CZ298533B6

CZ298533B6 - Deriváty fenylpiperazinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ298533B6
Application number: CZ20020619A
Authority: CZ
Inventors: Hes@Roelof Van; Der Heijden@Johannes A. M. Van; G. Kruse@Cornelis; Tipker@Jacobus; T. M. Tulp@Martinus; M. Visser@Gerben; Vliet@Bernard J. Van
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-22
Publication date: 2007-10-31
Also published as: RU2246494C2; AU772189B2; TWI286136B; MXPA02001919A; PL364821A1; DE60021194D1; US7605162B2; SI1212320T1; NO321887B1; WO2001014330A2; SK287018B6; EP1212320A2; CN1390214A; UA74160C2; US7456182B2; PL201178B1; US20090143406A1; KR20020057949A; NZ517900A; CA2379021C

Abstract

Deriváty fenylpiperazinu vzorce I, kde X je vybráno ze skupiny vzorcu 1 až 7, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem pro lécení onemocnení CNS.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká skupiny nových derivátů fenylpiperazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Ze spisu DE 197 30 989 Al jsou známé fenylpiperaziny, které jsou účinnými inhibitory zpětné absorpce serotoninu. Ze spisů DE 43 33 254 Al a WO-A-99/05140 jsou známé různé deriváty fenylpiperazinu, které vykazují jak inhibíční účinky na zpětnou absorpci serotoninu, tak vysokou afinitu vůči receptorům 5-HT_IA, zatímco dokument EP-A-376607 popisuje jinou skupinu derivátů fenylpiperazinu s vysokou afinitou vůči receptorům 5-HTi_A. Žádná ze sloučenin známých z těchto dokumentů však nevykazuje farmaceutický profil, který se považuje za využitelný pro léčení negativních i pozitivních symptomů psychózy, tj. kombinaci vysoké afinity vůči dopaminovému D₂ receptoru a vysokou účinnost ve smyslu inhibice zpětné absorpce serotoninu. Cílem předkládaného vynálezu bylo vyvinutí sloučenin s požadovaným profilem.

Podstata vynálezu

Vynález se konkrétně týká nových derivátů fenylpiperazinu obecného vzorce I:

kde

(1)_Z kde:

- Si je atom vodíku nebo atom halogenu, — S₂ a S₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

-1 CZ 298533 B6

- S₄ jsou dva atomy vodíku nebo oxoskupina,

- S₅ jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

- Y je CH₂, O nebo S, nebo 2) skupina vzorce 2 nu OR

O O kde Si má význam uvedený výše a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 atom uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nebo 3) skupina vzorce 3

(3), kde S] má význam uvedený výše a Z je CH₂, O nebo N, nebo 4) skupina vzorce 4

nebo 5) skupina vzorce 5 (4),

-2CZ 298533 B6 kde Si má význam uvedený výše a A je O nebo N, vázaná k piperazinovému kruhu v poloze nebo 8, nebo 6) skupina vzorce 6

kde Si má význam uvedený výše a S₆ a S₇jsou atomy vodíku nebo oxoskupina, nebo 7) skupina vzorce 7

kde jedna přerušovaná čára může být dvojná vazba, Si má význam uvedeny výše a

P=T=Q=dusík nebo P=T=dusík a Q=CH nebo CH₂ nebo P=Q=dusík a T=CH, CH₂, C-CH₃ nebo CH-CH₃ nebo P=dusík, T je CH nebo CH₂ a Q je atom síry

- mje2až6;

- nje0až2;

- R₅ a R₆ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo R₅+Ró jsou skupina-(CH₂)-p, kde p je 3 až 5, a

- R₇ je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo Ró+R₇, když R₇ je v poloze 7 indolové skupiny, je skupina-(CH₂)_q, kde q je 2 až 4, a jejich solí, které mají vysokou afinitu k receptorů dopaminu D₂ a dobrými inhibitory zpětné absorpce serotoninu (SRI).

Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde X je skupina vzorce 1, 2 nebo 3, kde symboly mají význam uvedený výše a jejich soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina vzorce 1, kde Si=H, S₂=CH₃, S₃=H, S₄=oxo, S_s=H a Y je atom kyslíku, m je 3, R₅=R(>=vodík, n je 0 nebo 1 a R₇ je 5-fluor, a jejich soli.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vysokou afinitu jak k receptorů dopaminu D₂, tak k místu zpětné absorpce serotoninu. Tato kombinace je vhodná při léčení schizofrenie a další psychotických onemocnění a umožňuje komplexnější léčení všech symptomů onemocnění (například pozitivních symptomů a negativních symptomů).

Některé sloučeniny obecného vzorce I však vykazují (částečnou) agonistickou aktivitu na receptorech dopaminu a jsou tedy vhodné pro léčení Parkinsonovy nemoci.

Sloučeniny vykazují aktivitu jako antagonisté receptorů dopaminu D₂, protože silně antagonizují „šplhavé“ chování u myší vyvolané apomorfínem. Sloučeniny také vykazují aktivitu jako inhibitory zpětné absorpce serotoninu, protože působí na chováním myší vyvolané 5-HTP.

Sloučeniny jsou aktivní na terapeutických modelech citlivých ke klinicky relevantním antipsychotikům (například podmíněná vyhýbavá odezva; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res. 1988, 31:61-67) a antidepresivům nebo anxiolytikům (e.g. potlačení vokalizace vyvolané stresem; van der Poel a kol.; Psychopharmacology, 1989, 97: 147148).

Na rozdíl od klinicky relevantních antagonistů receptorů dopaminu D₂ popsané sloučeniny mají nízký sklon vyvolávat katalepsii u hlodavců a jako takové také vyvolávají nižší extrapyramidální vedlejší účinky, než existující antipsychotická činidla.

Inhibiční aktivita vůči zpětné absorpci serotoninu, která je těmto sloučeninám vlastní, může být zodpovědná za terapeutické účinky pozorované na modelech chování citlivých buď na antidepresiva nebo anxiolytika.

Sloučeniny se mohou použít při léčení stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému způsobených narušením jak dopaminergního, tak serotoninergního systému, například agresivity, úzkostlivých onemocnění, autismu, závratí, deprese, poruch rozpoznání nebo paměti, Parkinsonovy nemoci a zejména schizofrenie a dalších psychotických onemocnění.

Farmakologicky přijatelnými kyselinami, se kterými mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořit vhodné adiční soli, jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, jako kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Pokud sloučeniny obsahují centrum chirality, tvoří součást podle předkládaného vynálezu jak jednotlivé enantiomery, tak racemické směsi.

Sloučeniny a jejich kyselé adiční soli se mohou upravit do formy vhodné pro podávání prostřednictvím vhodného způsobu za použití pomocných látek, jako jsou kapalné a pevné nosiče.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II / \ (||)

X—N NH

-4CZ 298533 B6 za bazických podmínek, se sloučeninou vzorce III

r₆ kdy v těchto vzorcích mají symboly významy uvedené výše a L je tak zvaná odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo mesylátová skupina.

Piperazinové sloučeniny vzorce II se mohou připravit podle postupu popsaného vEP 0138280, EP 0189612 a/nebo EP 0900792, nebo analogickým způsobem.

Příprava piperazinů obecného vzorce II se může provádět tak, jak je popsáno ve schématech (i) io až (iv) níže. Některé způsoby vedou k opticky čistým derivátů piperazinů.

Schéma (i)

HjPd/C

EtOH

HN(CH₂CH₂CI)_žChlorobenzene

150°C

Schéma (ii)

NO, + ÍPrO-CO-N=N-CO-OiPr

EtOH

Hypd/c

HN(CH₂CH₂CI)₂ mčb

-5CZ 298533 B6

Schéma (iii)

CH₃l;DMF;KOH

EtOH

Hj/Pd/Č

BCEA.HCI

MCB

“C,ííi

Schéma (iv)

Výchozí sloučeniny vzorce III se mohou připravit podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé a jsou analogické například způsobům popsaným v Organic Process Res. and Dev. 1997 (1),300 až 310.

Předkládaný vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů.

-6CZ 298533 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sloučeniny a. i (viz. schéma i)

Krok 1: (schéma i): K roztoku 6,45 g (34 mmol) chlomitrokatecholu v 50 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 2,72 g (68 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání se přidá roztok 8,0 g (38 mmol) R-glycerolketalmesylátu v 20 ml dimethylsulfoxidu a tato směs se zahřívá 24 hodin na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do 200 ml vody, okyselí se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methyl-t-butyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušicího činidla a rozpouštědla ve vakuu se získaný olej čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, eluent PE/aceton = 3/1). Získá se 9,29 g (90 %) S-ketalu.

Krok 2: (schéma i): K roztoku 31 g (102 mmol) S-ketalu ve 120 ml kyseliny octové se přidá 80 ml 35% bromovodíku v kyselině octové a tato směs se míchá 2 hodiny na rotační odparce při teplotě lázně 50 °C. Reakční směs se zředí 250 ml 96% ethanolu, ochladí se ve směsi soli a ledu a potom se pomalu přidá 250 ml 50% roztoku NaOH ve vodě, přičemž se teplota udržuje pod 15 °C. Po přidání 250 ml ethanolu a 250 ml vody se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá asi 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Po promytí organické fáze 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4x500 ml) se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel eluent PE/aceton=3/l). Získá se 20,5 g (81 %) R-benzodioxanu ve formě žlutého oleje.

Krok 3: (schéma i): K roztoku 20 g (81 mmol) R benzodioxanu v 200 ml dirnethylformamidu se přidá 4,56 g (81 mmol) hydroxidu draselného. Po ochlazení červeného roztoku ve směsi led/aceton se přidá 23 ml dimethylsulfátu a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 4,56 g (za chlazení) hydroxidu draselného a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po přidání 700 ml vody se produkt extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se odpaří ve vakuu a získaný olej se čistí pomocí chromatografie (silikagel, eluent PE/aceton=4/l) za získání 12,3 g (58 %) R-methoxymethylbenzodioxanu ve formě žlutého oleje. [a]_D ²⁵= -97° (methanol).

Krok 4: (schéma i): K roztoku 5 g (19 mmol) R-methoxymethylbenzodioxanu v 100 ml ethanolu a 50 ml ethylacetátu se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí a roztok se třepe za atmosférického tlaku vodíku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku absorbovaného reakční směsí se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 3,7 g (100 %) odpovídající anilinové sloučeniny.

Krok 5: (schéma i): 4 g (2 mmol) anilinové sloučeniny a 3,7 (2 mmol) BCEA, tj. HN(CH₂CH₂C1)₂.HC1 se rozpustí v 100 ml chlorbenzenu. Směs se zahřívá 16 hodin na 150 °C, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný = 92/7,5/0,5). Získá se 3,67 g, (68 %) piperazinu a.i.

Příklad 2

Příprava sloučeniny číslo 126

Použije se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Mesyláty vzorce III se připraví z odpovídajících alkoholů pomocí standardních postupů, například s MsCl/Et₃N.

-7CZ 298533 B6

Směs 3,6 g (13,6 mmol) piperazinu a.i., 4,1 g (15,1 mmol) mesylátu 5-fluorindolu, 2 ml triethylaminu a katalytické množství jodidu draselného v 100 ml acetonitrilu se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se reakční směs odpaří ve vakuu a čistí se pomocí chromatografie (silikagel dichlormethan/methanol/hydroxid amonný = 92/7,5/0,5). Získá se 3,77 volné báze ve formě oleje. Volná báze se rozpustí v ethanolu a přidá se 1 ekvivalent kyseliny fumarové v ethanolu. Po odstranění rozpouštědla se získá 4,3 g (57 %) sloučeniny číslo 126. [a]_D ²⁵ = -2° (methanol).

Příklad 3

Příprava sloučeniny b.ii (viz. schéma ii)

Krok 1: Roztok 37,3 g (198 mmol) aminofenolu, 20 ml methylesteru kyseliny S-mléčné a 58 g (220 mmol) trifenylfosfinu v 2000 ml tetrahydrofuranu se ochladí v lázni led/sůl (teplota nižší, než 10 °C). Potom se pomalu přidá roztok 43 ml (218 mmol) esteru azodikarboxylové kyseliny (DIAD) ve 400 ml tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá 500 ml ethanolu a 125 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá na 100 °C, přičemž se vyvíjí plyn. Po odpaření se sloučenina izoluje filtrací a promyje se asi 100 ml 96% ethanolu. Získá se 42 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Krok 2: Tento krok je podobný jako krok 4 popsaný ve schématu i.

Krok 3: Tento krok je podobný jako krok 5 popsaný ve schématu i a získá se piperazin b.ii.

Příklad 4

Příprava sloučeniny číslo 89

Zopakuje se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Reakce se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2, kdy se vychází z piperazinu b.ii. Získá se 58 % sloučeniny číslo 89, [a]_D ²⁵ = -24° (methanol).

Příklad 5

Příprava sloučeniny c.iii (viz. schéma iii)

Krok 1: Roztok 10 g (41 mmol) benzomorfolinonu (viz. schéma ii, krok 1) a 2,3 g (41 mmol) práškového hydroxidu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se ochladí v ledu (teplota nižší, než 10 °C). Po přidání 1 ekvivalentu (2,55 ml, 41 mmol) methyljodidu se reakční směs míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a potom se nalije do vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se. Získá se 10 g (95 %) NCH₃-sloučeniny o teplotě tání 191-192; [a]_D ²⁵ = +7,5° (v tetrahydrofuranu).

Krok 2: (schéma iii): Tento krok je podobný kroku 4 popsanému ve schématu i.

Krok 3: (schéma iii): Tento krok je podobný kroku 5 popsanému ve schématu i a získá se piperazin c.iii.

-8CZ 298533 B6

Příklad 6

Příprava sloučeniny 121

Zopakuje se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Reakce se provádí podle popsaného v příkladu 2 a vychází se z piperazinu c.iii. Získá se 44 % sloučeniny číslo 121, [a]_D ²⁵ = -28° (methanol).

Příklad 7

Příprava sloučeniny d.iv. (viz. schéma iv)

Krok 1 (schéma iv): 81 ml (1 mol) Pyridinu se přidá k roztoku 143,5 g (1 mol) 2-hydroxy-5chloranilinu v suchém dichlormethanu. Smě se ochladí v ledu (teplota nižší, než 10 °C) a potom se pomalu přidá roztok 163 ml (1 mol) 2-brom-2-methylpropionylbromidu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a nalije se do 5000 ml dichlormethanu a 2000 ml vody. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se ve vakuu na 1 litr. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a suší se. Získá se 231 g (79 %) hromované sloučeniny o teplotě tání 172 °C.

Krok 2 (schéma iv): K suspenzi 60 g (205 mmol) hromované sloučeniny v 95 ml vody se pomalu přidá za chlazení 7 ml koncentrované kyseliny sírové a potom 16 ml 70% kyseliny dusičné a míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Po ochlazení v ledové vodě se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a čistí se pomocí chromatografie (silikagel, methyl-t-butylether). Získá se 49 g (71 %) nitrosloučeniny.

Krok 3 (schéma iv): K roztoku 49 g (145 mmol) nitrosloučeniny v 500 ml dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný. Tato směs se zahřívá jednu hodinu na 150 °C, potom se ochladí a nalije se do směsi vody a ethylacetátu. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, methyl-t-butylether/PE = 1/1). Získá se 23 g (62 %) produktu.

Krok 4 (schéma iv): Tento krok je podobný kroku 4 popsanému ve schématu i.

Krok 5 (schéma iv): Tento krok je podobný kroku 5 popsanému ve schématu i a vede k piperazinu d.iv.

Příklad 8

Příprava sloučeniny číslo 115

Zopakuje se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Reakce se provádí podle postupu popsanému v příkladu 2 a vychází se z piperazinu d.iv. Získá se 20 % sloučeniny číslo 115.

Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách se připraví podle postupů popsaných ve výše uvedených příkladech.

-9CZ 298533 B6

JC E c N O 0.	X II to	X tí tn co co	X iiCO	X ll_ co	X 11 co	X l(_ co	X ll_ co	X 11 *n co ii <·) co II ťN CO II co g ř co	X II <ť> CO » CO	X IIco	<*) X 0 II CJ CO X 11 <0 CO co	X 11co	« X lito	X 11 «Λ co co	X li co	X II «Π co 4 CO	X lito	X 11 w co 4 CO	X II CO	X 11 «Π V} <0	X ‘l <0 4 co	X II co	X 11 CO	co <0 £ O 0 a X IIco	X 11 co 4 CO
σ		<	1		1		1		1	4	4	1	4	4			1	4	4	4	4	1	1	l
1—	»	1	i		1	I	1	i	1				1	4	4	1	4	1	1	4	I	1	t	1	1
Ol	1	1	1	1			1	4	i	4	1	I	4	t	1	I	1	4	t	1	4	4	I	1	l
+ ω co	4	I	1	1	r	1	1	1	t		1	1	1	1	1	1	1	4	1	1	4	1	i	4	t
<	1	<	_t		1	I	t	1	t	r		1	1	4	1	1	4	i	.	.	4	1	1	0	1
N	1		0	0	0	0	t	1	i	1	4	0	4	1	0	1	0	l	0	4	4	0	CM X 0	1	4
al	I 0 IM X 0 1 CM	t	1		4	1	X 0 c. X 0 co	1	4	1	4	l	T 0 o. X 0 4 CO	f	1	4	1	4	4	1		1			r
tr	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	4 n A< X	X	X	r> X 0 0 tó	ΰ 1 10	0 i to	k. Π3 t 10	1— CQ 4 10	X	lilo	u. 4 10	X	X	0 1 N-
ta ai	X	X	X	X	X	X ω	X	X	X	X	X	9. 4	X	X Q 1	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
m X	X	X	r	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	« X 0	<*> X 0	X	X	X	X	X	X	X	X Q
	1	0	1	1	4	1	f	0	0	4	0	i	1	0	4	0	1	0	1	0	0	1		4
E	ro	co	<n			CO	CO	co	co	co	0	co	co	co	CO	co	CO	co	co	CM	co	CO	co	co	co
X	CM N >	T*	CO	CO	CO	CO	CM	-	v^-		v-	CO	tM	-	co	-	CO	v	co	-	T“	co	co	10	-
>ó ω	V	CM	co	Tř	to	co	r-	09	0)	⁵	r·	CM π—	<0		tO	CO	b- v·	00	0>	0 CM	T* CM	CM CM	CO CM	-í CM	ID CM

R7 je vázána v poloze 7 indolové skupiny

- 10CZ 298533 B6

Poznámky

T II co

X II CO * co

X I1_ CO

Z l(_ co

X n co

z co

X 11 Λ co 4 CT ω

z ll_ co

Z II co

X II m cd co

Z II <Λ ω a ω

X l(_ co

T n to » to

z 11 V) to 1 to

— rs X o •U cd X II CT co 1 co

— X II CO 11 rs CO X o X o II CT co

X li co

1 H=^sS~‘S 1

z l(_ CO

z II w CO co

X 11 «Ο co 1 co

X l(_ co

II co

X 11 i 1« co 11 rsl CD l(_ CD A X o « co o* X O II co

X II w> co II rs CD CO Q X o 11 CT CD

o

t

4

1

CN X o

1

t

1

₍

1

»

1

4

i

1

X z

1

i-

*

1

4

i

CN X o

1

r

1

i

4

a

4

1

>

a

Z O

1

4

CL

₍

1

4

1

4

1

4

1

l

4

i

1

t

z

«

P*. to + •0 to

1

t

1

>

r

a

t

1

O X c

a

fN X

4

a

4

1

<

l

1

t

1

i

a

t

1

p

4

1

4

t

4

1

N

o

»

o

O

l

1

I

o

1

i

o

>

1

»

4

1

4

1

O

4

1

4

z

4

1

CT X o o CN Ó 4 CM

I

a

4

1

4

1

4

1

I

f

1

rs. Gí SowM'

U- 1 N.

U- Ň.

o i >-

CT X ω J

z

ω 1 CD

o CD

z o a to

Z ω 4 IO

o a xf

o 4

I

z

X

z

Z

X

u_ 1 CD

Uf CD

z

X

Z

<0 Z

X

Z

X

z

Z

X

z

Z

X

z

T

X

z

X

Z

X

m X

X

Z

X

z

X

>

o

1

a

1

o

4

1

o

1

o

co

1

co

4

o

4

o

E

co

fO

co

CO

co

CO

<0

IO

CO

co

ro

co

CO

co

X

co N >

T—

CO

co

Ol

N-

ct·

co

CT*

-

CO

CT*

-

ct·

to

CT*

co

CT*

T”

CO

b-

CT·

-

>u ČQ

co CN _

bCN

CO CN

σ> OJ

o co

CO

CM CO

05 CO

*T co

U5 CO

to co

rco

40 CO

o CO

o

M*

CM M-

CO M*

•tf

to

ř*· 'M’

to M·

CD *r

o ID

- 11 CZ 298533 B6

Poznámky

X ll_ ω

X co

X u_ ví

X ll~ ω

X u co

I H=^sS-'S

X ll_ co

1 H=^sS'^lS

X tl^ co

X h Λ CO II ω 11 CM co o 1 rll_ co o’ X o tl *ř ω

X <1 co

1 H- s-‘s |

X lt_ co

X !t~ co

to ra .c o o Q i u_ co

to ra -C O o CL X «_ CO

IO ra x: o o Q- X 11^ CO

X II CO

X 11^ co

X II CO

X Ιζ CO

X ll_ CO

X II CO

X II IA co ll co co o δ 11^ OJ

X tl_ CO

σ

ř

1

T z

X O

X z

1

t

1

a

1

a

1

a

t

1

a

1

|

a

ř—

6

1

n X ω o

Z

z

1

t

I

<

1

t

r

1

a

1

t

CL

4

1

z

X z

z

1

i

1

4

1

t

1

a

1

a

co + <0 co

1

t

1

r

t

.1

1

í

!

1

f

1

r

1

<

1

r

i

t

i

t

1

l

X z

1

f

a

1

a

t

|

N

O

7 72

1

t

J

O

»

o

1

o

1

t

1

a

1

a

1

Ct

1

t

i

1

T

1

t

ra -r o o CM X o CM

1

t

rt X Q O CM X o a CM

1

a

ra X Q O ΓΜ X o t co

n X ω O ÍM X o t CM

n X O O x¹O » CM

r) X o o X o <0

n X o O fN X o 1 CO

r> X o o CM X o a CM

a

A. o o <\ X o . 1 co

b> a

z υ 1 ΙΩ

X

u_ 4

LL· 1 M*

u. £Q b*

L_ £Q I r*

X

u. » in

CM ll 1 tfí

CM LL· i bUÍ

LL i b-

X

LL 1 tn

LL 1 b*

X

LL ώ

LL a to

u. 1 r-

LL 1 h*

u. to

X

<0 X

m X CM ω

X

v> cr

X

>

.

1

a

o

1

u

o

t

o

1

a

1

a

>

1

a

1

a

CO

a

E

co

CO

n

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

X

CO N >

CO

b-

i-·

CO

co

--

CM

co

CM

to

CM

Sl. c.

*·* tn

CM ID

co in

Μια

to to

CD LQ

N. ID

co LQ

cn LQ

o CD

T- (O

CM CD

CO co

M* CD

to CD

to to

bto

co CD

CT) CO

O N·

r-

CM b.

CO b-

M· b-

IO f*.

- 12CZ 298533 B6

>. je E '«3 C N O CL

X II co

X r> co

X II co

X ll_ ω

li ω

X lito

X II CO 1 cn

X II «m co 4 co II CO Λ X o II CM <0

X II vi CO 11 o co II cn X o 11 CN co o X O II CD

X lf_ co

X li m co II rt CO II co Λ -ΐΟ II <M cn o o li U)

X II m CO 11 χ*ϊ cn iicn A X o II ΓΝ cn o X o II co

X II co II m (Λ II CD r X o II CM CO o X O II ω

X II <o co II <·» CO n_ CD r> X o II (X CO o X o II co

X II m co 11 σι co IIco X o II co o X o 11 to

X 11 Ifí cn II n co 11 co Λ X υ ll <N ω s o II cn

X ‘1, cn 'U co 11co E o 1»- II (N CO O X o II co

X II <r> co II (*> ω 11^ ω >b c •2 II ω o X o II co

X 11 io cn H n co II cn >» E O *- 11 co o X o II co

X ttco

X II co

X 11cn

X II co

z 11cn

0

1

t

1

co

I

1

!

1

t

f

4

}-

1

»

1

₍

1

Ί- Ο

1

I

«

1

t

1

l

1

t

f

CL

>

r

_f

I

,

r

X

1

»

1

l

r

>

1

>

4

ω πω ω

1

t

1

>

1

>

1

4

1

t

i

t

1

<

•

r

i

1

4

J

1

t

1

l

1

4

1

4

i

N

T

•

1

¹

1

•

i

t

>

4

1

4

1

I

4

θ'

*0. Z r? 0 O <n T o t CO

X o II 1 o 4N Z o oOJ X o i co

X o 11 í o o* X o o ÍN X o co

X o ‘J 1 O CN 0 o X o i <O

X o o fN X o ri X^Io o rs X ω 1 00

τη _U O o <M X o cn X o o rs -Τ- Ο CO

<*) o o CN X O cn X o o (N X o 1 co

t

1

l

1

t

1

CN X o II X CJ 4N X o o ťN X 0 4 <O

CM δ II X 0 <N X o o (M X o 1 CO

CN -r 0 II X 0 CN X 0 o CM X 0 1 co

0 <N X o O CN -L. 0 CN

X o lil o <M X 0 o ÍN X 0 » CN

c rs £T

11. ιό

X

lL· 1 LO

ÚL· b»

X

LL »£J

LL 1 b*

LL uójX 1 .

-r

X

_r

X

u. ώ

LL 1 ID

Ll_ l

LL b-

X

U„ l Λ

’x t b

X

u. tn

LL b-

Z

LL 1 tn

co tr

X

23

X

Z

X

tf> X

X

ί -

X

T“

X

z

X

X“

|

1

i

1

»

,

co

cn

1

o

1

E

00

CO

co

CO

co

CO

co

00

co

<o

co

X

CN N >

CN

T~

-

b-

t—

v—

*·“

-

v·

-

CN

OJ

CN

>o ω

<0 r- _

bb*

CO b.

CD b-

CO

CN c0

co ©

Ν’ CO

«5 00

co

bC0

C3 00

CD co

o o

CD

CN cn

cO O

o· o

tn CD

to

b O)

CD O)

CD

O O

- 13 CZ 298533 B6

>> Jí Ξ -« c IN O CL

X 11 CO

z 11 m V) II •ni CO II co X <*» o 11 tN co 6 X o 11 v co

z II co II <n co II co z ď II CM CO o‘ X o II CO

X li V» CO II ΓΪ CO co ►wM X rr o II c/5¹o* X f? ω

X II ro co II co Λ X o II ua co II CM co o* X o 11 Mř co

z II r> co II co¹ z o 41 ua CO II « co o X o II CO

X co tl~ co A X o II ua CO II CO o 8 II co

T II o co 11 cn co II co N c Φ £» II CM co o X o II co

X II va CO II n CO II co á c Φ J3 11 CM CO o X ř co

X II XO co II n CD II co >. N C OJ X) 11 CM cn ó X o 11 co

X CO

X l(_ CO

X ll_ CO

X ll «Α CO II co Λ X u « co li co s o II ví

X 11 ua CO 11^ co <ň X o II rt co II CM CO o‘ X o II M co

X 11 co

X II co

Z 11 CO

z ll_ co

X II co ll_ <0 Λ X o II va co 11 co 8 o II * co

x II n co ll_ co A X o II va CO 11 CM co o X o II <9 CO

X II cn CO ll_ co Λ z o II an CO cm CO o X o u m

X co lt_ cn M X o II to CD ’L co o* X o II v>

•n Z o II VI CO ea CO 11 Λ <0 Q 4 'i? CO í I? ví

rt X o Ss 11 cn CO <1 ΓΜ CO x‘ II co ó r •T co

z II co

σ

1

t

1

4

1

t

i

1

i

r

1

t

1

I

i

1

«

4

i

1

H·

1

»

i

1

♦

r

1

t

a

1

i

4

I

0.

t

1

i

1

i

I

1

•

1

>

í

t

1

4

1

4

I

a

N00 + C0 ω

1

r

i

»

I

1

í

1

t

l

4

f

4

1

t

I

i

f

Ϊ

1

r

a

1

a

t

4

1

i

Nl

1

«

1

I

1

l

(

1

.

l

í

t

1

«

a

f

t

Z

X o III o <v z o o Λ x o l CM

4

t

í

i

1

z o o III o N X υ o í\ o 1 CO

n X o o 111 o X o o Λ X O CM

n X o o 111 o (M X o o CM X o 1 CN

1

n X o o fM X o CO

<n X o o CM X o ♦ co

<n Z o o CM X □ 1 co

<*> X o O ťN X o 4 CO

l

•

1

I

4

rt X o o ÍN X o 4 CO

_C

LL 1 N

X

U- iA

ll 1 r*-

X

u. tó

LL i N·

X

LL 1 IO

LL < N

X

LL 1 IO

X

LL u5

X

LL iA

LL t LO

X

LL 1 to

LL 1 tn

X

U. 1 in

LL tb

u. tn

ď

Z

z

X

in (£.

z

X

z

X

z

X

z

X

z

X

Z

X

Z

>

l

O

o

O

o

0

O

1

I

o

0

>

1

o

O

o

O

o

1

E

co

CO

co

CO

co

CO

co

X

CM N >

Τ'*

<r-

T-

T“

v*

T·

’Τ

CM

CN

T—

CM

CN

▼*·

*

T“

Ί“

CN

>d co

c

CM O t—

CO O v

T o

(Ω O

CO O

bo Ύ—

03 O

m o

o

CM

CO

LO a—

co

h—

CO V*

σ>

o CN T“

CM

CN CN

co CN

•M* CM

m CM

CO CM ar“

- 14CZ 298533 B6

Slouč. č.	Sůl nebo volná báze	T.T. (’C)	[a] _s ²⁵ (v methanolu)
1	fumarát	191-4	-
2	2-HC1	239-41	-
3	volná báze	203-4	-
4	volná báze	170-1	-
5	3.fumarát	98	-
6	volná báze	175-6	-
7	4/3 fumarát	140-3	-
8	volná báze	189-90	-
9	fumarát	200-1	-
10	3/2 fumarát	190-1	-
11	1/2 fumarát	210-2 (rozklad)	-
12	volná báze	165-7	-
13	volná báze	70-1	-
14	fumarát	208	-
15	volná báze	amorf.	-
16	2 fumarát	amorf.	-
17	volná báze	amorf.	-
18	fumarát	>225 (rozklad)	-
19	fumarát	>170 (rozklad]	-
20	volná báze	amorf.	-
21	1/2 fumarát	>245 (rozklad)	-
22	1/2 fumarát	>165 (sklo)	-
23	volná báze	176-7	-
24	volná báze	amorf.	-
25	1/2 fumarát	amorf.	-
26	3/4 fumarát	amorf.	-
27	1/2 fumarát	>240 (rozklad)	-
28	4/5 fumarát	amorf.	-
29	4/5 fumarát	amorf.	-
30	3/2 fumarát	sklo	-
31	5/4 fumarát	188-9	-
32	1/2 fumarát	>230 (rozklad)	-
33	fumarát	amorf.	-
34	fumarát	150-2	-
35	1/2 fumarát	247-8 (rozklad)	-
36	1/2 fumarát	>240 (rozklad)	-
37	fumarát	amorf.	-
38	HCI	amorf.	-
39	HCI	amorf.	-
40	HCI	220-4	-
41	HCI	>250 (rozklad)	-
42	1/2 fumarát	214-7 (rozklad)	-
43	1/2 fumarát	240-3	-
44	1/2 fumarát	220-2 (rozklad)	-
45	HCI	amorf.	-
46	fumarát	223-5	-
47	2/3fumarát	200-2	-
48	volná báze	sklo	-
49	volná báze	196-7	-
50	volná báze	181-2	-
51	1/2 fumarát	138,5-1	-
52	volná báze	190-5 (rozklad)	-
53	volná báze	sklo	-
54	volná báze	sklo	-
55	volná báze	sklo	-
56	1/2 fumarát	185-6	-

- 15CZ 298533 B6

Slouč. č.	Sůl nebo volná báze	T.T. (C)	[a]₀ ^2S (v methanolu)
57	fumarát	210-1 (rozklad)	-
58	2 fumarát	amorf.	-
59	volná báze	amorf.	-
60	1/2 fumarát	>250	-
61	fumarát	sklo	-
62	1/2 fumarát	245-7	-
63	3/2 fumarát	175-8	-
64	fumarát	sklo	-
65	volná báze	220-4 (rozklad)	-
66	volná báze	234-6 (rozklad)	-
67	volná báze	>280	-
68	HC1	sklo	-
69	fumarát	sklo	+28 (volná báze), Rkonf.
70	fumarát	sklo	+28 (volná báze), Rkonf.
71	fumarát	sklo	-
72	fumarát	sklo	-
73	fumarát	sklo	+25 (volná báze), Rkonf.
74	fumarát	212,5-14,5	-
75	fumarát	sklo	-
76	fumarát	sklo	-
77	fumarát	sklo	-
78	fumarát	sklo	-
79	fumarát	sklo	-
80	fumarát	sklo	-
81	fumarát	sklo	-
82	fumarát	sklo	-
83	fumarát	amorf.	-
84	volná báze	amorf.	-
85	volná báze	amorf.	-
86	1/2 fumarát	218-20	-
87	volná báze	sklo	-20 R-konf.
88	volná báze	sklo	+27 S-konf.
89	volná báze	sklo	-24 R-konf.
90	volná báze	sklo	+24 S-konf.
91	volná báze	184-5	-25 R-konf.
92	volná báze	181-3	+25 S-konf.
93	volná báze	sklo	-
94	volná báze	sklo	-
95	volná báze	sklo	-
96	volná báze	70-3	-
97	volná báze	73-5	-
98	fumarát	sklo	-
99	fumarát	sklo	+39 (volná báze), Rkonf.
100	fumarát	sklo	+36 (volná báze), Rkonf.
101	fumarát	sklo	+37 (volná báze), Rkonf.
102	volná báze	158-60	-
103	volná báze	181-2	-
104	volná báze	174-6	-
105	volná báze	sklo	-
106	volná báze	sklo	-
107	volná báze	sklo	-

- 16CZ 298533 B6

Slouč. č.	Sůl nebo volná báze	T.T. (^eC)	[0t]_D ²⁵ (^v methanolu)
108	volná báze	sklo	-
109	volná báze	207-10 (rozklad)	-
110	volná báze	197-9 (rozklad)	-
111	fumarát	sklo	-
112	fumarát	sklo	+31 (volná báze), Rkonf.
113	fumarát	sklo	+31 (volná báze), Rkonf.
114	volná báze	191-4	-
115	volná báze	190-2	-
116	volná báze	amorf.	0 S-konf.
117	fumarát	amorf.	S-konf.
118	volná báze	amorf.	R-konf.
119	volná báze	amorf.	0 R-konf.
120	volná báze	amorf.	-31 R-konf.
121	volná báze	amorf.	-28 R-konf.
122	volná báze	amorf.	+28 S-konf.
123	volná báze	amorf.	+32 S-konf.
124	volná báze	amorf.	-
125	volná báze	amorf.	-
126		amorf.	-2 R-konf.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty fenylpiperazinu obecného vzorce I:

io kde:

- X je 1) skupina vzorce 1 (1), kde:

- Si je atom vodíku nebo atom halogenu,

-17CZ 298533 B6

- S₂ a S₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

- S₄ jsou dva atomy vodíku nebo oxoskupina,

S₅ jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

- Y je CH₂, O nebo S, nebo 2) skupina vzorce 2 (2), kde S] má význam uvedený výše a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nebo 3) skupina vzorce 3 (3), kde Si má význam uvedený výše a Z je CH₂, O nebo N, nebo 4) skupina vzorce 4 (4),

- 18CZ 298533 B6 nebo 5) skupina vzorce 5 (5), kde S] má význam uvedený výše a A je O nebo N, vázaná k piperazinovému kruhu v poloze 5 nebo 8, nebo 6) skupina vzorce 6 (6), kde Si má význam uvedený výše a S₆ a S₇ jsou atomy vodíku nebo oxoskupina, nebo 7) skupina vzorce 7 kde jedna přerušovaná čára může být dvojná vazba, Si má význam uvedeny výše a

P=T=Q=dusík nebo P=T=dusík a Q=CH nebo CH₂ nebo P=Q=dusík a T=CH, CH₂, C-CH₃ nebo CH-CH₃ nebo P=dusík, T je CH nebo CH₂ a Q je atom síry

- mje2až6;

- nje0až2;

- Rs a Ró jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo R₅+Ré jsou skupina -(CH₂)-p, kde p je 3 až 5, a

-19CZ 298533 B6

- R? je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo Ró+R₇, když R₇ je v poloze 7 indolové skupiny, je skupina -(CH₂)_q, kde q je 2 až 4, a jejich soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde X je skupina vzorce 1, 2 nebo 3, kde symboly mají význam uvedený podle nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina vzorce 1, kde Si=S3=S₅=H, S₄=oxoskupina a S₂=CH₃, m je 3, R5=R₇,=H, n je 0 nebo 1 a R₇ je 5-fluor, a její soli.
4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

Λλ (11)

X—N NH ! II'.

podrobí za bazických podmínek reakci se sloučeninou obecného vzorce III r₅ kdy v těchto vzorcích mají symboly význam uvedený v nároku 1 a L je odstupující skupina.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Způsob přípravy kompozice podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že se sloučenina podle nároku 1 upraví do formy vhodné pro podávání.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení onemocnění CNS.