JPH09169731A

JPH09169731A - セロトニン作動剤としてのピペリジニルエチルアミド誘導体

Info

Publication number: JPH09169731A
Application number: JP30214196A
Authority: JP
Inventors: Ronald J Mattson; ジェイマートソンロナルド; Daniel J Keavy; ジェイキーヴィダニエル; John D Catt; ディーカットジョン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 1997-06-30
Also published as: CA2188485A1; AU7177496A

Abstract

(57)【要約】【課題】鎮痛成分を有する抗不安剤として有用な新規
ピペリジニルエチルアミド誘導体又はそれらの非毒性の
医薬的に許容される塩及び／又は水和物の提供。【解決手段】一般式Ｉを有する化合物を使用する。【化１】式中、Ｒは、一置換又は二置換フェニル、チエニル又は
アダマンチルであり、ここで、該置換基はフルオロ、メ
トキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる；
及びＲ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素、ハロゲ
ン又はメトキシである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗不安、他の向精
神性の生体影響特性並びに抗ヒスタミン活性を有する新
規ピペリジニルエチルアミド誘導体及びそれらの製法及
び使用に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン作動（serotonergic) 経路
は、不安やパニック障害等の種々の精神医学的障害と関
係しており、５−ＨＴ_1A受容体の拮抗剤は、不安の処置
において臨床上効果的であることが知られている(D. P.
Taylor, "Serotonin Agents inAnxiety", Annals of t
he New York Academy of Sciences, Vol. 600, 表題:
"The Neuropharmacology of Serotonin", pp. 545-557,
Oct. 15, 1990参照) 。不安の処置に加えて、５−ＨＴ
_1A剤は、偏頭痛及びうつ病の処置に有用であり得る。抗
ヒスタミン剤の性質の一つに、鎮静効果がある。特に、
穏やかな抗不安作用も有するヒドロキシジン等の、伝統
的なＨ₁抗ヒスタミン剤の鎮静効果は、手術前の投薬に
それを使用する基礎となっている [G. Wallace, L. J.
Mindlin,Anesth. Analg., 63, 571 (1983)] 。このよう
に、５−ＨＴ_1A受容体の部分的な作用剤及び拮抗剤であ
る本発明の化合物は不安の処置に有用であり、それらが
Ｈ₁抗ヒスタミン活性を有し、それ故、精神医学的障害
を有する患者に鎮静成分を提供することができるという
利点をさらに有する。本発明の化合物はまた、不利な点
が一般に認められているにも関わらず広く使用されてい
る、抗不安剤のベンゾジアゼピンクラスに関連する不利
な点がないという利点をさらに有する。Abou-Gharbiaら
は、米国特許第5,010,078 号明細書に、５−ＨＴ_1A及び
Ｄ₂−受容体に匹敵する高い親和性を有し、かつ混合し
た抗精神病−不安剤として有用であることを特徴とする
ＣＮＳ活性を有するものとしてアリール及びヘテロアリ
ールピペラジニルカルボキシアミド類を開示している。
精神病及び不安を米国特許第5,010,078 号明細書に記載
の化合物で処置する方法は、Abou-Gharbiaらによる米国
特許第5,106,849 号明細書に係るものであり、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】を有する。式中、とりわけＲ¹は、１−ア
ダマンチル、３−メチル−１−アダマンチル、３−ノル
アダマンチル、無置換又は置換−２−インドリル、３−
インドリル、２−ベンゾフラニル又は３−ベンゾフラニ
ルであり、ここで、該置換基は低級アルキル、低級アル
コキシ及びハロゲンから選ばれ、及びＲ²はアリール又
はヘテロアリールである。Gotti らは、JPET 247/3, p
p. 1211-1221 (1988)において、イフェンプロジル及び
誘導体が、卒中及び脳梗塞の動物モデルの組織節約作用
に効果的であることを開示している。

【０００５】

【化３】

【０００６】Barreau らは、米国特許第4,831,034 号明
細書に、神経弛緩薬として有用な一連の４−ベンジルピ
ペラジン類を開示している。これらの化合物は、一般式

【０００７】

【化４】

【０００８】を有する。Mattson らは、米国特許第5,35
2,678 号明細書及び第5,387,593 号明細書において、有
用な抗虚血及び抗精神病の性質を有するものとして、一
連のピペラジニル及びピペリジニルシクロヘキサン誘導
体を開示及び請求項に記載している。これらの化合物
は、一般式

【０００９】

【化５】

【００１０】を有する。式中、とりわけ、Ａｒは任意に
置換したフェニルであり、及びＹはＣＨである。Wrigh
t, Jr. らは、米国特許第3,505,338 号明細書に、中枢
神経系鎮痛効果特性を有するものとして、一般式

【００１１】

【化６】

【００１２】を有する一連のチオフェンカルボニルアル
キレンジアミン類を開示している。式中、とりわけ、Ｂ
は、アリール基がフェニル、低級アルコキシフェニル、
低級アルキルチオフェニル、低級アルキルフェニル、ハ
ロフェニル及びトリフルオロメチルフェニルからなる群
から選ばれる、１−アリール−４−ピペラジニル、４−
アリールピペリジノ、及び４−アリール−３，６−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−ピリジルからなる群から選ばれる。
Ｂが４−アリール−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
リジルである化合物のみが請求されている。1994年２月
３日に公開された国際特許出願ＷＯ94/02473において、
中枢神経系に作用し、かつ特に神経弛緩剤として有用で
ある一連のＮ−シクロアルキルピペラジン誘導体が開示
されている。これらの化合物は、一般式

【００１３】

【化７】

【００１４】を有する。式中、とりわけ、ＡはＮＨＣＯ
又はＣＯＮＨであり、ｍは１〜３であり、及びｎは２又
は３である。Ansseau らが、Human Psychopharmacolog
y, 8, 279-283 (1993) に、フレシノキサン(flesinoxa
n)が抗うつ剤として有用であることを開示している一
方、Shipper らは、Human Psychopharmacology, 6, 553
-561 (1991) に、フレシノキサンが抗不安剤として有用
であることを開示している。

【００１５】

【化８】

【００１６】Physician's Desk Reference Generics,
p. 1482 (1995) には、精神神経症に関連する不安及び
緊張の徴候的な除去、及び不安が意識に現れている状態
の器質性疾患の佐剤として有用である、ヒドロキシジン
が穏やかな抗不安作用を有する抗ヒスタミン剤であるこ
とが開示されている。

【００１７】

【化９】

【００１８】

【発明の概要】本発明は、５−ＨＴ_1A受容体の部分的な
作用剤及び拮抗剤並びにＨ₁受容体の拮抗剤であり、そ
れ故鎮静成分を有する抗不安剤として有用である、一般
式Ｉ

【００１９】

【化１０】

【００２０】を有する新規ピペリジニルエチルアミド誘
導体又は非毒性の医薬的に許容される塩及び／又はそれ
らの水和物を提供する。式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は、下
記に定義するものである。本発明はまた、前記ピペリジ
ニルエチルアミド誘導体を含有する医薬組成物及び不
安、パニック障害、強迫障害及びうつ病等の精神医学的
障害の処置法、並びに偏頭痛の予防的な処置法を提供す
る。本発明は、５−ＨＴ_1A受容体の部分的な作用剤及び
拮抗剤であり、かつＨ₁受容体の拮抗剤である新規ピペ
リジニルエチルアミド誘導体又は非毒性の医薬的に許容
される塩及び／又はそれらの水和物を提供する。該化合
物は、式Ｉ

【００２１】

【化１１】

【００２２】を有する。式中、Ｒは、一置換又は二置換
フェニル、チエニル又はアダマンチルであり、ここで該
置換基は、フルオロ、メトキシ及びメチレンジオキシか
らなる群から選ばれる；及びＲ¹及びＲ²は、それぞれ
独立して水素、ハロゲン又はメトキシである。本発明は
また、５−ＨＴ_1A受容体に関連する障害、特に不安に苦
しんでいるヒトを含む哺乳動物の、式Ｉの化合物又は非
毒性の医薬的に許容される塩及び／又はそれらの水和物
の治療上効果的な量を投与することを含む治療法を提供
する。本明細書及び特許請求の範囲において、用語“非
毒性の医薬的に許容される塩”は、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の非毒性の無機酸
及び酢酸、安息香酸、フマル酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸等の非毒性
の有機酸を含むことを意味する。本明細書及び特許請求
の範囲において、用語“及び／又は水和物”は、一水和
物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、
四水和物等の水和した形態、並びに溶媒和した形態を含
むことを意味する。その生成物は、おそらく真の水和物
であるが、他の場合、生成物は単に外来(adventitious)
水を保持しているか又は水に幾つかの外来溶媒を加えた
混合物であってもよい。当業者は、水和した及び／又は
溶媒和した形態は溶媒和していない形態に匹敵し、本発
明の範囲内に含まれるものであることを認識すべきであ
る。本発明の方法において、用語“治療上効果的な量”
は、患者にとって有意な利益を示す、即ち、５−ＨＴ_1A
受容体に関連する障害を軽くするか又は改善するのに十
分な方法の各活性成分の全量を意味する。個々の活性成
分を単独で投与したとき、その用語はその成分のみを表
す。組み合わせて投与したとき、その用語は、連続的に
又は同時に組み合わせて投与しても、治療上効果的にな
る活性成分を一緒にした量を表す。本明細書及び特許請
求の範囲において用語“処置する、処置すること、処
置”は、不安、パニック障害、及びセロトニン作用に関
連する他の精神医学的障害を軽くするか又は改善するこ
とを意味する。

【００２３】式Ｉの化合物において、Ｒは、置換フェニ
ル、２−チエニル又は１−アダマンチルであるのが好ま
しい。前記置換フェニルを４位で置換した化合物は、一
般的に、フルオロ、メトキシ及びメチレンジオキシを含
有するものであるのが好ましい。Ｒ¹及びＲ²は、それ
ぞれ、水素、フルオロ又はメトキシであるのが好まし
く、Ｒ¹がフルオロでありかつＲ²がメトキシであるの
が最も好ましい。式Ｉの化合物は、本明細書中、実施
例、反応スキームに具体的に記載されている種々の方法
及び当業者に明らかなそれらの変形により製造できる。
式Ｉの種々のピペリジニルエチルアミド誘導体は、公知
である式III のピペリジニル中間体から、反応スキーム
１に記載した一般的な製造方法により有利に製造でき
る。式III のピペリジニル中間体は、一般的に、反応ス
キーム１に記載した方法Ａ又はＢのいずれかにより、本
明細書及びMattson らにより米国特許第5,387,593号明
細書に記載されているような、一般的に知られておりか
つ非常に確立された多数の方法を用いて製造できる。反応スキーム１

【００２４】

【化１２】

【００２５】式III の化合物の製造は、４−シアノピリ
ジン（方法Ａ）又は４−ピリジンカルボキシアルデヒド
（方法Ｂ）のいずれかを出発物質として使用できること
を、当業者は認識するであろう。反応スキーム１に示し
たように、グリニヤール試薬、アリールリチウム試薬等
の適当な有機金属試薬の、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等の溶媒中で、約−８０℃
から３０℃の温度における反応により、対応する式IIａ
又はIIｂの化合物が、それぞれもたらされるであろう。
式IIａ及びIIｂのピリジン化合物のカルボニル及びアル
コール基を、それぞれまず、パラジウム−炭等の触媒
と、水素ガス、アンモニウムホルメート、ヒドラジン等
の水素源とを用いる接触水素添加下でメチレン基に還元
する。得られた酸化白金を用いて酸性条件下でさらに還
元し、式III のピペリジニル中間体を得る。反応スキー
ム２に記載したように、ピペリジニル環のホモロゲーシ
ョン及びニトリル基の還元後、得られたアミンを所望の
任意に置換したフェニル、チエニル又はアダマンチルカ
ルボン酸でアシル化することから構成される一連の周知
方法により、式III のピペリジニル中間体から、式Ｉの
化合物を製造した。反応スキーム２

【００２６】

【化１３】

【００２７】式IVのニトリル中間体は、当業者に周知の
常法により、式III のピペリジニル中間体から有利に製
造できる。その後、式III のアミンを、ホルマリン、シ
アン化カリウム及び製法３の一般的な製法により本明細
書に記載されている反応を中和するのに十分な量の濃塩
酸で連続的に処理する。式IVのニトリルの、ホモロゲー
トした式Ｖの一級アミンへの転化は、製法４の一般的な
製法において本明細書に記載されているラネーニッケル
及び水素等との接触還元下で行われる。一般的に、水酸
化アンモニウムを水素化反応に添加して二量体の生成を
抑えるのが有利である。

【００２８】式Ｉの化合物を、当業者に周知のアシル化
法及び試薬を用いて、式Ｖのアミン中間体から製造する
ことができる。式Ｉの所望のアミドを製造するアシル化
反応は、アシルハライド、アシルエステル、無水物等の
活性アシル化試薬を用いるか又は当該分野において公知
のアミド類を形成する他の方法により実施するのが有利
である。対応するカルボン酸から誘導される活性アシル
化試薬及び五塩化リン、チオニルクロリド、オキサリル
クロリド等の塩化試薬によるアミンのアシル化は、一般
的に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等の無機塩基又はピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基
を用いる塩基性条件下で実施する。その方法は、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒
における無水条件下で実施するのが有利である。又、活
性アシル化試薬は、所望のカルボン酸を当該分野で通常
使用される適当な試薬で処理した無水物、混合した無水
物又はカルボジイミド試薬から誘導される。幾つかの一
般的な好ましい方法は、本明細書及び実施例に記載した
が、他の方法は、当業者には容易に明らかであろう。

【００２９】生物学的活性本発明の化合物は、セロトニン作動５−ＨＴ_1A受容体の
選択的拮抗剤及び部分的作用剤である。セロトニン作動
経路は、不安やパニック障害等の種々の精神医学的障害
と関係しており、５−ＨＴ_1A受容体の拮抗剤は、不安の
処置において臨床上効果的であることが知られている
(D. P. Taylor, "Serotonin Agents in Anxiety", Anna
ls of the New York Academy of Sciences, Vol.600,表
題: "The Neuropharmacology of Serotonin", pp. 545-
557, October 15, 1990 参照) 。さらに、５−ＨＴ_1A剤
は偏頭痛の予防的な処置に有用であることが明らかとな
っている(J. Pascual and J. Berciano, "An Open Tria
l of Buspirone in MigraineProphylaxis. Preliminar
y Report", Clinical Neuropharmacology, 14:3, (199
1), pp. 245-250 参照) 。本発明の化合物を５−ＨＴ_1A
セロトニン受容体に結合する能力について試験した。５
−ＨＴ_1A受容体への結合に対するin vitro IC₅₀試験値
を、式Ｉで表される化合物について、S. J. Peroutka,
Brain Research 344, 167 (1985)の方法を少し変更して
測定した。結果を表１に示す。100nM 未満の試験IC₅₀値
は、一般的に、５−ＨＴ_1A受容体における活性を表して
いると考えられる。50nM未満のIC₅₀値の化合物が好まし
く、10nM未満のIC₅₀値の化合物が最も好ましい。Ｈ₁受
容体への結合に対するin vitro IC₅₀試験値を、式Ｉで
表される化合物について、Chang, Tran, and Snyder,
"Histamine H₁-Reseptors in Brain Labeled with³H-M
epyramine", Eur. J. Pharmacology, 48: 463-464 (197
8) の方法を少し変更して測定した。結果を表１に併記
する。鎮静成分を提供するのに、100nM 未満のIC₅₀値の
化合物が好ましく、50nM未満のIC₅₀値の化合物が最も好
ましい。

【００３０】

【表１】 In-Vitro 受容体結合活性 5-HT_1A Ｈ₁ 実施例 (IC₅₀)^a (IC₅₀)^b １ + Ａ２ +++ Ａ３ ++ Ｃ４ ++ Ｂ５ +++ Ａ６ +++ Ｂ７ +++ Ａ８ ++++ Ａ９ ++++ Ａ 10 +++ Ａ 11 ++++ Ａ 12 ++ Ｂ 13 未試験Ｃ 14 +++ Ｂ 15 +++ Ａ 16 ++++ Ｃ 17 ++++ Ｃ 18 +++ Ｄ 19 +++ Ｃ 20 +++ Ｂ 21 +++ Ｃ 22 ++++ Ａ ^a＝5HT_1A結合に対するIC₅₀値 ^b＝H₁結合に対するIC₅₀値 ++++ ＝＜10nM Ａ＝＜50nM +++ ＝10-50nM Ｂ＝50-100nM ++ ＝50-100nM Ｃ＝100-300nM + ＝＞100nM Ｄ＝＞300nM

【００３１】上記のin vitro試験の結果により、本発明
の化合物は、セロトニン及びヒスタミン受容体のいずれ
においても活性であることが分かった。つまり、本発明
の化合物は、不安、パニック障害、強迫障害及びうつ病
等の障害の処置並びに偏頭痛の予防的な処置に有用であ
ることが予想される。式Ｉの化合物が不安の処置に有用
であるのが最も好ましい。別の態様において、本発明
は、医薬佐剤、担体又は希釈剤と併用する少なくとも一
種の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む。また別
の態様において、本発明は、セロトニン受容体に結合す
ることを特徴とする、不安又は他の障害に苦しんでい
る、好ましくはヒトである哺乳動物に、式Ｉの化合物又
は医薬的に許容される塩及び／又はそれらの水和物の治
療上効果的な量を投与することを含む治療法を提供す
る。治療上の使用に対し、式Ｉの医薬的に活性な化合物
は、通常、固形又は液状の医薬的に許容される担体及
び、任意に、標準及び慣用的な方法を使用する、医薬的
に許容される佐剤及び補形剤とともに、本質的に活性な
その（又はある）成分として少なくとも一種の化合物を
含有する医薬組成物として投与される。

【００３２】医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋
内、皮内及び静脈内を含む）口内、気管支又は鼻腔投与
のための適切な投与形態を含む。このように、固形担体
を使用する場合、製剤は、粉末又はペレット状で、固い
ゼラチンカプセル中にいれるか或いはトローチ又はロゼ
ンジの形態で錠剤にすることができる。固形担体は、結
合剤、充填剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来
の賦形剤を含むことができる。錠剤は、所望により、従
来の方法でコートすることができる。液状担体を使用す
るとき、製剤は、シロップ、エマルション、ソフトゼラ
チンカプセル、注射用無菌ビヒクル、水性又は非水性液
状懸濁液の形態であってもよいし或いは使用前に水又は
他の適当なビヒクルで元に戻す乾燥品であってもよい。
液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒク
ル（食用油を含む）、予防剤等の従来の添加剤並びにフ
レーバー及び／又は着色剤を含有することができる。非
経口的な投与に対し、食塩水、グルコース溶液等を使用
できるが、ビヒクルは通常、少なくとも大部分、無菌水
を含有する。注射用懸濁液もまた使用できるが、その場
合、従来の懸濁化剤を使用できる。従来の製剤、緩衝剤
等もまた非経口投与の形態に加えることができる。式Ｉ
の化合物を、錠剤やカプセル等の経口医薬組成物の形態
で経口ルートにより投与するのが特に有用である。その
医薬組成物は、活性成分、即ち、本発明の式Ｉの化合物
を適当量含有する所望の製剤に適切な従来の方法で製造
される。例えば、Remington's Pharmaceutical Science
s, MackPublishing Company, Easton, PA, 17th editio
n, 1985を参照のこと。

【００３３】治療上の効果を得るための式Ｉの化合物の
投与量は、患者の年齢、体重及び性別並びに投与様式等
の因子のみに依存するのではなく、不安障害の程度及び
関連する疾病の特定の障害に使用される特定の化合物の
効能に依存するであろう。特定の化合物の処置及び投与
量が、ユニット投与形態で投与できること及びそのユニ
ット投与形態が、活性の相対的なレベルを表すように当
業者により調節されるであろうこともまた予想される。
使用する特定の投与量（及び１日当たりの投与回数）の
決定は、医師の裁量内にあり、かつ本発明の特定の環境
に対する投与量を滴定することにより変化し、所望の治
療効果が得られる。一般的に、毎日の投与量は、非経口
的に投与するとき、約0.01〜約10ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は0.1 〜２ｍｇ／ｋｇであり、経口的に投与するとき、
約１〜50ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物を、抗不安
の目的で、個々の治療剤としても又は他の治療剤との混
合物としても投与することができる。治療上、本発明の
化合物は、一般的に式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に
許容される塩及び医薬的に許容される担体の抗不安量か
ら構成される医薬組成物として与えられる。ユニット投
与当たりの活性成分が約１〜500 ｍｇから提供される医
薬組成物が好ましく、慣用的に、錠剤、ロゼンジ、カプ
セル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシ
ル及び水溶液として製造される。しかしながら、実際に
投与される化合物の量は、処置する状態、投与する化合
物の選択、選択した投与ルート、個々の患者の年齢、体
重及び応答を含む関連した環境、並びに患者の疾病の辛
さ及び性質に照らし合わせて、医者が決定することであ
ることを理解するべきである。

【００３４】具体的な態様の説明以下の実施例において、温度は全て℃で示した。融点
は、Gallenkampキャピラリー融点装置で記録し、及び沸
点は、特定の圧力(mmHg)において測定し、かつ両温度と
も補正していない。分解を伴う融点は、（ｄ）として示
した。プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）及びカーボ
ン核磁気共鳴（¹³ＣＮＭＲ）スペクトルは、Bruker A
C 300 で記録した。スペクトルはすべて指示されている
溶媒中で測定し、かつ化学シフトは、内標準テトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドしたδユニッ
トで、及び内部プロトン結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で示
した。分岐パターンは、一重線は(s) 、二重線は(d) 、
三重線は(t) 、四重線は(q)、多重線は(m) 、幅広いピ
ークは(br)、二重線の二重線は(dd)、幅広い二重線は(b
d)、三重線の二重線は(dt)、幅広い一重線は(bs)、四重
線の二重線は(dq)と記載した。臭化カリウム（ＫＢｒ）
を用いる赤外（ＩＲ）スペクトルは、Perkin Elmer 781
スペクトロメーターを用い、4000ｃｍ^-1〜400 ｃｍ^-1で
測定し、ポリスチレンフィルムの1601ｃｍ^-1における吸
収に対して較正し、及びｃｍの逆数（ｃｍ^-1）で示し
た。低分解マススペクトル（ＭＳ）及び見掛けの分子
（ＭＨ⁺）を、Finnigan TSQ 7000 で測定した。元素分
析を重量％で示した。以下の製法Ｎｏ．１〜４により、
中間体の製造方法を具体的に説明する。本発明の式Ｉの
化合物の種々の製造方法を製法Ｎｏ．５に具体的に記載
する。本明細書において開示した材料及び方法のいずれ
をも適当に置換することにより、以下に具体的に示した
実施例がもたらされ、かつ本発明の範囲に含まれること
は、当業者には明らかであるべきである。

【００３５】製法Ｎｏ．１式III のピペリジン中間体の一般的な製造方法方法Ａ４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン工程Ａ４−シアノピリジンのＴＨＦ溶液を、３−ブロ
モアニソール（37.4ｇ、200 ｍｍｏｌ）及びマグネシウ
ム（4.8 ｇ、200 ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（400 ｍＬ）
から製造されるグリニヤール試薬に−78℃において添加
した。その溶液を放置して25℃にし、塩化アンモニウム
溶液で反応を停止した。有機相を分離し、水及び３規定
の塩酸で洗浄した。酸洗浄物を0.5 時間攪拌し、50％水
酸化ナトリウムで中和した。塩基性混合物をエーテルで
抽出した。その抽出物を、真空下で乾燥及び濃縮した。
ヘキサンから粗物質を結晶化し、４−（３−メトキシベ
ンゾイル）ピリジン（27ｇ、63.3％）を得た。工程Ｂアンモニウムホルメート（25ｇ）を、４−（３
−メトキシベンゾイル）ピリジン（27ｇ、127 ｍｍｏ
ｌ）と10％パラジウム−炭（７ｇ）の混合物の酢酸溶液
（250 ｍＬ）に添加した。その混合物を0.5 時間加熱還
流した。その混合物を冷却し、等量のメチレンクロリド
で希釈した。触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮した。
残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性化し
た。その混合物をエーテルで抽出した。抽出物を、真空
下で乾燥及び濃縮し、精製せずに次の工程に用いる、粗
の４−（３−メトキシベンジル）ピリジン（25ｇ、98.8
％）を得た。

【００３６】工程Ｃ４−（３−メトキシベンジル）ピ
リジン（25ｇ、126 ｍｍｏｌ）と酸化白金（2.4 ｇ）と
の混合物の酢酸溶液（250 ｍＬ）を２時間にわたり水素
化した。触媒を除去し、溶液を真空化で濃縮した。残留
物を水に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウムで塩基性
化した。塩基性混合物をエーテルで抽出した。抽出物を
真空下で乾燥及び濃縮した。残留物を減圧蒸留し、油状
物質（22.6ｇ、87.6％）として４−（３−メトキシベン
ジル）ピペリジンを得た。ヒドロクロリドのサンプルを
エーテル中で調製した（融点：146-147 ℃）。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，64.59 ％；Ｈ，8.34％；Ｎ，5.80％実測値：Ｃ，64.38 ％；Ｈ，8.34％；Ｎ，5.66％４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン工程Ａブチルリチウム（2.22Ｍ溶液70ｍＬ、155 ｍｍ
ｏｌ）を、ペンタメチルジエチレントリアミン（23.3ｍ
Ｌ、155 ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（250 ｍＬ）に−70℃
において添加した。その溶液を５分間攪拌して、１，４
−ジフルオロベンゼン（17.7ｇ、155 ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液を−70℃において添加した。その混合物を、−75
℃に冷却するのに要する時間である２時間攪拌して４−
シアノピリジン（15.6ｇ、150 ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
を−75℃において添加した。その混合物を放置してゆっ
くりと25℃にし、塩化アンモニウム溶液で反応を停止し
た。混合物をエーテルで希釈し、有機相を分離した。そ
の有機相を水及び３規定の塩酸で洗浄した。酸洗浄物を
２時間攪拌し、水酸化ナトリウムで塩基性化した。塩基
性混合物をエーテルで抽出し、そのエーテル抽出物を、
真空下で濃縮した。粗生成物をエチルアセテート−ヘキ
サン（20：１）を用いて溶離し、シリカ上でクロマトグ
ラフィーにより精製し、４−（２，５−ジフルオロベン
ゾイル）ピリジン（16.9ｇ、51.5％）を得た。

【００３７】工程Ｂ４−（２，５−ジフルオロベンゾ
イル）ピリジン（7.3 ｇ、33.3ｍｍｏｌ）と10％パラジ
ウム−炭との混合物のトリフルオロ酢酸溶液（50ｍＬ）
を24時間かけて水素化した。触媒を除去し、その溶液を
真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、水酸化ナトリ
ウムで塩基性化した。塩基性混合物をエーテルで抽出
し、そのエーテル抽出物を真空下で濃縮した。粗の４−
（２，５−ジフルオロベンジル）ピリジンを次の工程に
おいて精製せずに使用した。工程Ｃ酸化白金（0.5 ｇ）と上記で得られた４−
（２，５−ジフルオロベンジル）ピリジンとの混合物の
酢酸溶液（100 ｍＬ）を３時間かけて水素化した。触媒
を除去し、溶液を真空化で濃縮した。残留物を水に溶解
し、その溶液を水酸化ナトリウムで塩基性化した。塩基
性混合物をエーテルで抽出し、その抽出物を真空下で濃
縮した。粗油を減圧蒸留し、生成物（5.1 ｇ、72.9％、
沸点：110 ℃）を得た。ヒドロクロリドのサンプルをエ
ーテル中で調製した（融点：146-147℃）。Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，58.19 ％；Ｈ，6.52％；Ｎ，5.66％実測値：Ｃ，58.14 ％；Ｈ，6.56％；Ｎ，5.59％

【００３８】製法Ｎｏ．２式II I のピペリジン中間体の一般的な製造方法方法Ｂ４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジ
ン工程Ａブチルリチウム（2.22Ｍ溶液47.5ｍＬ、105.6
ｍｍｏｌ）を、ペンタメチルジエチレントリアミン（15
ｍＬ）と４−フルオロアニソール（12.61 ｇ、0.1 ｍｏ
ｌ）とのＴＨＦ溶液（150 ｍＬ）に−70℃において添加
した。その溶液を−75℃において２時間攪拌して、ピリ
ジン−４−アルデヒド（9.55ｍＬ、0.1ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液を−75℃において添加した。その混合物を放置し
てゆっくりと25℃にし、塩化アンモニウム溶液で反応を
停止した。混合物をエチルアセテートで希釈し、有機相
を分離した。その有機相を水及び３規定の塩酸で洗浄し
た。酸洗浄物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテ
ルで抽出し、そのエーテル溶液を、真空下で濃縮した。
粗生成物を80％エタノールから再結晶し、白色粉末（1
2.22 ｇ＋二次再結晶物3.12ｇ、全収率65.8％）とし
て、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピ
リジルメタノールを得た。工程Ｂ（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４
−ピリジルメタノールと10％パラジウム−炭との混合物
のトリフルオロ酢酸溶液を製法Ｎｏ．１の工程Ｂと同じ
ように水素化した。触媒を除去し、その溶液を真空下で
濃縮した。残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩
基性化した。塩基性混合物をエーテルで抽出し、そのエ
ーテル抽出物を真空下で濃縮した。粗の４−（２−フル
オロ−５−メトキシベンジル）ピリジンを精製せずに次
の工程において使用した。

【００３９】工程Ｃ４−（２−フルオロ−５−メトキ
シベンジル）ピリジン（7.7 ｇ、35.5ｍｍｏｌ）と酸化
白金（0.7 ｇ）との混合物の酢酸溶液（75ｍＬ）を３時
間かけて水素化した。触媒を除去し、酢酸を真空化で除
去した。残留物を水に溶解し、その溶液を水酸化ナトリ
ウムで塩基性化した。塩基性混合物をエーテルで抽出し
た。その抽出物を真空下で乾燥及び濃縮した。残留物を
減圧蒸留し、４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン（６ｇ、75.9％）を得た。製法Ｎｏ．３式IVのニトリル中間体の一般的な製造方法５℃で磁気的に攪拌した式III のピペリジン中間体(100
ｍｍｏｌ) の120 ｍＬエタノール溶液／懸濁液を、温度
を30℃未満に維持するのに十分に遅い速度で、ホルマリ
ン(120ｍｍｏｌ) で処理した。生成した沈殿物及び懸濁
液を、２回にわけたシアン化カリウム（全部で97.7ｍｍ
ｏｌ) 、濃塩酸(8.5ｍＬ) で処理し、0.5 時間攪拌、及
び24時間加熱還流した。その懸濁液を室温まで冷却し、
100 ｇの氷に注ぎ、ジクロロメタン(350ｍＬ) 及び飽和
炭酸水素ナトリウム溶液(350ｍＬ) で連続的に処理し
た。層を分離して、水層を新しいジクロロメタンで逆抽
出し（３×250 ｍＬ) 、混ざり合っている有機相を水(5
00ｍＬ) 及び飽和塩化ナトリウム溶液(500ｍＬ) で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過、及び真空下で濃縮し
た。得られた油状物質を蒸留し（Kugelrohr 、120 〜15
0 ℃、0.10torr) 、式IVの純粋なニトリルピペリジンを
得た。以下の化合物は、上記の一般的な方法により製造
した。

【００４０】〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベン
ジル）ピペリジン−１−イル〕アセトニトリル４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジ
ンから収率94％で得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 6.94 (t,
J=9Hz, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52
(s, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.51 (d, J=8Hz, 2H),
2.29 (dt, J=13.2Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.63-
1.53 (m, 1H), 1.34 (qd, J=12.4Hz, 2H) 〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１
−イル〕アセトニトリル４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジンから収
率95％で得た：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.01-6.93 (m, 1H),
6.88-6.80 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 2
H), 2.56 (d, J=8Hz, 2H), 2.31 (t, J=12Hz, 2H), 1.7
3-1.67 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.36 (qd, J=12.
4Hz, 2H)〔４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕アセトニトリル４−（２−フルオロベンジル）ピペリジンから収率95％
で得た：¹H NMR (CDCl ₃)δ 7.22-6.99(m, 4H), 3.51
(s, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.3
0 (dt, J=12, 2Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.40-1.1
5 (m, 2H)〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕アセトニトリル４−（３−メトキシベンジル）ピペリジンから収率61％
で得た：¹H NMR (CDCl ₃)δ 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 6.86
-6.68 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H),2.81-2.7
5 (m, 2H), 2.52 (d, J=8Hz, 2H), 2.28 (dt, J=11, 2H
z, 2H), 1.72-1.48 (m, 3H), 1.30 (qd, J=12, 4Hz, 2
H)

【００４１】製法Ｎｏ．４式Ｖのエチルアミン中間体の一般的な製造方法パー(Parr)ボトルを、ラネーニッケル（水中で50％スラ
リー、〜1.75ｇ) 、水酸化アンモニウム(35 ｍＬ) 、及
び式IVのニトリル中間体(91.4 ｍｍｏｌ) のエタノール
溶液(250ｍＬ) で満たした。その懸濁液を、水素ガス下
で(60psi) 水素の吸収が終わるまで振とうし( 〜４時
間）、その懸濁液をセライトを通して濾過し、及び濾過
物をエタノール（400 ｍＬ）で濯いだ。混ざり合ってい
る濾液を真空下で200 ｍＬまで濃縮し、水（350 ｍＬ）
及びジクロロメタン（350 ｍＬ）で処理し、層を分離
し、水層を新しいジクロロメタンで逆抽出した（３×20
0 ｍＬ）。混ざり合っている有機相を水(500ｍＬ) 及び
飽和塩化ナトリウム溶液(500ｍＬ) で洗浄し、乾燥（Ｋ
₂ＣＯ₃）、濾過、及び真空下で濃縮した。得られた油
状物質を蒸留し（Kugelrohr, 180〜200 ℃、0.10torr)
、式Ｖの純粋なエチルアミン中間体を得た。以下の化
合物を、上記の一般的な方法により製造した。

【００４２】２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシ
ベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチルアミン〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリ
ジン−１−イル〕アセトニトリルから収率87％で得た：
IR (KBr) 3364, 2932, 1498, 1466, 1450, 1278, 1212,
1072, 810 cm ^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.85 (t, J=8.
8Hz, 1H), 6.63-6.58(m, 2H), 3.70(s, 3H), 2.82-2.78
(m, 2H), 2.71 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.47(d, J=6.6Hz, 2
H), 2.31 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.09 (bs, 2H), 1.84 (d
t, J=11.7, 2.2Hz, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.51-1.4
3 (m, 1H), 1.25 (dq, J=11.8Hz,3.6Hz, 2H); ¹³C NMR
(CDCl₃) δ 155.7 (d, J=237.0Hz), 155.3, 128.3 (d,
J=18.2Hz), 116.5(d, J=4.4Hz), 115.4(d, J=24.9Hz),
111.9(d, J=8.6Hz), 61.4,55.6, 53.9, 39.0, 36.8, 3
6.2, 32.1; MS m/z 267 ( MH⁺ ), 236２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチルアミン〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１
−イル〕アセトニトリルから収率87％で得た：IR (KBr)
3362, 2928, 1494, 1450, 1208, 812cm^-1; ¹HNMR (CDC
l₃) δ 6.96-6.88 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 2.87
-2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.52 (d, J=
6.8Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.3Hz, 2H), 1.89 (bs, 2H),
1.88 (dt, J=11.7, 2.3Hz, 2H), 1.61-1.45 (m, 3H),
1.29 (dq,J=11.7, 3.7Hz, 2H);¹³C NMR (CDCl₃)δ 15
8.4 (d, J=242.7Hz), 157.2 (d, J=239.9Hz), 129.3 (d
d, J=19.0, 7.5Hz), 117.5 (dd, J=23.8, 5.7Hz), 116.
0(dd, J=26.0, 9.1Hz), 113.7 (dd, J=24.2, 8.7Hz), 6
1.5, 53.9, 39.1, 36.8, 36.2, 32.1; MS m/z 255 ( MH
⁺), 238, 224

【００４３】２−〔４−（２−フルオロベンジル）ピペ
リジン−１−イル〕エチルアミン〔４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕アセトニトリルから収率84％で得た：IR (KBr) 336
4, 2926, 1492, 1228, 1122, 756cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃)
δ 7.16-7.06 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 2.86-2.
82 (m, 2H), 2.75(t, J=6.3Hz, 2H), 2.55 (d, J=5.9H
z, 2H), 2.35 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.87
(dt, J=11.7, 2.2Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.30
(dq, J=11.8, 3.5Hz, 2H);¹³C NMR (CDCl₃)δ 161.2
(d, J=244.0Hz), 131.5 (d, J=4.9Hz), 127.5 (d, J=1
5.5Hz), 127.5 (d, J=8.1Hz), 123.6 (d, J=3.3Hz), 11
5.1 (d, J=22.6Hz), 61.6, 54.0, 39.1, 36.9, 36.0, 3
2.2; MS m/z 237 ( MH⁺ )２−〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−
イル〕エチルアミン〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕アセトニトリルから収率93％で得た：¹H NMR (CDCl
₃) δ 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 6.85-6.69 (m, 3H), 3.7
9 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.76 (t, J=6Hz, 2H),
2.49 (d, J=7Hz,2H), 2.36 (t, J=6Hz, 2H), 1.89 (d
t, J=12.2Hz, 4H), 1.64-1.44 (m, 3H), 1.28 (dq, J=1
2, 4Hz, 2H)

【００４４】製法Ｎｏ．５式Ｉの化合物の一般的な製造方法方法Ａ：５℃で、磁気的に攪拌した式Ｖのアミン（4.54
ｍｍｏｌ）及び微粉砕した炭酸カリウム（5.00ｍｍｏ
ｌ）の無水ジクロロメタン懸濁液（20ｍＬ）を、適切な
アシルクロリド（5.00ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン
溶液（５ｍＬ）で滴下して処理した。その懸濁液を５℃
で0.5 時間攪拌し、室温まで温めて、24時間攪拌した。
その懸濁液を氷（50ｇ）上に注ぎ、５％水酸化ナトリウ
ム溶液（100 ｍＬ）及びジクロロメタン（100 ｍＬ）で
処理した。層を分離し、水相を新しいジクロロメタンで
逆抽出し（３×75ｍＬ）、混ざり合っている有機相を５
％水酸化ナトリウム溶液（２×200 ｍＬ）、水（200 ｍ
Ｌ）、飽和塩水（200 ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ
₃）、濾過、及び真空下で濃縮し、式Ｉの化合物を生成
した。方法Ｂ：室温で、磁気的に攪拌した適切なカルボン酸
（14.4ｍｍｏｌ）の25ｍＬ無水ジクロロメタン溶液を、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（2.44ｇ、15.0ｍ
ｍｏｌ）で少しずつ処理し、ガスの発生を調節した。そ
の溶液を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、式Ｖのア
ミン（14.5ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（10ｍ
Ｌ）で滴下して処理した。その溶液を24時間攪拌し、ジ
クロロメタン（250 ｍＬ）中に注ぎ、水（250 ｍＬ）で
処理した。層を分離し、水相を新しいジクロロメタンで
逆抽出し（３×200 ｍＬ）、混ざり合っている有機相を
５％水酸化ナトリウム溶液、水（200 ｍＬ）、飽和塩水
（200 ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過、及
び真空下で濃縮し、式Ｉの化合物を生成した。

【００４５】方法Ｃ：５℃で、磁気的に攪拌した式Ｖの
アミン（6.45ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（20ｍ
Ｌ）溶液を、無水ピリジン（0.52ｍＬ、6.43ｍｍｏｌ）
で処理し、及び適切なアシルクロリドの乾燥ジクロロメ
タン溶液（10ｍＬ）で滴下して処理した。得られた溶液
を５℃で0.5 時間攪拌し、室温まで温めて、24時間攪拌
した。その溶液を水（350 ｍＬ）及びジクロロメタン
（350 ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相を新しいジ
クロロメタンで逆抽出し（３×200 ｍＬ）、混ざり合っ
ている有機相を５％水酸化ナトリウム溶液、水（200 ｍ
Ｌ）、飽和塩水（200 ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ
₃）、濾過、及び真空下で濃縮し、式Ｉの化合物を生成
した。

【００４６】

【実施例】

実施例１Ｎ−｛２−〔４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−
イル〕エチル｝−４−メトキシベンズアミド塩酸塩方法Ｃ：フラッシュクロマトグラフィー（10％メタノー
ルのエチルアセテート溶離液）で精製することにより、
所望の生成物を収率25％で得た。その生成物は塩酸塩の
特徴を示した：融点162-162.5 ℃;IR (KBr) 3278, 263
4, 1648, 1552,1506, 1254, 862, 784 cm ^-1; ¹H NMR(D
MSO-d₆) δ 8.79-8.77(m, 1H), 7.89(d,J=8.6Hz, 2H),
7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 6.99(d, J=8.
6Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.53(d,
J=10.9Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.9
5-2.83(m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3
H), 1.61-1.47 (m, 2H); MS m/z 353 (MH ⁺、遊離塩
基) 、188; Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ，67.94 ；Ｈ，7.52；Ｎ，7.20 実測値：Ｃ，67.85 ；Ｈ，7.43；Ｎ，7.12 実施例２Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニ
ルメチル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−４−メト
キシベンズアミド塩酸塩方法Ｃ：フラッシュクロマトグラフィー（10％メタノー
ルのエチルアセテート溶離液）で精製することにより、
所望の生成物を収率78％で得た。その生成物は塩酸塩の
特徴を示した：融点136.5-137.5 ℃;IR (KBr) 3246, 26
02, 1656, 1558, 1506, 1252, 1214, 846, 812 cm ^-1;
¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.81-8.79(m, 1H),7.89(d, J=8.8H
z, 2H), 7.07(t, J=9.2Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2
H), 6.84-6.76(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.
64-3.60 (m, 2H), 3.53(d, J=10.5Hz, 2H), 3.33(s, 1
H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.52(d,
J=6.5Hz, 2H), 1.84-1.70(m, 3H), 1.64-1.52(m, 2H);
MS m/z 401 (MH⁺、遊離塩基) 、236; Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＦＮ₂Ｏ₃・ＨＣｌの計算値：Ｃ，63.22 ；Ｈ，6.92；Ｎ，6.41 実測値：Ｃ，63.02 ；Ｈ，6.96；Ｎ，6.36

【００４７】実施例３Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフルオロフェニルメチ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−４−メトキシベ
ンズアミド塩酸塩方法Ｃ：フラッシュクロマトグラフィー（10％メタノー
ルのエチルアセテート溶離液）で精製することにより、
所望の生成物を収率80％で得た。その生成物は塩酸塩の
特徴を示した：融点163-163.5 ℃;IR (KBr) 3282, 259
6, 1648, 1550,1498, 1254, 1208, 1182, 856, 820 cm
^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.78-8.76(m,1H), 7.88(d, J=
8.8Hz, 2H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.14-7.06(m, 1H), 6.
99(d, J=8.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.64-3.60(m, 2H),
3.54(d, J=11.7Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 3.19-3.15(m,
2H), 2.94-2.86(m, 2H), 2.56(d, J=6.6Hz, 2H), 1.84-
1.70(m, 3H), 1.64-1.52(m, 2H); MS m/z 389 (MH⁺、
遊離塩基) 、224; Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ，62.18 ；Ｈ，6.41；Ｎ，6.59 実測値：Ｃ，62.42 ；Ｈ，6.44；Ｎ，6.59 実施例４Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロフェニルメチル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル｝−４−メトキシベンズアミ
ド塩酸塩方法Ｃ：収率83％。生成物は、塩酸塩の特徴を示した：
融点170.5-171.5 ℃;IR (KBr) 3290, 2518, 1640, 155
8, 1544, 1252, 1196, 862, 756 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d
₆) δ 8.79-8.77(m, 1H), 7.89(d, J=8.8Hz, 2H), 7.30
-7.23(m, 2H), 7.18-7.11(m, 2H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2
H), 3.79(s, 3H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.53(d, J=10.7H
z, 2H), 3.33(s, 1H), 3.20-3.15(m, 2H), 2.93-2.83
(m, 2H), 2.56(d, J=6.5Hz, 2H), 1.80-1.68(m, 3H),
1.63-1.52(m, 2H); MS m/z 371 (MH⁺、遊離塩基) 、20
6; Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ，64.93 ；Ｈ，6.94；Ｎ，6.89 実測値：Ｃ，64.89 ；Ｈ，6.92；Ｎ，6.85

【００４８】実施例５Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシフェニルメチル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル｝−４−メトキシベンズアミ
ド塩酸塩方法Ｃ：フラッシュクロマトグラフィー（10％メタノー
ルのエチルアセテート溶離液）で精製することにより、
所望の生成物を収率77％で得た。その生成物は塩酸塩の
特徴を示した：融点138-139 ℃;IR (KBr) 2596, 1648,
1556, 1508, 1254, 848, 772 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆)
δ 8.76-8.74(m, 1H), 7.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.20(t,
J=7.9Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 6.77-6.73(m,
3H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.65-3.59(m, 2H),
3.53(d, J=11.3Hz, 2H), 3.33(s,1H), 3.20-3.15(m, 2
H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.49(d, J=6.5Hz, 2H), 1.80-
1.69(m, 3H), 1.56-1.44(m, 2H),; MS m/z 383 (MH⁺、
遊離塩基) 、218; Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌの計算値：Ｃ，65.94 ；Ｈ，7.46；Ｎ，6.69 実測値：Ｃ，66.21 ；Ｈ，7.53；Ｎ，6.68 実施例６Ｎ−〔２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチ
ル〕−３，４−メチレンジオキシベンズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率60％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点160-161 ℃;IR (KBr) 3328, 2628, 164
4, 1534, 1498, 1260, 1036, 748, 700 cm ^-1; ¹H NMR
(DMSO-d₆) δ 8.81-8.79(m, 1H), 7.53-7.46(m, 2H),
7.31-7.26(m, 2H), 7.21-7.16(m, 3H), 6.98(d, J=8.1H
z, 1H), 6.09(s, 2H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.53(d, J=1
1.6Hz, 2H),3.34(s, 1H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.92-2.8
2(m, 2H), 2.51(d, J=7.1Hz, 2H),1.80-1.69(m, 3H),
1.61-1.50(m, 2H); MS m/z 367 (MH⁺、遊離塩基) 、18
8; Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌの計算値：Ｃ，65.58 ；Ｈ，6.76；Ｎ，6.95 実測値：Ｃ，65.31 ；Ｈ，6.65；Ｎ，6.88

【００４９】実施例７Ｎ−〔２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチ
ル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（ジエチルエーテル／ヘキサン）により
所望の生成物を収率27％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点213-215 ℃;IR (KBr) 3296, 2656, 165
2, 1554, 1508, 1226, 768, 698 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d
₆) δ 9.01-8.99(m, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 7.33-7.2
7(m, 4H), 7.22-7.16(m, 3H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.54
(d, J=11.5Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 3.21-3.17(m, 2H),
2.93-2.84(m, 2H), 2.51(d, J=7.4Hz, 2H), 1.79-1.70
(m, 3H), 1.61-1.50(m, 2H); MS m/z 341 (MH ⁺、遊離
塩基) 、188; Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，66.92 ；Ｈ，6.95；Ｎ，7.43 実測値：Ｃ，66.96 ；Ｈ，6.96；Ｎ，7.39 実施例８Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレ
ンジオキシベンズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率67％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点155.5-157 ℃;IR (KBr) 3246,2602, 165
6, 1558, 1506, 1252, 1214, 846, 812 cm ^-1; ¹H NMR
(DMSO-d₆) δ 8.78-8.76(m, 1H), 7.52-7.46(m, 2H),
7.08(t, J=9.1Hz, 1H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85-
6.76(m, 2H), 6.09(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.66-3.60
(m, 2H), 3.53(d, J=11.5Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 3.20-
3.16(m, 2H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.52(d, J=6.4Hz, 2
H), 1.80-1.70(m, 3H), 1.63-1.52(m, 2H); MS m/z 415
(MH ⁺、遊離塩基) 、236; Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₄・ＨＣｌの計算値：Ｃ，61.26 ；Ｈ，6.26；Ｎ，6.21 実測値：Ｃ，61.53 ；Ｈ，6.33；Ｎ，6.25

【００５０】実施例９Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−４−フルオロベ
ンズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率71％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点188-189 ℃;IR (KBr) 3298, 2550, 165
2, 1552, 1502, 1288, 1216 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆)
δ 9.01-8.99(m,1H), 8.04-8.00(m, 2H), 7.33(t, J=8.
8Hz, 2H), 7.11(t, J=9.1Hz, 1H), 6.88-6.79(m, 2H),
3.74(s, 3H), 3.71-3.65(m, 2H), 3.57(d, J=11.7Hz,
2H), 3.36(s, 1H), 3.24-3.20(m, 2H), 2.97-2.88(m, 2
H), 2.55(d, J=6.6Hz, 2H), 1.82-1.74(m, 3H), 1.65-
1.55(m, 2H); MS m/z 389 (MH ⁺、遊離塩基) 、Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ，62.18 ；Ｈ，6.41；Ｎ，6.59 実測値：Ｃ，61.83 ；Ｈ，6.39；Ｎ，6.55 実施例１０Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレンジオキ
シベンズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率72％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点166-167.5 ℃;IR (KBr) 3270,2550, 164
8, 1530, 1304, 1264, 1036 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆)
δ 8.80-8.78(m, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.29-7.20
(m, 2H), 7.17-7.09(m, 1H), 7.02(d, J=8.1Hz, 1H),
6.12(s, 2H), 3.68-3.62(m, 2H), 3.56(d, J=11.7Hz, 2
H), 3.36(s,1H), 3.21-3.18(m, 2H), 2.96-2.86(m, 2
H), 2.59(d, J=6.5Hz, 2H), 1.85-1.73(m, 3H), 1.65-
1.54(m, 2H); MS m/z 403 (MH⁺、遊離塩基) 、224; Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌの計算値：Ｃ，60.20 ；Ｈ，5.74；Ｎ，6.38 実測値：Ｃ，60.04 ；Ｈ，5.78；Ｎ，6.40

【００５１】実施例１１Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミ
ド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率68％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点215.5-216.5 ℃;IR (KBr) 3292, 2554,
1654, 1556, 1496, 1288, 1232 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-
d₆) δ 8.99-8.97(m, 1H), 8.04-7.99(m, 2H), 7.34(t,
J=8.9Hz, 2H), 7.29-7.20(m, 2H), 7.17-7.09(m, 1H),
3.72-3.66(m, 2H), 3.58(d, J=11.8Hz, 2H), 3.36(s,
1H), 3.23-3.19(m, 2H), 2.97-2.88(m, 2H), 2.59(d, J
=6.5Hz, 2H), 1.84-1.74(m, 3H), 1.65-1.54(m, 2H); M
S m/z 377 (MH ⁺、遊離塩基) 、224; Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，61.09 ；Ｈ，5.86；Ｎ，6.79 実測値：Ｃ，60.71 ；Ｈ，5.83；Ｎ，6.74 実施例１２Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレンジオキシベン
ズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率78％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点153.5-154.5 ℃;IR (KBr) 3342, 2454,
1646, 1532, 1260, 1228, 1232, 1038, 760 cm^-1;¹H
NMR(DMSO-d₆)δ8.77-8.75(m, 1H), 7.52-7.45(m, 2H),
7.31-7.24(m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H),6.99(d, J=8.1H
z, 1H), 6.09(s, 2H), 3.65-3.59(m, 2H), 3.53(d, J=1
1.9Hz,2H), 3.33(s, 1H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.94-2.8
5(m, 2H), 2.57(d, J=6.5Hz, 2H), 1.81-1.71(m, 3H),
1.62-1.50(m, 2H); MS m/z 385 (MH⁺、遊離塩基) 、20
6; Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₃・ＨＣｌの計算値：Ｃ，62.78 ；Ｈ，6.23；Ｎ，6.66 実測値：Ｃ，63.01 ；Ｈ，6.25；Ｎ，6.66

【００５２】実施例１３Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸
塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率69％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点206-207 ℃;IR (KBr) 3294, 2638, 165
2, 1554, 1508, 1302, 1230, 754 cm^-1;¹H NMR(DMSO-
d₆)δ 8.98-8.96(m, 1H), 8.02-7.97(m, 2H), 7.33-7.2
4(m, 4H), 7.18-7.11(m, 2H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.55
(d, J=11.4Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 3.20-3.17(m, 2H),
2.94-2.85(m, 2H), 2.57(d, J=6.6Hz, 2H), 1.81-1.70
(m, 3H), 1.63-1.52(m, 2H); MS m/z 359 (MH ⁺、遊離
塩基) 、206; Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，63.87 ；Ｈ，6.38；Ｎ，7.09 実測値：Ｃ，64.10 ；Ｈ，6.45；Ｎ，7.08 実施例１４Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレンジオキシベン
ズアミド塩酸塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率72％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点132-133 ℃;IR (KBr) 3284, 2554, 165
0, 1552, 1260, 1040, 764 cm^-1;¹H NMR(DMSO-d₆)δ
8.79-8.77(m, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.20(t, J=7.9H
z, 1H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77-6.73(m, 3H), 6.
09(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.66-3.60(m, 2H), 3.53(d,
J=11.6Hz,2H), 3.33(s, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.92
-2.81 (m, 2H), 2.49(d, J=6.4Hz, 2H), 1.80-1.70 (m,
3H), 1.59-1.48 (m, 2H); MS m/z 397 (MH ⁺、遊離塩
基) 、218; Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌの計算値：Ｃ，63.81 ；Ｈ，6.75；Ｎ，6.47 実測値：Ｃ，64.05 ；Ｈ，6.84；Ｎ，6.46

【００５３】実施例１５Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸
塩方法Ｂ：再結晶（エチルアセテート／ヘキサン）により
所望の生成物を収率81％で得た。生成物は塩酸塩の特徴
を示した：融点192.5-194 ℃;IR (KBr) 3288,2594, 165
4, 1556, 1508, 1262, 1228 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆)
δ 8.98-8.96(m, 1H), 8.02-7.97(m, 2H), 7.31(t, J=
8.8Hz, 2H), 7.20(t, J=7.9Hz, 1H), 6.77-6.73(m, 3
H), 3.72(s, 3H), 3.68-3.62(m, 2H), 3.54(d, J=11.5H
z, 2H), 3.33(s, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.93-2.83
(m, 2H), 2.49(d, J=6.4Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 3H),
1.59-1.48 (m, 2H); MS m/z 371 (MH⁺、遊離塩基) 、2
18; Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ，64.93 ；Ｈ，6.94；Ｎ，6.89 実測値：Ｃ，65.16 ；Ｈ，7.02；Ｎ，6.86 実施例１６Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフェン−２−
カルボキシアミド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノー
ル／エチルアセテート）、続いて塩酸塩への転化及び再
結晶（アセトニトリル）により、収率50％で分析用サン
プルを得た：融点176-177 ℃;IR (KBr) 3210, 2690, 16
46, 1554, 1498, 1302, 1212 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆)
δ 9.03-9.01(m, 1H), 7.91(d, J=3.7Hz, 1H), 7.77(d,
J=5.3Hz, 1H), 7.15(dd, J=5.3, 3.7Hz, 1H), 7.07(t,
J=9.2Hz, 1H), 6.84-6.76(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.65
-3.60(m, 2H), 3.54(d, J=11.5Hz, 2H), 3.33 (s, 1H),
3.19-3.15 (m, 2H), 2.93-2.84(m, 2H), 2.51(d, J=6.
5Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.64-1.53 (m, 2H); MS
m/z 377 (MH⁺、遊離塩基) 、236; Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，58.17 ；Ｈ，6.35；Ｎ，6.78 実測値：Ｃ，58.14 ；Ｈ，6.38；Ｎ，6.81

【００５４】実施例１７Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチル｝チオフェン−２−カルボキシアミ
ド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（勾配、７％メ
タノール／エチルアセテート〜15％メタノール／エチル
アセテート）、続いて塩酸塩への転化及び再結晶（アセ
トニトリル）により、収率38％で分析用サンプルを得
た：融点189-190℃;IR (KBr) 3258, 2664, 1644, 1554,
1296 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.01-8.99(m, 1H),
7.89(d, J=3.7Hz, 1H), 7.77(dd, J=5.0, 1.0Hz, 1H),
7.19(t, J=8.1Hz, 1H), 7.15(dd, J=5.0, 3.7Hz, 1H),
6.77-6.73(m, 3H), 3.72(s, 3H),3.64-3.59(m, 2H), 3.
53(d, J=11.6Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 3.20-3.15 (m, 2
H),2.92-2.83 (m, 2H), 2.48(d, J=6.5Hz, 2H), 1.81-
1.70 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 2H); MS m/z 359 (M
H⁺、遊離塩基) 、218; Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，60.82 ；Ｈ，6.89；Ｎ，7.09 実測値：Ｃ，60.96 ；Ｈ，6.80；Ｎ，7.14 実施例１８Ｎ−〔２−（４−べンジルピペリジン−１−イル）エチ
ル〕チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノー
ル／エチルアセテート）、続いて塩酸塩への転化及び再
結晶（アセトニトリル）により、収率27％で分析用サン
プルを得た：融点217-218 ℃;IR (KBr) 3260, 2658, 16
40, 1552, 1298, 744, 734, 698 cm^-1;¹H NMR(DMSO-d
₆)δ 9.04(bs, 1H), 7.92(d, J=3.6Hz,1H), 7.76(dd, J
=5.0, 1.0Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.21-7.13(m, 4
H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.53(d, J=11.7Hz, 2H), 3.33
(s, 1H), 3.20-3.15(m, 2H), 2.92-2.82(m, 2H), 2.50
(d, J=6.5Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.61-1.50(m,
2H); MS m/z 329 (MH⁺、遊離塩基) 、188; Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂ＯＳ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，62.53 ；Ｈ，6.91；Ｎ，7.68 実測値：Ｃ，62.32 ；Ｈ，6.82；Ｎ，7.67

【００５５】実施例１９Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル｝チオフェン−２−カルボキ
シアミド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノー
ル／エチルアセテート）、続いて塩酸塩への転化及び再
結晶（アセトニトリル）により、収率49％で分析用サン
プルを得た：融点204-205 ℃;IR (KBr) 3256, 2630, 16
38, 1552, 1294, 1202 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.0
1-8.99(m, 1H), 7.89(d, J=3.6Hz, 1H),7.77(dd, J=5.
0, 0.9Hz, 1H), 7.25-7.06(m, 4H), 3.64-3.59(m, 2H),
3.54(d,J=11.8Hz, 2H), 3.32(s, 1H), 3.20-3.16(m, 2
H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.56(d,J=6.6Hz, 2H), 1.81-1.
71 (m, 3H), 1.63-1.54(m, 2H); MS m/z 365 (MH⁺、遊
離塩基) 、224; Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂ＯＳ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，56.92 ；Ｈ，5.78；Ｎ，6.99 実測値：Ｃ，56.98 ；Ｈ，5.69；Ｎ，6.95 実施例２０Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフルオロべンジル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル｝アダマンタン−１−カルボ
キシアミド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（勾配、７％メ
タノール／エチルアセテート〜15％メタノール／エチル
アセテート）により、収率29％で所望の生成物を得た。
塩酸塩への転化及び再結晶（アセトニトリル）により収
率16％で分析用サンプルを得た：融点融点182-183 ℃;I
R (KBr) 3300, 2910, 2534, 1658, 1536, 1204 cm ^-1;
¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.88-7.86(m, 1H), 7.25-7.16(m,
2H), 7.14-7.07(m, 1H), 3.46-3.38(m, 4H), 3.18(bs,
1H), 3.01(bs, 2H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.55(d, J=6.4
Hz,2H), 1.94(bs, 3H), 1.76-1.56(m, 17H); MS m/z 41
7(MH ⁺、遊離塩基) 、237, 224; Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・0.28Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，65.55 ；Ｈ，7.83；Ｎ，6.12 実測値：Ｃ，65.60 ；Ｈ，7.80；Ｎ，6.13

【００５６】実施例２１Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
−１−イル〕エチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミ
ド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（勾配、７％メ
タノール／エチルアセテート〜15％メタノール／エチル
アセテート）により、収率60％で所望の生成物を得た。
二塩酸塩への転化及び再結晶（アセトニトリル）により
収率43％で分析用サンプルを得た：融点165-166 ℃;IR
(KBr) 3236, 2600, 1660, 1606, 1554,1294, 1260 cm
^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.12-9.10(m, 1H), 8.05-7.98
(m, 1H),7.85-7.79(m, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.20
(t, J=7.9Hz, 1H), 6.77-6.73(m,3H), 3.72(s, 3H), 3.
69-3.64(m, 2H), 3.54(d, J=11.1Hz, 2H), 3.54(s, 1
H),3.20-3.16(m, 2H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.48(d, J=
6.4Hz, 2H), 1.81-1.70(m, 3H), 1.60-1.48(m, 2H); MS
m/z 389 (MH⁺、遊離塩基) 、218; Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ，62.18 ；Ｈ，6.41；Ｎ，6.59 実測値：Ｃ，62.09 ；Ｈ，6.40；Ｎ，6.56 実施例２２Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝アダマンタン−１
−カルボキシアミド塩酸塩方法Ａ：フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノー
ル／エチルアセテート）により、収率13％で所望の生成
物を得た。塩酸塩への転化及び再結晶（ジクロロメタン
／ヘキサン）により収率16％で分析用サンプルを得た：
融点158-160 ℃;IR (KBr) 3298, 2908, 2504, 1636, 15
30, 1278, 1212 cm ^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.86-7.84
(m, 1H), 7.07(t, J=9.2Hz, 1H), 6.84-6.76(m, 2H),
3.71(s, 3H), 3.45-3.39(m, 4H), 3.18(s, 1H), 3.04-
2.99(m, 2H), 2.90-2.81(m, 2H), 2.49(d, J=6.4Hz, 2
H), 1.94(bs, 3H), 1.77-1.52(m, 17H); MS m/z 429 (M
H⁺、遊離塩基) 、249, 236; Ｃ₂₆Ｈ₃₇ＦＮ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・1.03Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，64.57 ；Ｈ，8.35；Ｎ，5.79 実測値：Ｃ，64.85 ；Ｈ，8.27；Ｎ，5.84

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ (72)発明者ダニエルジェイキーヴィアメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウンカンタベリーコート 44 (72)発明者ジョンディーカットアメリカ合衆国コネチカット州 06489 サウジングトンローパーストリート 88

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物又はその非毒性の医薬的に
許容される塩及び／又は水和物。【化１】（式中、Ｒは、一置換又は二置換フェニル、チエニル又
はアダマンチルであり、ここで、該置換基は、フルオ
ロ、メトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ば
れ；及びＲ¹及びＲ²は、それぞれ独立して水素、ハロ
ゲン又はメトキシである。）
【請求項２】Ｒが一置換又は二置換フェニルであり、
その置換基がフルオロ、メトキシ及びメチレンジオキシ
から選ばれ；及びＲ¹及びＲ²がそれぞれ独立して水
素、フルオロ又はメトキシである請求項１記載の化合物
又はその非毒性の医薬的に許容される塩及び／又は水和
物。
【請求項３】Ｒがチエニルであり；及びＲ¹及びＲ²
がそれぞれ独立して水素、フルオロ又はメトキシである
請求項１記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容さ
れる塩及び／又は水和物。
【請求項４】Ｒがアダマンチルであり；Ｒ¹及びＲ²
がそれぞれ独立して水素、フルオロ又はメトキシである
請求項１記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容さ
れる塩及び／又は水和物。
【請求項５】Ｒ¹がフルオロであり、Ｒ²がメトキシ
又はフルオロである請求項１記載の化合物又はその非毒
性の医薬的に許容される塩及び／又は水和物。
【請求項６】Ｒが４−フルオロフェニルである請求項
２記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容される塩
及び／又は水和物。
【請求項７】下記のものからなる群から選ばれる請求
項１記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容される
塩及び／又は水和物。Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ
−５−メトキシフェニルメチル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル｝−４−メトキシベンズアミド塩酸塩；Ｎ−
｛２−〔４−（３−メトキシフェニルメチル）ピペリジ
ン−１−イル〕エチル｝−４−メトキシベンズアミド塩
酸塩；Ｎ−〔２−（４−ベンジルピペリジン−１−イ
ル）エチル〕−３，４−メチレンジオキシベンズアミド
塩酸塩；Ｎ−〔２−（４−ベンジルピペリジン−１−イ
ル）エチル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩；Ｎ−
｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）
ピペリジン−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレンジ
オキシベンズアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（２−フ
ルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩；Ｎ−
｛２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジ
ン−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレンジオキシベ
ンズアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフル
オロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−４−
フルオロベンズアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（３−
メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−
３，４−メチレンジオキシベンズアミド塩酸塩；Ｎ−
｛２−〔４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１
−イル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフェン−２−
カルボキシアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（３−メト
キシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフ
ェン−２−カルボキシアミド塩酸塩；Ｎ−〔２−（４−
ベンジルピペリジン−１−イル）エチル〕チオフェン−
２−カルボキシアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（２，
５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル｝チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩；Ｎ−
｛２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジ
ン−１−イル〕エチル｝アダマンタン−１−カルボキシ
アミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−３，４−ジフル
オロベンズアミド塩酸塩；及びＮ−｛２−〔４−（２−
フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル｝アダマンタン−１−カルボキシアミド塩酸
塩。
【請求項８】Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−
メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−
３，４−メチレンジオキシベンズアミド塩酸塩である請
求項１記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容され
る塩及び／又は水和物。
【請求項９】Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−
メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−
４−フルオロベンズアミド塩酸塩である請求項１記載の
化合物又はその非毒性の医薬的に許容される塩及び／又
は水和物。
【請求項１０】Ｎ−｛２−〔４−（２，５−ジフルオ
ロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−４−フ
ルオロベンズアミド塩酸塩である請求項１記載の化合物
又はその非毒性の医薬的に許容される塩及び／又は水和
物。
【請求項１１】Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５
−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝
チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩である請求項
１記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容される塩
及び／又は水和物。
【請求項１２】Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシベン
ジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフェン−２
−カルボキシアミド塩酸塩である請求項１記載の化合物
又はその非毒性の医薬的に許容される塩及び／又は水和
物。
【請求項１３】Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５
−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝
アダマンタン−１−カルボキシアミド塩酸塩である請求
項１記載の化合物又はその非毒性の医薬的に許容される
塩及び／又は水和物。
【請求項１４】医薬的に許容される担体又は希釈剤と
共に請求項１記載の化合物の治療上効果的な量の抗不安
剤を含有する医薬組成物。
【請求項１５】前記化合物が、下記のものからなる群
から選ばれる請求項１４記載の医薬組成物であるか又は
その非毒性の医薬的に許容される塩及び／又は水和物。
Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−３，４−メチレ
ンジオキシベンズアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（２
−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン−１−
イル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩；Ｎ
−｛２−〔４−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリ
ジン−１−イル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド
塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキ
シベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフェ
ン−２−カルボキシアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−
（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル｝チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩；及びＮ
−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝アダマンタン−１
−カルボキシアミド塩酸塩。
【請求項１６】不安の処置が必要な哺乳動物に請求項
１記載の化合物の治療上効果的な量を投与することを含
む、該哺乳動物の不安を処置する方法。
【請求項１７】前記化合物が、下記のものからなる群
から選ばれる請求項１６記載の方法。Ｎ−｛２−〔４−
（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン−
１−イル〕エチル｝−３，４−メチレンジオキシベンズ
アミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（２−フルオロ−５−
メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝−
４−フルオロベンズアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−
（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩；Ｎ−
｛２−〔４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）
ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフェン−２−カル
ボキシアミド塩酸塩；Ｎ−｛２−〔４−（３−メトキシ
ベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝チオフェン
−２−カルボキシアミド塩酸塩；及びＮ−｛２−〔４−
（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン−
１−イル〕エチル｝アダマンタン−１−カルボキシアミ
ド塩酸塩。