KR20010042334A - 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010042334A
KR20010042334A KR1020007010894A KR20007010894A KR20010042334A KR 20010042334 A KR20010042334 A KR 20010042334A KR 1020007010894 A KR1020007010894 A KR 1020007010894A KR 20007010894 A KR20007010894 A KR 20007010894A KR 20010042334 A KR20010042334 A KR 20010042334A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
blooded animal
warm blooded
need
compound according
cyclohexane
Prior art date
Application number
KR1020007010894A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100631299B1 (ko
Inventor
베인알렌아이.
비치그레고리엔.
롱리신디제이.
플로비어버트랜드엠.씨.
성타오
워커마이클제이.에이.
월리차드에이.
용산드로엘.
주지췬
졸로토이알렉산더비.
Original Assignee
노트란 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노트란 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 노트란 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20010042334A publication Critical patent/KR20010042334A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100631299B1 publication Critical patent/KR100631299B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 또는 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
A, X 및 R1내지 R5는 명세서에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 조성물 및 키트에 혼입될 수 있다. 본 발명은 또한 부정맥의 치료, 진통 및 국소 마취를 포함하는, 화합물 및 조성물의 다양한 시험관내 및 생체내 용도에 관한 것이다.

Description

아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이의 용도{Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof}
부정맥은 정상적인 심장 박동의 리듬이 변화한 것이고 일반적으로 이온-채널의 구조, 이의 갯수 또는 기능이 비정상적으로 된 결과를 나타낸다. 심방 부정맥 및 심실 부정맥 모두가 공지되어 있다. 심장 부정맥으로 인한 사망 원인은 심실세동(VF)으로서 공지된 아유형의 심실 부정맥으로 인한 것이다. 대략적인 평가에서 미국에서만 연간 100만의 미국인들이 신생 또는 재발성 관상 발작(심근 경색 또는 치명적인 관상 심장 질환으로서 정의됨)을 갖는다. 이중 약 650,000명이 첫번째 심장 발작이고 450,000명이 재발성 발작이다. 이들 발작을 경험한 사람들중 약 3분의 1이 이들로 인해 사망하게 된다. 연간 250,000명 이상의 사람들이 증상이 발병한지 1시간 및 이들이 병원에 도착하기전에 관상 심장 질환으로 사망한다. 이들은 통상적으로 심실 세동으로부터 비롯되는 심장 정지에 의해 급사하게 된다.
심방세동(AF)은 임상 환자에게서 나타나는 가장 일반적인 부정맥이고 많은 개인의 사망 원인이 된다[참조: Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, discussion 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(1):264-7 Jan. 1992]. 이의 추세는 고령화되어 가면서 증가하는 것으로 나타나고 60세 이상의 환자 3 내지 5%가 AF를 갖는 것으로 평가된다[참조: Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8,1991]. AF가 거의 치명적이지 않지만 심장 기능에 손상을 줄 수 있고 발작의 주요 원인이다[참조: Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6,1990].
심장 부정맥을 예방하거나 경감시키기 위해 항부정맥 제제가 개발되어 왔다. 예를 들어, I 부류의 항부정맥 화합물이 심실 상방 부정맥 및 심실 부정맥을 치료하는데 사용되어 왔다. 심실 부정맥의 치료는 부정맥이 치명적일 수 있기 때문에 매우 중요하다. 위독한 심실 부정맥(심실 빈박 및 심실 세동)은 심근 허혈 및/또는 경색이 있는 경우 가장 흔히 발병한다. 심실 세동은 흔히 경색이 완전히 발달하기 전에 급성 심근 허혈에서 발병한다. 현재에, 급성 허혈동안에 심실 세동의 치료 및/또는 예방을 위해 만족할 만한 약제 치료법이 없다. 사실, 많은 I 부류의 항부정맥 화합물은 실질적으로 심근 경색을 앓는 환자의 치사율을 증가시킬 수 있다.
Ia, Ic 및 III 부류의 항부정맥 약제는 초기 AF를 동리듬으로 전환시켜 부정맥의 재발을 예방하는데 사용되어 왔다[참조: Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71,1994]. 그러나, 약제 치료는 흔히 치사율의 증가 가능성 및 부적절한 효험을 포함한 부작용에 의해 제한된다[참조: Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 and Circulation 82(4):1106-16, 1990;Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992;CAST, N. Engl.J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998]. I 부류의 항부정맥에 대한 전환율은 50 내지 90%이다[참조: Nattel. S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 suppl):S 104-8, 1998]. III 부류의 항부정맥은 AF에 대해서 보다 심방 조동을 종결시키는데 보다 효과적인 것으로 드러났고 일반적으로 AF를 종결시키는 I 부류의 약제보다 덜 효과적인 것으로서 간주된다[참조: Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs. 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs ＆ Aging 13(1):51-70,1998]. 상기 약제의 예는 이부틸리드, 도페틸리드 및 소탈롤을 포함한다. 이들 약제에 대한 전환율은 신생 개시 AF에 대해 30 내지 50%의 범위이고[참조: Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs ＆ Aging 13(1):51-70, 1998] 이들은 또한 토르사드 데 포인트 심실 부정속맥이 유발될 위험성과 연관되어 있다. 이부틸리드에 대해 평가된 심실 부정맥전의 위험성은 ∼4.4%이고 굴절성 심실 부정맥에 대해 심율동전환을 필요로 하는 환자에게서는 ∼1.7%이다[참조: Kowey P.R., VanderLugt J.T., Ludderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996]. 상기경우에 이러한 부정맥은 그 자체로서 거의 치명적이지 않지만 특히 AF의 경우에 비극적이다.
따라서, 당해 분야에서는 심방 부정맥에 대해서 뿐만 아니라 심실 부정맥 모두에 대한 새로운 항부정맥 치료법을 동정할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키고 추가로 또 다른 관련된 잇점을 제공한다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 I의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기식에서,
각각의 위치에서 독립적으로,
X는 직접 결합, -C(R6, R14)-Y- 및 -C(R13)=CH-로부터 선택되고;
Y는 직접 결합, O, S 및 C1-C4알킬렌으로부터 선택되고;
R13은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되고;
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8알콕시알킬, C1-C8하이드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되거나;
R1및 R2는 함께 화학식 I에서 질소 원자와 직접 결합하는 경우 화학식 II의 환을 형성하고;
화학식 II의 환은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 3 내지 9개의 추가의 환 원자 뿐만 아니라 나타낸 바와 같이 질소로부터 형성되고, 이때 임의의 2개의 인접한 환 원자는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 함께 결합할 수 있고 추가의 탄소 환 원자중 하나 이상은 수소, 하이드록시, C1-C3하이드록시알킬, 옥소, C2-C3하이드록시알킬, 옥소, C2-C4아실, C1-C3알킬, C2-C4알킬카복시, C1-C3알콕시, C1-C20알카노일옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 스피로 환을 형성하기 위해 치환될 수 있고, 임의의 2개의 인접한 추가의 탄소환 원자는 C3-C8카보사이클릭 환과 융합할 수 있고 임의의 2개의 인접한 추가의 질소 환 원자는 수소, C1-C6알킬, C2-C4아실, C2-C4하이드록시알킬 및 C3-C8알콕시알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있거나;
R1및 R2는 함께 화학식 I에서 질소원자와 직접 결합하는 경우 3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 3-아자비사이클로 [3.1.0]-헥산-3-일 및 3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일로부터 선택되는 비사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 화학식 I에 나타낸 바와 같이 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에서 독립적으로 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R3및 R4모두가 동일한 사이클로헥산 환 원자에 부착되는 경우 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 스피로 환을 형성할 수 있고;
R5, R6및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되거나 R6및 R14는 이들이 결합된 탄소와 함께 나사형 C3-C5사이클로알킬을 형성할 수 있고;
A는 C5-C12알킬, C3-C13카보사이클릭 환 및 화학식 III, IV, V, VI, VII 및 VIII로부터 선택된 환 시스템으로부터 선택되고;
R7, R8및 R9은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R15, R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R10및 R11은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R15, R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R12는 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬 및 N(R15, R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고;
Z는 CH, CH2, O, N 및 S로부터 선택되고, 이때 Z가 CH 또는 N인 경우 Z는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 "X"에 직접 결합될 수 있거나 Z가 N인 경우 Z는 R17에 직접 결합될 수 있고;
R17은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 배합된 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물 또는 약물을 제공하고 추가로 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 조성물 또는 약물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 증상을 갖거나 이를 앓고 있는 온혈 동물에서 질환 또는 증상을 치료하고/하거나 이와 달리 발병할 수 있는 온혈 동물에서의 질환 또는 증상을 예방하기에 유효한 양으로 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하고 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 질환 또는 증상을 갖거나 이를 앓는 온혈 동물에서의 질환 또는 증상을 치료하는 방법 및/또는 온혈 동물에서 발병하는 질환 또는 증상을 예방하는 방법을 제공하고, 이때, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물은 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 적용되는 질환 및 증상은 다음과 같다:
부정맥, 중추 신경계 질환, 경련, 간질성 경련, 우울증, 불안증, 정신분열증, 파키슨 질환, 호흡 장애, 낭포성 섬유증, 천식, 감기, 염증, 관절염, 알레르기, 위장 장애, 요실금, 과민성 대장 증후군, 심혈관 질환, 뇌경색 또는 심근 허혈, 고혈압, 장기-QT 증후군, 발작, 편두통, 안질환, 당뇨병, 근병, 벡커 근경직, 중증근무력증, 선천성이상근긴장증, 악성 고열, 과칼륨혈증 주기적 마비, 톰슨 근경직, 자가면역 질환, 기관 이식 또는 골수 이식에서의 이식 거부, 심장 마비, 저혈압, 알츠하이머 질환 또는 또 다른 정신 장애 및 탈모증.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 온혈 동물을 국부적으로 진통시키거나 마취시키기 위한 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 온혈동물을 국부적으로 진통시키거나 마취시키는 방법을 제공한다. 이들 조성물 및 방법은 온혈동물에서 통증을 경감시키거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 온혈동물에서 리비도를 증진시키기 위한 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 리비도를 증진시키는 방법을 제공한다. 이들 조성물 및 방법은 예를 들어, 성적 기능 장애, 예를 들어, 수컷의 성적 불능을 치료하고/하거나 성적 기능장애 없이 환자의 리비도를 증진시키는데 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 치료학적 유효량은 황소(또는 기타 품종개량 가축)에 투여되어 증가된 정액 사정을 촉진시킬 수 있고 사정된 정액은 품종개량 프로그램을 장려하는데 있어서 암소를 임신시키는데 요구됨에 따라 이를 사용하기 위해 수거되고 저장된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 온혈 동물의 이온 채널 활성을 조절하거나 시험관내 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 이들 양태 및 또 다른 양태는 하기의 도면과 상세한 설명을 참조로하여 명백해진다.
본 발명은 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 키트, 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 제조하기 위한 실시예 1에 기술된 반응 순서를 추가로 설명한다.
도 2는 본 발명의 시스- 또는 트랜스- 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이 제조되는 방법을 설명한다.
도 3은 본 발명의 화합물의 시스 또는 트랜스 입체이성질체를 제조하는데 사용될 수 있는 합성 방법을 설명한다.
도 4A 및 도 4B는 실시예 15에 기술된 합성 방법을 설명한다.
상기 주지한 바와 같이, 본 발명은 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물 및 조성물의 다양한 용도에 관한 것이다. 상기 용도는 시험관내 또는 생체내 이온 채널의 차단, 부정맥의 치료, 마취 및 본원에 기술된 바와 같은 기타 용도를 포함한다. 본 발명은 하기 정의 및 본원에 사용된 합의사항의 설명을 참조하여 이해하는데 도움이 될 수 있다.
정의 및 합의사항
본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 화학식 A에 나타낸 바와 같이 상응하는 순서로 기타 위치가 번호로 나타내고 사이클로헥산 환의 위치 1에 에테르 산소 원자를 갖고 사이클로헥산 환의 위치 2에 아민 질소 원자를 갖는다.
화학식 A에서, 사이클로헥산 환으로부터 1-산소 및 2- 질소의 결합은 상대적으로 시스 또는 트랜스 관계로 배치될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 사이클로헥산 환의 아민 및 에테르 치환체의 입체 화학은 (R,R)-트랜스이거나 (S,S)-트랜스이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 입체 화학은 (R,S)-시스이거나 (S,R)-시스이다.
본원에 나타낸 화학식에서, 치환체에 대한 결합 및/또는 분자 단편과 화합물의 잔기를 연결하는 결합은 환 구조에서 하나 이상의 결합을 교차하는 것으로서 나타낼 수 있다. 이것은 결합이 수소원자가 당해 원자에 존재할 수 있는한 환 구조를 구성하는 임의의 원자에 부착될 수 있다는 것을 지적한다. 어떠한 특정 치환체가 구조의 특정 위치에서 확인되지 않는 경우 수소가 그 위치에 존재하는 것이다. 예를 들어, A-X-CH(R5)-그룹(여기서, A는 화학식 III의 화합물이다)을 함유하는 본 발명의 화합물은그룹(B)를 갖는 화합물을 포괄하는 것으로 의도되고 이때 그룹(B)는 수소로 치환될 수 있는 임의의 환 원자가 R7, R8또는 R9로 치환될 수 있는 그룹(단, 각각의 R7, R8및 R9가 환상에 한번 및 한번만이 존재한다)을 포괄하는 것으로 의도된다.
화학식 III
임의의 R7, R8또는 R9로 치환되지 않는 환 원자는 수소로 치환된다. 비-방향족 환이 하나 이상의 R그룹으로 치환되는 것으로 본 발명이 특정화하는 경우 및 이들 R 그룹이 환 결합을 양분하는 결합으로 비-방향족 환에 연결된 것으로서 나타나는 경우, 원자가 수소원자로 치환될 수 있는 한, R 그룹은 환의 상이한 원자 또는 환의 동일한 원자상에 존재할 수 있다.
또한, 본 발명이 A-X-CH(R5)-그룹(여기서, A는 화학식 VI의아릴 그룹이다)을 함유하는 화합물을 특정하는 경우, 본 발명은 화학식 VI의 그룹의 원자가 수소원자로 치환될 수 있는한 화학식 VI의 아릴 그룹을 형성하는 임의의 원자에서 X를 통해 화학식 VI의 아릴 그룹에 연결되는 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 화학식 VI의 구조에는 -X-CH(R5) 그룹이 부착될 수 있는 7개의 부위(문자 "a" 내지 "g"로 나타냄)가 있고 이것은 7개의 부위중 하나에 부착된다. R12의 그룹이 남은 6개의 위치중 하나 및 하나만을 점령하고 수소 원자는 5개의 남은 부위 각각에 존재하게된다. Z가 2가 원자, 예를 들어, 산소 또는 황을 나타내는 경우 Z는 -X-CH(R5)-에 직접 결합될 수 없는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명이 비대칭 2가 라디칼의 위치를 특정하는 경우 2가 라디칼은 안정한 화학적 구조를 제공하는 임의의 가능한 방식으로 위치될 수 있다. 예를 들어, X가 C(R14,R6)-Y-인 A-X-CH(R5)-그룹을 함유하는 화합물에 대해, 본 발명은 A-C(R14,R6)-Y-CH(R5)- 및 A-Y-C(R14,R6)-CH(R5)-그룹 모두를 갖는 화합물을 제공한다.
치환체로부터 중심 사이클로헥산 환으로의 파행 결합은 상기 그룹이 중심 환의 평면 어느 측면상에 위치될 수 있다는 것을 지적한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고 따라서 에난티오머 및 부분입체이성질체로서 존재한다. 달리 언급되지 않는 경우, 본 발명은 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 모든 에난티오머 형태 및 부분입체이성질체 형태를 포함한다. 순수한 입체 이성질체, 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 및 본 발명의 상이한 화합물의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본 발명에 포함되는 모든 이성질체 형태와 함께 라세미체, 라세믹 혼합물 및 단독의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체 또는 라세믹 혼합물은 50:50의 입체이성질체의 혼합물을 의미하지는 않는다.
"각각의 위치에서 독립적으로"라는 문장은 (i) 본 발명의 화합물중에 임의의 변수가 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 위치에서 상기 변수에 대한 정의가 또 다른 모든 위치에서의 정의와는 무관하다는 것을 의미하는 것으로 의도되고; (ii) 2개의 상이한 변수(예: 세트 R1및 R2내 R1)중 임의의 하나에 대한 실체가 세트의 또 다른 구성원의 실체와는 무관하게 선택된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 그러나, 치환체 및/또는 변수의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 이루는 경우에 허용가능하다.
본 발명에 따라, 본원에서 사용된 바와 같이 하기 용어는 달리 명백하게 언급되지 않는 경우 하기의 의미를 갖는 것으로 정의된다.
"산 부가염"은 유리된 염기의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고 비생물학적으로 또는 이와 달리 부적당하게 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산등과같은 무기산 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등과 같은 유기산과 함께 형성되는 염을 언급한다.
"아실"은 특정수의 탄소원자를 함유하는 카보닐-(C=O) 그룹에 의해 종결되는 측쇄 또는 비측쇄화된 탄화수소 단편을 언급한다. 이의 예는 아세틸[CH3C=O, C2아실] 및 프로피오닐[CH3CH2C=O-, C3아실]을 포함한다.
"알카노일옥시"는 에테르 산소가 분자에 대한 부착점인 에스테르 치환체를 언급한다. 이의 예는 프로파노일옥시[(CH3CH2C=O-O-, C3알카노일옥시] 및 에타노일옥시[CH3C=O-O-, C2알카노일옥시]를 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹에 의해 치환되는 O-원자, 예를 들어, 메톡시[-OCH, C1알콕시]를 언급한다.
"알콕시알킬"은 알콕시 그룹으로 치환되는 알킬렌 그룹을 언급한다. 예를 들어, 메톡시에틸[CH3OCH2CH2-] 및 에톡시메틸(CH3CH2OC=OCH2-]은 C3알콕시알킬 그룹 모두이다.
"알콕시카보닐"은 카보닐 탄소가 분자에 대한 부착점인 에스테르 치환체를 언급한다. 이의 예는 에톡시카보닐[CH2CH2OC=O-, C3알콕시카보닐] 및 메톡시카보닐[CH2OC=O-, C2알콕시카보닐]을 포함한다.
"알킬"은 특정수의 탄소원자를 함유하고 부착점 하나를 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 단편을 언급한다. 이의 예는 n-프로필(C3알킬), 이소-프로필(또한 C3알킬) 및 3급 부틸(C4알킬)을 포함한다.
"알킬렌"은 특정수의 탄소를 함유하고 2개의 부착점을 갖는 측쇄 또는 직쇄의 탄화수소 단편인 2가 라디칼을 언급한다. 이의 예는 프로필렌[-CH2CH2CH2-, C3알킬렌]이다.
"알킬카복시"는 카복실산 그룹[-COOH]에 의해 종결된 측쇄 또는 직쇄의 탄화수소 단편을 언급한다. 이의 예는 카복시메틸[HOOC-CH2-, C2알킬카복시] 및 카복시에틸[HOOC-CH2CH2-, C3알킬카복시]를 포함한다.
"아릴"은 공액화된 pi 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 환을 갖고 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴(또한 헤테로아릴 그룹으로 공지됨) 및 비아릴 그룹을 포함하고 이의 모두가 임의로 치환될 수 있는 방향족 그룹을 언급한다. 카보사이클릭 아릴 그룹은 일반적으로 본 발명의 화합물에 바람직하고, 여기서 페닐 및 나프틸 그룹이 바람직한 카보사이클릭 아릴 그룹이다.
"아르알킬"은 부착점 하나가 아릴 그룹에 대한 것인 알킬렌 그룹이다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질 그룹[C6H5CH2-, C7아르알킬 그룹]이다.
"사이클로알킬"은 전반적으로 탄소원자로부터 형성되는 포화되거나 불포화되고 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있는 환을 언급한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 5개의 탄소(C5) 불포화된 사이클로알킬 그룹인 사이클로펜테닐 그룹(C5H7-)이다.
"카보사이클릭"은 모두 상기에서 정의된 바와 같이 아릴 환 또는 사이클로알킬 환일 수 있는 환을 언급한다.
"카보사이클릭 아릴"은 방향족 환을 형성하는 원자가 탄소원자인 방향족 그룹을 언급한다. 카보사이클릭 아릴 그룹은 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 그룹(예: 페닐) 및 비사이클릭 카보사이클릭 아릴 그룹(예: 나프틸)을 포함하고 이의 모두는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"는 붕소, 질소, 산소, 황 및 인이 바람직한 헤테로원자인 비-탄소원자를 언급하고, 본 발명의 화합물에서 특히 질소, 산소 및 황이 특히 바람직한 헤테로원자이다.
"헤테로아릴"은 탄소원자수 1 내지 9의 아릴 그룹을 언급하고 원자의 나머지는 헤테로원자이고 문헌[참조: "Handbook of Chemistry and Physics," 49th edition, 1968, R.C, Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, OH, particularly Section C, Rules for naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocylic Systems]에 기술된 헤테로사이클릭 시스템을 포함한다. 적합한 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐 및 이미다졸릴 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시(-OH) 그룹을 갖는 측쇄 또는 직쇄의 탄화수소 단편을 언급한다. 이의 예는 하이드록시메틸(-CH2OH, C1하이드록시알킬) 및 1-하이드록시에틸(-CHOHCH3, C2하이드록시알킬)을 포함한다.
"티오알킬"은 알킬 그룹에 의해 치환되는 황 원자를 언급하는데, 예를 들어, 티오메틸(CH3S-, C1티오알킬)이 있다.
이온 채널의 활성과 연계된 "조절하는"은 이온 채널의 활성이 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여 및 방법에 응답하여 증가하거나 감소될 수 있는 것을 의미한다. 따라서 많은 이온을 수송할 수 있도록 이온 채널이 활성화될 수 있고 보다 적은 수의 이온이 채널에 의해 수송되도록 차단될 수 있다.
치료학적 용도를 위한 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 분야에서 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[참조: Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R, Gennaro edit. 1985]에 기술되어 있다. 예를 들어, 생리학적 pH에서 살균 식염수 및 인산 완충된 식염수가 사용될 수 있다. 방부제, 안정화제, 염료 및 심지어 방향제가 약제학적 조성물중에 제공될 수 있다. 예를 들어, 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 첨가될 수 있다. 추가로 산화 방지제 및 현탁제가 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 화합물 및 유기산 또는 무기산(산 부가염) 또는 유기염기 또는 무기염기(염기 부가염)의 배합으로부터 유래된 본 발명의 화합물의 염을 언급한다. 본 발명의 화합물은 유리된 염기 또는 염형태로 사용될 수 있고 두개의 형태가 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 투여 경로, 치료받을 온혈 동물의 유형 및 고려되는 특정 온혈 동물의 물리적 특성에 따라 다양할 것이다. 상기 양을 결정하기 위한 이들 인자 및 이의 관계는 의료 분야에 숙련된 의사에게 널리 공지되어 있다. 이러한 투여량 및 투여 방법을 적용하여 최적의 효능을 성취할 수 있지만 체중, 음식물, 동시에 사용되는 약물과 같은 인자 및 의료 분야에 숙련된 기술자가 인지하고 있는 또 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
"화학식 I의 화합물을 함유하는"으로 본원에 기술된 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포괄한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 화학식 I로 나타낼 수 있는 아민이다:
화학식 I
화학식 I의 화합물은 아미노사이클로헥실 에테르이다. 보다 특히, 이들 아미노사이클로헥실 에테르는 사이클로헥실 환의 위치 2에서 아민 그룹 -NR1R2로 치환된다. 사이클로헥실 환은 또한 하기에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같은 추가의 치환체(R3및 R4로서 지정됨)로 치환될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정 양태의 예는 하기에 기술된다.
치환체 R1및 R2의 선택에 따라, 화학식 I의 화합물은 1급, 2급 또는 3급 아민(즉, R1및 R2모두는 수소이거나 R1및 R2중 하나는 각각 수소가 아니다)일 수 있다. 아민이 3급인 경우, 이것은 사이클릭 아민일 수 있다. 아민 치환체 R1및 R2는 독립적으로 수소, 1 내지 8개의 탄소원자(즉, C1-C8알킬)를 함유하는 알킬 그룹, 3 내지 8개의 탄소원자(즉, C3-C8알콕시알킬)를 함유하는 알콕시알킬 그룹, 탄소원자중 하나가 하이드록실 그룹으로 치환되는 1 내지 8개의 탄소원자(즉, C1-C8하이드록시아릴)를 함유하는 알킬 그룹 및 7 내지 12개의 탄소원자(즉, C7-C12아르알킬)를 함유하는 아르알킬 그룹을 포함하는 치환체로부터 선택될 수 있다.
또한 R1및 R2가 화학식 I에서 직접 결합되는 질소원자와 함께 화학식 II의 환을 형성할 수 있다.
화학식 II
여기서, 화학식 II의 환은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 3 내지 9개의 추가의 환 원자 뿐만 아니라 나타낸 바와 같이 질소로부터 형성되고; 임의의 2개의 인접한 환 원자중 하나 이상은 단일 또는 이중 결합에 의해 함께 연결될 수 있고 임의의 추가의 탄소환 원자는 수소, 하이드록시, C1-C3하이드록시알킬, 옥소, C2-C4아실, C1-C3알킬, C2-C4알킬카복시, C1-C3알콕시, C1-C20알카노일옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있거나 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 나사형 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환(예: 아세탈, 티오아세탈, 케탈 또는 티오케탈 그룹)을 형성하기 위해 치환될 수 있고; 임의의 2개의 인접한 추가의 탄소 환 원자는 C3-C8카보사이클릭 환과 융합될 수 있고 임의의 하나 이상의 추가의 질소 환 원자는 수소, C1-C6알킬, C2-C4아실, C2-C4하이드록시알킬 및 C3-C8알콕시알킬로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있다. 융합된 환 시스템을 포함하는 치환체의 예는 퍼하이드로인돌릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹을 포함한다.
화학식 II의 환과 관련하여, 임의의 2개의 인접한 환 원자는 단일 또는 이중 결합에 의해 연결될 수 있다. 따라서 화학식 II의 환은 포화되거나 불포화될 수 있고 불포화된 환은 1개 또는 1개 이상의 불포화 부위를 함유할 수 있다. 다른 말로, 화학식 II의 환은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 이것은 화학식 II의 불포화 환이 화학적으로 안정한 것으로 이해된다.
또한, R1및 R2가 화학식 I의 2-아미노 질소와 함께 비사이클릭 환을 형성할 수 있다. 비사이클릭 환은 예를 들어, 3-아자비사이클로[3.2.2]노난, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 및 3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄을 포함한다. 이들 유도체를 위한 화학식 I의 사이클로헥실 에테르의 2-치환체는 하기 그룹이다: 3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 및 3-아자비사이클로[3.2.0]-헵탄-3-일.
바람직하게 R1및 R2는 함께 단지 하나의 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. R1및 R2가 함께 산소 헤테로원자를 함유하는 환의 예는 모르폴리닐 그룹이다. R1및 R2가 함께 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 환의 예는 피페라지닐 그룹이다.
사이클로헥산 치환체 R3및 R4는 독립적으로 환의 위치 3, 4, 5 또는 6에 부착될 수 있다[즉, R3및 R4모두는 동일한 환 위치에서 부착될 수 있거나 각각은 상이한 환 위치에 부착될 수 있다). R3및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R3및 R4모두가 동일한 사이클로헥산 환 원자에 부착되는 경우, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 나사형 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 함께 형성할 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 치환체는 1개의 산소 또는 1개의 황 환 원자를 포함한다.
화학식 I에서, X 및 에테르 측쇄의 실체에 따라, -CH(R5)-X-A는 몇가지 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 -C(R6,R14)-Y-그룹(여기서, Y는 직접 결합, 산소원자(O), 황원자(S) 또는 C1-C4알킬렌 그룹중 하나일 수 있다)으로서 X를 가질 수 있다. R6및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되거나 R6및 R14가 이들이 결합되는 탄소와 함께 나사형 C3-C5사이클로알킬을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 X가 CH2가 되도록 R6및 R14가 수소이고 Y가 직접 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, X는 알케닐렌 잔기, 예를 들어, 시스 또는 트랜스 알케닐렌 잔기, C(R13)=CH(여기서, R13은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 또는 벤질일 수 있다)일 수 있다. X가 알케닐렌 잔기인 화학식 I의 화합물에 대해 X는 바람직하게 트랜스-알케닐렌 잔기이다.
또한, X는 직접 결합일 수 있다. A, X 및 또 다른 변수에 대한 선택과는 무관하게 R5는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택된다.
에테르 측쇄 성분 A는 일반적으로 소수성 잔기이다. 전형적으로 소수성 잔기는 탄화수소 또는 할로겐 또는 에테르 또는 질소, 산소 또는 황 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 탄화수소와 같은 비-극성 화학 그룹으로 구성된다. 적합한 탄화수소는 C5-C12알킬 및 C3-C13카보사이클릭 환이다. 특히 바람직한 사이클릭 탄화수소는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아센아프틸 및 플루오레닐과 같은 선택된 방향족 그룹을 포함하고, 각각 화학식 III, IV, V, VI, VII 또는 VIII로 나타낸다.
본 발명의 화합물내의 적합한 "A" 그룹은 화학식 III의 페닐 환이다.
화학식 III
상기식에서,
R7, R8및 R9은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R15,R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택된다.
X가 직접 결합이거나 CH2인 화학식 I의 화합물에 대해 R7, R8및 R9중 하나 이상은 바람직하게 아민[-NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬이다)], 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알킬카보닐, C1-C6티오알킬 또는 아릴 그룹으로부터 선택된다. X가 CH=CH이고 R3및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 대해 R7, R8및 R9중 하나 이상은 바람직하게 수소 이외의 치환체이다.
본 발명의 화합물중 또 다른 적합한 "A" 그룹은 화학식 IV의 1-나프틸 그룹이다.
화학식 IV
상기식에서,
R10및 R11은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설포닐아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬 및 N(R15,R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서 또 다른 적합한 "A" 그룹은 화학식 V의 2-나프틸 그룹이다.
화학식 V
상기식에서,
R10및 R11은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설포닐아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬 및 N(R15,R16)(여기서, R15및 R16은 상기 정의된 바와 같이 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서 또 다른 적합한 "A" 그룹은 화학식 VI의 방향족 그룹이다.
화학식 VI
상기식에서,
R12는 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설포닐아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬 및 N(R15,R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고; Z는 CH, CH2, O, N 및 S로부터 선택되고 이때 Z는 Z가 CH 또는 N인 화학식 I에 나타낸 바와 같이 "X"에 직접 결합될 수 있거나 Z가 N인 경우 Z는 R17에 직접 결합될 수 있고 R17은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택된다.
화학식 VI의 아릴 그룹은 Z가 각각 메틸렌, 질소, 산소 및 황인 경우 인덴, 인돌, 벤조푸란 및 티아나프텐의 유도체이다. 화학식 VI의 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 Z가 NH인 경우 인돌을 포함하고 Z가 O인 경우 벤조푸란을 포함하고 Z가 S인 경우 티아나프텐을 포함한다. 하기에 기술된 바와 같이, 바람직한 양태에서, Z는 O, S 또는 N-R17이고 특히 바람직한 양태에서 Z는 O 또는 S이다.
본 발명의 화합물에서 또 다른 적합한 "A" 그룹은 화학식 VII의 아센아프틸 그룹이다.
화학식 VII
본 발명의 화합물에서 여전히 또 다른 적합한 "A" 그룹은 화학식 VIII의 플루오레닐 그룹이다.
화학식 VIII
바람직하게, 에테르 측쇄 성분 A는 단지 X가 직접 결합이거나 CH2인 경우, 아세나프틸 또는 플루오레닐 그룹이다. 추가의 바람직한 양태에서, 아세나프틸 그룹은 1-아세타프틸 그룹이고 플루오레닐 그룹은 9-플루오레닐 그룹이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 아미노사이클로헥실 에테르를 제공한다. 바람직한 양태에서, X는 (CH2)-Y이다. 이들 양태에 대해 Y는 바람직하게 직접 결합, 산소 원자 또는 황 원자이다. 특히 바람직한 양태에서, Y는 직접 결합 또는 산소 원자이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Y는 직접 결합이고 X는 C(R6, R14)(여기서, R6및 R14는 상기 정의된 바와 같다)이다. 또 다른 바람직한 양태에서, X가 C(R13)=CH인 경우, R13은 수소원자이다. 이들 양태에 대해, R3및 R4는 바람직하게 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우 독립적으로,
X는 직접 결합, -CH=CH- 및 -C(R6, R14)-Y-로부터 선택되고;
Y는 직접 결합, O 및 S로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우 독립적으로,
X는 직접 결합, -CH=CH- 및 -C(R6, R14)-Y-로부터 선택되고;
Y는 직접 결합, O 및 S로부터 선택되고;
R1, R2, R6및 R14는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고;
A는 C5-C12알킬, C3-C8사이클로알킬 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같이 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 하나로부터 선택되고 이때, Z, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물, 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우에 독립적으로,
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
A는 C5-C12알킬, C3-C8사이클로알킬 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 하나로부터 선택되고 이때, Z, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XII의 화합물 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우에 독립적으로,
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
A는 C5-C12알킬, C3-C8사이클로알킬 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 하나로부터 선택되고 이때, Z, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우에 독립적으로,
X는 직접 결합 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
A는 C3-C8사이클로알킬 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물중 하나로부터 선택되고 이때, R8및 R9는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; R7, R10, R11및 R12는 수소이고 Z는 O, S 및 N-R17(여기서, R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다)로부터 선택되고, 단, X가 직접 결합인 경우에만 A는 화학식 VII 및 VIII의 화합물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기식에서,
각각의 경우 독립적으로,
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 임의의 하나로부터 선택되고, 이때 R7, R10, R11및 R12는 수소이고 R8및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 메탄설폰아미도, 메탄오일옥시, 메톡시카보닐, 니트로, 설파밀, 티오메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 NH2로부터 선택되고, 단, R8및 R9중 하나 이상은 수소가 아니고 Z는 O 및 S로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XV의 화합물, 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우 독립적으로,
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
A는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 임의의 하나로부터 선택되고, 이때, R7, R10, R11및 R12는 수소이고 R8및 R9은 독립적으로 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 메탄설폰아미도, 메탄오일옥시, 메톡시카보닐, 니트로, 설파밀, 티오메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 NH2로부터 선택되고, 단, R8및 R9중 하나 이상은 수소가 아니고 Z는 O 및 S로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XVI의 화합물 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
각각의 경우 독립적으로,
X는 직접 결합, 트랜스-CH=CH-, -CH2- 및 -CH2-O-로부터 선택되고;
R1및 R2는 모두 메톡시에틸이거나 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 케토피롤리디닐, 아세톡시피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 케토피페리디닐, 아세틸피페라지닐, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일, 헥사하이드로아제피닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 및 3-아자비사이클로[3.2.2]노나닐로부터 선택된 환을 형성하고;
A는 사이클로헥실, 모노클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-나프틸, 3-벤조(b)티오페닐, 4-벤조(b)티오페닐, (2-트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디(트리플루오로메틸)페닐 및 (4-트리플루오로메틸)페닐로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 추가로 하기와 같다:
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(4-나프텐에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(2-나프톡시)에톡시]]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(4-브로모페녹시)에톡시]]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(1-피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[b]티오펜-3-일)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[b]티오펜-4-일)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-브로모펜에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-브로모펜에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)프로폭시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[비스(2-메톡시에틸)아미닐]-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디클로로펜에톡시)사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(1-아세틸피페라지닐)-1-(2-나프텐에톡시)사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일]-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산
(1R, 2S)/(1S,2R)-[2-(4-모르폴리닐)-1-[(2-트리플루오로메틸)펜에톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[3-(사이클로헥실)프로폭시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
(1R, 2S)/(1S,2R)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
본 발명의 화합물의 제조 방법의 개요
본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 사이클로헥산 환상에 1, 2 배열에 배치된 아미노 및 에테르 측쇄를 포함한다. 따라서, 아미노 및 에테르 측쇄는 사이클로헥산 환의 평면과 서로에 대해, 시스 또는 트랜스 관계중 하나로 배치될 수 있다. 본 발명은 시스 또는 트랜스 화합물이 제조될 수 있는 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 트랜스 화합물은 공지된 합성 방법[참조문헌: Shanklin, Jr. et al., 미국 특허 제5,130,309호]과 유사하게 제조될 수 있다. 도 1은 본 발명의 트랜스 화합물의 제조를 약술하고 있고 이러한 제조 방법은 실시예 1에서 보다 완전하게 기술되어 있다. 도 1에 약술한 바와 같이 본 발명의 트랜스 화합물의 제조는 하기의 4단계 과정에 따라 성취될 수 있다.
제1 단계(도 1에서 i로 표시)에서, 사이클로헥센 에폭사이드는 아민과 개환 반응을 한다[문헌참조: Szmuszkovicz, 미국 특허 제4,145,435호]. 반응은 실온에서 일어날 수 있지만, 전형적으로 상업적으로 목적하는 시간에 반응을 완전하게 수행하기 위해서는 승온이 바람직하다. 반응은 전형적으로 용매(예: 물)중에서 수행되고 용매의 환류 온도는 적합한 온도를 제공한다. 동몰 양의 아민 및 사이클로헥센 에폭사이드는 전형적으로 흡족할만한 결과를 제공한다. 임의의 경우에, 이민 질소는 에폭사이드 그룹과 반응하여 1-하이드록시 2-아미노사이클로헥산을 형성하고 이때, 하이드록시 및 아민 그룹은 전형적으로 트랜스형으로 배치된다. 다양한 아민 화합물 및 치환된 사이클로헥센 옥사이드는 상기 일반적인 반응에서 사용될 수 있고 도 1은 아민이 모르폴린이고 사이클로헥센 옥사이드가 비치환되는 경우에 상기 반응을 설명한다.
또 다른 반응 작용성 그룹을 함유할 수 있는 또 다른 아민 또는 치환된 사이클로헥센 에폭사이드에 대해, 적당한 보호 그룹이 단계 i)가 수행되기 전에 도입된다. 적합한 보호 그룹은 예를 들어, 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley ＆ Sons, New York NY(1991)]에 기술되어 있다.
제2 단계(도 1에서 ii로 표시함)에서, 에폭사이드로부터 유래된 하이드록시 그룹은 활성화된 형태로 전환된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "활성화된 형태"는 하이드록시 그룹이 우수한 이탈 그룹으로 전환된다는 것을 의미한다. 도 1에서 설명된 이탈 그룹은 메실레이트 그룹이고 이것은 바람직한 이탈 그룹이다. 그러나, 하이드록시 그룹은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 또 다른 이탈 그룹으로 전환될 수 있다. 전형적인 반응에서, 아미노사이클로헥산올 화합물은 도 1에 나타낸바와 같이 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리된다. 반응은 약 0℃에서 만족할만하게 수행된다. 전형적으로 최대한도로 보다 유용한 아미노사이클로헥산올을 활성화된 형태로 전환시키기 위해, 아미노사이클로헥산올과 상대적인 과량의 메탄설포닐 클로라이드가 바람직하다. 임의의 다른 아미노사이클로헥산올 화합물에 대해, 단계 ii)의 수행전에 적당한 보호 그룹을 도입할 필요가 있다. 적합한 보호 그룹은 예를 들어, 문헌[참조:Greene, "Protective Groups in Organinc Chemistry", John Wiley ＆ Sons, New York NY(1991)]에 기술되어 있다.
제3 단계(도 1에서 iii로서 표시됨)에서 알콜은 강염기와 반응하여 알콕사이드 염을 제공한다. 강염기를 사용하는 알콜의 알콕사이드(또한 알콜레이트로서 공지됨)로의 전환은 일반적인 반응이고 다양한 범위의 하이드록시-함유 화합물과 작용한다. 몇몇 경우에, 알콜 화합물은 바람직하게 강염기와 접촉전에 보호되는 또 다른 반응 작용성 그룹을 가질 수 있다. 적합한 보호 그룹은 예를 들어, 문헌[참조:Greene, "Protective Groups in Organinc Chemistry", John Wiley ＆ Sons, New York NY(1991)]에 기술되어 있다. 상기 알콜은 시판되거나 당해 문헌에 기술되거나 이로부터 응용된 방법에 의해 수득될 수 있고, 이때, 적당한 방법은 기관[American Chemical Society]에서 개발하고 발간한 문헌[참조: Chemical Abstracts and Indices]을 통해 확인할 수 있다.
제4 단계(도 1에서 "iv"로서 나타냄)에서, 단계 iii)의 알콜레이트를 단계 "ii)"의 활성화된 아미노사이클로헥산올과 반응시킨다. 따라서 일반적으로 본 발명의 화합물은 예를 들어, 수소화 나트륨(1.3mmol)을 선택된 알콜(1.25mol)과 처리하여 제조된 알콜레이트(1.25mol)와 적당한 1,2-아미노사이클로헥산올(1mol)의 활성화된 형태를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 메탄설포닐 클로라이드(1.25mol) 및 트리에틸아민(1.5mol)의 존재하에 상응하는 메틸레이트를 형성함으로써 1,2-아미노사이클로헥산올(1mol)을 활성화시킬 수 있다. 메실레이트를 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 알콜레이트에 신속하게 첨가한다. 반응 온도를 주의깊게 조절하여 β-제거와 같은 목적하지 않은 부반응을 회피할 수 있다. 일반적으로, 2시간동안 80 내지 90℃의 반응 온도가 본 발명의 화합물을 형성시키는데 적합하다. 반응이 실질적으로 완성되는 단계까지 진행한 경우 목적하는 산물을 통상적인 유기 화학 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 회수하고 일반적으로 칼럼 크로마토그래피함에 이어서 재결정화하여 정제한다. 보호 그룹을 일련의 반응중 적당한 단계에서 제거할 수 있다. 적합한 방법은 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry:, John Wiley ＆ Sons, New York NY(1'991)]에 기술되어 있다.
상기 기술된 순서의 반응(및 도 1에 나타냄)은 유리 염기로서 아미노사이클로헥실 에테르를 생성한다. 순수한 에난티오머 형태는 예비 키랄 HPLC에 의해 수득될 수 있다. 유리 염기는 목적하는 경우 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환될 수 있고 이어서 목적하는 경우 무기염 또는 유기염으로 반응시켜 또 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 초기 염의 음이온 보다 강산인 산과 하나의 산 부가염을 반응시켜 전위차로 제조될 수 있다.
본 발명의 시스 또는 트랜스 화합물은 도 2에 명시된 화학 반응에 따라 제조될 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 1,2-아미노사이클로헥사논은 옥살릴 클로라이드/디메틸 설폭사이드를 사용하여, 상응하는 트랜스-1,2-아미노사이클로헥산올 화합물(상기한 바와 같이 제조될 수 있음)의 스웨른(Swern) 산화에 의해 제조될 수 있다[문헌참조: Synthesis 1980, 165]. 이어서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 나트륨 붕소수소화물을 사용한 아미노사이클로헥사논의 환원은 시스- 및 트랜스- 아미노사이클로헥산올의 혼합물을 제공한다. 아미노알콜의 혼합물은 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재하에 톨루엔중에서 공비 증류에 의해 적당한 카복실산과 에스테르화되어 시스- 및 트랜스-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 제공할 수 있다. 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물은 당해 분야의 통상적인 기술자에 의해 예비 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 라세믹 시스- 또는 트랜스- 에스테르는 이어서 루이스산의 존재하에 나트륨 붕소수소화물로 환원되어 상응하는 라세믹 시스- 또는 트랜스-에테르로 제조될 수 있다[문헌참조: J. Org. Chem. 25, 875, 1960 and Tetrahedron 18, 953, 1962]. 라세믹 시스-에테르는 트랜스-화합물에 대해 상기 논의된 바와 같이 예비 키랄 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 시스 및 트랜스 화합물은 도 3에 명시된 화학적 방법에 따라 제조될 수 있다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 사이클로헥센 옥사이드는 Mg(ClO4)2의 존재하에[문헌참조:M. Chini et al., Synlett, 673-676, 1992] 알콜(ROH)과 반응하여 1,2-하이드록시사이클로헥실 에테르를 제공할 수 있다. 피리디늄 디크로메이트을 사용한 산화[문헌참조: R. Oshima et al., J. Org. Chem., 50, 2613-2621,1985]는 상응하는 1,2-알콕시사이클로헥사논을 수득하도록 한다. 이어서 환원성 아민화는 시스- 및 트랜스-아미노사이클로헥실 에테르의 혼합물을 제공한다. 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물은 당해 분야의 기술자에 의해 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 이렇게 제조된 라세믹 시스- 또는 트렌스-에테르는 이어서 당해 분야에 공지된 통상적인 재결정화 방법 또는 예비 키랄 HPLC을 사용하여 분리되어 각각의 에난티오머, 즉 트랜스(1R,2R), 트랜스-(1S,2S), 시스-(1R,2S) 또는 시스-(1S,2R) 아미노에테르를 제공할 수 있다.
본원에 기술된 합성 방법은 특히 당해 분야의 일반적인 지식을 취하는 경우 당해 분야의 기술자가 본 발명의 화합물의 합성, 분리 및 정제를 수행하기에 충분한 지침을 제공한다.
조성물 및 투여 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 불활성 담체, 부형제 및 희석제와 혼합되거나 연합된 상기 기술된 사이클로헥실아민 화합물 및 경우에 따라 임의의 성분을 함유하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들어, 분석 표준, 대규모로 선적하기 위한 간편한 수단 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 분석량의 본 발명의 화합물은 널리 공지되고 당해 분야의 기술자에 의해 인지된 바와 같은 기술 및 표준 분석 방법에 의해 용이하게 측정할 수 있는 양이다. 본 발명의 화합물의 분석량은 일반적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.001중량% 내지 약 75중량%의 범위에 있다. 불활성 담체는 분해되지 않거나 달리 본 발명의 화합물과 공유적으로 반응하는 임의의 물질을 포함한다. 적합한 불활성 담체의 예는 물; 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 유용한 것과 같은 수성 완충액; 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 헥산 등(이것은 시험관내 진단 또는 분석에 사용하기에 적합하지만 전형적으로 온혈 동물에게 투여하기에는 적합하지 않다); 및 약제학적으로 허용되는 담체(예: 생리 식염수)이다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 상기 기술된 바와 같이 사이클로헥실아민 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물(이후부터 간단하게 약제학적 조성물로서 언급됨)을 제공한다. 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상기 기술된 바와 같은 유효량의 사이클로헥실아민 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물이 환자에게 투여될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 가스(에어로졸) 형태일 수 있다. 전형적인 투여 경로는 경구, 국소적, 비경구, 협측, 직장, 질내 및 비강내를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하내 주사, 정맥내, 근육내, 격막내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 거기에 함유된 활성 성분이 환자에게 조성물의 투여시 생체 유용화될 수 있도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 갖고 여기서, 예를 들어, 정제, 캅셀제 또는 카세제는 1회 투여 단위일 수 있고 에어로졸 형태의 사이클로헥실아민 화합물의 용기는 다수의 투여 단위를 보유할 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용되는 양에서 비독성이어야만 한다. 본 발명의 조성물은 특히 목적하는 효과에 대해 공지된 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 함유할 수 있다. 예를 들어, 에피네프린은 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물과 배합되어 국부 마취를 유도하는데 유용한 조성물을 제공할 수 있다. 약제학적 조성물중에 활성 성분의 최적 투여량은 다양한 인자에 좌우된다는 것은 당해 기술자에게 명백한 것이다. 관련 인자는 피검체의 유형(예; 사람), 활성 성분의 특정 형태, 투여 방식 및 사용되는 조성물을 포함한다.
일반적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체와 혼합된 본원에 기술된 바와 같은 사이클로헥실아민 화합물을 포함한다. 담체는 조성물이 예를 들어, 정제 또는 분말 형태로 존재할 수 있도록 입자일 수 있다. 조성물이 예를 들어, 경구용 시럽 또는 주사용 액제인 것과 함께 담체는 액체일 수 있다. 추가로, 담체는 기체일 수 있어 예를 들어, 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 고체 또는 액체인 것이 바람직하고 이때 반고체, 반액체, 현탁제 및 겔 형태가 고체이거나 액체로서 고려되는 형태내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 조성물은 산제, 과립제, 압착된 정제, 환제, 캅셀제, 카세제, 츄잉검, 웨이퍼, 로젠즈 또는 기타 형태로 제형화될 수 있다. 상기 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유한다. 추가로, 하나 이상의 하기 애쥬반트가 존재할 수 있다: 시럽, 아카시아, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴 및 이의 혼합물과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 프리모겔 및 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 메틸셀룰로스 및 이의 혼합물과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자량의 중합체, 스테아르산, 실리카와 같은 고분자량의 지방산과 같은 윤활제; 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향제 및 착색제.
조성물이 캅셀 형태, 예를 들어, 젤라틴 캅셀인 경우, 이것은 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
조성물은 액제 형태, 예를 들어, 엘릭시르제, 시럽, 용제, 수성 또는 유성 에멀젼 또는 현탁제 또는 심지어 사용전에 물 및/또는 액체 매질과 함께 재구성될 수 있는 무수 산제일 수 있다. 액제는 2개의 예로써, 경구 투여용 또는 주사용일 수 있다. 경구 투여용인 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 감미제, 농축제, 방부제(예: 알킬 p-하이드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 향 증진제(향제)를 함유한다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 계면 활성제, 방부제(예: 알킬 p-하이드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁제(예: 소르비톨, 글루코스 또는 또 다른 슈가 시럽), 완충제, 안정화제 및 등장제가 함유될 수 있다. 유화제는 렉시틴 또는 소르비톨 모노올레에이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 액체의 약제학적 조성물은 용제, 현탁제 또는 기타 형태이든지 간에 하나 이상의 하기 애쥬반트를 함유할 수 있다: 주사용수, 식염 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 고정유(예: 합성 모노 또는 디글리세리드), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매와 같은 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 이황화나트륨과 같은 산화 방지제; 에틸렌디아민에테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 강장 조정제. 비경구용 제제는 앰푸울, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플리스틱으로 만들어진 다중 투여 바이엘내에 봉입될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 애쥬반트이다. 주사용 약제학적 조성물은 살균하는 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 액체 조성물은 적합한 투여가 수득될 수 있는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야만 한다. 전형적으로 조성물중에 본 발명의 화합물의 양은 0.01% 이상이다. 경구 투여의 경우에, 상기 양은 조성물 중량의 0.1 내지 약 70% 범위에 있다. 바람직한 경구용 조성물은 활성인 사이클로헥실아민 화합물 약 4% 내지 50%를 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위 활성 화합물 0.01 내지 10중량%를 함유하도록 제조된다.
약제학적 조성물은 국소적으로 투여될 수 있는데, 이 경우에, 담체는 적합하게 용제, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔 염기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염기는 하기의 하나 이상의 염기를 포함한다: 페트로라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 광유, 물과 알콜과 같은 희석제 및 유화제 및 안정화제. 농축제는 국소 투여를 위해 약제학적 조성물중에 존재할 수 있다. 경피 투여의 경우, 조성물은 경피 패치 또는 전기전도 장치를 포함할 수 있다. 국소 제제는 약 0.1 내지 약 25% w/v(단위 용량당 중량) 농도의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 좌제일 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성 염기를 함유할 수 있다. 상기 염기는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 낮은 용융 왁스가 좌제의 제조를 위해 바람직하고 지방산 글리세리드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 왁스는 용융될 수 있고 사이클로헥실아민 화합물이 교반에 의해 거기에 균일하게 분산된다. 용융된 균일 혼합물은 간편한 크기의 성형에 첨가되고 냉각됨에 이어서 고형화된다.
조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 다양한 물질을 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 제피를 형성하는 물질을 함유할 수 있다. 제피를 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고 예를 들어, 슈가, 쉘락 및 또다른 장용피제로부터 선택될 수 있다. 또한 활성 성분은 젤라틴 캅셀제 또는 카세제에 봉입될 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 조성물은 사이클로헥실아민 화합물과 결합하는 제제를 함유하여 활성 성분의 전달을 도와준다. 상기 능력으로 작용할 수 있는 적합한 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 가스 투여 단위로 구성될 수 있고, 예를 들어, 에어로졸 형태일 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 특성을 갖는 시스템에서 압축된 팩키지로 구성되는 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내는데 사용된다. 액화된 가스 또는 압착된 가스 또는 활성 성분을 분사시키는 적합한 펌프 시스템에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분을 전달하기 위해 단일상, 이중상 또는 삼중상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 구성할 수 있는 필수적인 용기, 활성화제, 밸브 및 서브용기를 포함한다. 바람직한 에어로졸은 과도한 실험없이 당해 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
고체, 액체 또는 가스 형태이든지 간에 본 발명의 약제학적 조성물은 온혈 동물에서 이온 채널 활성을 조절하거나 시험관내에서 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용되는 하나 이상의 공지된 약리학적 제제 또는 부정맥, 중추 신경계 질환, 경련, 간질성 경련, 우울증, 불안, 정신분열증, 파키슨 질환, 호흡 장애, 낭포성 섬유증, 천식, 감기, 염증, 관절염, 알레르기, 위장 장애, 요실금, 과민성 대장 증후군, 심혈관 질환, 뇌경색 또는 심근 허혈, 고혈압, 장기-QT 증후군, 발작, 편두통, 안질환, 당뇨병, 근병, 벡커 근경직, 중증근무력증, 선천성이상근긴장증, 악성 고열, 과칼륨혈증 주기적 마비, 톰슨 근경직, 자가면역 장애, 기관 이식 또는 골수 이식에서의 이식 거부, 심장 마비, 저혈압, 알츠하이머 질환 또는 또 다른 정신 장애 및 탈모증의 치료에 사용되는 약리학적 제제를 함유할 수 있다. 리비도를 증진시키는 것으로 공지된 또 다른 제제, 국부적 진통제 또는 마취제가 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적 기술 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 아미노사이클로헥실 화합물은 물 또는 생리 식염수와 같은 약제학적으로 허용되는 용매중에서 용매화물 형태일 수 있다. 또한 화합물은 유리된 염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태(예: 염화수소, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 락테이트, 만델레이트, 살리실레이트, 숙시네이트 및 당해 분야에 공지된 또 다른 염)일 수 있다. 적절한 염은 적당한 사용 방식(예: 경구적 또는 비경구적 투여 경로)에 대해 화합물의 생물 유용성 또는 안정성을 증진시키도록 선택된다.
주사에 의해 투여되는 조성물은 용제를 제형화하기 위해 사이클로헥실아민 화합물을 물, 및 바람직하게는 완충제와 배합하여 제조될 수 있다. 물은 바람직하게 발열원 비함유 살균수이다. 계면활성제는 균질의 용제 또는 현탁제의 제형화를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 사이클로헥실아민 화합물의 용해 또는 균질한 현탁제가 되는 것을 촉진시키기 위해 사이클로헥실아민 화합물과 비공유적으로 반응하는 화합물이다. 본 발명의 사이클로헥실아민 화합물은 전형적으로 소수성이기 때문에 계면활성제는 바람직하게 본 발명의 수성 조성물중에 존재할 수 있다. 주사용의 또 다른 담체는 살균된 과산화물-비함유 에틸 올레에이트, 탈수된 알콜, 프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용제를 주사하는데 적합한 약제학적 애쥬반트는 안정화제, 가용화제, 완충제 및 점도 조절제를 포함한다. 이들 애쥬반트의 예는 에탄올, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 타르트레이트 완충제, 시트레이트 완충제 및 고분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 점도 조절제를 포함한다. 이들 약제학적 제제는 근육내, 경막내, 복강내 또는 정맥내로 주사될 수 있다.
약리학적 시험
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 시험관내 및 생체내 방법에서 기술된 화합물의 용도를 제공하고 있다. 한 양태에서, 이온 채널(예: 심장의 나트륨 채널)은 생체내 또는 시험관내에서 차단된다.
이온 채널은 포유동물과 같은 온혈 동물의 세포에 편재되어 있는 막 단백질이다. 이의 중요한 생리학적 역할은 막에 걸친 전위차의 조절, 이온 및 유체 균형의 매개, 신경근 및 신경원 전달의 용이성, 신속한 트랜스막(transmembrane) 신호 전달 및 분비 및 수축성 조절을 포함한다.
따라서, 적당한 이온 채널의 활성 또는 기능을 조절할 수 있는 화합물은 이온 채널의 결손 또는 부적합한 기능에 의해 원인이 되는 다양한 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 생체내 및 시험관내 모두에서 이온 채널 활성을 조절하는데 중요한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이 이를 필요로 하는 온혈 동물에 투여되는, 질환 또는 증상을 갖거나 이를 앓고 있는 온혈 동물에서 질환 또는 증상을 치료하고/하거나 질환 또는 증상이 온혈동물에서 발생하지 않도록 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 적용될 수 있는 질환 및 증상은 다음과 같다: 부정맥, 중추 신경계 질환, 경련, 간질성 경련, 우울증, 불안, 정신분열증, 파키슨 질환, 호흡 장애, 낭포성 섬유증, 천식, 감기, 염증, 관절염, 알레르기, 위장 장애, 요실금, 과민성 대장 증후군, 심혈관 질환, 뇌경색 또는 심근 허혈, 고혈압, 장기-QT 증후군, 발작, 편두통, 안질환, 당뇨병, 근병, 벡커 근경직, 중증근무력증, 선천성이상근긴장증, 악성 고열, 과칼륨혈증 주기적 마비, 톰슨 근경직, 자가면역 장애, 기관 이식 또는 골수 이식에서의 이식 거부, 심장 마비, 저혈압, 알츠하이머 질환 또는 또 다른 정신 장애 및 탈모증.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에서 국부적으로 진통시키거나 마취시키는 방법을 제공한다. 이들 방법은 온혈동물에서 고통을 경감시키거나 예방시키는데 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 이온 채널을 포함하는 표본에 본 발명의 유효량의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 접촉시키는 방법 또는 온혈 동물(예: 사람과 같은 포유동물)에 투여하는 방법을 제공한다. 심장의 나트륨 채널을 포함하는 적합한 표본은 심장 조직으로부터 분리된 세포 및 배양된 세포주를 포함한다. 접촉시키는 단계는 예를 들어, 화합물로 채널의 활성을 조절하기에 충분한 조건 및 시간하에 화합물과 이온 채널을 항온처리하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 기술된 화합물은 부정맥을 치료하기 위해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이 "부정맥 치료"는 부정맥을 위한 치료 및 부정맥에 민감한 심장에서 발생하는 부정맥을 예방하기 위한 방법 모두를 언급한다. 본 발명의 유효량의 조성물은 사람과 같은 온혈 동물에서의 부정맥을 치료하는데 사용된다. 유효량의 항부정맥 제제를 투여하는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고 경구용 또는 비경구용 투여 형태를 포함한다. 상기 투여 형태는 비경구용 투여 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 투여 형태는 비경구용 용제, 정제, 캅셀제, 서방성 이식물 및 경피적 전달 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 경구용 또는 정맥내 투여가 바람직하다. 투여량 및 투여 횟수는 유해한 효과 없이 효과적인 수준의 제제를 생성하기 위해 선택된다. 일반적으로 부정맥 효과를 위해 경구적으로 또는 정맥내에 투여되는 경우 약 0.1 내지 약 100mg/kg/일 및 전형적으로 약 0.1 내지 10mg/kg의 투여량 범위이다.
본 발명의 조성물은 또 다른 제제의 투여와 병행하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 목적하지 않은 아편 활성을 나타내는 경우 아편 길항제(예: 날록손)를 투여하는 것이 바람직하다. 날록손은 항부정맥 활성을 갖는 역효과없이 투여된 화합물의 아편 활성을 길항할 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 에피네프린과 동시 투여되어 국부적으로 진통시킬 수 있다.
본 발명을 사용하여 화합물이 목적하는 약리학적 활성을 갖는지를 평가하기 위해, 일련의 시험을 거친다. 사용하기에 정확한 시험은 관심이 되는 생리학적 반응에 의존한다. 공개된 문헌은 잠재적인 치료제의 효능을 시험하기 위한 다수 프로토콜을 포함하고 이들 프로토콜은 본 발명의 화합물 및 조성물과 함께 사용될 수 있다.
예를 들어, 부정맥의 치료 또는 예방과 관련하여, 일련의 4개의 시험이 수행될 수 있다. 이들 시험중 첫번째에서, 본 발명의 화합물은 펜토바르비탈 마취된 랫트에게 8분마다 정맥내 환괴의 투여량을 증가시키면서(각각의 투여량의 2배) 투여된다. 혈압, 심장 박동 및 ECG에 대한 화합물의 효과는 각 투여후 30초, 1, 2, 4 및 8분에 측정된다. 동물이 죽을때까지 투여량을 증가시키면서 투여한다. 죽음의 원인은 호흡 또는 심장으로부터 기원하는 것으로 확인되었다. 상기 시험은 화합물이 나트륨 채널 및/또는 칼륨 채널의 활성을 조절하는지에 대한 지적과 추가로 급성 독성에 대한 정보를 제공한다. 나트륨채널 차단에 대한 지수는 ECG의 증가하는 P-R 간격 및 QRS의 확대이다. 칼륨 채널 차단은 ECG의 Q-T 간격을 연장시킨다.
제 2시험은 하기에 추가로 상세하게 기술된 미리 확립된 프로토콜에 따라 좌심실이 전기적 스퀘어(square) 파 자극을 받은 펜토바르비탈 마취된 랫트에게 화합물의 주입액으로서 투여를 포함한다. 상기 프로토콜은 기외수축 및 심실 세동의 유도를 위한 임계점의 결정을 포함한다. 추가로, 전기적 굴절에 대한 효과가 1회 엑스트라 박동 기술에 의해 평가된다. 추가로 혈압, 심장 박동 및 ECG에 대한 효과가 기록된다. 상기 시험에서, 나트륨 채널의 차단은 제1 시험으로부터 예상되는 ECG 변화를 유도한다. 칼륨 채널 차단은 증가하는 굴절 및 ECG의 Q-T 간격의 확대에 의해 밝혀진다.
제3 시험은 분리된 랫트 심장을 증가하는 농도의 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 다양한 농도의 화합물의 존재하에 분리된 심장에서의 심실 압력, 심장 박동 속도, 전도 속도 및 ECG가 기록된다. 시험은 심근에 대한 직접적인 독성 효과에 대한 증거를 제공한다. 추가로, 화합물의 작용에 대한 특이성, 잠재력 및 효능은 허혈을 자극하는 조건하에서 확인될 수 있다. 상기 시험에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도는 전기생리학적 연구에서 효과적일 것으로 예상된다.
제4 시험은 마취된 랫트에서 관상 동맥 폐색증에 의해 유도된 부정맥에 대한 화합물의 항부정맥 활성을 평가한 것이다. 이것은 우수한 항부정맥 화합물이 정상적인 조건하에 ECG, 혈압 또는 심박수중 하나에 대해 최소 효과를 갖는 투여량에서 항부정맥 활성을 가질 것으로 예상된다.
이전에 기술된 시험 모두는 랫트 조직을 사용하여 수행된다. 화합물이 단지 랫트 조직에만 특이적인 효과를 갖지 않는다는 것을 확인하기 위해 추가의 실험이 개와 영장류에서 수행된다. 개에서 생체내 나트륨 채널 및 칼륨 채널 차단 작용이 가능하다는 것을 평가하기 위해 화합물은 전기 자극에 따른 ECG, 심실 심외막 전도 속도 및 반응에 대한 효과에 대해 시험된다. 마취된 개의 가슴을 절개하여 좌심실 심외막을 노출시킨다. 심낭을 심장으로부터 제거한후에 기록/자극 전극을 좌심실의 심외막 표면상에 고정시킨다. 이러한 장치 및 적합한 자극 프로토콜을 사용하여 심외막을 가로지르는 전도 속도 및 전기 자극에 대한 반응을 평가할 수 있다. ECG의 측정과 연계된 이러한 정보는 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 차단이 발생하는지의 여부를 평가하도록 한다. 랫트의 제1 시험에서, 화합물은 일련의 증가하는 환괴 투여량으로 투여된다. 동시에, 개의 심혈관계에 대한 화합물의 가능한 독성 효과가 평가된다.
ECG 및 전기적 자극에 따른 반응에 대한 화합물의 효과는 또한 온전한 할로탄 마취된 비비(파피오 아누비스(Papio anubis))에서 평가된다. 상기 표본에서, 혈압 캐뉼라 및 ECG 전극은 마취된 비비내에 적합하게 위치된다. 추가로, 자극 전극은 단일상 작용 전위 전극과 함께 우심실로 위치된다. 상기 기술된 시험에서와 같이, 화합물에 대한 ECG 및 전기적 자극 반응은 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 차단이 가능하다는 것을 밝힌다. 단일상 작용 전위는 또한 칼륨 채널 차단제에 예상되는 작용으로서 화합물이 작용 전위를 확대시킬지를 밝힌다.
또 다른 예로서, 통증의 완화 또는 예방과 관련하여, 하기의 시험이 수행될 수 있다. 예리한 통증에 대한 동물의 반응에 있어서, 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해, 기니아 피그[카비아 포르셀러스(Cavia porcellus)]의 면도된 등에 적용되는, 23G 바늘이 고정된 7.5g 무게의 주사기를 사용하여 약하게 찌른 통증에 대한 효과는 식염수중에 충분한(50㎕, 10mg/ml) 용액의 피하내 투여후에 피부상에 가시적인 물집이 생기게 함으로써 평가된다. 각각의 시험은 물집의 중심 영역상에서 및 이의 주변상에서 수행되어 투여 지점에서 시험 용액의 확산을 조사한다. 시험 동물이 자극에 응답하여 주춤하게 되면 이것은 통증이 차단되지 않았음을 나타낸다. 시험은 투여후 4시간이하의 간격으로 수행된다. 물집 형성 부위는 24시간후에 조사되고 시험 물질 또는 식염수, 시험 용액의 제조를 위해 사용되는 비히클의 국부적 투여에 대한 결과로서 피부 이상을 나타내지 않는다.
또 다른 조성물
본 발명은 또한 상기 화학식의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 이온 채널의 활성을 조절하고, 부정맥을 치료하거나 국부적으로 진통시키거나 마취시키기 위한 약제학적 조성물의 용도 및 본원에 기술된 기타 용도에 대한 지침서을 포함한다. 바람직하게, 시판되는 팩키지는 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 용량을 포함한다. 예를 들어, 상기 단위 투여량은 정맥내 주사를 위해 충분한 양일 수 있다. 빛 및/또는 공기에 민감한 화합물이 특정 팩키징 및/또는 제형화를 요구할 수 있다는 것은 당해 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 팩키징은 빛에 불투명한 것이 사용될 수 있고/있거나 대기와 접촉되지 않도록 밀봉되고/되거나 적합한 제피제 또는 부형제로 제형화된다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이지 이로써 제한되지 않는다. 실시예에서, 다른 특정 언급이 없는 경우 출발 물질은 널리 공지된 상품 공급 회사[Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)]로부터 구입하고 표준 등급 및 순도를 갖는다. "에테르" 및 "에틸 에테르"는 각각 디에틸 에테르를 언급하고; "h"는 시간을 언급하고 "min"은 분을 언급하고; "GC"는 가스 크로마토그래피를 언급하고; "v/v"는 용적당 용적을 언급하고 비는 또 다른 언급이 없는 경우 중량비를 언급한다.
실시예 1
(±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #1)
(i) 모르폴린(5ml, 57mmol), 사이클로헥센 옥사이드(5.8ml, 57mmol) 및 물(3ml)을 1.5시간동안 환류시킨다. GC 분석은 반응이 종결되었음을 보여준다. 냉각된 혼합물을 포화된 NaOH 용액(50ml)과 에테르(75ml)사이에 분배시킨다. 수성층을 에테르(30ml)로 세척하고 배합된 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에테르를 진공에서 제거하여 황색 오일(9.83g)을 수득한다. 조악한 산물, (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올을 진공 증류(완전한 진공에서 비점 75 내지 80℃)로 정제하여 투명한 액체(8.7g)을 수득한다. 수율 82.5%
(ii) 디클로로메탄(100ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(6.0g, 32.4mmol) 및 트리에틸아민(6.8ml, 48mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(3.10ml, 40mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 디클로로메탄 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)로 추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 8.5g(100% 수율)을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 20ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 현탁액(1.24g, 51.6mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-나프텐에탄올(6.8g, 40mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 교반시킴으로써 겔화되기 시작한다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게 알콜레이트의 슬러리로 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 온도를 40℃로 저하시킨다. 수득한 황색 용액을 빙수(1500ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 300ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(500ml)의 포화 용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 물(150ml)중에 용해된 호박유 13.4g을 수득하고 용액의 pH를 1M HCl로 pH 2로 조정한다. 산성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 이어서 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 7.16g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-클로로포름(1:1v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기 4.37g을 수득하고 에틸 에테르(80ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 오일이 용액으로부터 유출되고 용매를 진공 증발시키고 잔사를 최소량의 가온된 에틸 알콜중에 용해시키고 대량의 에틸 에테르를 첨가하여 결정화를 유발한다. 결정을 수거하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점; 158 내지 160℃) 3.83g(31% 수율)을 수득한다.
실시예 2
(±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #2)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(100ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(6.0g, 32mmol) 및 트리에틸아민(6.8ml, 48mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(3.10ml, 40mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 디클로로메탄 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 9.0g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 20ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 현탁액(1.30g, 51.6mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-나프텐에탄올(6.8g, 40mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 알콜레이트의 슬러리에 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 80℃로 가열하고 밤새 교반시키면서 온도를 35℃로 저하시킨다. 반응 혼합물을 빙수(1500ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 300ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(500ml)의 포화 용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(80ml)중에 용해된 오일 12.0g을 수득하고 에테르중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 점착성 산물이 용액으로부터 유출하고 용매를 진공 증발시키고 수득한 조악한 하이드로클로라이드 염을 물(200ml)중에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 이어서 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 7.20g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-클로로포름(1:1v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기를 수득한다. 산물을 에틸 에테르(80ml)중에 용해시키고 에틸 에테르(80ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 백색 산물이 침전하고 상기 고체를 수거하고 최소량의 가온된 에틸 알콜중에 용해시키고 대량의 에틸 에테르를 첨가하여 결정화를 유발한다. 결정을 수거하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점; 198 내지 200℃) 2.30g을 수득한다.
실시예 3
(±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(4-브로모펜에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #3)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii)디클로로메탄(25ml)중의 (±)트랜스-[2-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(25ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0 mmol) 용액을 첨가한다. 5분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50ml)로 희석하고 물(2 x 50ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(25ml)로 추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 4.7g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(25ml)중의 수소화나트륨, 즉, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 현탁액(0.62g, 25.8mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 4-브로모펜에틸알콜(4.0g, 20 mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 알콜레이트의 슬러리에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 80℃로 가열하고 밤새 교반시키면서 온도를 35℃로 저하시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(150ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(80ml)중에 용해된 오일 7.4g을 수득하고 에테르중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 오일이 용액으로부터 유출하고 용매를 진공 증발시키고 잔사를 물(100ml)에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출하고 이어서 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 3.67g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기를 수득한다. 산물을 에틸 에테르(30ml)중에 용해시키고 에틸 에테르(30ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 최소량의 에틸 알콜에 용해시키고 대량의 에틸 에테르를 첨가하여 결정화를 유발시킨다. 결정을 수거하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점; 148 내지 151℃) 1.31g을 수득한다.
실시예 4
(±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(2-나프톡시)에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #4)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 디클로로메탄 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 4.3g(100% 수율)을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 현탁액(0.7g, 29mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-(2-나프톡시)에탄올(3.76g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 반응 혼합물에 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하고 온도를 실온으로 저하시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(100ml)중에 용해된 황색 오일 7.8g을 수득하고 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 수득한 침전물을 수거하고 부분적으로 물에(200ml)에 가용화시키고 이종성 수용액을 에테르(2 x 100ml)로 추출한다. 잔여 비가용성 물질을 수거하고 비등 에탄올(75ml)에서 재결정화하여 목적하는 제1 산물을 수득한다. 산성 수용액을 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시키고 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 1.6g을 수득한다. 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 0.73g을 수득한다. 유리된 순수한 염기를 에테르(50ml)중에 용해시키고 에테르(50ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 백색 침전물을 수거하고 비등 에탄올(40ml)중에 재결정화시켜 제2 산물을 수득한다. 2개의 산물을 배합하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점: 235 내지 237℃) 1.03g을 수득한다.
실시예 5
(±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(4-브로모펜옥시)에톡시]]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #5)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 디클로로메탄 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 3.95g(92% 수율)을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 현탁액(0.63g, 26mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-(4-브로모펜옥시)에탄올(4.34g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 90분동안 90℃로 가열하고 온도를 40℃로 저하시키고 반응물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(100ml)중에 용해된 황색 오일 8.35g을 수득하고 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 수득한 백색 고체를 수거하고 비등 에탄올(150ml)에서 재결정화하여 표 1에 나타낸 원소분석을 갖는 순수한 표제 화합물 3.7g(54% 수율)(융점: 228 내지 230℃)을 수득한다.
실시예 6
(±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #6)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 디클로로메탄 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 4.18g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 현탁액(0.64g, 27mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 3,4-디메톡시펜에틸 알콜(3.64g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 90분동안 80℃로 가열하고 온도를 40℃로 저하시키고 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(100ml)중에 용해된 조악한 산물 7.18g을 수득하고 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 용매를 진공 증발시키고 잔여 오일을 물(100ml)로부터 습득하고 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 수성층을 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시키고 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 2.8g을 수득한다. 유리된 염기를 에테르(80ml)중에 용해시키고 에테르(80ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 점착성 침전물을 수거하고 최소량의 에탄올에 용해시키고 과량의 에테르를 첨가하여 결정화를 유발시켜 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점: 148 내지 150℃) 2.24g(36% 수율)을 수득한다.
실시예 7
(±)-트랜스-[2-(1-피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #7)
(i) 피롤리딘(25ml, 300mmol), 사이클로헥센 옥사이드(30ml, 297mmol) 및 물(10ml)을 3시간동안 환류시킨다. GC 분석은 반응이 종결되었음을 보여준다. 냉각된 혼합물을 포화된 NaOH 용액(10ml)과 에테르(150ml)사이에 분배시킨다. 수성층을 에테르(2 x 100ml)로 세척하고 배합된 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에테르를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득한다. 조악한 산물을 진공 증류(완전한 진공 상태에서 비점: 66 내지 69℃)하여 정제하고 투명한 액체(43.9g)를 수득한다. 수율 87%.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(피롤리디닐)]사이클로헥산올(2.74g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)로 역추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 3.24g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.64g, 27mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 1-나프텐에탄올(3.64g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 90분동안 80℃로 가열하고 온도를 40℃로 저하시키고 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(50ml)중에 용해된 조악한 산물 9.00g을 수득하고 에테르(50ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 용매를 진공 증발시키고 잔여 오일을 물(100ml)로부터 습득하고 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 수성층을 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시키고 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 메탄올-클로로포름(2:8, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제한다. 유리 아미노 에테르를 부분적으로 에테르(80ml)중에 용해시키고 불용성 물질을 여과한 다음 에테르(80ml)중에 HCl의 포화 용액을 여과물에 첨가한다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 아세톤중에 용해시키고 에테르 적정액을 첨가하여 서서히 결정화를 유발한다. 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 2개의 표제 화합물(0.88g)(융점: 103 내지 105℃)을 수거한다.
실시예 8
(±)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[B]티오펜-3-일)에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #8)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 5분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(3 x 30 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 5.25g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.60g, 25mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-(벤조[b]티오펜-3일)에탄올(3.56g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(2분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 75℃로 가열하고 온도를 65℃로 저하시키고 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(100ml)중에 용해된 오일 7.7g을 수득하고 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 오일을 용액으로터 침전시키고 용매를 진공 증발시키고 수득한 조악한 하이드로클로라이드염을 물(200ml)중에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 이어서 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하고 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 3.30g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기를 수득한다. 산물을 에틸 에테르(100ml)중에 용해시키고 에틸 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 최소량의 비등 메탄올중에 용해시켜 냉각시키면서 제1 결정 산물(0.7g)을 수득한다. 디에틸 에테르를 메탄올 여과물에 첨가하여 제2 산물(0.55g)을 수득한다. 2개의 산물을 배합하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점 158 내지 160℃) 1.25g을 수득한다.
실시예 9
(±)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[B]티오펜-4-일)에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #9)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24.0mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 5분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(2 x 30 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 4.24g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.60g, 25mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-(벤조[b]티오펜-4-일)에탄올(3.56g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(2분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 85℃로 가열하고 이어서 온도를 40℃로 저하시키고 밤새 반응물을 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(100ml)중에 용해된 오일 8.2g을 수득하고 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 오일을 침전시키고 용매를 진공 증발시키고 수득한 조악한 하이드로클로라이드염을 물(200ml)중에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 이어서 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하고 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 3.0g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기를 수득한다. 산물을 에틸 에테르(50ml)중에 용해시키고 에틸 에테르(50ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 최소량의 냉각된 에탄올중에 용해시키고 에테르를 첨가하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 결정 형성(1.17g)(융점 178 내지 180℃)을 유발시킨다.
실시예 10
(±)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-브로모펜에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #10)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20mmol) 용액을 첨가한다. 5분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(2 x 30 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 5.4g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.60g, 25mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 3-브로모펜에틸 알콜(4.0g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(2분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 85℃로 가열하고 온도를 45℃로 저하시키고 반응물을 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 에테르(100ml)중에 용해된 오일 8.0g을 수득하고 에테르(100ml)중의 HCl 포화용액으로 처리한다. 오일을 침전시키고 용매를 진공 증발시키고 수득한 조악한 하이드로클로라이드염을 물(200ml)중에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 이어서 50% w/v의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하고 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리 아미노에테르 2.9g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기를 수득한다. 산물을 에틸 에테르(50ml)중에 용해시키고 에틸 에테르(50ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 최소량의 냉각된 에탄올중에 용해시키고 에테르를 첨가하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 결정 형성(융점 145 내지 148℃)(0.53g)을 유발한다.
실시예 11
(±)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-브로모펜에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #11)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24.0mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 5분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(2 x 30 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 5.9g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.60g, 25mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-브로모펜에틸 알콜(4.0g, 20mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(2분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 85℃로 가열하고 온도를 45℃로 저하시키고 반응물을 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 1.0M HCl 수용액(50ml)중에 용해된 오일 8.4g을 수득하고 용액을 물을 사용하여 200ml로 조정하고 pH를 1.0M HCl 수용액으로 pH 2로 조절한다. 산성 수용액을 에틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하고 이어서 50% w/v의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하고 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 2.8g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기를 수득한다. 산물을 에틸 에테르(50ml)중에 용해시키고 에틸 에테르(50ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 최소량의 냉각된 에탄올중에 용해시키고 에테르를 첨가하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는, 2개의 산물로 수거되는 결정 형성(융점 140 내지 142℃)(0.74g)을 유발한다.
실시예 12
(±)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)]-1-프로폭시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #12)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 실시예 1에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(3.0g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.0mmol) 용액을 첨가한다. 10분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간 및 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 디클로로메탄 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트를 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.6g, 27mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올(3.93g, 20.0mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 가스를 방출시키고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 90분동안 90℃로 가열하고 온도를 45℃로 저하시키고 반응물을 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 15%의 HCl 수용액(200ml)중에 용해된 조악한 산물 8.5g을 수득하고 에테르(2 x 100ml)로 추출한다. 수성층을 50% NaOH 수용액으로 pH 10으로 염기성화시키고 에테르(2 x 100ml)로 추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 에테르(80ml)중에 용해된 유리된 순수한 염기를 수득하고 에테르(80ml)중의 HCl 포화용액을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 점착성 침전물을 수거하고 최소량의 가온된 에탄올중에 용해시키고 과량의 에테르를 첨가하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물(융점 175 내지 177℃)의 결정화를 유발한다.
실시예 13
(±)-트랜스-[2-[비스(2-메톡시페닐)아미노]-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #13)
(i) 비스-(2-메톡시에틸)아민(25ml, 169mmol) 및 사이클로헥센 옥사이드(17.2ml, 170mmol)를 물(5ml)중에서 혼합하고 수득한 혼합물을 30시간동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 10% NaOH 용액(200ml)과 디에틸 에테르(200ml)사이에 분배시킨다. 수성층을 디에틸 에테르(2 x 100ml)로 2회 이상 추출하고 배합된 유기층을 물(8ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 수득한 조악한 산물을 진공 증류시켜 순수한 무색 오일 26.4g을 수득한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (±)트랜스-2-[비스(2-메톡시에틸)아미노]사이클로헥산올)(4.63g, 20.0mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24.00mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20.00mmol) 용액을 첨가한다. 5분내에 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 0℃에서 별개의 시간동안 교반시킴에 이어서 4시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(2 x 30 ml)로 세척하고 배합된 수성 세척물을 디클로로메탄(50ml)로 역추출한다. 배합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 메실레이트 4.87g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 수소화나트륨, 헥산(3 x 10ml)으로 이전에 세척된 80%의 오일 분산액(0.60g, 25.00mmol)에 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 1-나프텐에탄올(3.4g, 20.00mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가후 수소를 공기 주입하고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨다. 상기 (ii)에서 제조된 바와 같은 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 신속하게(3분) 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃이로 24시간내에 가열하고 온도를 40℃로 저하시키고 반응물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염화나트륨(300ml)의 포화 수용액으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 1M HCl 수용액(50ml)중에 용해된 오일 8.1g을 수득하고 물을 사용하여 용적을 200ml이 되게한다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출함에 이어서 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액을 에틸 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 유리된 아미노에테르 3.58g을 수득한다. 조악한 산물을 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)상에서 용출제로서 메탄올-디클로로메탄(2:8, v/v)의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피(BDH Inc)로 정제하여 순수한 유리된 염기를 수득한다. 산물을 디에틸 에테르(50ml)중에 용해시키고 에테르성 HCl(50ml)을 첨가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물(재결정화되지 않음) 0.75g을 수득한다.
실시예 14
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #14)
상기 화합물을 합성하는데 사용되는 기본적인 전체 방법은 도 1에 나타낸 것과 유사하다.
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올: 물(60ml)중의 사이클로헥센 옥사이드(206.5ml, 2mol, 98%) 및 모르폴린(175ml, 2mol)의 혼합물을 3.5시간동안 환류시킨다. 모르폴린(5.3ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 추가로 1.5시간동안 환류시켜 반응을 완결한다. 냉각된 반응 혼합물을 40% NaOH 수용액(100ml)과 디에틸 에테르(200ml)사이에 분배시킨다. 수성층을 유기층으로부터 분리하고 디에틸 에테르(2 x 100ml)로 2회 이상 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시킨다. 진공 증류하여 표제 화합물 342.3g(92.4%)을 수득한다.
(ii) 디클로로메탄(400ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올(40.76g, 0.22mmol) 및 트리에틸아민(36.60ml, 0.26mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(20.53ml, 0.26mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(2 x 100 ml)로 세척하고 배합된 세척물을 디클로로메탄(100ml)로 역추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 메실레이트를 수득한다.
(iii) 3,4-디클로로펜에틸 알콜: 무수 디에틸 에테르(435ml)중의 수소화알루미늄 리튬(7.79g, 195mmol) 용액에 고체 적하 깔때기를 통해 3,4-디클로로페닐 아세트산(27.20g, 130mmol)을 분말로서 서서히 첨가한다. 첨가를 종료하고 반응 혼합물을 12시간동안 환류시킨다. 포화된 황산암모늄 수용액(20ml)을 주의 깊게 첨가하여 반응을 켄칭하고 수득한 불용성 물질을 여과하고 여과물을 진공 농축시켜 목적하는 알콜 25.09g을 수득한다.
(iv) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(200ml)중의 NaH(6.00g, 0.2mol, 오일내 80% 분산액)에 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100ml)중의 3,4-디클로로펜에틸 알콜(38.87g, 0.2mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 아르곤 대기하에 주위 온도에서 3시간동안 교반시킨다.
(v) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100ml)중의 메실레이트(ii)를 알콕사이드(iv)에 신속하게 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 16시간동안 용이하게 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에 물(200ml)을 첨가하고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 수득한 수용액을 추가로 물(200ml)로 희석하고 pH를 10% HCl 수용액으로 pH 1.5로 조절한다. 산성 수성층을 디에틸 에테르(500ml)로 추출하여 미반응된 3,4-디클로로펜에틸 알콜을 제거한다. 수성층을 5M NaOH 수용액을 사용하여 pH 5.7로 추가로 염기성화하고 이어서 디에틸 에테르로 추출하여 약간의 잔류하는 메실레이트(ii)로 오염된 조악한 표제 화합물을 수득한다. pH 5.7에서 유기 추출물의 용매를 진공 증발시키고 이어서 잔사를 2시간동안 수소화나트륨(4.12g, 0.1mol)의 존재하에 에탄올-물(1:1, v/v, 200ml)의 혼합물중에서 환류시켜 잔류하는 메실레이트를 가수분해한다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300ml)로 희석하고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 잔류 수용액의 pH는 6M HCl 수용액으로 pH 5.7로 조절함에 이어서 디에틸 에테르(700ml)로 추출한다. 유기 추출물을 진공 농축시켜 순수한 아미노에테르를 수득한다. 잔류하는 산물을 이어서 1M HCl 수용액(300ml)과 디클로로메탄(300ml)사이에서 분배시킨다. 산성 수용액을 디클로로메탄(2 x 300ml)으로 2회 이상 추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시키고 잔사를 에탄올-헥산올(3:7,v/v,700ml)의 혼합물로부터 재결정화하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는, 표제 화합물 49.3g을 수득한다.
실시예 15
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #15)
화합물 #15의 합성은 도 4A 및 도 4B에 나타낸 반응 순서를 따르고 하기 상세하게 기술된다.
(i) N-벤질옥시카보닐-3-피롤리디놀: 디클로로메탄(200ml)중의 (R)-(+)-3-피롤리디놀(20.0g, 98%, 224.9mm) 및 트리에틸아민(79.2ml, 99%, 562mmol)의 냉각된 용액에 디클로로메탄(80ml)중의 벤질 클로로포르메이트(33.8ml, 95%, 224.9mmol) 용액을 조금씩 적가한다. 45분내에 첨가를 완결한후에 반응 혼합물(황색 현탁액)을 방치하여 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 아르곤하에 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 1M HCl 수용액(350ml)로 켄칭하고 유기층을 수거한다. 산성 수성층을 디클로로메탄(2 x 150ml)로 추출하고 배합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 황색 오일 59.62g을 수득하고 고진공하에 15분동안 추가로 펌프하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 표제 화합물 58.23g(이론적인 수율 17%)을 수득한다.
(ii) N-벤질옥시카보닐-3-피롤리디논: 디클로로메탄(400ml)중의 옥살릴 클로라이드(23ml, 98%, 258.6mmol)의 냉각(-60℃)된 용액에 온도를 -40℃ 이하로 유지시키는 속도로 디클로로메탄(20ml)중의 무수 디메틸 설폭사이드(36.7ml, 517.3mmol) 용액을 조금씩 적가한다. 반응 혼합물을 이어서 15분동안 -60℃에서 교반시킨다. 이어서 디클로로메탄(80ml)중의 N-벤질옥시카보닐-3-피롤리디놀(58.22g, 단계 i, 224.9mmol 이하) 용액을 적가하여 반응 혼합물의 온도를 -50℃이하로 유지한다. 반응 혼합물을 이어서 30분동안 -60℃에서 교반시키고 트리에틸아민(158.3ml, 99%, 1.125mol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고 이어서 물(600ml), 1M HCl 수용액(580ml) 및 물(400ml)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 앰버 오일 54.5g을 수득하고 이어서 교반시키면서 고진공하에 실온에서 25분동안 펌프하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 표제 화합물 52.08g(이론적인 수율 5.6%)을 수득한다.
(iii) 7-벤질옥시카보닐-1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난:
톨루엔(180ml)중의 N-벤질옥시카보닐-3-피롤리디논(51.98g, 단계 ii, 224.9mmol 이하)과 에틸렌 글리콜(18.8ml, 99+%, 337.4mmol)의 혼합물을 촉매량의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.04g, 5.4mmol)과 함께 16시간동안 장치[Dean ＆ Stark]에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 이어서 톨루엔(250ml)으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 수용액(150ml) 및 포화된 염화나트륨 수용액(2 x 150ml)으로 세척한다. 배합된 수성층을 톨루엔(100ml)으로 역추출한다. 배합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 암색 오일 79.6g을 수득한다. 조악한 산물을 에탄올(500ml)중에 용해시키고 활성탄(80g)에 통과시키고 수득한 용액을 탈색시킨다. 챠콜을 에탄올(1000ml)과 톨루엔(500ml)로 세척한다. 여과물을 진공 농축시키고 추가로 고진공하에 1시간동안 펌프하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 표제 화합물 63.25g(이론적 수율 6.8%)을 수득한다.
(iv) 1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난: 7-벤질옥시카보닐-1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난(34.79g, 단계 ii, 123.7mmol 이하) 및 에탄올(90ml)중의 10% Pd-C(13.9g)의 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 파르 진탕 장치에서 가수소분해(60psi)한다. 촉매를 여과하고 용매를 진공 증발시키고 잔사를 고진공하에서 20분동안 펌프하여 표제 화합물 15.86g(수율 99.3%)을 수득한다.
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산올: 1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난(23.54g, 단계 iv, 182mmol 이하), 사이클로헥센 옥사이드(22.6ml, 98%, 219mmol) 및 물(7.8ml)의 혼합물을 2시간동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 이어서 40% 수산화나트륨 수용액(60ml) 및 디에틸 에테르(120ml) 사이에서 분배한다. 염기성 수성층을 디에틸 에테르(2 x 120ml)로 2회 이상 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 이어서 잔사를 고진공하에 50℃에서 1시간동안 교반시키면서 펌프하여 과량의 사이클로헥센 옥사이드를 제거하여 조악한 표제 화합물(수율 79.3%) 32.79g을 수득한다.
(vi) 디클로로메탄(240ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산올(27.47g, 120mmol, 단계 v) 및 트리에틸아민(15.86ml, 156mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 캐뉼라를 통해 메탄설포닐클로라이드(18.23ml, 156mmol) 용액을 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물-포화된 중탄산나트륨 수용액(1:1, v/v, 120ml)의 혼합물로 세척한다. 세척물 층을 수거하고 디클로로메탄(120ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시키고 고진공하에 4시간동안 잔사를 펌프하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 메실레이트를 수득한다.
(vii) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)중에 현탁된 수소화나트륨(4.32g, 144mmol)에 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)중의 1-나프텐에탄올(25.31g, 144mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 이어서 4시간동안 실온에서 교반시킨다.
(viii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산: 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)중의 메실레이트(vi)의 용액을 알콕사이드(vii)에 신속하게 첨가하고 수득한 혼합물을 용이하게 가열시켜 66시간동안 아르곤하에 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(200ml)로 켄칭하고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 잔류하는 수용액을 물(500ml)로 희석하고 10% HCl 수용액을 사용하여 pH 0.5로 산성화시킨다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(2 x 500ml)로 추출하여 미반응된 1-나프텐에탄올을 추출한다. 수용액의 pH를 5M NaOH 수용액을 사용하여 pH 4.8로 조절함에 이어서 디에틸 에테르(600ml)로 추출한다. 수용액을 추가로 pH 5.7로 염기성화하고 디에틸 에테르(600ml)로 추출한다. 동일한 과정을 pH 6.5 및 12.1에서 반복한다. 상이한 에테르 추출물에 대한 가스 크로마토그래피 분석은 pH 4.8, 5.7 및 6.5에서의 유기 추출물이 표제 화합물을 함유하는 반면 pH 12.1에서의 에테르 추출물은 단지 미지의 불순물을 함유한다는 것을 보여준다. pH 4.8, 5.7 및 6.5에서의 유기 추출물을 배합하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 고진공하에 3.5시간동안 펌프하여 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 표제 화합물 35.82g(75% 수율)을 수득한다.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 2-부타논(200ml)중의 6M HCl 수용액(50ml)과 함께 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)]-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산의 용액(13.73g, 36.0mmol, 단계 vi)을 12시간동안 환류시킨다. 부타논을 진공 증발시키고 잔류하는 수용액을 물을 사용하여 250ml로 희석한다. 수용액을 디에틸 에테르(2 x 200ml)로 추출하고 이어서 디클로로메탄(2 x 200ml)으로 추출한다. 풀된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시킨다. 잔여 오일을 공비적으로 톨루엔으로 건조시킨다. 수득한 점착성 산물을 때때로 스크래칭하면서 디에틸 에테르(500ml)중에서 밤새 왕성하게 교반시켜 반응 생성물의 결정화를 유발한다. 수득한 고체를 수거하고 소량의 디클로로메탄(약 10ml)에 용해시키고 대량의 디에틸 에테르(약 400ml)를 첨가하여 재결정화를 유발한다. 고체를 수거하고 고진공하에 3시간동안 건조시켜 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 9.3g(76% 수율)을 수득한다.
실시예 16
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-아세틸피페라지닐)-1-(2-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #16)
화합물 #16을 도 1에 묘사되고 추가로 실시예 14에 상세하게 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-아세틸피레라지닐)-1-사이클로헥산올: 물(1.2ml)중의 1-아세틸피페라진(5g, 39mmol) 및 사이클로헥센 옥사이드(3.95ml, 39mmol)를 16시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 40% NaOH 수용액(20ml)과 디에틸 에테르(2 x 20ml)사이에 분배시킨다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 7.63g(87% 수율)을 수득한다.
(ii) 디클로로메탄(50ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-아세틸피페라지닐)-1-사이클로헥산올(3.65g, 16.2mmol) 및 트리에틸아민(3.4ml, 24mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 디클로로메탄(50ml)중의 메탄설포닐클로라이드(1.55ml, 20mmol) 용액을 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고 배합된 세척물을 디클로로메탄(50ml)으로 역추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 메실레이트를 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 헥산(2 x 15ml)으로 이전에 세척된 수소화나트륨의 현탁액에 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-나프텐에탄올 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨다.
(iv) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-아세틸피페라지닐)-1-(2-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 메실레이트(ii)의 용액을 알콕사이드 혼합물(iii)에 신속하게 첨가하고 수득한 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염수(200ml)로 역추출하고 용매를 진공 증발시킨다. 잔여 오일을 물(80ml)과 함께 취하고 수득한 수용액을 6M HCl 수용액으로 pH 2로 산성화시킨다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(3 x 40ml)로 추출하고 미반응된 2-나프텐에탄올을 추출한다. 수성층의 pH는 50% NaOH 수용액을 사용하여 pH 10으로 조절하고 디에틸 에테르(3 x 40ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 조악한 유리된 아미노에테르를 수득한다. 용출제로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유리된 순수한 염기를 수득한다. 에테르성 HCl로 하이드로클로라이드염으로 전환시키고 에탄올 디에틸 에테르의 혼합물중에서 재결정화하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #17)
화합물 #17을 실시에 16에 기술된 방법에 따른 10개의 단계로 제조한다. 단계 (i) 내지 (v)는 실시예 16의 방법과 동일하다.
(vi) 디클로로메탄(240ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산올(27.77g, 120mmol) 및 트리에틸아민(22ml, 156mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐클로라이드(12.32ml, 156mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 배합된 세척물을 디클로로메탄(120ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 농축시켜 단계 ix에 사용하기 전에 고진공하에 4시간동안 펌프되는 조악한 메실레이트를 수득한다.
(vii) 2,6-디클로로펜에틸 알콜: 무수 디에틸 에테르(500ml)중의 수소화 알루미늄 리튬의 현탁액(13.75g, 365.75mmol)에 분말 첨가 깔때기를 통해 2,6-디클로로페닐아세트산(50g, 243.75mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 16시간동안 환류시킴에 이어서 황산나트륨으로 포화된 수용액(25ml)을 서서히 첨가하여 켄칭한다. 수득한 슬러리를 3시간동안 교반시키고 이어서 여과하여 불용성 물질을 주의깊게 디에틸 에테르(2 x 100ml)로 세척한다. 배합된 에테르 여과물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물 38.6g(85% 수율)을 수득한다.
(viii) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)중의 수소화나트륨(144mmol, 4.32g, 80% 오일 분산액)에 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)중의 2,6-디클로로펜에틸 알콜(27.65g, 144mmol) 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 4시간동안 아르곤 대기하의 실온에서 교반시킨다.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산: 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml)중의 메실레이트(vi)의 용액을 알콕사이드 혼합물(viii)에 신속하게 첨가하고 수득한 혼합물을 용이하게 66시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 잔류하는 수용액을 물(500ml)로 희석하여 700ml의 용적이 되게한다. 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 0.5로 산성화시키고 디에틸 에테르(2 x 600ml)로 추출한다. 수용액의 pH를 pH 5.9로 조절함에 이어서 수용액을 디에틸 에테르(700ml)로 추출한다. 유기 추출물을 배합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물 34.0g(70% 수율)을 수득한다.
(x) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 2-부타논(400ml)중의 6M HCl 수용액(100ml)과 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산의 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 유기층을 추가로 물(400ml)로 희석시키고 디에틸 에테르(500ml) 및 디클로로메탄(2 x 600ml)로 추출한다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시킨다. 톨루엔으로 공비 증류시켜 표제 화합물을 수득하고 추가로 고진공하에 15분동안 건조시킨다. 하이드로클로라이드 염을 디에틸 에테르중에 적정하여 결정화하고 결정을 수거하고 에탄올-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는, 순수한 산물 11.85g(77% 수율)을 수득한다.
실시예 18
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 #18)
디에틸 에테르(80ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산(1.2g, 3.14mmol, 실시예 15, 단계 (viii))을 에테르성 HCl로 처리한다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르로 용해시키고 연마하여 고체를 수득하고 이것을 수거하고 디클로로메탄-디에틸 에테르의 혼합물로부터 침전시켜 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 0.85g을 수득한다.
실시예 19
(1R,2S/(1S,2R)-2-(4-모르폴리닐)-1-(2-트리플루오로메틸)펜에톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #19)
(i) 2-(4-모르폴리닐)사이클로헥사논: 디클로로메탄(500ml)중의 옥살릴 클로라이드(20ml, 0.23mol)의 냉각된(-70℃) 용액에 디클로로메탄(50ml)중의 무수 디메틸설폭사이드(34ml, 0.48mol) 용액을 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 5분동안 -60℃이하의 온도에서 교반시킨다. 이어서 디클로로메탄(50ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올을 조금씩 첨가하여 반응 온도가 -60℃이하로 유지되도록 하고 반응 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 트리에틸아민(140ml)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하여 반응 온도를 -50℃로 유지하고 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(600ml)에 붓고 수성층을 분리하고 디클로로메탄( 2 x 500ml)으로 추출한다. 배합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 제거한다. 진공 증류하여 표제 화합물 35.1g(96% 수율)을 수득한다.
(ii) 2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올: 이소프로판올(120ml)중의 나트륨 보로하이드리드(2.14g, 56mmol)의 냉각(0℃)된 현탁액에 이소프로판올(80ml)중의 2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올(24.7g, 135mmol, 단계 i)의 용액을 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반시킴에 이어서 주위 온도에서 30분동안 교반시킨다. 물(200ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 잔여 수용액을 이어서 에틸 아세테이트(4 x 50ml)로 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 표제 화합물 22.48g을 수득한다.
(iii) (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-(2-트리플루오로메틸)페닐아세테이트: 톨루엔(60ml)중의 2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올(7.41g, 40mmol, 단계 ii), 2-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(10.21g, 49mmol) 및 p- 톨루엔설폰산 모노하이드레이트(40mg)의 혼합물을 48시간동안 장치[Dean ＆ Stark]에서 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에 포화된 중탄산나트륨 수용액(40ml)을 첨가하고 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-모르폴리닐)사이클로헥실 2-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트 및 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)사이클로헥실 2-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트의 혼합물을 수득한다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(+0.5% 이소프로필아민 v/v)의 혼합물을 사용하는 시스/트랜스 혼합물의 건조 칼럼에 의한 크로마토그래피를 수행하여 출발 물질 2-(4-모르폴리닐)사이클로헥산올에 의해 오염된 조악한 표제 화합물 3.19g을 수득한다. 조악한 산물을 디클로로메탄(30ml)과 0.5M HCl 수용액(7ml)사이에서 분배한다. 수성층을 분리하고 추가로 디클로로메탄(2 x 18ml)으로 추출한다. 배합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증류시킨다. 에탄올-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.78g을 수득한다.
(iv) (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-[(2-트리플루오로메틸)펜에톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 환류하에 무수 테트라하이드로푸란(35ml)중의 (1S,2R/(1R,2S)-2-(4-모르폴리닐)사이클로헥실 2-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트(1.64g, 4.28mmol, 단계 iii) 및 나트륨 보로하이드라이드(332mg, 8.70mmol)의 혼합물에 1.5시간이상 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(8.2ml, 65mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 물(약 70ml)을 첨가하여 켄칭하고 유기 용매를 진공 증발시키고 잔여 수용액을 pH 9.6으로 조절한다. 수성층을 디에틸 에테르(2 x 70ml)로 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시킨다. 잔사를 이어서 0.5M HCl 수용액(50ml)과 디에틸 에테르(2 x 50ml)사이에서 분배한다. 수용액을 pH 5.9로 염기성화시키고 디에틸 에테르(50ml)로 추출한다. 유기층을 수거하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증류시켜 조악한 유리된 아미노에테르를 수득한다. 유리된 염기를 0.5M HCl 수용액(10ml)과 디클로로메탄(10ml) 사이에서 분배하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 산성 수용액을 디클로로메탄(10ml)으로 1회 이상 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시킨다. 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 636mg(38% 수율)을 수득한다.
실시예 20
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[3-(사이클로헥실)프로폭시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 #20)
(i) 3-사이클로헥실-1-프로필 브로마이드: 냉각된 3-사이클로헥실-1-프로판올(5g, 35.15mmol)에 디클로로메탄(2ml)중의 삼브롬화인(1.1ml, 17.6mmol) 용액을 서서히 첨가한다. 첨가를 종료한 즉시 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간동안 교반시킨다. 반응을 포화된 중탄산나트륨 수용액(5ml)과 10% NaOH(10ml)을 첨가하여 켄칭시킨다. 수득한 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 50ml)로 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 진공 증류하여 표제 화합물 3.4g(47% 수율)을 수득한다.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-1-[3-(사이클로헥실)프로폭시]사이클로헥산: 무수 디메틸포름아미드(20ml)중의 수소화 나트륨(200mg, 8.33mmol)의 현탁액에 무수 디메틸포름아미드(10ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산올(1.5g, 6.6mmol)의 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킴에 이어서 무수 디메틸포름아미드중의 3-(사이클로헥실)프로필 브로마이드(1.67g, 8.15mmol)를 신속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 염수(50ml)로 재세척하고 용매를 진공 증발시킨다. 잔사를 물에 취하고(50ml) pH를 6M HCl 수용액으로 pH 1.0으로 조절한다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출함에 이어서 5M NaOH 수용액으로 pH를 5.0 내지 5.5로 염기성화시키고 디에틸 에테르(3 x 50ml)로 추출한다. pH 5.0 내지 5.5에서 배합된 유기 추출물을 진공 농축시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 표제 화합물을 수득한다.
(iii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[3-(사이클로헥실)프로폭시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 6M HCl 수용액-부타논(1:4, v/v, 100ml)의 혼합물중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-[3-(사이클로헥실)프로폭시]사이클로헥산(ii)를 16시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔여 수용액을 물(약 50ml)로 희석시킨다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(약 50ml)로 추출함에 이어서 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 조악한 표제 화합물을 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 디에틸 에테르-헥산(1:1, v/v, 약 200ml)의 혼합물중에 적정하여 결정화시키고 디클로로메탄-디에틸 에테르-헥산의 혼합물로부터 침전시켜 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 0.8g을 수득한다.
실시예 21
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 #21)
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 이소프로판올(20ml)중에 나트륨 보로하이드라이드의 냉각된(0℃) 용액에 이소프로판올(30ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(1.4g, 3.75mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 15분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온에서 30분동안 교반시킨다. 반응물에 물을 첨가하여 켄칭시키고 반응 혼합물을 건조 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(2 x 20ml)로 세척한다. 디클로로메탄 세척물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 중간체 알콜(i)을 이어서 12시간동안 무수 아세트산(15ml)중에서 환류시킨다. 과량의 무수 아세트산을 진공 제거하고 잔사를 물(100ml)과 함께 취하고 디에틸 에테르(2 x 30ml)로 추출한다. 수용액을 pH 8.0으로 염기성화하고 디에틸 에테르(3 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 잔여 오일을 소량의 디클로로메탄중에 용해시키고 대량의 디에틸 에테르를 첨가하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 1.0g(65% 수율)을 결정화한다.
실시예 22
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 #22)
화합물 #22를 윌리암슨(williamson) 에테르 합성에 따라 제조한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20ml)중에 수소화나트륨의 현탁액인 80% 오일 분산액(337mg, 11mmol)에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-사이클로헥산올(2.0g, 10.8mmol)의 용액을 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 3시간동안 실온에서 교반시키고 이어서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml)중의 2,6-디클로로벤질 브로마이드 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(40ml)중에 붓고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 잔여 수용액을 물(60ml)로 희석하고 6M HCl 수용액으로 pH 0.5으로 산성화시킨다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(2 x 40ml)로 추출하고 pH를 pH 5.5로 조절한다. 디에틸 에테르(3 x 50ml)로 추출함에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 순수한 아미노에테르를 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 에테르성 HCl로 유리된 염기를 처리하여 침전시킨다. 아세톤-메탄올-디에틸의 혼합물로부터 재결정화하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 2.6g(68% 수율)을 수득한다.
실시예 23
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #23)
화합물 #23을 실시예 15에 상세하게 기술된 방법에 따른 7개의 단계로 제조한다. 단계 (i) 내지 (v)는 실시예 15에 기술된 방법과 동일하다. 에테르 합성(단계 vi)는 실시예 #22에서와 같은 윌리암슨 에테르 합성에 따라 수행한다.
(vi) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20ml)중에 수소화나트륨의 현탁액인 80% 오일 분산액(222mg, 7.25mmol)에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산올(1.5g, 6.60mmol, 실시예 15의 단계 (v))의 용액을 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시키고 이어서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml)중의 2,6-디클로로벤질 브로마이드 용액(1.9g, 7.9mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 16시간동안 환류시키고 용매를 진공 증발시키고 잔사에 물(70ml)을 섞는다. 수용액을 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 0.5으로 산성화시키고 디에틸 에테르(2 x 40ml)로 추출한다. 수요액을 pH 4.5 내지 5.5로 염기성화시키고 디에틸 에테르(4 x 40ml)로 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 중간체인 표제 화합물을 수득한다.
(vii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 6M HCl-부타논(1:4, v/v, 100ml)의 혼합물중에 케탈 중간체 (단계 vi)를 16시간동안 환류시킨다. 부타논을 진공 증발시키고 잔여 수성층을 물(100ml)로 희석시킨다. 산성 수성층을 디에틸 에테르(2 x 40ml)로 추출하고 이어서 디클로로메탄(3 x 40ml)으로 추출한다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 조악한 표제 화합물을 수득한다. 산물을 디에틸 에테르중에서 연마하여 결정화시키고 디클로로메탄-디에틸 에테르 혼합물로부터 재침전시켜 표 1에 나타낸 원소분석을 갖는 표제 화합물 1.8g(72% 수율)을 수득한다.
실시예 24
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 #24)
이소프로판올(120 ml)중에 화합물 #17(5.0g, 12.7mmol) 용액에 분말로서 나트륨 보로하이드리드(2.0g, 52.8mmol)를 첨가하고 수득한 혼합물을 반응이 완결될때까지 실온에서 교반시킨다. 반응을 물(40ml)로 켄칭하고 이어서 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)로 세척하고 여과물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 고진공하에 3시간후 결정화시킨다. 산물의 원소 분석 결과는 표 1에 나타낸다.
실시예 25
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #25)
화합물 #25는 실시예 15 및 17에 기술된 것과 동일한 방법에 따른 10개의 단계로 제조한다. 단계 (i) 내지 (v)는 실시예 15와 동일하다.
(vi)디클로로메탄(30ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산올(2.0g, 8.8mmol) 및 트리에틸아민(2.1ml, 15mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐클로라이드(0.9ml, 11.44mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(25ml)로 희석하고 물(2 x 25ml)로 세척하고 배합된 세척물을 디클로로메탄(25ml)으로 역추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 농축시켜 단계 ix에 사용하기 전에 고진공하에 30분동안 펌프되는 조악한 메실레이트를 수득한다.
(vii) (2,2-디페닐)에틸 알콜: 무수 디에틸 에테르(150ml)중의 수소화 알루미늄 리튬(2.85g, 23.56mmol)에 분말로서 디페닐아세트산(5.0g, 56mmol)을 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 1시간동안 약하게 환류시킨다. 황산나트륨으로 포화된 수용액으로 반응을 켄칭시키고 수득한 침전물을 여과한다. 여과물을 진공 농축시켜 표제 화합물 4.0g(86% 수율)을 수득한다.
(viii) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15ml)중의 이전에 헥산으로 세척된 수소화나트륨 현탁액(253mg, 10.56mmol)에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15ml)중의 2,2-디페닐에틸 알콜(2.09g, 10.56mmol, 단계 vii) 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 30분동안 아르곤 대기하의 실온에서 교반시킨다.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20ml)중의 메실레이트(vi)를 알콕사이드(viii)에 신속하게 첨가하고 수득한 혼합물을 5일동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사에 물(50ml)을 섞고 pH를 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 1.0으로 조절한다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출하고 수성층을 수거하고 pH 6.0으로 염기성화한다. 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출하고 이어서 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물 1.55g(43% 수율)을 수득한다.
(x) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 6M HCl-부타논(1:4, v/v, 50ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산(1.55g, 3.8mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 부타논을 진공 증발시키고 잔사에 물(50ml)을 섞는다. 수용액을 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출하고 수성층을 수거하고 디클로로메탄(2 x 50ml)으로 추출한다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득한다. 산물을 디에틸 에테르중에서 연마하여 결정화하고 디클로로메탄-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 1.21g(80% 수율)을 수득한다.
실시예 26
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #26)
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)사이클로헥산올: 무수 과염소산 마그네슘(12.93g, 53.3mmol)에 무수 아세토니트릴(25ml)중의 사이클로헥센 옥사이드(6.1ml, 58.6mmol) 용액을 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시킨다. 이어서 무수 아세토니트릴중의 티아졸리딘(5.16g, 55.0mmol) 용액을 16시간동안 35℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 물(350ml)과 디에틸 에테르(350ml)사이에서 분배한다. 수성층을 분리하고 디에틸 에테르(350ml)로 1회 이상 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조악한 산물을 수득한다. 조악한 아미노알콜을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하는 건조-칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 표제 화합물 4.83g(47% 수율)을 수득한다.
(ii) 디클로로메탄(30ml)중의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)사이클로헥산올(3.17g, 16.9mmol) 및 트리에틸아민(3.08ml, 22.0mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.74ml, 22.0mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 3시간동안 주위온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20ml)으로 희석시키고 물(2 x 30ml)로 세척한다. 배합된 세척물을 디클로로메탄(25ml)로 역추출하고 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 메실레이트를 수득한다.
(iii) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30ml)중의 수소화 나트륨의 80% 오일 분산액(608mg, 20.28mmol)에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15ml)중의 2,6-디클로로페닐에틸알콜(3.87g, 20.28mmol, 실시예 4, 단계 vii)용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 아르곤 대기하에 2시간동안 실온에서 교반시킨다.
(iv) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 메실레이트(ii)를 신속하게 알콕사이드(iii)에 첨가하고 반응 혼합물을 40시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 유기 용매를 진공 증발시킨다. 잔여 수용액을 물(100ml)로 희석하고 pH를 pH 1.5로 조절한다. 산성 수용액을 디에틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜 조악한 유리된 염기를 수득한다. 산물을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:10, v/v)의 혼합물을 사용하여 건조-칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 유리된 아미노에테르 2.4g을 수득한다. 순수한 산물(1.0g)을 에테르성 HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 수득한 염을 아세톤-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는 표제 화합물 0.69g을 수득한다.
실시예 27
(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 (화합물 #27)
화합물 #27을 도 3에 묘사된 합성 도식에 따라 8개의 단계로 제조한다. 단계 (i) 내지 (iv)는 실시예 15에 기술된 것과 동일하다.
(v) (1R, 2R)/(1S, 2S)-1-(1-나프텐에톡시)-2-사이클로헥산올: 무수 아세토니트릴(1.7ml)중의 무수 과염소산 마그네슘(270mg, 1.2mmol)에 사이클로헥센 옥사이드(0.12g, 1.2mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 15분동안 실온에서 교반시키고 이어서 1-나프텐에탄올(2.7g, 10.15mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 사이클로헥센 옥사이드(2.0ml, 2.0g, 20mmol)를 시간당 0.4ml의 비율로 환류하는 반응 혼합물에 첨가한다. 16시간후에 환류를 종료하고 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50ml) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액(30ml)사이에서 분배시킨다. 수성층을 분리하고 디에틸 에테르(2 x 40ml)를 사용하여 2회 이상 추출한다. 배합된 유기 추출물을 물(15ml), 염수(15ml)로 역으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에 적합한 조악한 표제 화합물을 수득한다.
(vi) 1-(1-나프텐에톡시)-2-사이클로헥사논: 디메틸포름아미드(20ml)중의 (1R, 2R)/(1S, 2S)-1-(1-나프텐에톡시)-2-사이클로헥산올 용액(1.0g, 단계 v)에 소 분량의 피리디늄 디크로메이트(5.0g, 13.2mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 수득한 슬러리를 디에틸 에테르(3 x 50ml)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 1M NaOH 수용액(30ml) 및 염수(30ml)로 역-세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 반응의 다음 단계에 적합한 조악한 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
(vii) (1R, 2S)/(1S, 2R)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산: 무수 메탄올(10ml)중의 1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난(5.17g, 40mmol) 및 1-(1-나프텐에톡시)-2-사이클로헥사논(1.79g, 6.58mmol, 단계 vi, 77% 순도)에 5N HCl 메탄올 용액 (2.7ml)에 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(397mg, 6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 무수 메탄올(7ml)로 희석하고 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 6M HCl 수용액(40ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 유기 용매를 진공 증발시키고 잔여 수용액을 물을 사용하여 100ml로 희석시키고 pH를 6M HCl 수용액으로 pH 0.5로 조절한다. 산 수성층을 디에틸 에테르(100ml)로 추출하고 수성층을 분리하고 5M NaOH 수용액을 사용하여 pH 6.7로 염기성화한다. 디에틸 에테르(100ml)로 추출함에 이어서 황산나트륨을 건조시키고 용매를 진공 증발시키고 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:9 내지 1:6, v/v, +0.5% v/v 이소프로필아민)의 혼합물을 사용하는 건조-칼럼 크로마토그래피로 정제한 후에 조악한 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 및 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 1.28g을 수득한다. 예비 HPLC(워터스 델타 프렙 4000, PrePak 카트리지 40 x 100mm, 이소프로판올-헥산(2:98, v/v, +0.05% v/v 디에틸아민))로 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산으로부터 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산을 분리하여 표제 화합물 590mg을 수득한다.
viii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 6M HCl 수용액-부타논(1:4, v/v, 40ml)중의 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산(480mg, 1.23mmol, 단계 vii)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 유기 용매를 진공 증발시키고 잔여 수용액을 물을 사용하여 50ml로 희석하고 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 2회 추출하고 디클로로메탄(3 x 50ml)로 2회 추출한다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시키고 잔여 오일을 추가로 톨루엔의 공비 증류에 의해 건조시킨다. 표제 화합물(430mg, 93% 수율)을 헥산중에서 연마하여 결정화시키고 표 1에 나타낸 원소 분석을 갖는다.
실시예 28
항부정맥 효험성에 대한 평가
항부정맥 효험성은 관상 동맥 폐색증에 걸린 의식있는 랫트에서의 심장 부정맥 발생에 대한 화합물의 효과를 조사하여 평가한다. 200 내지 300g 무게의 랫트를 예비 수술하여 무작위 블록 디자인으로 그룹내에 할당한다. 각각의 경우에, 동물은 수술 준비동안에 할로탄으로 마취시킨다. 좌측 대퇴부 동맥에 캐뉼라를 삽입하여 평균 동맥 혈압을 측정하고 혈액 샘플을 채취한다. 흉곽 공동을 개방하고 폴리에틸렌 폐색기를 좌측 전방 하행 관상 동맥 주위에 느슨하게 위치시킨다. 흉곽 공동을 폐쇄한다. 심장의 해부학적 축을 따라 전극을 위치시켜 ECG를 기록한다. 모든 캐뉼라 및 전극 납을 견갑골 중간 영역내에서 노출시킨다. 무작위 및 이중 블라인드 방식으로 수술 후 약 0.5 내지 2시간에 비히클 또는 시험될 화합물을 주입한다. 15분 주입후 폐색기를 잡아당겨 관상 동맥 폐색증을 발병시킨다. ECG, 부정맥, 혈압, 심박수 및 치사율은 폐색후 30분동안 조사한다. 부정맥은 심실 빈박(VT) 및 심실 세동(VF)으로서 기록하고 문헌[참조:Curtis, M.J. and Waker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656(1988)(표 2 참조)]에 따라 점수가 매겨진다.
랫트가 폐색전 혈청 칼륨 농도가 2.9 내지 3.9mM 범위내에 있지 않는 경우 연구로부터 배제하다. 폐색증은 R-파 높이의 증가 및 "S-T" 분절 상승; 및 총 좌심실의 25중량% 내지 50중량% 범위내의 폐색된 영역(카디오그린(cardiogreen) 염료 관류에 의해 죽은후에 측정됨)과 연관되어 있다.
표 3은 마이크로몰/kg/분의 주어진 주입 비율에 대한 값(처리된 동물에서의 부정맥 점수를 시험 약제가 용해되어 있는 비히클로만 처리된 동물에 의해 나타낸 것의 50%까지 감소시키는 값(ED50AA))으로 기술된 화합물의 테스트 결과를 기술하고 있다.
실시예 29
ECG 계수의 측정
200 내지 250g 무게의 랫트를 상기 실시예에서 사용한다. 동물을 60mg/kg의 펜토바르비톤을 복강내로 투여하여 마취시킨다. 경동맥 및 경정맥에 캐뉼라를 삽입하여 혈압 및 약제 주사에 대해 각각 측정한다. 심장의 해부학적 축을 따라 위치된 전극을 삽입하여 ECG를 기록한다. 모든 화합물은 환괴 주사로서 투여한다.
다양한 ECG 계수를 측정한다. 표 4는 측정된 계수(ne=평가되지 않음)에서 25%의 증가를 발생시키는데 요구되는 투여량인 ED25(μM/kg)로서 나타낸 시험의 결과를 기술하고 있다. P-R 간격 및 QRS 간격의 증가는 심장의 나트륨 채널 차단을 나타내는 반면 Q-T 간격의 증가는 1형 항부정맥 성질인 부수적인 심장 칼륨 채널 차단을 나타낸다.
실시예 30
나트륨 채널 차단에 대한 평가
랫트를 이전의 과정에 따라 준비한다. 2개의 나누어진 자극 전극을 가슴 벽을 통해 삽입하고 좌심실에 이식한다. 정방형 파(square wave) 자극을 사용하여 포획을 위한 임계 전류, 심실 세동 임계 전류 및 효과적인 굴절 주기를 결정한다[문헌참조: Howard, P.G. and Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127(1990)]. 표 5는 심장의 나트륨 채널 차단에 대한 이들 지수에 대한 ED25값을 포함하고, 이때 ED25는 대조군으로부터 25%의 증가를 유발시키는데 요구되는 화합물의 μM/kg/분으로 나타내는 주입 비율이다. 굴절의 증가는 칼륨 채널의 부수적인 차단을 나타낸다. 포획을 위한 임계 전류는 "It"로서 나타낸다. 세동 임계 전류는 "VFT"로서 나타낸다. 효과적인 굴절 주기는 "ERP"로서 나타낸다.
실시예 31
개의 미주신경(Canine Vagal)-AF 모델
일반적인 방법
무게 15 내지 49kg의 암수중 하나의 잡종 개를 모르핀(처음에 근육내 2mg/kg , 이어서 매 2시간마다 정맥내 0.5mg/kg) 및 α-크롤라로스(정맥내 120mg/kg에 이어서 29.25mg/kg/시간 주입; St-Georges et al., 1997]로 마취시킨다. 기관내 튜브를 통해 산소로 채워진 실내 공기를 20 내지 25 호흡/분에서 노모그램에서 수득되는 주기적인 볼륨으로 개에 기계적으로 공급한다. 동맥 혈액 가스를 측정하고 생리학적 범위(SAO2〉90%, pH 7.30 내지 7.45)로 유지한다. 혈압 기록 및 혈액 가스 측정을 위해 카테터를 대퇴부 동맥으로 삽입하고 약제 투여 및 정맥 샘플링을 위해 대퇴부 정맥 모두로 삽입한다. 헤파린화된 0.9% 식염수 용액으로 카테터를 환자에게 유지시킨다. 체온을 가열 블랭킷으로 37 내지 40℃로 유지한다.
심장을 의학적 흉강삽관술을 통해 노출시키고 심막 이피가를 생성한다. 3개의 양극성 스테인레스강, 테프론(Teflon)TM-피복된 전극을 기록 및 자극을 위해 우심방으로 삽입하고 또 다른 하나는 기록을 위해 좌심방 부속물로 삽입한다. 프로그램화될 수 있는 자극기(캘리포니아주 버클리에 소재하는 디지탈 심혈관 기구(Digital Cardiovascular Instruments))를 사용하여 2ms, 2회의 이완기 임계 펄스로 우심방을 자극한다. 2개의 스테인레스강, 테플론(Teflon)TM-피복된 전극을 좌심실로 삽입하는데 이중 하나는 기록을 위한 것이고 다른 하나는 자극을 주기 위한 것이다. 심실 수응심박조율기(GBM 5880, Medtronics Mnneapolis, MN)를 사용하여 심실 박동수가 지나치게 느리게 되는 경우(특히, 미주신경-AF 동안에), 분당 90 박동수로 심실을 자극시킨다. P23 ID 변환기, 전기생리학적 증폭기(Bloom Associates, Flying Hills, PA) 및 종이 기록기(Astromed MT-95000, Toronto, ON Canada)를 사용하여 ECG 납 II 및 III, 심방 및 심실 전기도, 혈압 및 자극 인공물을 기록한다. 미주신경을 경부에서 분리하고 이중으로 봉합하고 절개하고 전극을 각각의 신경에 삽입한다(하기 참조). 심장에 대한 β-아드레날린성 효과의 변화를 차단하기 위해 나돌롤을 정맥내 초기 투여량 0.5mg/kg에 이어서 정맥내 매 2시간 마다 0.25mg/kg로서 투여한다.
심방 세동 모델
연속적인 미주신경 자극동안에 유지되는 지속적인 AF를 종결시키기 위한 약제 효과를 평가한다. 편극성 후크 전극(말단 1 내지 2cm를 제외하고 피복된, 테플론TM으로 절연된 스테인레스강)을 각각의 신경 골간내 및 이에 평행한 21 게에지 바늘을 통해 삽입한다. 대부분의 실험에서 편극성 자극은 10Hz 및 부전수축을 발생시키기 위해 요구되는 것의 60% 전압에서 0.1ms 정방형-파 펄스를 전달하도록 설정된 자극기(모델 DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA)로 적용한다. 몇몇 실험에서 양극성 자극을 사용한다. 부전수축을 발생시키기 위해 요구되는 전압은 3 내지 20볼트 범위이다. 대조군 조건하에서, 짧은 폭발적인 신속한 심방 조율(10Hz, 4회 이완기의 임계 전압)이 전달되어 통상적으로 20분 이상 지속되는 AF를 유도한다. 미주신경 자극 전압을 대조군 조건하에 조절함에 이어서 각각 처리후 재조정되어 동일한 서맥 효과를 유지한다. AF는 다양한 전기도 형태와 함께 신속한(대조군 조건하에 500분 초과) 불규칙적인 심방 리듬으로서 정의된다.
전기생리학적 변수 및 미주신경 반응에 대한 측정
이완기의 임계 전류를 안정한 포획이 수득될때까지 점진적으로 전류 1.0mA를 증가시킴에 의해 300ms의 기본 사이클 길이에서 측정한다. 후속의 프로토콜을 위해 전류를 2배의 이완기 임계로 설정한다. 심방 및 심실 ERP는 300ms의 기본 사이클 길이에서 S1S2 간격의 범위에서 과자극(extrastimulus) 방법으로 측정한다. 조급한 과자극 S2는 15회의 기본적인 자극 마다 도입한다 S1S2 간격은 포획이 일어날때까지 5ms의 증가분으로 증가하고 가장 긴 S1S 2 간격은 일정하게 ERP를 한정하는 파급된 반응을 발생시키지 못한다. 이완기의 임계 및 ERP는 2회 측정하고 단일값으로 평균화한다. 이들 값들은 일반적으로 5ms 이내에 있다. 자극 인공물과 국부적 전기도의 피크 사이의 간격은 전도 속도의 지수로서 측정한다. AF 사이클 길이(AFCL)는 심방 기록 부위 각각에서 2초 간격으로 사이클의 수(박동수 -1)를 계산함으로써 미주신경-AF 동안에 측정한다. 3개의 AFCL 측정은 각각의 실험조건에 대한 전체 평균 AFCL을 수득하기 위해 평균화한다.
미주신경 자극에 대한 자극 전압-심박수 관계는 대부분의 실험에서 대조군 조건하에서 측정한다. 미주신경은 다양한 전압과 함께 상기 기술된 바와 같이 자극하여 부전수축(3초 초과의 정맥동 중지로서 정의됨)을 일으키는 전압을 측정한다. 미주신경 자극에 대한 반응은 각각의 실험 조건 및 미주신경 자극에 대한 심박수 응답을 일정하게 유지하기 위해 조정된 전압하에서 확인한다. 부전수축을 일으킬 수 없는 경우에, 미주신경 자극은 대조군 조건(하기 참조)하에 유지되는 미주신경-AF의 2회 20분 에피소드를 허용하는 전압으로 조정한다.
실험 프로토콜
연구된 실험 그룹은 표 5에 요약되어 있다. 각각의 개는 표 5에 나타낸 투여량으로 단 하나의 약제를 투여받는다. 첫번째 계열의 실험은 투여범위 연구이고 이어서 1 내지 3회 투여되는 블라인드 연구이다. 모든 약제는 주입 펌프를 통해 정맥내로 투여하고 약제는 실험 당일날에 새롭게 제조된 플라스틱 컨테이너중의 용액이다. 미주신경 자극 계수는 상기 기술된 바와 같이 대조군 조건하에서 한정되고 대조군 조건하에서 20분동안의 미주신경 자극을 확증한다. AF의 종결후에 심방 및 심실의 이완기의 임계점을 측정한다. 이어서, 이들 변수를 미주신경 자극하에 심방에서 재평가한다. 전기생리학적 시험은 통상적으로 15 내지 20분을 소요한다. 미주신경 자극에 대한 심박수 응답을 확인하고 미주신경 AF/전기생리학적 시험 프로토콜을 반복한다. 전구-약제 혈액 샘플을 수득하고 미주신경 AF를 회복시킨다. 5분후에 치료제중 하나를 표 5에 나타낸 투여량으로 투여한다. 총 투여량을 5분에 걸쳐 주입하고 이후에 즉시 혈액 샘플을 수득한다. 어떠한 현상 유지 주입이 주어지지 않는다. AF가 15분이내에 종결되는 경우, 대조군 조건하에서 수득된 전기 생리학적 측정을 반복하고 혈액 샘플을 수득한다. AF가 제1 투여량에 의해 종결되지 않는 경우(15분 이내), 혈액 샘플을 수득하고 미주신경 자극을 중단시키고 정맥동 리듬으로 회복되게 한다. 전기 생리학적 측정을 반복하고 상기 투여량에 대한 제 3 혈액 샘플 및 최종 혈액 샘플을 수득한다. AF가 약제에 의해 종결될때까지 AF를 재시작하고 미수신경-AF/약제 주입/전기생리학적 시험 프로토콜을 반복한다.
통계학적 분석
그룹 데이터를 평균 ±SEM으로 표현한다. 다중 비교를 위해 본페르로이니(Bonferroini) 보정과 함께 AFCL 및 t-시험을 사용하는 ERP에 대한 유효량을 위해 통계학적 분석을 수행한다. 혈압, 심박수, 이완기의 임계점 및 ECG 간격에 대한 약제 효과를 AF를 종결시키기 위한 중간 투여량에서 평가한다. 2개의 근미 시험을 사용하고 통계학적 유의성을 나타내기 위해 p〈0.05를 취한다.
단일 약제는 AF가 종결될때까지 특정화된 약제 투여 범위에서 각각의 개에게 투여한다. 각각의 투여량에서 AF가 종결되는 개의 수를 나타낸다(μmol/kg로서 개의 수-투여량). 평균 ± SEM, 및 AF를 종결시키는데 요구되는 중간 투여량을 나타낸다. 각각의 개는 단 하나의 약제를 투여받는다.
본 발명의 다수의 화합물은 상기 방법으로 평가한다. 결과는 시험된 모든 화합물이 개의 미주신경 AF-모델에서 AF를 종결시키는데 효과적이라는 것을 보여준다. 전환율은 상기 모델에서 다양한 상이한 부류의 I 및 III 약제에 대해 보고된 것과 유사하다. 본 연구에서 대조군으로서 플레카이니드의 효과는 이전에 보고된 것에 필적한다. 모든 약제는 AF의 종결전에 AFCL를 지연시키고 상기 효과는 전체적으로 AF 종결을 위한 재-도입 모델의 파장 길이와 일치한다. 본 발명의 시험된 화합물은 미주신경-AF의 종결을 위한 중간 투여량에서 혈압 또는 심박수를 감소시키지 않는다. 미주신경 자극에 대한 심박수 응답은 모든 그룹에서 유사하고 시험된 화합물의 어느 것에 의해서 영향받지 않는다. 부전수축을 발생시키는데 요구되는 60%의 전압에서 미주신경 자극은 1.3±0.1초의 중단을 일으킨다.
실시예 22
개의 살균된 심막 모델
상기 모델을 사용하여 AF 및 심방 조동(AFL)의 기작을 특징화한다. 왈도(Waldo) 및 이의 동료들은 AF가 재진입에 의존하고 종결 부위는 통상적으로 느린 전도 영역이라는 것을 밝혔다. 이러한 개의 모델은 노출된 심방에 탈컴 분말을 뿌리고 이어서 회복후 일정 기일에 대해 심방을 갑작스럽게 조율함으로써 준비한다. AF는 수술한 이틀후에, 그러나 수술 준비후 4일째 되는 날에 유도되고, 지속되는 심방 조동은 우세한 유도성 리듬이다. 개의 50%만이 필수적으로 30분동안 AF(일반적으로 60% 미만)를 지속시킬 정도로 2일째에 AF의 유도 능력은 어느정도 다양하다. 그러나 4일째에 발생하는 지속성 심방 조동은 대부분의 표본에서 유도성이다. 심방 조동은 보다 용이하게 약제 기작을 결정하기 위한 목적으로 맵화된다. AF의 유도 능력은 수술한지 4일 후에 감소하는데 이것은 살균 심막 모델이 모방하는 심장 수술에 따라 흔히 발생하는 AF와 유사하다. 허혈 또는 산 선택적 약제에 어느 정도의 선택성을 부여하는 수술후의 병인학에 관여하는 염증 성분일 수 있다. 유사하게, 관상 동맥은 이식체(CABG)를 우회하면서 수술이 수행되어 심실 허혈을 경감시키고 상기 환자는 또한 관상 동맥 질환(CAD)으로 인한 약간의 심방 허혈의 위험성을 가질 수 있다. 심방 경색은 희귀하지만 AV 결절성 동맥 협착증과 CABG 수술후의 AF에 대한 위험성과는 연관성이 있다. 심방의 자율 신경 지배에 대한 수술 붕괴는 CABG후 AF에 중요한 역할을 할 수 있다.
방법
심방 세동/조동을 종결시키는데 있어서, 화학식 I의 화합물의 효능 및 효험성를 결정하기 위해 무균의 과심장염의 개의 모델에서 연구를 수행한다. 심방 조동 또는 세동은 19kg 내지 25kg 무게의 성숙한 잡종개에 무균의 과심장염을 발생시킨지 2 내지 4일 후에 유도한다. 모든 경우에, 심방 세동 또는 조동은 10분 이상 지속한다. 모든 연구는 기관[Institutional Animal Care and Use Committee, the American Association Policy on Research Animal Use, and the Public Health Service Policy on Use of Laboratory Animals]에 의해 특정화된 지침서에 따라 수행한다.
무균의 심장염 심방 세동/조동 모델의 작제
개의 무균 과신장염 모델을 이전에 기술한 바와 같이 작제한다. 수술시에, 말단 부분을 제외하고 FEP 중합체로 도포된 한쌍의 스테인레스 강선 전극(O Flexon, Davis and Geck)을 우심방 부속물, 바흐만속 및 관상정맥동의 기부에 인접한 후하방 좌심방상에 봉합한다. 각 쌍의 각각의 전극 사이의 거리는 약 5mm이다. 이들 선 전극을 가슴 벽을 통해 도입하여 후속적인 용도를 위해 견갑골 사이 영역에서 후방으로 노출시킨다. 수술을 종결한 시점에 개에게 항생제 및 진통제를 투여하고 이어서 회복하도록 한다. 수술후 보호는 항생제 및 진통제의 투여를 포함한다.
모든 개에서, 수술후 2일째부터 시작하여, 심방 세동/조동의 안정성 및 유도성을 확인하고 약제의 효험성을 시험하기 위해 안정한 심방 세동/조동의 유도는 의식있는, 진정되지 않은 상태에서 수행한다. 심방 조율은 초기 수술동안에 봉합된 전극을 통해 수행한다. 수술후 4일째에 안정한 심방 조동이 유도되는 경우 개방-흉부 연구를 수행한다.
개방-흉부 연구를 위해, 각각의 개를 펜토바르비탈(30mg/kg, 정맥내)로 마취시키고 기계적으로 보일(Boyle) 모델 50 마취 기계(Harris-Lake, Inc.)를 사용하여 100% 산소를 공기주입한다. 각각의 개의 체온을 가열 패드를 사용하여 전체 연구동안에 정상적인 생리학적 범위내로 유지시킨다. 마취된 개를 사용하지만 가슴을 개방하기 전에 히스(His)속의 고주파 절제를 수행하여 표준 전극 카테터 기술에 의해 완전하게 방실(AV)을 차단한다. 이를 수행하여 심방 조동을 유도한후 편극성 심방 전기도의 계속적인 기록동안에 심방 및 심실 복합체의 포개짐을 최소화한다. 완전하게 AV를 차단시킨후 효과적인 심실 비율은, 초기 수술동안에 우심실에 봉합된 전극을 통해 자극을 우심실로 전달하는 메드트로닉(Medtronic) 5375 펄스 합성기(Medtronic Inc)를 사용하여 분당 60 내지 80의 박동수의 비율로 심실을 조율시킴으로써 유지한다.
조율 동안에 자극 임계점 및 굴절 주기의 측정
AF/AFL의 유도동안에, 이전에 기술된 2개의 방법중 하나를 사용한다: (1) 400ms, 300ms, 200ms 또는 150ms의 사이클 길이에서 일련의 8회 조율된 심방 박동후에 1회 또는 2회의 조급한 심방 박동수의 유도, 또는 (2) 심방 조동이 유도되거나 1:1 심방 포획의 손실이 있을때까지 자발적인 정맥동 속도 보다 분당 10 내지 50 박동수로 점진적으로 가속되는 비율로 1 내지 10초의 주기동안의 신속한 심방 조율. 심방 조율은 우심방 부속물 전극 또는 후하방 좌심방 전극으로부터 수행한다. 모든 조율은 펄스 폭이 1.8ms인 개질된 메드트로닉 5325 프로그램화될 수 있는, 밧데리-동력의 자극기를 사용하여 각각의 기본적인 드라이브 트레인에 대한 2배 임계점의 자극을 사용하여 수행한다.
안정한 심방 세동/조동(10분 이상 지속됨)의 유도후에 심방 세동/조동 사이클 길이를 측정하고 초기 맵핑 및 분석을 수행하여 심방 세동/조동 재진입 회로의 위치를 결정한다. 심방 조동은 일정한 박동수 대 박동수 사이클 길이, 형태 및 기록된 양극성 전기도의 크기에 의해 특징화되는 신속한 심방 리듬(분당 240 박동수 초과의 비율)으로서 정의된다.
시험 프로토콜의 약제 효능
1. 효과적인 굴절 주기(ERPs)는 2개의 기본 사이클 길이 200 및 400ms에서 3개의 부위로부터 측정한다. 우심방 부속물(RAA), 후방 좌심방(PLA) 및 바흐만속(BB)
2. 조율은 A-세동 또는 AFL을 유도한다. 이것은 1시간동안 수행한다. 어떠한 부정맥이 유도되지 않는 경우 당일날에 추가의 연구를 수행하지 않는다.
3. 유도된 경우 AF는 10분동안 지속되어야만 한다. 어느것이 먼저 개시되든지간에 대기 기간이 자율적 종결 또는 20분동안 허용된다.
4. AF는 이어서 재유도되고 약제 주입을 개시하기전에 5분이 허용된다.
5. 이어서 5분동안 환괴로 약제를 주입한다.
6. AF가 제1 투여량으로 종결되는 경우 혈액 샘플을 채취하고 ERP 측정을 반복한다.
7. 약제가 종결하도록 5분이 허용된다. 종결되지 않는 경우 제2 투여량이 5분동안 투여된다.
8. 종결 및 ERP가 측정된후 AF를 재유도하기 위한 2차 시도가 10분동안 시도된다.
9. 재유도되고 10분동한 지속되는 경우, 혈액 샘플을 채취하고 연구를 상기 #3에서부터 반복한다.
10. 어떠한 재유도가 없는 경우 연구를 종료한다.
실시예 33
통증 억제에 대한 평가
기니아 피그의 등의 털만을 면도하고 6개의 화합물 용액(10mg/ml)의 적정액(50㎕)을 피부 바로 하부에 주사하여 영구적인 마커로 명시된 6개의 수포를 형성한다. 주사후 4시간 이하의 일정한 간격으로 통증 반응을 각각의 수포상에서 평가하고 지속적인 통증 억제를 각각의 시험 용액에 대한 3개의 동물에 대해 기록한다.
본 발명의 다수의 화합물은 상기 방법에 의해 평가된다. 결과는 시험된 모든 화합물이 상기 모델에서 심방 세동/조동의 에피소드를 종결시키는데 효과적이라는 것을 보여준다. 약제 치료동안에 어떠한 전-부정맥 또는 심혈관 역효과가 관찰되지 않는다.
상기 명세서에 언급된 모든 발행물 및 특허 문헌은 각각의 발행물 또는 특허 문헌이 개별적으로 및 특정하게 본원에 참조로서 인용되는 것 처럼 본원에 동일한 정도로 인용된다.
이전에 기술한 것으로부터, 본 발명의 특정 양태가 설명하기 위한 목적으로 본원에 기술되었지만, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (97)

  1. 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    X는 직접 결합, -C(R6, R14)-Y- 및 -C(R13)=CH-로부터 선택되고;
    Y는 직접 결합, O, S 및 C1-C4알킬렌으로부터 선택되고;
    R13은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8알콕시알킬, C1-C8하이드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되거나;
    R1및 R2는 함께 화학식 I에서 질소 원자와 직접 결합하는 경우 화학식 II의 환을 형성하고;
    화학식 II의 환은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 3 내지 9개의 추가의 환 원자 뿐만 아니라 나타낸 바와 같이 질소로부터 형성되고, 이때 임의의 2개의 인접한 환 원자는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 함께 결합할 수 있고 추가의 탄소 환 원자중 하나 이상은 수소, 하이드록시, C1-C3하이드록시알킬, 옥소, C2-C4아실, C1-C3알킬, C2-C4알킬카복시, C1-C3알콕시, C1-C20알카노일옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 스피로 환을 형성하기 위해 치환될 수 있고, 임의의 2개의 인접한 추가의 탄소환 원자는 C3-C8카보사이클릭 환과 융합할 수 있고 임의의 하나 이상의 추가의 질소 환 원자는 수소, C1-C6알킬, C2-C4아실, C2-C4하이드록시알킬 및 C3-C8알콕시알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있거나;
    R1및 R2는 함께 화학식 I에서 질소원자와 직접 결합하는 경우 3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-3-일 및 3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일로부터 선택되는 비사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 화학식 I에 나타낸 바와 같이 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에서 독립적으로 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R3및 R4모두가 동일한 사이클로헥산 환 원자에 부착되는 경우 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 스피로 환을 형성할 수 있고;
    R5, R6및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되거나 R6및 R14는 이들이 결합된 탄소와 함께 나사형 C3-C5사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    A는 C5-C12알킬, C3-C13카보사이클릭 환 및 화학식 III, IV, V, VI, VII 및 VIII로부터 선택된 환 시스템으로부터 선택되고;
    R7, R8및 R9은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R15, R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R10및 R11은 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬 및 N(R15, R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R12는 브롬, 염소, 불소, 카복시, 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C7알콕시카보닐, C1-C6티오알킬 및 N(R15, R16)(여기서, R15및 R16은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    Z는 CH, CH2, O, N 및 S로부터 선택되고, 이때 Z는 Z가 CH 또는 N인 경우 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 "X"에 직접 결합될 수 있거나 Z는 Z가 N인 경우 R17에 직접 결합될 수 있고;
    R17은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IX
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    X는 직접 결합, -CH=CH- 및 -C(R6, R14)-Y-로부터 선택되고;
    Y는 직접 결합, O 및 S로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, A 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 X의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 X
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    X는 직접 결합, -CH=CH- 및 -C(R6, R14)-Y-로부터 선택되고;
    Y는 직접 결합, O 및 S로부터 선택되고;
    R1, R2, R6및 R14는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고;
    A는 C5-C12알킬, C3-C8사이클로알킬 및 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 어느 하나로부터 선택되고 이때, Z, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 XI
    상기식에서,
    각각의 경우에 독립적으로
    R1및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
    A는 C5-C12알킬, C3-C8사이클로알킬 및 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 어느 하나로부터 선택되고 이때, Z, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 XII
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    R1및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
    A는 C5-C12알킬, C3-C8사이클로알킬 및 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 어느 하나로부터 선택되고 이때, Z, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 XIII
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    X는 직접 결합 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
    R1및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R3및 R4는 독립적으로 4- 또는 5- 위치에서 사이클로헥산 환에 부착되고 독립적으로 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
    A는 C3-C8사이클로알킬 및 제1항에서 정의된 바와 같이 화학식 III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물중 어느 하나로부터 선택되고 이때, R8및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고; R7, R10, R11및 R12는 수소이고 Z는 O, S 및 N-R17(여기서, R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다)로부터 선택되고, 단, X가 직접 결합인 경우에만 A는 화학식 VII 및 VIII의 화합물로부터 선택될 수 있다.
  7. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 XIV
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    R1및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    A는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 어느 하나로부터 선택되고, 이때 R7, R10, R11및 R12는 수소이고 R8및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 메탄설폰아미도, 메탄오일옥시, 메톡시카보닐, 니트로, 설파밀, 티오메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 NH2로부터 선택되고, 단, R8및 R9중 하나 이상은 수소가 아니고 Z는 O 및 S로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 XV
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    R1및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    A는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물중 어느 하나로부터 선택되고, 이때, R7, R10, R11및 R12는 수소이고 R8및 R9은 독립적으로 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 메탄설폰아미도, 메탄오일옥시, 메톡시카보닐, 니트로, 설파밀, 티오메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 NH2로부터 선택되고, 단, R8및 R9중 하나 이상은 수소가 아니고 Z는 O 및 S로부터 선택된다.
  9. 제1항에 있어서, 분리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 XVI
    상기식에서,
    각각의 경우 독립적으로
    X는 직접 결합, 트랜스-CH=CH-, -CH2- 및 -CH2-O-로부터 선택되고;
    R1및 R2는 모두 메톡시에틸이거나 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 케토피롤리디닐, 아세톡시피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 케토피페리디닐, 아세틸피페라지닐, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일, 헥사하이드로아제피닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 및 3-아자비사이클로[3.2.2]노나닐로부터 선택된 환을 형성하고;
    A는 사이클로헥실, 모노클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-벤조(b)티오페닐, 4-벤조(b)티오페닐, (2-트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디(트리플루오로메틸)페닐 및 (4-트리플루오로메틸)페닐로부터 선택된다.
  10. (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (-)트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(4-브로모펜에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(4-브로모펜에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(2-나프톡시)에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(2-나프톡시)에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(4-브로모페녹시)에톡시]]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-[2-(4-브로모페녹시)에톡시]]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(1-피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(1-피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[b]티오펜-3-일)에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[b]티오펜-3-일)에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[b]티오펜-4-일)에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-(벤조[b]티오펜-4-일)에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-브로모펜에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-브로모펜에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-브로모펜에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-브로모펜에톡시)]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로폭시]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-(4-모르폴리닐)-1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로폭시]사이클로헥산;
    (+)-트랜스-[2-[비스(2-메톡시에틸)아미닐]-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (-)-트랜스-[2-[비스(2-메톡시에틸)아미닐]-1-(2-나프텐에톡시)]사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-(3,4-디클로로펜에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-아세틸피페라지닐)-1-(2-나프텐에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일]-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-모르폴리닐)-1-[(2-트리플루오로메틸)펜에톡시]사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[3-(사이클로헥실)프로폭시]사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-모르폴리닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-이히아졸리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산; 및
    (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된, 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  12. 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 온혈 동물에서 부정맥을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  14. 온혈 동물에서 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  15. 시험관내 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  16. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 중추 신경계 질환을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 중추 신경계 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  18. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 경련을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제18항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 경련을 치료하거나 예방하는 방법.
  20. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 간질성 경련을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 간질성 경련을 치료하거나 예방하는 방법.
  22. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 우울증, 불안증 또는 정신분열증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제22항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 우울증, 불안증 및 정신분열증을 치료하거나 예방하는 방법.
  24. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 파키슨 질환을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제24항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 파키슨 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  26. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 호흡 장애를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 호흡 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  28. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 낭포성 섬유증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 낭포성 섬유증을 치료하거나 예방하는 방법.
  30. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 천식을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제30항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 천식을 치료하거나 예방하는 방법.
  32. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 감기를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 감기를 치료하거나 예방하는 방법.
  34. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 염증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제34항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 염증을 치료하거나 예방하는 방법.
  36. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 관절염을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제36항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 관절염을 치료하거나 예방하는 방법.
  38. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 알레르기를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제38항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 알레르기를 치료하거나 예방하는 방법.
  40. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 위장 장애를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제40항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 위장 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  42. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 요실금을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제42항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 요실금을 치료하거나 예방하는 방법.
  44. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 과민성 대장 증후군을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  45. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제44항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 과민성 대장 증후군을 치료하거나 예방하는 방법.
  46. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 심혈관 질환을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제46항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 심혈관 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  48. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 뇌경색 또는 심근 허혈을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제48항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 뇌경색 또는 심근 허혈을 치료하거나 예방하는 방법.
  50. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 고혈압을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 고혈압을 치료하거나 예방하는 방법.
  52. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 장기-QT 증후군을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 장기-QT 증후군을 치료하거나 예방하는 방법.
  54. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 발작을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제54항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 발작을 치료하거나 예방하는 방법.
  56. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 편두통을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  57. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제56항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 편두통을 치료하거나 예방하는 방법.
  58. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 안질환을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제58항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 안질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  60. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 당뇨병을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제60항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 당뇨병을 치료하거나 예방하는 방법.
  62. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 근병을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제62항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 근병을 치료하거나 예방하는 방법.
  64. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 벡커의 근경직을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  65. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제64항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 벡커의 근경직을 치료하거나 예방하는 방법.
  66. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 중증근무력증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제66항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 중증근무력증을 치료하거나 예방하는 방법.
  68. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 선천성이상근긴장증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  69. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제68항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 선천성이상근긴장증을 치료하거나 예방하는 방법.
  70. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 악성 고열을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제70항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 악성 고열을 치료하거나 예방하는 방법.
  72. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 과칼륨혈증 주기성 마비를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  73. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제72항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 과칼륨혈증 주기성 마비를 치료하거나 예방하는 방법.
  74. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 톰슨의 근경직증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제74항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 톰슨의 근경직증을 치료하거나 예방하는 방법.
  76. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 자가면역질환을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  77. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제76항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 자가면역질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  78. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 기관 이식 또는 골수 이식의 이식거부를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  79. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제78항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 기관 이식 또는 골수 이식의 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법.
  80. 이를 필요로 하는 온혈동물에서 국부적으로 진통시키거나 마취시키는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  81. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제80항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서 국부적으로 진통시키거나 마취시키는 방법.
  82. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 심부전증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  83. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제82항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 심부전증을 치료하거나 예방하는 방법.
  84. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 저혈압을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  85. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제84항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 저혈압을 치료하거나 예방하는 방법.
  86. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 알츠하이머 질환을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  87. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제86항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 알츠하이머 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  88. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 치매를 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  89. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제88항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 치매를 치료하거나 예방하는 방법.
  90. 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈동물에서의 탈모증을 치료하거나 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  91. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제90항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서의 탈모증을 치료하거나 예방하는 방법.
  92. 이를 필요로 하는 온혈동물에서 리비도(libido)를 증진시키는 데 유효한 양의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  93. 리비도 증진량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제92항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여함을 포함하여, 온혈동물에서 리비도를 증진시키는 방법.
  94. 온혈동물에서 심방 부정맥을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  95. 온혈동물에서 심실 부정맥을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  96. 온혈동물에서 심방 세동을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  97. 온혈동물에서 심실 세동을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
KR1020007010894A 1998-04-01 1999-04-01 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100631299B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US60/080,347 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05
US60/118,954 1999-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010042334A true KR20010042334A (ko) 2001-05-25
KR100631299B1 KR100631299B1 (ko) 2006-10-09

Family

ID=26763394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007010894A KR100631299B1 (ko) 1998-04-01 1999-04-01 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7101877B2 (ko)
EP (2) EP1087934B1 (ko)
JP (2) JP4334766B2 (ko)
KR (1) KR100631299B1 (ko)
CN (1) CN1217918C (ko)
AT (1) ATE260240T1 (ko)
AU (1) AU751772C (ko)
BE (1) BE2011C002I2 (ko)
BR (1) BRPI9909282B8 (ko)
CA (1) CA2326777C (ko)
CY (1) CY2010018I1 (ko)
CZ (1) CZ302147B6 (ko)
DE (2) DE122010000052I1 (ko)
DK (1) DK1087934T3 (ko)
EE (1) EE04548B1 (ko)
ES (1) ES2217742T3 (ko)
FR (1) FR10C0057I2 (ko)
HK (1) HK1038345A1 (ko)
HU (1) HU229993B1 (ko)
ID (1) ID27178A (ko)
IL (1) IL138719A0 (ko)
IS (1) IS2648B (ko)
LU (1) LU91761I2 (ko)
MX (1) MXPA00009593A (ko)
NO (2) NO321130B1 (ko)
NZ (1) NZ507169A (ko)
PL (1) PL197293B1 (ko)
PT (1) PT1087934E (ko)
RO (1) RO121028B1 (ko)
RU (1) RU2252933C2 (ko)
SK (1) SK285908B6 (ko)
TR (1) TR200002796T2 (ko)
WO (1) WO1999050225A1 (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2217742T3 (es) 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
WO2003105756A2 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
PL227937B1 (pl) * 2003-05-02 2018-01-31 Cardiome Pharma Corp Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
US8058304B2 (en) 2004-04-01 2011-11-15 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2561819A1 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
JP5583325B2 (ja) * 2004-11-08 2014-09-03 カーディオム ファーマ コーポレイション イオンチャネル調節化合物の投与レジメ
WO2006088525A1 (en) 2004-11-18 2006-08-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
CA2612375C (en) 2005-06-15 2013-08-06 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
WO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
CN101711174A (zh) * 2007-05-04 2010-05-19 卡迪欧梅制药公司 离子通道调节化合物的控释口服制剂和用于预防心律失常的相关方法
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
WO2012024100A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
RS64950B1 (sr) 2018-09-03 2024-01-31 Hoffmann La Roche Derivati bicikličnog heteroarila
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4598087A (en) 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4656182A (en) 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
SE8502455L (sv) 1984-05-18 1985-11-19 Glaxo Group Ltd Aminocyklopentyletrar och deras framstellning samt farmaceutisk beredning
US4663343A (en) 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
WO1987002584A1 (en) 1985-10-25 1987-05-07 The Upjohn Company Cis-n-(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants
US5059620A (en) 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
US5506257A (en) 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
JP3190676B2 (ja) 1992-03-26 2001-07-23 ザ ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア アミノシクロヘキシルアミド類を含有する抗不整脈及び麻酔剤
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
AU7650294A (en) 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
GB9406043D0 (en) 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
US5750537A (en) 1994-09-19 1998-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of 5HT3 antagonist to treat impotence
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
CN1087348C (zh) 1995-02-03 2002-07-10 巴斯福股份公司 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体
PT876140E (pt) 1996-01-25 2004-02-27 Schering Ag Solucoes para injeccao e perfusao concentradas e melhoradas para aplicacao intravascular
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6133319A (en) 1996-06-27 2000-10-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
MXPA00002969A (es) 1997-09-26 2002-06-21 Nortran Pharmaceuticals Inc Mezclas de enantiomeros de aminociclohexilamidas para producir analgesia simultanea con anestesia local o antiarritmia.
JP3773644B2 (ja) 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
ES2217742T3 (es) * 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
AU2528900A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
AU2899400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
PT1278728E (pt) 2000-04-20 2004-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina e de piperidina e sua utilizacao no tratamento de disturbios neurodegenerativos
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2003105756A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
GB2407093A (en) 2002-07-12 2005-04-20 Cardiome Inc Mutations of voltage-gated potassium channels
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2004098525A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
PL227937B1 (pl) 2003-05-02 2018-01-31 Cardiome Pharma Corp Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku
WO2005016242A2 (en) 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Also Published As

Publication number Publication date
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
CN1217918C (zh) 2005-09-07
IL138719A0 (en) 2001-10-31
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
US7875611B2 (en) 2011-01-25
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
RO121028B1 (ro) 2006-11-30
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
NZ507169A (en) 2004-02-27
DE69915063T2 (de) 2004-10-14
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
PL197293B1 (pl) 2008-03-31
SK285908B6 (sk) 2007-10-04
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
EE200000583A (et) 2002-02-15
US7534790B2 (en) 2009-05-19
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
FR10C0057I2 (ko) 2011-11-25
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
ID27178A (id) 2001-03-08
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
EE04548B1 (et) 2005-10-17
AU751772C (en) 2006-09-07
NO321130B1 (no) 2006-03-20
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
PL343425A1 (en) 2001-08-13
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
IS2648B (is) 2010-08-15
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
PT1087934E (pt) 2004-07-30
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
CN1303364A (zh) 2001-07-11
IS5632A (is) 2000-09-20
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
HU229993B1 (en) 2015-04-28
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
AU3021599A (en) 1999-10-18
CA2326777C (en) 2011-12-20
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06
SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
US7101877B2 (en) 2006-09-05
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
AU751772B2 (en) 2002-08-29
NO20004897L (no) 2000-11-13
FR10C0057I1 (ko) 2011-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100631299B1 (ko) 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7687536B2 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7105534B2 (en) Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
US8008342B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US20070197632A1 (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2000047547A2 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120907

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130911

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150908

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160909

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170913

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180906

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term