CZ296741B6 - Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ296741B6
CZ296741B6 CZ0303098A CZ303098A CZ296741B6 CZ 296741 B6 CZ296741 B6 CZ 296741B6 CZ 0303098 A CZ0303098 A CZ 0303098A CZ 303098 A CZ303098 A CZ 303098A CZ 296741 B6 CZ296741 B6 CZ 296741B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
piperazine
carbon atoms
formula
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0303098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303098A3 (cs
Inventor
W. Feenstra@Roelof
Hartog@Jacobus A. J. Den
G. Kruse@Cornelis
T. M. Tulp@Martinus
K. Long@Stephen
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ303098A3 publication Critical patent/CZ303098A3/cs
Publication of CZ296741B6 publication Critical patent/CZ296741B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty piperazinu a piperidinu obecného vzorce a kde A znamená heterocyklickou skupinu s 5 az7 atomy v kruhu, kde jsou prítomné 1 az 3 atomy vybrané ze skupiny O, N a S, R.sub.1.n. je vodíknebo fluor, R.sub.2.n. je alkylová skupina s 1az 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2, Z znamená uhlík nebo dusík a prerusovaná cára je jednoduchá vazba, kdyz Z znamená dusík a jednoduchánebo dvojná vazba, kdyz Z znamená uhlík, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1nebo 2, R.sub.5.n. je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému mustkuskupinou Y a prípadne substituovaná skupinou (R.sub.6.n.).sub.q.n., Y je fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, pricemz tyto skupiny mohou být substituovány 1 az 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, CF.sub.3.n., alkoxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylu, R.sub.6.n. je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku a q je 0, 1,2 nebo 3 a jejich soli. Jejich pouzití pro lécení poruch nebo chorob centrálního nervového systému.

Description

Deriváty piperazinu a piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových piperazinových a piperidinových sloučenin, které mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Z EP 0 650 964 je známo, že sloučeniny obecného vzorce
kde Ro je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato skupina může být substituovaná na fenylové skupině a/nebo heterocyklické skupině a/nebo piperazinové skupině, působí na centrální nervový systém vázáním receptorů 5-HT. Zejména se tyto sloučeniny vážou k subtypům receptoru 5-HT, tj. 5-HT)A a 5-HTID-receptorům.
Sloučeniny, které vykazují afinitu vůči 5-HT1A nebo/a aj nebo/a a2 nebo/a dopaminovým-D2 receptorům jsou popsány ve WO 97/03067. EP 0190472 popisuje skupinu strukturně příbuzných sloučenin s antipsychotickými vlastnostmi. EP 0574313 popisuje strukturně příbuzné sloučeniny použitelné, na základě jejich 5-HTiA antagonistické aktivity, jako antiagresiva. US 5 332 732 popisuje strukturně příbuzné sloučeniny použitelné, na základě jejich aktivity v rámci podmíněné únikové reakce, jako antipsychotika. WO 97/36893 popisuje strukturně blízce příbuzné sloučeniny se stejným farmakologickým profilem jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato přihláška vynálezu však byla publikována 9. října 1997, tj. až po datu priority předkládané přihlášky vynálezu.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce a
- 1 CZ 296741 B6 kde
A znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy ze skupiny O, N a S,
R1 je vodík nebo fluor,
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2,
Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čára je jednoduchá vazba, když Z znamená dusík, a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík,
R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2,
R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou (R6)q,
Y je fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, skupinu CF3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
R6 je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1,2 nebo 3 a jejich soli, mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu b, c, d, e, f nebo g
-2CZ 296741 B6
Výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce c nebo d, R5 má význam uvedený shora a Y je fenylová skupina, která může být substituována, jak je uvedeno shora, a kde R2 má význam uvedený shora, p je 0 nebo 1, n je 1, R3 a R4 jsou vodík, R6 je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo halogen, q je 0 nebo 1, Z je dusík, a jejich soli.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce d, Rl, (R2)p, R3 a R4 jsou vodík, n je 1, Z je dusík a R5 je skupina
5-(4-fluorfenyl)pyrid-3-yl, a její soli.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči dopaminovému receptoru D2 (rozsah pKf 7 až 9,5) a dopaminovému receptoru D4 (rozsah pKj 6,5 až 9,5) bez podstatné přednosti pro jeden ze shora uvedených dvou receptoru. Navíc sloučeniny podle vynálezu vyka15 zují afinitu vůči serotoninovým receptorům 5-HT1A (rozsah pKj 7 až 9,5). Tato kombinace afinit vůči dopaminovým a serotoninovým receptorům je užitečná pro léčbu schizofrenie a dalších psychotických poruch a umožňuje kompletnější léčbu všech symptomů nemoci (například pozitivních symptomů, negativních symptomů a kognitivních deficitů).
Sloučeniny podle vynálezu vykazují různé účinky, jsou buď částečnými agonisty, nebo antagonisty dopaminových receptorů D2-, D3 a D3. Některé sloučeniny vykazují účinky podobné agonistickým účinkům a dopaminové receptory, nicméně silně antagonizují apomorfinem indukované šplhání u myší (hodnota ED50< 1 mg/kg perorálně). Sloučeniny vykazují různé účinky jako agonisty receptoru 5-HT1A a indukují aspekty serotoninového syndromu v různých intenzitách.
Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech sensitivních na relevantní antipsychotika (například podmíněná úniková reakce; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain. Res., 1988, 31: 61-67), antidepresiva (například diferenční zvýšení odezvy nízké rychlosti Van Hest a kol., Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) a anxiolytika (například potlačení stresem induko30 váné vokalizace.; van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
Oproti klinicky relevantním antagonistům dopaminového receptoru D2 mají popsané sloučeniny nízkou náchylnost zavést katalepsii u hlodavců a jako takové pravděpodobně vyvolávají menší postranní extrapyramidální účinky než stávající antipsychotická činidla.
Agonismus vůči receptoru 5-HTiA vlastní těmto sloučeninám může být zodpovědný za sníženou tendenci indukovat extrapyramidální účinky a terapeutické účinky pozorované v modelech chování citlivých buď na antidepresiva, nebo anxiolytika.
Sloučeniny jsou cenné pro léčbu poruch nebo chorob centrálního nervového systému způsobenou poruchami v dopaminergních nebo serotinergních systémech, jako je například Parkinsonova nemoc, agrese, úzkost, autismus, závrať, deprese, poruchy poznávání nebo paměti, zejména schizofrenie a jiných psychických poruch.
Mezi vhodné kyselina, se kterými mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami patří například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako je například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Sloučeniny podle vynálezu lze začlenit do forem vhodných pro podání pomocí běžných postupů za použití pomocných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosné látky.
-3CZ 296741 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou získat podle postupů (A a B), které jsou popsány dále. Piperaziny používané v těchto postupech jsou indikovány jako I-H až III-H, kde I až III znamená následující skupiny:
(!) (II) (III)
Obrázek 1.
Příprava těchto piperazinů I-H až III-H j e popsána vEPO 189612.
H-atom a N-H část sloučenin I-H až III-H může být nahrazen skupinou Q ve dvou různých chemických cestách (A a B), nakonec vedoucí ke sloučeninám podle vynálezu. V obr. 2 je uveden význam symbolů Q1 až Q9.
o
Skupiny Q
Obrázek 2
-4CZ 296741 B6
Příprava cestou A
Sloučeniny uvedené v tabulce A (viz dále) se připraví syntézou zobrazenou ve schématu AI: piperazin reaguje se sloučeninou Q-X (X = Cl, Br) například v acetonitrilu s Et (iPr)2N působící jako báze; v některých případech se může přidat KI (nebo Nal). Místo Et (i-Pr)2N se může použít Et3N.
Q schéma AI
Příprava cestou B
Sloučeniny uvedené v tabulce B (viz dále) se připraví syntézou zobrazenou ve schématu B1 (viz dále); piperazin reaguje s 3-brom-5-chlormethylpyridinem za získání meziproduktu bl (schéma B2), který se kopuluje s derivátem kyseliny boronové způsobem zvaným Suzukova křížová kopulační reakce.
schéma Bl
Následující příklady popisující přípravu sloučenin obecného vzorce a řadu dalších meziproduktů. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
-5CZ 296741 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup AI (schéma AI):
K suspenzi monohydrochlorid l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu III-H.HC1 (1,1 g, 4,25 mmol) v CH3CN (40 ml) se přidá Q4-C1 (1,0 g, 3,87 mmol) a diisopropylethylamin ío (2,45 g, 19 mmol). Směs se míchá pod refluxem 3 hodiny. Po ochlazení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek převede do CH2CI2, promyje se roztokem 5% NaHCO3, nasyceným NaCl, suší se (Na2SO4), filtruje a odpaří se ve vakuu. Vzniklý tmavý olej se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získá se A8 (0,9 g, 58 %) jako olej. Produkt se převede na monohydrochlorid; zbytek se rozpustí vEt2O a zpracuje se 1 ekv.
ethanolické HC1. Produkt se vysráží jako bílá pevná látka. Pevná látka A8.HC1 se sebere filtrací a suší se: teplota tání 233 až 235 °C, rozklad; Ή NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3, 4/1) 8 (ppm) 3,1 - 3,6 (shluk, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (š s, 1H, NH+).
Příklad 2
Postup AI (schéma AI):
Suspenze 2-(p-fluorfenyl)-4-brommethylpyridinu Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) a l-(2-benzoxazolinon-4—yl)piperazinu I-H.HC1 (0,58 g, 2,27 mmol) v DMF (20 ml) s 2,1 ekvivalenty Et3N se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklý čirý roztok se koncentruje a získá se červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, eluování CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92/7,5/0,5) a získá se A9 (0,28 g, 26%) jako žlutá pevná látka: teplota tání 213 až 214 °C; *H NMR (400 MHz, DMSO/CDCb, 4/1) 8 (ppm), 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Podle postupů uvedených shora se připraví další sloučeniny AI až A12.
Tabulka A
sloučenina piperazin Q X sul teplota tání °c
A1 II 1 Cl fb 105-6
A2 . IH 1 Cl fb 125-6
A3 II 2 Cl fb 132-3
A4 I 2 Cl fb 233-5
A5 III 3 Cl HCI 208
A6 I 4 Cl fb 214-5
A7 I 3 Cl fb 172-3
A8 III 4 Cl HCI 233-5 d
A9 l 5 Br fb 213-4
A10 lil 5 Br 2HCI 162 d
A11 lit 6 Cl 2HC1 223 d
A12 I 6 Cl 2HCI 270-5 d
íb = volná báze, d = rozklad
-6CZ 296741 B6
Příklad 3
Postup B1 (schéma Bl):
Roztok bl (1,07 g, 2,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,08 mmol) v DMF (5 ml) se míchá při teplotě místnosti 10 minut pod atmosférou N2. Následně se přidá 2-thiofenboronová kyselina (0,39 g, 3,0 mmol) a vodný roztok Na2CO3 (2,75 ml 2M roztoku) a směs se nechá reagovat při teplotě refluxu 1 hodinu. Roztok se ochladí, zředí se H2O a extrahuje se CH2C12. Organická fáze se ío odpaří do sucha ve vakuu a získá se surový produkt Bl, který se čistí sloupcovou chromatografíí (CH2Cl2/MeOH, 98/2) a potom se převede na monochlorid a získá se B1.HC1 (0,8 g, 74 %) jako bílá pevná látka: teplota tání 160 °C, rozklad, materiál houstne; ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 3,00 - 3,8 (š b, 8H, NH+, H2O) 4,25 (m, 4H), 4,63 (δ s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,74 (m, 1H).
Podle postupů uvedených shora se připraví další sloučeniny B2 až B3.
Tabulka B
sloučenina piperazin Q sůl teplota táni °C
81 lil 7 HCI tuhne při 160
B2 III 8 HCI 224-5
B3 III 9 HCI 238-9
Meziprodukty použité při cestě A.
Meziprodukt Q-X
Ql-Cl:
Tento meziprodukt se připraví jak je zobrazeno ve schématu A2:
Q1-CI schéma A2
Stupeň i (schéma A2):
Tento stupeň se provede analogicky, jak je popsáno v J. Het. Chem. 12, (1975), 443.
-7CZ 296741 B6
Stupeň ii (schéma A2):
Za míchání a při teplotě místnosti se rozpustí 4,8 g (28,5 mmol) 2-fenyl-6-methylpyridinu v 50 ml chloroformu a potom se přidá po kapkách roztok 7,8 g 75% m-CPBA (33,9 mmol) v 75 ml chloroformu. Reakční směs vykazuje pouze slabý vzestup teploty. Po míchání 1,5 hodiny se reakční směs protřepe dvakrát s 5% vodným roztokem NaHCO3 a dvakrát s vodným roztokem Na2S2O3 k odstranění přebytku mCPBA načež reakční směs reaguje negativně na vlhký papír KI/škrob. Organická vrstva se suší na MgSO4. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo io odpařením ve vakuu a získá se olej, který krystaluje při škrábání tyčinkou a získá se 5,5 g (105 %) surové 2-fenyl-6-methyl-pyridin-N-oxidu, který se použije v dalším stupni bez čištění.
Stupeň iii (schéma A2):
Míchaný roztok surového 2-fenyl-6-methylpyridin-N-oxidu (5,2 g, 28,5 mmol) v Ac2O (25 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 2 hodiny. Ac2O se odstraní za pomoci olejové vývěvy (10 mm) při teplotě 40 °C a získá se červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s Ět2O/naftový benzin = 1/1 jako eluentem a získá se 2-fenyl-6-(acetoxymethyl)pyridin (4,6 g, 70 %) jako olej.
Stupeň iv (schéma A2):
4,5 g 2-fenyl-6-(acetoxymethyl)pyridinu (20 mmol) se zpracuje vodným roztokem HC1 (15%, 10 ml) a směs se zahřívá při teplotě refluxu za míchání. Po 30 minutách se reakční směs kon25 centruje za pomoci olejové vývěvy (10 mm) při teplotě 40 °C, přidá se CH3N a směs se odpaří do sucha ve vakuu a získá se 2-fenyl-6-hydroxymethyl)pyridin (3,0 g, 80 %) jako olej.
Stupeň v (schéma A2):
K míchanému roztoku 2-fenyl-6-(hydroxymethyl)pyridinu (1,0 g, 5,4 mmol) v CHC13 (7 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách SOC12, 1,22 g, 10,2 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 20 minut. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí rozetřením s Ét2O. Vzniklá sraženina se sebere filtrací a po vysušení se získá 2-fenyl-6-chlormethyl)pyridiniumchlorid Ql-Cl (1,2 g, 92 %) jako bílá pevná látka.
Q2-C1:
Q2-C1 se připraví analogicky k syntéze Ql-Cl.
Q3-C1:
Q3-C1 se připraví analogicky k syntéze Q4-C1 (viz dále).
Q4-C1:
Q4-C1 se připraví jak je zobrazeno ve schématu A3.
-8CZ 296741 B6
schéma A3
Stupeň i (schéma A3):
Míchaná směs 3-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny (10,1 g, 50mmol) a H2SO4 (1,5 ml) vEtOH (150 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml), alkalizuje se 5% NaHCO3 (vodný roztok) a extrahuje se etherem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným NaCl a suší se nad Na2SO4. Filtrací a koncentrací filtrátu ve vakuu se získá ethylester 5-brom-5pyridinkarboxylové kyseliny jako olej, který stáním tuhne (9,8 g, 85 %).
Stupeň ii (schéma A3):
K míchanému roztoku ethylesteru 3-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny (9,5 g, 41,3 mmol) v EtOH (96%, 220 ml) se pomalu přidá při teplotě 25 °C NaBH4 (14,4 g, 380 mmol). Reakce je slabě endotermní. Směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 6 hodin. Vzniklá mléčná směs se zředí H2O (150 ml), EtOH se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje CH2C12 (3x). Spojené organické vrstvy se suší na Na2SO4. Po filtraci se filtrát koncentruje ve vakuu a získá se 9 g surového oleje, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: Et2O) a získá se 3-brom-5-hydroxymethylpyridin (3,5 g, 45 %).
Stupeň iii (schéma A3):
K roztoku 3-brom-5-hydroxymethylpyridinu (3,3 g, 17,5 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá Pd(PPh3)4 (0,6 g, 0,52 mmol), vodný roztok Na2CO3 (17,5 ml 2M roztoku) a p-fluorfenyl25 boronová kyselina (2,65 g, 19 mmol, rozpuštěná v 8,5 ml EtOH). Směs se zahřívá na 80 až 90 °C po dobu 1 hodiny a intenzivně se míchá. Po skončení reakce se dvoufázová reakční směs ochladí, organická fáze se sebere a promyje se nasyceným NaCl. Vodná vrstva se promyje EtOAc a spojené organické vrstvy se suší na Na2SO4. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se tmavý olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl/MeOH/NH4OH, 95/4,5/0,5) a získá se 3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridin (3,0 g, 84 %). Produkt se převede na monohydrochlorid. Zbytek se rozpustí v Et2O a zpracuje se 16,5 ekv. ethanolické HC1. Produkt 3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridiniumhydrochlorid Q4-OH.HC1 se vysráží jako pevná bílá látka a sebere se filtrací a následně se suší.
-9CZ 296741 B6
Stupeň iv (schéma A3):
3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridiniumhydrochlorid Q4-0H.HC1 (3,5 g, 14,7 mmol) se přidá k přebytku SOC12 (20 ml) a směs se zahřívá na 60 °C k zahájení reakce (tvoření HC1).
Po úplné konverzi výchozího materiálu (45 minut) se reakční směs ochladí a přebytek SOC12 se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Krystalizaci z Et2O se získá 3-(p-fluorfenyl)-5chlormethylpyridiniumchlorid Q4-C1.HC1 (2,5 g, 66 %).
Q5-Br:
Příprava Q5-Br je znázorněna ve schématu A4:
schéma A4
Stupeň i (schéma A4):
Roztok 2-brom-^t-methylpyridinu (10 g, 58 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mmol) v toluenu (110 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Následně se přidá vodný roztok Na2CO3 (58 ml 2M roztoku) a p-fluorfenylboronová kyselina (8,93 g, 63,8 mmol) a vzniklá směs se nechá reagovat při teplotě 90 až 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, vodná vrstva se separuje a extrahuje se EtOAc (2x) Spojené frakce EtOAc a toluenu se suší na MgSO4. Filtrací sušicího činidla a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá růžový olej (28 g). Destilací se získá čistý 2-(p-fluorfenyl)-4-methylpyridin (6,10 g, 56 %); teplota varu 110 až 116 °C (0,606 až 0,707 MPa) jako bezbarvý olej.
Stupeň ii (schéma A4):
Směs 2-(p-fluorfenyl)-4—methylpyridinu (0,5 g, 2,67 mmol), N-bromsukcinimidu (0,48 g, 2,69 mmol) a katalytického množství benzoylperoxidu v CC14 (50 ml) se míchá při teplotě refluxu a ozařuje se běžnou 250-Q UV lampou po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs ochladí a následně se rozetře v Et2P/naftová benzin. Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 2-(p-fluorfenyl)-4-brommethylpyridin (0,63 g, 88 %, nestabilní) jako tmavě žlutý olej.
-10CZ 296741 B6
Q6-C1:
Meziprodukt Q6-C1 se připraví podle schématu uvedeném dále (schéma A5):
Q6-CI.HCI schéma A5
Stupeň i (schéma A5):
4—(p-fluorfenyl)pyridin (13 g, 75 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (100%; 50 ml) při teplotě 70 až 80 °C. Následně se přidá za míchání H2O2 (35%; 8 ml). Po 4 hodinách se přidá další část H2O2 (35%; 5 ml). Reakční směs se nechá ochladit a potom se odpaří do sucha ve vakuu ío a získá se žlutá pevná látka, která se zředí H2O (150 ml), alkalizuje se vodným roztokem NaOH (150 ml 2M roztoku) a extrahuje se CH2C12 (100 ml). Organická vrstva se oddělí a suší se na
Na2SO4. Po odstranění sušicího činidla ve vakuu filtrací a odpaření rozpouštědla ve vakuu se izoluje 13 g (91 %) žádaného produktu 4-(p-fluorfenyl)pyridin-N-oxidu.
Stupeň ii (schéma A5):
Ke 13 g 4—(p-fluorfenyl)pyridin-N-oxidu (68,7 mmol) se při teplotě 80 °C pod atmosférou N2 přidá Me2SO4 (8,6 g, 68 mmol) a směs se míchá při teplotě 100 až 110 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 70% směs dioxanu ve vodě se vlije do reakční směsi. Získaný tmavě hnědý roztok se přidá po kapkách k míchanému roztoku NaCN (10 g, 0,20mol) v H2O (85 ml) při teplotě 15 až °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se filtruje, zbytek se promyje
CH2C12, který se přidá k dvoufázovému filtrátu.Organická vrstva filtrátu se suší na Na2SO4.
Odstraněním sušicího činidla filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka, která se čistí krystalizací z EtOH (300 ml) a získá se 225 kyano-4-(p-fluorfenyl)pyridin (8,6 g, 68 %): teplota tání 194 až 195 °C.
Stupeň iii (schéma A5):
Míchaný roztok 2-kyano-4-(p-fluorfenyl)pyridinu (8,6 g, 46,7 mmol) v nasyceném roztoku 30 HCl-MeOH (200 ml) se nechá reagovat při teplotě refluxu po dobu 6 hodin. Vzniklý růžový roztok se koncentruje ve vakuu na objem přibližně 50ml a potom se zředí 250 ml vody. Tento roztok se alkalizuje vodným roztokem NH4OH (25%) a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší na Na2SO4. Odstraněním sušicího činidla filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaný produkt methylester 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboxyIové kyseliny jako růžová pevná látka (5,0 g, 46 %): teplota tání 97 až 98 °C.
-11 CZ 296741 B6
Stupeň iv (schéma A5):
NaBH4 (8,2 g, 0,2 mol) se přidá po částech k míchanému roztoku methylesteru 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny (5,0 g, 21,6 mmol) v EtOH (96%, 100 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda. Následně se provede extrakce EtOAc. Organická vrstva se suší na MgSO4. Odstraněním sušicího činidla a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v MeOH a zpracuje se 1,1 ekv. HCl/EtOH a získá se 2-hydroxymethyl-4-(p-fluorfenyl)pyridiniumhydrochloridu Q6-OH.HC1 jako žlutá pěna (4,47 g, 87 %).
Stupeň v (schéma A5):
Tato rekce se provede stejně jako ve stupni iv schématu A3.
Meziprodukty použité v cestě B Meziprodukt bl:
Tento meziprodukt se připraví jak je zobrazeno ve schématu B2:
SChén,S B2 Stupeň i (schéma B2):
K suspenzi l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinmonohydrochloridu (5,4 g, 21 mmol) vCH3CN (125 mmol) se přidá 3-brom-5-chlormethylpyridin (4,6 g, 19 mmol) a diisopropylethylamin (12,3 g, 95 mmol). Směs se míchá při teplotě refluxu po dobu 30 minut. Po ochlazení směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se převede do CH2CI2, promyje se 5% NaHCO3 (vodný roztok), nasyceným NaCl (vodný roztok) se potom se organická frakce suší na Na2SO4. Po odstranění sušicího činidla filtrací se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získá se
Bl (7,2 g, 97 %) jako olej.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperazinů a piperidinu obecného vzorce a kde
    A znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy ze skupiny O, N a S,
    R1 j e vodík nebo fluor,
    R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2,
    Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čáraje jednoduchá vazba, když Z znamená dusík, a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík,
    R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2,
    R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou
    25 (R6)q,
    Y je fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, skupinu CF3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    30 kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
    R6 je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1, 2 nebo 3 a jejich soli.
    -13CZ 296741 B6
  2. 2. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 1, obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce b, c, d, e, f, nebo g
    H
    N.
    (e) n je 1 a Rl a (R2)p, R3, R4, R5, (R5)q, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, a jejich soli.
  3. 3. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 2, obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce c nebo d, R5 má význam uvedený v nároku 1, Yje fenylová skupina, R3 a R4 jsou vodík, R6 je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo halogen, q je 0 nebo 1, Z je dusík, a jejich soli.
  4. 4. Derivát piperazinu a piperidinu podle nároku 3, obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce d, Rl, (R2)p, R3 aR4 je vodíknje 1, Zje dusíkaR
  5. 5 je skupina 5-(4-fluorfenyl)pyrid-3-yl, a její soli.
    15 5. Způsob přípravy derivátů piperazinu a piperidinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) reaguje sloučenina vzorce
    20 se sloučeninou vzorce R5-CH2-X, kde X znamená odštěpující se skupinu, nebo
    -14CZ 296741 B6
    b) reaguje sloučenina vzorce kde R'5 má stejný význam jako R5 pod podmínkou, že atom bromu je v poloze meta vzhledem k methylenovému můstku, se sloučeninou vzorce B(OH)2-Y, přičemž zbývající symboly ve vzorcích mají význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jeden derivát piperazinu nebo piperidinu podle nároku 1.
  7. 7. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se prostředek podle nároku 6, připraví vnesením derivátu piperazinu nebo piperidinu podle nároku 1 do formy vhodné pro podání.
  8. 8. Použití derivátu piperazinu nebo piperidinu podle libovolného z nároků 1 až 4 nebo jeho soli pro přípravu léčiva k léčení poruch CNS.
  9. 9. Deriváty piperazinu a piperidinu obecného vzorce kde Rl, (R2)p, Z, n, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a R'5 má význam uvedený v nároku 5.
CZ0303098A 1997-09-24 1998-09-21 Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ296741B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950 1997-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ303098A3 CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
CZ296741B6 true CZ296741B6 (cs) 2006-06-14

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0303098A CZ296741B6 (cs) 1997-09-24 1998-09-21 Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (cs)
EP (1) EP0908458B1 (cs)
JP (1) JP4191826B2 (cs)
KR (1) KR100632188B1 (cs)
CN (1) CN1093857C (cs)
AR (1) AR017127A1 (cs)
AT (1) ATE316529T1 (cs)
AU (1) AU733526B2 (cs)
BR (1) BR9803497A (cs)
CA (1) CA2247734C (cs)
CY (1) CY1107494T1 (cs)
CZ (1) CZ296741B6 (cs)
DE (1) DE69833297T2 (cs)
DK (1) DK0908458T3 (cs)
DZ (1) DZ2613A1 (cs)
ES (1) ES2255127T3 (cs)
HK (1) HK1018272A1 (cs)
HU (1) HU227422B1 (cs)
ID (1) ID20895A (cs)
IL (1) IL126295A (cs)
NO (1) NO312835B1 (cs)
NZ (1) NZ331984A (cs)
PL (1) PL190622B1 (cs)
PT (1) PT908458E (cs)
RU (1) RU2197488C2 (cs)
SI (1) SI0908458T1 (cs)
SK (1) SK285205B6 (cs)
TR (1) TR199801866A1 (cs)
TW (1) TW530054B (cs)
UA (1) UA66756C2 (cs)
ZA (1) ZA988749B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
WO2000040579A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
AU2007247251B2 (en) 2006-05-02 2011-11-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
TWI806385B (zh) 2016-07-20 2023-06-21 瑞士商諾華公司 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
IL298767A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Incyte Corp ALK2 inhibitors for the treatment of anemia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0574313A1 (fr) * 1992-06-12 1993-12-15 Adir Et Compagnie Pipérazines 1,4-disubstituées pour le traitement des maladies du système nerveux central et des maladies neuro endocriniennes
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
PH22783A (en) * 1986-02-27 1988-12-12 Duphar Int Res New aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl-and (n-piperazinyl)methylazoles and pharmaceutical compositions containing the same
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US6114334A (en) * 1995-07-13 2000-09-05 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
PL189256B1 (pl) * 1996-03-29 2005-07-29 Duphar Int Res Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0574313A1 (fr) * 1992-06-12 1993-12-15 Adir Et Compagnie Pipérazines 1,4-disubstituées pour le traitement des maladies du système nerveux central et des maladies neuro endocriniennes
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO984380L (no) 1999-03-25
IL126295A (en) 2003-02-12
KR100632188B1 (ko) 2007-04-25
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
PL190622B1 (pl) 2005-12-30
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
SK285205B6 (sk) 2006-08-03
BR9803497A (pt) 2000-05-02
AU8607998A (en) 1999-04-15
AR017127A1 (es) 2001-08-22
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
TW530054B (en) 2003-05-01
CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
NZ331984A (en) 2000-02-28
IL126295A0 (en) 1999-05-09
PT908458E (pt) 2006-05-31
ZA988749B (en) 1999-03-26
HU227422B1 (en) 2011-05-30
CN1093857C (zh) 2002-11-06
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
SK129498A3 (en) 1999-04-13
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
CA2247734C (en) 2007-08-07
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
AU733526B2 (en) 2001-05-17
CN1220265A (zh) 1999-06-23
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
NO984380D0 (no) 1998-09-21
US6090812A (en) 2000-07-18
NO312835B1 (no) 2002-07-08
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
PL328754A1 (en) 1999-03-29
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
RU2197488C2 (ru) 2003-01-27
ID20895A (id) 1999-03-25
UA66756C2 (uk) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
SK287018B6 (sk) Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
EP1283838B1 (en) Piperazine and piperidine compounds
EP0816356B1 (en) 1-(2-(1-piperidinyl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole derivatives and their pharmaceutical use
JPH09500124A (ja) ５‐ｈｔ１ａ受容体拮抗物質としてのｎ‐（ピペリジニル‐１‐アルキル）‐置換シクロヘキサンカルボン酸アミド
JP4528722B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
AU772978B2 (en) New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK285764B6 (sk) 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravya použitie zlúčenín na prípravu kompozície na liečenie porúch centrálneho nervového systému
AU2002253043B2 (en) New phenylpiperazines
JPH10505853A (ja) ５−ｈｔ１ａ拮抗薬としての二環式カルボキサミド
WO2001029029A1 (en) Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
WO1997003058A1 (fr) Derives de 4-alkylthiazoline
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120921