CZ296741B6 - Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296741B6 CZ296741B6 CZ0303098A CZ303098A CZ296741B6 CZ 296741 B6 CZ296741 B6 CZ 296741B6 CZ 0303098 A CZ0303098 A CZ 0303098A CZ 303098 A CZ303098 A CZ 303098A CZ 296741 B6 CZ296741 B6 CZ 296741B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- piperazine
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- -1 cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(Br)=C1 WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGSUORCHDQXMH-UHFFFAOYSA-N (6-phenylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NIGSUORCHDQXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUBZXLVNZUZTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LNUBZXLVNZUZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLYSZZINMAOFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-6-phenylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=[N+]1[O-] ZGLYSZZINMAOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLPHAZLCNNDGPS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CN=CC(Br)=C1 NLPHAZLCNNDGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKKNKIJEEJZWBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 UKKNKIJEEJZWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILRZSQPKKVQCKN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NC(C#N)=C1 ILRZSQPKKVQCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAVSUUVXRPHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(CBr)=CC=N1 HZAVSUUVXRPHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPJRGVCHJLYDMT-UHFFFAOYSA-N OCC1=CN=CC(C(C=C2)=CC=C2F)=C1.Cl Chemical compound OCC1=CN=CC(C(C=C2)=CC=C2F)=C1.Cl FPJRGVCHJLYDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QGIVYJIOIXHZDB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QGIVYJIOIXHZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZRZBIMBCUEUNV-UHFFFAOYSA-N (6-phenylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IZRZBIMBCUEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFSOSUNPIXJCIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 JFSOSUNPIXJCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREMYQDDZRJQEG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GREMYQDDZRJQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROWBGSZYSUJGN-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 WROWBGSZYSUJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSMMLJBHPMSOV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NC=C1 UKSMMLJBHPMSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPPAEYSKEJFLOY-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)NC2=C1N1CCNCC1 VPPAEYSKEJFLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCCRBWXXJTGSH-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1(CC=CN=C1)Br Chemical compound CCOC(=O)C1(CC=CN=C1)Br WGCCRBWXXJTGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUPFHLKQRXPMJ-UHFFFAOYSA-N OCC1=[NH+]C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F.[Cl-] Chemical compound OCC1=[NH+]C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F.[Cl-] MZUPFHLKQRXPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- AGTFTHJYSZRWJK-UHFFFAOYSA-N [5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AGTFTHJYSZRWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPIANOJERKFJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 PCPIANOJERKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty piperazinu a piperidinu obecného vzorce a kde A znamená heterocyklickou skupinu s 5 az7 atomy v kruhu, kde jsou prítomné 1 az 3 atomy vybrané ze skupiny O, N a S, R.sub.1.n. je vodíknebo fluor, R.sub.2.n. je alkylová skupina s 1az 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2, Z znamená uhlík nebo dusík a prerusovaná cára je jednoduchá vazba, kdyz Z znamená dusík a jednoduchánebo dvojná vazba, kdyz Z znamená uhlík, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1nebo 2, R.sub.5.n. je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému mustkuskupinou Y a prípadne substituovaná skupinou (R.sub.6.n.).sub.q.n., Y je fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, pricemz tyto skupiny mohou být substituovány 1 az 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, CF.sub.3.n., alkoxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylu, R.sub.6.n. je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku a q je 0, 1,2 nebo 3 a jejich soli. Jejich pouzití pro lécení poruch nebo chorob centrálního nervového systému.
Description
Deriváty piperazinu a piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových piperazinových a piperidinových sloučenin, které mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Z EP 0 650 964 je známo, že sloučeniny obecného vzorce
kde Ro je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato skupina může být substituovaná na fenylové skupině a/nebo heterocyklické skupině a/nebo piperazinové skupině, působí na centrální nervový systém vázáním receptorů 5-HT. Zejména se tyto sloučeniny vážou k subtypům receptoru 5-HT, tj. 5-HT)A a 5-HTID-receptorům.
Sloučeniny, které vykazují afinitu vůči 5-HT1A nebo/a aj nebo/a a2 nebo/a dopaminovým-D2 receptorům jsou popsány ve WO 97/03067. EP 0190472 popisuje skupinu strukturně příbuzných sloučenin s antipsychotickými vlastnostmi. EP 0574313 popisuje strukturně příbuzné sloučeniny použitelné, na základě jejich 5-HTiA antagonistické aktivity, jako antiagresiva. US 5 332 732 popisuje strukturně příbuzné sloučeniny použitelné, na základě jejich aktivity v rámci podmíněné únikové reakce, jako antipsychotika. WO 97/36893 popisuje strukturně blízce příbuzné sloučeniny se stejným farmakologickým profilem jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato přihláška vynálezu však byla publikována 9. října 1997, tj. až po datu priority předkládané přihlášky vynálezu.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce a
- 1 CZ 296741 B6 kde
A znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy ze skupiny O, N a S,
R1 je vodík nebo fluor,
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2,
Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čára je jednoduchá vazba, když Z znamená dusík, a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík,
R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2,
R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou (R6)q,
Y je fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, skupinu CF3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
R6 je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1,2 nebo 3 a jejich soli, mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu b, c, d, e, f nebo g
-2CZ 296741 B6
Výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce c nebo d, R5 má význam uvedený shora a Y je fenylová skupina, která může být substituována, jak je uvedeno shora, a kde R2 má význam uvedený shora, p je 0 nebo 1, n je 1, R3 a R4 jsou vodík, R6 je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo halogen, q je 0 nebo 1, Z je dusík, a jejich soli.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce d, Rl, (R2)p, R3 a R4 jsou vodík, n je 1, Z je dusík a R5 je skupina
5-(4-fluorfenyl)pyrid-3-yl, a její soli.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči dopaminovému receptoru D2 (rozsah pKf 7 až 9,5) a dopaminovému receptoru D4 (rozsah pKj 6,5 až 9,5) bez podstatné přednosti pro jeden ze shora uvedených dvou receptoru. Navíc sloučeniny podle vynálezu vyka15 zují afinitu vůči serotoninovým receptorům 5-HT1A (rozsah pKj 7 až 9,5). Tato kombinace afinit vůči dopaminovým a serotoninovým receptorům je užitečná pro léčbu schizofrenie a dalších psychotických poruch a umožňuje kompletnější léčbu všech symptomů nemoci (například pozitivních symptomů, negativních symptomů a kognitivních deficitů).
Sloučeniny podle vynálezu vykazují různé účinky, jsou buď částečnými agonisty, nebo antagonisty dopaminových receptorů D2-, D3 a D3. Některé sloučeniny vykazují účinky podobné agonistickým účinkům a dopaminové receptory, nicméně silně antagonizují apomorfinem indukované šplhání u myší (hodnota ED50< 1 mg/kg perorálně). Sloučeniny vykazují různé účinky jako agonisty receptoru 5-HT1A a indukují aspekty serotoninového syndromu v různých intenzitách.
Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech sensitivních na relevantní antipsychotika (například podmíněná úniková reakce; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain. Res., 1988, 31: 61-67), antidepresiva (například diferenční zvýšení odezvy nízké rychlosti Van Hest a kol., Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) a anxiolytika (například potlačení stresem induko30 váné vokalizace.; van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
Oproti klinicky relevantním antagonistům dopaminového receptoru D2 mají popsané sloučeniny nízkou náchylnost zavést katalepsii u hlodavců a jako takové pravděpodobně vyvolávají menší postranní extrapyramidální účinky než stávající antipsychotická činidla.
Agonismus vůči receptoru 5-HTiA vlastní těmto sloučeninám může být zodpovědný za sníženou tendenci indukovat extrapyramidální účinky a terapeutické účinky pozorované v modelech chování citlivých buď na antidepresiva, nebo anxiolytika.
Sloučeniny jsou cenné pro léčbu poruch nebo chorob centrálního nervového systému způsobenou poruchami v dopaminergních nebo serotinergních systémech, jako je například Parkinsonova nemoc, agrese, úzkost, autismus, závrať, deprese, poruchy poznávání nebo paměti, zejména schizofrenie a jiných psychických poruch.
Mezi vhodné kyselina, se kterými mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami patří například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako je například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Sloučeniny podle vynálezu lze začlenit do forem vhodných pro podání pomocí běžných postupů za použití pomocných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosné látky.
-3CZ 296741 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou získat podle postupů (A a B), které jsou popsány dále. Piperaziny používané v těchto postupech jsou indikovány jako I-H až III-H, kde I až III znamená následující skupiny:
(!) (II) (III)
Obrázek 1.
Příprava těchto piperazinů I-H až III-H j e popsána vEPO 189612.
H-atom a N-H část sloučenin I-H až III-H může být nahrazen skupinou Q ve dvou různých chemických cestách (A a B), nakonec vedoucí ke sloučeninám podle vynálezu. V obr. 2 je uveden význam symbolů Q1 až Q9.
o
Skupiny Q
Obrázek 2
-4CZ 296741 B6
Příprava cestou A
Sloučeniny uvedené v tabulce A (viz dále) se připraví syntézou zobrazenou ve schématu AI: piperazin reaguje se sloučeninou Q-X (X = Cl, Br) například v acetonitrilu s Et (iPr)2N působící jako báze; v některých případech se může přidat KI (nebo Nal). Místo Et (i-Pr)2N se může použít Et3N.
Q schéma AI
Příprava cestou B
Sloučeniny uvedené v tabulce B (viz dále) se připraví syntézou zobrazenou ve schématu B1 (viz dále); piperazin reaguje s 3-brom-5-chlormethylpyridinem za získání meziproduktu bl (schéma B2), který se kopuluje s derivátem kyseliny boronové způsobem zvaným Suzukova křížová kopulační reakce.
schéma Bl
Následující příklady popisující přípravu sloučenin obecného vzorce a řadu dalších meziproduktů. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
-5CZ 296741 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup AI (schéma AI):
K suspenzi monohydrochlorid l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu III-H.HC1 (1,1 g, 4,25 mmol) v CH3CN (40 ml) se přidá Q4-C1 (1,0 g, 3,87 mmol) a diisopropylethylamin ío (2,45 g, 19 mmol). Směs se míchá pod refluxem 3 hodiny. Po ochlazení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek převede do CH2CI2, promyje se roztokem 5% NaHCO3, nasyceným NaCl, suší se (Na2SO4), filtruje a odpaří se ve vakuu. Vzniklý tmavý olej se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získá se A8 (0,9 g, 58 %) jako olej. Produkt se převede na monohydrochlorid; zbytek se rozpustí vEt2O a zpracuje se 1 ekv.
ethanolické HC1. Produkt se vysráží jako bílá pevná látka. Pevná látka A8.HC1 se sebere filtrací a suší se: teplota tání 233 až 235 °C, rozklad; Ή NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3, 4/1) 8 (ppm) 3,1 - 3,6 (shluk, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (š s, 1H, NH+).
Příklad 2
Postup AI (schéma AI):
Suspenze 2-(p-fluorfenyl)-4-brommethylpyridinu Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) a l-(2-benzoxazolinon-4—yl)piperazinu I-H.HC1 (0,58 g, 2,27 mmol) v DMF (20 ml) s 2,1 ekvivalenty Et3N se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklý čirý roztok se koncentruje a získá se červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, eluování CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92/7,5/0,5) a získá se A9 (0,28 g, 26%) jako žlutá pevná látka: teplota tání 213 až 214 °C; *H NMR (400 MHz, DMSO/CDCb, 4/1) 8 (ppm), 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Podle postupů uvedených shora se připraví další sloučeniny AI až A12.
Tabulka A
| sloučenina | piperazin | Q | X | sul | teplota tání °c |
| A1 | II | 1 | Cl | fb | 105-6 |
| A2 | . IH | 1 | Cl | fb | 125-6 |
| A3 | II | 2 | Cl | fb | 132-3 |
| A4 | I | 2 | Cl | fb | 233-5 |
| A5 | III | 3 | Cl | HCI | 208 |
| A6 | I | 4 | Cl | fb | 214-5 |
| A7 | I | 3 | Cl | fb | 172-3 |
| A8 | III | 4 | Cl | HCI | 233-5 d |
| A9 | l | 5 | Br | fb | 213-4 |
| A10 | lil | 5 | Br | 2HCI | 162 d |
| A11 | lit | 6 | Cl | 2HC1 | 223 d |
| A12 | I | 6 | Cl | 2HCI | 270-5 d |
íb = volná báze, d = rozklad
-6CZ 296741 B6
Příklad 3
Postup B1 (schéma Bl):
Roztok bl (1,07 g, 2,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,08 mmol) v DMF (5 ml) se míchá při teplotě místnosti 10 minut pod atmosférou N2. Následně se přidá 2-thiofenboronová kyselina (0,39 g, 3,0 mmol) a vodný roztok Na2CO3 (2,75 ml 2M roztoku) a směs se nechá reagovat při teplotě refluxu 1 hodinu. Roztok se ochladí, zředí se H2O a extrahuje se CH2C12. Organická fáze se ío odpaří do sucha ve vakuu a získá se surový produkt Bl, který se čistí sloupcovou chromatografíí (CH2Cl2/MeOH, 98/2) a potom se převede na monochlorid a získá se B1.HC1 (0,8 g, 74 %) jako bílá pevná látka: teplota tání 160 °C, rozklad, materiál houstne; ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 3,00 - 3,8 (š b, 8H, NH+, H2O) 4,25 (m, 4H), 4,63 (δ s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,74 (m, 1H).
Podle postupů uvedených shora se připraví další sloučeniny B2 až B3.
Tabulka B
| sloučenina | piperazin | Q | sůl | teplota táni °C |
| 81 | lil | 7 | HCI | tuhne při 160 |
| B2 | III | 8 | HCI | 224-5 |
| B3 | III | 9 | HCI | 238-9 |
Meziprodukty použité při cestě A.
Meziprodukt Q-X
Ql-Cl:
Tento meziprodukt se připraví jak je zobrazeno ve schématu A2:
Q1-CI schéma A2
Stupeň i (schéma A2):
Tento stupeň se provede analogicky, jak je popsáno v J. Het. Chem. 12, (1975), 443.
-7CZ 296741 B6
Stupeň ii (schéma A2):
Za míchání a při teplotě místnosti se rozpustí 4,8 g (28,5 mmol) 2-fenyl-6-methylpyridinu v 50 ml chloroformu a potom se přidá po kapkách roztok 7,8 g 75% m-CPBA (33,9 mmol) v 75 ml chloroformu. Reakční směs vykazuje pouze slabý vzestup teploty. Po míchání 1,5 hodiny se reakční směs protřepe dvakrát s 5% vodným roztokem NaHCO3 a dvakrát s vodným roztokem Na2S2O3 k odstranění přebytku mCPBA načež reakční směs reaguje negativně na vlhký papír KI/škrob. Organická vrstva se suší na MgSO4. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo io odpařením ve vakuu a získá se olej, který krystaluje při škrábání tyčinkou a získá se 5,5 g (105 %) surové 2-fenyl-6-methyl-pyridin-N-oxidu, který se použije v dalším stupni bez čištění.
Stupeň iii (schéma A2):
Míchaný roztok surového 2-fenyl-6-methylpyridin-N-oxidu (5,2 g, 28,5 mmol) v Ac2O (25 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 2 hodiny. Ac2O se odstraní za pomoci olejové vývěvy (10 mm) při teplotě 40 °C a získá se červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s Ět2O/naftový benzin = 1/1 jako eluentem a získá se 2-fenyl-6-(acetoxymethyl)pyridin (4,6 g, 70 %) jako olej.
Stupeň iv (schéma A2):
4,5 g 2-fenyl-6-(acetoxymethyl)pyridinu (20 mmol) se zpracuje vodným roztokem HC1 (15%, 10 ml) a směs se zahřívá při teplotě refluxu za míchání. Po 30 minutách se reakční směs kon25 centruje za pomoci olejové vývěvy (10 mm) při teplotě 40 °C, přidá se CH3N a směs se odpaří do sucha ve vakuu a získá se 2-fenyl-6-hydroxymethyl)pyridin (3,0 g, 80 %) jako olej.
Stupeň v (schéma A2):
K míchanému roztoku 2-fenyl-6-(hydroxymethyl)pyridinu (1,0 g, 5,4 mmol) v CHC13 (7 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách SOC12, 1,22 g, 10,2 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 20 minut. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí rozetřením s Ét2O. Vzniklá sraženina se sebere filtrací a po vysušení se získá 2-fenyl-6-chlormethyl)pyridiniumchlorid Ql-Cl (1,2 g, 92 %) jako bílá pevná látka.
Q2-C1:
Q2-C1 se připraví analogicky k syntéze Ql-Cl.
Q3-C1:
Q3-C1 se připraví analogicky k syntéze Q4-C1 (viz dále).
Q4-C1:
Q4-C1 se připraví jak je zobrazeno ve schématu A3.
-8CZ 296741 B6
schéma A3
Stupeň i (schéma A3):
Míchaná směs 3-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny (10,1 g, 50mmol) a H2SO4 (1,5 ml) vEtOH (150 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml), alkalizuje se 5% NaHCO3 (vodný roztok) a extrahuje se etherem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným NaCl a suší se nad Na2SO4. Filtrací a koncentrací filtrátu ve vakuu se získá ethylester 5-brom-5pyridinkarboxylové kyseliny jako olej, který stáním tuhne (9,8 g, 85 %).
Stupeň ii (schéma A3):
K míchanému roztoku ethylesteru 3-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny (9,5 g, 41,3 mmol) v EtOH (96%, 220 ml) se pomalu přidá při teplotě 25 °C NaBH4 (14,4 g, 380 mmol). Reakce je slabě endotermní. Směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 6 hodin. Vzniklá mléčná směs se zředí H2O (150 ml), EtOH se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje CH2C12 (3x). Spojené organické vrstvy se suší na Na2SO4. Po filtraci se filtrát koncentruje ve vakuu a získá se 9 g surového oleje, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: Et2O) a získá se 3-brom-5-hydroxymethylpyridin (3,5 g, 45 %).
Stupeň iii (schéma A3):
K roztoku 3-brom-5-hydroxymethylpyridinu (3,3 g, 17,5 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá Pd(PPh3)4 (0,6 g, 0,52 mmol), vodný roztok Na2CO3 (17,5 ml 2M roztoku) a p-fluorfenyl25 boronová kyselina (2,65 g, 19 mmol, rozpuštěná v 8,5 ml EtOH). Směs se zahřívá na 80 až 90 °C po dobu 1 hodiny a intenzivně se míchá. Po skončení reakce se dvoufázová reakční směs ochladí, organická fáze se sebere a promyje se nasyceným NaCl. Vodná vrstva se promyje EtOAc a spojené organické vrstvy se suší na Na2SO4. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se tmavý olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl/MeOH/NH4OH, 95/4,5/0,5) a získá se 3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridin (3,0 g, 84 %). Produkt se převede na monohydrochlorid. Zbytek se rozpustí v Et2O a zpracuje se 16,5 ekv. ethanolické HC1. Produkt 3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridiniumhydrochlorid Q4-OH.HC1 se vysráží jako pevná bílá látka a sebere se filtrací a následně se suší.
-9CZ 296741 B6
Stupeň iv (schéma A3):
3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridiniumhydrochlorid Q4-0H.HC1 (3,5 g, 14,7 mmol) se přidá k přebytku SOC12 (20 ml) a směs se zahřívá na 60 °C k zahájení reakce (tvoření HC1).
Po úplné konverzi výchozího materiálu (45 minut) se reakční směs ochladí a přebytek SOC12 se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Krystalizaci z Et2O se získá 3-(p-fluorfenyl)-5chlormethylpyridiniumchlorid Q4-C1.HC1 (2,5 g, 66 %).
Q5-Br:
Příprava Q5-Br je znázorněna ve schématu A4:
schéma A4
Stupeň i (schéma A4):
Roztok 2-brom-^t-methylpyridinu (10 g, 58 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mmol) v toluenu (110 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Následně se přidá vodný roztok Na2CO3 (58 ml 2M roztoku) a p-fluorfenylboronová kyselina (8,93 g, 63,8 mmol) a vzniklá směs se nechá reagovat při teplotě 90 až 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, vodná vrstva se separuje a extrahuje se EtOAc (2x) Spojené frakce EtOAc a toluenu se suší na MgSO4. Filtrací sušicího činidla a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá růžový olej (28 g). Destilací se získá čistý 2-(p-fluorfenyl)-4-methylpyridin (6,10 g, 56 %); teplota varu 110 až 116 °C (0,606 až 0,707 MPa) jako bezbarvý olej.
Stupeň ii (schéma A4):
Směs 2-(p-fluorfenyl)-4—methylpyridinu (0,5 g, 2,67 mmol), N-bromsukcinimidu (0,48 g, 2,69 mmol) a katalytického množství benzoylperoxidu v CC14 (50 ml) se míchá při teplotě refluxu a ozařuje se běžnou 250-Q UV lampou po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs ochladí a následně se rozetře v Et2P/naftová benzin. Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 2-(p-fluorfenyl)-4-brommethylpyridin (0,63 g, 88 %, nestabilní) jako tmavě žlutý olej.
-10CZ 296741 B6
Q6-C1:
Meziprodukt Q6-C1 se připraví podle schématu uvedeném dále (schéma A5):
Q6-CI.HCI schéma A5
Stupeň i (schéma A5):
4—(p-fluorfenyl)pyridin (13 g, 75 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (100%; 50 ml) při teplotě 70 až 80 °C. Následně se přidá za míchání H2O2 (35%; 8 ml). Po 4 hodinách se přidá další část H2O2 (35%; 5 ml). Reakční směs se nechá ochladit a potom se odpaří do sucha ve vakuu ío a získá se žlutá pevná látka, která se zředí H2O (150 ml), alkalizuje se vodným roztokem NaOH (150 ml 2M roztoku) a extrahuje se CH2C12 (100 ml). Organická vrstva se oddělí a suší se na
Na2SO4. Po odstranění sušicího činidla ve vakuu filtrací a odpaření rozpouštědla ve vakuu se izoluje 13 g (91 %) žádaného produktu 4-(p-fluorfenyl)pyridin-N-oxidu.
Stupeň ii (schéma A5):
Ke 13 g 4—(p-fluorfenyl)pyridin-N-oxidu (68,7 mmol) se při teplotě 80 °C pod atmosférou N2 přidá Me2SO4 (8,6 g, 68 mmol) a směs se míchá při teplotě 100 až 110 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 70% směs dioxanu ve vodě se vlije do reakční směsi. Získaný tmavě hnědý roztok se přidá po kapkách k míchanému roztoku NaCN (10 g, 0,20mol) v H2O (85 ml) při teplotě 15 až °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se filtruje, zbytek se promyje
CH2C12, který se přidá k dvoufázovému filtrátu.Organická vrstva filtrátu se suší na Na2SO4.
Odstraněním sušicího činidla filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka, která se čistí krystalizací z EtOH (300 ml) a získá se 225 kyano-4-(p-fluorfenyl)pyridin (8,6 g, 68 %): teplota tání 194 až 195 °C.
Stupeň iii (schéma A5):
Míchaný roztok 2-kyano-4-(p-fluorfenyl)pyridinu (8,6 g, 46,7 mmol) v nasyceném roztoku 30 HCl-MeOH (200 ml) se nechá reagovat při teplotě refluxu po dobu 6 hodin. Vzniklý růžový roztok se koncentruje ve vakuu na objem přibližně 50ml a potom se zředí 250 ml vody. Tento roztok se alkalizuje vodným roztokem NH4OH (25%) a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší na Na2SO4. Odstraněním sušicího činidla filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaný produkt methylester 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboxyIové kyseliny jako růžová pevná látka (5,0 g, 46 %): teplota tání 97 až 98 °C.
-11 CZ 296741 B6
Stupeň iv (schéma A5):
NaBH4 (8,2 g, 0,2 mol) se přidá po částech k míchanému roztoku methylesteru 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny (5,0 g, 21,6 mmol) v EtOH (96%, 100 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda. Následně se provede extrakce EtOAc. Organická vrstva se suší na MgSO4. Odstraněním sušicího činidla a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v MeOH a zpracuje se 1,1 ekv. HCl/EtOH a získá se 2-hydroxymethyl-4-(p-fluorfenyl)pyridiniumhydrochloridu Q6-OH.HC1 jako žlutá pěna (4,47 g, 87 %).
Stupeň v (schéma A5):
Tato rekce se provede stejně jako ve stupni iv schématu A3.
Meziprodukty použité v cestě B Meziprodukt bl:
Tento meziprodukt se připraví jak je zobrazeno ve schématu B2:
SChén,S B2 Stupeň i (schéma B2):
K suspenzi l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinmonohydrochloridu (5,4 g, 21 mmol) vCH3CN (125 mmol) se přidá 3-brom-5-chlormethylpyridin (4,6 g, 19 mmol) a diisopropylethylamin (12,3 g, 95 mmol). Směs se míchá při teplotě refluxu po dobu 30 minut. Po ochlazení směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se převede do CH2CI2, promyje se 5% NaHCO3 (vodný roztok), nasyceným NaCl (vodný roztok) se potom se organická frakce suší na Na2SO4. Po odstranění sušicího činidla filtrací se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získá se
Bl (7,2 g, 97 %) jako olej.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty piperazinů a piperidinu obecného vzorce a kdeA znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy ze skupiny O, N a S,R1 j e vodík nebo fluor,R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2,Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čáraje jednoduchá vazba, když Z znamená dusík, a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík,R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2,R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou25 (R6)q,Y je fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, skupinu CF3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,30 kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,R6 je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1, 2 nebo 3 a jejich soli.-13CZ 296741 B6
- 2. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 1, obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce b, c, d, e, f, nebo gHN.(e) n je 1 a Rl a (R2)p, R3, R4, R5, (R5)q, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, a jejich soli.
- 3. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 2, obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce c nebo d, R5 má význam uvedený v nároku 1, Yje fenylová skupina, R3 a R4 jsou vodík, R6 je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo halogen, q je 0 nebo 1, Z je dusík, a jejich soli.
- 4. Derivát piperazinu a piperidinu podle nároku 3, obecného vzorce a, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce d, Rl, (R2)p, R3 aR4 je vodíknje 1, Zje dusíkaR
- 5 je skupina 5-(4-fluorfenyl)pyrid-3-yl, a její soli.15 5. Způsob přípravy derivátů piperazinu a piperidinu podle nároku 1, vyznačující se tím, žea) reaguje sloučenina vzorce20 se sloučeninou vzorce R5-CH2-X, kde X znamená odštěpující se skupinu, nebo-14CZ 296741 B6b) reaguje sloučenina vzorce kde R'5 má stejný význam jako R5 pod podmínkou, že atom bromu je v poloze meta vzhledem k methylenovému můstku, se sloučeninou vzorce B(OH)2-Y, přičemž zbývající symboly ve vzorcích mají význam uvedený v nároku 1.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jeden derivát piperazinu nebo piperidinu podle nároku 1.
- 7. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se prostředek podle nároku 6, připraví vnesením derivátu piperazinu nebo piperidinu podle nároku 1 do formy vhodné pro podání.
- 8. Použití derivátu piperazinu nebo piperidinu podle libovolného z nároků 1 až 4 nebo jeho soli pro přípravu léčiva k léčení poruch CNS.
- 9. Deriváty piperazinu a piperidinu obecného vzorce kde Rl, (R2)p, Z, n, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a R'5 má význam uvedený v nároku 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97202950 | 1997-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303098A3 CZ303098A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ296741B6 true CZ296741B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=8228755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0303098A CZ296741B6 (cs) | 1997-09-24 | 1998-09-21 | Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6090812A (cs) |
| EP (1) | EP0908458B1 (cs) |
| JP (1) | JP4191826B2 (cs) |
| KR (1) | KR100632188B1 (cs) |
| CN (1) | CN1093857C (cs) |
| AR (1) | AR017127A1 (cs) |
| AT (1) | ATE316529T1 (cs) |
| AU (1) | AU733526B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803497A (cs) |
| CA (1) | CA2247734C (cs) |
| CY (1) | CY1107494T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296741B6 (cs) |
| DE (1) | DE69833297T2 (cs) |
| DK (1) | DK0908458T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2613A1 (cs) |
| ES (1) | ES2255127T3 (cs) |
| HU (1) | HU227422B1 (cs) |
| ID (1) | ID20895A (cs) |
| IL (1) | IL126295A (cs) |
| NO (1) | NO312835B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331984A (cs) |
| PL (1) | PL190622B1 (cs) |
| PT (1) | PT908458E (cs) |
| RU (1) | RU2197488C2 (cs) |
| SI (1) | SI0908458T1 (cs) |
| SK (1) | SK285205B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801866A1 (cs) |
| TW (1) | TW530054B (cs) |
| UA (1) | UA66756C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA988749B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200994B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-03-13 | American Home Products Corp | 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression |
| CN1335844A (zh) * | 1999-01-07 | 2002-02-13 | 美国家庭用品有限公司 | 用于治疗抑郁的新1,4－二取代环己烷衍生物 |
| DE10005150A1 (de) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
| PT1283838E (pt) * | 2000-05-12 | 2004-04-30 | Solvay Pharm Bv | Compostos de piperazina e de piperidina |
| DE10115922A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| EP1408976B3 (en) | 2001-07-20 | 2010-08-25 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| US7435738B2 (en) | 2003-08-18 | 2008-10-14 | Solvay Pharmaceuticals, Inc. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
| US7405216B2 (en) | 2004-08-18 | 2008-07-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
| US7964604B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same |
| US7423040B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Irene Eijgendaal | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same |
| US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
| EP2024363B1 (en) | 2006-05-02 | 2012-08-01 | Abbott Healthcare Products B.V. | N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives |
| US7786126B2 (en) | 2006-06-16 | 2010-08-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist |
| US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| WO2011088838A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | H. Lundbeck A/S | Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands |
| US8877778B2 (en) * | 2010-12-15 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane compounds |
| US8921397B2 (en) | 2011-05-04 | 2014-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane-piperidine compounds |
| PL3971177T3 (pl) | 2016-07-20 | 2024-10-28 | Novartis Ag | Pochodne aminopirydyny i ich zastosowanie jako selektywne inhibitory alk-2 |
| KR101665971B1 (ko) | 2016-08-10 | 2016-10-13 | (주)글로벌 로보틱스 | 차량용 발포패드 부착장치 |
| PE20230251A1 (es) | 2019-11-22 | 2023-02-07 | Incyte Corp | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2 |
| JP2023530316A (ja) | 2020-06-16 | 2023-07-14 | インサイト・コーポレイション | 貧血の治療のためのａｌｋ２阻害剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0574313A1 (fr) * | 1992-06-12 | 1993-12-15 | Adir Et Compagnie | Pipérazines 1,4-disubstituées pour le traitement des maladies du système nerveux central et des maladies neuro endocriniennes |
| US5332732A (en) * | 1992-09-11 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Thiophene and pyridine antipsychotic agents |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE44528T1 (de) * | 1984-12-21 | 1989-07-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung. |
| DE3586794T2 (de) | 1984-12-21 | 1993-05-27 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
| PH22783A (en) * | 1986-02-27 | 1988-12-12 | Duphar Int Res | New aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl-and (n-piperazinyl)methylazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0508347A1 (en) * | 1991-04-10 | 1992-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use |
| NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH05262765A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤 |
| US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
| RU2118322C1 (ru) * | 1993-07-05 | 1998-08-27 | Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. | 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли |
| GB9314758D0 (en) * | 1993-07-16 | 1993-08-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic derivatives |
| EP0650964A1 (en) | 1993-11-02 | 1995-05-03 | Duphar International Research B.V | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| US5607936A (en) * | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
| WO1997003067A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| ATE340173T1 (de) * | 1996-03-29 | 2006-10-15 | Duphar Int Res | Piperazin- und piperidin- derivate |
| DE19637237A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
-
1998
- 1998-09-11 TW TW087115179A patent/TW530054B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 IL IL12629598A patent/IL126295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 BR BR9803497-9A patent/BR9803497A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 SK SK1294-98A patent/SK285205B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 RU RU98117621/04A patent/RU2197488C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 AU AU86079/98A patent/AU733526B2/en not_active Ceased
- 1998-09-21 NZ NZ331984A patent/NZ331984A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 TR TR1998/01866A patent/TR199801866A1/xx unknown
- 1998-09-21 ID IDP981269A patent/ID20895A/id unknown
- 1998-09-21 PL PL98328754A patent/PL190622B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HU HU9802129A patent/HU227422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 NO NO19984380A patent/NO312835B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 CZ CZ0303098A patent/CZ296741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 KR KR1019980038929A patent/KR100632188B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 JP JP28357898A patent/JP4191826B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 AT AT98203154T patent/ATE316529T1/de active
- 1998-09-21 SI SI9830822T patent/SI0908458T1/sl unknown
- 1998-09-21 PT PT98203154T patent/PT908458E/pt unknown
- 1998-09-21 CN CN98119652A patent/CN1093857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 AR ARP980104704A patent/AR017127A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-21 DK DK98203154T patent/DK0908458T3/da active
- 1998-09-21 CA CA002247734A patent/CA2247734C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 ES ES98203154T patent/ES2255127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 EP EP98203154A patent/EP0908458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 DE DE69833297T patent/DE69833297T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 DZ DZ980223A patent/DZ2613A1/xx active
- 1998-09-22 US US09/158,520 patent/US6090812A/en not_active Ceased
- 1998-09-22 UA UA98094970A patent/UA66756C2/uk unknown
- 1998-09-23 ZA ZA988749A patent/ZA988749B/xx unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY20061100484T patent/CY1107494T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-18 US US12/081,710 patent/USRE41425E1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0574313A1 (fr) * | 1992-06-12 | 1993-12-15 | Adir Et Compagnie | Pipérazines 1,4-disubstituées pour le traitement des maladies du système nerveux central et des maladies neuro endocriniennes |
| US5332732A (en) * | 1992-09-11 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Thiophene and pyridine antipsychotic agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE41425E1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
| SK287018B6 (sk) | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
| JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| EP1283838B1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| EP0816356B1 (en) | 1-(2-(1-piperidinyl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole derivatives and their pharmaceutical use | |
| JP4528722B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| JPH09500124A (ja) | ５‐ｈｔ１ａ受容体拮抗物質としてのｎ‐（ピペリジニル‐１‐アルキル）‐置換シクロヘキサンカルボン酸アミド | |
| AU772978B2 (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK285764B6 (sk) | 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravya použitie zlúčenín na prípravu kompozície na liečenie porúch centrálneho nervového systému | |
| AU2002253043B2 (en) | New phenylpiperazines | |
| HK1018272B (en) | Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders | |
| WO2001029029A1 (en) | Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists | |
| JPH10505853A (ja) | ５−ｈｔ１ａ拮抗薬としての二環式カルボキサミド | |
| WO1997003058A1 (en) | 4-alkylthiazoline derivatives | |
| MXPA01003882A (es) | 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120921 |