SK287018B6 - Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287018B6
SK287018B6 SK249-2002A SK2492002A SK287018B6 SK 287018 B6 SK287018 B6 SK 287018B6 SK 2492002 A SK2492002 A SK 2492002A SK 287018 B6 SK287018 B6 SK 287018B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
free base
fumarate
compound
Prior art date
Application number
SK249-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2492002A3 (en
Inventor
Hes Roelof Van
Der Heijden Johannes A. M. Van
Cornelis G. Kruse
Jacobus Tipker
Martinus T. M. Tulp
Gerben M. Visser
Vliet Bernard J. Van
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B. V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B. V.
Publication of SK2492002A3 publication Critical patent/SK2492002A3/sk
Publication of SK287018B6 publication Critical patent/SK287018B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty fenylpiperazínu vzorca (I), kde X je 1) skupina vzorca (1), kde S1 je vodík alebo halogén, S2 a S3 sú nezávisle vodík C1-6alkyl, fenyl alebo benzyl, S4 sú dva vodíky alebo oxoskupina, S5 je H alebo C1-4alkyl a Y je CH2, O alebo S, alebo 2) skupina vzorca (2), kde S1 má uvedený význam a R je H, C1-4alkyl, C2-6alkoxyalkyl, C2-4alkenyl alebo C2-4alkinyl, alebo 3) skupina vzorca (3), kde S1 má uvedený význam a Z je CH2, O alebo N, alebo 4) skupina vzorca (4), kde S1 má uvedený význam, alebo 5) skupina vzorca (5), kde S1 má uvedený význam a A je O alebo N, a keď skupina vzorca (5) je naviazaná na piperazínový kruh v polohe 5 alebo 8, alebo 6) skupina vzorca (6), kde S1 má uvedený význam a S6 a S7 sú atómy vodíka alebo oxoskupina, alebo 7) skupina vzorca (7), kde jedna z prerušovaných čiar môže byť dvojitá väzba, S1 má uvedený význam a P = T = Q = dusík alebo P = T = dusík a Q = CH alebo CH2, alebo P = Q = dusík a T = CH, CH2, C-CH3 alebo CH-CH3, alebo P = dusík, a T a Q sú CH alebo CH2, alebo P = dusík, T je CH alebo CH2 a Q je síra, m je 2 až 6; n je 0 až 2; R5 a R6 sú nezávisle H alebo C1-3alkyl; alebo R5 + R6 sú -(CH2)p-, kde p je 3 až 5; a R7 je C1-3alkyl, C1-3alkoxy, halogén alebo kyanoskupina; alebo R6 + R7 (R7 je v polohe 7 indolu) sú -(CH2)q-, kde q je 2 až 4 a ich soli; spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia s ich obsahom.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka skupiny nových derivátov fenylpiperazínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje.
Doterajší stav techniky
Zo spisu DE 197 30 989 Al sú známe fenylpiperazíny, ktoré sú účinnými inhibítormi spätnej absorpcie serotonínu. Zo spisov DE 43 33 254 Al a WO-A-99/05140 sú známe rôzne deriváty fenylpiperazínu, ktoré vykazujú tak inhibičné účinky na spätnú absorpciu serotonínu, ako i vysokú afinitu proti receptorom 5-HT1A, kým dokument EP-A-376607 opisuje inú skupinu derivátov fenylpiperazínu s vysokou afinitou proti receptorom 5-HT1A, Žiadna zo zlúčenín známych z týchto dokumentov však nevykazuje farmaceutický profil, ktorý sa považuje za využiteľný na liečenie negatívnych i pozitívnych symptómov psychózy, t. j. kombináciu vysokej afinity proti dopaminovému D2 receptoru a vysokej účinnosti v zmysle inhibície spätnej absorpcie serotonínu. Cieľom predkladaného vynálezu bolo vyvinutie zlúčenín s požadovaným profilom.
Podstata vynálezu
Vynález sa konkrétne týka nových derivátov fenylpiperazínu všeobecného vzorca (I):
kde:
- X je 1) skupina vzorca (1)
kde:
- S1 je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
- S2 a S3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina,
- S4 sú dva atómy vodíka alebo oxoskupina,
- S5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a
- Y je CH2,0 alebo S, alebo 2) skupina vzorca (2)
(2), kde S1 má už skôr uvedený význam a R je H, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alebo 3) skupina vzorca (3)
kde S1 má už skôr uvedený význam a Z je CH2, O alebo N, alebo 4) skupina vzorca (4)
(4), kde S1 má už skôr uvedený význam alebo 5) skupina vzorca (5)
kde S1 má už skôr uvedený význam a A je O alebo N, a kde skupina vzorca (5) je naviazaná na piperazinový kruh v polohe 5 alebo 8, alebo 6) skupina vzorca (6)
SK 287018 Β6
kde S1 má už skôr uvedený význam a S6 a S7 sú atómy vodíka alebo oxoskupina, alebo 7) skupina vzorca (7)
kde jedna z prerušovaných čiar môže byť dvojitá väzba, S1 má už skôr uvedený význam a
P = T = Q = dusík alebo P = T = dusík a Q = CH alebo CH2 alebo P = Q = dusík a T = CH, CH2, C-CH3 alebo CH-CH3, alebo P = dusík, a T a Q sú CH alebo CH2 alebo P = dusík, T je CH alebo CH2 a Q je atóm síry
- m je 2 až 6;
- n je 0 až 2;
- R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alebo R5 + R6 sú skupina -(CH2)P-, kde p je 3 až 5, a
- R7 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo kyanoskupina; alebo R6 + R7 (R7 v polohe 7 indolovej skupiny) je skupina -(CH2)q-, kde q je 2 až 4, a ich soli, ktoré majú vysokú afinitu na receptor dopamínu D2 a dobrými inhibítormi spätnej absorpcie serotonínu (SRI).
Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina vzorca (1), (2) alebo (3), kde symboly majú skôr uvedený význam a ich soli.
Vhodné sú najmä zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina vzorca (1), kde S1 = H, S2 = CH3, S3 = H, S4 = oxo, S5 = H a Y je atóm kyslíka, m je 3, R5 = R6 = vodík, n je 0 alebo 1 a R7 je 5-fluór, a ich soli.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vysokú afinitu tak na receptor dopamínu D2, ako aj na miesto spätnej absorpcie serotonínu. Táto kombinácia je vhodná na liečenie schizofrénie a ďalších psychotických ochorení a umožňuje komplexnejšie liečenie všetkých symptómov ochorení (napríklad pozitívnych symptómov a negatívnych symptómov).
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) však vykazujú (čiastočnú) agonistickú aktivitu na receptoroch dopamínu a sú teda vhodné na liečenie Parkinsonovej choroby.
Zlúčeniny vykazujú aktivitu ako antagonisty receptorov dopamínu D2, pretože silne antagonizujú „šplhavé“ správame u myší vyvolané apomorfínom. Zlúčeniny tiež vykazujú aktivitu ako inhibítory spätnej absorpcie serotonínu, pretože pôsobia na správanie sa myší vyvolané 5-HTP.
Zlúčeniny sú aktívne na terapeutických modeloch citlivých na klinicky relevantné antipsychotiká (napríklad podmienená vyhýbavá reakcia; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67) a antidepresíva alebo anxiolytiká (e. g. potlačenie vokalizácie vyvolanej stresom; Van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989,97: 147-148).
Na rozdiel od klinicky relevantných antagonistov receptora dopamínu D2 opísané zlúčeniny majú nízky sklon vyvolávať katalepsiu u hlodavcov a samy osebe tiež vyvolávajú nižšie extrapyramidálne vedľajšie účinky, než existujúce antipsychotické činidlá.
Inhibičná aktivita proti spätnej absorpcii serotonínu, ktorá je týmto zlúčeninám vlastná, môže byť zodpovedná za terapeutické účinky pozorované na modeloch správania citlivých buď na antidepresíva, alebo anxiolytiká.
Zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie stavov alebo ochorení centrálneho nervového systému spôsobených narušením tak dopaminergného, ako aj serotoinergného systému, napríklad agresivity, úzkostlivých ochorení, autizmu, závratov, depresií, porúch rozoznania alebo pamäti, Parkinsonovej choroby a hlavne schizofrénie a ďalších psychotických ochorení.
Farmakologicky vhodnými kyselinami, s ktorými môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tvoriť vhodné adičné soli, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, ako kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina /Moluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina naftalénsulfónová.
Pokiaľ zlúčeniny obsahujú centrum chirality, tvoria súčasť podľa predkladaného vynálezu tak jednotlivé enantioméry, ako aj racemické zmesi.
Zlúčeniny a ich kyslé adičné soli sa môžu upraviť do formy vhodnej na podávanie prostredníctvom vhodného spôsobu použitím pomocných látok, ako sú kvapalné a pevné nosiče.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v zásaditých podmienkach, so zlúčeninou vzorca (III)
(III), kde v týchto vzorcoch majú symboly už skôr uvedené významy a L je takzvaná odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu alebo mesylátová skupina.
Piperazínové zlúčeniny vzorca (1)1 sa môžu pripraviť podľa postupu opísaného v EP 0138280, EP 0189612 a/alebo EP 0900792, alebo analogickým spôsobom.
Príprava piperazínu všeobecného vzorca (II) sa môže vykonávať tak, ako je opísané v schémach (i) až (iv). Niektoré spôsoby smerujú k opticky čistým derivátom piperazínu.
Schéma (i)
DHBr/fíO^c
2)NaOH
Schéma (ii)
SK 287018 Β6
=b,ii
CH3I;DMF;KOH
--------------►
NO
EtOH
H2/Pd/C =c,iii
Schéma (iv)
Východiskové zlúčeniny vzorca (III) sa môžu pripraviť podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe a sú analogické napríklad spôsobom opísaným v Organic Process Res. and Dev. 1997 (1), 300 až 310.
Predkladaný vynález bude ďalej ilustrovaný pomocou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava zlúčeniny a.i (pozri schému i)
Krok 1: (schéma i): K roztoku 6,45 g (34 mmol) chlómitrokatecholu v 50 ml suchého dimetylsulfoxidu sa pridá 2,72 g (68 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po 30 minútach miešania sa pridá roztok 8,0 g (38 mmol) R-glycerolketálmesylátu v 20 ml dimetylsulfoxidu a táto zmes sa zahrieva 24 hodín na 80 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naleje do 200 ml vody, okyslí sa pridaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa terc-butylmetyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla vo vákuu sa získaný olej čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél, eluent PE/acetón = 3/1). Získa sa 9,29 g (90 %) 5-ketálu.
Krok 2: (schéma i): K roztoku 31 g (102 mmol) S-ketálu v 120 ml kyseliny octovej sa pridá 80 ml 35 % bromovodíka v kyseline octovej a táto zmes sa mieša 2 hodiny na rotačnej odparke pri teplote kúpeľa 50 °C. Reakčná zmes sa zriedi 250 ml 96 % roztoku etanolu, ochladí sa v zmesi soli a ľadu a potom sa pomaly pridá 250 ml
SK 287018 Β6 % roztoku NaOH vo vode, pričom sa teplota udržuje pod 15 °C. Po pridaní 250 ml etanolu a 250 ml vody sa reakčná zmes mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá asi 300 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Po premytí organickej fázy 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 x 500 ml) sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získaný olej sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél eluent PE/acetón = 3/1). Získa sa 20,5 g (81 %) Ä-benzodioxánu vo forme žltého oleja.
Krok 3: (schéma i): K roztoku 20 g (81 mmol) Ä-benzodioxánu v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 4,56 g (81 mmol) hydroxidu draselného. Po ochladení červeného roztoku v zmesi ľad/acetón sa pridá 23 ml dimetylsulfátu a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá ďalších 4,56 g (pri chladení) hydroxidu draselného a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Po pridaní 700 ml vody sa produkt extrahuje etylacetátom. Etylacetát sa odparí vo vákuu a získaný olej sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, eluent PE/acetón = 4/1), pričom sa získa 12,3 g (58%) R-metoxymetylbenzodioxánu vo forme žltého oleja. [a]D 25 = -97° (metanol).
Krok 4: (schéma i): K roztoku 5 g (19 mmol) R-metoxymetylbenzodioxánu v 100 ml etanolu a 50 ml etylacetátu sa pridá katalytické množstvo 10 % paládia na uhlí a roztok sa trepe v atmosférickom tlaku vodíka pri laboratórnej teplote. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka absorbovaného reakčnou zmesou sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa 3,7 g (100 %) zodpovedajúcej anilínovej zlúčeniny.
Krok 5: (schéma i): 4 g (2 mmol) anilínovej zlúčeniny a 3,7 g (2 mmol) BCEA, t. j. HN(CH2CH2C1)2-HC1 sa rozpustí v 100 ml chlórbenzénu. Zmes sa zahrieva 16 hodín na 150 °C, odparí sa vo vákuu a čistí sa pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél, dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny = 92/7,5/0,5). Získa sa 3,67 g (68 %) piperazínu aj.
Príklad 2
Príprava zlúčeniny číslo 126
Použije sa už opísaný postup, t. j. reakcia zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III). Mesyláty vzorca (III) sa pripravia zo zodpovedajúcich alkoholov pomocou štandardných postupov, napríklad s MsCl/Et3N.
Zmes 3,6 g (13,6 mmol) piperazínu a.i.. 4,1 g (15,1 mmol) mesylátu 5-fluórindolu, 2 ml trietylamínu a katalytické množstvo jodidu draselného v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 18 hodín do varu pod spätným chladičom a potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a čistí sa pomocou chromatorgafie (silikagél, dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny = 92/7,5/0,5). Získa sa 3,77 voľnej bázy vo forme oleja. Voľná báza sa rozpustí v etanole a pridá sa 1 ekvivalent kyseliny filmárovej v etanole. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 4,3 g (57 %)zlúčeniny číslo 126. [a]D 25= -2° (metanol).
Príklad 3
Príprava zlúčeniny b.ii (pozri schéma ii)
Krok 1: Roztok 37,3 g (198 mmol) aminofenolu, 20 ml metylesteru kyseliny ď-mliečnej a 58 g (220 mmol) trifenylfosfínu v 2000 ml tetrahydrofuránu sa ochladí v kúpeli ľad/soľ (teplota nižšia ako 10 °C). Potom sa pomaly pridá roztok 43 ml (218 mmol) esteru kyseliny azodikarboxylovej (DIAD) v 400 nú tetrahydrofuránu. Po 18 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes odparí vo vákuu a k zbytku sa pridá 500 ml etanolu a 125 ml 36 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zahrieva na 100 °C, pričom sa vyvíja plyn. Po odparení sa zlúčenina izoluje filtráciou a premyje sa asi 100 ml 96 % etanolu. Získa sa 42 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Krok 2: Tento krok je podobný ako krok 4 opísaný v schéme i.
Krok 3: Tento krok je podobný ako krok 5 opísaný v schéme i a získa sa piperazín b.ii.
Príklad 4
Príprava zlúčeniny číslo 89
Zopakuje sa postup opísaný skôr, t. j. reakcia zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III). Reakcia sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v príklade 2, keď sa vychádza z piperazínu b.ii. Získa sa 58 % zlúčeniny číslo 89, [a]D 25=-24° (metanol).
Príklad 5
Príprava zlúčeniny c.iii (pozri schému iii)
Krok 1: Roztok 10 g (41 mmol) benzomorfolinónu (pozri schému ii, krok 1) a 2,3 g (41 mmol) práškového hydroxidu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa ochladí v ľade (teplota nižšia ako 10 °C). Po pridaní 1 ekvivalentu (2,55 ml, 41 mmol) metyljodidu sa reakčná zmes mieša pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny a potom sa naleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa. Získa sa 10 g (95 %) NCH3-zlúčeniny s teplotou topenia 191-192 °C; [a]D 25=+7,5° (v tetrahydroíuráne).
Krok 2: (schéma iii): Tento krok je podobný kroku 4 opísanom v schéme i.
Krok 3: (schéma iii): Tento krok je podobný kroku 5 opísanom v schéme i a získa sa piperazín c.iii.
Príklad 6
Príprava zlúčeniny 121
Zopakuje sa postup opísaný skôr, t. j. reakcia zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III). Reakcia sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v príklade 2 a vychádza sa z piperazínu c.iii. Získa sa 44 % zlúčeniny číslo 121, [a]D 25=-28° (metanol).
Príklad 7
Príprava zlúčeniny d.iv (pozri schému iv)
Krok 1: (schéma iv): 81 ml (1 mol) Pyridínu sa pridá k roztoku 143,5 g (1 mol) 2-hydroxy-5-chlóranilínu v suchom dichlórmetáne. Zmes sa ochladí v ľade (teplota nižšia ako 10 °C) a potom sa pomaly pridá roztok 163 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote a naleje sa do 5000 ml dichlórmetánu a 2000 ml vody. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa a odparí sa vo vákuu na 1 liter. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a suší sa. Získa sa 231 g (79 %) brómovanej zlúčeniny s teplotou topenia 172 °C.
Krok 2: (schéma iv): K suspenzii 60 g (205 g) brómovanej zlúčeniny v 95 ml vody sa pomaly pridá počas chladenia 7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a potom 16 ml 70 % kyseliny dusičnej a miešanie pokračuje 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po ochladení v ľadovej vode sa zrazenina odfiltruje, premyje sa vodou a čistí sa pomocou chromatografie (silikagél, terc-butylmetyléter). Získa sa 49 g (71 %) nitrozlúčeniny.
Krok 3: (schéma iv): K roztoku 49 g (145 mmol) nitrozlúčeniny v 500 ml dimetylformamidu sa pridá uhličitan draselný. Táto zmes sa zahrieva jednu hodinu na 150 °C, potom sa ochladí a naleje do zmesi vody a etylacetátu. Organická fáza sa premyje 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 2 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél, íerc-butylmetyl-éter/PE = 1/1). Získa sa 23 g (62 %) produktu.
Krok 4: (schéma iv): Tento krok je podobný kroku 4 opísanom v schéme i.
Krok 5: (schéma iv): Tento krok je podobný kroku 5 opísanom v schéme i a smeruje k piperazínu d.iv.
Príklad 8
Príprava zlúčeniny číslo 115
Zopakuje sa postup opísaný skôr, t. j. reakcia zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III). Reakcia sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v príklade 2 a vychádza sa s piperazínu d.iv. Získa sa 20 % zlúčeniny číslo 115.
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách sa pripraví podľa postupov opísaných v už uvedených príkladoch.
Zl.č. X m Y R5 R6 W R Z A s6+s7 P T Q Poznámky
1 vz.2 3 H H H 2-CH2OH - - - S'=H
2 1 3 c H H H - s'-s5-h
3 3 3 H H H 0 S*=H
4 3 4 H H H 0 S'=H
5 3 4 H H H 0 S’=H
6 3 3 H ch3 H 0 S*=H
7 2 3 H H H 3-CH2OH - S'=H
8 1 3 0 H H H - S4=oxo,S*=S2=S3=S5=H
9 1 3 0 H H H - S‘-S’=H
10 4 3 - H H H - S-H
11 1 3 c H H H - s*,s3-s5=h,s2=ch3
12 3 3 - H -(CH,),- 0 S*=H
13 2 3 - H H H 3-CH,OH - S'=H
14 1 3 c -(CH2)4 H - S*-Ss=H
15 3 3 - H H 5-OCH3 o S1=H
16 1 3 c ch3 H 5-C1 - S'-S'-H
17 3 3 - ch3 H 5-C1 o S‘=H
18 1 3 c H H 5-Br - S‘-S’=H
19 3 3 - H H 5-Br 0 Ύϊϊ
20 1 2 c H H H - S‘-S’=H
21 1 3 c H H 5-F - s‘-s5=h
22 3 3 - H H 5-F 0 S'=H
23 3 3 - H H H ch2 S‘=H
24 5 3 - H H H - o S'-H, poloha 8
25 1 3 c H H 7-C1 - S'-S5=H
26 3 3 - H H 7-F 0 S‘=H
27 1 3 c H H 7-F - S’-S’=H
SK 287018 Β6
Zl.č. X m Y Rs R6 0^ R z A s6+s7 P T Q Poznámky
28 3 3 - H H 7-C1 - 0 - - - - - S‘=H
29 3 3 - H H 7-CHj - 0 - - - - - S*=H
* R7 je viazaná v polohe 7 indolovej skupiny
Zl.č. X m Y Rä R6 (R\ R Z A s‘+s7 P T Q Poznámky
30 2 3 - H H H 2-CH2OCH3 - - - - S‘=H
31 7 3 - H H H - N CH2 ch2 -gCjj
32 1 3 c H H 6-C1 - s‘-s5=h
33 3 3 - H H 6-C1 0 S’=H
34 3 3 - H H 5-CN 0 Sl=H
35 1 3 c H H 5-CN s'-s5=h
36 1 3 c H H 4-C1 s‘-s5=h
37 3 3 - H H 4-C1 0 S‘=H
38 1 6 c H H H S‘-Ss=H
39 1 5 c H H H S'-S5=H
40 1 3 c H H H s‘-s4=h,s5=ch3
41 1 3 s H H H S4“OXo,S'-S3=S5=H
42 6 3 - H H H 0X0 S'=H
43 1 3 s H H H s'-s5=h
44 6 3 - H H H h2 S’=H
45 1 4 c H H H S‘-Ss=H
46 1 3 c H H 6-F s'-s5=h
47 3 3 - H H 6-F 0 - s'=h
48 7 3 - H H H N CH NH S'=H
49 1 3 0 H H H S4=oxo,S2=CH3,S'=S3=S5=H
50 1 3 c H H H S4=oxo,S'-S3=S5=H
51 3 3 - H C;H5 5-CN 0 ΤΞη
52 3 3 - H H H NH S‘=H
53 7 3 - H H H - N C(CH3) NH S‘=H
54 7 3 - H H H - NH N CH S*=H
55 7 3 - H H H - N N NH S'-H
56 1 3 c H H 4-F - S’-S’=H
57 3 3 - H H 4-F 0 S-H
58 1 3 c H H 7-Br - s'-s!=h
59 3 3 - H H 7-Br 0 S'=H
60 1 3 0 H H H - S4=oxo,S'=7-Cl,S2=S3=S5=H
Zl.č. X m Y R5 Ró (R\ R z A S6+S7 P T Q Poznámky
61 2 3 - H H 5-F 2-CH2OCH3 - S1=H
62 1 3 c H H 5,7-F2 - - s‘-s5=h
63 3 3 H H 5,7-F2 - O - S'=H
64 2 3 H H 7-F 2-CH2OCH5 - S‘=H
65 5 3 H H H - NH S 1=H,poloha 5
66 5 3 H H 5-F - NH S-H,poloha 5
67 5 3 H H 7-F - NH S I=H,poloha 5
68 2 3 H H H 3-CH2OCH3 S'=H
69 2 3 H H H 2-CH2OCH3 S‘=H
70 2 3 H H 5-F 2-CH2OCH3 S‘=H
71 2 3 H H 5-F 3-CH2OCH3 S‘=H
72 2 3 H H 7-F 3-CH2OCH3 Sl=H
73 2 3 H H 7-F 2-CH2OCH3 S‘=H
74 1 3 s H H 5-F - S4=oxo,S‘-S3=S5=H
75 2 3 H H H 3-CH2OC5H7 S*=H
76 2 3 H H 5-F 3-CH2OC3H7 S'=H
77 2 3 H H H 3-CH2OCH2C=CH S’=H
78 2 3 H H 5-F 3-CH2OCH2C=CH S'=H
79 2 3 H H 7-F 3-CH2OCH2C=CH S1=H
80 2 3 H H H 3-CH2OCH2CH2OCH3 S*=H
81 2 3 H H 5-F 3-CH2OCH2CH2OCH3 S'=H
82 2 3 H H 7-F 3-CH2OCH2CH2OCH3 S'=H
83 1 3 s H H 5-F s‘-s!=h
84 1 3 s H H H s5=ch3,s‘=s,-s!=h
85 1 3 s H H H S4=oxo,S2=CH3)S i=S3=S5=H
86 7 3 - H H H N CH s S1=H
87 1 3 0 H H H S4=oxo,S2=CH3,S'=S3=S5=H
88 1 3 o H H H S4=oxo,S2=CH3,S‘=S3=S5=H
89 1 3 o H H 5-F S4=oxo,S2=CH3,S‘=S3=S5=H
90 1 3 0 H H 5-F S^oxo.SMľHí.SM^SMl
91 1 3 0 H H 7-F S4=oxo,S2=CH3,S'=S3=S5=H
SK 287018 Β6
92 1 3 0 H H 7-F - S4=oxo,S2=CH3,S'=Sj=S’=H
93 1 3 0 H H H - S4=oxo,S2=fenyl,S ‘=S’=S5=H
94 1 3 0 H H 5-F - S4=oxo,S2=fenyl,S ‘=SJ=Sj=H
95 1 3 0 H H 7-F - S^oxo.SMenyl.S'-S’-S’-H
96 2 3 H H H 3-CH2OCH2CH=CH2 S‘=H
97 2 3 H H 5-F 3-CH2OCH2CH=CH2 S*=H
98 2 3 H H 7-F 3-CH2OCH2CH=CH2 S‘=H
99 2 3 H H H 2-CH2OCH3CsCH ‘Š’^H
100 2 3 H H 5-F 2-CH2OCH2CCIl S'=H
101 2 3 H H 7-F 2-CH2OCH2CsCH S‘=H
102 1 3 0 H H H S4=oxo,S2=C3H7,Sl=S’=S5=H
103 1 3 0 H H 5-F S4=oxo,S2=C3H7,S‘=S!=S5=H
104 1 3 0 H H 7-F S^oxo.S^CjFf.S^S^SWl
105 1 3 0 H H H
106 1 3 0 H H 5-F S^oxo.S^SMľHj.S^SMl
107 1 3 o H H 7-F S4=oxo,S2=S5=CH3,S'=S3=H
108 1 3 o H H H S^oxo.S^benzyLS^S^S^H
109 1 3 o H H 5-F S1=oxo,S2=benzyl,S'=S3=S5=H
110 1 3 0 H H 7-F S4=oxo!S2=benzyl,S'=S3=S5=H
111 2 3 - H H H 3-CH2OCH2C=CCH, S*=H
112 2 3 - H H H 2-CH2OCH2C-CCH3 Sl=H
113 2 3 - H H 5-F 2-CH2OCH2CsCCH3 S*=H
114 1 3 o H H H - S4=oxo,S2=Sj=CH3>S*=Ss=h
115 1 3 0 H H 5-F - S4=oxo,S2=S3=CH3,S'=S5=H
116 2 3 - H H H 3-CH2OCH3 Š^H
117 2 3 - H H 5-F 3-CH2OCH3 S'=H
118 2 3 - H H 5-F 3-CH2OCH3 S'=H
119 2 3 - H H H 3-CH2OCH3 S'=H
120 1 3 0 H H H - S4=oxo,S2=S5=CH3,S'=S3=H
121 1 3 0 H H 5-F - S4=oxo,S2=Ss=CH3)S'=S3=H
122 1 3 0 H H 5-F - S4=oxo,S2=Ss=CH3,S'=S3=H
123 1 3 0 H H H - S4=oxo,S2=S5=CH3,S '=S3=H
124 1 3 0 H H 5-F - S4=oxo,S '=7-CI,S2=Sj=S'=CH3
125 1 3 0 H H 5-F - S‘*=oxo,Sl=H,S2=Si=Si=CH3
126 2 3 - H H 5-F 3-CH2OCH3 - S'=H
Zlúč. č. Soľ alebo voľná báza T.T. (°C) [a]D 25 (v metanole)
I fumarát 191-4
2 2-HC1 239-41
3 voľná báza 203-4
4 voľná báza 170-1
5 3 fumarát 98
6 voľná báza 175-6
7 4/3 fumarát 140-3
8 voľná báza 189-90
9 fumarát 200-1
10 3/2 fumarát 190-1
ll 1/2 fumarát 210-2 (rozklad)
12 voľná báza 165-7
13 voľná báza 70-1
14 fumarát 208
15 voľná báza amorfná
16 2 fumarát amorfná
17 voľná báza amorfná
18 fumarát >225 (rozklad)
19 fumarát >170 (rozklad)
20 voľná báza amorfná
21 1/2 fumarát >245 (rozklad)
22 1/2 fumarát >165 (sklo)
23 voľná báza 176-7
24 voľná báza amorfná
SK 287018 Β6
25 1/2 fumarát amorfná
26 3/4 fumarát amorfná
27 1/2 fumarát >240 (rozklad)
28 4/5 fumarát amorfná
29 4/5 fumarát amorfná
30 3/2 fumarát sklo
31 5/4 fumarát 188-9
32 1/2 fumarát >230 (rozklad)
33 fumarát amorfná
34 fumarát 150-2
35 1/2 fumarát 247-8 (rozklad)
36 1/2 fumarát >240 (rozklad)
37 fumarát amorfná
38 HCI amorfná
39 HCI amorfná
40 HCI 220-4
41 HCI >250 (rozklad)
42 1/2 fumarát 214-7 (rozklad)
43 1/2 fumarát 240-3
44 1/2 fumarát 220-2 (rozklad)
45 HCI amorfná
46 fumarát 223-5
47 2/3 fumarát 200-2
48 voľná báza sklo
49 voľná báza 196-7
50 voľná báza 181-2
51 1/2 fumarát 138,5-1
52 voľná báza 190-5 (rozklad)
53 voľná báza sklo
54 voľná báza sklo
55 voľná báza sklo
56 1/2 fumarát 185-6
57 fumarát 210-1 (rozklad)
58 2 fumarát amorfná
59 voľná báza amorfná
60 1/2 fumarát >250
61 fumarát sklo
62 1/2 fumarát 245-7
63 3/2 fumarát 175-8
64 fumarát sklo
65 voľná báza 220-4 (rozklad)
66 voľná báza 234-6 (rozklad)
67 voľná báza >280
68 HCI sklo
69 fumarát sklo +28 (voľná báza), Ä-konfigurácia
70 fumarát sklo +28 (voľná báza), Ä-konfígurácia
71 fumarát sklo -
72 fumarát sklo -
73 fumarát sklo +25 (voľná báza), Ä-konfigurácia
SK 287018 Β6
74 fumarát 212,5-14,5
75 fumarát sklo
76 fumarát sklo
77 fumarát sklo
78 fumarát sklo
79 fumarát sklo
80 fumarát sklo
81 fumarát sklo
82 fumarát sklo
83 fumarát amorfná
84 voľná báza amorfná
85 voľná báza amorfná
86 1/2 fumarát 218-20
87 voľná báza sklo -20 R -konfigurácia
88 voľná báza sklo +27 S-konfigurácia
89 voľná báza sklo -24 Ä-konfigurácia
90 voľná báza sklo +24 S-konfigurácia
91 voľná báza 184-5 -25 Λ-konfigurácia
92 voľná báza 181-3 +25 S-konfigurácia
93 voľná báza sklo
94 voľná báza sklo
95 voľná báza sklo
96 voľná báza 70-3
97 voľná báza 73-5
98 fumarát sklo
99 fumarát sklo +39 (voľná báza), Λ-konfigurácia
100 fumarát sklo +36 (voľná báza), Λ-konfigurácia
101 fumarát sklo +37 (voľná báza), Λ-konfigurácia
102 voľná báza 158-60
103 voľná báza 181-2
104 voľná báza 174-6
105 voľná báza sklo
106 voľná báza sklo
107 voľná báza sklo
108 voľná báza sklo
109 voľná báza 207-10 (rozklad)
110 voľná báza 197-9 (rozklad)
111 fumarát sklo
112 fumarát sklo +31 (voľná báza), Λ-konfígurácia
113 fumarát sklo +31 (voľná báza), Λ-konfigurácia
114 voľná báza 191-4 -
115 voľná báza 190-2 -
116 voľná báza amorfná 0 S-konfigurácia
117 fumarát amorfná S-konfigurácia
118 voľná báza amorfná Λ-konfigurácia
119 voľná báza amorfná 0 Λ-konfigurácia
120 voľná báza amorfná -31 Λ-konfigurácia
121 voľná báza amorfná -28 Λ-konfigurácia

Claims (7)

  1. SK 287018 Β6
    122 voľná báza amorfná +28 5-konfigurácia 123 voľná báza amorfná +32 5-konfigurácia 124 voľná báza amorfná - 125 voľná báza amorfná - 126 fumarát amorfná -2 Ä-konfígurácia
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty fenylpiperazínu všeobecného vzorca (I):
    (I), kde:
    -X je 1) skupina vzorca (1) kde:
    - S1 je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    - S2 a S3 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina,
    - S4 sú dva atómy vodíka alebo oxoskupina,
    - S5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a
    - Y je CH2, O alebo S, alebo 2) skupina vzorca (2)
    CH OR (2), kde S1 má už skôr uvedený význam a R je H, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alebo 3) skupina vzorca (3)
    SK 287018 Β6 (3), kde S1 má už skôr uvedený význam a Z je CH2, O alebo N, alebo 4) skupina vzorca (4) (4), kde S1 má už skôr uvedený význam alebo 5) skupina vzorca (5) kde S1 má už skôr uvedený význam a A je O alebo N, pričom skupina vzorca (5) je naviazaná na piperazínový kruh v polohe 5 alebo 8, alebo 6) skupina vzorca (6) (6), kde S1 má už skôr uvedený význam a S6 a S7 sú atómy vodíka alebo oxoskupina, alebo 7) skupina vzorca (7) (7), kde jedna z prerušovaných čiar môže byť dvojitá väzba, S1 má už skôr uvedený význam a P = T = Q = dusík alebo P = T = dusík a Q = CH alebo CH2 alebo P = Q = dusík a T = CH, CH2, C-CH3, alebo CH-CH3 alebo P = dusík, a T a Q sú CH alebo CH2 alebo P = dusík, T je CH alebo CH2 a Q je síra
    - m je 2 až 6;
    - n je 0 až 2;
    - R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alebo R5 + R6 sú skupina -(CH2)P-, kde p je 3 až 5, a
    - R7 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo kyanoskupina; alebo R6 + R7, R7 v polohe 7 indolovej skupiny, je skupina -(CH2)q-, kde q je 2 až 4, a ich soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je skupina vzorca (1), (2) alebo (3), kde symboly majú význam uvedený podľa nároku 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je skupina vzorca (1), kde S1 = S3 = S5=H, S4 = oxoskupina a S2 = CH3, m je 3, R5 = R6 = H, n je 0 alebo 1 a R7 je 5-fluór a jej soli.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    ΛΛ
    X—N NH reaguje v zásaditých podmienkach so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΠΙ) (Π) (III), kde v týchto vzorcoch majú symboly význam uvedený v nároku 1 a L je odstupujúca skupina.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  6. 6. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že sa zlúčenina podľa nároku 1 upraví na formu vhodnú na podávanie.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení CNS.
    Koniec dokumentu
SK249-2002A 1999-08-23 2000-08-22 Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK287018B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202710 1999-08-23
NL1012888 1999-08-23
PCT/EP2000/008190 WO2001014330A2 (en) 1999-08-23 2000-08-22 Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2492002A3 SK2492002A3 (en) 2002-09-10
SK287018B6 true SK287018B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=26153354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK249-2002A SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2000-08-22 Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7067513B1 (sk)
EP (1) EP1212320B1 (sk)
JP (1) JP4919565B2 (sk)
KR (1) KR100634039B1 (sk)
CN (1) CN1155596C (sk)
AR (1) AR031526A1 (sk)
AT (1) ATE299142T1 (sk)
AU (1) AU772189B2 (sk)
BR (1) BR0013498A (sk)
CA (1) CA2379021C (sk)
CZ (1) CZ298533B6 (sk)
DE (1) DE60021194T2 (sk)
DK (1) DK1212320T3 (sk)
ES (1) ES2244469T3 (sk)
HK (1) HK1051199A1 (sk)
HU (1) HUP0203194A3 (sk)
IL (2) IL148218A0 (sk)
MX (1) MXPA02001919A (sk)
NO (1) NO321887B1 (sk)
NZ (1) NZ517900A (sk)
PL (1) PL201178B1 (sk)
PT (1) PT1212320E (sk)
RU (1) RU2246494C2 (sk)
SI (1) SI1212320T1 (sk)
SK (1) SK287018B6 (sk)
TR (1) TR200200460T2 (sk)
TW (1) TWI286136B (sk)
UA (1) UA74160C2 (sk)
WO (1) WO2001014330A2 (sk)
ZA (1) ZA200201829B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0203194A3 (en) 1999-08-23 2004-01-28 Solvay Pharm Bv Phenylpiperazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
ES2256744T3 (es) * 2002-05-13 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzoxazina como moduladores de 5-ht6 y usos de los mismos.
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DK1562918T3 (da) * 2002-11-08 2008-05-05 Hoffmann La Roche Substituerede benzoxazinoner og anvendelser deraf
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2587940A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
CN101072765A (zh) * 2004-12-07 2007-11-14 索尔瓦药物有限公司 同时对多巴胺－d2受体和5－羟色胺重摄取部位具有亲合力的苯基哌嗪
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
WO2006061377A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
AR055424A1 (es) 2005-09-12 2007-08-22 Wyeth Corp Formulacion de liberacion sostenida y usos de la misma
GT200600414A (es) * 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5732453B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4127849A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5314896A (en) 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AR004229A1 (es) 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CZ295937B6 (cs) * 1997-07-25 2005-12-14 H. Lundbeck A/S Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty
DE69819266T2 (de) * 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
CA2335711A1 (en) 1998-06-19 1999-12-29 Ivan Mikkelsen 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
EA004248B1 (ru) * 1998-06-19 2004-02-26 Х.Лундбекк А/С Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
HUP0203194A3 (en) 1999-08-23 2004-01-28 Solvay Pharm Bv Phenylpiperazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
EP1336406A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2246494C2 (ru) 2005-02-20
AU772189B2 (en) 2004-04-08
TWI286136B (en) 2007-09-01
MXPA02001919A (es) 2003-07-21
PL364821A1 (en) 2004-12-13
DE60021194D1 (de) 2005-08-11
US7605162B2 (en) 2009-10-20
SI1212320T1 (en) 2005-10-31
NO321887B1 (no) 2006-07-17
WO2001014330A2 (en) 2001-03-01
EP1212320A2 (en) 2002-06-12
CN1390214A (zh) 2003-01-08
UA74160C2 (uk) 2005-11-15
US7456182B2 (en) 2008-11-25
PL201178B1 (pl) 2009-03-31
US20090143406A1 (en) 2009-06-04
KR20020057949A (ko) 2002-07-12
NZ517900A (en) 2003-08-29
CA2379021C (en) 2009-10-27
SK2492002A3 (en) 2002-09-10
CN1155596C (zh) 2004-06-30
NO20020810L (no) 2002-02-19
US20060293313A1 (en) 2006-12-28
NO20020810D0 (no) 2002-02-19
ATE299142T1 (de) 2005-07-15
JP4919565B2 (ja) 2012-04-18
IL148218A0 (en) 2002-09-12
CZ2002619A3 (cs) 2002-08-14
DE60021194T2 (de) 2005-12-22
ES2244469T3 (es) 2005-12-16
TR200200460T2 (tr) 2002-06-21
AR031526A1 (es) 2003-09-24
HK1051199A1 (en) 2003-07-25
AU7411800A (en) 2001-03-19
CZ298533B6 (cs) 2007-10-31
CA2379021A1 (en) 2001-03-01
IL148218A (en) 2007-05-15
US7067513B1 (en) 2006-06-27
BR0013498A (pt) 2002-05-14
DK1212320T3 (da) 2005-08-08
KR100634039B1 (ko) 2006-10-17
HUP0203194A3 (en) 2004-01-28
HUP0203194A2 (hu) 2003-01-28
WO2001014330A3 (en) 2001-08-02
PT1212320E (pt) 2005-11-30
EP1212320B1 (en) 2005-07-06
JP2003507454A (ja) 2003-02-25
ZA200201829B (en) 2003-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7456182B2 (en) Phenylpiperazines
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2008537725A (ja) 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体
RU2261250C2 (ru) Соединения пиперазина и пиперидина
CZ299774B6 (cs) Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití
US8106044B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
CZ296741B6 (cs) Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje
US6660751B1 (en) Sulfonamide derivatives as 5-HT7 receptor antagonists
AU702285B2 (en) New indole, indazole benzisoxazole compounds, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
EP1121356B1 (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
EP1395583B1 (en) New phenylpiperazines
CA2587936A1 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
FR2773800A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos
US20070066634A2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130822