów ekonomicznych możliwie skrócić czas potrzebny do jej zakończeniu. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak woda, przy czym temperatura wrzenia rozpuszczalnika jest odpowiednia dla właściwego przebiegu procesu. Najczęściej dla uzyskania właściwych wyników stosuje się równomolowe ilości tlenku cykloheksenu i aminy. W każdym przypadku azot aminowy reaguje z grupą epoksydową z utworzeniem 1-hydroksy-2-aminocykloheksanu, przy czym grupy hydroksylowa i aminowa z reguły zajmują względem siebie położenia trans. W ogólnej reakcji tego typu może uczestniczyć bardzo wiele różnych pochodnych aminowych i różnych tlenków podstawionego cykloheksenu. Na fig. 1 przedstawiono szczególny przypadek tej reakcji, w którym aminę stanowi morfolina a tlenek cykloheksenu jest niepodstawiony. W przypadku innych amin lub podstawionych tlenków cykloheksenu, które mogą zawierać inne reaktywne grupy funkcyjne, przed przeprowadzeniem etapu ,,i) wprowadza się odpowiednie grupy zabezpieczające. Zestawienie takich grup znajduje się, na przykład w publikacji Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W etapie drugim (oznaczonym na fig. 1 jako „ii)) pochodzącą z epoksydu grupę hydroksylową przeprowadza się w postać aktywną. W niniejszym tekście termin „grupa aktywna oznacza, że grupę hydroksylową przeprowadza się w grupę opuszczającą. Na fig. 1 przedstawiono jako opuszczającą grupę mesylową i jest to korzystna grupa opuszczająca. Jednakże, zgodnie z metodami znanymi dobrze w literaturze fachowej grupę hydroksylową można też przekształcać w inne grupy opuszczające. W typowej reakcji na pochodną aminocykloheksanolu działa się chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady takiej jak trietyloamina, co pokazano na fig. 1. Odpowiedni przebieg reakcji uzyskuje się w temperaturze około 0°C. W celu uzyskania maksymalnej konwersji aminocykloheksanolu, który jest reagentem droższym, w formę aktywną korzystne jest zwykle stosowanie nadmiaru chlorku metano16
PL 197 293 B1 sulfonowego w stosunku do pochodnej hydroksylowej. Dla niektórych innych pochodnych aminocykloheksanolu konieczne może być wprowadzenie przed etapem ii) odpowiednich grup zabezpieczających. Zestawienie takich grup zabezpieczających znajduje się na przykład w publikacji Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W etapie trzecim (oznaczonym na fig. 1 jako „iii)) alkohol poddaje się reakcji z mocną zasadą w celu uzyskania soli alkoksylowej. Konwersja alkoholu w pochodną alkoksylową (znaną również jako alkoholan) przy użyciu mocnej zasady jest reakcją ogólną i przebiega z wieloma różnymi związkami zawierającymi grupę hydroksylową. W niektórych przypadkach pochodna hydroksylowa może mieć różne inne reaktywne grupy funkcyjne i wtedy przed reakcją z silną zasadą grupy takie powinny być poddane zabezpieczeniu. Zestawienie odpowiednich grup zabezpieczających znajduje się na przykład w publikacji Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Stosowane alkohole, albo są dostępne w handlu, albo też mogą być otrzymane metodami opisanymi w literaturze fachowej, lub też metody te mogą być do konkretnych przypadków adaptowane. Odpowiednie procedury, jakie zostały opracowane i opublikowane przez American Chemical Society można odnaleźć posługując się Chemical Abstracts and Indices.
W etapie czwartym (oznaczonym na fig. 1 jako „iv)) alkoholan z etapu „iii) poddaje się reakcji z aktywowaną postacią aminocykloheksanolu z etapu „ii). I tak, ogólnie rzecz biorąc, związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć poddając reakcji aktywowaną formę odpowiedniego 1,2-aminocykloheksanolu (1 mol) z alkoholanem (1,25 mola) otrzymanym przez reakcję właściwego alkoholu (1,25 mola) z, na przykład wodorkiem sodowym (1,3 mola). 1,2-Aminocykloheksanol możne być aktywowany przez utworzenie odpowiedniego mesylanu w obecności chlorku metanosulfonowego (1,25 mola) i trietyloaminy (1,5 mola). Mesylan wprowadza się szybko do alkoholanu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid. W celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych takich jak β-eliminacja, temperatura reakcji musi być ściśle kontrolowana. Zazwyczaj dla utworzenia związków według wynalazku właściwe jest prowadzenie reakcji w temperaturze 80-90°C w ciągu 2 godzin. Po doprowadzeniu reakcji do końca żądany produkt wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej metodami powszechnie stosowanymi w chemii organicznej, po czym oczyszcza zwykle najpierw na kolumnie chromatograficznej, a następnie przez rekrystalizację. Grupy zabezpieczające usuwa się na odpowiednim etapie cyklu reakcji. Zestawienie odpowiednich metod znajduje się na przykład w publikacji Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W wyniku opisanej powyżej (i przedstawionej na fig. 1) sekwencji reakcji otrzymuje się eter ammocykloheksylowy w postaci wolnej zasady. Czyste formy enancjometyczne można otrzymać metodą chiralnej preparatywnej HPLC. Wolną zasadę można, w razie potrzeby, przeprowadzić w monochlorowodorek przy pomocy znanych metod a następnie, w razie potrzeby, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z nieorganicznymi lub organicznymi solami. Sole addycyjne z kwasami można również otrzymać w procesie wymiany poddając sól addycyjną z kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż anion w soli wyjściowej.
Związki cis i trans według wynalazku można otrzymać w procesach chemicznych przedstawionych na fig. 2. Jak pokazano na fig. 2, 1,2-aminocykloheksanony można wytworzyć przez utlenianie odpowiednich pochodnych trans-1,2-aminocykloheksanolu (które można otrzymać sposobem opisanym powyżej) metodą Swern'a stosując chlorek oksalilu/dimetylosulfotlenek (patrz na przykład: Synthesis 1980, 165). Kolejno przeprowadzona redukcja aminocykloheksanonu przy użyciu wodorku litowoglinowego lub borowodorku sodowego daje mieszaninę cis- i trans-aminocykloheksanoli. Mieszaninę aminoalkoholi można zestryfikować za pomocą odpowiedniego kwasu karboksylowego prowadząc destylację azeotropową w toluenie w obecności katalitycznej ilości kwasu p.-tolueno-sulfonowego w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę estrów cis- i trans-. Taką mieszaninę diastereoizomerycznych estrów można rozdzielić stosując chromatografię preparatywną lub którąkolwiek z innych znanych powszechnie technik. Racemiczny cis- lub trans-ester można następnie zredukować do racemicznego cis- lub trans-eteru za pomocą borowodorku sodowego w obecności kwasu Lewis'a (patrz na przykład: J. Org. Chem. 25, 875, 1960 i Tetrahedron 18, 953, 1962). Racemiczny cis-eter można następnie rozdzielić stosując chiralną preparatywną HPLC, tak jak to wyżej opisano dla pochodnej trans.
Alternatywnie, związki cis i trans według wynalazku można otrzymać w procesie chemicznym przedstawionym na fig. 3. Jak pokazano na fig. 3 tlenek cykloheksenu może być poddany reakcji z alkoholem (ROH) w obecności nadchloranu magnezu (patrz, na przykład: M. Chini i wsp., Synlett, 673-676, 1992) w wyniku której uzyskuje się etery 1,2-hydroksycykloheksylowe. Utlenianie dichromiaPL 197 293 B1 nem pirydyny (patrz, na przykład: R. Oshima i wsp., J. Org. Chem., 50, 2613-2621, 1985) daje odpowiedni 1,2-alkoksycykloheksanon. Przeprowadzone następnie reduktywne aminowanie (R.F. Borch i wsp., J. Am. Chem. Soc.,93(12), 2897-2904, 1971) daje mieszaninę cis i trans eterów aminocykloheksylowych. Mieszaninę diastereoizomerycznych eterów można rozdzielić znaną techniką chromatografii. Tak wytworzone racemiczne cis- lub trans-etery można następnie rozdzielić stosując klasyczne metody rekrystalizacji, lub znaną technikę chiralnej preparatywnej HPLC uzyskując w ten sposób pojedyncze trans-(1R,2R), trans-(1S,2S), cis-(1R,2S) lub cis-(1S,2R) aminoetery.
Opisane powyżej procedury syntetyczne, zwłaszcza w powiązaniu z ogólną wiedzą fachową, stanowią dla specjalisty materiał wystarczający do przeprowadzenia syntezy, wyodrębniania i oczyszczania związków według niniejszego wynalazku.
Jak wspomniano powyżej, przedmiotem wynalazku są również kompozycje zawierające związek według wynalazku w mieszaninie lub - inaczej mówiąc - w połączeniu z jednym lub większą ilością obojętnych nośników, zaróbek i rozcieńczalników i ewentualnie z innymi związkami, które mogą być dodawane w razie potrzeby. Kompozycje te mają zastosowanie, na przykład jako wzorce do badań, środki do sporządzania dużych przesyłek, lub kompozycje farmaceutyczne. Oznaczalna ilość związku według wynalazku jest ilością, które daje się łatwo zmierzyć przy użyciu standardowych metod i technik oznaczeń ilościowych znanych i uznawanych przez specjalistów. Oznaczalne ilości związku według wynalazku wahają się im zwykle w zakresie od około 0,001% wagowych do około 75% wagowych całkowitej masy kompozycji. Obojętny nośnik stanowi dowolny materiał, który nie rozkłada związku według wynalazku, ani też w żaden inny sposób nie tworzy z nim wiązań kowalencyjnych. Przykładami takich obojętnych nośników jest woda; wodne roztwory buforowe używane zwykle w analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC); rozpuszczalniki organiczne jak acetonitryl, octan etylu, heksan i tym podobne, które nadają się do użycia w diagnostyce lub oznaczeniach in vitro, ale na ogół nie są odpowiednie do podawania zwierzęciu ciepłokrwistemu); i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki takie jak fizjologiczny roztwór soli.
Tak więc, jak wspomniano powyżej przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna (zwana dalej kompozycją farmaceutyczną) zawierająca opisaną wyżej pochodną cykloheksyloaminy w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą mieć dowolną postać pozwalającą jednak na podawanie ich pacjentowi. Na przykład kompozycja może mieć postać stałą, ciekłą lub gazową (aerozol). Do typowych dróg podawania należą tu, bez ograniczeń, droga doustna, miejscowa, pozajelitowa, podjęzykowa, doodbytnicza, dopochwowa i donosowa. Określenie pozajelitowa obejmuje techniki iniekcji podskórnej, dożylnej, domięśniowej, nadoponowej, domostkowej i infuzyjne. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku sporządzona jest w sposób, który sprawia, że zawarte w niej substancje czynne stają się biodostępne po podaniu pacjentowi. Kompozycje przeznaczone do podawania pacjentom mają formy jednej lub kilku jednostek dawkowych, na przykład tabletka, kapsułka lub opłatek mogą stanowić pojedynczą jednostkę dawkową, a pojemnik zawierający pochodną cykloheksyloaminy w formie aerozolu może zawierać dużą ilość jednostek dawkowych.
Materiały używane do sporządzania kompozycji farmaceutycznych powinny być farmaceutycznie czyste i w stosowanych ilościach nietoksyczne. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej związków (związków czynnych), o których wiadomo, że wywierają szczególnie pożądane działanie. Na przykład epinefrynę można łączyć z pochodnymi eterów aminocykloheksylowych według wynalazku, uzyskując w ten sposób kompozycję znajdującą zastosowanie w wywoływaniu miejscowego znieczulenia. Dla specjalistów jest rzeczą oczywistą, że optymaln/a (e) dawk/a (i) związek/a (ów) czynn/ego (ych) zawart/a (ych) w kompozycji farmaceutycznej zależeć będzie od wielu czynników. Do istotnych czynników należą tu, bez ograniczeń, typ podmiotu (na przykład człowiek), konkretna forma związku czynnego, sposób podawania i rodzaj zastosowanej kompozycji.
Ogólnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera opisaną powyżej pochodną cykloheksyloaminową w mieszaninie z jednym, lub większą ilością nośników. Nośnik(i) mo/że (gą) mieć strukturę drobnoziarnistą i stąd kompozycje mogą mieć na przykład formę tabletek, lub proszków. Nośnik(i) mo/że (gą) mieć postać ciekłą i wtedy kompozycje mogą być na przykład doustnymi syropami lub płynami do iniekcji. Ponad to, nośnik(i) mo/że (gą) mieć postać gazową i wtedy uzyskana kompozycja będzie mieć postać aerozolu nadającego się na przykład do podawania drogą inhalacyjną.
Przeznaczona do doustnego podawania kompozycja ma korzystnie postać stałą lub ciekłą, przy czym do form stałych lub ciekłych zalicza się również postacie półstałe, półpłynne, zawiesiny i żele.
PL 197 293 B1
Stałe kompozycje do podawania doustnego można przyrządzać jako proszki, granulki, sprasowane tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, gumy do żucia, wafle, tabletki do ssania i tym podobne formy. Taka stała kompozycja będzie zazwyczaj zawierać jeden, lub większą ilość obojętnych rozcieńczalników, lub jadalnych nośników. Ponad to, może również zawierać jeden, lub większą ilość substancji pomocniczych takich, jak substancje wiążące, na przykład syropy, guma arabska, sorbitol, poliwinylopirolidon, carboksymetyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna, lub ich mieszaniny; zaróbki takie jak skrobia, laktoza lub dekstryny; środki rozpraszające takie jak kwas alginowy, alginian sodowy, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne; środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu lub Sterotex; wypełniacze takie jak laktoza, mannitole, skrobia, fosforan wapnia, sorbiol, metyloceluloza i ich mieszaniny; środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu, polimery o dużej masie cząsteczkowej takie jak poli(glikol etylenowy), kwasy o dużej masie cząsteczkowej takie jak kwas stearynowy, krzemionka, środki zwilżające takie jak laurylosiarczan sodu, substancje poślizgowe jak koloidalny dwutlenek krzemu; substancje słodzące takie jak sacharoza lub sacharyna, środki zapachowe jak mięta, salicylan metylu lub my zapach pomarańczowy, oraz barwnik.
Kompozycje mające formę kapsułek, na przykład kapsułek żelatynowych, poza wymienionymi wyżej materiałami mogą zawierać nośnik ciekły taki jak poli(glikol etylenowy) lub olej będący kwasem tłuszczowym.
Kompozycja może występować w postaci ciekłej, na przykład może być to eliksir, syrop, roztwór, wodna lub olejowa emulsja lub zawiesina, lub nawet suchy proszek, który pod wpływem wody i/lub innej cieczy przeprowadzany jest przed użyciem w inną formę. Dwoma przykładowymi sposobami podawania form płynnych są droga doustna i metoda iniekcji. Przeznaczone do podawania doustnego korzystne kompozycje zawierają poza właściwymi związkami jeden lub większą ilość środków słodzących, wypełniacz, środek konserwujący (na przykład p-hydroksybenzoesan alkilu), barwnik i środek zapachowy. Kompozycje przeznaczone do podawania na drodze iniekcji może znajdować się jeden lub większa ilość środków powierzchniowo czynnych, środek konserwujący (na przykład p.-hydroksybenzoesan alkilu), środek zwilżający, środek rozpraszający, środek ułatwiający utrzymanie zawiesiny (na przykład sorbitol, glukoza lub syropy cukrowe), bufor, stabilizator i czynnik izotoniczny. Jako środek emulgujący można stosować lecytynę lub monooleinian sorbitolu.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, niezależnie od tego czy są to roztwory, zawiesiny lub inne tym podobne formy mogą zawierać jedną lub większą ilość substancji pomocniczych takich, jak sterylne rozcieńczalniki takie jak woda do iniekcji, roztwór soli, korzystnie fizjologiczny roztwór soli, roztwór Ringer'a, izotoniczny roztwór chlorku sodowego, oleje roślinne takie jak syntetyczne mono i diglicerydy, które mogą służyć jako rozpuszczalnik lub środek ułatwiający tworzenie zawiesiny, poli(glikole etylenowe), gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki; substancje przeciwbakteryjne takie jak alkohol benzylowy lub metylparaben; przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulacji toniczności takie jak chlorek sodowy i dekstroza. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą być umieszczane w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub wielodawkowych fiolkach wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego. Korzystnie jako substancję pomocniczą stosuje się fizjologiczny roztwór soli. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do iniekcji korzystnie jest sterylna.
Ciekłe kompozycje przeznaczone do podawania pozajelitowego, lub doustnego powinny zawierać taką ilość związku według wynalazku, która zapewni odpowiednie dawkowanie. Zazwyczaj zawartość związku według wynalazku stanowi co najmniej 0,01% całej kompozycji. W kompozycjach przeznaczonych do podawania doustnego zawartość ta waha się między 0,1 a około 70% masy kompozycji. Korzystne kompozycje doustne zawierają między około 4% a około 50% aktywnej pochodnej cykloheksyloaminowej. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku są sporządzone w ten sposób, że parenteralna jednostka dawkowa zawiera od 0,01 do 10% wagowych substancji czynnej.
Kompozycja farmaceutyczna może być również przeznaczona do stosowania miejscowego i w tym przypadku odpowiednie jako nośniki będą bazy dla roztworów, emulsji, maści, kremów i żeli. Baza może na przykład zawierać jedną, lub większą ilość substancji takich jak wazelina, lanolina, poli(glikole etylenowe), wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki takie jak woda i alkohol, i środki emulgujące oraz stabilizatory. W kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania miejscowego mogą również znajdować się wypełniacze. Kompozycje do stosowania przezskórnego mogą zawierać plastry do podawania przezskórnego lub urządzenia działające na zasadzie jontoforePL 197 293 B1 zy. W preparatach miejscowych zawartość związku według wynalazku może wynosić od około 0,1 do około 25% w/v (masa w stosunku do jednostki objętości).
Kompozycja może być również przeznaczona do stosowania doodbytniczego i wtedy ma ona na przykład postać czopka, który umieszczony w odbycie topi się, przy czy następuje uwalnianie leku. Kompozycja przeznaczona do stosowania doodbytniczego może jako odpowiednią niedrażniącą zaróbkę mieć podłoże tłuszczowe. Do takich podłoży należą, bez ograniczeń, lanolina, masło kakaowe i poli(glikol etylenowy). Do sporządzania czopków korzystne są niskotopliwe substancje woskowe, przy czym odpowiednie są tu mieszaniny glicerydów kwasów tłuszczowych i/lub masła kakaowego. Wosk poddaje się topieniu i następnie zawiesza się w nim równomiernie, stosując mieszanie, pochodną cykloheksyloamiową. Stopioną jednorodną mieszaninę rozlewa się do foremek o odpowiedniej wielkości i następnie pozostawia do wystudzenia.
Kompozycja według wynalazku może zawierać różne substancje, które modyfikują postać fizyczną stałej, lub ciekłej jednostki dawkowej. Na przykład, kompozycja może zawierać materiały tworzące dookoła substancji aktywnej powlekającą skorupę. Materiały tworzące taką powłokę są zazwyczaj obojętne i mogą być wybrane z grupy, do której należą, na przykład, cukier, szelak i inne substancję powlekające rozpuszczające się w jelitach. Alternatywnie, substancje czynne można zamykać w żelatynowych kapsułkach, lub opłatkach.
Kompozycja w postaci stałej lub ciekłej może zawierać czynnik, który wiąże pochodną cykloheksyloaminową i w ten sposób pomaga w przekazywaniu w organizmie związków czynnych. Odpowiednimi substancjami, które działają w ten sposób są przeciwciała monoklonalne lub poliklonalne, białka lub liposomy.
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku mogą stanowić jednostki dawkowe w stanie gazowym, na przykład może mieć ona formę aerozolu. Termin aerozol stosuje się do różnych układów, począwszy od form o charakterze koloidu do układów stanowiących opakowania znajdujące się pod ciśnieniem. Podawanie leku może odbywać się, albo za pomocą skroplonego lub sprężonego gazu, albo przy użyciu odpowiedniego urządzenia działającego na zasadzie pompki, które dawkuje związki czynne. Aerozole zawierające związki według wynalazku i przeznaczone do podawania związków czynnych mogą być dostarczane w układach jedno-, dwu-, lub trójfazowych. Opakowanie aerozolu obejmuje niezbędny pojemnik, aktywatory, zawory, wewnętrzne pojemniki i tym podobne, które razem tworzą zestaw. Korzystne aerozole mogą być łatwo dobrane przez fachowca, bez zbędnego eksperymentowania.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku, zarówno w formach stałych, ciekłych jak i gazowych mogą zawierać jedną lub większą ilość znanych środków farmakologicznych służących, albo do zmieniania aktywności kanałów jonowych u ciepłokrwistych zwierząt, albo do zmieniania aktywności kanałów jonowych in vitro, albo też stosowanych do leczenia arytmii, schorzeń centralnego układu nerwowego, drgawek, skurczów epileptycznych, depresji, stanów lękowych, schizofrenii, choroby Parkinsona, zaburzeń oddychania, torbielowatych zwłóknień, astmy, kaszlu, stanów zapalnych, zapalenia stawów, alergii, zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwości jelita, schorzeń układu sercowo naczyniowego, niedokrwienia mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienia, zespołu wydłużonego odcinka QT, udary, migreny, chorób oczu, cukrzycy, miopatii, miotonii Becke'a, miastenii typu myasthenia gravis, paramiotonii wrodzonej, gorączki złośliwej, okresowego paraliżu na tle hiperkalemii, miotonii Thomsen'a, zaburzeń autoimmunologicznych, odrzucania przeszczepów po transplantacji organów lub szpiku kostnego, niewydolności serca, podciśnienia, choroby Alzheimera, lub innych chorób umysłowych, oraz łysienia. Związki według wynalazku można łączyć z innymi środkami powodującymi wzrost libido, lub wywołującymi znieczulenie miejscowe lub ogólne.
Kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać sposobami znanymi dobrze w technologii farmaceutycznej. Związki aminocykloheksylowe według wynalazku mogą występować w postaci solwatu w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku takim, jak woda lub fizjologiczny roztwór soli. Alternatywnie związki te mogą występować w postaci wolnej zasady, lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiej jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, cytrynian, fumaran, metanosulfonian, octan, winian, maleinian, mleczan, migdalan, salicylan, bursztynian, lub innych znanych soli. W celu zwiększenia biodostępności, lub stabilności związku, dla każdego konkretnego sposobu podawania (na przykład drogą doustną lub pozajelitową) dobiera się odpowiednią sól.
Kompozycję przeznaczoną do podawania drogą iniekcji można wytworzyć przez zmiesznie pochodnej aminocykloheksylowej z wodą i, korzystnie, ze środkami buforującymi tak, aby uzyskać roz20
PL 197 293 B1 twór. Woda jest korzystnie wodą wyjałowioną i niezawierającą pirogenów. W celu ułatwienia tworzenia jednorodnego roztworu, lub zwiesiny można dodawać też środek powierzchniowo czynny. Środki powierzchniowo czynne są substancjami, które oddziaływają niekowalencyjnie z pochodną cykloheksyloaminową ułatwiając jej rozpuszczenie, lub utworzenie jednorodnej zawiesiny w układzie wodnym, w jakim jest podawana. Obecność środków powierzchniowo czynnych w wodnych kompozycjach według wynalazku jest korzystna, ponieważ pochodne cykloheksyloaminowe według wynalazku, są zazwyczaj hydrofobowe. Do innych stosowanych tu w iniekcjach nośników należą, bez ograniczeń, wyjałowiony wolny od nadtlenków oleinian etylu, odwodnione alkohole, glikol propylenowy jak również ich mieszaniny.
Jako substancje pomocnicze w przeznaczonych do iniekcji roztworach stosuje się czynniki stabilizujące, czynniki ułatwiające rozpuszczanie, bufory i regulatory lepkości. Przykładami takich substancji pomocniczych są etanol, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), bufory winianowe, bufory cytrynianowe i tlenek polietylenu o dużej masie cząsteczkowej jako regulator lepkości. Te preparaty farmaceutyczne mogą być wstrzykiwane domięśniowo, nadoponowo, dootrzewnowe, lub dożylnie.
Jak już uprzednio wspomniano, wynalazek niniejszy pozwala na stosowanie opisanych powyżej związków w metodach in vitro i in vivo. W jednym z wariantów kanały jonowe, takie jak kanały sodowe serca, są blokowane in vitro i in vivo.
Kanały jonowe są to białka wszechobecne w błonach komórkowych ciepłokrwistych zwierząt, takich jak ssaki. Do ich kluczowych fizjologicznych funkcji zalicza się regulowanie potencjału elektrycznego na błonie komórkowej, utrzymywanie równowagi jonowej i płynów, ułatwianie przekaźnictwa neuromięśniowego i neuronalnego, szybka transdukcja sygnału przez błonę i regulacja wydzielania i kurczliwości.
Dlatego też, związki posiadające zdolność regulowania aktywności, lub funkcji odpowiednich kanałów jonowych znajdą zastosowanie w leczeniu wielu chorób, lub zapobieganiu takim chorobom lub zaburzeniom, które są spowodowane upośledzeniem, lub niewłaściwym funkcjonowaniem kanałów jonowych. Stwierdzono, że związki według wynalazku mają znaczącą zdolność modulowania kanału jonowego zarówno in vivo, jak in vitro.
Tak więc, wynalazek dotyczy sposobów zwalczania choroby lub stanu chorobowego u cierpiącego na chorobę lub znajdującego się w stanie chorobowym ciepłokrwistego zwierzęcia i/lub zapobiegania chorobie, lub stanowi chorobowemu, które by wystąpiły u ciepłokrwistego zwierzęcia, polegające na podaniu w razie potrzeby ciepłokrwistemu zwierzęciu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze XV, lub kompozycji zawierającej związek o wzorze XV. Chorobami i stanami chorobowymi, w jakich związki, kompozycje i sposoby według wynalazku znajdują zastosowanie są arytmia, schorzenia centralnego układu nerwowego, drgawki, skurcze epileptyczne, depresja, stany lękowe, schizofrenia, choroba Parkinson'a, zaburzenia oddychania, mukowiscydoza, astma, kaszel, stany zapalne, zapalenie stawów, alergie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, nietrzymanie moczu, zespół nadwrażliwości jelita, schorzenia układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienie mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienie, zespół wydłużonego odcinka QT, udar, migrena, choroby oczu, cukrzyca, miopatie, miotonia Becker'a, miastenia typu myasthenia gravis, paramiotonia wrodzona, gorączka złośliwa, okresowy paraliż na tle hiperkalemii, miotonia Thomsen'a, zaburzenia auto immunologiczne, odrzucania przeszczepów po transplantacji organów lub szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, choroba Alzheimer'a, lub inne choroby umysłowe oraz łysienie.
Wynalazek znajduje również zastosowanie w sposobie wywoływania znieczulenia miejscowego lub ogólnego u zwierzęcia ciepło krwistego, polegający na podaniu w razie potrzeby zwierzęciu ciepłokrwistemu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze XV, lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze XV. Sposoby te można stosować w celu łagodzenia uczucia bólu lub zapobiegania jego powstawaniu u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Ponadto, wynalazek znajduje również zastosowanie w sposobie, w którym preparat zawierający kanały jonowe kontaktuje się ze skuteczną ilością związku według wynalazku, lub w którym podaje się ciepłokrwistemu zwierzęciu (na przykład ssakowi, takiemu jak człowiek) skuteczną ilość związku według wynalazku. Do odpowiednich preparatów zawierających kanały sodowe serca należą komórki wyizolowane z tkanki serca, jak również wyhodowane linie komórkowe. Etap kontaktowania polega, na przykład, na inkubacji kanałów jonowych z danym związkiem w warunkach i w czasie pozwalającym na pożądaną zmianę aktywności kanałów przez związek.
W innym wariancie opisane powyżej związki są przeznaczone cło leczenia arytmii. W mniejszym opisie termin „leczenie arytmii odnosi się zarówno do terapii jak i zapobiegania arytmiom wyPL 197 293 B1 stępującym u pacjentów mających skłonność do tych zaburzeń pracy serca. Do leczenia arytmii u ciepłokrwistego zwierzęcia, takiego jak człowiek, stosuje się taką ilość kompozycji według wynalazku, jaka będzie niezbędna dla uzyskania właściwego efektu. Sposoby podawania skutecznych ilości środków przeciwarytmicznych są dobrze znane i polegają na doustnym, lub pozajelitowym podawaniu form dawkowych. Do takich form dawkowych należą formy parenteralne, ale można też stosować inne. Należą tu parenteralne roztwory, tabletki, kapsułki, implanty zapewniające stopniowe uwalnianie leku, im formy umożliwiające podawanie przezskórne. Zazwyczaj preferowane jest podawanie doustne, lub dożylne. Wielkość dawki i częstość podawania ustala się tak, aby uzyskać skuteczne stężenie leku w organizmie bez niepożądanych skutków ubocznych. Wielkość takiej dawki potrzebnej dla uzyskania działania przeciwarytmicznego waha się zwykle w zakresie od około 0,1 do 10 mg/kg/dzień przy podawaniu doustnym, lub dożylnym.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać w kombinacji z innymi lekami. Na przykład, może zajść potrzeba podawania leku antagonistycznego w stosunku do opiatów, takiego jak naloxon, w przypadku, gdy związek wykazuje działanie takie jak opiaty, i gdy takie działanie jest niepożądane. Naloxon może antagonizować opiatowe działanie podanego związku nie wywierając niekorzystnego wpływu na jego czynność przeciwarytmiczną. W innym przypadku, pochodną eteru aminocykloheksylowego można podawać równocześnie z epinefryną w celu uzyskania miejscowego znieczulenia.
W celu dokonania oceny, czy związek ma pożądaną aktywność farmakologiczną według wynalazku, poddaje się go serii testów. Doboru właściwego testu dokonuje się w zależności od tego, jaki rodzaj odpowiedzi fizjologicznej chcemy zbadać. W opublikowanej literaturze fachowej opisanych jest wiele procedur pozwalających na zbadanie skuteczności potencjalnego środka terapeutycznego i procedury te można stosować do badania związków i kompozycji według wynalazku.
Na przykład, dla zbadania skuteczności w leczeniu i zapobieganiu arytmii można przeprowadzić cztery testy. W pierwszym z nich, znieczulonemu przy użyciu pentobarbitalu szczurowi podaje się badany związek w zwiększających się dożylnych bolusach (każdą następną dawkę podwaja się) co 8 minut. Po upływie 30 sekund, 1,2, 4 i 8 minut od podania każdej kolejnej dawki bada się wpływ związku na ciśnienie tętnicze krwi, szybkość rytmu serca i elektrokardiogram. Dawki zwiększa się aż do śmierci zwierzęcia. Określa się przy tym, czy śmierć nastąpiła z powodu niewydolności oddechowej, czy serca. Test ten daje informację na temat zdolności związku do wpływania na aktywność kanałów sodowych i/lub potasowych, a poza tym na temat jego toksyczności ostrej. Objawem świadczącym o blokowaniu kanału sodowego są wydłużony odcinek P.-R i poszerzony odcinek QRS w elektrokardiogramie. Blokowanie kanału potasowego objawia się wydłużeniem odcinka Q-T w EKG.
Drugi test polega na podaniu badanego związku drogą infuzji szczurowi, który został uśpiony pentobarbitalem i którego lewą komorę poddaje się elektrycznej stymulacji przy użyciu fali prostokątnej zgodnie z procedurą opisaną bardziej szczegółowo poniżej. Według tej procedury określa się progi, przy jakich zostają wywołane ekstrasystolie i migotanie komór. Ponad to, stosując technikę pojedynczych pobudzeń zewnętrznych (single extra beat technique) oznacza się wpływ wywierany na czas refrakcji elektrycznej. Dodatkowo, rejestruje się wpływ na ciśnienie tętnicze krwi, szybkość rytmu serca i zmiany w zapisie EKG. W teście tym blokery kanału sodowego wywołują w elektrokardiogramie zmiany oczekiwane w opisanym pierwszym teście. Poza tym, blokery kanału sodowego podnoszą również progi, przy jakich wywoływane są ekstrasystolie i migotanie komór. Natomiast blokowanie kanału potasowego przejawia się powiększonym czasem refrakcji elektrycznej i poszerzeniem odcinka Q-T w elektrokardiogramie.
Test trzeci polega na poddaniu wypreparowanego serca szczura działaniu zwiększających się stężeń badanego związku. Na tym wyizolowanym sercu, przy zwiększających się stężeniach związku bada się ciśnienie w komorze serca, szybkość rytmu, szybkość przewodzenia i rejestruje EKG. Test ten daje dowód bezpośredniego działania toksycznego na mięsień sercowy. Ponad to, w warunkach symulujących niedokrwienie bada się selektywność, siłę i skuteczność działania związku. Oczekuje się, że stężenia, które okazały się skuteczne w tym teście, będą również skuteczne w badaniach elektrofizjologicznych.
Czwarty test daje ocenę aktywności przeciwarytmicznej badanego związku w przypadkach arytmii wywoływanych przez niedrożność arterii wieńcowych u uśpionych szczurów. Oczekuje się, że dobry środek przeciwarytmiczny wykaże działanie przeciwarytmiczne w dawkach, które wywierają w normalnych warunkach jak najmniejszy wpływ na zapis EKG, ciśnienie tętnicze krwi lub szybkość rytmu serca.
PL 197 293 B1
Wszystkie opisane powyżej testy przeprowadzano wykorzystując tkankę szczura. Aby upewnić się, że działania związku nie są charakterystyczne wyłącznie dla tkanek szczura, dalsze badania przeprowadza się na psach i naczelnych. W celu dokonania oceny możliwości blokowania kanałów sodowego i wapniowego in vivo u psów, badano wpływ badanego związku na zapis EKG, szybkość przewodzenia komorowego nasierdzia i na odpowiedzi na bodźce elektryczne. Po uśpieniu psa i otwarciu klatki piersiowej odsłonięte nasierdzie lewej komory. Następnie, po usunięciu osierdzia, w powierzchnię nasierdzia lewej komory wszyto rejestrująco-stymulującą elektrodę. Przy użyciu tablic i zastosowaniu odpowiednich procedur stymulacji można oznaczyć szybkość przewodzenia przez nasierdzie, oraz wrażliwość na stymulujące bodźce elektryczne. Dane te, w powiązaniu z danymi z zapisu EKG pozwalają ocenić, czy nastąpiła blokada kanałów sodowego i/lub potasowego. Podobnie jak przy pierwszym teście przeprowadzonym na szczurach, związek podaje się w serii zwiększających się dawek w bolusach. Równocześnie ocenia się toksyczne odziaływanie związku na układ sercowo-naczyniowy psa.
Wpływ badanego związku na zapis EKG i odpowiedzi na elektryczne bodźce stymulujące oceniano również na uśpionych halotanem pawianach (Papio anubis). W tym doświadczeniu kaniulę do pomiaru ciśnienia tętniczego krwi i elektrody do EKG umieszczono w odpowiedni sposób w ciele pawiana. Ponad to, w prawej komorze umieszczono elektrodę stymulującą razem z elektrodą o do badania jednofazowego potencjału czynnościowego (monophasic action potential elektrodę). Tak jak w testach opisanych poprzednio, zapis EKG i odpowiedź na elektryczne bodźce stymulujące świadczy o ewentualnej zdolności danego związku do blokowania kanałów sodowego i/lub potasowego. Przebieg jednofazowy potencjału czynnościowego świadczy o tym, czy związek ma zdolność poszerzania tego potencjału, którym to działaniem powinien charakteryzować się bloker kanału potasowego.
W innym przykładzie, w nawiązaniu do zdolności łagodzenia uczucia bólu i zapobiegania mu, wykonuje się inny test. W celu sprawdzenia zdolności związku według wynalazku do wpływania na odpowiedź zwierzęcia na ostry ból, śwince morskiej (Cavia porcellus) podaje się podskórnie odpowiednią ilość (50 μ|, 10 mg/ml) roztworu w roztworze soli, tak, aby utworzył się na skórze widoczny pęcherz. Następnie lekko kłuje się wygolony grzbiet zwierzęcia przy użyciu ważącej 7,5 g strzykawki zaopatrzonej w igłę 23G. Każdą próbę wykonuje się w środkowym obszarze pęcherza i na jego obrzeżach w celu sprawdzenia jak badany roztwór dyfunduje od miejsca wstrzyknięcia. Jeśli badane zwierzę wzdryga się w odpowiedzi na bodziec, to świadczy to o braku blokowania odczucia bólu. Badania prowadzono z przerwami, do momentu upłynięcia czterech godzin od podania. Badanie miejsc utworzenia pęcherza po upływie 24 godzin nie wykazało żadnych zmian skóry w punkcie miejscowego podania testowanych substancji, ani też żadnych zmian pod wpływem roztworu soli, będącego nośnikiem w sporządzanych roztworach badanych substancji.
Wynalazek dotyczy także zestawów zawierających farmaceutyczną kompozycję, w której znajduje się jeden, lub większa ilość związków o wzorze XV. Zestaw zawiera również wskazówki jak stosować kompozycję farmaceutyczną w celu uzyskania zmian aktywności kanałów jonowych, w celu leczenia arytmii, lub wywołania miejscowego znieczulenia i/lub anestezji, a także w innych ujawnionych w niniejszym opisie celach. Korzystnie, przeznaczone do sprzedaży opakowanie zawiera jedną, lub większą ilość jednostek dawkowych kompozycji farmaceutycznej. Na przykład, taka dawka jednostkowa może stanowić ilość wystarczającą do sporządzenia dożylnej iniekcji. Dla specjalistów będzie rzeczą oczywistą, że związki, które są wrażliwe na światło i/lub działanie powietrza będą wymagać specjalnego pakowania i/lub specjalnego postępowania w czasie sporządzania form. Na przykład, konieczne będzie stosowanie opakowania nieprzezroczystego dla światła i/lub szczelnie zabezpieczającego przed kontaktem z powietrzem i/lub sporządzanie form wymagać będzie odpowiednich powłok lub zaróbek.
Niżej przedstawione przykłady stanowią jedynie ilustrację i nie mogą służyć jako ograniczenie zakresu wynalazku. W przykładach substancje wyjściowe, jeżeli nie zaznaczono inaczej, pochodzą z dobrze znanych firm dostawczych, na przykład, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) i mają standardową jakość i czystość. Określenia „eter i „eter etylowy odnoszą się do eteru dietylowego; „h oznacza godziny; „min oznacza minuty; „GC oznacza chromatografię gazową; „v/v stosunek objętościowy; „stosunek oznacza stosunek wagowy, chyba, że zaznaczono inaczej.
PL 197 293 B1
P r z y k ł a d 1
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu (Związek #1) (i) Morfollnę (5 mil 57 mrm^ll), tlenek cykloheksenu (5,8 mil 57 mrm^ll) i wodę (3 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 h. Analiza GC wykazała, że reakcja jest zakończona. Schłodzoną mieszaninę zmieszano z nasyconym roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml) i eterem (75 ml). Warstwę wodną przemyto eterem (30 ml) i połączone warstwy eterowe wysuszono siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość w postaci żółtego oleju (9,83 g). Surowy produkt (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanol oczyszczono przez destylację próżniową (temperatura wrzenia przy pełnej próżni 75-80°C) i uzyskano bezbarwną ciecz (8,7 g). Wydajność 82,5%.
(ii) Do schłodzonego do 0°C roztworu (±))-rans-[2--4-morfollnylo)]cykloheksanolu (6,0 g, 32,4 mmola) i trietyloaminy (6,8 ml, 48 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonowego (3,10 ml, 40 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej godziny w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Mieszaninę w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml) i połączone przemywki wodne z powrotem wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,5 g (100% wydajności) surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 20 ml) (1,24 g, 51,6 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-naftenoetanolu (6,8 g, 40 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu, a ponieważ mieszanie prowadzono w temperaturze pokojowej, to mieszanina zaczęła przybierać postać żelu. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko przez rurkę do zawiesiny alkoholami. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C, po czym temperaturę obniżono do 40°C. Otrzymany żółty roztwór wylano do lodowatej wody (1500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (500 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 13,4 g bursztynowego oleju, który rozpuszczono w wodzie (150 ml), a następnie, przy użyciu wodnego Im. roztworu kwasu solnego doprowadzono pH roztworu do 2. Kwaśny wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 100 ml), a następnie zalkalizowano przy pomocy 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując w ten sposób 7,16 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i chloroformu w stosunku 1:1 v/v i otrzymano 4,37 g czystej wolnej zasady. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (80 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym (80 ml). Po wytrąceniu się oleju, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego alkoholu etylowego i dodano dużą objętość eteru etylowego, co spowodowało wytrącenie się krystalicznego osadu. Kryształy oddzielono i uzyskano 3,83 g (31% wydajności) tytułowego związku o temperaturze topnienia 159-160°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 2
Monochlorowodorek (±)trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu (Związek #2) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (6,0 g, 32 mmole) i trietyloaminy (6,8 ml, 48 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (3,10 ml, 40 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Mieszaninę w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml) i połączone przemywki wodne ekstrahowano z powrotem dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 9,0 g surowego mesylanu.
PL 197 293 B1 (iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju upr^^<^<^rnc3 przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 20 ml) (1,30 g, 51,6 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 1-naftenoetanolu (6,8 g, 40 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 4 h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do zawiesiny alkoholami. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 3 h, po czym temperaturę obniżono do 35°C i w tej temperaturze prowadzono mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (1500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (500 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 12,0 g oleju, który rozpuszczono w eterze (80 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze. Nastąpiło wytrącenie z roztworu lepkiego osadu; wtedy rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml), a następnie, przy użyciu 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zalkalizowano do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7,2 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70- 230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu w stosunku 1:1 v/v i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (80 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym (80 ml). Wytrącony biały produkt oddzielono, rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego alkoholu etylowego i dodano dużą objętość eteru etylowego, co spowodowało wytrącenie się krystalicznego osadu. Kryształy oddzielono i uzyskano 2,30 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 198-200°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 3
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenetoksy)]cykloheksanu (Związek #3) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłoolzoneeo do teenpeeatury 0°Croztworu (±))-rans-[2-morfollnylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (25 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (25 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,7 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,62 g, 25,8 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (25 ml) dodano przez rurkę roztwór alkoholu 4-bromofenetylowego (4,0 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 4 h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do zawiesiny alkoholami. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 2 h, po czym temperaturę obniżono do 35°C i prowadzono mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (150 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,4 g oleju, który rozpuszczono w eterze (80 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze. Nastąpiło wytrącenie z roztworu oleju; wtedy rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml). Kwaśny wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 50 ml), a następnie, przy użyciu 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zalkalizowano do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 50 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,67 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na
PL 197 293 B1 żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu w stosunku 1: 1 v/v i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (30 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym (30 ml). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości alkoholu etylowego i dodano dużą objętość eteru etylowego, co spodowało wytrącenie się krystalicznego osadu. Kryształy oddzielono i uzyskano 1,31 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-151°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 4
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy)]cykloheksanu (Związek #4) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,3 g (100% wydajności) surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju, uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,7 g, 29 mmoli), w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(2-naftoksy)etanolu (3,76 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C w ciągu nocy, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,8 g żółtego oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze B (100 ml). Wytrącony osad oddzielono, częściowo rozpuszczono w wodzie (200 ml) i heterogenny wodny roztwór wyekstrahowano eterem (2 razy po 100 ml). Pozostały nierozpuszczony osad zebrano i rekrystalizowano z wrzącego etanolu (75 ml) uzyskując pierwszy rzut żądanego produktu. Kwaśny roztwór wodny zalkalizowano do pH 10 za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem (2 razy po mm 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,6 g surowego aminoeteru. Produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu i otrzymano 0,73 g jasno żółtego oleju. Czystą wolną zasadę rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (50 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i rekrystalizowano we wrzącym etanolu (40 ml) uzyskując drugi rzut. Z połączenia obu rzutów uzyskano 1,03 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 235-237°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 5
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-[2-(4-bromofenoksy)-etoksy)]cykloheksanu (Związek #5) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,95 g (92% wydajności) surowego mesylanu.
PL 197 293 B1 (iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju upr^^<^<^rnc3 przemytej mieszaniną heksanów (3 razy po 10 ml) (0,63 g, 26 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(4-bromofenoksy)etanolu (4,34 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C w ciągu 90 min, po czym schłodzono do temperatury 40°C i prowadzono mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 8,35 g żółtego oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i rekrystalizowano we wrzącym etanolu (150 ml) uzyskując 3,7 g (54% wydajności) czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 228-230°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 6
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)11-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksanu (Związek #6) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,18 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,64 g, 27 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór alkohol 3,4-dimetoksyfenetylowy (3,64 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 90 min, po czym schłodzono do temperatury 40°C i mieszano w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,18 g surowego produktu, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość w postaci oleju przeniesiono do wody (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Warstwę wodną zalkalizowano za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10 i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano 2,8 g jasno żółtego oleju. Wolną zasadę rozpuszczono w eterze (80 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (80 ml). Wytrącony lepki osad oddzielono, rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i przez dodanie nadmiaru eteru zapoczątkowano krystalizację 2,24 g (36% wydajności) tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-150°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 7
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1 -(1-naftenetoksy)]cykloheksanu (Związek #7) (i) Pirdldynę (25 mil 300 mmcHi, tlenekcykloheksenu(30 mil 297 ml) i wodę((0 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3h. Analiza GC wykazała, że reakcja jest zakończona i wtedy schłodzoną mieszaninę reakcyjną przeniesiono do mieszaniny nasyconego roztworu wodoroPL 197 293 B1 tlenku sodowego (10 ml) i eteru (150 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano eterem (2 razy po 100 ml) i połączone warstwy eterowe wysuszono siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano żółty olej. Surowy produkt oczyszczono przez destylację próżniową (temperatura wrzenia 66-69°C przy pełnej próżni) i uzyskano przezroczystą ciecz (43,9 g). Wydajność 87%.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(pirolidynylo)]cykloheksanolu (2,74 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmole) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, po czym mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 razy po 50 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,24 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju uprzednio przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,64 g, 27 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 1-naftenoetanolu (3,64 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 90 min. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 3 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C w ciągu 90 min, po czym schłodzono do temperatury 40°C i mieszano w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 9,00 g surowego produktu, który rozpuszczono w eterze (50 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość w postaci oleju przeniesiono do wody (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Warstwę wodną zalkalizowano za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10 i ekstrahowano eterem (2 razy po 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę etylometanolu i dichlorometanu (2:8 v/v). Wolny aminoeter rozpuszczono częściowo w eterze (80 ml), odsączono nierozpuszczony osad, do przesączu dodano nasycony roztwór chlorowodoru w eterze (80 ml) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie i zapoczątkowano powolną krystalizację przez dodanie podwielokrotnej ilości eteru. Otrzymano dwa rzuty tytułowego związku (0,88 g) o temperaturze topnienia 103-105°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 8
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksanu (Związek #8) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 razy po 30 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,25 g surowego metylosulfonianu.
(iii) Do wodorku s<^(^(^\^^(^o w postaci 80% zawiesiny w deju uprzednio przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,6 g, 25 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etanolu (3,56 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielania gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 3h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 2 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 75°C w ciągu 2 h, po czym schłodzono do temperatury 65°C i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez
PL 197 293 B1 odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 7,7 g oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Z roztworu wytrącił się olej; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml) i następnie zalkalizowano za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem (3 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,30 g surowego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (100 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (100 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wrzącego metanolu i po schłodzeniu uzyskano pierwszy rzut (0,7 g) krystalicznego produktu. Przez dodanie do metanolowego przesączu eteru etylowego otrzymano drugi rzut (0,55 g). Z połączenia obu rzutów uzyskano 1,25 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 158-160°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 9
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-yl)-etoksy)]cykloheksanu (Związek #9) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
(ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmole) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 razy po 30 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,24 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju upr^^^f^rnco przem^ej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,60 g, 25 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór 2-(benzo[b]tiofen-4-yl)etanolu (3,56 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 3h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) metylosulfonian rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 2 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 85°C w ciągu 2 h, po czym schłodzono do temperatury 40°C i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 8,2 g oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym m roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Z roztworu wytrącił się olej; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml) i następnie zalkalizowano za pomocą 50% (w/v) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem (3 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g surowego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70- 230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości zimnego etanolu i przez dodanie eteru zapoczątkowano krystalizację. Otrzymano 1,17 g kryształów o temperaturze topnienia 178-180°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 10
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenetoksy)]cykloheksanu (Z wiązek #10) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.
PL 197 293 B1 (ii) Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmole) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmole) w dichlorometanie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 ml, 20,0 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie zakończono w ciągu 5 min, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu dalszej godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 razy po 30 ml), a połączone przemywki wodne wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,4 g surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodowego w postaci 80% zawiesiny w oleju uprzednio przemytej mieszaniną heksanów (3 razy 10 ml) (0,60 g, 25 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano przez rurkę roztwór alkoholu 3-bromofenetylowego (4,0 g, 20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). W wyniku dodawania nastąpiło wydzielanie gazu; mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 3h. Wytworzony powyżej w punkcie (ii) mesylan rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i uzyskany roztwór dodano szybko (w ciągu 2 min) przez rurkę do mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 85°C w ciągu 2 h, po czym schłodzono do temperatury 45°C i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml) i wysuszono siarczanem sodowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 8,0 g oleju, który rozpuszczono w eterze (100 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze (100 ml). Z roztworu wytrącił się olej; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy chlorowodorek rozpuszczono w wodzie (200 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 razy po 100 ml) i następnie zalkalizowano za pomocą 50% (w/v) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do pH 10. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 razy po 100 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,9 g surowego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) i otrzymano czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i przeprowadzono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości zimnego etanolu i przez dodanie eteru zapoczątkowano krystalizację. Otrzymano 0,53 g kryształów o temperaturze topnienia 145-148°C; wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 11
Monochloro wodorek (±)-trans[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenyloetyloksy)]cykloheksanu (Związek #11) (i) Początkowy trans-aminocykloheksanol jest przygotowywany według opisu w przykładzie1.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (;^)--t^£^/n^-[[^-((^-rm^rf(^llrn^l(^)] cykloheksanolu (:3,0 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie trwało 5 minut, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przepłukano wodą (2x30 ml), a następnie połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, aby otrzymać 5,9 g nieoczyszczonego metanosulfonianu.
(iii) Do wodorku sodu (dyspersja w 80% oleeu), poprzednio przepłukanym heksanami (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) w suchym dimetyloformamldzie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór alkoholu 2-bromofenyloetylowego (4,0 g, 20 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). Po dodaniu wydzielił się gaz, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w mi temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Metanosulfonian, przygotowany, jak to opisano powyżej (ii), rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) i powstały roztwór dodano szybko (2 min) do mieszaniny reakcyjnej przy użyciu kaniuli. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 85°C na 2 godziny, następnie obniżono temperaturę do 45°C i mieszano reakcję przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (300 ml) i osuszone siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano 8,4 g oleju, który rozpuszczono w roztworze wodnym 1,0 M HCl (50 ml), dodano wody do objętości 200 ml i doprowadzono pH do pH 2 za pomocą wodnego roztworu 1,0 M HCl. Kwaśny
PL 197 293 B1 roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml) a następnie doprowadzono do zasadowego pH 10 za pomocą 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Zasadowy roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując 2,8 g nieoczyszczonego wolnego aminoeteru. Produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu 60 (nr sita 70-230) z mieszaniną octan etylu - dichlorometan (1:1, v/v) jako eluentem, aby otrzymać czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (50 ml) i uzyskano jego sól monochlorowodorkową przez dodanie nasyconego roztworu HCl w eterze etylowym (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, a resztę rozpuszczono w minimalnej ilości zimnego etanolu. Dodanie eteru zainicjowało powstawanie kryształów, które zebrano dwukrotnie (0,74 g), o temperaturze topnienia 140-142°C, analiza elementarna przedstawiona jest w tabeli 1.
P r z y k ł a d 12
Monochlorowodorek (±)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-propoksy)]cykloheksanu (Związek #12) (i) Początkowy trans-aminocykloheksanol jest przygotowywany według opisu w przykładzie1.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (±)-/rans-[2-(4-morfolinylo)]cykoheksanolu (3,0 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Dodawanie trwało 10 minut, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę dichlorometanu przepłukano wodą (2 x 50 ml), a następnie połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, aby otrzymać nieczyszczony metanosulfonian.
(iii) Do wodorku sodu w 80% oleju), poprzednio przepp-ukanym heksanami (3x 10 ml), (0,6 g, 27 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-propanolu (3,93 g, 20,0 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml). Po dodaniu wydzielił się gaz, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Metanosulfonian, przygotowany, jak to opisano powyżej (ii), rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) i powstały roztwór dodano szybko (3 min) do mieszaniny reakcyjnej przy użyciu kaniuli. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 90°C na 90 minut, następnie obniżono temperaturę do 45°C i mieszano reakcję przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (300 ml) i osuszone siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano 8,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w roztworze wodnym 15% HCl (200 ml), i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Fazę wodną doprowadzono do zasadowego pH 10 za pomocą 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo. Uzyskany nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu 60 (nr sita 70-230) wykorzystując mieszaninę octanu etylu i dichlorometanu (1:1, v/v) jako eluent, aby otrzymać czystą wolną zasadę, którą następnie rozpuszczono w eterze (80 ml) i uzyskano jej sól monochlorowodorkową przez dodanie nasyconego roztworu HCl w eterze (80 ml). Kleisty osad zebrano, rozpuszczono w minimalnej ilości ciepłego etanolu i dodano znaczny nadmiar eteru, by zainicjować powstawanie kryształów tytułowego związku, o temperaturze topnienia 175-177°C, których analiza elementarna przedstawiona jest w tabeli 1.
P r z y k ł a d 13
Monochlorowodorek(±)-trans-[2-[bis(2-metoksyetylo)amino]-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksanu (Związek #13) (i) Bis-(2-metoksyetylo)aminę (25 ml, 169 mmol) i tlenek cykloheksanu (17,2 ml, 170 mmol) zmieszano w wodzie (5 ml) a powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono na fazy wodną 10% NaOH (200 ml) i eter dietylowy (200 ml). Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (8 ml) i osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo otrzymano nieoczyszczony produkt, który destylowano próżniowo, uzyskując 26,4 g czystego bezbarwnego oleju.
(ii) Do schłodzonego (0°C) r<^^1t^<^i^u (+)--ra/^s-2-[bisj2-mejoksyejylo)amino]cykloheksanolu (4,63 g, 20,0 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml). DodawaPL 197 293 B1 nie trwało 5 minut, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę dichlorometanu przepłukano wodą (2x30 ml), a następnie połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, aby otrzymać 4,87 g nieoczyszczonego metanosulfonianu.
(iii) Do wodorku sodu (dyspersja w 80% oleju), poprzednio przepłukanym heksanami (3 x 10 ml), (0,6 g, 25,00 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano za pomocą kaniuli roztwór 2-naftenetanolu (3,4 g, 20,0 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml). Po dodaniu wydzieliły się pęcherzyki wodoru, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Metanosulfonian, przygotowany, jak to opisano powyżej (ii), rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) i powstały roztwór dodano szybko (3 min) do mieszaniny reakcyjnej przy użyciu kaniuli. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 90°C na 2 godziny, następnie obniżono temperaturę do 40°C i mieszano reakcję przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (300 ml) i osuszone siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano 8,1 g oleju, który rozpuszczono w roztworze wodnym 1,0 M HCl (50 ml) i dodano wody do objętości 200 ml. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml), a następnie doprowadzono do zasadowego pH 10 za pomocą 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując 3,58 g nieoczyszczonego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu 60 (nr sita 70-230) pochodzący z BDH Inc. wykorzystując jako eluent mieszaninę metanolu i dichlorometanu (2:8, v/v), aby otrzymać czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml) i uzyskano jej sól monochlorowodorkową przez dodanie roztworu HCl w eterze (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano in vacuo otrzymując 0,75 g tytułowego związku (bez rekrystalizacji).
P r z y k ł a d 14
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #14)
Podstawowy ogólny sposób użyty do syntezy tego związku jest analogiczny do sposobu przedstawionego na fig. 1.
(i) (1 FR,2R)//1 S,2^^))-^-((^-rm^r^ff^llin^lc^) cykloheksanoL mieszaninę tlenku cykloheksenu (206,5 mil mol, 98%) i morfoliny (175 ml, 2 mol) w wodzie (60 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano morfoliny (5,3 ml) i dalej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, aby zakończyć reakcję. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono na fazy wodną 40% NaOH (100 ml) i eter dietylowy (200 ml). Fazę wodną oddzielono od organicznej i ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Destylacja próżniowa pozwoliła uzyskać 342,3 g (wydajność 92,4%) tytułowego związku.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-moirolinylo)cykloheksanolu (40,76 g, 0,22 mmol) i trietyloaminy (36,60 ml, 0,26 mmol) w dichlorometanie (400 ml) dodano kroplami roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (20,53 ml, 0,26 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przepłukano ją wodą (2 x 100 ml), a połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian nadający się do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
(iii) alkohol 3,4-dichlorofenejylowy: do roztworu wodorku gllnu Iltu (7,79 g, 195 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (435 ml) dodano powoli, przez lejek do materiałów sypkich, kwas 3,4-dichlorofenylooctowy (27,20 g, 130 mmol) w postaci proszku. Po skończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano przez delikatne dodanie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu (20 ml), a powstałą nierozpuszczalną substancję odfiltrowano. Przesącz zatężono in vacuo i uzyskano 25,09 g oczekiwanego alkoholu.
(iv) Do NaH (6,00 g, 0,2 mmoll 80% dysperssa w 0^^ w bezwodnym e1:erze ee;^lo'i^;^m gllkolu dimetylowego (200 ml) dodano roztwór alkoholu 3,4-dichlorofenetylowego (38,87 g, 0,2 mmol) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (100 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia w obojętnej atmosferze argonowej.
PL 197 293 B1 (v) Metanosulfonian (ii) w bezwodnym eeerze etylowym glikolu dimeeylowego (200 ml) dodano szybko do aikohoianu (iv) a otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano wody (200 mi) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Otrzymany roztwór wodny rozcieńczono dodając wody (200 mi) i doprowadzono do pH 1,5 za pomocą wodnego roztworu 10% HCi. Kwaśną fazę wodną wyekstrahowano za pomocą eteru dietyiowego (500 mi), żeby usunąć aikohoi 3,4-dichiorofenetyiowy, który nie wziął udziału w reakcji. Następnie doprowadzono fazę wodną do pH 5,7 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH i ekstrahowano eterem dietyiowym uzyskując surowy związek tytułowy zanieczyszczony resztkami metanosuifonianu (ii). Rozpuszczainik ekstraktu organicznego w pH 5,7 odparowano in vacuo, a następnie pozostałości ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie etanoiu i wody (1:1, v/v, 200 mi) w obecności wodorku sodu (4,12 g, 0,1 moi) przez 2 godziny, aby pozostały metanosuifonian uiegł hydroiizie. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (300 mi) i odparowano rozpuszczainik organiczny in vacuo. pH pozostałego roztworu wodnego doprowadzono do 5,7 za pomocą roztworu wodnego 6M HCi, a następnie ekstrahowano eterem dimetyiowym (700 mi). Ekstrakt organiczny zatężono in vacuo, aby uzyskać czysty aminoeter. Produkt rozdzieiono między roztwór wodny 1M HCi (300 mi) i dichiorometan (300 mi). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano jeszcze dwa razy dichiorometanem (2 x 300 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu, odparowano rozpuszczainik in vacuo, a pozostały produkt przekrystaiizowano z mieszaniny etanoi-heksany (3:7, v/v, 700 mi), uzyskując 49,3 g tytułowego związku, którego anaiiza eiementarna znajduje się w tabeii 1.
P r z y k ł a d 15
Monochiorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopiroiidynyio)-1-(1-naftenetoksy)cykioheksanu (Związek #15)
Synteza związku 15 odbywa się w koiejności reakcji pokazanych na rysunkach fig. 4A i 4B, i jest szczegółowo opisana poniżej.
(i) N-benzyioksykarbonyio-3-piroiidynoi: Do schłodzonego (0°C) roztworu (R)-(+)-3-piroiidynoiu (20,0 g, 98%, 224,9 mmoi) i trietyioaminy (79,2 mi, 99%, 562 mmoi) w dichiorometanie (200 mi) dodano kropiami roztwór trichiorku β-fenyioetyiu (33,8 mi, 95%, 224,9 mmoi) w dichiorometanie (80 mi). Dodawanie trwało 45 minut, następnie pozwoiono, by mieszanina reakcyjna (żółta zawiesina) osiągnęła temperaturę pokojową, i mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie zatrzymano reakcję dodając roztwór wodny 1M HCi (350 mi), i zebrano fazę organiczną. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano dichiorometanem (2 x 150 mi), a połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczainika in vacuo otrzymano 59,62 g jasnożółtego oieju, który poddano działaniu wysokiej próżni na 15 minut, uzyskując 58,23 g (17% więcej, niż przewidywała teoria) surowego tytułowego związku, gotowego do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
(ii) N-benzyioksykarbonyio-3-piroiidynon: Do schłodzonego (-60°C) roztworu chiorku oksaiiiu (23 mi, 98%, 258,6 mmoi) w dichiorometanie (400 mi) dodano kropiami roztwór bezwodnego dimetyiosuifotienku (36,7 mi, 517,3 mmoi) w dichiorometanie (20 mi) w takim tempie, aby utrzymać temperaturę poniżej -40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -60°C. Następnie dodano kropiami roztwór N-benzyioksykarbonyi-3-piroiidynoiu (58,22 g, etap i, nie więcej, niż 224,9 mmoi) w dichiorometanie (80 mi), utrzymując temperaturę poniżej -50°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -60°C przed dodaniem trietyioaminy (158,3 mi, 99%, 1,125 mmoi). Powstałej mieszaninie pozwoiono ogrzać się do temperatury pokojowej, a następnie przepłukano ją wodą (600 mi), wodnym roztworem 1M HCi (580 mi) i wodą (400 mi). Fazę organiczną osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo otrzymując 54,5 g bursztynowego oieju, który poddano działaniu wysokiej próżni z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 25 minut, uzyskując 52,08 g (5,6% ponad przewidywania) surowego tytułowego związku gotowego do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
(iii) 7-benzyioksykarbonyio-1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonan: mieszaninę N-benzyioksykarbonyio-3-piroiidynonu (51,98 g, etap ii, nie więcej, niż 224,9 mmoi) i giikoiu etyienowego (18,8 mi, 99%, 337,4 mmoi) w toiuenie (180 mi) z kataiityczną iiością monowodorku kwasu p-toiuenosuifonowego (1,04 g, 5,4 mmoi) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Dean & Stark przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono większą iiością toiuenu (250 mi) i przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęgianu sodu (150 mi) i nasyconym roztworem wodnym chiorku sodu (2 x 150 mi). Połączone fazy wodne ekstrahowano toiuenem (100 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo uzyskując 76,9 g ciemnego oieju. Nieoczyszczony produkt rozpuszczono w etanoiu (500 mi) i przepuszczono przez złoże z aktywnego węgia (80 g),
PL 197 293 B1 odbarwiając uzyskany roztwór. Węgiel przepłukano etanolem (1000 ml) i toluenem (500 ml). Przesącz zatężono in vacuo i poddano działaniu wysokiej próżni przez godzinę, otrzymując 63,25 g (6,8% więcej, niż przewidywano) surowego tytułowego związku, gotowego do kolejnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(iv) 1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonan: Mieszaninę 7-benzyloksykarbonylo-1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanu (34,79 g, etap iii, nie więcej, niż 123,7 mmol) i 10% Pd-C (13,9 g) w etanolu (90 ml) poddano hydrogenolizie (60 psi) w aparacie wstrząsającym Parr w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Katalizator odfiltrowano, rozpuszczalnik odparowano in vacuo a resztę przepompowano w wysokiej próżni przez 20 minut, uzyskując 15,86 g tytułowego związku (wydajność 99,3%).
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)cykloheksanol: mieszaninę 1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanu (23,54 g, etap iv, nie więcej, niż 182 mmol), tlenku cykloheksenu (22,6 ml, 98%, 219 mmol) i wody (7,8 ml) podgrzano do 80°C na 2 godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono między roztwór wodny 40% wodorotlenku sodu (60 ml) i eter dietylowy (120 ml). Zasadową fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 120 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo. Resztę przepompowano pod działaniem wysokiej próżni w 50°C przez godzinę, mieszając (w celu usunięcia nadmiaru tlenku cykloheksenu) otrzymując 32,79 g nieoczyszczonego związku tytułowego (wydajność 79,3%).
(vi) Do schłodzonego (-0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)cykloheksanolu (27,47 g, 120 mmol, etap v) i trietyloaminy (15,86 g, 156 mmol) w dichlorometanie (240 ml) dodano kroplami roztwór chlorku metanosulfonylu (18,23 g, 156 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przepłukano ją mieszaniną nasyconego wodą wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (1:1, v/v, 120 ml). Fazę po płukaniu zebrano i ekstrahowano dichlorometanem (120 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalnik in vacuo, a resztę przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 4 godziny, uzyskując surowy metanosulfonian gotowy do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(vii) Do wodorku sodu (4,32 g, 144 mmol) zawieszoneeo w bezwodnym eterzeetylowym gllkolu dimetylowego (80 ml) dodano roztwór 1-naftenetanolu (25,31 g, 144 mmol) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
(viii) (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan: roztwór metanosulfonianu (vi) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml) dodano szybko do alkoholanu (vii) i powstałą mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod argonem przez 66 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zalano wodą (200 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą (500 ml) i zakwaszono wodnym roztworem 10% HCl do pH 0,5. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 500 ml), aby wyekstrahować 1-naftenetanol, który nie wziął udziału w reakcji pH wodnego roztworu doprowadzono do pH 4,8 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH i ekstrahowano eterem dietylowym (600 ml). Następnie doprowadzono roztwór do pH 5,7 i ekstrahowano eterem dietylowym (600 ml). Tę samą procedurę powtórzono dla pH 6,5 i 12,1. Analiza różnych ekstraktów eterowych za pomocą chromatografii gazowej wykazała, że ekstrakty organiczne uzyskane przy pH 4,8, 5,7 i 6,5 zawierały tytułowy związek, natomiast ekstrakt eterowy przy pH 12,1 zawierał jedynie nieznane zanieczyszczenia. Organiczne ekstrakty uzyskane przy pH 4,8, 5,7 i 6,5 połączono i osuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, natomiast resztę przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 3,5 godziny, uzyskując 35,82 g (wydajność 75%) tytułowego związku gotowego do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(ix) monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu: roztwór (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu (13,73 g, 36 mmol, etap vi) z wodnym roztworem 6M HCl (50 ml) w 2-butanonie (200 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Butanon odparowano in vacuo, a pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do 250 ml. Roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 200 ml) a następnie dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozostały olej azeotropowo osuszono toluenem. Pozostały kleisty produkt mieszano gwałtownie przez noc z eterem dietylowym (500 ml), zarysowując od czasu do czasu, aby wywołać krystalizację produktu reakcji. Powstałą substancję stałą zebrano
PL 197 293 B1 i rozpuszczono w niewielkiej objętości dichlorometanu (~10 ml), dodanie dużej objętości eteru dietylowego (~400 ml) wywołało krystalizację. Substancję stałą zebrano i osuszono pod działaniem wysokiej próżni przez 3 godziny, uzyskując 9,3 g (wydajność 76%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest zamieszczona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 16
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1 -(2-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #16)
Związek 16 przygotowano według metody podobnej do pokazanej na fig. 1 i opisanej szczegółowo w przykładzie 14.
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-acetylopiperazynylo)-1-cykloheksanol: mieszaninę 1-acetylopiperazyny (5 g, 39 mol) i tlenku cykloheksenu (3,95 ml, 39 mol) w wodzie (1,2 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i rozdzielono pomiędzy fazy wodną (wodny roztwór 40% NaOH (20 ml)) i organiczną (eter dietylowy (2 x 20 ml)). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując 7,63 g (wydajność 87%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylopiperazynylo)-1-cykloheksanolu (3,65 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano kroplami roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (1,55 ml, 20 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, a następnie pozwolono jej osiągnąć temperaturę pokojową. Następnie przepłukano ją wodą (2 x 50 ml), a połączone wodne roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian nadający się do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
(iii) Do zawiesiny wodorku sodu (0,8 g, 24 mmol, poprzednio przepłukanego heksanami (2 x 15 ml)) w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano roztwór 2-naftenetanolu w bezwodnym dimetyloformamidzie (50 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
(iv) monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-acetylopiperazynylo)-1-(2-naftenetoksy)cykloheksanu: Metanosulfonian (ii) w roztworze bezwodnego dimetyloformamidu (50 ml) dodano szybko do mieszaniny alkoholanu (iii), a otrzymaną mieszaninę podgrzano do 80°C na 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (800 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (200 ml) i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozostały olej przemyto wodą (800 ml), a powstały roztwór wodny zakwaszono do pH 2 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 40 ml), aby wyekstrahować 2-naftenetanol, który nie wziął udziału w reakcji. Fazę wodną doprowadzono do pH 10 za pomocą wodnego roztworu 50% NaOH, i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo uzyskując nieoczyszczony wolny aminoeter. Oczyszczanie za pomocą chromatografii kolumnowej na silikażelu, przy użyciu mieszaniny octan etylu-dichlorometan (1:1, v/v) jako eluentu, pozwoliło uzyskać czystą wolną zasadę. Przejście do soli chlorowodorowej osiągnięto za pomocą eterowego HCl, a następnie przeprowadzono krystalizację w mieszaninie etanol-eter dietylowy, uzyskując tytułowy związek, którego analiza elementarna znajduje się w tabeli 1.
P r z y k ł a d 17
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #17)
Związek 17 przygotowano w 10 etapach, według procedury opisanej w przykładzie 16. Etapy od (i) do (v) są identyczne, jak te w przykładzie 16.
(vi) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7ylo)cykloheksanolu (27,77 g, 120 mmol) i trietyloaminy (22 ml, 156 mmol) w dichlorometanie (240 ml) dodano roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (12,32 ml, 156 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie przemyto ją wodą (2 x 100 ml), a połączone roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (120 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian, który przed etapem ix przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 4 godziny.
PL 197 293 B1 (vii) alkohol 2,6-dichlorofenetylowy: do zawiesiny wodorku glinu litu (13,75 g, 365,75 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (500 ml) dodano przez lejek do materiałów sypkich kwas 2,6-dichlorofenylooctowy (50 g, 243,75 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano przez powolne dodanie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu (25 ml). Powstałą zawiesinę mieszano przez 3 godziny, a następnie odfiltrowano. Nierozpuszczone resztki przemyto eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone filtraty eterowe osuszono siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano in vacuo, uzyskując 38,6 g (wydajność 85%) tytułowego związku.
(viii) Do wodorku sodu, (144 mmol, 4,32 g, dyspersja w 80% oleju), w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml) dodano roztwór alkoholu 2,6-dichlorofenetylowego (27,65 g, 144 mmol) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej przez 4 godziny.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksan: metanosulfonian (vi) w bezwodnym eterze etylowym glikolu dimetylowego (80 ml) dodano szybko do mieszaniny alkoholanu (viii), a powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 66 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do objętości 700 ml, zakwaszono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl, i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 600 ml). pH fazy wodnej doprowadzono do pH 5,9, a następnie ekstrahowano ją eterem dietylowym (700 ml). Ekstrakt organiczny osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując 34 g tytułowego związku (wydajność 70%).
(x) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu: mieszaninę (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(2,6-dichlorofenetoksy) cykloheksanu (15,85 g, 38,9 mmol, etap ix) i wodnego roztworu 6M HCl (100 ml) w 2-butanonie (400 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (400 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Fazę organiczną powtórnie rozcieńczono wodą (400 ml), ekstrahowano eterem dietylowym (500 ml) i dichlorometanem (2 x 600 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Azeotropowa destylacja toluenem pozwoliła uzyskać tytułowy związek, który dalej osuszono pod działaniem wysokiej próżni przez 15 minut. Krystalizację soli chlorowodorkowej osiągnięto przez utarcie na proszek w eterze dietylowym, kryształy zebrano i powtórnie skrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy, uzyskując 11,85 g czystego produktu (wydajność 77%), którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 18
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #18) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan (1,2 g, 3,14 mmol, z przykładu 15, etap viii) w eterze dietylowym (80 ml) poddano działaniu eterowego HCl. Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, resztę spłukano eterem dietylowym, ucieranie na proszek dało substancję stałą, którą zebrano i strącono z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, uzyskując 0,85 g tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 19
Monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinylo)-1-[(trifluorometylo)fenetoksy]cykloheksanu (Związek #19) (i) 2-(4-morfollnylo) cykloheksanom: Do schłodzonego (-70°C) roztworu chlorku oksalliu (20 mil 0,23 mmol) w dichlorometanie (500 ml) dodano kroplami zawiesinę bezwodnego dimetylosulfotlenku (34 ml, 0,48 mmol) w dichlorometanie (50 ml), i powstałą mieszaninę mieszano 5 minut w temperaturze poniżej -60°C. Następnie dodano kroplami roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)cykloheksanolu (37,05 g, 0,2 mmol) w dichlorometanie (50 ml), tak, aby zachować temperaturę reakcji poniżej -60°C, i mieszano przez 15 minut. Trietyloaminę (140 ml) dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, zachowując temperaturę reakcji poniżej -50°C, a następnie mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (600 ml), oddzielono fazę wodną i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 500 ml). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Destylacja próżniowa pozwoliła uzyskać 35,1 g (wydajność 95%) tytułowego związku.
PL 197 293 B1 (ii) 2-(4-morfolinylo) cykloheksanol: do schłodzonej (0°C) zawiesiny borowodorku sodu (2,14 g, 56 mmol) w izopropanoiu (120 mi) dodano roztwór 2-(4-morfoiinyio) cykioheksanoiu (24,7 g, 135 mmoi) w izopropanoiu (80 mi). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 min, a następnie 30 min w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (200 mi), i odparowano rozpuszczainik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny ekstrahowano octanem etyiu (4 x 50 mi), połączone A ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo, uzyskując 22,48 g tytułowego związku, gotowego do następnego etapu bez daiszego oczyszczania.
(iii) Z-ttrifluorOmetylofenylooctan 11S,2R)/11R,2S)-2-(4-mor'foiinylo)cykloheksylu: mieszaninę 2-(4-morfoiinyio) cykioheksanoiu (7,41 g, 40 mmoi, etap ii), kwasu 2-(trifIuorometyio) fenyiooctowego (10,21 g, 49 mmoi) i mono wodorku kwasu p-toiuenosuifonowego (40 mg) w toiuenie (60 mi) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Dean & Stark przez 48 godzin. Do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodny wodorowęgianu sodu (40 mi), oddzieiono fazę wodną i ekstrahowano octanem etyiu (3 x 50 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo, uzyskując mieszaninę 2-(trifIuorometyio) fenyiooctanu (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfoiinyio) cykioheksyiu i 2-(trifIuorometyio) fenyiooctanu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfoiinyio) cykioheksyiu. Chromatografia na suchej koiumnie mieszaniny cis/trans z mieszaniną octan etyiu-heksany (+0,5% izopropyiaminy, v/v) jako eiuentem pozwoiiła uzyskać 3,19 g surowego tytułowego związku zanieczyszczonego wyjściowym 2-(4-morfoiinyio) cykioheksanoiem. Nieoczyszczony produkt rozdzieiono w dichiorometanie (50 mi) i roztworze wodnym 0,5M HCi (7 mi). Fazę wodną oddzieiono i daiej ekstrahowano dichiorometanem (2 x 18 mi). Połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo. Po krystaiizacji z mieszaniny etanoi-heksany uzyskano 2,78 g tytułowego związku.
(iv) monochlorowodorek (1S.2R)/(1R.2S)-2-(4-morfoiinyio)-1-[(2-trifiuorometylo)fenetoksy]cykloheksanu: do mieszaniny 2-(trifIuorometyio)fenyiooctanu (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfoiinyio)cykioheksyiu (1,64 g, 4,28 mmoi, etap iii) i borowodorku sodu (332 mg, 8,70 mmoi) w bezwodnym tetrahydrofuranie (35 mi) ogrzewanej do wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano roztwór trifiuorku boru eteru di etyiowego (8,2 mi, 65 mmoi) w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatrzymano dodając wody (~70 mi), rozpuszczainik organiczny odparowano in vacuo, i doprowadzono pH pozostałego wodnego roztworu do pH 9,6. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietyiowym (2 x 70 mi), połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo. Pozostałość rozdzieiono w wodnym roztworze 0,5M HCi (50 mi) i eterze dietyiowym (2 x 50 mi). Roztwór doprowadzono do pH 5,9 i ekstrahowano eterem dietyiowym (50 mi). Fazę organiczną zebrano, osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo, uzyskując nieoczyszczony woiny aminoeter. Woiną zasadę przekształcono w sói chiorowodorową przez rozdział w wodnym roztworze 0,5M HCi (10 mi) i dichiorometanie (10 mi). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano jeszcze raz dichiorometanem (10 mi), połączone fazy organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo. Po krystaiizacji z mieszaniny etanoi-heksany uzyskano 636 mg (wydajność 38%) tytułowego związku, którego anaiiza eiementarna zamieszczona jest w tabeii 1
P r z y k ł a d 20
Monochiorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopiroiidynyio)-1 -[3-(cykioheksyio)propoksy]cykioheksanu (Związek #20) (i) bromek 3-cykioheksyio-1-propyiu: do schłodzonego (0°C) 3-cykioheksyio-1-propanoiu (5 g, 35,15 mmoi) dodano powoii roztwór tribromku fosforu (1,1 mi, 17,6 mmoi) w dichiorometanie (2 mi). Po skończeniu dodawania pozwoiono mieszaninie reakcyjnej osiągnąć temperaturę pokojową i mieszano przez 4 godziny. Reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór wodny wodorowęgianu sodu (5 mi) i 10% NaOH (10 mi). Powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem dietyiowym (3 x 50 mi), połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczainik in vacuo uzyskując oiej. Za pomocą destyiacji próżniowej otrzymano 3,4 g (wydajność 47%) tytułowego związku.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yi]-1-[3-(cykioheksyio)propoksy]cykioheksan: do zawiesiny wodorku sodu (200 mg, 8,33 mmoi) w bezwodnym dimetyioformamidzie (20 mi) dodano roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-yio) cykioheksanoiu (1,5 g, 6,6 mmoi) w bezwodnym dimetyioformamidzie (10 mi). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, a następnie dodano szybko roztwór bromku 3-(cykioheksyio) propyiu (1,67 g, 8,15 mmoi) w bezwodnym dimetyioformamidzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie wiano ją do wody (200 mi) i ekstrahowano octanem
PL 197 293 B1 etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przepłukano solanką (50 ml) i odparowano rozpuszczalnik in vacuo. Pozostałość spłukano wodą (50 ml) i doprowadzono do pH 1 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), doprowadzono do pH 5,0-5,5 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne w pH 5,0-5,5 zatężono in vacuo otrzymując surowy związek tytułowy, gotowy do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(iii) monochlorowodorek (1R,2S)/(1S.2R)-2-(3-ketopirOlidynylo)-1-[3-(cykloheksylo)propoksy]cykloheksanu: (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1-[3-(cykloheksylo)propoksy]cykloheksan (ii) w mieszaninie wodny roztwór 6M HCl-butanon (1:4, v/v, 100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, a pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą (~50 ml). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (50 ml), a następnie dichlorometanem (3 x 50 ml). Ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano in vacuo uzyskując surowy związek tytułowy. Sól chlorowodorową wykrystalizowano ucierając na proszek w mieszaninie eter dietylowyheksany (1:1, v/v, ~200 ml), a następnie wytrącając z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowyheksany, dzięki czemu uzyskano 0,8 g tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 21
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #21) (i) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu: do schłodzonego (0°C) roztworu borowodorku sodu w izopropanolu (20 ml) dodano roztwór monochlorowodorku (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu (1,4 g, 3,75 mmol) w izopropanolu (30 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 min w 0°C, a następnie 30 min w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano przez dodanie wody, odparowano mieszaninę reakcyjną do sucha, a pozostałość przemyto dichlorometanem (2 x 20 ml). Płukania dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać tytułowy związek.
(ii) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu: pośredni alkohol (i) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w bezwodniku octowym (15 ml) przez 2 godziny. Nadmiar bezwodnika octowego usunięto in vacuo; resztę zalano wodą i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 30 ml). Wodny roztwór doprowadzono do pH 8 i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacno. Pozostały olej rozpuszczono w niewielkiej objętości dichlorometanu i dodano dużą objętość eteru dietylowego, aby wywołać krystalizację. Otrzymano 1,0 g (wydajność 65%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 22
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1 -[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu (Związek #22)
Związek 22 przygotowano według procedury syntezy eteru Williamsona. Do zawiesiny wodorku sodu (dyspersja w 80% oleju, 337 mg, 11 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (20 ml) dodano roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-cykloheksanolu (2 g, 10,8 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej, następnie dodano roztwór bromku 2,6-dichloroben-zylu w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (40 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono większą ilością wody (~60 ml) i zakwaszono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml), a następnie doprowadzono do pH 5,5. Ekstrakcja eterem dietylowym (3 x 50 ml), osuszanie siarczanem sodu i zatężenie in vacuo pozwoliło uzyskać czysty aminoeter. Sól chlorowodorową wytrącono po potraktowaniu wolnej zasady eterowym HCl. Po krystalizacji z mieszaniny aceton-metanol-eter dietylowy otrzymano 2,6 g (wydajność 68%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
PL 197 293 B1
P r z y k ł a d 23
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu (Związek #23)
Związek 23 przygotowano w siedmiu etapach, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 15. Etapy od i do v były identyczne z opisanymi w przykładzie 15. Syntezę eteru (etap vi) przeprowadzono według procedury syntezy eteru Williamsona, jak w przykładzie 22.
(vi) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7ylo]-1-[(2,6-dichlorofenylometoksy]cykloheksan: Do zawiesiny wodorku sodu, (dyspersja w 80% oleju, 222 mg, 7,25 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (20 ml) dodano roztwór (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonylo)cykloheksanolu (1,5 g, 6,6 mmol, etap v przykładu 15) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano roztwór bromku 2,6-dichlorobenzylu (1,9 g, 7,9 mmol) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin w obojętnej atmosferze argonowej, rozpuszczalnik odparowano in vacuo, a pozostałą resztę wlano do wody (70 ml). Roztwór wodny zakwaszono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml). Następnie roztwór wodny doprowadzono do pH 4,5-5,5, ekstrahowano eterem dietylowym (4 x 40 ml), osuszono połączone ekstrakty organiczne siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując tytułowy produkt pośredni.
(vii) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-[(2,6-dichlorofenylo)metoksy]cykloheksanu: przejściowy ketol (etap vi) w mieszaninie 6M HCl-butanon (1:4, v/v, 100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Butanon odparowano in vacuo, a pozostałą fazę wodną rozcieńczono większą objętością wody (100 ml). Kwaśną fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml), a następnie dichlorometanem (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, otrzymując surowy związek tytułowy. Produkt skrystalizowano przez ucieranie na proszek w eterze dietylowym i powtórne strącenie z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, uzyskując 1,8 g (wydajność 72%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 24
Monochlorowodorek(1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #24)
Do roztworu związku 17 (5 g, 12,7 mmol) w izopropanolu (120 ml) dodano borowodorek sodu (2 g, 52,8 mmol) w proszku, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji. Reakcję zatrzymano wodą (40 ml) i zatężono do sucha. Resztę spłukano dichlorometanem (50 ml); filtrat osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując tytułowy związek, który skrystalizował po 3 godzinach pod działaniem wysokiej próżni. Wyniki analizy elementarnej produktu są przedstawione w tabeli 1.
P r z y k ł a d 25
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyletoksy)cykloheksanu (Związek #25)
Związek 25 przygotowano w 25 etapach według procedury identycznej z opisaną w przykładach 15 i 17. Etapy od i do v były identyczne, jak w przykładzie 15.
(vi) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo) cykloheksanolu (2,0 g, 8,8 mmol) i trietyloaminy (2,1 ml, 15 mmol) w dichlorometanie (30 ml) dodano roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (0,9 ml, 11,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie rozcieńczono ją dichlorometanem (25 ml), przemyto wodą (2 x 25 ml), a połączone roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (25 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, aby uzyskać nieoczyszczony metanosulfonian, który przed etapem ix przepompowano pod działaniem wysokiej próżni przez 30 minut.
(vii) alkohol (2,6-difenylo)etylowy: do zawiesiny wodorku glinu litu (2,85 g, 23,56 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (150 ml) dodano kwas difenylooctowy w postaci proszku (5,0 g, 56 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną delikatnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór wodny siarczanu sodu, a powstały osad odfiltrowano. Filtrat zatężono in vacuo, otrzymując 4,0 g (wydajność 86%) tytułowego związku.
PL 197 293 B1 (viii) Do wodorku sodu (10,56 mmol, 253 mg) uprzednio przemytego heksanami, w zawiesinie w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml) dodano roztwór alkoholu 2,2-difenyloetylowego (2,09 g, 10,56 mmol, etap vii) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej przez 30 minut.
(ix) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(2,2-difenyletoksy)-cykloheksan: metanosulfonian (vi) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (20 ml) dodano szybko do alkoholami (viii), a powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 dni. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, resztę rozpuszczono w wodzie (50 ml) i doprowadzono do pH 1,0 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), fazę wodną zebrano i doprowadzono do pH 6,0. Następnie ekstrahowano ją eterem dietylowym (2 x 50 ml), osuszono ekstrakt siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo, uzyskując 1,55 g (wydajność 43%) tytułowego związku.
(x) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu: mieszaninę (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu (1,55 g, 3,8 mmol) w 6M HCl-butanonie (1:4, v/v, 50 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Butanon odparowano in vacuo, a pozostałość rozcieńczono wodą (50 ml). Roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), fazę wodną zebrano i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, uzyskując nieoczyszczony tytułowy związek. Krystalizację soli chlorowodorkowej osiągnięto przez utarcie na proszek w eterze dietylowym i strącenie z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, uzyskując 1,21 g (wydajność 80%) tytułowego związku, którego analiza elementarna jest przedstawiona w tabeli 1.
P r z y k ł a d 26
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek #26) (i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)cykloheksanol: do bezwodnego nadchloranu magnezu (12,93 g, 53,3 mmol) dodano roztwór tlenku cykloheksenu (6,1 ml, 58,6 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (25 ml), a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min. Następnie dodano roztwór tiazolidyny (5,16 g, 55 mmol) w bezwodnym acetonitrylu i podgrzano reakcję do 35°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono in vacuo, a resztę rozdzielono w wodzie (350 ml) i eterze dietylowym (350 ml). Fazę wodną oddzielono i jeszcze raz ekstrahowano eterem dietylowym (350 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo, otrzymując surowy produkt. Surowy aminoalkohol oczyszczono za pomocą chromatografii suchokolumnowej, z mieszaniną octan etylu-heksany (1:1, v/v) jako eluentem, uzyskując 4,83 g (47% wydajność) tytułowego związku.
(ii) Do schłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)cykloheksanolu (3,17 g, 16,9 mmol) i trietyloaminy (3,08 ml, 22,0 mmol) w dichlorometanie (30 ml) dodano kroplami chlorek kwasu metanosulfonowego (1,74 ml, 22 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie rozcieńczono ją dichlorometanem (20 ml) i przemyto wodą (2 x 30 ml). Połączone roztwory po płukaniu ekstrahowano za pomocą dichlorometanu (25 ml), a połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano metanosulfonian, gotowy do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(iii) Do wodorku sodu (dyspersja w 80% oleju, 608 mg, 20,28 mmol) w eterze etylowym gllkolu dimetylowego (30 ml) dodano roztwór alkoholu 2,6-dichlorofenetylowego (3,87 g, 20,28 mmol, przykład 4, etap vii) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze argonowej przez 2 godziny.
(iv) Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu: metanosulfonian (ii) w eterze etylowym glikolu dimetylowego (15 ml) dodano szybko do alkoholami (iii) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (100 ml) i odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą (100 ml) i doprowadzono do pH 1,5. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml), połączone ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik in vacuo uzyskując nieoczyszczoną wolną zasadę. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii suchokolumnowej, z mieszaniną octan etyluheksany (1:10, v/v) jako eluentem, uzyskując 2,4 g wolnego aminoeteru. Konwersję czystego produktu
PL 197 293 B1 (1,0 g) w sól chlorowodorową uzyskano za pomocą eterowego HCl, a powstałą sól skrystalizowano z mieszaniny aceton-eter dietylowy, uzyskując 4,69 g tytułowego związku, którego analiza elementarna zamieszczona jest w tabeli 1.
P r z y k ł a d 27
Monochlorowodorek(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu (Związek #27)
Związek 27 przygotowano w ośmiu etapach, zgodnie ze schematem syntezy przedstawionym na fig. 3. Etapy od i do iv były identyczne z opisanymi w przykładzie 15.
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftenetoksy)cykloheksanol: do bezwodnego nadchloranu magnezu (270 mg, 1,2 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1,7 ml) dodano roztwór tlenku cykloheksenu (0,12 g, 1,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min, a następnie dodano 1-naftenetanol (2,7 g, 10,15 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodając więcej tlenku cykloheksenu (2,0 ml, 2,0 g, 20 mmol) w tempie 0,4 ml/godz. Po 16 godzinach schłodzono mieszaninę reakcyjną, i rozdzielono w eterze dietylowym (50 ml) i nasyconym roztworze wodnym wodorotlenku sodu (30 ml). Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem dietylowym 4v (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (15 ml), solanką (15 ml) i osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo otrzymano surowy związek tytułowy, gotowy do kolejnego etapu bez dalszego oczyszczania.
(vi) 1-(1-naftenetoksy)-2-cykloheksanon: Do roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftenetoksy)-1-cykloheksanolu (1,0 g, etap v) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano małymi porcjami dichromian pirydyny (5,0 g, 13,2 mmol), a powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do wody (100 ml), a powstałą zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem 1M NaOH (30 ml), solanką (30 ml) i osuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy związek tytułowy, gotowy do następnego etapu reakcji.
(vii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan: do roztworu 1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanu (5,17 g, 40 mmol) i 1-(1-naftenetoksy)-2-cykloheksanonu (1,79 g, 6,58 mmol, etap vi, czystość 77%) w bezwodnym metanolu (10 ml) dodano roztwór 5N HCl w metanolu (2,7 ml), a następnie cyjanoborowodorek sodu (397 mg, 6 mmol). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono bezwodnym metanolem (7 ml) i mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano dodając wodny roztwór 6M HCl (40 ml), odparowano rozpuszczalnik organiczny in vacuo, pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do objętości 100 ml i doprowadzono do pH 0,5 za pomocą wodnego roztworu 6M HCl. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (100 ml), fazę wodną oddzielono i doprowadzono do pH 6,7 za pomocą wodnego roztworu 5M NaOH. Po ekstrakcji eterem dietylowym (100 ml), osuszeniu siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika in vacuo uzyskano, po oczyszczeniu za pomocą chromatografii suchokolumnowej z mieszaninami octan etyluheksany (od 1:9 do 1:6, v/v, +0,5% v/v izopropyloaminy) jako eluentami, 1,28 g surowego (1R, 2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu i (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu. Oddzielenie (1R, 2S)/(1S, 2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu od (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu przeprowadzono za pomocą preparatywnej HPLC (Waters Delta Prep 4000, wkład PrePak 40 x 100 mm, izopropanol-heksany (2:98, v/v, +0,5% dietyloaminy)) otrzymując 590 mg tytułowego związku.
(viii) monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopirolidonylo)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksanu: mieszaninę (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo)-1-(1-naftenetoksy) cykloheksanu (480 mg, 1,23 mmol, etap vii) w roztworze 6M HCl-butanon (1:4, v/v, 40 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny.
Rozpuszczalnik organiczny odparowano in vacuo, a pozostały roztwór wodny rozcieńczono wodą do 50 ml i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 50 ml), a następnie trzykrotnie dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalnik in vacuo, a pozostały olej osuszono dalej azeotropową destylacją toluenem. Tytułowy związek skrystalizowano przez ucieranie na proszek w heksanach (430 mg, wydajność 93%), a jego analizę elementarną zamieszczono w tabeli 1.
PL 197 293 B1
T a b e l a 1
Związek | Wzór | Wyliczone | Zaobserwowane |
1 | C22H30NO2Cl | C 70,29, H 8,04, N 3,73% | C 69,36, H 8,17, N 3,73% |
2 | C22H30NO2Cl | C 70,29, H 8,04, N 3,73% | C 69,78, H 8,06, N 3,56% |
3 | C18H27NO2BrCl | C 53,41, H 6,72, N 3,46% | C 53,16, H 6,77, N 3,35% |
4 | C22H30NO3Cl | C 6742, H 7,72, N 3,57% | C 67,31, H 7,75, N 3,59% |
5 | C18H27NO3BrCl | C 51,38, H 6,47, N 3,33% | C 51,38, H 6,21, N 3,28% |
6 | C20H32NO4Cl | C 62,24, H 8,36, N 3,63% | C 61,69, H 8,64, N 3,63% |
7 | C22H30NOCl | C 73,41, H 8,40, N 3,89% | C 73,26, H 8,64, N 3,94% |
8 | C20H28NO2SCl | C 62,89, H 7,39, N 3,67% | C 61,94, H 7,42, N 3,70% |
9 | C20H28NO2SCl | C 62,89, H 7,39, N 3,67% | C 62,53, H 7,56, N 3,64% |
10 | C18H27NO2BrCl | C 53,41, H 6,72, N 3,46% | C 53,29, H 6,94, N 3,57% |
11 | C18H27NO2BrCl | C 53,41, H 6,72, N 3,46% | C 52,61, H 7,46, N 4,01% |
12 | C21 H34NO4Cl | C 63,06, H 8,57, N 3,50% | C 62,45, H 8,41, N 3,45% |
14 | C18H26NO2Cl3 | C 54,77, H 6,64, N 3,55% | C 58,80, H 6,85, N 3,51% |
15 | C22H28NO2Cl | C 70,67, H 7,55, N 3,75% | C 70,12, H 7,55, N 3,73% |
16 | C24H33N2O2Cl.H2O | C 63,63, H 8,23, N 6,18% | C 62,93, H 8,56, N 6,05% |
17 | C18H24NO2Cl3 | C 55,05, H 6,16, N 3, 57% | C 54,39, H 6,30, N 3,49% |
18 | C24H32NO3Cl | C 68,97, H 7,72, N 3,35% | C 68,49, H 7,64, N 3,31% |
19 | C19H27NO2CF3 | C 57,94, H 6,91, N 3,56% | C 57,75, H 6,91, N 3,56% |
20 | C19H34NO2Cl | C 66,35, H 9,96, N 4,07% | C 66,22, H 9,72, N 4,12% |
21 | C24H32NO3Cl | C 68,97, H 7,72, N 3,35% | C 67,52, H 7,99, N 3,17% |
22 | C17H24NO2Cl2.H2O | C 51,21, H 6,57, N 3,51% | C 51,03, H 6,57, N 3,36% |
23 | CvH22NO2Cl2 | C 53,91, H 5,86, N 3,70% | C 53,88, H 5,79, N 3,59% |
24 | C18H26NO2Cl3.H2O | C 52,38, H 6,84, N 3,39% | C 53,98, H 7,24, N 3,33% |
25 | C24H30NO2Cl | C 72,07, H 7,56, N 3,50% | C 71,87, H 7,57, N 3,51% |
26 | C17H24NOCL3S | C 51,46, H 6,10, N 3,53% | C 51,48, H 5,86, N 3,44% |
27 | C22H28NO2Cl | C 70,67, H 7,55, N 3,75% | C 70,63, H 7,53, N 3,65% |
P r z y k ł a d 28
Ocena skuteczności przeciwdziałania arytmii
Skuteczność przeciwdziałania arytmii oceniano badając efekt związku na występowanie arytmii sercowych u przytomnych szczurów poddanych zamknięciu tętnicy wieńcowej. Szczury ważące 200-300 gramów poddano przygotowawczej operacji chirurgicznej i przydzielono do grup w sposób losowy. W każdym przypadku zwierzę podczas przygotowań operacyjnych znieczulano halotanem. Do lewej tętnicy udowej wprowadzono kaniulę, aby wykonywać pomiary średniego ciśnienia krwi tętniczej i pobierać próbki krwi. Do lewej żyły udowej także wprowadzono kaniulę w celu podawania leków. Otwarto jamę klatki piersiowej i wokół lewej przedniej zstępującej arterii wieńcowej luźno ułożono polietylenowy zwierak. Następnie zamknięto jamę klatki piersiowej. EKG wykonywano umieszczając elektrody wzdłuż anatomicznej osi serca. Wszystkie kaniulę i przewody elektrod wychodziły na zewnątrz w rejonie międzyłopatkowym. Infuzję nośnika lub testowanego związku rozpoczynano od 30 minut do 2 godzin po operacji, losowo, z wykorzystaniem podwójnej ślepej próby. Po 15 mi-nutach infuzji ściągano zwierak, aby wystąpiło zamknięcie arterii wieńcowej. EKG, arytmię, ciśnienie krwi, częstość uderzeń serca i śmiertelność monitorowano w ciągu 30 minut
PL 197 293 B1 po zamknięciu arterii. Arytmię mierzono jako częstoskurcz komorowy (VT) oraz migotanie komór (VF) i punktowano według Curtis M.J. i Walker M.J.A., Cardiovasc. Res. 22 (1998) (patrz tabela 2).
T a b e l a 2
Punktacja | Opis |
0 | 0-49VPB |
1 | 50 -499 VPB |
2 | > 499 VPB i/lub 1 przypadek spontanicznie zanikającego VT lub VF |
3 | > 1 przypadek VT lub VF lub obu (> 60 sekund całkowitego połączonego trwania) |
4 | VT lub VF lub oba (60 - 119 sekund całkowitego połączonego trwania) |
5 | VT lub VF lub oba ( > 119 sekund całkowitego połączonego trwania) |
6 | śmiertelne VF rozpoczynające się >15 minut po zaniknięciu arterii |
7 | śmiertelne VF rozpoczynające się między 4 min a 14 min 59 sek po zamknięciu |
8 | śmiertelne VF rozpoczynające się między 1 min a 3 min 59 sek po zamknięciu |
9 | śmiertelne VF rozpoczynające się <1 minutę po zamknięciu arterii |
gdzie: VPB - przedwczesne pobudzenia komorowe VT - częstoskurcz komorowy VF - migotanie komór
Szczury wykluczano z badań, jeśli nie wykazywały przed zamknięciem arterii stężenia potasu w surowicy od 2,9 do 3,9 mM. Zamknięcie arterii wiąże się ze zwiększeniem wysokości załamka R i podniesienia odcinka S-T elektrokardiogramu; oraz obszaru zamknięcia (mierzonego pośmiertnie za pomocą perfuzji barwnikiem kardiozieleni) między 25 a 50% całkowitej wagi lewej komory.
W tabeli 3 przedstawiono wyniki testów związków według przedmiotowego wynalazku jako wartości danej szybkości podawania w mikromolach/kg/min (ED50AA), która zmniejsza punktację arytmii w badanych zwierzętach o 50% w stosunku do występującej u zwierząt poddanych działaniu jedynie nośnika, w którym rozpuszczony jest badany lek/leki.
T a b e l a 3
Związek | ED50AA |
1 | 2 |
1 | 0,8 |
2 | 1,0 |
3 | 2,1 |
4 | 2,0 |
5 | 3,0 |
6 | 4,0 |
7 | 4,0 |
8 | 1,0 |
9 | 1,0 |
10 | 2,0 |
11 | 1,0 |
14 | 1,5 |
15 | 0,43 |
17 | 1,1 |
PL 197 293 B1 cd. tabeli 3
1 | 2 |
19 | 1,4 |
21 | 1,4 |
22 | 1,8 |
23 | 2,1 |
24 | 0,6 |
25 | 2,5 |
26 | 6,5 |
P r z y k ł a d 29
Pomiar parametrów EKG
W tym przykładziebadano szczury ważące 200-250 g. Zwierzęta znieczulano 60 mg/kg pentobarbitonu wewnątrzotrzewnowo. Do tętnicy szyjnej i żyły szyjnej wprowadzano kaniulę w celu odpowiednio mierzenia ciśnienia krwi i podawania leków. EKG wykonywano umieszczając elektrody wzdłuż anatomicznej osi serca. Wszystkie związki podawano w jednej dużej dawce.
Badano różne parametry EKG. W tabeli 4 przedstawiono wyniki badań jako ED25 (mikromol/kg), będące dawkami koniecznymi do osiągnięcia 25% wzrostu mierzonego parametru (ne = nie wyznaczono). Wzrost w odcinkach P-R i QRS wskazuje na blokadę sercowych kanałów sodowych, natomiast wzrost w odcinkach Q-T wskazuje na blokadę sercowych pomocniczych kanałów potasowych, co jest cechą leków znoszących arytmię serca typu a1.
T a b e l a 4
Związek | PR | QRS | QT |
1 | ne | ne | 2,5 |
2 | 5,6 | 8 | 2,0 |
3 | 32 | 16 | 3,0 |
6 | ne | ne | ne |
7 | 1,1 | 1,5 | 0,9 |
14 | - | 21,5 | 1,4 |
15 | 15,8 | 7,8 | 3,4 |
17 | 30 | 26 | 4,2 |
21 | 1,7 | 2,3 | 1,6 |
23 | - | 17,2 | 2,7 |
24 | 1,4 | 1,6 | 1,0 |
26 | 2,3 | - | 10 |
P r z y k ł a d 30
Pomiar blokady kanałów sodowych
Szczury przygotowano według procedury opisanej powyżej. Dwie srebrne elektrody stymulujące wsunięto przez ścianę jamy klatki piersiowej i umieszczono w lewej komorze serca. Aby określić próg napięcia dla przechwycenia, dla migotania komorowego i efektywny okres refrakcji, użyto stymulacji falą prostokątną (Howard P.G. i Walker M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)). Tabela 5 zawiera wartości ED25 dla tych wskaźników blokady kanałów sodowych, gdzie ED25 oznacza wyrażone w mikromol/kg/min tempo podawania związku konieczne dla spowodowania 25% wzrostu w stosunku do kontroli. Wzrost oporności wskazuje na dodatkowe zablokowanie kanałów potasowych. Napięcie progowe dla przechwycenia jest oznaczone jako It. Próg napięcia dla migotania oznaczono VFT. Efektywny okres refrakcji oznaczono jako ERP.
PL 197 293 B1
T a b e l a 5
Związek | It | VFT | ERP |
1 | 2,8 | 1,4 | 1,5 |
2 | 0,9 | 0,7 | 1,3 |
3 | 5,8 | ne | 4,0 |
7 | 0,7 | 0,2 | 0,4 |
14 | 6,4 | - | 1,7 |
15 | 5 | 1,2 | 1,6 |
17 | 6 | 7,3 | 7,1 |
23 | 7,6 | 6,2 | 5 |
24 | 1,7 | 1,2 | 1,1 |
26 | 10,5 | 9 | 5,4 |
P r z y k ł a d 31
Psi model stymulacji migotania przedsionków nerwem błędnym
Sposoby ogólne
Psy mieszańce obu płci ważące 15-49 kg znieczulano morfiną (początkowo 2mg/kg domięśniowo, następnie 0,5 mg/kg dożylnie co 2 godziny) i α-chlorazolem (120 mg/kg dożylnie, następnie infuzja 29,25 mg/kg/godz.; St.Georges i in., 1997). Psom zastosowano sztuczne oddychanie mechaniczne powietrzem pokojowym z dodatkiem tlenu przez rurkę dotchawiczą w tempie 20-25 oddechów na minutę z objętością oddechową określoną nomogramem. Mierzono gazy krwi tętniczej i utrzymywano w granicach wartości fizjologicznych (SAO2>90%, pH 7,30-7,45). W tętnicy udowej umieszczono cewniki do mierzenia ciśnienia krwi i gazów krwi, a w obu żyłach udowych cewniki do podawania leków i pobierania próbek żylnych. Drożność cewników utrzymywano za pomocą zawierającego heparynę roztworu soli 0,9%. Temperaturę ciała utrzymywano między 37 a 40°C za pomocą koca grzejącego.
Odsłonięte serce za pomocą torakotomii przyśrodkowej i stworzono kołyskę osierdziową. W prawym przedsionku umieszczono trzy dwubiegunowe elektrody ze stali nierdzewnej pokryte izolacją Teflon™ w celu rejestracji i stymulacji, a jedną elektrodę rejestrującą umieszczono w uszku lewego przedsionka. Do stymulacji prawego przedsionka użyto programowalnego stymulatora (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) 2 milisekund, podwójnie rozkurczowymi impulsami progowymi. W lewej komorze umieszczono dwie elektrody ze stali nierdzewnej izolowane Teflonem™, jedną do rejestracji, jedną do stymulacji. Rozrusznik komorowy o zmiennym rytmie (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) użyto do stymulacji komór w tempie 90 uderzeń/min, kiedy puls komorowy (zwłaszcza podczas stymulacji migotania przedsionków nerwem błędnym) stał się nadmiernie wolny. Do rejestrowania odprowadzeń EKG I i II, elektrogramów przedsionkowych i komorowych, ciśnienia krwi i artefaktów stymulacji użyto przetwornika P23ID, wzmacniacza elektrofizjologicznego (Bloom Associates, Flying Hills, PA) i rejestratora papierowego (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Kanada). Nerwy błędne wyizolowano na karku, podwójnie podwiązane i podzielone, a następnie w każdym nerwie umieszczono elektrodę (patrz niżej). Aby zablokować zmiany spowodowane β-adrenergicznym oddziaływaniem na serce, podano dożylnie nadolol w początkowej dawce 0,5 mg/kg, a następnie 0,25 mg/kg co dwie godziny.
Model migotania przedsionków
Badano wpływ leków na zatrzymanie podtrzymywanego migotania przedsionków mm występującego podczas ciągłej stymulacji nerwu błędnego. Jednobiegunowe elektrody hakowe (stal nierdzewna izolowana Teflonem™, oprócz dystalnych 1-2 cm) włożono przez igłę rozmiar 21 do i wzdłuż trzonu każdego nerwu. W większości eksperymentów jednobiegunowe impulsy aplikowano stymulatorem (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) nastawionym na dostarczanie 0,1 milisekund prostokątnych impulsów o częstotliwości 10 Hz i napięciu równym 60% napięcia potrzebnego do zatrzymania serca. W niektórych doświadczeniach użyto stymulacji dwubiegunowej. Napięcie potrzebne do zatrzymania akcji serca wahało się między 3 a 20 voltów. W warunkach kontrolnych wykonywano krótkie aplikowanie szybkich impulsów przedsionkowych (10 Hz, czterokrotny próg rozkurczowy), żeby
PL 197 293 B1 zaindukować migotanie przedsionków, trwające zwykle ponad 20 min. Napięcie stymulujące nerw błędny dopasowywano w warunkach kontrolnych, a następnie ponownie dopasowywano po każdym aplikowaniu, aby zachować taki sam efekt bradykardii. Migotanie przedsionków definiowano jako szybki (>500 min w warunkach kontrolnych), nieregularny rytm przedsionkowy ze zmienną morfologią elektrogramu.
Pomiar zmiennych elektrofizjologicznych i odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego
Prąd progowy rozkurczowy określano przy długości podstawowego cyklu 300 milisekund zwiększając stopniowo prąd 0,1 mA, dopóki nie uzyskano stabilnego przechwycenia. Dla kolejnych protokołów ustalono prąd o wielkości dwukrotnego progu rozkurczowego. Przedsionkowy i komorowy efektywny okres refrakcji (ERP) mierzono sposobem impulsów zewnętrznych, w zakresie odcinków S1S2, przy długości cyklu podstawowego 300 milisekund. Przedwczesną stymulację zewnętrzną S2 wprowadzano co 15 impulsów podstawowych. Odcinek S1S2 zwiększano etapami 5 milisekundowymi, dopóki nie nastąpiło przechwycenie, przy czym najdłuższy odcinek S1S2 powtarzalnie nie dawał reprodukującej się odpowiedzi definiującej ERP. Próg rozkurczowy i ERP określono dwukrotnie i uśredniono, aby uzyskać pojedynczą wartość. Wartości te znajdowały się zwykle w zakresie 5 milisekund. Przerwę między artefaktami impulsów i szczyt miejscowego elektrogramu mierzono jako wskaźnik szybkości przewodzenia. Długość cykli migotania przedsionków (AFCL) mierzono podczas stymulacji migotania przedsionków nerwem błędnym licząc ilość cykli (ilość uderzeń - 1) w ciągu dwusekundowej przerwy w każdym z miejsc rejestrujących w przedsionkach. Trzy pomiary AFLC uśredniono otrzymując ogólną średnią AFLC dla każdych warunków eksperymentalnych.
Związek napięcie impulsu-częstotliwość skurczów serca dla stymulacji nerwu błędnego ustalono w warunkach kontrolnych w większości eksperymentów. Nerwy błędne stymulowano w sposób opisany powyżej z różnymi napięciami, żeby określić napięcie powodujące zatrzymanie akcji serca (definiowane jako pauza sinusoidy dłuższa, niż 3 sekundy). Odpowiedź na stymulację nerwu błędnego potwierdzano w każdych warunkach eksperymentalnych i dopasowywano napięcie, aby utrzymać odpowiedź częstotliwości serca na stymulację nerwu błędnego na stałym poziomie. W przypadkach, w których nie udało się osiągnąć zatrzymania akcji serca, stymulację nerwu błędnego dopasowywano do napięcia, które dawało dwa dwudziestominutowe epizody migotania przedsionków utrzymywalne w warunkach kontrolnych (patrz niżej).
Protokoły eksperymentalne:
Badane grupy doświadczalne są podsumowane w tabeli 6. Każdy pies otrzymał tylko jeden lek w dawkach opisanych w tabeli 6. Pierwsze serie eksperymentów stanowiły badania zakresu dawki, po których nastąpiły ślepe próby, w których podawano 1-3 dawki. Wszystkie leki podawano dożylnie przez pompkę infuzyjną, świeże roztwory leków przygotowywano w plastikowych pojemnikach w dniu eksperymentu. Parametry stymulacji nerwu błędnego definiowano w warunkach kontrolnych, jak to opisano powyżej, weryfikowano też utrzymanie migotania przedsionków w ciągu 20 minut stymulacji nerwu błędnego w warunkach kontrolnych. Po ustaniu migotania przedsionków określano próg rozkurczowy i ERP przedsionka i komory. Następnie te zmienne powtórnie oceniano w przedsionku podczas stymulacji nerwu błędnego. Badanie elektrofizjologiczne zwykle zajmowało 15-20 min. Potwierdzano odpowiedź częstotliwości skurczów serca na stymulację nerwu błędnego i powtarzano protokół migotania przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego badania elektrofizjologicznego. Pobierano próbkę krwi przed podaniem leku i przywracano migotanie przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego. Pięć minut później podawano jeden z leków w dawkach pokazanych w tabeli 5. Całą dawkę podawano w ciągu 5 minut i natychmiast pobierano próbkę krwi. Nie podawano infuzji podtrzymującej. Jeśli migotanie przedsionków ustało w ciągu 15 minut, powtarzano pomiary elektrofizjologiczne otrzymane w warunkach kontrolnych i pobierano próbkę krwi. Jeżeli migotanie przedsionków nie zostało zatrzymane przez pierwszą dawkę (w ciągu 15 min), pobierano próbkę krwi i przerywano stymulację nerwu błędnego, pozwalając na powrót do rytmu sinusoidalnego. Powtarzano pomiary elektrofizjologiczne i pobierano trzecią, ostatnią próbkę krwi dla tej dawki. Przywracano migotanie przedsionków i powtarzano protokół 100 badania migotania przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego/podania leku/pomiarów elektrofizjologicznych, dopóki migotanie przedsionków nie zostało przerwane przez lek.
Analiza statystyczna;
Dane grupowe są wyrażone jako średnia ±SEM. Analizę statystyczną przeprowadzono dla skutecznych dawek dla AFCL i ERP, używając testu t z poprawką Bonferroini dla wielokrotnych porównań. Wpływ leków na ciśnienie krwi, częstotliwość uderzeń serca, próg rozkurczowy i odcinki EKG
PL 197 293 B1 oceniano przy medianie dawki zatrzymującej migotanie przedsionków. Użyto dwóch testów typu tailed, gdzie p<0,05 do wskazania znaczenia statystycznego.
T a b e l a 6
GRUPY DOŚWIADCZALNE I DAWKI LEKU
Lek | Badany zakres dawki leku (ąmol/kg) | Skuteczne dawki zatrzymujące migotanie przedsionków (ąmol/kg) | Średnia dawka potrzebna do zatrzymania migotania przedsionków (ąmol/kg) | Mediana dawki potrzebnej do zatrzymania migotania przedsionków (ąmol/kg) |
Flekainid | 1,25-10 | 4-2,5; 1-10 | 4±2 | 2,5 |
Pojedynczy lek podawano każdemu psu w dawce mieszczącej się w określonym zakresie, dopóki nie ustało migotanie przedsionków. Pokazano liczbę psów (liczba psów-dawka, w ąmol/kg), u których migotanie przedsionków ustało przy każdej dawce. Pokazano średnią ±SEM oraz medianę dawki potrzebnej do zatrzymania migotania przedsionków. Każdy pies otrzymał tylko jeden lek.
Wykorzystano ten sposób do oceny ilości związków obecnego wynalazku. Wyniki pokazały, że wszystkie testowane związki skutecznie zatrzymują migotanie przedsionków w psim modelu migotania przedsionków w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego. Częstość zmiany jest podobna do tych występujących dla wielu różnych innych leków klasy I i II w tym modelu. Skuteczność flekainidu jako kontroli w obecnym badaniu jest porównywalna do poprzednio opisanych. Wszystkie leki przedłużały ACFL przed zatrzymaniem migotania przedsionków; efekt, który jest ogólnie zgodny z modelem powrotu bodźca w układzie przewodzącym serca dla zakończenia migotania przedsionków. Badane związki obecnego wynalazku nie obniżały ciśnienia krwi ani częstotliwości uderzeń serca dla mediany dawki zatrzymującej migotanie przedsionków. Odpowiedź częstotliwości uderzeń serca na stymulację nerwu błędnego była podobna we wszystkich grupach i nie wpływał na nią żaden z badanych związków. Stymulacja nerwu błędnego napięciem równym 60% napięcia potrzebnego do zatrzymania akcji serca (10±1 V) dawała 1,3±0,1 sekundowe zatrzymanie.
P r z y k ł a d 32
Psi model sterylnego zapalenia osierdzia
Ten model wykorzystywano do charakteryzacji mechanizmów migotania (AF) i trzepotania (AFL) przedsionków. Waldo i współpracownicy odkryli, że AF zależy od powrotu bodźca w układzie przewodzącym serca, i że miejsce zatrzymania znajduje się zwykle w obszarze zwolnionego przewodzenia. Ten psi model przygotowuje się posypując odsłonięte przedsionki talkiem, a następnie wybuchowym stymulowaniem przedsionków w ciągu dni po operacji. AF jest indukowalne dwa dni po operacji, jednakże od czwartego dnia po operacji przewlekłe trzepotanie przedsionków jest najczęściej uzyskiwanym rytmem na skutek stymulacji. Indukowalność AF w 2 dniu jest różna, tak, że tylko 50% psów wykazuje przewlekłe AF (zazwyczaj <60 min) przy wymaganym 30 minutowym. Jednakże przewlekłe trzepotanie przedsionków powstające do czwartego dnia da się zaindukować w większości przypadków. Trzepotanie przedsionków jest łatwiejsze do zmapowania przy badaniu mechanizmów działania leków. Indukowalność AF ustępuje po czwartym dniu od operacji, podobnie, jak AF rozwijające się często po operacji serca, którą naśladuje model sterylnego zapalenia osierdzia. W etiologii pooperacyjnego AF może odgrywać rolę czynnik zapalenia, tworzący stopień wybiórczości selektywnego leku na niedokrwienie lub podwyższone stężenie kwasów. Podobnie, jeśli przeprowadza się przeszczep by-passów tętnicy wieńcowej (CABG), aby zmniejszyć niedokrwienie komorowe, u takich pacjentów może wystąpić ryzyko łagodnego niedokrwienia przedsionkowego ze względu na chorobę wieńcową (CAD). Choć zawały przedsionkowe są rzadkie, istnieje związek między zwężeniem tętnicy węzła komorowo-przedsionkowego a ryzykiem AF po operacji CABG. Chirurgiczne przerwanie autonomicznego unerwienia przedsionków także może odgrywać rolę w AF występującym po CABG.
Sposoby:
Na psim modelu sterylnego zapalenia osierdzia przeprowadzono badania mające na celu określenie mocy i skuteczności związku 1 w zatrzymywaniu migotania/trzepotania przedsionków. Migotanie lub trzepotanie przedsionków indukowano 2 do 4 dni po wywołaniu sterylnego zapalenia osierdzia w dorosłych psach mieszańcach ważących 19-25 kg. We wszystkich przypadkach migotanie lub trzepotanie przedsionków trwało dłużej, niż 10 minut. Wszystkie badania przeprowadzano zgodnie z wytycznymi naszego Instytutowego Komitetu ds Opieki i Wykorzystywania Zwierząt, Polityki WykorzyPL 197 293 B1 stywania Zwierząt w Badaniach Amerykańskiego Stowarzyszenia Serca, oraz Polityki Wykorzystywania Zwierząt Laboratoryjnych Ministerstwa Zdrowia Publicznego.
Wywołanie modelowego trzepotania/migotania przedsionków w sterylnym zapaleniu osierdzia
Model psiego strylnego zapalenia osierdzia wykonano tak, jak opisano uprzednio. W czasie operacji pary elektrod z drutu ze stali nierdzewnej pokrytych, oprócz czubka, polimerem FEP (O Flexon, Davis and Geck) wszyto w uszko prawego przedsionka, pęczek Bachmana i tylnodolny obszar lewego przedsionka w pobliżu proksymalnej części zatoki wieńcowej. Odległość między elektrodami z każdej pary wynosiła ok. 5 mm. Te elektrody z drutu wyprowadzono przez ścianę jamy klatki piersiowej i na zewnątrz w obszarze międzyłopatkowym w celu dalszego wykorzystania. Po zakończeniu operacji psom podano antybiotyki oraz leki przeciwbólowe i pozwolono im zdrowieć. Opieka pooperacyjna obejmowała podawanie antybiotyków i leków przeciwbólowych.
U wszystkich psów poczynając od 2 dnia po operacji próbowano zaindukować przewlekłe migotanie/trzepotanie przedsionków, podczas, gdy psy były przytomne i niepoddane działaniu leków uspokajających, aby potwierdzić indukowalność i stabilność migotania/trzepotania przedsionków i zbadać skuteczność leków. Stymulację przedsionkową przeprowadzano przy użyciu elektrod wszytych podczas początkowej operacji. W 4 dniu po operacji, kiedy zaindukowano stabilne trzepotanie przedsionków, przeprowadzono badanie na otwartej klatce piersiowej.
W celu przeprowadzenia badań na otwartej klatce piersiowej każdego psa znieczulono pentobarbitolem (30 mg.kg dożylnie) i przeprowadzano sztuczne oddychanie 100% tlenem za pomocą maszyny anestezyjnej model Boyla (Harris-Lake, Inc.). Temperaturę ciała każdego psa utrzymywano podczas badania w zakresie fizjologicznym za pomocą grzejącego koca. Po uśpieniu psa, a przed otworzeniem klatki piersiowej, przeprowadzono odcięcie pęczka Hisa za pomocą radioczęstotliwości, aby wywołać całkowity blok przedsionkowokomorowy, przy użyciu standardowych technik elektrod cewnikowych. Zrobiono to, aby zminimalizować dodatkowe obciążenie kompleksów przedsionkowych i komorowych podczas późniejszych rejestracji jednobiegunówych elektrogramów przedsionkowych po indukcji trzepotania przedsionków. Po stworzeniu całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego utrzymywano skuteczną częstotliwość komorową przez stymulację komór z częstotliwością 60-80 uderzeń/min, za pomocą. Medtronics 5375 Pulse Generator (Medtronic, Inc.), aby dostarczyć impuls elektrodom wszytym do prawej komory podczas początkowej operacji.
Określenie progów impulsów i okresów refrakcji podczas stymulacji:
Aby zaindukować AF/AFL używano jednego z dwóch opisanych poprzednio sposobów:
(1) wprowadzenia jednego lub dwóch przedwczesnych uderzeń przedsionkowych po ciągu 8 stymulowanych uderzeń przedsionkowych przy długości cyklu 400 ms, 300 ms, 200 ms lub 150 ms, lub (2) szybkiej stymulacji przedsionkowej w okresach od 1 do 10 sek, z częstotliwością stopniowo wzrastającą o 10 do 50 uderzeń/min, szybszą niż spontaniczna częstotliwość sinusoidalna, dopóki nie zaindukowano trzepotania przedsionków lub nie nastąpiła strata 1:1 przechwycenia przedsionkowego. Stymulację przedsionkową przeprowadzano albo z elektrod w uszku prawego przedsionka, albo z elektrod w tylnodolnym obszarze lewego przedsionka. Wszystkie stymulacje przeprowadzano używając impulsów równych dwukrotności progu dla każdego podstawowego ciągu pobudzeniowego za pomocą zmodyfikowanego programowalnego stymulatora na baterie Medtronic 5325 z rozstawieniem impulsu 1,8 ms.
Po indukcji stabilnego migotania/trzepotania przedsionków (trwającego dłużej niż 10 min), mierzono długość cyklu migotania/trzepotania przedsionków i wykonywano początkowe mapowanie i analizę, aby określić umiejscowienie obwodu powracającego bodźca w układzie przewodzącym powodującego migotanie/trzepotanie przedsionków. Trzepotanie przedsionków definiowano jako szybki rytm przedsionkowy (częstotliwość >240 uderzeń/min) charakteryzujący się stałą długością cyklu uderzenie-uderzenie, polarnością, morfologią i amplitudą rejestrowanych elektrogramów dwubiegunowych.
Protokół badania skuteczności leków:
1. Skuteczne okresy refrakcji (ERP) γπιθ^οπο w trzech miejscach: uszku prawego przedsionka, tylnym obszarze lewego przedsionka i pęczku Bachmana, przy dwóch długościach cyklu podstawowego, 200 ms i 400 ms.
2. Stymula^a indukuj AF lub AFL. Próbowano przez godzinę. Jeśll nie zaindukowano arytmir tego dnia nie wykonywano dalszych badań.
3. Jeśśl zaindukowano AF, musiało Itrwać przez 10 min Następnie oczekiwano na spontaniczne ustąpienie lub do 20 minut, cokolwiek nastąpiło wcześniej.
PL 197 293 B1
4. Następnie powtórnie indukowano AF i czekano 5 minut przed rozpoczęciem podawania leki.
5. Podawano lek w jednej dawce przez 5 minut.
6. Jeśli AF ustało po pierwszej dawce, pobierano próbkę krwi i powtarzano pomiary ERP.
7. Occzkiwano przze 5 minnt na zztrzzmanieAF przze I ek. JjśIi zztrzzmanie niewyytąpiło, podawano drugp dawkę przez 5 minut.
8. Po zatrzymaniu i zmierzeniu ERP, przez 10 minut próbowano powtórnie zaindukować AF.
9. Jjkli zzasłai nnukcjai AF t η^ο ΙΟιρϊιο^ ppOieśanopróóbękkΛ/ii ppwtatzznobbadnieoO punktu 3.
10. Jeśli indukcja nie nastąpiła, badanie kończono.
P r z y k ł a d 33
Ocena blokady bólu
Świnki morskie golono (tylko grzbiety) i wstrzykiwano im tuż pod skórę 6 dawek (50 μΙ) roztworu związku (10 mg/ml), tworząc 6 pęcherzyków podskórnych, które obrysowywano niezmywalnym flamastrem. Odpowiedzi bólowe oceniano, jak powyżej, na każdym pęcherzyku, w regularnych odstępach czasu, aż do 4 godzin po zastrzyku, a czas trwania blokady bólu rejestrowano dla trzech zwierząt dla każdego z badanych roztworów.
T a b e l a 7
Związek | Czas trwania blokady (godziny) |
1 | 2,5 |
2 | 3 |
3 | 2,5 |
11 | 3 |
sól fizjologiczna | 0 |
Za pomocą tej metody oceniono liczne związki obecnego wynalazku. Wyniki pokazały, że wszystkie z badanych związków skutecznie zatrzymują epizody migotania/trzepotania przedsionków w badanym modelu. Podczas podawania leków nie zaobserwowano wystąpienia proarytmii czy szkodliwych działań ubocznych na wieńcówkę.
Wszystkie publikacje i zastosowania patentu wspomniane w tej specyfikacji wchodzą w jej skład przez odniesienie w tym samym stopniu, jak gdyby każda publikacja lub zastosowanie patentu oddzielnie wchodziło w jej skład przez odniesienie. Zgodnie z powyższym oznacza to, że choć specyficzne zastosowania wynalazku opisano tu w celu ilustracji, mogą zostać wprowadzone różne modyfikacje bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku.
Claims (48)
- Zastrzeżenia patentowe1. Eterowa pochodna aminocykloheksylowa o wzorze (XV) gdzie, niezależnie za każdym razemPL 197 293 B1Ri i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają pierścień o wzorze (II):w przy czym pierścień o wzorze (II) jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym, w którym od 1 do 5 atomów pierścienia stanowią atomy węgla, 1 lub 2 atomy pierścienia stanowią atomy azotu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy tlenu, od 0 do 2 atomów pierścienia stanowią atomy siarki, gdzie każde dwa sąsiadujące ze sobą atomy pierścienia mogą być połączone wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, zaś co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, C1-C3-hydroksyalkilowej, grupy okso, grupy C2-C4-acylowej, C1-C3-alkilowej, C2-C4-alkilokarboksylowej, CrC3-alkoksylowej, C1-C20-alkanoiloksylowej, lub może być podstawiony z utworzeniem pięcio- lub sześcioczłonowego heterocyklicznego pierścienia spiro, zawierającego jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu i siarki; oraz w przypadku, gdy dwa spośród atomów pierścieniowych oznaczają atomy azotu, atom objęty oznaczeniem -R1-R2 - we wzorze II może być podstawiony atomem wodoru, grupą hydroksylową, C1-C3-hydroksyalkilową, grupą okso, grupą C2-C4-acylową, C1-C3-alkilową, C2-C4-alkilokarboksylową, CrC3-alkoksylową, C1-C20-alkanoiloksylową;oraz gdzie dowolne dwa sąsiadujące ze sobą pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone w pierścień karbocykliczny C3-C8, zaś co najmniej jeden dowolny z dodatkowych pierścieniowych atomów azotu może być podstawiony podstawnikami wybranymi spośród atomu azotu, grupy C1-C8-alkilowej, C2-C4-acylowej, C2-C4-hydroksyalkilowej i C3-C8-alkoksyalkilowej; lubR1 i R2, razem z atomem azotu, do którego są bezpośrednio przyłączone we wzorze (XV), oznaczają bicykliczny układ pierścieniowy wybrany spośród ugrupowania 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylowego, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylowego, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-ylowego i 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylowego; A jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach (III), (IV), (V) i (VI):w których R7, R10, R11, i R12 oznaczają atom wodoru, R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy metanosulfonamidowej, metanoiloksy, grupy metoksykarbonylowej, nitrowej, sulfamylowej, tiometylowej, trifluorometylowej, metylowej, etylowej, metoksylowej, etoksylowej i NH2, przy czym co najmniej jeden spośród R8 i R9 nie oznacza atomu wodoru; zaś Z jest wybrany spośród O i S;lub farmaceutycznie akceptowalna sól tego związku, włącznie z ich wyizolowanymi enancjomerami, diastereoizomerami i izomerami geometrycznymi oraz ich mieszaninami.PL 197 293 B1
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morforinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans- [2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dimetoksyfenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(1-pirolidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo)etoksy]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-ylo)etoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(3-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (+)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (-)-trans-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-bromofenoetoksy)]cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinylo)-1-(3,4-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopiro>lidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylopiperazynylo)-1 -(2-naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1 -(2,6-dichlorofenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylo]-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R.2S)/'(1S.:^F^)-;^-((^-rm^rfc^linyy:))---[(22riflLloror^ett^lc^)ff^rK^(^tok:3y]cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1 S,2S))2--3-acetoksypirolldynylo)-1 -(1 -naftenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(2,6-dichloroLenoetoksy)cyloheksanu, monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1 -(2,6-dichloroLenoetoksy)cykloheksanu, monochlorowodorek (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-ketopiiOlidynylo)-1-(1-naftenoetoksy)cykloheksanu.
- 3. Kompozycja zawierająca związek określony w zastrz. 1 albo 2 w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
- 4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku.
- 5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania arytmii serca u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania chorobom centralnego układu nerwowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania drgawkom u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania skurczom padaczkowym u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania depresji, lękom lub schizofrenii u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania chorobie Parkinsona u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania chorobom układu oddechowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania mukowiscydozie u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 13. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania astmie u zwierzęcia ciepłokrwistego.
- 14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania kaszlowi u zwierzęcia ciepłokrwistego.eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lubPL 197 293 B1
- 15. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania stsnsm zapalnym u zwierzęcia cigpłskrwisteos.
- 16. Zaatosowanie związku określonego w zaatrz. 1 do wytwarzanii kompozycji do zapobiegania zapaleniu stawów u zwierzęcia ciepłskrwisreos.
- 17. Zaatosowanie związku okreeioneeo w zaatrz. 1 do wytwarzali kompozycji do zapsbiegania ale^sm u zwiei-zęcia ciepłskrwisregs.
- 18. Zć^^tc5^c5v^^r^i«^ związku w zaatrz. 1 do wytwarzami kompozycji do zapsbieoania chsrobsm żsłądksws-jelirswcm u zwierzęcia ciepłskrwisteos.
- 19. Zastooowanie zwiąązu o^r^^lc^r^^e^o w zaatrz. 1 des wyCwarzanii kompozytci des zapsbieoania nierzzcmaniu msczu u zwierzęcia ciepłskrwisteos.
- 20. Zastooowanie zwiąą.u o^r^^lc^r^^e^o w zaatrz. 1 des wy/cwa^ami kompozycc des zapsbieoania zespsłswi drażliweos iel^a u zwierzęcia ciepłsUιwisteos.
- 21. Zastooowanie zwiąąkr o^r^^ll^r^^e^o w zaatrz. 1 do wytwarzania kompozycc des zapsbieoania chsrobsm sercsws-naczcniswcm u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 22. Zastooowanie zwiąąkr określoneeo w zaatrz. 1 do wytwarzania kompozycc do zapsbieoania niedsUrwieniu mózou lub mięlnia sercsweos u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 23. Zastooowanie zwiąąkr określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do zapsbieoania nadciśnieniu u zwieizęcia ciepłsUrwisteos.
- 24. Zastooowasie związku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do zapsbieoania zespsłswi wcdłużsneos QT u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub eczenia lub
- 25. Zastooowasie związku określoneeo w zaatrz. zapsbieoania udarswi u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 26. Zastooowanie związku określoneeo w zaatrz. zapsbieoania miorenie u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 27. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z.1 es wctwarzania Usmpszccji es1 es wctwarzania Usmpszccji es1 es wctwarzania Usmpszccji es eczenia lub eczenia lub eczenia lub zapsbieoania chsrobsm sczu u zwierzęcia ciepłsUιwisteos.
- 28. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania cuUzzccc u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 29. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania mispatii u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 30. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania mistsnii Beckera u zwierzęcia ciepłsUιwisteos.
- 31. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania miastenii typu myasthenia gravis u zwierzęcia ciepłsUrwisteos.
- 32. Zastssswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wcrwazzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania paramistsnii wrsezsnej u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
- 33. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania hipertermii złsśliwej u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
- 34. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania napaeswemu psrażeniu hiperUalemicznemu u zwierzęcia ciepłsUιwitteos.
- 35. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania mistsnii Thsmtena u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
- 36. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania chsrobsm autsimmunslsoiczncm u zwierzęcia ciepłsUrwitteos.
- 37. Zattstswanie związku sUreślsneos w zat^z. 1 es wctwarzania Usmpszccji es leczenia lub zapsbieoania sezzuceniu preetzczepu prac przetzczepie nazząeu lub tzpiku Usttneos u zwieizęcia ciepłsUιwitteos.
- 38. ZastooswysiazwiązZuoOrzśloveeo w zzatrz. 1 do wytwyrzzsiakumppszcji do wy^isyw^iaia znieczulenia miejtcsweos lub nazkszc u zwiezzęcia ciepłsUιwitteos.
- 39. Zastooowanie związku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do I eccenia I ub zapsbieoania niewceslnsści terca u zwiezzęcia ciepłskιwitteos.
- 40. Zastooowanie zwiąąku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do 1 eccenia 1 ub zapsbieoania pseciśnieniu u zwiezzęcia ciepłskrwitteos.
- 41. Zastooowanie zwiąąku określoneeo w zaatrz. 1 do wycwarzanii kompozycc do 1 eccenia 1 ub zapsbieoania chsrobie Alzheimera u zwiezzęcia ciepłskrwitteos.PL 197 293 B1
- 42. Zastosowaniezwiązkuokreślonegow zastrz.1 dowytwaaraniakompozycji doleczenia lub zapobiegania otępieniu u awiśraęzis ziśołsUrwiotśos.
- 43. ZastosowasiezwiązkuoSreślosegow zastrz.1 dowatwasrasiakomposycji dol eczania l ub zapobiegania Ι^ίηΝυ b kwiereęzia ζίηρΙοΟι^^ηοο.
- 44. Zastosomasiezwiązku oSreśloseeow zastrzał dowytwaιzasiakomposkcji dozwięęuoasia popędu ρίζ^ηοο b kwierkęzia ζ^οΟμ^^ο.
- 45. ZastosomasiezwiązkuoSreśloseeow zastrZa 1 dowytwas^asiakomposkcji doO eczania i ub kapobieoania arytmii prkcOoionUowcj b kwicrkęzia ζ^οΟι'μ^οο.
- 46. ZastosomasiezwiązkuoSreślosecow zastrZa 1 dowytwas^asiakomposkcji do leczaśia l ub kapobicoania arytmii Uomorowcj b kwicιzęzia ζ^οΟι'μ^οο.
- 47. ZastosomasiezwiązkuoSreślosecow zastrZa 1 dowytwaιzasiakomposkcji do leczaśia i ub kapobicoania prkcOoionUów b kwicrkęzia ζ^οΟί'Μ^οο.
- 48. ZastosomasiezwiązkuoSreślosecow zastrZa 1 dowytwaιzasiakomposkcji do leczaśia l ub kapobicoania miootanib komór b kwicrkęzia zicpłoUrwiotcoo.RysunkiPL 197 293 Β1NaBH4/BF3.Et2OFIG. 2PL 197 293 Β1ROH/Mg(CIO4)2PDC/DMFOROi) RiR2NH Chromatografia ii)NaBH3CN 'NR1R2G°R G'OR cis-aminoeter irans-aminoeterFIG. 3FIG. 4 A
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8034798P | 1998-04-01 | 1998-04-01 | |
US11895499P | 1999-02-05 | 1999-02-05 | |
PCT/CA1999/000280 WO1999050225A1 (en) | 1998-04-01 | 1999-04-01 | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL343425A1 PL343425A1 (en) | 2001-08-13 |
PL197293B1 true PL197293B1 (pl) | 2008-03-31 |
Family
ID=26763394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL343425A PL197293B1 (pl) | 1998-04-01 | 1999-04-01 | Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7101877B2 (pl) |
EP (2) | EP1087934B1 (pl) |
JP (2) | JP4334766B2 (pl) |
KR (1) | KR100631299B1 (pl) |
CN (1) | CN1217918C (pl) |
AT (1) | ATE260240T1 (pl) |
AU (1) | AU751772C (pl) |
BE (1) | BE2011C002I2 (pl) |
BR (1) | BRPI9909282B8 (pl) |
CA (1) | CA2326777C (pl) |
CY (1) | CY2010018I2 (pl) |
CZ (1) | CZ302147B6 (pl) |
DE (2) | DE122010000052I1 (pl) |
DK (1) | DK1087934T3 (pl) |
EE (1) | EE04548B1 (pl) |
ES (1) | ES2217742T3 (pl) |
FR (1) | FR10C0057I2 (pl) |
HK (1) | HK1038345A1 (pl) |
HU (1) | HU229993B1 (pl) |
ID (1) | ID27178A (pl) |
IL (1) | IL138719A0 (pl) |
IS (1) | IS2648B (pl) |
LU (1) | LU91761I2 (pl) |
MX (1) | MXPA00009593A (pl) |
NO (2) | NO321130B1 (pl) |
NZ (1) | NZ507169A (pl) |
PL (1) | PL197293B1 (pl) |
PT (1) | PT1087934E (pl) |
RO (1) | RO121028B1 (pl) |
RU (1) | RU2252933C2 (pl) |
SK (1) | SK285908B6 (pl) |
TR (1) | TR200002796T2 (pl) |
WO (1) | WO1999050225A1 (pl) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2326777C (en) | 1998-04-01 | 2011-12-20 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
DE10049481A1 (de) | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
DE10213051B4 (de) * | 2002-03-23 | 2013-03-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
AU2003248647A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
US20090041841A1 (en) * | 2003-05-02 | 2009-02-12 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
BRPI0318278B8 (pt) * | 2003-05-02 | 2024-01-09 | Cardiome Pharma Corp | Compostos de éter aminocicloexílico, composição compreendendo ditos compostos, usos dos mesmos e método para modular a atividade do canal iônico em um ambiente in vitro |
CN100441568C (zh) * | 2003-05-02 | 2008-12-10 | 卡迪欧梅制药公司 | 氨基环己基醚化合物和它们的用途 |
US20080063707A1 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-13 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
US7345086B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
WO2005016242A2 (en) * | 2003-06-04 | 2005-02-24 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds |
US7674820B2 (en) | 2003-08-07 | 2010-03-09 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity I |
US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7705036B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
WO2005097869A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7754897B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-07-13 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds |
CA2561819A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-12-01 | Cardiome Pharma Corp. | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof |
WO2005097087A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
MXPA06011420A (es) * | 2004-04-01 | 2007-04-20 | Cardiome Pharma Corp | Compuestos pegilados de modulacion de canal de iones. |
WO2005097203A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof |
JP5583325B2 (ja) * | 2004-11-08 | 2014-09-03 | カーディオム ファーマ コーポレイション | イオンチャネル調節化合物の投与レジメ |
JP5159314B2 (ja) * | 2004-11-18 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法 |
MY144968A (en) | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
MY145694A (en) * | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
GB0510164D0 (en) * | 2005-04-28 | 2005-06-22 | Paradigm Therapeutics Ltd | Ion channel |
WO2007055180A1 (ja) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | 光学活性トランス-2-アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法 |
WO2008046087A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro compounds and their uses as therapeutic agents |
JP5460324B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-04-02 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 治療剤としてのスピロ−オキシインドール化合物の使用 |
EA200971025A1 (ru) * | 2007-05-04 | 2010-04-30 | Кардиом Фарма Корп. | Пероральные композиции с регулируемым высвобождением соединений, модулирующих ионные каналы, и связанные с ними способы предупреждения аритмии |
DK2350090T3 (en) | 2008-10-17 | 2015-09-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
EP2350091B1 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
WO2011047174A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
US9504671B2 (en) | 2010-02-26 | 2016-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
US9006460B2 (en) | 2010-08-16 | 2015-04-14 | Cardiome International Ag | Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds |
US9681836B2 (en) | 2012-04-23 | 2017-06-20 | Cyberonics, Inc. | Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states |
US9682033B2 (en) | 2015-02-05 | 2017-06-20 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
CN112566696B (zh) | 2018-09-03 | 2024-01-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双环杂芳基衍生物 |
CN114031535B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-08-25 | 上海旭东海普药业有限公司 | 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2954380A (en) * | 1958-11-26 | 1960-09-27 | Us Vitamin Pharm Corp | Piperazinocyclohexyl esters |
US3218328A (en) * | 1963-02-18 | 1965-11-16 | U S Vitamin & Pharmacentical C | Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof |
DE2259260A1 (de) | 1972-12-04 | 1974-06-06 | Merck Patent Gmbh | Neue amine |
US4179501A (en) * | 1976-11-12 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides |
US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
DE2658401A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-07-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4598087A (en) | 1983-12-06 | 1986-07-01 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
US4656182A (en) | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
NL8501429A (nl) | 1984-05-18 | 1985-12-16 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentylethers, hun bereiding en farmaceutische preparaten ervan. |
US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
ES2036181T3 (es) | 1985-10-25 | 1993-05-16 | The Upjohn Company | Uso de cis-n-(2-aminocicloalifatica ) benzeno acetamida y benzamida para la fabricacion de anticonvulsionantes. |
US5059620A (en) * | 1985-12-27 | 1991-10-22 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives |
US4855316A (en) * | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
AU626949B2 (en) | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
US4906655A (en) * | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
JPH02270864A (ja) | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Asahi Glass Co Ltd | フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法 |
ZA929008B (en) | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
CA2058502A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-06-28 | David C. Horwell | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
EP0552386A1 (en) | 1992-01-13 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives |
ES2104142T3 (es) * | 1992-03-26 | 1997-10-01 | Univ British Columbia | Aminociclohexilamidas para utilizacion antirritmica y anestesica. |
US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
GB9220286D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5451596A (en) * | 1992-12-29 | 1995-09-19 | Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors |
US5747278A (en) * | 1993-05-21 | 1998-05-05 | California Institute Of Technology | DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof |
US5492825A (en) * | 1993-08-06 | 1996-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells |
AU7650294A (en) * | 1993-09-24 | 1995-04-10 | University Of British Columbia, The | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
GB9406043D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5441946A (en) | 1994-04-14 | 1995-08-15 | Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Phosphonate derivatives of lipophilic amines |
JP3823194B2 (ja) * | 1994-09-19 | 2006-09-20 | アステラス製薬株式会社 | 5ht▲3▼拮抗剤の新規医薬用途 |
US5556990A (en) | 1994-12-16 | 1996-09-17 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids |
JP3789938B2 (ja) | 1995-02-03 | 2006-06-28 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 酵素触媒作用アシル化による1級及び2級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 |
AU2150497A (en) | 1996-01-25 | 1997-08-20 | Schering Aktiengesellschaft | Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous adminis tration |
US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
IL127666A0 (en) | 1996-06-27 | 1999-10-28 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 receptor antagonists |
US5935945A (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
US6180632B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-01-30 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
TW536401B (en) | 1997-09-03 | 2003-06-11 | Cardiome Pharma Corp | A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain |
AU9248698A (en) | 1997-09-26 | 1999-04-23 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia |
JP3773644B2 (ja) * | 1998-01-06 | 2006-05-10 | 芝府エンジニアリング株式会社 | 接点材料 |
US6013830A (en) | 1998-03-30 | 2000-01-11 | Sepracor Inc. | Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols |
CA2326777C (en) | 1998-04-01 | 2011-12-20 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
GB9819466D0 (en) * | 1998-09-08 | 1998-10-28 | Boudriau Pierre | Automated turning module for rudderless for personal watercraft |
US6979685B1 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-27 | Cardiome Pharma Corp. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
AU2528900A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
US7053087B1 (en) | 1999-03-04 | 2006-05-30 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and analgesics and anesthetics |
US7507545B2 (en) * | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
CA2268590A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-10-12 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
EP1278728B1 (en) * | 2000-04-20 | 2004-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders |
CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
US6521619B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
US6498170B2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists |
US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
AU2003248647A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
WO2004008103A2 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Cardiome Inc. | Mutations of voltage-gated potassium channels |
WO2004098525A2 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
US7345086B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
BRPI0318278B8 (pt) | 2003-05-02 | 2024-01-09 | Cardiome Pharma Corp | Compostos de éter aminocicloexílico, composição compreendendo ditos compostos, usos dos mesmos e método para modular a atividade do canal iônico em um ambiente in vitro |
WO2005016242A2 (en) * | 2003-06-04 | 2005-02-24 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds |
US7674820B2 (en) * | 2003-08-07 | 2010-03-09 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity I |
US20070197632A1 (en) | 2003-10-31 | 2007-08-23 | Cardiome Pharma Corp | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7789873B2 (en) * | 2004-08-02 | 2010-09-07 | Coloplast A/S | Urinary catheter assembly |
-
1999
- 1999-04-01 CA CA2326777A patent/CA2326777C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 ID IDW20002226A patent/ID27178A/id unknown
- 1999-04-01 PT PT99911550T patent/PT1087934E/pt unknown
- 1999-04-01 SK SK1437-2000A patent/SK285908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 TR TR2000/02796T patent/TR200002796T2/xx unknown
- 1999-04-01 RU RU2000127720/04A patent/RU2252933C2/ru active
- 1999-04-01 CN CN998066826A patent/CN1217918C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 EP EP99911550A patent/EP1087934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 ES ES99911550T patent/ES2217742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DE DE122010000052C patent/DE122010000052I1/de active Pending
- 1999-04-01 EP EP04002165A patent/EP1422217A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-01 HU HU0102613A patent/HU229993B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-04-01 KR KR1020007010894A patent/KR100631299B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 CZ CZ20003485A patent/CZ302147B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 NZ NZ507169A patent/NZ507169A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 DK DK99911550T patent/DK1087934T3/da active
- 1999-04-01 IL IL13871999A patent/IL138719A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 AU AU30215/99A patent/AU751772C/en not_active Expired
- 1999-04-01 BR BRPI9909282-4 patent/BRPI9909282B8/pt unknown
- 1999-04-01 JP JP2000541135A patent/JP4334766B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 EE EEP200000583A patent/EE04548B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-04-01 RO ROA200000939A patent/RO121028B1/ro unknown
- 1999-04-01 WO PCT/CA1999/000280 patent/WO1999050225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 PL PL343425A patent/PL197293B1/pl unknown
- 1999-04-01 MX MXPA00009593A patent/MXPA00009593A/es active IP Right Grant
- 1999-04-01 AT AT99911550T patent/ATE260240T1/de active
- 1999-04-01 DE DE69915063T patent/DE69915063T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-20 IS IS5632A patent/IS2648B/is unknown
- 2000-09-29 NO NO20004897A patent/NO321130B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-28 HK HK01109173A patent/HK1038345A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-29 US US10/674,684 patent/US7101877B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-08 JP JP2006129715A patent/JP2006306878A/ja active Pending
- 2006-06-09 US US11/450,921 patent/US20070004718A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-21 US US11/944,282 patent/US7534790B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-04-15 US US12/424,450 patent/US7875611B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-11-29 LU LU91761C patent/LU91761I2/fr unknown
- 2010-12-03 CY CY2010018C patent/CY2010018I2/el unknown
- 2010-12-14 NO NO2010023C patent/NO2010023I2/no unknown
- 2010-12-16 US US12/970,532 patent/US20110207730A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-30 FR FR10C0057C patent/FR10C0057I2/fr active Active
-
2011
- 2011-01-20 BE BE2011C002C patent/BE2011C002I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL197293B1 (pl) | Nowe eterowe pochodne aminocykloheksylowe, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków | |
US7259184B2 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof | |
US7687536B2 (en) | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics | |
US8008342B2 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof | |
JP2006525227A (ja) | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途 | |
CA2268590A1 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof |