SK285205B6 - Deriváty piperazínu a piperidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ichpoužitie a medziprodukty na ich prípravu - Google Patents

Deriváty piperazínu a piperidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ichpoužitie a medziprodukty na ich prípravu Download PDF

Info

Publication number
SK285205B6
SK285205B6 SK1294-98A SK129498A SK285205B6 SK 285205 B6 SK285205 B6 SK 285205B6 SK 129498 A SK129498 A SK 129498A SK 285205 B6 SK285205 B6 SK 285205B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
piperazine
compounds
salts
Prior art date
Application number
SK1294-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK129498A3 (en
Inventor
Roelof W. Feenstra
Hartog Jacobus A. J. Den
Cornelis G. Kruse
Martinus T. M. Tulp
Stephen K. Long
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of SK129498A3 publication Critical patent/SK129498A3/sk
Publication of SK285205B6 publication Critical patent/SK285205B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty piperazínu a piperidínu všeobecného vzorca (a), spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie v medicíne a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Zlúčeniny vzorca (a) majú vysokú afinitu k dopamínovým receptorom D2, D3 a D4 a serotonínovým receptorom 5-HT1A , a preto sú vhodné na prípravu liečiv na liečenie porúch centrálneho nervového systému, akými sú napríklad schizofrénia, Parkinsonova choroba, agresia,úzkosť, autizmus, závraty, depresie a poruchy poznávania alebo pamäti.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny nových piperazínových a piperidínových zlúčenín, ktoré majú zaujímavé farmakologické vlastnosti.
Doterajší stav techniky
Z EP 0 650 964 je známe, že zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R° je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom takáto skupina môže byť substituovaná na fenylovej skupine a/alebo heterocyklickej skupine, a/alebo piperazínovej skupine, pôsobí na centrálny nervový systém viazaním receptorov 5-HT. Hlavne sa tieto zlúčeniny viažu na subtypy receptora 5-HT, t. j. 5-HTIA a 5-HT1D receptorom.
Zlúčeniny, ktoré majú afinitu proti 5-HTIA a/alebo ab a/alebo a2, a/alebo dopamín-D2 receptorom sú opísané v WO 97/03067. EP 0190472 opisuje skupinu štruktúrne príbuzných zlúčenín s antipsychotickými vlastnosťami. EP 0574313 opisuje štruktúrne príbuzné zlúčeniny užitočné ako antiagresíva, na základe ich 5-HT1A antagonistickej aktivity. US 5,332,732 opisuje štruktúrne príbuzné zlúčeniny užitočné ako antipsychotiká, na základe ich aktivity v podmienenom vyhýbaní sa reakcii. WO 97/36893 opisuje štruktúrne blízke príbuzné zlúčeniny s rovnakým farmakologickým profilom ako zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Táto patentová prihláška však bola zverejnená 9. októbra 1997, po dátume priority predkladanej prihlášky.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (a)
kde
A znamená heterocyklickú skupinu s 5 až 7 atómami v kruhu, kde sú prítomné 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny O, N a S,
R1 je vodík alebo fluór,
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxoskupina a p znamená 0, 1 alebo 2,
Z znamená uhlík alebo dusík a prerušovaná čiara je jednoduchá väzba, keď Z znamená dusík a jednoduchá alebo dvojitá väzba, keď Z znamená uhlík,
R3 a R4 sú nezávisle vodík alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, n má hodnotu 1 alebo 2,
R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v metá polohe vzhľadom na metylénový mostík skupinou Y a prípadne substituovaná skupinou (R6)q,
Y je fenylová skupina, furanylová skupina alebo tienylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyskupinu, halogén, CF3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle,
R6 je halogén, hydroxyskupina, aikoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a q je 0, 1,2 alebo 3 a ich soli, ktoré majú zaujímavé farmakologické vlastnosti.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (a), kde A spoločne s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorca (b), (c), (d), (e), (f) alebo (g)
(d),
(g), kde n je 1 a R1 a (R2)p, R3, R4, R5, (Rs)q, Y a Z majú už uvedený význam a ich soli.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (a) sú zlúčeniny, kde A spoločne s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorca (c) alebo (d), R5 má už uvedený význam a Y je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná, ako je už uvedené, a kde R2 má už uvedený význam, p je 0 alebo 1, n je 1, R3 a R4 sú vodík, R5 je hydroxyskupina, metoxyskupina alebo halogén, g je 0 alebo 1, Zje dusík a ich soli.
Obzvlášť výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (a) je zlúčenina, kde A spoločne s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorca(d), R1, (R2)p, R3 a R4 sú vodík, nje 1 aZje dusík a R5 je skupina 5-(4-fluórfenyl)pyrid-3-yl a jej soli.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú afinitu proti receptoru dopamínu D2 (rozsah pK, 7 až 9,5) a receptoru dopamínu D4 (rozsah pKj 6,5 až 9,5) bez výrazného uprednostnenia jedného z už uvedených dvoch receptorov. Navyše, zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú afinitu proti receptorom 5-HT1A serotoninu (rozsah pKj 7 až 9,5). Táto kombinácia afinít proti dopamínovým a serotonínovým receptorom je užitočná na liečbu schizofrénie a ďalších psychických porúch a umožňuje kompletnejšiu liečbu všetkých symptómov ochorení (napríklad pozitívne symptómy, negatívne symptómy a kognitívne deficity).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú rôzne účinky, sú buď čiastočnými agonistmi alebo antagonistmi dopamínových receptorov D2., D3. a D4 . Niektoré zlúčeniny majú účinky podobné agonistickým účinkom na receptory dopamínu, ale silno antagonizujúce amorfínom indukované šplhanie myší (hodnota ED50 < 1 mg/kg perorálne). Zlúčeniny majú rôzne účinky ako agonisty receptora 5-HT1A a indukujú aspekty serotonínového syndrómu v rôznych intenzitách.
Zlúčeniny sú aktívne v terapeutických modeloch senzitívnych na relevantné antipsychotiká (napríklad na odozvu podmieneného vyhýbania sa, Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain. Res., 1988, 31 : 61-67), antidepresíva (napríklad diferenčné zvýšenie odozvy nízkej rýchlosti, Van Hest a kol., Psychopharmacology, 1992, 107 : 474-479) a anxiolytiká (napríklad potlačenie stresom indukovanej vokalizácie, van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
Na rozdiel od klinicky relevantných antagonistov receptorov dopamínu D2, opísané zlúčeniny majú nízku náchylnosť zaviesť katalepsiu hlodavcov a samy osebe pravdepodobne indukujú vedľajšie extrapyramidálne účinky ako existujúce antipsychotické činidlá.
5-HT|A receptorový agonizmus vlastný týmto zlúčeninám môže byť zodpovedný za zníženú tendenciu indukovať extrapyramidálne vedľajšie účinky a terapeutické účinky pozorované v správaní sa modelov citlivých buď na antidepresíva alebo anxiolytiká.
Zlúčeniny sú cenné na liečbu porúch alebo chorôb centrálneho nervového systému spôsobených poruchami v dopaminergných alebo serotinergných systémoch, napríklad Parkinsonova choroba, agresia, úzkosť, autizmus, závrat, depresie, poruchy poznávania alebo pamäti, najmä schizofrénia a iné psychické poruchy.
Medzi vhodné kyseliny, s ktorými môžu zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami patria napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, ako je napríklad kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina naftalénsulfónová.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu začleniť do foriem vhodných na podanie pomocou bežných postupov použitím pomocných látok, ako sú kvapalné a pevné nosné látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu získať podľa postupov (A a B), ktoré sú opísané ďalej. Piperazíny používané v týchto postupoch sú označené ako I-H až III-H, kde (I) až (III) znamená nasledujúce skupiny:
(I) (Π) (III) obrázok 1
Syntéza týchto piperazínov I-H až III-H ie opísaná v EP 0189612.
H-atóm a N-H časť zlúčenín I-H až III-H sa môže nahradiť skupinou Q dvomi rôznymi chemickými cestami (A a B), nakoniec vedúcich k zlúčeninám podľa vynálezu. Na obr. 2 je uvedený význam symbolov Q1 až Q9
Skupiny Q
obrázok 2
Príprava cestou A
Zlúčeniny uvedené v tabuľke A (pozri ďalej) sa pripravia syntézou zobrazenou v schéme Al: piperazín reaguje so zlúčeninou Q-X (X = Cl, Br) napríklad v acetonitrile s Et(iPr)2N pôsobiacim ako báza, v niektorých prípadoch sa môže pridať KI (alebo Nal). Namiesto Et (i-Pr)2N sa môže použiť Et3N.
schéma Al
Príprava cestou B
Zlúčeniny uvedené v tabuľke B (pozri ďalej) sa pripravia syntézou zobrazenou v schéme Bl (pozri ďalej), piperazín reaguje s 3-bróm-5-chlórmetylpyridinom, pričom sa získa medziprodukt bl (schéma B2), ktorý sa kopuluje s derivátom kyseliny boritej spôsobom nazývaným Suzukova krížová kopulačná reakcia.
schéma B1
Nasledujúce príklady opisujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (a) a množstvo medziproduktov. Tieto príklady sú uvedené na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Postup A1 (schéma Al)
K suspenzii monohydrochloridu l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazínu III-H.HC1 (1,1 g, 4,25 mmol) v CH3CN (40 ml) sa pridá Q4-C1 (1,0 g, 3,87 mmol) a diizopropyletylamín (2,45 g, 19 mmol). Zmes sa mieša pod refluxom 3 hodiny. Po ochladení a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok prevedie do CH2C12, premyje sa roztokom 5 % NaHCO3, nasýteným NaCl, suší sa (Na2SO4), filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Vzniknutý tmavý olej sa čistí flash chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25 / 2,5 /0,25) a získa sa A8 (0,9 g, 58%) ako olej. Produkt sa prevedie na monohydrochlorid, zvyšok sa rozpustí v Et2O a spracuje s 1 ekvivalentom etanolickej HC1. Produkt sa vyzráža ako biela pevná látka. Pevná látka A8.HC1 sa zhromaždí filtráciou a suší sa: teplota topenia 233 až 235 °C, rozklad, 'H NMR (400 MHz,
DMSO/CDC13, 4/1) δ (ppm) 3,1-3,6 (zhluk, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 8 H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (šir. s, 1H, NH+).
Príklad 2
Postup A1 (schéma Al)
Suspenzia 2-(p-fluórfenyl)-4-brómmetylpyridínu Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) a l-(2-benzoxazolinon-4-yl)piperazínu I-H.HC1 (0,58 g, 2,27 mmol) v DMF (20 ml) spolu s 2,1 ekivalentmi Et3N sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Vzniknutý číry roztok sa koncentruje a získa sa červený 0lej, ktorý sa čistí stĺpcovou flash chromatografiou (SiO2, eluovaním s CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92/7,5/0,5) a získa sa A9 (0,28 g, 26 %) ako žltá pevná látka, teplota topenia 213 až 214 °C, ‘H NMR (400 MHz, DMSO/CDCh, 4/1) δ (ppm) 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Podľa uvedených postupov sa podobným spôsobom pripravia ďalšie zlúčeniny Al až A12.
Tabuľka A
zlúčenina piperazín Q X soľ bod topenia °C
Al 11 1 Cl fb 105-6
A2 III 1 Cl fb 125-6
A3 11 2 Cl fb 132-3
A4 I 2 Cl fb 233-5
A5 III 3 Cl HC1 208
A6 I 4 Cl fb 214-5
A7 I 3 Cl fb 172-3
A8 III 4 Cl HC1 233-5d
A9 I 5 Br fb 213-4
A10 m 5 Br 2HC1 162d
All III 6 Cl 2HC1 233d
A12 1 6 Cl 2HC1 270-5d
fb = voľná báza, d = rozklad
Príklad 3
Postup BI (schéma BI)
Roztok bl (1,07 g, 2,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,08 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút pod atmosférou N2. Následne sa pridá 2-tiofénboritá kyselina (0,39 g, 3,0 mmol) a vodný roztok
Na2CO3 (2,75 ml, 2M roztok) a zmes sa nechá reagovať pri teplote refluxu 1 hodinu. Roztok sa ochladí, zriedi sa H2O a extrahuje sa CH2C12. Organická fáza sa odparí do sucha vo vákuu a získa sa surový produkt Bl, ktorý sa čistí flash chromatografiou (CH2Cl2/MeOH, 98/2) a potom sa prevedie na monochlorid a získa sa Bl.HCI (0,8 g, 74 %) ako biela pevná látka: teplota topenia 160 °C, rozklad, materiál sa stáva lepivý, ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 3,00 3,8 (šir. b, 8H, NH+, H2O), 4,25 (m, 4H), 4,63 (šir. s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,43 (d, 1H J = 5Hz), 7,74 (m, 1H).
Podľa uvedených postupov sa podobným spôsobom pripravia zlúčeniny B2 až B3.
Tabuľka B
Zlúčenina piperazín Q soľ teplota topenia °C
Bl III 7 HCI pri 160 sa mení na lepivú
B2 III 8 HCI 224-5
B3 III 9 HCI 238-9
Medziprodukty použité pri spôsobe A.
Medziprodukt Q-X
Ql-Cl:
Tento medziprodukt sa pripraví, ako je zobrazené v schéme A2:
Stupeň i (schéma A2)
Tento stupeň sa vykoná analogicky ako spôsob opísaný v J.Het.Chem., 12,(1975),443.
Stupeň ii (schéma A2):
Počas miešania a pri teplote miestnosti sa rozpustí 4,8 g (28,5 mmol) 2-fenyl-6-metylpyridínu v 50 ml chloroformu a potom sa pridá po kvapkách roztok 7,8 g, 75 % m-CPBA (33,9 mmol) v 75 ml chloroformu. Reakčná zmes má len slabý vzostup teploty. Po miešaní počas 1,5 hodiny sa reakčná zmes pretrepe dvakrát s 5 % vodným roztokom NaHCO3 a dvakrát s vodným roztokom Na2S2O3 na odstránenie nadbytku mCPBA a potom reakčná zmes reaguje negatívne na vlhký papier KI/škrob. Organická fáza sa suší na MgSO4. Sušiace činidlo sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo odparením vo vákuu a získa sa olej, ktorý kryštalizuje po poškrabaní a získa sa 5,5 g (105 %) surového 2-fenyl-6-metyl-pyridín-N-oxidu, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
Stupeň iii (schéma A2)
Miešaný roztok surového 2-fenyl-6-metylpyridín-N-oxidu (5,2 g, 28,5 mmol) v Ac2O (25 ml) sa zohrieva na teplotu refluxu 2 hodiny. Ac2O sa odstráni pomocou olejovej vývevy (10 mm) pri teplote 40 °C a získa sa červený 0lej, ktorý sa čistí flash chromatografiou na silikagéli s Et2O/petroleum benzín = 1/1 ako eluentom a získa sa 2-fenyl-6-(acetoxymetyl)pyridín (4,6 g, 70 %) ako olej.
Stupeň iv (schéma A2)
4,5 g 2-fenyl-6-(acetoxymetyl)pyridinu (20 mmol) sa spracuje vodným roztokom HCI (15 %, 10 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu refluxu počas miešania. Po 30 minútach sa reakčná zmes koncentruje pomocou olejovej vývevy (10 mm) pri teplote 40 °C, pridá sa CH3N a zmes sa odparí do sucha vo vákuu a získa sa (2-fenyl-6-hydroxymetyl)pyridín (3,0 g, 80 %) ako olej.
Stupeň v (schéma A2)
K miešanému roztoku 2-fenyl-6-(hydroxymetyljpyridinu (1,0 g, 5,4 mmol) v CHC13 (7 ml) sa pri teplote miestnosti pridá po kvapkách SOC12 (1,22 g, 10,2 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 20 minút. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistí rozotrením s Et2O. Vzniknutá zrazenina sa zhromaždí filtráciou a po vysušení sa získa 2-fenyl-6-(chlórmetyl)pyridiniumchlorid Q1 -Cl (1,2 g, 92 %) ako biela pevná látka.
Q2 - Cl:
Q2 - Cl sa pripraví analogicky podľa syntézy Q1 - Cl. Q3 - Cl:
Q3 - Cl sa pripraví analogicky podľa syntézy Q4 - Cl (pozri ďalej).
Q4 - Cl:
Q3 - Cl sa pripraví, ako je zobrazené v schéme A3.
Schéma A3
Stupeň i (schéma A3)
Miešaná zmes 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej kyseliny (10,1 g, 50 mmol) a H2SO4 (1,5 ml)v EtOH (150 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom 6 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni odparením vo vákuu. Zvyšok sa zriedi s vodou (100 ml), alkalizuje sa 5 % NaHCO3 (vodný roztok) a extrahuje sa éterom (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným NaCl a sušia sa nad Na2SO4. Filtráciou a koncentráciou filtrátu vo vákuu sa získa etylester kyseliny 5-bróm-5-pyridinkarboxylovej ako olej, ktorý státím stuhne (9,8 g, 85 %).
Stupeň ii (schéma A3)
K miešanému roztoku etylesteru 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej kyseliny (9,5 g, 41,3 mmol) v EtOH (96 %, 220 ml) sa pomaly pridá pri teplote 25 °C NaBH4 (14,4 g, 380 mmol). Reakcia je slabo endotermická. Zmes sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti 6 hodín. Vzniknutá mliečna zmes sa zriedi H2O (150 ml), EtOH sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje CH2C12 (3x). Spojené organické vrstvy sa sušia Na2SO4. Po filtrácii sa filtrát koncentruje vo vákuu a získa sa 9 g surového oleja, ktorý sa čistí flash chromatografiou na silikagéli (eluent: Et2O a získa sa 3-bróm-5-hydroxymetylpyridín (3,5 g, 45 %). Stupeň iii (schéma A3)
K roztoku 3-bróm-5-hydroxymetylpyridínu (3,3 g, 17,5 mmol) v toluéne (35 ml) sa pridá Pd(PPh3)4 (0,6 g, 0,52 mmol), vodný roztok Na2CO3 (17,5 ml, 2 M roztok) a p-fluórfenylboritá kyselina (2,65 g, 19 mmol), rozpustená v
8.5 ml EtOH). Zmes sa zohrieva na 80 až 90 °C počas 1 hodiny a intenzívne sa mieša. Po skončení reakcie sa dvojfázová reakčná zmes ochladí, organická fáza sa odoberie a premyje sa nasýteným NaCl. Vodná vrstva sa premyje EtOAc a spojené organické vrstvy sa sušia na Na2SO4. Sušiace činidlo sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa tmavý olej, ktorý sa čistí flash chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95/4,5/0,5) a získa sa 3-(p-fluórfenyl)-5-hydroxymetylpyridín (3,0 g, 84 %). Produkt sa prevedie na monohydrochlorid. Zvyšok sa rozpustí v Et2O a spracuje sa s
16.5 ekvivalentmi etanolickej HCI. Produkt, 3-(p-fluórfenyl)-5-hydroxymetylpyridíniumhydrochlorid Q4-OH.HC1 sa vyzráža ako biela látka a odoberie sa filtráciou a následne sa suší.
Stupeň iv (schéma A3)
3-(p-Fluórfenyl)-5-hydroxymetylpyridíniumhydrochlorid Q4-OH.HC1 (3,5 g, 14,5 mmol) sa pridá sa k nadbytku SOC12 (20 ml) a zmes sa zohrieva na 60 °C na začatie reakcie (tvorenie HCI). Po úplnej konverzii východiskového materiálu (45 minút) sa reakčná zmes ochladí a nadbytok SOC12 sa odstráni vo vákuu a získa sa suchý zvyšok. Kryštalizáciou z Et2O sa získa 3-(p-fluórfenyl)-5-chlórmctylpyridíniumhydrochlorid Q4-C1.HC1 (2,5 g, 66 %).
Q5-Br
Príprava Q5-Br je znázornená v schéme A4
schéma A4
Stupeň i (schéma A4)
Roztok 2-bróm-4-metylpyridínu (10 g, 58 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mmol) v toluéne (110 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Následne sa pridá vodný roztok Na2CO3 (58 ml, 2 M roztoku) a p-fluórfenylboritá kyselina (8,93 g, 63,8 mmol) a vzniknutá zmes sa nechá reagovať pri teplote 90 až 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí, vodná vrstva sa separuje a extrahuje sa EtOAc (2x). Spojené frakcie EtOAc a toluénu sa sušia na MgSO4. Filtráciou sušiaceho činidla a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa ružový olej (28 g). Destiláciou sa získa čistý 2-(p-fluórfenyl)-4-metylpyridín (6,10 g, 56 %), teplota varu 110 až 116 °C (0,606 až 0,707 MPa) ako bezfarebný olej.
Stupeň ii (schéma A4)
Zmes 2-(p-fluórfenyl)-4-metylpyridínu (0,5 g, 2,67 mmol), N-brómsukcínimidu (0,48 g, 2,69 mmol) a katalytického množstva benzoylperoxidu v CC14 (50 ml) sa mieša pri teplote refluxu a ožaruje sa bežnou 250 W UV-lampou počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a následne sa rozotrie v Et2O/petroleum benzín. Zrazenina sa odstráni filtráciou, filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 2-(p-fluórfenyl)-4-brómetylpyridín (0,63g, 88 %, nestabilný) ako tmavožltý olej.
Q6-C1
Medziprodukt Q6-C1 sa pripraví podľa schémy uvedenej ďalej (schéma A5):
Q6-CI.HCI schéma A5
Stupeň i (schéma A5)
4-(p-Fluórfenyl)pyridín (13 g, 75 mmol sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (100 %, 50 ml) pri teplote 70 až 80 °C. Následne sa pridá počas miešania H2O2 (35 %, 8 ml). Po 4 hodinách sa pridá ďalšia časť H2O2 (35 %, 5 ml). Reakčná zmes sa nechá ochladiť a potom sa odparí do sucha vo vákuu a získa sa žltá pevná látka, ktorá sa zriedi H2O (150 ml), alkalizuje sa vodným roztokom NaOH (150 ml 2 M roztoku) a extrahuje sa CH2C12 (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a suší sa na Na2SO4. Po odstránení sušiaceho činidla vo vákuu filtráciou a odparení rozpúšťadla vo vákuu filtráciou a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa izoluje 13 g (91 %) žiadaného produktu 4-(p-fluórfenyl)pyridín-N-oxidu.
Stupeň ii (schéma A5)
K 13 g 4-(p-fluórfenyl)pyridín-N-oxidu (68,7 mmol) sa pri teplote 80 °C pod atmosférou N2 pridá Me2SO4 (8,6 g, 68 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 100 až 110 “C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí a 70 % dioxán/voda sa vleje do reakčnej zmesi. Získaný tmavohnedý roztok sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku NaCN (10 g, 0,20 mol) v H2O (85 ml) pri teplote 15 až 20 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa filtruje, zvyšok sa premyje CH2CI2, ktorý sa pridá k dvojfázovému filtrátu. Organická vrstva filtrátu sa suší Na2SO4. Odstránením sušiaceho činidla filtráciou a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa žiadaná zlúčenina ako svetlohnedá pevná látka, ktorá sa čistí kryštalizáciou z EtOH (300 ml) a získa sa 2-kyano-4-(p-fluórfenyl)pyridin (8,6 g, 68 %): teplota topenia 194 až 195 °C.
Stupeň iii (schéma A5)
Miešaný roztok 2-kyano-4-(p-fluórfenyl)pyridínu (8,6 g, 46,7 mmol) v nasýtenom roztoku HCl-MeOH (200 ml) sa nechá reagovať pri teplote refluxu počas 6 hodín. Vzniknutý ružový roztok sa koncentruje vo vákuu na objem približne 50 ml a potom sa zriedi 250 ml vody. Tento roztok sa alkalizuje vodným roztokom NH4OH (25 %) a extrahuje sa CH2C12. Organická vrstva sa suší na Na2SO4. Odstránením sušiaceho činidla filtráciou a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa žiadaný produkt metylester kyseliny 4-(p-fluórfenyl)pyridín-2-karboxylovej ako ružová pevná látka (5,0 g, 46 %): teplota topenia 97 až 98 °C.
Stupeň i v (schéma A5)
NaBH4 (8,2 g, 0,2 mol) sa pridá po častiach k miešanému roztoku metylesteru kyseliny 4-(p-fluórfenyl)pyridín-2-karboxylovej (5,0 g, 21,6 mmol) v EtOH (96 %, 100 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a pridá sa voda. Následne sa vykoná extrakcia EtOAc. Organická vrstva sa suší na MgSO4. Odstránením sušiaceho činidla a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa olej, ktorý sa rozpustí v MeOH a spracuje sa 1,1 ekvivalentom HCl/EtOH a získa sa 2-hydroxymetyl-4-(p-fluórfenyljpyridíniumhydrochlorid Q6-OH.HC1 ako žltá pena (4,47 g, 87 %).
Stupeň v (schéma A5)
Táto reakcia sa vykoná rovnako ako v stupni iv v schéme A3.
Medziprodukty použité v ceste B
Medziprodukt bl:
Tento medziprodukt sa pripraví, ako je zobrazené v schéme B2
(i-Prlj EtN CH3CN 80 t
H
schéma B2
Stupeň i (schéma B2)
K suspenzii 1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazínmonohydrochloridu (5,4 g, 21 mmol) v CH3CN (125 mmol) sa pridá 3-bróm-5-chlórmetylpyridín (4,6 g, 19 mmol) a diizopropyletylamín (12,3 g, 95 mmol). Zmes sa mieša pri teplote refluxu počas 30 minút. Po ochladení zmesi sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do CH2C12, premyje sa 5 % NaHCO3 (vodný roztok), nasýteným NaCl (vodný roztok) a potom sa organická frakcia suší na Na2SO4. Po odstránení sušiaceho činidla filtráciou sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí flash chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získa sa bl (7,2 g, 97 %) ako olej.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Deriváty piperazínu a piperidínu všeobecného vzorca (a) kde
A znamená heterocyklickú skupinu s 5 až 7 atómami v kruhu, kde sú prítomné 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny O, N a S,
R1 je vodík alebo fluór,
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxoskupina a p znamená 0, 1 alebo 2, so zlúčeninou vzorca R5-CH2-X, kde X znamená odstupujúcu skupinu, alebo
b) reaguje zlúčenina vzorca
Z znamená uhlík alebo dusík a prerušovaná čiara je jednoduchá väzba, keď Z znamená dusík a jednoduchá alebo dvojitá väzba, keď Z znamená uhlík,
R3 a R4 sú nezávisle vodík alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, n má hodnotu 1 alebo 2,
R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v metá polohe vzhľadom na metylénový mostík skupinou Y a pripadne substituovaná skupinou (R6)q,
Y je fertylová skupina, furanylová skupina alebo tienylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť substituované 1 až 3 substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, halogénu, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, mono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle,
R6 je halogén, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a q je 0, 1,2 alebo 3 a ich soli.
2. Deriváty pipcrazínu a piperidínu podľa nároku 1, kde A spoločne s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorca (b), (c), (d), (e), (f) alebo (g) a n znamená 1 a R1 a (R2)p, R3, R4, R5, (R6)q, Y a Z majú význam uvedený v nároku 1 a ich soli.
3. Deriváty piperazínu a piperidínu podľa nároku 2, kde A spoločne s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorca (c) alebo (d), pričom R5 má význam uvedený v nároku 1, Y znamená fenylovú skupinu, R3 a R4 znamená vodík, R6 znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo halogén, q znamená 0 alebo l a Z znamená dusík, a ich soli.
4. Derivát piperazínu a piperidínu podľa nároku 3, kde A spoločne s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorca (d), R1, (R2)p, R3 a R4 znamenajú vodík, n znamená 1, Z znamená dusík a R5 znamená 5-(4-fluórfenyl)-pyrid-3ylovú skupinu vzorca kde R'5 je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl prípadne substituovaný s (R6)q, kde atóm brómu jc v polohe metá vzhľadom na metylénový mostík, so zlúčeninou vzorca B(OH)2-Y, kde symboly majú význam uvedený v nároku 1.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jeden derivát piperazínu alebo piperidínu podľa nároku 1.
7. Deriváty piperazínu a piperidínu podľa nárokov 1 až 4, alebo ich soli na použitie v medicíne.
8. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 4, alebo ich solí na prípravu liečiva na liečenie porúch CNS.
9. Deriváty piperazínu a piperidínu všeobecného vzorca kde R1, (R2)p, Z, n, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a R'5 má význam uvedený v nároku 5, pričom takéto zlúčeniny sú vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (a) podľa nároku 1.
Koniec dokumentu a jeho soli.
5. Spôsob prípravy derivátov piperazínu a piperidínu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
a) reaguje zlúčenina vzorca
SK1294-98A 1997-09-24 1998-09-21 Deriváty piperazínu a piperidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ichpoužitie a medziprodukty na ich prípravu SK285205B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950 1997-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK129498A3 SK129498A3 (en) 1999-04-13
SK285205B6 true SK285205B6 (sk) 2006-08-03

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1294-98A SK285205B6 (sk) 1997-09-24 1998-09-21 Deriváty piperazínu a piperidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ichpoužitie a medziprodukty na ich prípravu

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (sk)
EP (1) EP0908458B1 (sk)
JP (1) JP4191826B2 (sk)
KR (1) KR100632188B1 (sk)
CN (1) CN1093857C (sk)
AR (1) AR017127A1 (sk)
AT (1) ATE316529T1 (sk)
AU (1) AU733526B2 (sk)
BR (1) BR9803497A (sk)
CA (1) CA2247734C (sk)
CY (1) CY1107494T1 (sk)
CZ (1) CZ296741B6 (sk)
DE (1) DE69833297T2 (sk)
DK (1) DK0908458T3 (sk)
DZ (1) DZ2613A1 (sk)
ES (1) ES2255127T3 (sk)
HK (1) HK1018272A1 (sk)
HU (1) HU227422B1 (sk)
ID (1) ID20895A (sk)
IL (1) IL126295A (sk)
NO (1) NO312835B1 (sk)
NZ (1) NZ331984A (sk)
PL (1) PL190622B1 (sk)
PT (1) PT908458E (sk)
RU (1) RU2197488C2 (sk)
SI (1) SI0908458T1 (sk)
SK (1) SK285205B6 (sk)
TR (1) TR199801866A1 (sk)
TW (1) TW530054B (sk)
UA (1) UA66756C2 (sk)
ZA (1) ZA988749B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
AU2494400A (en) * 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
EA200870492A1 (ru) 2006-05-02 2009-04-28 Солвей Фармасьютикалс Б.В. N-оксиды производных пиридилметилпиперазина и - пиперидина
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
BR112019000941A2 (pt) 2016-07-20 2019-04-30 Novartis Ag derivados de aminopiridina e seu uso como inibidores seletivos de alk-2
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치
PE20230251A1 (es) 2019-11-22 2023-02-07 Incyte Corp Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2
CA3187767A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0241053B1 (en) * 1986-02-27 1992-11-11 Duphar International Research B.V Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
PL189256B1 (pl) * 1996-03-29 2005-07-29 Duphar Int Res Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
BR9803497A (pt) 2000-05-02
AR017127A1 (es) 2001-08-22
KR100632188B1 (ko) 2007-04-25
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
IL126295A (en) 2003-02-12
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
UA66756C2 (uk) 2004-06-15
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
TW530054B (en) 2003-05-01
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
HU227422B1 (en) 2011-05-30
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
NO984380D0 (no) 1998-09-21
IL126295A0 (en) 1999-05-09
AU733526B2 (en) 2001-05-17
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
ID20895A (id) 1999-03-25
CA2247734C (en) 2007-08-07
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
SK129498A3 (en) 1999-04-13
CN1220265A (zh) 1999-06-23
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
ZA988749B (en) 1999-03-26
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
NZ331984A (en) 2000-02-28
CZ296741B6 (cs) 2006-06-14
PL190622B1 (pl) 2005-12-30
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
US6090812A (en) 2000-07-18
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
RU2197488C2 (ru) 2003-01-27
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
PL328754A1 (en) 1999-03-29
CN1093857C (zh) 2002-11-06
CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
NO984380L (no) 1999-03-25
AU8607998A (en) 1999-04-15
PT908458E (pt) 2006-05-31
NO312835B1 (no) 2002-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
EP1212320B1 (en) Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
EP1492785A1 (en) New compounds
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
JPWO2004078751A1 (ja) ベンゾフラン誘導体
NO326514B1 (no) Nye heteroarylderivater, deres fremstilling og anvendelse
SK285764B6 (sk) 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravya použitie zlúčenín na prípravu kompozície na liečenie porúch centrálneho nervového systému
TW200404067A (en) New compounds
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
SK18052002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
NO326513B1 (no) Nye indolderivater
JPS5939877A (ja) 新規なピリミドン誘導体及びその製造方法
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120921