PL201178B1 - Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie - Google Patents

Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL201178B1
PL201178B1 PL364821A PL36482100A PL201178B1 PL 201178 B1 PL201178 B1 PL 201178B1 PL 364821 A PL364821 A PL 364821A PL 36482100 A PL36482100 A PL 36482100A PL 201178 B1 PL201178 B1 PL 201178B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
fumarate
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
PL364821A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364821A1 (pl
Inventor
Hes Roelof Van
Der Heijden Johannes A.M. Van
Cornelis G. Kruse
Jacobus Tipker
Martinus T. M. Tulp
Gerben M. Visser
Vliet Bernard J. Van
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of PL364821A1 publication Critical patent/PL364821A1/pl
Publication of PL201178B1 publication Critical patent/PL201178B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32Oxygen atoms
    • C07D209/34Oxygen atoms in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne fenylopiperazyny o wzorze (I), w którym pod- stawniki maj a znaczenie okre slone w opisie wynalazku. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwi azków okre slonych wy zej, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca co najmniej jeden okre slony wy zej zwi azek jako sk ladnik aktywny i srodki pomocnicze oraz zasto- sowanie tego zwi azku do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego uk ladu nerwowego. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201178 B1 (21) Numer zgłoszenta: 364821 (22) Data zgłoszenia: 22.08.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.08.2000, PCT/EP00/08190 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
01.03.2001, WO01/14330 PCT Gazette nr 09/01 (51) Int.Cl.
C07D 405/12 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 209/34 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
SOLVAY PHARMACEUTICALS B.V.,Weesp,NL (30) Pierwszeństwo:
23.08.1999,EP,99202710.2
23.08.1999,NL,1012888 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
13.12.2004 BUP 25/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
Roelof Van Hes,Weesp,NL
Johannes A.M. Van Der Heijden,Weesp,NL
Cornelis G. Kruse,Weesp,NL
Jacobus Tipker,Weesp,NL Martinus T. M. Tulp,Weesp,NL Gerben M. Visser,Weesp,NL Bernard J. Van Vliet,Weesp,NL (74) Pełnomocnik:
Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenylopiperazyny o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie określone w opisie wynalazku. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków określonych wyżej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden określony wyżej związek jako składnik aktywny i środki pomocnicze oraz zastosowanie tego związku do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego.
PL 201 178 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie.
Nową pochodną piperazyny przedstawia wzór (I)
w którym:
X oznacza 1) grupę o wzorze
w którym oznacza wodór lub halogen, i S3 niezależnie oznaczają wodór, alkil (1-6C), fenyl lub benzyl oznacza dwa atomy wodoru lub grupę okso, oznacza H lub alkil (1-4C), i
Y oznacza CH2, O lub S, lub oznacza 2) grupę o wzorze
w którym Si ma wyżej podane znaczenie a R oznacza H, alkil (1-4C), alkoksyalkil (2-6C), alkenyl (2-4C) lub alkinyl (2-4C) lub oznacza 3) grupę o wzorze
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza CH2, O lub N, lub oznacza 4) grupę o wzorze
PL 201 178 B1
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie,
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a A oznacza O lub N, połączone z pierścieniem piperazynowym w pozycji 5 lub 8, lub oznacza 6) grupę o wzorze
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a S6 i S7 oznaczają atomy wodoru lub grupę okso,
w którym jedna z linii przerywanych może oznaczać podwójne wiązanie, S1 ma powyżej podane znaczenie, a
P = T = Q = azot lub P = T = azot a Q = CH lub CH2 lub P = Q = azot a T = CH, CH2, C-CH3 lub CH-CH3 lub P = azot, a T i Q oznaczają CH lub CH2 lub P = azot, T oznacza CH lub CH2 a Q oznacza siarkę m ma wartość 2 do 6, n ma wartość 0 do 2,
R5 i R6 niezależnie oznaczają H lub alkil (1-3C), lub R5+R6 oznacza grupę -(CH2)-p w której p ma wartość 3-5, i
R7 oznacza alkil (1-3C), grupę alkoksy (1-3C), halogen lub grupę cyjano lub R6+R7 (R7 w pozycji 7 grupy indolowej) oznacza grupę -(CH2)q, w której q ma wartość 2-4, oraz ich sole, które wykazują wysokie powinowactwo wobec receptora dopaminowego D2 oraz są dobrymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SRI).
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3), w których symbole mają wyżej podane znaczenia, oraz ich sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (1), w którym S1=H, S2=CH3, S3=H, S4=okso, S5=H a Y oznacza tlen, m oznacza 3, R5=R6=wodór, n oznacza 0 lub 1 a R7 oznacza 5-fluoro, oraz ich sole.
PL 201 178 B1
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylopiperazyny polegający na tym, że związek o wzorze (II)
(ΙΙ) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w warunkach zasadowych korzystnie stosując, jako zasadę trietyloaminę i ewentualnie stosując niewielkie ilości katalizatora, takiego jak KI w rozpuszczalniku takim jak CH3CN i ewentualnie ogrzewając pod chłodnicą zwrotną przez korzystnie 18 godzin, w których to wzorach podstawniki mają znaczenia określone w zaostrz. 1, a L oznacza grupę opuszczającą.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik aktywny co najmniej jeden związek omówiony wyżej oraz środki pomocnicze.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego wyżej związku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo wobec receptora dopaminowego D2 i miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny. Kombinacja ta jest przydatna do leczenia schizofrenii i innych chorób psychicznych, która umożliwia lepsze leczenie wszystkich objawów chorobowych (np. objawów pozytywnych i negatywnych).
Jednakże, niektóre ze związków o wzorze (I) wykazują (częściową) aktywność agonistyczną wobec receptorów dopaminowych, co czyni je szczególnie przydatne w leczeniu choroby Parkinsona.
Związki wykazują aktywność, jako antagoniści receptorów dopaminowych D2, ponieważ silnie antagonizują u myszy zachowanie wspinaczkowe wywołane apomorfiną. Związki wykazują również aktywność, jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ponieważ nasilają u myszy zachowania wywołane 5-HTP.
Związki są aktywne w modelach terapeutycznych wrażliwych na klinicznie istotne leki antypsychotyczne (np. uwarunkowana reakcja unikania; Van der Heyden i Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) i antydepresyjnych i anksjolitych (np. zahamowanie wokalizacji wywołanej stresem; van der Poel i in., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
W przeciwieństwie do istotnych klinicznie antagonistów receptora dopaminowego D2, opisane związki wykazują słabą skłonność do wywoływania katalepsji u gryzoni, a więc prawdopodobnie wywołują słabsze objawy pozapiramidowe niż istniejące leki antypsychotyczne.
Aktywność hamująca wychwyt zwrotny serotoniny charakteryzująca te związki może odpowiadać za działanie terapeutyczne obserwowane na modelach behawioralnych wrażliwych na leki antydepresyjne albo anksjolityczne.
Związki można zastosować do leczenia dolegliwości albo chorób ośrodkowego układu nerwowego, spowodowanych zaburzeniami układu dopaminergicznego albo serotoninergicznego, przykładowo: agresji, zaburzeń lękowych, autyzmu, zawrotów głowy, depresji, zaburzeń poznawczych albo pamięci, choroby Parkinsona, zaś w szczególności schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych.
Farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, z którymi związki według wynalazku mogą tworzyć odpowiednie sole addycyjne z kwasami są, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Jeśli związki mają centrum chiralności, to zarówno mieszanina racemiczna jak i indywidualne enancjomery wchodzą w zakres wynalazku.
PL 201 178 B1
Związki i ich kwasowe sole addycyjne można przeprowadzić w formy leków odpowiednie do podawania pacjentom, stosując odpowiednie procedury i pomocnicze substancje, takie jak ciekłe lub stałe nośniki.
Związki o wzorze (I) można otrzymać w reakcji w warunkach zasadowych pomiędzy związkiem o wzorze
w których to wzorach symbole mają wyżej podane znaczenia, a L oznacza tak zwaną grupę opuszczająca, taką jak atom chlorowca lub grupa mesylanowa.
Związki piperazynowe o wzorze (II) można otrzymać sposobem opisanym w opisach EP 0139280, EP 0189612 i/lub EP 0900792, lub sposobem analogicznym.
Piperazyny o wzorze (II) można otrzymać podanymi niżej sposobami zgodnie ze schematami (i)-(iv). Według niektórych dróg reakcyjnych otrzymuje się optycznie czynne pochodne piperazyny.
PL 201 178 Β1
Schemat (ii)
NO,
Schemat (iv)
PL 201 178 B1
Wyjściowe związki o wzorze (III) można otrzymać sposobami znanymi dla analogicznych związków, jak to opisano na przykład, w Organie Process Res. and Dev. 1997 (1), 300-310.
Obecnie wynalazek zostanie zilustrowany następującymi przykładami:
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku a.i (patrz schemat (i))
Etap 1 (schemat (i)): Do roztworu chloronitrokatecholu (6,45g, 34 mmole) w bezwodnym DMSO (50 ml) dodano sproszkowany NaOH (2,72g, 68 mmoli). Po 30 minutach mieszania dodano roztwór mesylanu R-gliceroloketalu (8,0g, 38 mmoli) w DMSO (20 ml) i tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml), zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano eterem metylowo tert-butylowym. Frakcję organiczną przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymany olej poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent PE/aceton = 3/1). Wydajność: 9,29 g (90%) S-ketalu.
Etap 2 (schemat (i)): Do roztworu S-ketalu (31 g, 102 mmole) w kwasie octowym (120 ml) dodano 35% HBr w kwasie octowym (80 ml) i tę mieszaninę mieszano przez 2 godziny, stosując wyparkę obrotową i ogrzewanie w łaźni wodnej w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etanolem (96%, 250 ml), oziębiono w mieszaninie soli z lodem, po czym dodano powoli NaOH (50%-owy w wodzie), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Po dodaniu etanolu (250 ml) i wody (250 ml) mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin. Następnie dodano stężony HCl (około 300 ml) i wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu organicznej frakcji 5%-owym NaHCO3 (4 x 500 ml), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano szybciej chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent PE/aceton=3/1).
Wydajność 20,5 g (81%) R-benzodioksanu w postaci oleju o żółtej barwie.
Etap 3 (schemat (i)): Do roztworu R-benzodioksanu (20 g, 81 mmoli) w DMF (200 ml) dodano KOH (4,56 g, 81 mmoli). Po ochłodzeniu czerwonego roztworu w mieszaninie lodu z acetonem dodano siarczan metylu (23 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano KOH (4,56 g, chłodzenie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin. Po dodaniu wody (700 ml), produkt ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent PE/ace-ton=4/1). W wyniku uzyskano R-metoksymetylobenzodioksan (12,3 g, 58%) w formie oleju o żółtej barwie. [a]o25=-97° (metanol).
Etap 4 (schemat (i)): Do roztworu R-metoksymetylobenzo-dioksanu (5g, 19 mmoli) w etanolu (100 ml) i octanu etylu (50 ml) dodano katalityczną ilość 10% Pd/C i roztwór wytrząsano pod atmosferycznym ciśnieniem wodoru w temperaturze pokojowej. Po pochłonięciu obliczonej ilości wodoru przez mieszaninę reakcyjną, katalizator odsączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,7 g (100%) odpowiedniego anilinowego związku.
Etap 5 (schemat (i)): Anilinowy związek (4 g, 2 mmole) i BCEA, to jest HN(CH2CH2Cl)2.HCl (3,7 g, 2 mmole) rozpuszczono w chlorobenzenie (100 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 150°C przez 16 godzin, zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, di-chlorometan/metanol/wodorotlenek amonowy=92/7,5/0,5). Wydajność 3,67 g (68%) piperazyny o wzorze a.i.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku nr 126
Sposób otrzymywania opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Mesylany o wzorze (III) otrzymano z odpowiednich alkoholi zwykłymi sposobami, na przykład w reakcji z MsCl/EtaN.
Mieszaninę piperazyny o wzorze a.i. (3,6 g, 13,6 mmola), mesylanu 5-fluoroindolu (4,1 g, 15,1 mmola), trietyloaminy (2 ml) i katalityczną ilość jodku potasu w CH3CN (100 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatograficzną (SiO2, dichlorometan/metanol/ wodorotlenek amonowy=92/7,5/0,5). Wydajność 3,77 wolnej zasady (olej). Wolną zasadę rozpuszczono w etanolu i dodano 1 równoważnik kwasu fumarowego w etanolu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek nr 126 (4,3g, 57%), [a][D5=-2° (metanol).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku o wzorze b.ii (patrz schemat (ii))
PL 201 178 B1
Etap 1 (schemat (ii)): Roztwór aminofenolu (37,3 g, 198 mmoli), estru metylowego kwasu S-mlekowego (20 ml) i trifenylofosfiny (58g, 220 mmoli) w THF (2000 ml) oziębiono w mieszaninie lodu z solą (temperatura <10°C). Następnie dodano powoli roztwór estru kwasu azodikarboksylowego (DIAD, 43 ml, 218 mmole) w THF (400 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano etanol (500 ml) oraz 36%-owy HCl (125 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C (wydzielanie gazu). Po ochłodzeniu, związek wyodrębniono przez odsączenie i przemyto go 96%-owym etanolem (około 100 ml). Wydajność 42 g (87%).
Etap 2 (schemat (ii)): Ten etap jest podobny do etapu 4 opisanego na schemacie (i).
Etap 3 (schemat (ii)): Ten etap jest podobny do etapu 5 opisanego na schemacie (i), który prowadzi do otrzymania piperazyny o wzorze b, ii.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku nr 89
Sposób opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Reakcję przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 2, wychodząc z piperazyny o wzorze b.ii.
Wydajność 58% związku nr 89, [a]o25=-24° (metanol).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku o wzorze c.iii (patrz schemat (iii))
Etap 1 (schemat (iii)): Roztwór benzomorfolinonu (10 g, 41 mmoli: patrz schemat (ii), etap 1) i sproszkowany KOH (2,3 g, 41 mmoli) w DMF (100 ml) oziębiono w lodzie (temperatura <10°C). Po dodaniu 1 równoważnika jodku metylu (2,55 ml, 41 mmoli) mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez około 1,5 godziny a następnie wylano do wody. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność 10 g (95%) związku NCH3, temperatura topnienia 191-192; [cx]d25=+7, 5°C (w THF).
Etap 2 (schemat iii): Ten etap jest podobny do etapu 4 opisanego na schemacie (i).
Etap 3 (schemat iii): Ten etap jest podobny do etapu 5 opisanego na schemacie (i), który prowadzi do otrzymania piperazyny o wzorze c.iii.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku nr 121
Sposób opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Reakcję przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 2, wychodząc z piperazyny o wzorze c.iii.
Wydajność 44% związku nr 121, [a][D5=-28° (metanol).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie związku d.iv (patrz schemat (iv)).
Etap 1 (schemat (iv)): Pirydynę (81 ml, 1 mol) dodano do roztworu 2-hydroksy-5-chloroaniliny (143,5 g, 1 mol) w bezwodnym CH2Cl2. Mieszaninę oziębiono w lodzie (temperatura <10°C) a następnie dodano powoli bromek 2-bromo-2-metylopro-pionylu (163 ml, 1 mol) w CH2Cl2 (100 ml). Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 18 godzin i wylano do CH2Cl2 (5000 ml) i wody (2000 ml). Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 1 litra. Wytrącony produkt odsączono, przemyto CH2Cl2 i wysuszono. Wydajność 231 g (79%) bromo-związku o temperaturze topnienia 172°C.
Etap 2 (schemat iv): Do zawiesiny bromo-związku (60 g, 205 mmoli) w wodzie (95 ml) dodano powoli, podczas chłodzenia lodem, stężony kwas siarkowy (7 ml) a następnie 70%-owy HNO3 (16 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Po oziębieniu w lodzie z wodą wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i oczyszczono metodą chromatograficzną (SiO2, eter metylowe tert-butylowy). Wydajność 49 g (71%) nitro-związku.
Etap 3 (schemat iv): Do roztworu nitro-związku (49 g, 145 mmoli) w DMF (500 ml) dodano K2CO3. Tę mieszaninę ogrzewano przez jedną godzinę w temperaturze 150°C, następnie oziębiono i wylano do mieszaniny wody z octanem etylu. Organiczną frakcję przemyto wodorowęglanem sodowym (5% w wodzie), HCl (2N) i wodą, odpowiednio. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, eter metylowo-tert-butylowy/PE = 1/1). Wydajność 23 g (62%).
Etap 4 (schemat iv): Ten etap jest podobny do etapu 4 opisanego na schemacie (i).
Etap 5 (schemat (iv)): Ten etap jest podobny do etapu 5 opisanego na schemacie (i), który prowadzi do otrzymania piperazyny o wzorze d.iv.
PL 201 178 Β1
Przykład 8
Wytwarzanie związku o wzorze nr 115.
Sposób opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Reakcję przeprowadzono sposobem opisanym w Przykładzie 2, wychodząc z piperazyny o wzorze d.iv. Wydajność 20% związku nr 115.
Związki wymienione w poniższych tabelach otrzymano sposobem z powyższych przykładów.
•H σι 3 X cc II co cd II co 1 co cd 11^ co X 11^ co X 11^ co X CO X II t co X II Lf) co II o co II 0Ί co 11^ co 0 w Λί o i^ co X II iD CO 1 co X II co <n X O CO X II Λ co co co X 11^ co X X 1^ co X II LT) co 1 t—1 co X 11^ CO X II U-) co 1 co X II, có X II co 1 co X 1^ co X II L~> co 1 co X II ιΛ CO 1 co X II rH CO X 11 co CO rtf •ro υ >1 N O CL X II rH CO X II co X
Oi 1 1 1 1 1 1 1 1 ! ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E-i 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
CU 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1
co + o co 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I o 1
Ν) 1 1 o o o o 1 1 1 1 1 o 1 1 o 1 o 1 o 1 1 o CN X o 1 1
cd X O Cd u j CN 1 1 1 1 l X o X O 1 00 1 1 1 1 1 X o {SJ X o 1 co 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1
G cd cd Cd cd X X X X X X X X 1 ro CN X o 1 X X m> X o o l l<0 i—1 υ 1 UD 1—1 o 1 LD G m 1 UD μ X 1 UD X Cu 1 UD tu 1 uo X X i—1 o 1 r-
'•D cd cd cd cd X X X X X X X X X CN X u 1 X X X X X X X X X X X
cd cd x cd X X X X X X X X X X X X o m X o X X X X X X X X
1 u l 1 1 1 1 o o 1 u 1 1 o 1 o 1 CJ 1 u o 1 1 1 O
5 co OO co ST co 00 00 oo co 00 oo co co 00 co 00 CO co CN oo 00 co co 00
X Osi G Ό N 2 t—1 00 co co 00 CN rH rH i—1 co Cs] i—1 00 i—1 oo ,—ł 00 rH rH co oo UD τ—1
Związek nr 1-1 CN co «Τ UD LO r- co o 1—1 rH t—i Cs] rH co 1-1 t—i UD i—1 X r—1 > rH co rH t—1 o Cs] c—1 C\) Cs] Cs] co CN CN UD CN
a) 3 O i—I O Ό G •H >, α
G
CK •H •ro o
>1
N
O α
<D
G
O
N
O
N
G a
-P ω
ω ·(—1
Cd *
PL 201 178 Β1
•i—I en σ3 2 X X II CD X II CD 1 CD X II CD X 1^ CD X II CD X II i—l CD X II LO CD 1 X X 11^ CD X II X X II iD CD 1 X X II Cl CD 1 X X ll_^ X X II ID X 1 X X ll dł X 1 X <*o X o Ί» x X II X 1 X X lln X II co X X 0 m Λί O II X X lL X X II lD X 1 X X 1^ X X II ul X 1 CD X II X 1 X X 11^ X X 11^ X X II LT) X II ΡΊ X II X X o II iN X 0 en X. O II CD X II •J-) X II m X 1 X <? en Λί o II X
O 1 1 1 1 1 ΓΝ X o 1 1 1 1 1 ) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 !
Eh 1 1 1 1 Cl X o 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X u 1 1
Oj 1 1 1 1 1 z 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 z 1 1
CD + CD 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o co Λί O 1 04 X 1 1 1 1 1 t
< 1 1 1 1 1 1 1 l l 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N] o 1 o o 1 1 1 o o 1 1 o 1 1 1 1 1 1 1 1 o 1 1 1 1
Pd 1 1 1 1 co X u o Γ4 X u CM 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 1 1 1 1 J ) 1 1 1
α tu 1 r- Cu 1 r~ r-H u 1 >· PI X u 1 X X Γ-i (J 1 <0 i—1 u 1 CD z o 1 UD z o 1 UD i—1 o 1 >—H O 1 X X X X X X X X X 1 CD X 1 CD X X X
\0 CC X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
LO CC X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
1 o 1 1 1 o 1 1 u o 1 u u o X 1 X 1 o u 1 1 o o
£ X x X x PD PD PD PD X PD PD PD MO UD PD PD PD X X X X X X X
X X M Ό N 2 r—l x x CM l> 1—i X PD (—( i—< PD rH i—1 τ—1 1—ί CD τ—f CD i—ł r-( X f-· ł—{ r—1
C Uż Φ N rtf Ή 2 cm X r- CM 00 X en CM O X r—f <n CM PD PD X PD UD PD CD PD Γ- ΡΟ 00 PD ΟΊ X o τ—1 CM X X MO sr r— 00 en o X
PL 201 178 Β1
; Uwagi x ll_^ co X ll^ CO X 11^ CO X 11^ co X II co X II iO co 1^ co X 11^ CO X II Ul co 1 co X 11^ co X II m CO II ci co 11 <M co i—1 O 1 r- II rH co o w o II co X 11^ ω X ll iC co 1 co X co X 11^ w Si=H, pozycja 5 o cd •|—1 o N o a X II CO O fti •m 0 >. N O X X II CO X II co X II CO X II co X 11^ co X 11^ co X 11^ co X II lT co II co CO 1 co o 0} 44 O II M* CO X II i—1 CO
σ 1 I X 2 X cj X 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Η 1 I X o o 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1
& 1 1 2 X 2 2 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 - 1 1 1 1
r- CO + CO 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1
1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 X 2 X 2 X 2 1 1 1 1 l 1 1 1
co o X 2 1 1 1 1 o 1 o 1 1 1 o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 co X o o CM X u 1 CN 1 1 co X o o CM X o 1 CN 1 1 1 co X o o CM X o 1 co ΟΊ X u o CM X u 1 CN σι X α o CM X o 1 CN to X o o fN X u 1 00 cn X o o CN X u t co ΟΊ X (J o CM X CJ 1 CN 1 X (O CJ o CM X CJ 1 co
c Di 2 o 1 x X X X X X 1 2 1 L-I X 1 r- X 1 r- X X 1 o CM X 1 γ- χ CM X 1 r- o X 1 0- X X 1 o X 1 r- X X X 1 X X 1 X X 1 0 X 1 r- X 1 X X
A? Di iT) X OJ U X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
uO Di X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
>1 1 1 1 1 1 O 1 o 1 o 1 o 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 co 1
co CO oo co co co co co co co O co co co 00 co co co oo oo OO CO OD 00 oo
ΓΟ M Ό N Σ3 ΓΌ l> Γ- Γ~- t-l co i—1 co i—1 CN co CN o o □0 CN CN CN CN CN CN rH CN
Związek nr 1—I X CN LO co LO LO X X LD LO Γ- ιο 03 O o o o LD τ—1 LD CN LD co LD LD o LD LD LD r- LD CD LD ΟΛ LD O Γ- r- CN CO Γ- θ' X r-
PL 201 178 Β1
•Η Cn Π3 5 Ο X II Ή X II ω X II ω X II ω X II X X II ΐ—1 X X II X X II ιΠ ω ι ιΉ ω X II lTi X 1 ΓΟ X 11^ X η X ο II t'J X X II 1.0 X χ' 1^ X ΓΌ X ο II ΓΊ X ο (Π Ο Ί X X 11^ X X II ιΤ> X II ΓΟ X II X ΡΊ X ο II CN X ο ιη .X 0 II X X II ιη X II η X II X m X ο II ΓΜ X 0 σι 44 Ο 11^ X X II ιΠ X II η X II ι—| X ΓΟ X υ II X ο C0 44 Ο II X X II ιΓ X II m X II X ΓΟ X ο 11 ΓΜ X ο ω 44 ο II X X II LD X II η X 1^ X η X ο II CN X ο (0 44 Ο II X X II m X II m X 11^ X η X υ II ΓΊ X ο ω 44 Ο II X X II ιΓ> ω II ΓΟ X II X ι-1 >1 α α> ΜΗ II X 0 ίθ 4Ζ Ο II X X II m X II tn X II X ι—1 ^>1 £ φ II ΓΊ X 0 ω 4Ζ Ο 11 X X II 1.0 X II η X ι^ X ι—1 >1 £ Φ Μ-Ι II ΓΊ X ο w 44 0 II X X 11^ X X 11^ X X 1^ X X II X X 11^ X
σ I I I I 1 ι ι ι 1 1 X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1
Εη I I 1 1 1 1 ι ι 1 1 X υ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1
X I I 1 1 1 1 I ι 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1
χ + X I I 1 I 1 1 1 ι 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ι
C I I 1 1 1 1 1 I 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
IX I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X Γ X ΓΩ Ο ο Οχ) X ο I X X υ III υ ο-ι X α ο X α 1 X X υ III υ ΓΧ X ο ο r\J X ο 1 X X Ο III ο 0-J X ο ο, X υ 1 00 η X ο ο <Μ X ο X ο ο (Ν X ο 1 X ro X ο ο C-J X υ C-) X ο ο ra X ο 1 X X ο ο ΓΜ X ο CM X ο ο Γ«Ι X ο I χ 1 1 1 1 1 1 1 1 ί 1 1 1 <Ν X V II X ο C'J X ο ο <\) X ο 1 X C^l X Ο II X ο C-J X ο ο <Ν X ο 1 X Γ4 X ο II X ο <Μ X ο ο ΓΊ X ο 1 X X υ III ο XI X ο ο PJ X ο 1 X X υ III υ XJ X ο ο rj X ο 1 X
£ Γ- X X I X X X 1 LO X 1 X X 1 X X 1 Γ- X 1 X X X X X X X 1 X X 1 X X 1 X X 1 X X X 1 X X 1 X X X 1 X X 1 X X X 1 X
45 or X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
χ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
I 1 1 1 1 1 1 ω X X 1 ο ο ο ο ο ο ο ο ο 1 1 1 1 1
β X X X X X Γ0 ΓΟ ΓΟ X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X Μ Ό Ν 3 X X X X X X ι-Η τ—1 γ—1 Γ“- ι—1 τ—1 ι—1 $—ι c—1 γΗ t—1 ϊ—I ι—1 X X X X X
£ £ 44 Φ Ν ftf Η IX <0 Γ- Γ- 00 σι r~ ο C0 ι—1 C0 X 00 X 00 •«τ X X C0 10 X X X X X 05Λ X ο r—| en X σ» X C5T ΟΊ X <σ <0 σι X σι X σι σι en ο ο r-ł
PL 201 178 Β1
Η d 5 □ X II ω X II Z X II z x 11^ co X m α II CM CO o tn 44 0 II co X II Z) co II n CO II , ω r- X CO O II CM co 0 co 44 o II co X II Z co II ro CO 11^ co p- X co U II CM co o co 44 o 1^ co X II (Ό co II f-H co Z X o II Z) co II CM co o co 44 o II co X II z CO II , có m X o II Z co II CM co 0 co 44 O II co X II z co 11^ co C~l X O II Z co II CM co o co 44 O II T co X II z co II z co II 1—1 CO i—1 ί>1 N £ OJ -Q II CM co o co 44 0 II co X II Z co II z CO 11^ co r—1 N £ <D xi II CM co o CO 44 O II co X II z co II Z co II i—1 CO ι-H >1 N £ ω X II CM co o CO 44 O II x X 11^ co X co X II co X II z co II w X Z X o II z X II CM X 0 co 44 O X X II z X II X z X o II en X II CM X o co 44 O II X X ll_ co X 11^ X X II X X 11^ X X II z X 11^ X z X u II z X II CM X o co 44 O II X X II en X II co z X o II z X Ił CM X o co 44 O 11 CO X II z X 11^ X z X u II z X II CM X o co 44 O II X X II en X 11^ X z X o II LTJ ω ’!m X O co 44 O II X en X u II z X II Z X '!m X r—1 U 1 Γ- II t-H X o co 44 0 II -=T ca n X o II un CO II en X II CM X X 11^ X 0 co 44 O II X X 11 i—l X
α I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Ε-ι I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
CM I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
r~ x + CO x I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
co I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I l 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X X u CM X u o X o I CM 1 1 1 1 1 1 1 1 (M o u fi ac o o 3? O t co a? o u fi K u o X u I <M X o o fi X CJ o X <_) I CM I I X α o CM X o I X en X o o CM X o 1 X X o o CM X o 1 X z X O o C-1 X o 1 X 1 1 1 1 1 1 z X o o CM X u 1 X
X £ X l r- X X 1 UD X 1 r- X X 1 LO X 1 r- X X 1 UD X 1 Γ* X X X l UD X X t X X X 1 X X 1 UD X X X 1 UD X 1 UD X X 1 UD X 1 UD X t X
CD X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Z X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
I O o O o o o o o o 1 I I o O I 1 1 1 O o o o o o 1
s x X X co co co co co co co co co CO co CD co X X X X X X X X X X
X N ™ 5 r-H w i—ł t—1 rH rH T-1 rd τ—1 CM CM CM r-H nH CM X X X i—1 cH t—1 i—1 rH t—1 X
I nr c •d 44 Μ Φ N t—1 o i—1 CM O i—1 x o i—1 •^r O ,—1 UD O <—1 LD o c—1 r- o r—1 CO o ι-H o r—1 O 1—1 i—H 1—I rH t—I CM r—I rH CO c—I i—I •ςρ r-Η i—I LO ł—I t—I LD i—1 i—1 r- ν—1 rH 00 i—1 i—1 σ r—1 i—1 o X ł—1 r—1 X i—1 X X rH X X r—1 *=T X <—1 X X i—1 LD X I-1
PL 201 178 B1
Związek nr Sól lub wolna zasada Temp. topnienia (°C) [α]ο25 (w metanolu)
1 2 3 4
1 fumaran 192-4 -
2 2-HCl 239-41 -
3 wolna zasada 203-4 -
4 // 170-1 -
5 3.fumaran 98 -
6 wolna zasada 175-6 -
7 4/3.fumaran 140-3 -
8 wolna zasada 189-90 -
9 fumaran 200-1 -
10 3/2.fumaran 190-1 -
11 1/2.fumaran 210-2 (rozkład) -
12 wolna zasada 165-7 -
13 wolna zasada 70-1 -
14 fumaran 208 -
15 wolna zasada amorficzny -
16 2.fumaran amorficzny -
17 wolna zasada amorficzny -
18 fumaran >225 (rozkład) -
19 fumaran >170 (rozkład) -
20 wolna zasada amorficzny -
21 1/2.fumaran >245 (rozkład) -
22 1/2.fumaran >165 (szkło) -
23 wolna zasada 176-7 -
24 wolna zasada amorficzny -
25 1/2.fumaran amorficzny -
26 3/4.fumaran amorficzny -
27 1/2.fumaran >240 (rozkład) -
28 4/5.fumaran amorficzny -
29 r r amorficzny -
30 3/2.fumaran szkło -
31 5/4.fumaran 188-190 -
32 1/2.fumaran >230 (rozkład) -
33 fumaran amorficzny -
34 fumaran 150-2 -
35 1/2.fumaran 247-8 (rozkład) -
36 1/2.fumaran >240 (rozkład) -
PL 201 178 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
37 fumaran amorficzny -
38 HCl amorficzny -
39 HCl amorficzny -
40 HCl 220-4 -
41 HCl >250 (rozkład) -
42 1/2.fumaran 214-7 (rozkład) -
43 1/2.fumaran 240-3 -
44 1/2.fumaran 220-2 (rozkład) -
45 HCl amorficzny -
46 fumaran 223-5 -
47 2/3.fumaran 200-2 -
48 Wolna zasada Szkło -
49 Wolna zasada 196-7 -
50 Wolna zasada 181-2 -
51 1/2.fumaran 138,5-41 -
52 Wolna zasada 190-5 (rozkład) -
53 Wolna zasada Szkło -
54 Wolna zasada Szkło -
55 Wolna zasada Szkło -
56 1/2.fumaran 185-6 -
57 Fumaran 210-1 (rozkład) -
58 2.fumaran Amorficzny -
59 Wolna zasada Amorficzny -
60 1/2.fumaran >250 -
61 Fumaran Szkło -
62 1/2.fumaran 245-7 -
63 3/2.fumaran 175-8 -
64 Fumaran Szkło -
65 Wolna zasada 220-4 (rozkład) -
66 Wolna zasada 234-6(rozkład) -
67 Wolna zasada >280 -
68 HCl Szkło -
69 Fumaran Szkło +28 (wolna zasada), R-konf.
70 Fumaran Szkło +28 (wolna zasada), R-konf.
71 Fumaran Szkło -
72 Fumaran Szkło -
73 Fumaran Szkło +25 (wolna zasada), R-konf
PL 201 178 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
74 Wolna zasada 212,5-14,5 -
75 Fumaran Szkło -
76 Fumaran Szkło -
77 Fumaran Szkło -
78 Fumaran Szkło -
79 Fumaran Szkło -
80 Fumaran Szkło -
81 Fumaran Szkło -
82 Fumaran Szkło -
83 Fumaran Amorficzny -
84 Wolna zasada Amorficzny -
85 Wolna zasada Amorficzny -
86 1/2.fumaran 218-20 -
87 Wolna zasada Szkło -26 R-konf.
88 Wolna zasada Szkło +27 S-konf.
89 Wolna zasada Szkło -24 R-konf.
90 Wolna zasada Szkło +24 S-konf.
91 Wolna zasada 184-5 -25 R-konf.
92 Wolna zasada 181-3 +25 S-konf.
93 Wolna zasada Szkło -
94 Wolna zasada Szkło -
95 Wolna zasada Szkło -
96 Wolna zasada 70-3 -
97 Wolna zasada 73-5 -
98 Fumaran Szkło -
99 Fumaran Szkło +39 (wolna zasada), R-konf.
100 Fumaran Szkło +36 (wolna zasada), R-konf.
101 Fumaran Szkło +37 (wolna zasada), R-konf.
102 Wolna zasada 158-60 -
103 Wolna zasada 181-2 -
104 Wolna zasada 174-6 -
105 Wolna zasada Szkło -
106 Wolna zasada Szkło -
107 Wolna zasada Szkło -
108 Wolna zasada Szkło -
109 Wolna zasada 207-10 (rozkład) -
PL 201 178 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
110 Wolna zasada 197-9(rozkład) -
111 Fumaran Szkło -
112 Fumaran Szkło +31 (wolna zasada), R-konf.
113 Fumaran Szkło +31 (wolna zasada), R-konf.
114 Wolna zasada 191-4 -
115 Wolna zasada 190-2 -
116 Wolna zasada Amorficzny 0 S-konf
117 Fumaran Amorficzny S-konf.
118 Wolna zasada Amorficzny R-konf.
119 Wolna zasada Amorficzny 0 R-konf.
120 Wolna zasada Amorficzny -31 R-konf.
121 Wolna zasada Amorficzny -28 R-konf.
122 Wolna zasada Amorficzny +28 S-konf.
123 Wolna zasada Amorficzny +32 S-konf.
124 Wolna zasada Amorficzny -
125 Wolna zasada Amorficzny -
126 fumaran Amorficzny -2 R-konf.
Zastrzeżenia patentowe

Claims (6)

1. Noweeochodnefeeylypiperazynyy w zorze(l w którym:
X oznacza 1) grupę o wzorze w którym
51 oznacza wodór lub halogen,
52 i S3 niezależnie oznaczają wodór, alkil (1-6C), fenyl lub benzyl
54 oznacza dwa atomy wodoru lub grupę okso,
55 oznacza H lub alkil (1-4C), i
Y oznacza CH2, O lub S,
PL 201 178 B1 lub oznacza 2) grupę o wzorze w którym Si ma wyżej podane znaczenie a R oznacza H, alkil (1-4C), alkoksyalkil (2-6C), alkenyl (2-4C) lub alkinyl (2-4C) lub oznacza 3) grupę o wzorze w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza CH2, O lub N, lub oznacza 4) grupę o wzorze w którym S1 ma wyżej podane znaczenie, w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a A oznacza O lub N, połączone z pierścieniem piperazynowym w pozycji 5 lub 8, lub oznacza 6) grupę o wzorze w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a S6 i S7 oznaczają atomy wodoru lub grupę okso, lub oznacza 7) grupę o wzorze
PL 201 178 B1 w którym jedna z linii przerywanych może oznaczać podwójne wiązanie, S1 ma powyżej podane znaczenie, a
P = T = Q = azot lub P = T = azot a Q = CH lub C, lub P = Q = azot a T = CH, CH2, C-CH3 lub CH-CH= lub P = azot, a T i Q oznaczają CH lub CH2 lub P = azot, T oznacza CH lub CH2 a Q oznacza siarkę m ma wartość 2 do 6, n ma wartość 0 do 2,
R5 i R6 niezależnie oznaczają H lub alkil (1-3C), lub R5+R6 oznacza grupę -(CH2)-p w której p ma wartość 3-5, i
R7 oznacza alkil (1-3C), grupę alkoksy (1-3C), halogen lub grupę cyjano lub R6+R7 (R7 w pozycji 7 grupy indolowej) oznacza grupę -(CH2)q, w której q ma wartość 2-4, oraz ich sole
2. Związzk weeług zzstrz. 1, w którym X oonaacz grupp o wzzrzz ((1, (2) I ub (3), w któryyh symbole mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. Zwiąąze weeług zzstrz. 1, w Μόΐγηη X oznacz z^p z wwz^^z (l(, w Móiym Si=S3=S5=H, S4=okso a S2=CH3, m oznacza 3, R==R6=H, n oznacza 0 lub 1, a R7 oznacza 5-fluoro oraz jego sole.
4. Sppsóówetweszzsiazwiąznów okteklonayh w zza^l , z namiennytym, żż związzk o wwzo rze (,,) x~i/ J =) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (,,,) w warunkach zasadowych korzystnie stosując, jako zasadę trietyloaminę i ewentualnie stosując niewielkie ilości katalizatora, takiego jak K, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN i ewentualnie ogrzewając pod chłodnicą zwrotną przez korzystnie 18 godzin, w których to wzorach podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, a L oznacza grupę opuszczającą.
5. Komηpozyjafasmηacktyycna,znnmliennntymi. żż zzwieia,cc najmηiejj eedkzwiązzkokteślony w zaostrz. 1 jako składnik aktywny i środki pomocnicze.
6. Zwstosowesiezwiąznu okteklonaeg w zzairZzl dd wetweszzsialekudd leeczkiachoróó ccktralnego układu nerwowego.
PL364821A 1999-08-23 2000-08-22 Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie PL201178B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202710 1999-08-23
NL1012888 1999-08-23
PCT/EP2000/008190 WO2001014330A2 (en) 1999-08-23 2000-08-22 Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364821A1 PL364821A1 (pl) 2004-12-13
PL201178B1 true PL201178B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=26153354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364821A PL201178B1 (pl) 1999-08-23 2000-08-22 Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7067513B1 (pl)
EP (1) EP1212320B1 (pl)
JP (1) JP4919565B2 (pl)
KR (1) KR100634039B1 (pl)
CN (1) CN1155596C (pl)
AR (1) AR031526A1 (pl)
AT (1) ATE299142T1 (pl)
AU (1) AU772189B2 (pl)
BR (1) BR0013498A (pl)
CA (1) CA2379021C (pl)
CZ (1) CZ298533B6 (pl)
DE (1) DE60021194T2 (pl)
DK (1) DK1212320T3 (pl)
ES (1) ES2244469T3 (pl)
HK (1) HK1051199A1 (pl)
HU (1) HUP0203194A3 (pl)
IL (2) IL148218A0 (pl)
MX (1) MXPA02001919A (pl)
NO (1) NO321887B1 (pl)
NZ (1) NZ517900A (pl)
PL (1) PL201178B1 (pl)
PT (1) PT1212320E (pl)
RU (1) RU2246494C2 (pl)
SI (1) SI1212320T1 (pl)
SK (1) SK287018B6 (pl)
TR (1) TR200200460T2 (pl)
TW (1) TWI286136B (pl)
UA (1) UA74160C2 (pl)
WO (1) WO2001014330A2 (pl)
ZA (1) ZA200201829B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100634039B1 (ko) 1999-08-23 2006-10-17 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 신규한 페닐피페라진
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
AU2002258971A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
CA2485136C (en) * 2002-05-13 2011-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE60318733T2 (de) * 2002-11-08 2009-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte benzoxazinones und ihre verwendung
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
ATE425754T1 (de) * 2004-12-07 2009-04-15 Solvay Pharm Bv Bezdioxan-piperazin-derivate mit einer kombination aus affinitat fur dopamin-d2- rezeptoren und serotonin-wiederaufnahme-stellen
EP1828161A2 (en) * 2004-12-07 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine -d2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
AU2005313390A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
GT200600414A (es) * 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
TW200800306A (en) 2005-09-12 2008-01-01 Wyeth Corp Sustained-release formulation and uses thereof
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5732453B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Nh酸性化合物のプロドラッグ
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4127849A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5314896A (en) 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AR004229A1 (es) 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
KR100545329B1 (ko) * 1997-07-25 2006-01-24 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
ATE253058T1 (de) * 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
HUP0101475A3 (en) 1998-06-19 2003-01-28 Lundbeck & Co As H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
PL344978A1 (en) * 1998-06-19 2001-11-19 Lundbeck & Co As H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
KR100634039B1 (ko) 1999-08-23 2006-10-17 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 신규한 페닐피페라진
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
EP1336406A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203194A2 (hu) 2003-01-28
US7456182B2 (en) 2008-11-25
KR20020057949A (ko) 2002-07-12
DE60021194D1 (de) 2005-08-11
AU772189B2 (en) 2004-04-08
CN1390214A (zh) 2003-01-08
US7605162B2 (en) 2009-10-20
NO20020810D0 (no) 2002-02-19
JP4919565B2 (ja) 2012-04-18
CA2379021C (en) 2009-10-27
ES2244469T3 (es) 2005-12-16
RU2246494C2 (ru) 2005-02-20
WO2001014330A3 (en) 2001-08-02
US20060293313A1 (en) 2006-12-28
PT1212320E (pt) 2005-11-30
US20090143406A1 (en) 2009-06-04
CZ298533B6 (cs) 2007-10-31
ZA200201829B (en) 2003-08-27
WO2001014330A2 (en) 2001-03-01
TR200200460T2 (tr) 2002-06-21
US7067513B1 (en) 2006-06-27
CZ2002619A3 (cs) 2002-08-14
BR0013498A (pt) 2002-05-14
TWI286136B (en) 2007-09-01
HK1051199A1 (en) 2003-07-25
KR100634039B1 (ko) 2006-10-17
HUP0203194A3 (en) 2004-01-28
EP1212320A2 (en) 2002-06-12
SK2492002A3 (en) 2002-09-10
CA2379021A1 (en) 2001-03-01
CN1155596C (zh) 2004-06-30
AR031526A1 (es) 2003-09-24
PL364821A1 (pl) 2004-12-13
EP1212320B1 (en) 2005-07-06
JP2003507454A (ja) 2003-02-25
DK1212320T3 (da) 2005-08-08
SK287018B6 (sk) 2009-09-07
NO321887B1 (no) 2006-07-17
NO20020810L (no) 2002-02-19
ATE299142T1 (de) 2005-07-15
UA74160C2 (uk) 2005-11-15
AU7411800A (en) 2001-03-19
SI1212320T1 (en) 2005-10-31
DE60021194T2 (de) 2005-12-22
IL148218A0 (en) 2002-09-12
NZ517900A (en) 2003-08-29
IL148218A (en) 2007-05-15
MXPA02001919A (es) 2003-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201178B1 (pl) Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
ES2271967T3 (es) Compuestos de piperazina y piperidina.
TW200403224A (en) Novel compounds
JPH0219112B2 (pl)
PT94608A (pt) Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos de heteroaril-piperazina
NZ525950A (en) Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof as serotonin reuptake inhibitors with affinity to the 5-HT1A receptor to treat neurological disorders such as psychosis, depression, anxiety and panic attacks
JPH07188207A (ja) 1−[2h−1−ベンゾピラン−2−オン−8−イル]−ピペラジン誘導体
JP2002504549A (ja) ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンd4受容体アンタゴニストとしてのその使用
WO2000018767A9 (en) 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
JPH07110829B2 (ja) 5,8−ジクロロ−1,4,9,10−アントラセンテトロン
JP2002527515A (ja) 精神障害の処置のための3−テトラヒドロピリジン−4−イルインドール類
JP4819818B2 (ja) アリピプラゾールの製造方法、並びに対応する中間体及びそれらの製造
RU2279431C2 (ru) Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения
EP3274330A1 (en) Method for making serotonin reuptake inhibitors
JP2002502843A (ja) D4−アゴニスト活性を有する2−アミノキノリン誘導体
JPH05331065A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
JPH04120067A (ja) ベンゾチアジン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130822