ES2244469T3 - Fenilpiperazinas como inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents
Fenilpiperazinas como inhibidores de la recaptacion de serotonina.Info
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Abstract
Derivados de fenilpiperazina de la fórmula (I): en la que: - X es 1) un grupo de la fórmula en la que - S1 es hidrógeno o halógeno, - S2 y S3 son independientemente hidrógeno, alquilo (1-6C), fenilo o bencilo, - S4 representa dos átomos de hidrógeno o un grupo oxo, - S5 es H o alquilo (1-4C), y - Y es CH2, O o S, o 2) un grupo de la fórmula en la que S1 tiene el significado anterior y R es H, alquilo (1-4C), alcoxialquilo (2-6C), alquenilo (2-4C) o alquinilo (2-4C),
Description
Fenilpiperazinas como inhibidores de la
recaptación de serotonina.
La invención se refiere a un grupo de nuevos
derivados de fenilpiperazina con un modo dual de acción: inhibición
de la recaptación de serotonina y una alta afinidad por los
receptores D_{2} de la dopamina.
Se conocen fenilpiperazinas que son potentes
inhibidores de la recaptación de serotonina a partir de la patente
alemana DE 197 30 989 A1. A partir de los documentos DE 43 33 254
A1 y WO-A-99/05140 se conocen
diferentes derivados de fenilpiperazina que comparten tanto la
inhibición de la recaptación de serotonina como una alta afinidad
por los receptores 5-HT_{1A}, mientras que el
documento EP-A-376607 describe otro
grupo más de derivados de fenilpiperazina con una alta afinidad por
los receptores 5-HT_{1A}.
Ninguno de los compuestos de las patentes citadas
anteriormente se demostró que poseyera el perfil farmacológico que
se cree que es útil para el tratamiento tanto de los síntomas
negativos como positivos de la psicosis, es decir, una combinación
de una alta afinidad por los receptores D_{2} de la dopamina y
una alta potencia como inhibidor de la recaptación de
serotonina.
El propósito de la presente invención fue
desarrollar compuestos con el perfil deseado.
La invención se refiere a un grupo de nuevos
derivados de fenilpiperazina de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- X es 1) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- S_{1} es hidrógeno o halógeno,
- S_{2} y S_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo (1-6C), fenilo o bencilo,
- S_{4} representa dos átomos de hidrógeno o un
grupo oxo,
- S_{5} es H o alquilo (1-4C),
y
- Y es CH_{2}, O o S,
\newpage
o 2) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y R es H, alquilo (1-4C),
alcoxialquilo (2-6C), alquenilo
(2-4C) o alquinilo
(2-4C),
o 3) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y Z es CH_{2}, O o
N,
o 4) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado
anterior,
o 5) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y A es O o N, unido al anillo de piperazina en
la posición 5 u
8,
o 6) un grupo de la fórmula
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y S_{6} y S_{7} representan átomos de
hidrógeno o un grupo
oxo,
o 7) un grupo de la fórmula
en la que una de las líneas
discontinuas pueden representar un doble enlace, S_{1} tiene el
significado anterior,
y
| P=T=Q=nitrógeno | |
| o | P=T=nitrógeno y Q=CH o CH_{2} |
| o | P=Q=nitrógeno y T=CH, CH_{2}, C-CH_{3} o CH-CH_{3} |
| o | P=nitrógeno, y T y Q son CH o CH_{2} |
| o | P=nitrógeno, T es CH o CH2 y Q es azufre |
- -
- m tiene el valor de 2 a 6;
- -
- n tiene el valor 0-2;
- -
- R_{5} y R_{6} son independientemente H o alquilo (1-3C); o R_{5}+R_{6} representan un grupo -(CH_{2})-_{p} en el que p tiene el valor 3-5, y
- -
- R_{7} es alquilo (1-3C), alcoxi (1-3C), halógeno o ciano; o R_{6}+R_{7} (R_{7} en la posición 7 del grupo indol) representan un grupo -(CH_{2})_{q} en el que q tiene el valor 2-4,
y sus sales, que muestran alta
afinidad por el receptor D_{2} de dopamina y son buenos
inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI, del inglés
serotonin reuptake
inhibitors).
Son compuestos preferidos de la invención
compuestos que tienen la fórmula (I) en la que X representa un
grupo de la fórmula (1), (2) o (3), en la que los símbolos tienen
los significados dados anteriormente y sus sales.
Son especialmente preferidos compuestos que
tienen la fórmula (I) en la que X es el grupo con la fórmula (1) en
la que S_{1}=H, S_{2}=CH_{3}, S_{3}=H, S_{4}=oxo,
S_{5}=H e Y es oxígeno, m es 3, R_{5}=R_{6}=hidrógeno, n es 0
ó 1 y R_{7} es 5-fluoro, y sus sales.
Se ha encontrado que los compuestos según la
invención muestran alta afinidad tanto por el receptor D_{2} de
la dopamina como por el sitio de recaptación de serotonina. Esta
combinación es útil para el tratamiento de la esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos, lo que permite un tratamiento más completo
de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo síntomas
positivos y síntomas negativos).
Sin embargo, algunos de los compuestos que tienen
la fórmula (I) muestran actividad como agonistas (parciales) de
receptores de la dopamina, haciéndoles particularmente adecuados
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos muestran actividad como
antagonistas en los receptores D_{2} de la dopamina puesto que
antagonizan potencialmente el comportamiento de ascensión inducido
por la apomorfina en ratones. Los compuestos también muestran
actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina, puesto
que potencian el comportamiento inducido por el
5-HTP en ratones.
Los compuestos son activos en modelos
terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por
ejemplo, la respuesta condicionada de evasión; Van der Heyden y
Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) y
antidepresivos o anxiolíticos (por ejemplo, supresión de la
vocalización inducida por el estrés; van der Poel et al.,
Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
En contraste con los antagonistas clínicamente
relevantes del receptor D_{2} de la dopamina, los compuestos
descritos tienen una baja propensión a inducir catalepsia en
roedores y, como tales, es probable que induzcan menos efectos
secundarios extrapiramidales que los agentes antipsicóticos
existentes.
La actividad inhibitoria de la recaptación de
serotonina inherente a estos compuestos puede ser responsable de
los efectos terapéuticos observados en modelos de comportamiento
sensibles a antidepresivos o a anxiolíticos.
Los compuestos se pueden utilizar para el
tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso
central causadas por alteraciones en los sistemas o dopaminérgico o
serotoninérgico, por ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad,
autismo, vértigo, depresión, alteraciones del conocimiento o de la
memoria, enfermedad de Parkinson y en particular esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos.
Los ácidos farmacológicamente aceptables con los
cuales los compuestos de la invención pueden formar sales de adición
de ácido adecuadas son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales
como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico y ácido
naftalensulfónico.
Cuando los compuestos comprenden un centro quiral
tanto la mezcla racémica como los enantiómeros individuales
pertenecen a la invención.
Los compuestos y sus sales de adición de ácido se
pueden convertir en formas adecuadas para la administración por
medio de procesos adecuados utilizando sustancias auxiliares tales
como materiales líquidos o sólidos que actúen como vehículos.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se
pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la
fórmula
en condiciones básicas con un
compuesto de la
fórmula
fórmulas en las cuales los símbolos
tienen los significados dados anteriormente, y L es un grupo de los
denominados salientes tal como un átomo de halógeno o un grupo
mesilato.
Los compuestos de piperazina que tienen la
fórmula (II) se pueden obtener como se describe en los documentos
EP 0138280, EP 0189612 y/o EP 0900792, o de manera análoga.
La preparación de las piperazinas que tienen la
fórmula (II) se puede llevar a cabo como se indica más adelante en
los esquemas (i)-(iv). Algunas de las rutas dan como resultado
derivados de piperazina ópticamente puros.
\newpage
Esquema
(i)
Esquema
(ii)
Esquema
(iii)
Esquema
(iv)
Los compuestos de partida que tienen la fórmula
(III) se pueden preparar según métodos conocidos para compuestos
análogos, como se describe por ejemplo en Organic Process Res. and
Dev. 1997 (1), 300-310.
La invención se ilustrará ahora por medio de los
siguientes Ejemplos:
Etapa 1 (esquema
i)
A una solución de cloronitrocatecol (6,45 g, 34
mmol) en DMSO seco (50 ml) se le añadió NaOH en polvo (2,72 g, 68
mmol). Después de agitar durante 30 minutos se añadió una solución
de mesilato de R-glicerolcetal (8,0 g, 38 mmol) en
DMSO (20 ml) y esta mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió en agua (200 ml), se acidificó con HCl 1N y se extrajo con
metil-t-butiléter. La fracción
orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
retirar el agente desecante y el disolvente al vacío, el aceite
resultante se sometió a cromatrografía ultrarrápida (SiO_{2},
eluyente PE/acetona=3/1). Rendimiento 9,29 g (90%) del
S-cetal.
Etapa 2 (esquema
i)
A una solución del S-cetal (31 g,
102 mmol) en ácido acético (120 ml) se le añadió HBr al 35% en
ácido acético (80 ml) y esta mezcla se hizo girar durante 2 horas
en un rotavapor en un baño de agua a 50ºC. La mezcla de reacción se
diluyó con etanol (96%, 250 ml), se enfrió en una mezcla de
sal/hielo y luego se añadió lentamente NaOH (50% en agua, 250 ml)
manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de añadir
etanol (250 ml) y agua (250 ml), la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadieron HCl
concentrado (aproximadamente 300 ml) y agua y se extrajo la mezcla
con acetato de etilo. Después de lavar la fracción orgánica con
NaHCO_{3} al 5% (4x500 ml), se retiró el disolvente al vacío y se
sometió el aceite resultante a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, eluyente PE/acetona=3/1).
Rendimiento 20,5 g (81%) del
R-benzodioxano en forma de aceite amarillo.
Etapa 3 (esquema
i)
A una solución de R-benzodioxano
(20 g, 81 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió KOH (4,56 g, 81 mmol).
Después de enfriar la solución roja en hielo/acetona se añadió
sulfato de dimetilo (23 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante
1,5 horas a temperatura ambiente. Después se añadió más KOH (4,56
g, enfriando) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
16 horas. Tras añadir agua (700 ml), se extrajo el producto con
acetato de etilo. Se retiró el acetato de etilo al vacío y se
sometió el aceite resultante a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, eluyente PE/acetona=4/1) obteniéndose
R-metoximetilbenzodioxano (12,3 g, 58%) en forma de
aceite amarillo. [\alpha]_{D}^{25}= -97º
(metanol).
Etapa 4 (esquema
i)
A una solución de
R-metoximetilbenzodioxano (5 g, 19 mmol) en etanol
(100 ml) y acetato de etilo (50 ml) se le añadió una cantidad
catalítica de Pd/C al 10% y se agitó la solución a presión
atmosférica de H_{2} a temperatura ambiente. Después de que la
cantidad calculada de H_{2} fue absorbida por la mezcla de
reacción, se retiró el catalizador por filtración y se concentró el
filtrado al vacío. Rendimiento 3,7 g (100%) del correspondiente
compuesto ani-
lino.
lino.
Etapa 5 (esquema
i)
Se disolvieron el compuesto anilino (4 g, 2 mmol)
y BCEA, es decir HN(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2}.HCl (3,7
g, 2 mmol) en clorobenzeno (100 ml). La mezcla se calentó a 150ºC
durante 16 horas, se concentró al vacío y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
diclorometano/metanol/hidróxido amónico=92/7,5/0,5). Rendimiento
3,67 g (68%) de la piperazina a,i.
La ruta está descrita anteriormente, es decir,
reacción del compuesto (II) con el compuesto (III). Los mesilatos
de la fórmula (III) se prepararon a partir de los correspondientes
alcoholes mediante procedimientos convencionales, es decir, con
MsCl/Et_{3}N.
Una mezcla de la piperazina a,i (3,6 g,
13,6 mmol), el mesilato de 5-floroindol (4,1 g,
15,1 mmol), trietilamina (2 ml) y una cantidad catalítica de KI en
CH_{3}CN (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, tras lo
cual la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, diclorometano/metanol/hidróxido
amónico =92/7,5/0,5). Rendimiento 3,77 de la base libre (aceite). La
base libre se disolvió en etanol y se añadió 1 equivalente de ácido
fumárico en etanol. Tras la retirada del disolvente se obtuvo el
compuesto nº 126 (4,3 g, 57%). [\alpha]_{D}^{25}= -2º
(metanol).
Etapa 1 (esquema
ii)
Se enfrió en hielo/sal (temperatura <10ºC) una
solución del aminofenol (37,3 g, 198 mmol), éster metílico del ácido
S-láctico (20 ml) y trifenilfosfina (58 g, 220
mmol) en THF (2000 ml). Luego se añadió lentamente una solución de
éster del ácido azodicarbóxico (DIAD, 43 ml, 218 mmol) en THF (400
ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentró la mezcla de reacción al vacío y se añadieron al residuo
etanol (500 ml) y HCl al 36% (125 ml). La mezcla se calentó a 100ºC
(desprendimiento de gas). Tras enfriar, el compuesto se aisló por
filtración y se lavó con etanol al 96% (aproximadamente 100 ml).
Rendimiento 42 g (87%).
Etapa 2 (esquema
ii)
Esta etapa es similar a la etapa 4 descrita en el
esquema i.
Etapa 3 (esquema
ii)
Esta etapa es similar a la etapa 5 descrita en el
esquema i, dando como resultado la formación de la piperazina
b,ii.
La ruta está descrita anteriormente, es decir,
reacción del compuesto (II) con el compuesto (III). La reacción se
lleva a cabo como está descrito en el ejemplo 2, partiendo de la
piperazina b,ii . Rendimiento 58% del compuesto nº 89,
[\alpha]_{D}^{25}= -24º (metanol).
Etapa 1 (esquema
iii)
Se enfrió en hielo (temperatura <10ºC) una
solución de la benzomorfolinona (10 g, 41 mmol; véase el esquema ii,
etapa 1) y KOH en polvo (2,3 g, 41 mmol) en DMF (100 ml). Tras
añadir 1 equivalente de MeI (2,55 ml, 41 mmol) se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas
y luego se vertió en agua. El precipitado se separó por filtración,
se lavó con agua y se secó. Rendimiento 10 g (95%) del compuesto de
NCH_{3}, p.f. 191-192;
[\alpha]_{D}^{25} = +7,5º (en THF).
Etapa 2 (esquema
iii)
Esta etapa es similar a la etapa 4 descrita en el
esquema i.
Etapa 3 (esquema
iii)
Esta etapa es similar a la etapa 5 descrita en el
esquema i, dando como resultado la formación de la piperazina
c,iii.
La ruta está descrita anteriormente, es decir,
reacción del compuesto (II) con el compuesto (III). La reacción se
lleva a cabo como está descrito en el ejemplo 2, partiendo de la
piperazina c,iii . Rendimiento 44% del compuesto nº 121,
[\alpha]_{D}^{25}= -28º (metanol).
Etapa 1 (esquema
iv)
Se añadió piridina (81 ml, 1 mol) a una solución
de
2-hidroxi-5-cloroanilina
(143,5 g, 1 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco. La mezcla se enfrió en
hielo (temperatura <10ºC) y luego se añadió lentamente una
solución de bromuro de
2-bromo-2-metil-propionilo
(163 ml, 1 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se vertió en
CH_{2}Cl_{2} (5000 ml) y agua (2000 ml). Se lavó la capa
orgánica con agua, se secó y se concentró al vacío hasta
aproximadamente 1 litro. El precipitado se separó por filtración,
se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se secó. Rendimiento 231 g (79%) del
compuesto de bromo, p.f. 172ºC.
Etapa 2 (esquema
iv)
A una suspensión del compuesto de bromo (60 g,
205 mmol) en agua (95 ml) se le añadió lentamente enfriando con
hielo ácido sulfúrico concentrado (7 ml) seguido de HNO_{3} al
70% (16 ml) y se continuó con la agitación durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después de enfriar en agua con hielo, el
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
metil-t-butiléter). Rendimiento 49
g (71%) del nitrocompuesto.
Etapa 3 (esquema
iv)
A una solución del nitrocompuesto (49 g, 145
mmol) en DMF (500 ml) se le añadió K_{2}CO_{3}. Esta mezcla se
calentó durante una hora a 150ºC, luego se enfrió y se vertió en
una mezcla de agua/acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó
con bicarbonato sódico (al 5% en agua), HCl (2N) y agua
respectivamente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
metil-t-butiléter/PE = 1/1).
Rendimiento 23 g (62%).
Etapa 4 (esquema
iv)
Esta etapa es similar a la etapa 4 descrita en el
esquema i.
Etapa 5 (esquema
iv)
Esta etapa es similar a la etapa 5 descrita en el
esquema i, conduciendo a la formación de la piperazina d,iv.
La ruta está descrita anteriormente, es decir,
reacción del compuesto (II) con el compuesto (III). La reacción se
lleva a cabo como está descrito en el ejemplo 2, partiendo de la
piperazina d,iv . Rendimiento 20% del compuesto nº 115.
Los compuestos indicados en las siguientes tablas
se han preparado según el método de los ejemplos anteriores.
\newpage
| Comp. n° | Sal o base libre | P.F.(ºC) | [\alpha]_{D}^{25} (en metanol) |
| 1 | fumarato | 192-4 | - |
| 2 | 2-HCl | 239-41 | - |
| 3 | base libre | 203-4 | - |
| 4 | \hskip0,5cm '' | 170-1 | - |
| 5 | 3.fumarato | 98 | - |
| 6 | base libre | 175-6 | - |
| 7 | 4/3. fumarate | 140-3 | - |
| 8 | base libre | 189-90 | - |
| 9 | fumarato | 200-1 | - |
| 10 | 3/2. fumarato | 190-1 | - |
| 11 | 1/2. fumarato | 210-2 (desc.) | - |
| 12 | base libre | 165-7 | - |
| 13 | base libre | 70-1 | - |
| 14 | fumarato | 208 | - |
| 15 | base libre | amorfo | - |
| 16 | 2. fumarato | amorfo | - |
| 17 | base libre | amorfo | - |
| 18 | fumarato | >225 (desc.) | - |
| 19 | fumarato | >170 (desc.) | - |
| 20 | base libre | amorfo | - |
| 21 | 1/2. fumarato | >245 (desc) | - |
| 22 | 1/2. fumarato | >165 (vítreo) | - |
| 23 | base libre | 176-7 | - |
| 24 | base libre | amorfo | - |
| 25 | 1/2. fumarato | amorfo | - |
| 26 | 3/4. fumarato | amorfo | - |
| 27 | 1/2. fumarato | >240 (desc) | - |
| 28 | 4/5. fumarato | amorfo | - |
| 29 | \hskip0,5cm '' | amorfo | - |
| 30 | 3/2. fumarato | vítreo | - |
| 31 | 5/4. fumarato | 188-190 | - |
| 32 | 1/2. fumarato | >230 (desc) | - |
| 33 | fumarato | amorfo | - |
\newpage
(Continuación)
| Comp. n° | Sal o base libre | P.F.(ºC) | [\alpha]_{D}^{25} (en metanol) |
| 34 | fumarato | 150-2 | - |
| 35 | 1/2. fumarato | 247-8 (desc) | - |
| 36 | 1/2. fumarato | > 240 (desc) | - |
| 37 | fumarato | amorfo | - |
| 38 | HCl | amorfo | - |
| 39 | HCl | amorfo | - |
| 40 | HCl | 220-4 | - |
| 41 | HCl | >250 (desc) | - |
| 42 | 1/2. fumarato | 214-7 (desc) | - |
| 43 | 1/2. fumarato | 240-3 | - |
| 44 | 1/2. fumarato | 220-2 (desc) | - |
| 45 | HCl | amorfo | - |
| 46 | fumarato | 223-5 | - |
| 47 | 2/3. fumarato | 200-2 | - |
| 48 | base libre | vítreo | - |
| 49 | base libre | 196-7 | - |
| 50 | base libre | 181-2 | - |
| 51 | 1/2. fumarato | 138,5-41 | - |
| 52 | base libre | 190-5 (desc) | - |
| 53 | base libre | vítreo | - |
| 54 | base libre | vítreo | - |
| 55 | base libre | vítreo | - |
| 56 | 1/2. fumarato | 185-6 | - |
| 57 | fumarato | 210-1 (desc) | - |
| 58 | 2. fumarato | amorfo | - |
| 59 | base libre | amorfo | - |
| 60 | 1/2. fumarato | >250 | - |
| 61 | fumarato | vítreo | - |
| 62 | 1/2. fumarato | 245-7 | - |
| 63 | 3/2. fumarato | 175-8 | - |
| 64 | fumarato | vítreo | - |
| 65 | base libre | 220-4 (desc) | - |
(Continuación)
| Comp. n° | Sal o base libre | P.F.(ºC) | [\alpha]_{D}^{25} (en metanol) |
| 66 | base libre | 234-6 (desc) | - |
| 67 | base libre | >280 | - |
| 68 | HCl | vítreo | - |
| 69 | fumarato | vítreo | +28 (base libre), conf. R |
| 70 | fumarato | vítreo | +28 (base libre), conf. R |
| 71 | fumarato | vítreo | - |
| 72 | fumarato | vítreo | - |
| 73 | fumarato | vítreo | +25 (base libre), conf. R |
| 74 | base libre | 212,5-14,5 | - |
| 75 | fumarato | vítreo | - |
| 76 | fumarato | vítreo | - |
| 77 | fumarato | vítreo | - |
| 78 | fumarato | vítreo | - |
| 79 | fumarato | vítreo | - |
| 80 | fumarato | vítreo | - |
| 81 | fumarato | vítreo | - |
| 82 | fumarato | vítreo | - |
| 83 | fumarato | amorfo | - |
| 84 | base libre | amorfo | - |
| 85 | base libre | amorfo | - |
| 86 | 1/2. fumarato | 218-20 | - |
| 87 | base libre | vítreo | -26 conf. R. |
| 88 | base libre | vítreo | +27 conf. S. |
| 89 | base libre | vítreo | -24 conf. R. |
| 90 | base libre | vítreo | +24 conf. S. |
| 91 | base libre | 184-5 | -25 conf. R. |
| 92 | base libre | 181-3 | +25 conf. S. |
| 93 | base libre | vítreo | - |
| 94 | base libre | vítreo | - |
| 95 | base libre | vítreo | - |
| 96 | base libre | 70-3 | - |
| 97 | base libre | 73-5 | - |
(Continuación)
| Comp. n° | Sal o base libre | P.F.(ºC) | [\alpha]_{D}^{25} (en metanol) |
| 98 | fumarato | vítreo | - |
| 99 | fumarato | vítreo | +39 (base libre), conf. R |
| 100 | fumarato | vítreo | +36 (base libre), conf. R |
| 101 | fumarato | vítreo | +37 (base libre), conf. R |
| 102 | base libre | 158-60 | - |
| 103 | base libre | 181-2 | - |
| 104 | base libre | 174-6 | - |
| 105 | base libre | vítreo | - |
| 106 | base libre | vítreo | - |
| 107 | base libre | vítreo | - |
| 108 | base libre | vítreo | - |
| 109 | base libre | 207-10 (desc) | - |
| 110 | base libre | 197-9 (desc) | - |
| 111 | fumarato | vítreo | - |
| 112 | fumarato | vítreo | +31 (base libre), conf. R |
| 113 | fumarato | vítreo | +31 (base libre), conf. R |
| 114 | base libre | 191-4 | - |
| 115 | base libre | 190-2 | - |
| 116 | base libre | amorfo | 0 conf. S. |
| 117 | fumarato | amorfo | conf. S |
| 118 | base libre | amorfo | conf. R |
| 119 | base libre | amorfo | 0 conf. R |
| 120 | base libre | amorfo | -31 conf. R |
| 121 | base libre | amorfo | -28 conf. R |
| 122 | base libre | amorfo | +28 conf. S |
| 123 | base libre | amorfo | +32 conf. S |
| 124 | base libre | amorfo | - |
| 125 | base libre | amorfo | - |
| 126 | fumarato | amorfo | -2 conf. R |
Claims (7)
1. Derivados de fenilpiperazina de la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- X es 1) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- S_{1} es hidrógeno o halógeno,
- S_{2} y S_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo (1-6C), fenilo o bencilo,
- S_{4} representa dos átomos de hidrógeno o un
grupo oxo,
- S_{5} es H o alquilo (1-4C),
y
- Y es CH_{2}, O o S,
o 2) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y R es H, alquilo (1-4C),
alcoxialquilo (2-6C), alquenilo
(2-4C) o alquinilo
(2-4C),
\newpage
o 3) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y Z es CH_{2}, O o
N,
o 4) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado
anterior,
o 5) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y A es O o N, unido al anillo de piperazina en
la posición 5 u
8,
o 6) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que S_{1} tiene el
significado anterior y S_{6} y S_{7} representan átomos de
hidrógeno o un grupo
oxo,
\newpage
o 7) un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que una de las líneas
discontinuas puede representar un doble enlace, S_{1} tiene el
significado anterior,
y
- -
- m tiene el valor de 2 a 6;
- -
- n tiene el valor 0-2;
- -
- R_{5} y R_{6} son independientemente H o alquilo (1-3C); o R_{5}+R_{6} representan un grupo -(CH_{2})-_{p} en el que p tiene el valor 3-5, y
- -
- R_{7} es alquilo (1-3C), alcoxi (1-3C), halógeno o ciano; o R_{6}+R_{7} (R_{7} en la posición 7 del grupo indol) representan un grupo -(CH_{2})_{q} en el que q tiene el valor 2-4,
y sus
sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X representa un grupo de la fórmula (1), (2) o (3), en la que
los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación
1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es el grupo que tiene la fórmula (1), en la que
S_{1}=S_{3}=S_{5}=H, S_{4}=oxo y S_{2}=CH_{3}, m es 3,
R_{5}=R_{6}=H, n es 0 ó 1, y R_{7} es
5-fluoro, y sus sales.
4. Método para la preparación de compuestos según
la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto que
tiene la fórmula (II)
se hace reaccionar en condiciones
básicas con un compuesto que tiene la fórmula
(III)
fórmulas en las que los símbolos
tienen los significados dados en la reivindicación 1, y L es un
grupo de los denominados
salientes.
5. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto según la reivindicación 1 como un componente
activo.
6. Un método para preparar una composición según
la reivindicación 5, caracterizado porque un compuesto de la
reivindicación 1 es transformado en una forma adecuada para la
administración.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de un agente para el tratamiento de trastornos
del SNC.
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