NO321887B1 - Nye fenylpiperazinderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og anvendelse derav - Google Patents

Nye fenylpiperazinderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO321887B1
NO321887B1 NO20020810A NO20020810A NO321887B1 NO 321887 B1 NO321887 B1 NO 321887B1 NO 20020810 A NO20020810 A NO 20020810A NO 20020810 A NO20020810 A NO 20020810A NO 321887 B1 NO321887 B1 NO 321887B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
NO20020810A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020810L (no
NO20020810D0 (no
Inventor
Roelof Van Hes
Cornelis Gerrit Kruse
Johannes A M Van Der Heijden
Bernhard J Van Vliet
Jacobus Tipker
Gerben M Visser
Martinus T M Tulp
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of NO20020810L publication Critical patent/NO20020810L/no
Publication of NO20020810D0 publication Critical patent/NO20020810D0/no
Publication of NO321887B1 publication Critical patent/NO321887B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fenylpiperazinderivater, farmasøytisk sammenseting inneholdende slike derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling og anvendelse derav.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en gruppe nye fenylpiperazinderivater som er kjennetegnet ved at de har formelen (I):
der:
- X er 1) en gruppe med formelen
der
- Si er hydrogen eller halogen,
- S2og S3er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl (1-6C), fenyl eller benzyl,
- S4står for to hydrogenatomer eller en oksogruppe,
- Sj er H eller alkyl (1-4C), og
- Y er CH2eller S,
eller 2) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og R er H, alkyl (1-4C), alkoksyalkyl (2-6C), alkenyl (2-4C) eller alkynyl (2-4C),
eller 3) en gruppe med formelen
der Si har betydningen som angitt over og Z er CH2eller N,
eller 4) en gruppe med formelen
der Si har betydningen som angitt over,
eller 5) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og A er O eller N, bundet til piperazinringen i posisjon 5 eller 8,
eller 6) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og S«og S7står for hydrogenatomer eller en oksogruppe,
eller 7) en gruppe med formelen
der én av de stiplede linjene kan stå for en dobbeltbinding, Si har den ovenfor angitte betydningen, og
P=T=Q=nitrogen
eller P=T=nitrogen og Q=C
eller P=Q=nitrogen og T=C eller C-CH3
eller P=nitrogen, T er karbon og Q er svovel
- m har verdien 2 til 6; - n har verdien 0 til 2; - R3og Rg er uavhengig av hverandre H eller alkyl (1-3C); eller Rj+R*står for en gruppe -(CH2)-Pder p har verdien 3-5, og - R7 er alkyl (1-3C), alkoksy (1-3C), halogen eller cyano; eller R6+R7 (R7 i posisjon 7 på indolgruppen) står for en gruppe -(CH2)q der q har verdien 2-4,
og salter derav, som viser høy affinitet til dopamin D2-reseptoren og er gode serotonin-gjenopptakshemmere (SRI's).
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) der X står for en gruppe med formelen (1), (2) eller (3), der symbolene har betydningene som angitt over og salter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I) der X er gruppen med formelen (I) der Si=H, S2=CH3, S3=H, S4=okso, Ss=H og Y er oksygen, m er 3, R5=R6=hydrogen, n er 0 eller 1 og R7er 5-fluor,
og salter derav.
Det er funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser høy affinitet til både dopamin D2-reseptoren og serotonin-gjenopptakssetet. Kombinasjonen er nyttig ved behandlingen av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser som muliggjør en mer fullstendig behandling av alle sykdomssymptomer (for eksempel positive symtomer og negative symptomer).
Imidlertid viser noen av forbindelsene med formel (I) (delvis) agonistaktivitet ved dopaminreseptorer, hvilket gjør dem spesielt egnede til behandling av Parkinson's sykdom.
Forbindelsene viser aktivitet som antagonister ved dopamin D2-reseptorer hvor de potensielt motvirker apomorfin-indusert klatrende oppførsel hos mus. Forbindelsene viser også aktivitet som nemmere av serotonin-gjenopptak, da de potensierer 5-http-indusert adferd hos mus.
Forbindelsene er aktive i terapeutiske modeller som er følsomme for klinisk relevante antipsykotiske midler (for eksempel den betingede unngåelsesresponsen; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) og antidepressive midler eller angstdempende midler (for eksempel undertrykkelse av stress-indusert vokalisering; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989,97:147-148).
I motsetning til klinisk relevante dopamin D2-reseptorantagonister har de beskrevne forbindelsene lav tilbøyelighet til å indusere katalepsi hos gnagere og er således tilbøyelig til å indusere færre ekstrapyramidale bivirkninger enn eksisterende antipsykotiske midler.
Den inhiberende aktiviteten av serotonin-gjenopptak som er iboende i disse forbindelsene kan være ansvarlige for de terapeutiske effektene som observeres ved adferdsmodeller som er følsomme for enten antidepressiva eller anxiolytika.
Forbindelsene kan anvendes ved behandlingen av påvirkninger eller sykdommer i sentralnervesystemet forårsaket av forstyrrelser i enten de dopaminergiske eller serotonergiske systemene, for eksempel: aggresjon, angstforstyrrelser, autisme, svimmelhet, depresjon, forstyrrelser av kognisjon eller hukommelse, Parkinson's sykdom, og spesielt ved schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser.
Oppfinnelsen tilveiebringer således anvendelse av en forbindelse av formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som er kjennetegnet ved at den omfatter minst én forbindelse av formel (I) som aktiv komponent.
Farmakologisk akseptable syrer som forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne egende syreaddisjonssalter med er for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, og organiske syrer, slik som sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og naftalensulfonsyre.
Når forbindelsene omfatter et chiralt senter tilhører både den racemiske blandingen og de individuelle enantiomerene oppfinnlesen.
Forbindelsene og deres syreaddisjonssalter kan bringes til former somm er egnet for adiministrasjon ved hjelp av egende prosesser ved å benytte hjelpende substanser, slik som flytende og faste bærematerialer.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved omsetning av en forbindelse med formelen under basiske betingleser, med en forbindelse med formelen
der symbolene i formlene har betydningene som gitt over, og L er en såkalt utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en mesylatgruppe.
Piperazinforbindelsene med formel (H) kan oppnås som beksrevet i EP 0 138 280, EP 0 189 612 og/eller EP 0 900 792, eller på en analog måte.
Fremstillingen av piperzinene med formel (H) kan utføres som indikert i skjemaene (i)-(iv) nedenfor. Noen av rutene resulterer i optisk rene piperazinderivater. Utgangsforbindelsene med formel (III) som fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjente for analoge forbindelser, som beskrevet for eksempel i Organic Process Res. and Dev. 1997(1), 300-310.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved hjelp av de følgende eksemplene:
Eksempel 1: fremstilling av forbindelse a. i ( se skjema i)
Trinn 1 (skjema i): Til en løsning av klornitrokatakol (6,45 g, 34 mmol) i tørr DMSO (50 ml) ble pulverisert NaOH (2,72 g, 68 mmol) tilsatt. Etter røring i 30 minutter ble en løsning av R-glyserolketalmesylat (8,0 g, 38 mmol) i DMSO (20 ml) tilsatt og denne blandingen ble varmet ved 80°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i vann (200 ml), surgjort med IN HC1 og ekstrahert med metyl t-butyleter. Den organiske fraksjonen ble vasket med vann og tørket over MgS04. Etter fjerning av det tørre middelet og løsningsmiddelet under vakuum ble den oppnådde oljen underkastet flash-kromatografi (Si02, eluent PE/aceton=3/l).
Utbytte 9,29 g (90 %) av S-ketalet.
Trinn 2 (skjema i): Til en løsning av S-ketalet (31 g, 102 mmol) i eddiksyre (120 ml) ble 35 % HBr i eddiksyre (80 ml) tilsatt og denne blandingen ble rotert i 2 timer på en rotavapor i et vannbad på 50°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etanol (96 %, 250 ml), avkjølt i en salt/is-blanding og deretter ble NaOH (50 % i vann, 250 ml) tilsatt langsomt, og temperaturen ble holdt under 15°C. Etter tilsetning av etanol (250 ml) og vann (250 ml) ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble konsentrert HC1 (omtrent 300 ml) og vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter å ha vasket den organiske fraksjonen med 5 % NaHC03(4x500 ml), ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum og den oppnådde oljen ble underkastet flash-kromatografi (SiC>2, eluent PE/aceton=3/l).
Utbytte 20,5 g (81 %) av R-benzodioksanet som en gul olje.
Trinn 3 (skjema i): Til en løsning av R-benzodioksan (20 g, 81 mmol) i DMF (200 ml) ble KOH (4,56 g, 81 mmol) tilsatt. Etter avkjøling ble den røde løsningen i is/aceton-dimetylsulfat (23 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 time ved romtemperatur. Deretter ble mer KOH (4,56 g, for avkjøling) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter tilsetning av vann (700 ml) ble produktet ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble fjernet under vakuum og den oppnådde oljen ble underkastet flash-kromatografi (Si02, eluent PE/aceton=4/l) hvilket ga R-metoksymetylbenzodioksan (12,3 g, 58 %) som en gul olje. [a]o<25>= -97° (metanol).
Trinn 4 (skjema i): Til en løsning av R-metoksymetylbenzodioksan (5 g, 19 mmol) i etanol (100 ml) og etylacetat (50 ml) ble en katalytisk mengde av 10 % Pd/C tilsatt og løsningen ble ristet under atmosfærisk H2-trykk ved romtemperatur. Etter den beregnede mengden H2var tatt opp i reaksjonsblandingen ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Utbytte 3,7 g (100 %) av den tilsvarende anilin-forbindelsen.
Trinn 5 (skjema i): Anilin-forbindelsen (4 g, 2 mmol) og BCEA, dvs. HN(CH2CH2C1)2. HC1 (3,7 g, 2 mmol) ble oppløst i klorbenzen (100 ml). Blandingen ble varmet opp til 150°C i 16 timer, konsentrert under vakuum og renset ved flash-kromatografi (Si02, dildormetan/metanol/ammoniumhydroksid=92/7,5/0,5).
Utbytte 3,67 g (68 %) av piperazin aj.
Eksempel 2: fremstilling av forbindelse nr. 126
Ruten er beskrevet over, dvs. reaksjon av forbindelse (II) med forbindelse ( UT). Mesylatene med formel (III) ble fremstilt fra de tilsvarende alkoholene ved standard prosedyrer, for eksempel med MsCl/EtaN.
En blanding av piperiazinet aj (3,6 g, 13,6 mmol), 5-fluor-indol-mesylatet (4,1 g, 15,1 mmol), trietylamin (2 ml) og en katalytisk mengde av Kl i CH3CN (100 ml) ble oppvarmet under refluks i løpet av 18 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi (SiC<2, diklormetan/metanol/- arnmoniurnhydroksid=92/7,5/0,5). Utbytte 3,77 g av den frie basen (olje). Den frie basen ble oppløst i etanol og 1 ekvivalent fumarsyre ble tilsatt til etanolen. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble forbindelse nr. 126 oppnådd (4,3 g, 57 %). [a]o<25>= -2°
(metanol).
Eksempel 3: fremstilling av forbindelse b. ii ( se skjema ii)
Trinn 1 (skjema ii): En løsning av aminofenol (37„3 g, 198 mmol), S-melkesyre-metylester (20 ml) og trifenylfosfin (58 g, 220 mmol) i THF (2000 ml) ble avkjølt i is/salt (temperatur <10°C). Så ble en løsning av azodikarboksylsyreester (DIAD, 43 ml, 218 mmol) i THF (400 ml) tilsatt langsomt. Etter røring ved romtemperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og etanol (500 ml) og 36 % HC1 (125 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble oppvarmet til 100°C (utvikling av gass). Etter avkjøling ble forbindelsen isolert ved filtrering og vasket med 96 % etanol (omtrent 100 ml). Utbytte 42 g (87 %).
utvikling av gass). Etter avkjøling ble forbindelsen isolert ved filtrering og vasket med 96 % etanol (omtrent 100 ml). Utbytte 42 g (87 %).
Trinn 2 (skjema ii): Dette trinnet er likt med trinn 4 som er beskrevet i skjema i.
Trinn 3 (skjema ii): Dette trinnet er likt med trinn 5 som beskrevet i skjema i, og resulterer i dannelsen av piperazinet b,ii.
Eksempel 4: fremstilling av forbindelse nr. 89
Ruten er beskrevet over, dvs. reaksjon av forbindelse (II) med forbindelse (III). Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 2, ved å starte med piperazinet b,ii. Utbytte 58 % av forbindelse nr. 89, [a]D<25>= -24° (metanol).
Eksempel 5: fremstillin<g>av forbindelse c. iii ( se skjema iii)
Trinn 1 (skjema iii): En løsning av benzomorfolinon (10 g, 41 mmol; se skjema ii, trinn 1) og pulverisert KOH (2,3 g, 41 mmol) i DMF (100 ml) ble avkjølt i is (temperatur
<10°C). Etter tilsetning av 1 ekvivalent Mel (2,55 ml, 41 mmol) ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i omtrent 1,5 time og deretter helt over i vann. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Utbytte 10 g (95 %) av NCH3-forbindelsen, smp. 191-192°C; [cc]D<25>= +7,5° (i THF).
Trinn 2 (skjema iii): Dette trinnet er likt med trinn 4 som beskrevet i skjema i.
Trinn 3 (skjema iii): Dette trinnet er likt til trinn 5 som beskrevet i skjema i, og resulterer i dannelsen av piperazinet c,iii.
Eksempel 6: fremstilling av forbindelse nr. 121
Ruten er beskrevet over, dvs. reaksjon av forbindelse (II) med forbindelse (111). Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 2, ved å starte med piperazinet c,iii. Utbytte 44 % av forbindelse nr. 121, [a]D<25>= -28° (metanol).
Eksempel 7: fremstilling av forbindelse d. iv ( se skjema iv)
Trinn 1 (skjema iv): Pyridin (81 ml), 1 mol) ble tilsatt til en løsning av 2-hydroksy-5-kloranilin (143,5 g, 1 mol) i tørr CH2CI2. Blandingen ble avkjølt på is (temperatur
<10°C) og deretter ble en løsning av 2-brom-2-metyl-propionylbromid (163 ml, 1 mol) i CH2CI2(100 ml) tilsatt langsomt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og ble helt over i CH2CI2(5000 ml) og vann (2000 ml). Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under vakuum til omtrent 1 liter. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med CH2C12og tørket. Utbytte 231 g (79 %) of brom-forbindelsen, smp. 172°C.
Trinn 2 (skjema iv): Til en suspensjon av brom-forbindelsen (60 g, 205 mmol) i vann (95 ml) ble konsentrert svovelsyre (7 ml) tilsatt langsomt under isavkjøling etterfulgt av 70 % HNO3(16 ml) og røringen ble opprettholdt i 2 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling i isvann ble bunnfallet filtrert fra, vasket med vann og renset ved kromatografi (Si02, metyl t-butyleter). Utbytte 49 g (71 %) av nitro-forbindelsen.
Trinn 3 (skjema iv): Til en løsning av nitro-forbindelsen (49 g, 145 mmol) i DMF (400 ml) ble K2CO3tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 150°C, og deretter avkjølt og helt over i en blanding vann/etylacetat. Den organiske fraksjonen ble vasket med henholdsvis natriumbikarbonat (5 % i vann), HC1 (2N) og vann. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved flash-kromatografi (SiC>2, metyl t-butyleter/PE=l/l). Utbytte 23 g (62 %).
Trinn 4 (skjema iv): Dette trinnet er likt med trinn 4 beskrevet i skjema i.
Trinn 5 (skjema iv): Dette trinnet er likt med trinn 5 beskrevet i skjema i, og fører til dannelsen av piperazinet d,iv.
Eksempel 8: fremstilling av forbindelse nr. 115
Ruten er beskrevet over, dvs. reaksjon av forbindelse (119 med forbindelse (III). Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 2, ved å starte med piperazinet d,iv. Utbytte 20 % av forbindelse nr. 115.
Forbindelsene som er opplistet i de følgende tabellene er fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksemplene over.

Claims (7)

1. Fenylpiperazinderivater med formelen (I):
der: - X er 1) en gruppe med formelen
der - Si er hydrogen eller halogen, - S2og S3er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl (1-6C), fenyl eller benzyl, - S4står for to hydrogenatomer eller en oksogruppe, - S5er H eller alkyl (1-4C), og - Y er CH20 ellerS, eller 2) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og R er H, alkyl (1-4C), alkoksyalkyl (2-6C), alkenyl (2-4C) eller alkynyl (2-4C), eller 3) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og Z er CH2O eller N, eller 4) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen, eller 5) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og A er O eller N, bundet til piperazinringen i posisjon 5 eller 8, eller 6) en gruppe med formelen
der Si har den ovenfor angitte betydningen og S6og S7står for hydrogenatomer eller en oksogruppe, eller 7) en gruppe med formelen
der én av de stiplede linjene kan stå for en dobbeltbinding, Si har den ovenfor angitte betydningen, og P=T=Q=nitrogen eller P=T=nitrogen og Q=C eller CH2 eller P=Q=nitrogen og T=CH, C-CH3, CH2eller CH-CH3 eller P=nitrogen, T er karbon og Q er svovel - m har verdien 2 til 6; - n har verdien 0 til 2; - R5og R6er uavhengig av hverandre H eller alkyl (1-3C); eller R5+R6står for en gruppe -{CH2)-p der p har verdien 3-5, og - R7er alkyl (1-3C), alkoksy (1-3C), halogen eller cyano; eller R6+R7(R7i posisjon 7 på indolgruppen) står for en gruppe -(CH2)q der q har verdien 2-4, og salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X står for en gruppe med formelen (1), (2) eller (3), der symbolene har betydningene som angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er gruppen med formel (I), der Si=S3=S5=H, S4=okso og S2=CH3, m er 3, R5=Ré=H, n er 0 eller 1, og R7er 5-fluor, og salter derav.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med formel (II) omsettes under basiske betingelser med en forbindelse med formel ( UT)
der symbolene i formlene har betydningene som angitt i krav 1, og L er en såkalt utgående gruppe.
5. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1 som en aktiv komponent.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning ifølge krav 5,karakterisert vedat forbindelsen ifølge krav 1 anbringes på en form som er egnet for administrering.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser.
NO20020810A 1999-08-23 2002-02-19 Nye fenylpiperazinderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og anvendelse derav NO321887B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202710 1999-08-23
NL1012888 1999-08-23
PCT/EP2000/008190 WO2001014330A2 (en) 1999-08-23 2000-08-22 Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020810L NO20020810L (no) 2002-02-19
NO20020810D0 NO20020810D0 (no) 2002-02-19
NO321887B1 true NO321887B1 (no) 2006-07-17

Family

ID=26153354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020810A NO321887B1 (no) 1999-08-23 2002-02-19 Nye fenylpiperazinderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og anvendelse derav

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7067513B1 (no)
EP (1) EP1212320B1 (no)
JP (1) JP4919565B2 (no)
KR (1) KR100634039B1 (no)
CN (1) CN1155596C (no)
AR (1) AR031526A1 (no)
AT (1) ATE299142T1 (no)
AU (1) AU772189B2 (no)
BR (1) BR0013498A (no)
CA (1) CA2379021C (no)
CZ (1) CZ298533B6 (no)
DE (1) DE60021194T2 (no)
DK (1) DK1212320T3 (no)
ES (1) ES2244469T3 (no)
HK (1) HK1051199A1 (no)
HU (1) HUP0203194A3 (no)
IL (2) IL148218A0 (no)
MX (1) MXPA02001919A (no)
NO (1) NO321887B1 (no)
NZ (1) NZ517900A (no)
PL (1) PL201178B1 (no)
PT (1) PT1212320E (no)
RU (1) RU2246494C2 (no)
SI (1) SI1212320T1 (no)
SK (1) SK287018B6 (no)
TR (1) TR200200460T2 (no)
TW (1) TWI286136B (no)
UA (1) UA74160C2 (no)
WO (1) WO2001014330A2 (no)
ZA (1) ZA200201829B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
DE60303376T2 (de) * 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DK1562918T3 (da) * 2002-11-08 2008-05-05 Hoffmann La Roche Substituerede benzoxazinoner og anvendelser deraf
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0518370A2 (pt) * 2004-12-07 2008-11-18 Solvay Pharm Bv composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para preparar uma composiÇço, e, uso de um composto
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
SA05260390B1 (ar) * 2004-12-07 2009-04-01 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين
PT1827427E (pt) * 2004-12-08 2008-11-03 Solvay Pharm Bv Compostos, composição farmacêutica, método de preparar uma composição, e, uso de um composto
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
AR055424A1 (es) * 2005-09-12 2007-08-22 Wyeth Corp Formulacion de liberacion sostenida y usos de la misma
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5314896A (en) 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AR004229A1 (es) 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
WO1999005140A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
DE69819266T2 (de) * 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
IL139962A0 (en) * 1998-06-19 2002-02-10 Lundbeck & Co As H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
AU765317C (en) * 1998-06-19 2004-05-20 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
EP1336406A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203194A2 (hu) 2003-01-28
US20090143406A1 (en) 2009-06-04
US20060293313A1 (en) 2006-12-28
KR100634039B1 (ko) 2006-10-17
WO2001014330A3 (en) 2001-08-02
ES2244469T3 (es) 2005-12-16
AR031526A1 (es) 2003-09-24
HK1051199A1 (en) 2003-07-25
UA74160C2 (uk) 2005-11-15
IL148218A0 (en) 2002-09-12
EP1212320B1 (en) 2005-07-06
PT1212320E (pt) 2005-11-30
AU7411800A (en) 2001-03-19
BR0013498A (pt) 2002-05-14
EP1212320A2 (en) 2002-06-12
PL201178B1 (pl) 2009-03-31
US7605162B2 (en) 2009-10-20
NO20020810L (no) 2002-02-19
NZ517900A (en) 2003-08-29
JP4919565B2 (ja) 2012-04-18
DE60021194T2 (de) 2005-12-22
CZ2002619A3 (cs) 2002-08-14
CN1155596C (zh) 2004-06-30
SI1212320T1 (en) 2005-10-31
JP2003507454A (ja) 2003-02-25
MXPA02001919A (es) 2003-07-21
AU772189B2 (en) 2004-04-08
CZ298533B6 (cs) 2007-10-31
CA2379021C (en) 2009-10-27
CA2379021A1 (en) 2001-03-01
TR200200460T2 (tr) 2002-06-21
DE60021194D1 (de) 2005-08-11
RU2246494C2 (ru) 2005-02-20
US7456182B2 (en) 2008-11-25
SK287018B6 (sk) 2009-09-07
ATE299142T1 (de) 2005-07-15
SK2492002A3 (en) 2002-09-10
TWI286136B (en) 2007-09-01
CN1390214A (zh) 2003-01-08
PL364821A1 (en) 2004-12-13
HUP0203194A3 (en) 2004-01-28
US7067513B1 (en) 2006-06-27
KR20020057949A (ko) 2002-07-12
DK1212320T3 (da) 2005-08-08
NO20020810D0 (no) 2002-02-19
IL148218A (en) 2007-05-15
ZA200201829B (en) 2003-08-27
WO2001014330A2 (en) 2001-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321887B1 (no) Nye fenylpiperazinderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og anvendelse derav
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
EP0900792A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1 receptor agonists
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
CZ20011353A3 (cs) (3-tetrahydropyridin-4-yl)indoly pro léčbu psychotických poruch
EP1395583B1 (en) New phenylpiperazines
ZA200405939B (en) Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzoÄdÜisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-4-one
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees