CZ2002499A3 - Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2002499A3
CZ2002499A3 CZ2002499A CZ2002499A CZ2002499A3 CZ 2002499 A3 CZ2002499 A3 CZ 2002499A3 CZ 2002499 A CZ2002499 A CZ 2002499A CZ 2002499 A CZ2002499 A CZ 2002499A CZ 2002499 A3 CZ2002499 A3 CZ 2002499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
rac
compounds
disease
hcl
Prior art date
Application number
CZ2002499A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Prücher
Henning Böttcher
Karl-August Ackermann
Rudolf Gottschlich
Hartmut Greiner
Jürgen Harting
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Amsterdam Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2002499A3 publication Critical patent/CZ2002499A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů piperidinalkoholu obecného vzorce I
kde znamená
R1,!?2 na sobě nezávisle skupinu aryl nebo Het, aryl fenylovou skupinu nesubstituovanou, monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA nebo OH,
Het monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou nenasycenou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
• ·· · · ·· · · ♦ · · ···· ·· · · · · • ·· ··« · · ·· « · ···· ··· ··· • · · · ·· · · · · ·· · · · ·
Vynález se také týká způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které vykazují 5-HT2A antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983 nebo ve světovém patentovém spise číslo WO 99/ 11641. Deriváty 1-fenylethyl-4-piperidinmethanolu jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP O 208235 a EP 0 531410.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát indolu.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-HT2a: kromě toho mají 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-HT2A je možno použít například následující test (příklad Al): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3H1ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptoru) a testované sloučenině. Pokles vázání [3H1ketanserinu k receptoru je znamením afinity testované látky k receptoru 5-HT2A- Detekce se provádí obdobně jako popsal J.E. Leysena a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až
314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983.
···· · · » · · · • · · · · · · · · · · · ···· ··· ··· «· · · ·· ···· · · ····
Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu pro 5-HT2A receptor je experimentálně možný in vitro, jak shora popsáno pro některé sloučeniny obecného vzorce I. Výsledky farmakologického testu jsou shromážněny v příkladu Al, Tabulka A. Pro srovnání jsou uvedeny výsledky pro (+)-«-(2,3-dimethoxyfenyl)-l-C2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidin methanol, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP O 531410.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-ΗΤ2Ά se dá měřit in vitro obdobně jako popsal W. Feniuk a kol. (Mechanismy 5 - hydroxy t. ry ptám i nem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakti1 ita arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT2AV testovacím systému se podrobí žilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HT2A receptorová antagonistová vlastnost se dá zjišťovat In vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Serotonin-2(5-HT2)antagonisty, například l-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-aminopropan CDQI) navozují stereotypické vzorce chování například záškuby hlavy nebo škrábání uší u různých zvířat, například u myší a u krys (N.A.Darmani a kol., Pharma4 col. Biochem. Behav. 36, str. 901 až 906, 1989; N.A. Barmani a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 37, str. 95 až 99, 1990; N.A.
Darmani a kol., Pharmacol. 1994; D.L. Villins a H.Y. 282, str. 699 až 706,
Biochem. Behav. 48, str-383 až 396, Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997). Odezvě záškubfl hlavy se selektivně předchází 5-HT2A antagonisty avšak škrábání uší je citlivé na 5-HTzc antagonisty (N.A. Darmani a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 37, str. 95 až 99, 1990; N.A. Darmani a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, str. 545 až 550, 1995; D.L. Villins a H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, str. 699 až 706, 1997).
D0I navozované záškuby hlavy myši se využívá k testování sloučenin majících 5-HT2A antagonistické vlastnosti. Testovaná sloučenina se orálně podá samečkovi myši- Po 30 minutách se 3 mg/kg D0I podá [sic] intraperitoneálně. Myši se pozorují 15 minut a zaznamenává se počet záškubfl hlavy. Kvantifikace in vivo antagonistického působení testovaných sloučenin se provádí porovnáním s počtem záškubů hlavy myší ošetřených pouze D0I.
S překvapením sloučeniny podle vynálezu ve srovnání se známým stavem techniky vykazují zlepšené chování dosažené po orálním podání. Hodnoty farmakologického testu jsou uvedeny v příkladu 2A v tabulce B. Pro srovnání se používá ( + )-oc-<2,3-dimethoxyfeny1)-l-[2-C4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP O 531410
Výsledky testu dokládají neočekáváte1né zlepšení biologické dostupnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít ···· ·· · · · · • · · · · · · · · · · · ···· · · · ··· ·· ·· ·♦ ···· 19 ···· k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertensiva a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD) ; pro ošetrování úzkosti, pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruchy jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, poruch sexuálních funkcí.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování endokrinních poruch, jako jesou hyperprolaktinemie, dále pro ošetřování vasospasmatu, hypertenze a gastrointestinálních poruch.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné pro ošetřování kardiovaskulárních poruch a také extrapyramidálnich symptomů, popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 99/11641, str. 2, řádek 24 až 30.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižování vnitroočního tlaku a k léčení zeleného zákalu. Hodí se také u zvířat k profylaxi a léčení symptomů intoxikace při podávání ergovalinu.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému (WO 99/11641, str. 3, řádky 14 až 15) .
• 4 · · · 4 4 4 4 44 4
4444 44 4 44 4
4 · 444 4 4 44 4 4
4444 444 444
4« 44 44 4 444 44 4444
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schlsofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v evropském patentovém spise číslo VO 99/11641 (str. 13, řádek 20 až 26).
Lze jich dále použít jako polotovarů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Vynález se tedy týká derivátů piperidinalkoholu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami. Vynález se týká také solvátů, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R1-CH2-CH2-L (II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
OH kde R2 a A má shora uvedený význam, nebo
7.
• 9 9 · · · · · 9 »9 ·
9999 99 9 99 9 • · · 999 · 9 99 9 9 · 9 · ·»· ·>· »· «9 9··· 9 9 99 9 9
b) se nechává reagovat Grignardovou reakcí sloučenina obecného vzorce IV
CIV) (V) a A má shora kde R1 a R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R-X-A kde znamená R atom jodu nabo bromu, X hořčík uvedený význam, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých funkčních derivátfl reakcí se solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo
d) se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji sfll reakcí s kyselinou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátO jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl jakožto léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické pflsobení.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantiomerfl a jejich solí.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
··*· 4 4 4 · 4 4 4 4 • •«4 44 4 44 ·
4« · « 4 4 444 4 4
444* « 4 · · » · •4 44 «4 *444 44 4444
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2. 3. 4a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1pentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethy1-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina. Znamená také plně nebo parciálně fluorovanou nebo chlorovanou alkylovou skupinu, například skupinu trifluormethylovou a pentafluorethylovou. Především s výhodou znamená A methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylΟνου nebo butylovou skupinu.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru.
Aryl znamená nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno monosubstituovanou skupinu fenylovou, zvláště s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropy1fenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-difluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p9 ·« · ·* ** ·· ·* a a * > · « » a » · » s ··«> * · ♦ 9« · • · v ta· · · ·· » · «··« · · a ··· «« «· 99 ··*· ·· ····
-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dlchlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dibromfenylovou, 2-chlor-3-methy1fenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methy1-3-chlorfenylovou, 2-methy1-4-chlorfenylovou,
2-methy1-5-chlorfenylovou, 2-methy1-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methy1fenylovou, 3-chlor-5-methy1fenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methy1-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methy1-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou,
2.5- , 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6nebo 3,4,5-trlchlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 3,5-ditrifluormethylfenylovou, 2,5-dimethy1fenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5nebo -4-fluor-3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2- nebo -4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 2-chlor-4 nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo -4-brom-3-trifluormethy 1fenylovou, p-jodfenylovou, 2,5-dimethoxy-4-nitrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou,
2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methy1fenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-met-hoxyf enylovou, 2-methoxy-5-methyl feny lovou nebo 2,4,6-trii sopropy1f eny1ovou.
Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-o10 ···« · · · · · · • ·· ··· · · ·· · · • « · · ··· ··· • · ·· ·· ···· ·· ···· xadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,
3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-Indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, benzo[1,3]dioxol-4- nebo -5-ylovou, benzo[1,č]dioxan-5- nebo -6-ylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadlazolylovou, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Především znamená Het skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 4- nebo 5-thiazolylovou, 4-pyridylovou, která je monosubstituována nebo disubstituována Hal nebo A.
Symbol R1 znamená zvláště výhodně například skupinu 2,3-dimthoxyfenylovou, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 3,4- nebo 2,6-difluorfenylovou, 2- nebo 4-trifluormethylfenylovou, 2-, 3- nebo 4-tolylovou, 2-chlor-6-florfenylovou, 2-fluor-4-trifluormethylfenylovou, 3-fluor-5trifluormethylfenylovou, 4-fluor-6-trifluormethylfenylovou, 3-f1uor-4-tri f1uormethy1feny1ovou, 2-f1uor-6-tri f1uormethy1fenylovou, 4-kyanofenylovou, thiofen-2- nebo -3-ylovou [sic], 5-chlorthiofen-2-ylovou, 5-methylthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou, 2-chlor-3-methylthiofen-5-ylovou, brorathiofen-5-ylovou, 2-chlor-5-methy1thiofen-4-ylovou, 2-methoxythιοί en-5-ylovou , 2- nebo 4-methylthiazol-4- nebo -5-ylovou a pyridin-4-ylovou skupinu.
• · · · · · • · · · ·· ····
Symbol R2 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 2,4-dlfluorfenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou nebo benzodloxan-5- nebo -6-ylovou [sic] skupinu.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam- Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ig, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Ia) R1 Het;
lb) R1 Het,
R2 aryl;
lc) R1 [sic] Het nebo aryl,
R2 [sic] ary1
Het [sic] monocyklickou nebo bicyklickou nenasycenou heterocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubsti tuovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry;
Id) R1 Het nebo aryl,
R2 aryl
Het monocyklickou nebo bicyklickou nenasycenou heterocykl ickou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a s í ry, aryl fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosub12 • · · · ···· ···· ···· · · · · * « • ·· ··· · · · · · · • · · · ··· ··· • · ·· · · ···· ·· ····
Ie) R1 R2 Het ary 1
If) R1 R2 Het ary 1
Ig) R1 R2 Het.
ary 1 stituovanou, disubstituovanou nebo trisubstltuovanou Hal, A, CN, OA nebo OH;
Het nebo aryl,
Het nebo aryl, skupinu thienylovou, thiazolylovou, pyridylovou nebo benzol1,41dioxanylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, A, CN, OA nebo OH;
Het nebo aryl, ary 1 skupinu thienylovou, thiazolylovou, pyridylovou nebo benzol1,4]dioxanylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal nebo CF3;
Het, aryl skupinu thienylovou, thiazolylovou nebo benzol1,41dioxanylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal nebo CF3Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako ···· ·· · ·· · • ·· · · · · · · · · · • · · · ··· ··· ·· · · · · ···· ·· · ·«·
Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Viley & Sons, lne., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se mflže také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou [sic] hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravit o sobě známými zpfisoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými zpfisoby z literatury pro alkyláci nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými roz14 pouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol [sic]; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylani 1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperidinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130 o
c.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou snadno připravovat podobně jako známé sloučeniny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V se provádí o sobě známými způsoby popsanými v literatuře pro Grignardovu reakci.
Sloučeniny obecného vzorce [sici I se také mohou získat uvolňovýním ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny obecného vzorce I, které mají místo jedné nebo několika volných hydroxylových skupin odpovídající chráněné hydroxylové skupiny. S výhodou jsou to sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny, chránící skupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzor15 ci I, avšak mají místo hydroxylové skupiny skupinu R'O-fenylovou (kde znamená R’* skupinu chránící hydroxylovou skupinu).
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxylové skupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aral ifat. ických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulionových kyselin, zvláště skupiny alkoxykarbonylové, ary1oxykarbonylově a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, but-yrylová skupina; aralkanoy lové jako fenyl acetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako POA skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbony1ová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová: aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy-CBZ) a 4-methoxybenzy1oxykarbonylová.
Druh a velikost skupiny, chránící hydroxylovou skupinu, nemá rozhodující význam, jelikož se tyto skupiny po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzylová [sic], p-toluensulfonylová, terc-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc-butylová.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se provádí - v závislosti na použité chránící skupi16
• · · · • · · · · · • · · · · · ně - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylove kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 = 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až o
100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 “c.
Zpravidla jsou jednotlivé reakční složky známy nebo se • · · · ·· ···· mohou připravovat o sobě známými a již popsanými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, kajo například fenolické hydroxylové skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
V důsledku své molekulární struktury mohou být sloučeniny obcného vzorce I podle vynálezu chirální a mohou být proto ve dvou enantiomerních formách. Mohou být v racemické nebo v opticky aktivní formě.
• · · · · · · ··· • · ·· · · ···· ·· ····
Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enentiomerfl. V takovém případě se konečný produkt nebo dokonce meziprodukty mohou štěpit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru nebo použitím Jako takových pro přípravu.
V případě racemických aminů se diastereomery vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly. Jakožto příklady takových štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Chromatografické dělení enantiomerů za použití opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo chirálně derivatizované metakrylátové polymery vázané na silikagel) jsou také výhodné. Vhodnými elučními činidly pro tento případě jsou vodné nebo alkoholové rozpouštědlové směsi například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82 : 15 : 3.
Za určitých podmínek je však také možné používat pro přípravu odpovídající enantiomerně čisté meziprodukty, které se mohou připravit některým ze shory popsaných způsobů. V takovém případě zůstává chiralita zachována v průběhu další syntézy.
Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například plkrátů, se používá pro Izolaci a/nebo pro čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká léčiv majících 5-ΗΤ2Λ receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, • · · · · • ··· · · ···· depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
Vynález se také týká farmaceutických rostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látky.
Za tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicině. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obec20 • · · · ···· ···· ···· ·· · ·· · • ·· · · · · · ·· · · ···· ··· ··· ného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků
Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/ nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti- Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená;
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal izací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al
Příprava suspenze 5-HT2A receptorfl:
Celní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru.
o
Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X [sic]. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného t-ris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno [lacuna]. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 μΐ roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 10-5 až 10_1° mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtry se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scinti lační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scinti lační spektrometrií v 8 ml Triton X scintilátorové kapalině.
···· · · · ·« · • · · ··· · · ·· · · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· ····
Výsledky testů zkoušky 5-HT2A receptorováho vázání pro některé reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I jsou v tabulce A. Hodnoty IC50 jsou uváděny pro testy vázání.
Tabulka A
Hodnoty IC50 (koncentrace v mol/1, při které se 50 % radioaktivních ligandů dislokuje z místa vázání) reprezentativních sloučenin obecného vzorce I.
A znamená methylovou skupinu pokud není uvedeno jinak.
R1 R2 Sůl Racemát (rac)/ enan- th i omer (+) nebo (-) Teplota tání 0 c IC50
5-chlor- 4-fluor- HCI rac 210-211 6.9E-10
thiofen- fenyl
-2-yl
5-chlor- 4-fluor- HCI ( + ) 210-211 1.1E-09
thiofen- fenyl
-2-yl
thiofen- 4-fluor- HCI rac 222-223 6.0E-09
-2-yl fenyl
4-fluor- f eny 1 4-fluor- f eny 1 zása- da rac 122-123 1.3E-09
«1 ·· HCI ¢-) 185-186 5.7E-08
II HCI ( + ) 187-188 3.5E-10
thiofen- 4-fluor- zása- rac 94-95 2.2E-09
-3-yl fenyl da
II II HCI (-) 2.5E-07
II II HCI < + ) 3,3E-09
5-chlor- 4-fluor- HCI rac 209-211 3.2E-08
thiofen- fenyl
-2-yl x
2-methy1- 4-fluor- zása- rac 97-99 6.6E-08
thiazol- fenyl da
-4-yl
5-chlor- 2,4-di- HCI rac 181-183 5,5E-09
thiofen- fluor-
-2-yl fenyl
4-fluor- • 1 HCI rac 220-222 7,0E-10
fenyl
II II HCI <-) 212-214 2.2E-08
1 II HCI O) 211-212 7.2E-10
4 9« 9* 44 44 44
44 4 4 44 4 · 4« · · 4 4 44 · 44 « • *4 44« 4 4 44 4 · « 4 · * «4« ··· *· ·4 ·· 44 44 44 4444
5-methyl- 4-fluor- thlofen- fenyl -2-yl zása- da rac 89 8.9E-10
2,4-dichlor- f eny 1 zása- da rac 102-103 2.0E-09
4-pyridyl rac 77- 78 2.2E-07
2,5-dichlor- thiofen- -3-yl HCI rac 72,5 2.2E-09
2-chlor-3- -methyl- thiofen-5-y1 HCI rac 171-174 4.2E-09
5-brom- thiofen- -2-yl HCI rac 186-188 3.9E-09
2,4-di- fluor- f eny 1 HCI rac 195-197 8,3E-10
It II HCI <-) 202-204 4.0E-08
II 1« HCI ( + ) 204-206 2.9E-09
2-chlor-5- methy1- thiofen-4-yl HCI rac 105 4.1E-09
5-methoxy- thiofen-2-y1 HCI rac 174-175 2.1E-08
4-trifluor- methy1- fenyl 1« HCI, hyd- rát rac 69-72 3,2E-08
5-chlor- 4-tri- HCI rac 196-198 8.6E-09
thiofen- fluor-
-2-yl met-hy 1 feny 1
2-tolyl II HCI rac 250-253 1.4E-09
4-kyano- 4-fluor- HCI rac 227-228 2.7E-8
f eny1- fenyl
4-fluor- 2,3-di- HJ rac 199-200 1,1E-08
fenyl- methoxy-
fenyl
5-chlor- fenyl HJ rac 177-178 8.3E-10
thiofen-
-2-yl
4-fluor- fenyl HJ rac 205-207 6.8E-10
fenyl
4-fluor- 5-chlor- zása- rac 159-160 7.5E-10
fenyl thiofen- da
-2-yl
5-chlor- 4-chlor- HCI rac 192-193 2.6E-09
thiofen- fenyl
-2-yl
4-fluor- 4-chlor- HCI rac 201-203 1.3E-09
fenyl fenyl
·· W9 *· ·· »9
9 · * » · » · · ·· *
9« 9« · · · «
9«···» · ·» · · « • 999 9 « · · · * ·· ·· >· >··· «9 Α999
4-fluor- f eny 1 benzo- HCI íl,4]di- oxan-5-y1 rac 209-212 3.7E-09
Srovnávací podle EP 0531410
4-fluor- fenyΙχχχ 2,3-dimethoxy- f eny 1 1-5E-10
χ A = ethyl χχχ A = Η
Příklad A2
Tabulka B
Potlačení chování (záškuby hlavy) vyvolávané reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I (DOI antagonismus)
A znamená methylovou skupinu, pokud není uvedeno jinak.
• · ·· · · ···· ·· · · · ·
R1 R2 Sfil Racemát (rac)/ enan- thiomer (-*-) nebo C-) Teplota tání o c Inhibice %
5-chlor- 4-fluor- HCI rac 210-211
thiofen- fenyl
-2-yl
It II HCI < + ) 210-211 21
· II HCI ¢-) 210-211
4-fluor- 2.4-di- HCI ¢ + ) 211-212
fenyl fluor-
fenyl
2.4-di- 4-fluor- HCI < + ) 204-206
fluor- fenyl
fenyl
4-fluor- fenyl HJ rac 205-207
fenyl
4-fluor- 5-chlor- rac 159-160 26
fenyl thiofen-
-2-yl
5-chlor- 4-chlor- HCI rac 192-193 28
thiofen- feny 1
-2-yl
4-fluor- 4-chlor- HCI rac 201-203 96
fenyl fenyl
···· · · · ··· ·· · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
4-f1uor- f eny 1 benzo- [l,41di- oxan-5-y1 HCI rac 209-212 9
4-fluor- 4-trifluor- HCI rac 182-183 61
f eny 1 methyl-
fenyl
Srovnávac í
pod1e EP
0531410
4-fluor- 2,3-dimethoxy- 0
fenylxxx fenyl
xxx A — Η
Při orálním podání vykazují sloučeniny podle vynálezu zlepšenou schopnost potlačovat chování navozené DOI. To znamená neočekávatelné zlepšení biologické dostupnosti ve srovnání se známým stavem techniky.
Příklad B1
Do roztoku 0,88 g 2-chlor-5-(2-chlorethy1Ithiofenu v 10 ml acetonitrilu se přidá 1,3 g l-(4-fluorfeny1)-l-piperidin-4-y1ethanolhydrochloridu a 0,82 g hydrogenuhličitanu sodného a reo akční směs se míchá při teplotě 80 C po dobu 8 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 1,3 g l-<l-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethy11piperidin-4-y1>-l-C4-£luorfeny1lethanol. Zbytek se rozpustí v acetonu, zpracuje se systémem ether/kyselina chlorovodíková a překrystalováním produktu se získá hydrochlorid o teplotě tání 210 až 211 C.
Rozdělením racemátu se získají dva enantiomery:
(+)-1-(l-[2-(5-chlorthiofen-2-y1)ethyl]piperidin-4-yl)-l-(4-fluorfenyl)ethanol, hydrochlorid, specifická rotace v methanolu: + 10,2 a (-)-l-(l-[2-<5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl)-1-(4o
-fluorfenyl)ethanol, hydrochlorid, teplota tání 210 až 211 C o
a specifická rotace v methanolu: - 10,6
Obdobně se získají následující sloučeniny:
l-(l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-yl)-l-(4-fluorfenyl)ethanol, teplota tání 122 až 123 C;
(+)-1-(1-[2-(4-fluorfenyl )et.hy 1 ] piperid i n-4-y 1) -l-(4-f luoro fenyl)ethanol, hydrochlorid, teplota tání 187 až 188 C, specifická rotace v methanolu: + 10,3 ;
(-)-1-(1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-y1)-1-(4-fluoro fenyl)ethanol, hydrochlorid, teplota tání 185 až 186 C, speo cifická rotace v methanolu: - 10,6 ;
l-(l-[2-(thiofen-2-y1)ethyl]piperidin-4-yl)-l-(4-fluorfenyl)ethanol, hydrochlorid, teplota tání 222 až 223 C;
a také sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce I
OH
A znamená methylovou skupinu, pokud není uvedeno jinak
Racemát Rotace Teplota
(rac)/ v met- tání
enan- hanolu
thiomer
(+) ne- “c
bo (-)
thiofen- 4-fluor- rac 94-95
-3-yl fenyl
II II HCI <-) -12.0
II •f HCI ( + ) +11,1
5-chlor- thiofen- -2-yl x · HCI rac 209-211
5-chlor- thiofen- -2-yl xx II zása- da rac 122-124
2-methy1- thiazol -4-yl II II rac 97-99
5-chlor- thiofen- -2-yl 2,4-di- fluor- f eny 1 HCI rac 181-183
4-fluor- f eny 1 II HCI rac 220-222
II • I HCI (-) 212-214
• 1 II HCI ( + ) 211-212
5-methyl- 4-fluor- thiofen- fenyl -2-yl zása- da rac 89
4-methyl- thlazol- -5-yl oxalát, hydrát rac 141-142
2,4-dichlor- f eny 1 zása- da rac 102-103
4-pyridyl zása- da rac 77- 78
2,5-dichlor- thiofen- -3-yl HCI rac 72,5
2-chlor-3- -methy1- thiofen-5-y1 HCI rac 171-174
5-brom- thiofen- -2-yl HCI rac 186-188
2,4-di- fluor- f eny 1 HCI rac 195-197
1« II HCI (-) 202-204
ii ii HCI ( + ) 204-206
2-chlor-5- methy1- thiofen-4-y1 HCI rac 105
5-methoxy- thlofen-2-y1 HCI rac 174-175
4-trifluor- methy1- fenyl HCI , hyd- rát rac 69-72
5-chlor- 4-tri- thlofen- fluor- -2-yl methyl- fenyl HCI rac 196-198
4-fluorfenyl HCI rac 182-183
2-fluor- 4-fluorfenyl fenyl HCI rac 227-230
2-trifluor- methy1- fenyl HCI , rac 207-210
2-tolyl HCI rac 250-253
2,6-dl- fluorfenyl HCI rac 194-197
3,4-di- fluorfenyl HCI rac 204-206
• · · · · · * · · · * · aaaa ·· a ·· · • a a · · · · · ·· · · • · · » a · · ··· aa aa aa aaaa ·· aaaa
2,3-dl- fluor- f enyl 1« HCI rac 245-246
3-fluor- f eny 1 ·· HCI rac 240-241
2-chlor- 6-fluor- f eny 1 1« HCI rac 192-195
2-fluor- 4-tri- fluor- methy 1 - fenyl HCI rac 212-214
3-fluor- 5-trl- fluor- methy 1 - fenyl «1 HCI rac 227-229
4-fluor- 2-tri- fluor- methy 1 - fenyl «1 HCI rac 180
3- fluor- 4- tri- fluor- methy 1- f eny 1 • 1 HCI rac 181-183
• · * · · · · · · · * · • λ·· 4 · » * · 4
4 4 4 4 4 4 * · · 4 4 • · · · 4·· · 4 4 *· 44 44 ·»»· 44 4444
2-fluor- 6-tri- fluor- methyl- f eny 1 HCI rac 199-201
2-fluor- 2,4-di- HCI rac 235-237
fenyl- fluor-
fenyl
4-kyano- 4-fluor- HCI rac 227-228
fenyl- fenyl
χ A = ethyl χχ A = isopropyl
Příklad B2
Zavede se 100 mg hořčíku do 5 ml absolutního diethyletheru v aparatuře promyté dusíkem a roztok 0,25 ml methyl jodIdu v 5 ml absolutního etheru se přidá po kapkách za míchání. Po 20 minutách se roztok 0,75 g (1-[2-(2,3-dimethoxyfeny1)ethyl]piperidin-4-yl)-l-(4-fluorfenyl)methanonu v 10 ml tetrahydrofuranu přidá po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a zpracováním obvyklým způsobem se získá 0,36 g 1-fl-[2-(2,3-dimethoxyfeny1)ethy11piperidin-4-y1>-l-(4-fluorfenyl)ethanolhydrojodidu o teplotě tání 199 až 200 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
l-(l-C2-(5-chlorthiofen-2-y1jethyllpiperidin-4-yl)-1-fenyl)eto hanolhydrojodid o teplotě tání 177 až 178 C;
1-f1-[2-f4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-y1>-1-feny1ethanolo hydrojodid o teplotě tání 205 až 207 C;
1-fl-[2-f4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-y1)-1-(535 • Φ φ · * *. · · φ <· » · * φ φ · · · φ* 4 * · * φ · · φ ··* 4 · · «φ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ
-chlorthiofen-2-y1lethanol ο teplotě tání 159 až 160 C:
l-<l-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethy11piperidin-4-y1>-1-(4-chloro feny1jethanolhydrochlorid o teplotě tání 192 až 193 C; l-(l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl!piperidin-4-yl>-l-(4-chlorfenyl)o ethanolhydrochlorid o teplotě tání 201 až 203 C;
l-(l-[2-(4-fluorfeny1 )et.hy 11 piperidin-4-y 1 > - l-(benzo[ 1,41 d i oo xan-5-yl)ethanolhydrochlorid o teplotě tání 209 až 212 C.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu;
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosf átu, 28,48 g dinatrium36 ···· · · · ·· · • ·· ··· · · ·· · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ···· ·· · ··· hydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje osobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad Η
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfUtruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperidinalkoholu je pro 5-HT-2A receptorové antagonistové působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT2A receptorovou antagonistovou účinnost.

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY
1.
Derivát piperidinalkoholu obecného vzorce I kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle skupinu aryl nebo Het, aryl fenylovou skupinu nesubstituovanou, monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA nebo OH,
Het monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou nenasycenou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tri stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Způsob přípravy derivátu piperidinalkoholu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho solí podle nároku 1, vyznaču j íc í se tím, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
Ri-CHz-CHz-L (II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III kde R2 a A má v nároku 1 uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat Grignardovou reakcí sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde R1 a R2 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R-X-A (V) kde znamená R atom jodu nabo bromu, X hořčík a A má v nároku 1 uvedený význam, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých funkčních derivátů reakcí se solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo
d) se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji sůl • · · · · · · ··· • · · · ·· · · · · ·· ···· reakcí s kyselinou.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva mající 5-HT2A receptářovou antagonistovou účinnost.
5. Léčiva podle nároku 4 pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/ nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 5 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.
7. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT-2A receptorové antagonistové působení
8. Použití sloučenin podle nároku 7 pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
CZ2002499A 1999-08-21 2000-08-08 Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ2002499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19939756A DE19939756A1 (de) 1999-08-21 1999-08-21 Piperidinalkohole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002499A3 true CZ2002499A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=7919197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002499A CZ2002499A3 (cs) 1999-08-21 2000-08-08 Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6756370B1 (cs)
EP (1) EP1202966B1 (cs)
JP (1) JP2003507455A (cs)
KR (1) KR20020027502A (cs)
CN (1) CN1170819C (cs)
AR (1) AR025333A1 (cs)
AT (1) ATE268757T1 (cs)
AU (1) AU760392B2 (cs)
BR (1) BR0013467A (cs)
CA (1) CA2382295A1 (cs)
CZ (1) CZ2002499A3 (cs)
DE (2) DE19939756A1 (cs)
DK (1) DK1202966T3 (cs)
ES (1) ES2220537T3 (cs)
HU (1) HUP0203406A2 (cs)
MX (1) MXPA02001750A (cs)
NO (1) NO20020827D0 (cs)
PL (1) PL353590A1 (cs)
PT (1) PT1202966E (cs)
SK (1) SK2192002A3 (cs)
WO (1) WO2001014332A1 (cs)
ZA (1) ZA200202291B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US7902679B2 (en) * 2001-03-05 2011-03-08 Megica Corporation Structure and manufacturing method of a chip scale package with low fabrication cost, fine pitch and high reliability solder bump
ATE460933T1 (de) * 2002-05-24 2010-04-15 Carl-Fr Coester Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
RU2396255C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения
CN101891672B (zh) * 2010-07-07 2012-07-11 天津大学 哌啶酮加氢反应液提纯哌啶醇产品的分离提纯方法及装置
US20120129834A1 (en) * 2010-09-17 2012-05-24 Buck Institute For Research On Aging Serotonin receptor antagonists for use in the treatment of huntington's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
WO1991018602A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
WO1997022583A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Eckhart Pein Neue 1-phenylalkyl/alkylen-4-(.alpha.-hydroxydiphenylmethyl)-piperidin derivate und ihre verwendung als serotonin antagonisten
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1170819C (zh) 2004-10-13
DK1202966T3 (da) 2004-09-27
AU7508800A (en) 2001-03-19
MXPA02001750A (es) 2003-03-27
DE19939756A1 (de) 2001-02-22
ES2220537T3 (es) 2004-12-16
PL353590A1 (en) 2003-12-01
WO2001014332A1 (de) 2001-03-01
NO20020827L (no) 2002-02-20
US6756370B1 (en) 2004-06-29
AR025333A1 (es) 2002-11-20
AU760392B2 (en) 2003-05-15
CA2382295A1 (en) 2001-03-01
ZA200202291B (en) 2003-10-29
EP1202966B1 (de) 2004-06-09
NO20020827D0 (no) 2002-02-20
HUP0203406A2 (hu) 2003-02-28
EP1202966A1 (de) 2002-05-08
CN1371365A (zh) 2002-09-25
JP2003507455A (ja) 2003-02-25
SK2192002A3 (en) 2002-06-04
BR0013467A (pt) 2002-04-30
KR20020027502A (ko) 2002-04-13
DE50006759D1 (de) 2004-07-15
ATE268757T1 (de) 2004-06-15
PT1202966E (pt) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5723614A (en) Benzofurans
US6310068B1 (en) Benzonitriles and benzofluorides
UA34449C2 (uk) Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
CZ200268A3 (cs) Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2009256363A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
US6509340B1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands
CZ20022309A3 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ362599A3 (cs) Indazolamidové sloučeniny jako serotoninergní přípravky
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2003809A3 (cs) Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU206207B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SK202002A3 (en) Indole derivatives, process for the preparation and use thereof, and pharmaceutical composition comprising same
EP1569930B1 (en) Indol derivatives and their use as 5-ht ligands
CZ20031861A3 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
KR20010112231A (ko) ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje