CZ303098A3 - Deriváty piperazinu a piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty piperazinu a piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ303098A3
CZ303098A3 CZ983030A CZ303098A CZ303098A3 CZ 303098 A3 CZ303098 A3 CZ 303098A3 CZ 983030 A CZ983030 A CZ 983030A CZ 303098 A CZ303098 A CZ 303098A CZ 303098 A3 CZ303098 A3 CZ 303098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
piperazine
nitrogen
Prior art date
Application number
CZ983030A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296741B6 (cs
Inventor
Roelof W. Feenstra
Hartog Jacobus A. J. Den
Cornelis G. Kruse
Martinus T. M. Tulp
Stephen K. Long
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ303098A3 publication Critical patent/CZ303098A3/cs
Publication of CZ296741B6 publication Critical patent/CZ296741B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, CF3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono-nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, R6 je halogen, hysroxyskuplna, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0,1,2 nebo 3 a jejich soli. Tyto nové sloučeniny mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
3030-98 A3 (54) Název přihlášky vynálezu:
Deriváty piperazinu a piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje (57) Anotace:
Deriváty piperazinu a piperidinu obecného vzorce /a/ kde A znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy vybrané ze skupiny O, N a S, Ri je vodík nebo fluor, R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo2, Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čára je jednoduchá vazba, když Z znamená dusík a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík, R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2, R5 je pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou /Re/q, Y je fenylová skupina, furanylová skuN plna nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3
• · způsob jejich přípravy obsahuj e . ........X' ·····*·· y
176381/ΗΚ _ -l
Deriváty piperazinu a piperidinu, a farmaceutický prostředek, který je
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových piperazinových a piperidinových sloučenin, které mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (a)
kde
A znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy vybrané ze skupiny 0, N a S,
R-j_ je vodík nebo fluor,
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2,
Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čára je jednoduchá vazba, když Z znamená dusík a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík, r3 a r4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2, « ·
R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou (R6) q'
Y je fenylová skupina, furanylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, CF^, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
Rg je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0,
1, 2 nebo 3 a jejich soli, které zajímavé farmakologické vlastnosti.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (a), kde A společné s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce b, c, d, e, f nebo g
H
kde n je 1 a R-j- a (R2)p» £3, £4, R5, (Rg)g, Y a z mají význam uvedený shora a jejich soli.
• ·
Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (a) jsou sloučeniny, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce (c) nebo (d), R^ má význam uvedený shora a Y je fenylová skupina, která může být substituována jak je uvedeno shora a kde R2 má význam uvedený shora, p je 0 nebo 1, n je 1, R3 a R4 jsou vodík, R^ je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo halogen, q je 0 nebo 1, Z je dusík a jejich soli.
Zvlášť, výhodná sloučenina obecného vzorce (a) je sloučenina, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce (d) , R1( (R2)p, R3 a R4 ísou vodík, n je 1, Z je dusík a R5 je skupina 5-(4-fluorfenyl)pyrid-3-yl a její soli.
Z EP 0 650 964 je známo, že sloučeniny obecného vzorce
kde Rq ja alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato skupina může být substituována na fenylové skupině a/nebo heterocyklické skupině a/nebo piperazinové skupině, působí na centrální nervový systém vázáním receptorů 5-HT. Zejména se tyto sloučeniny vážou k subtypům receptorů 5-HT, tj. 5-HT1A a 5-HT1D-receptorům.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči receptorů dopaminu D2 (rozsah pK1 7 až 9,5) a receptorů dopaminu D4 (rozsah pK-^ 6,5 až 9,5) bez podstatné přednosti pro jeden ze shora uvedených dvou receptorů. Navíc sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči receptorům 5-HT1A serotoninu (rozsah ρΚ4 7 až 9,5). Tato kombinace • · • · afinit vůči dopaminovým a serotoninovým receptorům je užitečná pro léčbu schizofrenie a dalších psychických poruch a umožňuje kompletnější léčbu všech symptomů nemoci (například positivní symptomy, negativní symptomy a kognitivní deficity) .
Sloučeniny podle vynálezu vykazují různé účinky, jsou bud' částečnými agonisty nebo antagonisty receptorů dopaminu d2-' d3- a d4-· Některé sloučeniny vykazují účinky podobné agonistickým účinkům na receptory dopaminu, nicméně silně antagonizuji amorfinem indukované šplhání u myší (hodnota ED5Q <lmg/kg perorálně). Sloučeniny vykazují různé účinky jako agonisty receptorů 5-HT1A a indukují aspekty serotoninového syndromu v různých intenzitách.
Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech sensitivních na relevantní antipsychotika (například na odezvu podmíněného vyhýbání se; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain. Res., 1988, 31: 61-67), antidepresiva (například diferenční zvýšení odezvy nízké rychlosti; van Hest a kol., Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) a anxiolytika (například potlačeni stresem indukované vokalizace.; van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
Na rozdíl od klinicky relevantních antagonistú receptoru dopaminu D2, popsané sloučeniny mají nízkou náchylnost zavést katalepsii u hlodavců a jako takové pravděpodobně indikují menší postranní extrapyramidální účinky než stávající antipsychotická činidla.
Receptor 5-HT1A obsažený v těchto sloučeninách může působit na sníženou tendenci indukovat extrapyramidální účinky a terapeutické účinky pozorované v chování modelů citlivých na antidepresiva nebo anxiolytika.
Sloučeniny jsou cenné pro léčbu poruch nebo chorob centrálního nervového systému způsobenou poruchami v dopaminergních nebo serotinergních systémech, jako je například například Parkinsonova nemoc, agrese, úzkost, autismus, závrať, deprese, poruchy poznávání nebo paměti, zejména schizofrénie a jiných psychických poruch.
Mezi vhodné kyseliny, se kterými mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami patří například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako je například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulf onová a kyselina naftalensulfonová.
Sloučeniny podle vynálezu lze začlenit do forem vhodných pro podání pomocí běžných postupů za použití pomocných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosné látky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou získat podle postupů (A a Β), které jsou popsány dále. Piperaziny používané v těchto postupech jsou indikovány jako I-H až III-H, kde I až III znamená následující skupiny:
II III
Obrázek 1.
• ·
Příprava těchto piperazinu I-H až III-H je popsána v EP 0 189 612.
H-atom a N-H část sloučenin I-H až III-H může být nahrazen skupinou Q ve dvou různých chemických cestách (A a B) , nakonec vedoucích ke sloučeninám podle vynálezu. V obr. 2 je uveden význam symbolů Q1 až Q9.
Skupiny Q
Obrázek 2
Příprava cestou A
Sloučeniny uvedené v tabulce A (viz dále) se připraví syntézou zobrazenou ve schématu Al: piperazin reaguje se sloučeninou Q-X (X = Cl, Br) například v acetonitrilu s Et(iPr)2N působící jako báze; v některých případech se může přidat KI (nebo Nal). Místo Et(i-Pr)2N se může použít Et^N.
Q-X
Η
X = Cl .Br báze
Ν'
I
Q schéma Al
Příprava cestou B
Sloučeniny uvedené v tabulce B (viz dále) se připraví syntézou zobrazenou ve schématu Bl (viz dále); piperazin reaguje s 3-brom-5-chlormethylpyridinem za získání meziproduktu bl (schéma B2), který se kopuluje s derivátem kyseliny boronové způsobem zvaným Suzukova křížová kopulační reakce.
schéma Bl
Následující příklady popisují přípravu sloučenin obecného vzorce (a) a řadu dalších meziproduktů. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
β % • * ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup Al (schéma Al) ·.
K suspenzi monohydrochloridu 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu III-H.HC1 (1,1 g, 4,25 mmol) v CH^CN (40 ml) se přidá Q4-C1 (1,0 g, 3,87 mmol) a diisopropylethylamin (2,45 g, 19 mmol). Směs se míchá pod refluxem 3 hodiny. Po ochlazení a odpařeni rozpouštědla ve vakuu se zbytek převede do CH2CI2, promyje se roztokem 5% NaHCO^, nasyceným NaCl, suší se (Na2SO^), filtruje a odpaří se ve vakuu. Vzniklý tmavý olej se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získá se A8 (0,9 g, 58 %) jako olej. Produkt se převede na monohydrochlorid; zbytek se rozpustí v Et2O a zpracuje se 1 ekv. ethanolické HC1. Produkt se vysráži jako bílá pevná látka. Pevná látka A8.HC1 se sebere filtrací a suší se: teplota tání 233 až 235 °C, rozklad; NMR (400 MHz, DMSO/CDC13, 4/1) δ (ppm) 3,1 - 3,6 (shluk, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, IH, J = 8 Hz), 6,55 (d, IH, J = 8 Hz), 6,74 (t, IH, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m, IH), 8,9 (m, IH), 9,10 (m, IH), 11,8 (š s, IH, NH+).
Příklad 2
Postup Al (schéma Al):
Suspenze 2-(p-fluorfenyl)-4-brommethylpyridinu Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) a 1-(2-benzoxazolinon-4-yl)piperazinu I-H.HC1 (0,58 g, 2,27 mmol) v DMF (20 ml) s 2,1 ekvivalenty Et^N se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklý čirý roztok se koncentruje a získá se červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, eluování 0Η2012/Μθ0Η/ΝΗ40Η, 92/7,5/0,5) a získá se A9 (0,28 g, 26 %) jako žlutá pevná látka: teplota tání 213 až 214 °C; 1H NMR (400 MHz, « a « * • » • · • ···· · * · · ( ♦ » · ···« ····
- 9 - • · a a · · · a · 9 · • · a a a • · * · · ·
dmso/cdci3 , 4/1) δ (ppm) 2,62 (m, 4H) , 3, 24 (m, 4H) , 3,64 (s,
2H), 6,59 (d, IH, J = 8 Hz), 6,63 (d, IH, J = 8 Hz) , 7,01 (t,
IH, J = 8 Hz) , 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, IH) , 7,85 (m, IH),
8,13 (τη, 2Η) , 8,6 (τη, 1Η) , 11,5 (s, 1Η) .
Podle postupů uvedených shora se připraví další sloučeniny Al až A12.
Tabulka A
sloučenina piperazin Q X sůl bod tání °C
A1 II 1 Cl fb 105-6
A2 . III 1 Cl fb 125-6
A3 II 2 Cl fb 132-3
A4 I 2 Cl fb 233-5
A5 III 3 Cl HCI 208
A6 I 4 Cl fb 214-5
A7 I 3 Cl fb 172-3
A8 III 4 Cl HCI 233-5 d
A9 I 5 Br fb 213-4
A10 III 5 Br 2HCI 162 d
A11 III 6 Cl 2HCI 223 d
A12 I 6 Cl 2HCI 270-5 d
fb = volná báze, d = rozklad
Příklad 3
Postup Bl (schéma Bl) ·.
Roztok bl (1,07 g, 2,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,08 mmol) v DMF (5 ml) se míchá při teplotě místnosti 10 minut pod atmosférou N2. Následně se přidá 2-thiofenboronová kyselina (0,39 g, 3,0 mmol) a vodný roztok Na2CO3 (2,75 ml 2M roztoku) a směs se nechá reagovat při teplotě refluxu 1 hodinu. Roztok se ochladí, zředí se H20 a extrahuje se CH2Cl2. Organická fáze se odpaří do sucha ve vakuu a získá se surový produkt Bl, který se čistí sloupcovou chromatografií (CH2Cl2/MeOH, 98/2) a potom se převede na monochlorid a získá se B1.HC1 (0,8 g, 74 %) jako bílá pevná látka: teplota tání 160 °C, rozklad, materiál houstne; 1H NMR (400 MHz, CDC13) • · « · ··· · *···
δ (ppm) 3,00 - 3,8 (š b, 8H, NH+, H2O), 4,25 (m, 4H), 4,63 (š s, 2H), 6,54 (d, IH, J = 8 Hz), 6,64 (d, IH, J = 8 Hz), 6,75 (t, IH, J = 8 Hz), 7,14 (m, IH), 7,43 (d, IH, J = 5 Hz), 7,74 (m, IH).
Podle postupů uvedených shora se připraví další sloučeniny B2 až B3.
Tabulka B
sloučenina piperazin Q sůl bod . tání °C
B1 III 7 HCI tuhne při 160
B2 III 8 HCI 224-5
B3 III 9 HCI 238-9
Meziprodukty použité při cestě A.
Meziprodukt Q-X Ql-Cl:
Tento meziprodukt se připraví jak je zobrazeno ve schématu A2:
Q1-CI schéma A2
Stupeň i (schéma A2):
• · • ·
Tento stupeň se provede analogicky, jak je popsáno v J. Het. Chem., 12, (1975), 443.
Stupeň ii (schéma A2):
Za míchání a při teplotě místnosti se rozpustí 4,8 g (28,5 mmol) 2-fenyl-6-methylpyridinu v 50 ml chloroformu a potom se přidá po kapkách roztok 7,8 g 75% m-CPBA (33,9 mmol) v 75 ml chloroformu. Reakční směs vykazuje pouze slabý vzestup teploty. Po míchání 1,5 hodiny se reakční směs protřepe dvakrát s 5% vodným roztokem NaHCCja dvakrát s vodným roztokem Na2S2O2 k odstranění přebytku mCPBA načež reakční směs reaguje negativně na vlhký papír KI/škrob. Organická vrstva se suší na MgSCj. Sušící činidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo odpařením ve vakuu a získá se olej, který krystaluje při škrábání tyčinkou a získá se 5,5 g (105 %) surového 2-fenyl-6-methyl-pyridin-N-oxidu, který se použije v dalším stupni bez čištění.
Stupeň iii (schéma A2):
Míchaný roztok surového 2-fenyl-6-methylpyridin-N-oxidu (5,2 g, 28,5 mmol) v Ac20 (25 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 2 hodiny. Ac20 se odstraní za pomoci olejové vývěvy (10 mm) při teplotě 40 °C a získá se červený olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s Et20/naftový benzin = l/l jako eluentem a získá se 2-fenyl-6-(acetoxymethyl)pyridin (4,6 g, 70 %) jako olej.
Stupeň iv (schéma A2):
4,5 g 2-fenyl-6-(acetoxymethyl)pyridinu (20 mmol) se zpracuje vodným roztokem HC1 (15%, 10 ml) a směs se zahřívá při teplotě refluxu za míchání. Po 30 minutách se reakční směs koncentruje za pomoci olejové vývěvy (10 mm) při teplotě 40 °C, přidá se CH-^N a směs se odpaří do sucha ve vakuu
- 12 a získá se 2-fenyl-6-hydroxymethyl)pyridin (3,0 g, 80 %) jako olej .
Stupeň v (schéma A2):
K míchanému roztoku 2-fenyl-6-(hydroxymethyl)pyridinu (1,0 g, 5,4 mmol) v CHCl^ (7 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách SOC12 (1,22 g, 10,2 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 20 minut. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí rozetřením s Et2O. Vzniklá sraženina se sebere filtrací a po vysušení se získá 2-fenyl-6-chlormethyl)pyridiniumchlorid Ql-Cl (1,2 g, 92 %) jako bílá pevná látka.
Q2-C1:
Q2-C1 se připraví analogicky k syntéze Ql-Cl.
Q3-C1:
Q3-C1 se připraví analogicky k syntéze Q4-C1 (viz dále) .
Q4-C1:
Q4-C1 se připraví jak je zobrazeno ve schématu A3.
schéma A3
Stupeň i (schéma A3):
Míchaná směs 3-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny (10,1 g, 50 mmol) a H2SO4 (1,5 ml) v EtOH (150 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml), alkalizuje se 5% NaHCO2 (vodný roztok) a extrahuje se etherem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným NaCl a suší se nad Na2SO4. Filtrací a koncentrací filtrátu ve vakuu se získá ethylester 5-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej, který stáním tuhne (9,8 g, 85 %).
Stupeň i i (schéma A3) ·.
K míchanému roztoku ethylesteru 3-brom-5-pyridinkarboxylové kyseliny (9,5 g, 41,3 mmol) v EtOH (96%, 220 ml) se pomalu přidá při teplotě 25 °C NaBH4 (14,4 g, 380 mmol). Reakce je slabě endotermní. Směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 6 hodin. Vzniklá mléčná směs se zředí H20 (150 ml), EtOH se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje CH2C12 (3x). Spojené organické vrstvy se suší na Na2SO4. Po filtraci se filtrát koncentruje ve vakuu a získá se 9 g suro• · ·« ·· · · ·» • · · · · · • ·· · ···· · « · · · •« · · «· vého oleje, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: Et2O) a získá se 3-brom-5-hydroxymethylpyridin (3,5 g, 45 %).
Stupeň iii (schéma A3):
v Et2O
K roztoku 3-brom-5-hydroxymethylpyridinu (3,3 g, 17,5 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá Pd(PPh2)4 (0,6 g, 0,52 mmol), vodný roztok Na2CO2 (17,5 ml 2M roztoku) a p-fluorfenylboronová kyselina (2,65 g, 19 mmol, rozpuštěná v 8,5 ml EtOH). Směs se zahřívá na 80 až 90 °C po dobu 1 hodiny a intenzivně se míchá. Po skončení reakce se dvoufázová reakční směs ochladí, organická fáze se sebere a promyje se nasyceným NaCl. Vodná vrstva se promyje EtOAc a spojené organické vrstvy se suší na Na2SO4. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se tmavý olej, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95/4,5/0,5) a získá se
3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridin (3,0 g, dukt se převede na monohydrochlorid. Zbytek a zpracuje se 16,5 ekv. ethanolické
%). Prose rozpustí HC1. Produkt,
3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridiniumhydrochlorid Q4-OH.HC1 se vysráží jako pevná bílá látka a sebere se filtrací a následně se suší.
Stupeň iv (schéma A3):
3-(p-fluorfenyl)-5-hydroxymethylpyridiniumhydrochlorid Q4-OH.HC1 (3,5 g, 14,7 mmol) se přidá k přebytku SOC12 (20 ml) a směs se zahřívá na 60 °C k zahájení reakce (tvoření HC1). Po úplné konverzi výchozího materiálu (45 minut) se reakční směs ochladí a přebytek SOC12 se odstraní ve vakuu a získá se suchý zbytek. Krystalizací z Et2O se získá 3-(p-fluorfenyl)-5-chlormethylpyridiniumhydrochlorid
Q4-C1.HC1 (2,5 g, 66 %).
• · ·· ·· · ·
Q5-Br:
Příprava Q5-Br je znázorněna ve schématu A4:
schéma A4
Stupeň i (schéma A4):
Roztok 2-brom-4-methylpyridinu (10 g, 58 mmol) a PdíPPh^)^ (1,5 g, 1,3 mmol) v toluenu (110 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Následně se přidá vodný roztok Na2CC>2 (58 ml 2M roztoku) a p-fluorfenylboronová kyselina (8,93 g, 63,8 mmol) a vzniklá směs se nechá reagovat při teplotě 90 až 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, vodná vrstva se separuje a extrahuje se EtOAc (2x) Spojené frakce EtOAc a toluenu se suší na MgSO4. Filtrací sušícího činidla a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá růžový olej (28 g). Destilací se získá čistý 2-(p-fluorfenyl)-4methylpyridin (6,10 g, 56 %); teplota varu 110 až 116 °C (0,606 až 0,707 MPa) jako bezbarvý olej.
Stupeň ii (schéma A4):
Směs 2-(p-fluorfenyl)-4-methylpyridinu (0,5 g, 2,67 mmol), N-bromsukcinimidu (0,48 g, 2,69 mmol) a katalytického množství benzoylperoxidu v CC14 (50 ml) se míchá při teplotě refluxu a ozařuje se běžnou 250-W UV lampou po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs ochladí a následně se rozetře ·
v Et20/naftový benzin. Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 2-(p-fluorfenyl)-4brommethylpyridin (0,63 g, 88 %, nestabilní) jako tmavě žlutý olej .
Q6-C1:
Meziprodukt Q6-C1 se připraví podle schématu uvedeném dále (schéma A5):
schéma A5
Stupeň i (schéma A5):
4-(p-fluorfenyl)pyridin (13g, 75 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (100%; 50 ml) při teplotě 70 až 80 °C. Následně se přidá za míchání H2O2 (35%; 8 ml). Po 4 hodinách se přidá další část H2O2 (35%; 5 ml). Reakční směs se nechá ochladit a potom se odpaří do sucha ve vakuu a získá se žlutá pevná látka, která se zředí H2O (150 ml), alkalizuje se vodným roztokem NaOH (150 ml 2M roztoku) a extrahuje se CH2C12 (100 ml). Organická vrstva se oddělí a suší se na Na2SO4. Po odstranění sušícího činidla ve vakuu filtrací a odpaření rozpouštědla ve vakuu se izoluje 13 g (91 %) žádaného produktu 4-(p-fluorfenyl)pyridin-N-oxidu.
• · · • ·
Stupeň ii (schéma A5):
Ke 13 g 4-(p-fluorfenyl)pyridin-N-oxidu (68,7 mmol) se při teplotě 80 °C pod atmosférou N2 přidá Me2SO4 (8,6 g, 68 mmol) a směs se míchá při teplotě 100 až 110 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a 70% směs dioxanu ve vodě se vlije do reakční směsi. Získaný tmavě hnědý roztok se přidá po kapkách k míchanému roztoku NaCN (10 g, 0,20 mol) v H2O (85 ml) při teplotě 15 až 20 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se filtruje, zbytek se promyje CH2C12, který se přidá k dvoufázovému filtrátu. Organická vrstva filtrátu se suší na Na2SO4. Odstraněním sušícího činidla filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka, která se čistí krystalizací z EtOH (300 ml) a získá se 2-kyano-4-(p-fluorfenyl)pyridin (8,6 g, 68 %): teplota tání 194 až 195 °C.
Stupeň iii (schéma A5):
Míchaný roztok 2-kyano-4-(p-fluorfenyl)pyridinu (8,6 g, 46,7 mmol) v nasyceném roztoku HCl-MeOH (200 ml) se nechá reagovat při teplotě refluxu po dobu 6 hodin. Vzniklý růžový roztok se koncentruje ve vakuu na objem přibližně 50 ml a potom se zředí 250 ml vody. Tento roztok se alkalizuje vodným roztokem NH4OH (25%) a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší na Na2SO4. Odstraněním sušícího činidla filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaný produkt methylester 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny jako růžová pevná látka (5,0 g, 46 %): teplota tání 97 až 98 °C.
Stupeň iv (schéma A5):
NaBH4 (8,2 g, 0,2 mol) se přidá po částech k míchanému roztoku methylesterů 4-(p-fluorfenyl)pyridin-2-karboxylové
kyseliny (5,0 g, 21,6 mmol) v EtOH (96%, 100 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda. Následně se provede extrakce EtOAc. Organická vrstva se suší na MgSO^. Odstraněním sušícího činidla a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v MeOH a zpracuje se 1,1 ekv. HCl/EtOH a získá se 2-hydroxymethyl-4-(p-fluorfenyl)pyridiniumhydrochloridu Q6-OH.HC1 jako žlutá pěna (4,47 g, 87 %).
Stupeň v (schéma A5):
Tato reakce se provede stejně jako ve stupni iv schématu A3 .
Meziprodukty použité v cestě B
Meziprodukt bl:
Tento meziprodukt se připraví jak je zobrazeno ve schématu B2:
b1 schéma B2
Stupeň i (schéma B2);
K suspenzi 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazinmonohydrochloridu (5,4 g, 21 mmol) v CH^CN (125 mmol) se přidá 3-brom-5-chlormethylpyridin (4,6 g, 19 mmol) a diiso- 19
propylethylamin (12,3 g, 95 mmol). Směs se míchá při teplotě refluxu po dobu 30 minut. Po ochlazení směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se převede do CH2C12, promyje se 5% NaHC02 (vodný roztok), nasyceným NaCl (vodný roztok) a potom se organická frakce suší na Na2SO4. Po odstranění sušícího činidla filtrací se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čisti mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97,25/2,5/0,25) a získá se bl (7,2 g, 97 %) jako olej.
• · • · * · 4 ···· ···· · • · · · • · · · · ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Deriváty piperazinu a piperidinu obecného vzorce (a) kde
A znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 7 atomy v kruhu, kde jsou přítomné 1 až 3 atomy vybrané ze skupiny O, N a S,
R^ je vodík nebo fluor,
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupina a p znamená 0, 1 nebo 2,
Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čára je jednoduchá vazba, když Z znamená dusík a jednoduchá nebo dvojná vazba, když Z znamená uhlík,
R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2,
R5 je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina substituovaná v meta poloze vzhledem k methylenovému můstku skupinou Y a případně substituovaná skupinou (Rg)g,
Y je fenylová skupina, furanylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, halogen, CF^, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupi21 nu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
Rg je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1, 2 nebo 3 a jejich soli.
2. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 1, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce b, c, d, e nebo g
H a n znamena 1 a Ri a (R2)p< z ^4 z ^5 , vyznám uvedený v nároku 1 a jejich soli.
RR,
Rc <R5 > q
Y a Z mají
3. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 2, kde A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce (c) nebo (d), kde R^ má význam uvedený v nároku 1, Y znamená fenylovou skupinu, R^ a R^ znamená vodík, R^ znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo halogen, q znamená 1 a Z znamená dusík a jejich soli.
4. Deriváty piperazinu a piperidinu podle nároku 3, kde • <·
A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu vzorce (d), R-p (R2)p R3 a R4 znamenaj í vodík, n znamená 1, Z znamená dusík a R5 znamená 5-(4-fluorfenyl)-pyrid-3-ylovou skupinu a jejich soli.
5. Způsob přípravy derivátů piperazinu a piperidinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) reaguje sloučenina vzorce se sloučeninou vzorce R^-Cí^-X, kde X znamená odštěpující se skupinu, nebo
b) reaguje sloučenina vzorce
R'5-Br kde R'5 má stejný význam jako pro R5 pod podmínkou že atom bromu je v poloze meta vzhledem k methylenovému můstku, se sloučeninou vzorce B(OH)2-Y, ve které mají symboly význam uvedený v nároku 1.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jeden derivát • · · · · φ · · · « φ φφφφ φφφφ φφφφ • · φ · · · · · · φ
CZ0303098A 1997-09-24 1998-09-21 Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ296741B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950 1997-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ303098A3 true CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
CZ296741B6 CZ296741B6 (cs) 2006-06-14

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0303098A CZ296741B6 (cs) 1997-09-24 1998-09-21 Deriváty piperazinu a piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (cs)
EP (1) EP0908458B1 (cs)
JP (1) JP4191826B2 (cs)
KR (1) KR100632188B1 (cs)
CN (1) CN1093857C (cs)
AR (1) AR017127A1 (cs)
AT (1) ATE316529T1 (cs)
AU (1) AU733526B2 (cs)
BR (1) BR9803497A (cs)
CA (1) CA2247734C (cs)
CY (1) CY1107494T1 (cs)
CZ (1) CZ296741B6 (cs)
DE (1) DE69833297T2 (cs)
DK (1) DK0908458T3 (cs)
DZ (1) DZ2613A1 (cs)
ES (1) ES2255127T3 (cs)
HK (1) HK1018272A1 (cs)
HU (1) HU227422B1 (cs)
ID (1) ID20895A (cs)
IL (1) IL126295A (cs)
NO (1) NO312835B1 (cs)
NZ (1) NZ331984A (cs)
PL (1) PL190622B1 (cs)
PT (1) PT908458E (cs)
RU (1) RU2197488C2 (cs)
SI (1) SI0908458T1 (cs)
SK (1) SK285205B6 (cs)
TR (1) TR199801866A1 (cs)
TW (1) TW530054B (cs)
UA (1) UA66756C2 (cs)
ZA (1) ZA988749B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2355361A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 Richard Eric Mewshaw New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DE10005150A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
EP1408976B3 (en) * 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
EA200870492A1 (ru) 2006-05-02 2009-04-28 Солвей Фармасьютикалс Б.В. N-оксиды производных пиридилметилпиперазина и - пиперидина
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN109641871B (zh) 2016-07-20 2021-10-22 诺华股份有限公司 氨基吡啶衍生物及其作为选择性alk-2抑制剂的用途
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치
BR112022009710A2 (pt) 2019-11-22 2022-08-09 Incyte Corp Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2
EP4164641A1 (en) 2020-06-16 2023-04-19 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
DE69736704T2 (de) * 1996-03-29 2007-09-13 Duphar International Research B.V. Piperazin- und piperidin- derivate
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
SK285205B6 (sk) 2006-08-03
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
CZ296741B6 (cs) 2006-06-14
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
NO312835B1 (no) 2002-07-08
AU733526B2 (en) 2001-05-17
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
CA2247734C (en) 2007-08-07
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
TW530054B (en) 2003-05-01
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
KR100632188B1 (ko) 2007-04-25
NO984380L (no) 1999-03-25
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
CN1220265A (zh) 1999-06-23
UA66756C2 (uk) 2004-06-15
SK129498A3 (en) 1999-04-13
US6090812A (en) 2000-07-18
PL190622B1 (pl) 2005-12-30
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
ID20895A (id) 1999-03-25
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
RU2197488C2 (ru) 2003-01-27
AU8607998A (en) 1999-04-15
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
PL328754A1 (en) 1999-03-29
CN1093857C (zh) 2002-11-06
NO984380D0 (no) 1998-09-21
ZA988749B (en) 1999-03-26
IL126295A (en) 2003-02-12
PT908458E (pt) 2006-05-31
HU227422B1 (en) 2011-05-30
IL126295A0 (en) 1999-05-09
AR017127A1 (es) 2001-08-22
NZ331984A (en) 2000-02-28
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
BR9803497A (pt) 2000-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
KR100359393B1 (ko) 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법
JP5285603B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
WO2003082853A1 (en) New compounds
MXPA04008822A (es) Aroilpiridinonas monociclicas.
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
JPH04321677A (ja) 新規の２−メトキシフェニルピペラジン誘導体
JPWO2004078751A1 (ja) ベンゾフラン誘導体
NO317891B1 (no) Nye benzensulfonamidforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
AU2002253043B2 (en) New phenylpiperazines
EP2170871A2 (en) Processes for preparing benzimidazole thiophenes
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120921