JP4659984B2 - 精神障害の処置のための3−テトラヒドロピリジン−4−イルインドール類 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)
【0002】
【化6】
【0003】
式中、
R1はハロゲン、CF3、アルキル(1〜3C)、アルコキシ(1〜3C)、CN又はSCH3であり、
mは0、1又は2の数値であり、
R2はH又はアルキル(1〜3C)であり、
nは3、4、5又は6の数値であり、
R3はハロゲン、アルキル(1〜4C)又はアルコキシ(1〜4C)であり、
pは0、1又は2の数値を有する、
の3−テトラヒドロピリジン−4−イルインドール誘導体の新規な群及びそれらの塩に関する。
【0004】
式(I)を有する化合物は、ドーパミンD2受容体(dopamine D2−receptor)に対する高い親和性(affinity)を示しそして良好なセロトニン再取り込み阻害剤(serotonin reuptake inhibitors)(SRI's)であることが見いだされた。
【0005】
本発明の好ましい化合物は、R1が水素(即ち、m=0)又はF、Cl、CH3もしくはCNであり、そしてm=1であり、R2がH又はCH3であり、n=4であり、R3が水素(即ち、p=0)又はFもしくはアルキル(1〜4C)であり、p=1である式(I)を有する化合物及びそれらの塩である。
【0006】
(R1)mがFであり、R2が水素であり、n=4でありそしてp=0である式(I)を有する化合物及びその塩は特に好ましい。
【0007】
本発明に従う化合物は、ドーパミンD2受容体及びセロトニン再取り込み部位(serotonin reuptake site)の両方に対する高い親和性を示すことが見いだされた。この組み合わせは、精神分裂病(schizophrenia)及び他の精神障害(psychotic disorders)の処置のために有用でありそしてすべての疾患症状(disease symptoms)[例えば陽性症状(positive symptoms)及び陰性症状(negative symptoms)]のより完全な処置を可能としうる。
【0008】
本発明の化合物はドーパミンD2受容体におけるアンタゴニスト(antagonists)としての活性を示す。何故ならばそれらはマウスにおけるアポモルフィン誘発よじ登り挙動(apomorphine−induced climbing behaviour)に潜在的に拮抗する(potentially antagonize)からである。本発明の化合物はマウスにおける5−HTP誘発挙動を(5−HTP induced behaviour)を増強する(potentiate)ので、セロトニン再取り込みの障害剤としての活性も示す。
【0009】
本発明の化合物は、臨床的に適切な抗精神病薬(antipsychotics)[例えば、条件付き回避応答(conditioned avoidance response);Van der Heyden & Bradford,Behav.Brain RES.,1988,31:61−67)]並びに抗うつ薬(antidepressants)及び抗不安薬(anxiolytics)(例えば、ストレス誘発発声の抑制(suppression of stress−induced vocalization);van der Poel et al.,Psychopharmacology,1989,97:147−148)に感受性の治療モデルの治療において活性である。
【0010】
臨床的に適切なドーパミンD2受容体アンタゴニストとは対照的に、記載した化合物は、齧歯動物におけるカタレプシーを誘発する傾向が低く、そしてそれ自体、現存の抗精神病薬よりも錐体外路副作用(extrapyramidal side effects)の誘発が少ないようである。
【0011】
これらの化合物において固有のセロトニン再取り込みの障害活性は、抗うつ薬又は抗不安薬に感受性の挙動モデルで観察される治療効果の原因となりうる。
【0012】
本発明の化合物はドーパミン作動性(dopaminergic)又はセロトニン作動性(serotonergic)系における障害(disturbances)により引き起こされる中枢神経系の疾病(affections)又は疾患、例えば、攻撃(aggression)、不安障害(anxiety disorders)、自閉症(autism)、めまい(vertigo)、抑うつ症、認識又は記憶障害及び特に精神分裂病及び他の精神障害の処置のために使用することができる。
【0013】
本発明の化合物が適当な酸付加塩を形成することができる薬理学的に許容しうる酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びに有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸である。
【0014】
本発明の化合物及びそれらの酸付加塩は、適当な補助物質、例えば液体及び固体担体物質を使用して適当な方法により投与に適した形態とすることができる。
【0015】
式(I)を有する化合物は、下記の如く、
式(II)
【0016】
【化7】
【0017】
の化合物と、式(III)
【0018】
【化8】
【0019】
上記式において、記号は上記の意味を有しそしてLはいわゆる離脱性の基、例えばブロモである、
の化合物との反応により得ることができ、
この反応はトリエチルアミン又はK2CO3及びKIの存在下に還流温度でアセトニトリルの如き溶媒中で行われ、あるいは、
a)(i)式(IV)
【0020】
【化9】
【0021】
式中、Aは基−(CH2)n-1−CNである、
の化合物のシアノ基の対応する基−(CH2)n−NH2への還元、及び
(ii)得られるアミンを式(V)
【0022】
【化10】
【0023】
上記式中、記号は上記に示した意味を有する、
の場合により置換されていてもよい無水フタル酸と反応させることにより得ることができる。
【0024】
反応段階(b)(i)はテトラヒドロフランの如き有機溶媒中で例えばLiAlH4を用いて還流温度で行うことができる。
【0025】
反応段階(ii)は、例えばテトラヒドロフラン及びトルエンの如き有機溶媒中で還流温度で行うことができる。
【0026】
式(II)の方法a)で使用される出発化合物は場合により置換されていてもよいインドール誘導体を4−ピペリドンと反応させることによりそれ自体既知の方法で得ることができる。
【0027】
式(IV)を有する方法b)で使用される出発化合物は、それ自体既知の方法で式(II)を有する化合物を式Br−(CH2)n-1−CNのブロモアルキルニトリルと反応させることにより得ることができる。
【0028】
式(I)を有する化合物の製造をここで下記の実施例において更に詳細に説明する。
【0029】
実施例1
1−メチル−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドールの製造
酢酸100ml及びトリフルオロ酢酸150ml中の4−ピペリドン.H2O.HCl(50g、0.32モル)の溶液に、酢酸100ml中の1−メチルインドール(11.5ml、0.09モル)の溶液を室温で滴下により加えた。1時間撹拌の後、反応混合物を濃縮し(真空中、温度約30℃)、水を加え、混合物を炭酸カリウムで塩基性としそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム=84/15/1)により精製して標題の化合物9g(47%)を得た。
【0030】
実施例2
5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドールの製造
メタノール1000ml中のナトリウム(60g、2.6モル)の溶液に、5−フルオロインドール(49g、0.36モル)及び4−ピペリドン.H2O.HCl(170g、1.11モル)を加えた。混合物を還流下に18時間加熱し、次いで濃縮し、水を加えそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。得られる固体をメタノール(約200ml)に溶解し、次いで水(約1000〜1500ml)で希釈した。沈殿を集め、水及び石油エーテルで洗浄し、次いで真空オーブン中で60℃で乾燥した。収率、黄色固体74g(95%)。
【0031】
実施例3
N−[4−[4−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]ブチル]−フタルイミド.HCl(化合物1)
アセトニトリル150ml中の5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドール(7.5g、34.7ミリモル)、N−(4−ブロモブチル)フタルイミド(10.8g、38.3ミリモル)、トリエチルアミン(4.5ml)及びヨウ化カリウム(5.5g)の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物を濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム=92/7.5/0.5)により精製して、遊離塩基、融点186℃、として標題の化合物8.3gを得た。上記した遊離塩基をエタノール中の1M HCl、20ml中に溶解することにより塩酸塩を製造した。溶液を濃縮しそして得られる固体をエーテルにより洗浄した。化合物1の収率8.4g(54%)、融点224℃(分解)。
【0032】
実施例4
5−フルオロ−3−[1−(3−シアノプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]インドールの製造
アセトニトリル100ml中の5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドール(10g、46ミリモル)、4−ブロモブチロニトリル(5.6ml、56ミリモル)、炭酸カリウム(6.3g)及びヨウ化カリウム(7.6g)の溶液を還流下に18時間加熱した。混合物をろ過しそしてろ過器上の残留物をジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム=84/15/1で洗浄した。有機層を濃縮して標題の化合物10.9g(83%)、融点152℃、を得た。
【0033】
実施例5
5−フルオロ−3−[1−(4−アミノブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]インドールの製造
乾燥THF300ml中の5−フルオロ−3−[1−(3−シアノプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドール(10g、35ミリモル)の溶液に、LiAlH4(2.0g)をゆっくりと加えた。混合物を撹拌しそして2時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却しそしてTHF(10ml)中の水(1.9ml)をゆっくりと加え、続いて2N水酸化ナトリウム(1.9ml)を加えた。この混合物を0.25時間加熱還流し、ハイフロ(hyflo)上でろ過しそして濃縮して標題の化合物8.76g(88%)を得た。
【0034】
実施例6
N−[4−[4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]ブチル]−4−フルオロフタルイミド(化合物19)の製造
THF20ml中の5−フルオロ−3−[1−(4−アミノブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)インドール(1.46g、5ミリモル)の溶液に、無水4−フルオロフタル酸及びトルエン50mlを加えた。THFを蒸留により除去し、そして得られる混合物を、水を共沸除去しながら(ディーン・アンド・シュターク装置)18時間加熱還流した。反応混合物を濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム=92/7.5/0.5)により精製して、標題の化合物1.52g(69%)、融点197〜199℃、を得た。
【0035】
実施例1〜3で説明した方法a)又は実施例4〜6で説明した方法b)に従って、下記表に列挙された化合物を製造した。
【0036】
【表1】
Claims (5)
- (R1)mがH、F、Cl、CH3又はCNであり、mが1であり、R2がH又はCH3であり、nが4であり、(R3)pがH、F又はアルキル(1〜4C)であり、そしてpが1である請求項1に記載の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。
- (R1)mがFであり、mが1であり、R2がHであり、nが4であり、そしてpが0である請求項1に記載の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。
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