JP2005526068A - 抗炎症剤としての単環式アロイルピリジノン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、単環式アロイルピリジノン類、それらの製造方法、および、特にCOPD処置のための、医薬におけるそれらの使用に関する:(式I)。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、単環式アロイルピリジノン類、それらの製造方法、および、特にCOPD処置のための、医薬におけるそれらの使用に関する。
COPDは、肺における好中球とマクロファージの炎症性負担を特徴とする。喘息と異なり、COPDの炎症(細胞、IL−8、TNF)および気道閉塞の特徴は、ステロイド治療に非感受性であることが示された。好中球の炎症を引き起こす決定的なケモカインは、IL−8であると考えられている。それは、気管支上皮細胞、好中球および肺胞マクロファージを含む様々なヒト細胞から放出され得る。
ストレスにより活性化される3つの主要なタンパク質キナーゼ経路がある。1)p38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ;2)細胞外調節プロテインキナーゼ(ERK);3)c−Jun NH2末端キナーゼ(JNK)である。ヒト好中球とヒト気管支上皮細胞の活性化は、p38MAPキナーゼの迅速な活性化に至る。それは次いで特定の転写因子をリン酸化し、炎症介在物質、特にIL−8の合成と分泌をもたらす。参照p38MAPキナーゼ阻害剤であるSB203580を用いるインビトロの研究により、活性化された好中球および気管支上皮細胞からのIL−8の放出は、p38MAPキナーゼカスケードの活性化に関連づけられることが示された。ヒト気管支上皮細胞を煙草の煙の抽出物に曝すことも、p38MAPキナーゼ阻害剤がIL−8放出を低減させる能力を高めると思われ、インビボで煙草の煙に曝すことが、p38MAPキナーゼのIL−8放出経路の準備をすることを示唆している。これらの研究は、p38MAPキナーゼの阻害が、遺伝子発現への効果を介して、IL−8放出の調節に関与し得ることを示唆する。p38MAPキナーゼの阻害は、IL−8拮抗作用に代替的アプローチを与え、かくして効果的なCOPDの抗炎症治療を提供し得る。
4−アロイル−5−アミノ−1−アリールピラゾール類は、WO01/21591およびWO99/57101から、p38MAPキナーゼを阻害すると知られている。(ハロ−ベンゾカルボニル)−ヘテロシクロ−縮合フェニル誘導体は、WO02/058695から、p38MAPキナーゼを阻害すると知られている。5−アロイル−1−アリール−6−アリールアミノ−4−メトキシカルボニル−2−オキソ−1,3−ジヒドロピリジン類は、Synthesis 1983, 2, 147-149 から知られている。殺菌および抗菌類活性を有するある種の6−アミノ−5−アロイル−1−アリール−2(1H)−ピリジノン誘導体は、Egypt. J. Chem. 2001, 44, 315-333 に記載されている。
本発明は、式(I)の化合物に関する;
式中、
R1は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノおよびC6−C10−アリールオキシである場合、C6−C10−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2は、水素、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
R2−1は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C1−C4−アルコキシおよび1,3−ジオキソランからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよいか、
または、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、それらは、ハロゲン、アミン、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシまたはC6−C10−アリールからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていることもあり得る)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない。
R1は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノおよびC6−C10−アリールオキシである場合、C6−C10−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2は、水素、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
R2−1は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C1−C4−アルコキシおよび1,3−ジオキソランからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよいか、
または、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、それらは、ハロゲン、アミン、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシまたはC6−C10−アリールからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていることもあり得る)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない。
本発明による化合物は、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でも存在できる。
それらの構造に応じて、本発明の化合物は、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。かかるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物は、既知方法で立体異性体的に均一な成分に分離できる。
本発明はまた、化合物の構造に応じて、化合物の互変体にも関する。
それらの構造に応じて、本発明の化合物は、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。かかるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物は、既知方法で立体異性体的に均一な成分に分離できる。
本発明はまた、化合物の構造に応じて、化合物の互変体にも関する。
本発明のための塩は、好ましくは、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩も含まれ、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)および、アンモニアまたは炭素数1ないし16の有機アミン(例示的に、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
本発明のための溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体または液体状態の錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
本発明のために、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する:
C 1 −C 8 −アルキル自体、そして、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキルチオ中の「アルコ」および「アルキル」は、一般に炭素数1ないし8、好ましくは1ないし6、そして特に好ましくは1ないし3の線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
C 1 −C 8 −アルキル自体、そして、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキルチオ中の「アルコ」および「アルキル」は、一般に炭素数1ないし8、好ましくは1ないし6、そして特に好ましくは1ないし3の線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
C 2 −C 6 −アルケニルは、1またはそれ以上の二重結合を有し、そして一般に炭素数2ないし6、好ましくは2ないし4、そして特に好ましくは2ないし3である、線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、エチレンまたはアリルを表す。
C 2 −C 6 −アルキニルは、1またはそれ以上の三重結合を有し、そして一般に炭素数2ないし6、好ましくは2ないし4、そして特に好ましくは2ないし3の線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、プロパルギルを表す。
C 1 −C 6 −アルコキシは、一般に、炭素数1ないし6であり、酸素原子を介して結合している、直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシが含まれる。用語「アルコキシ」と「アルキルオキシ」は、同意義で使用される。
C 6 −C 10 −アリールオキシは、少なくとも1つの環で芳香族性であり、酸素原子を介して結合している、6員ないし10員の、単環式または二環式の環系を表す。非限定的な例には、フェノキシまたはナフトキシが含まれる。
C 1 −C 6 −アルキルチオは、一般に、炭素数1ないし6であり、硫黄原子を介して結合している直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。
C 1 −C 6 −アルコキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルを表す。
C 1 −C 6 −アルコキシカルボニルアミノは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、n−ペントキシカルボニルアミノおよびn−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
C 1 −C 6 −アルキルアミノは、1個または2個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−t−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノを表す。
C 1 −C 6 −アルキルアミノカルボニルは、1個または2個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−t−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノ−カルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルを表す。
C 3 −C 8 −シクロアルキル自体、そしてシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニル中のものは、一般に、炭素数3ないし8の環状炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。非限定的な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
C 3 −C 8 −シクロアルキルアミノは、1個または2個の(独立して選択される)シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノを表す。
C 3 −C 8 −シクロアルキルカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルを表す。
C 6 −C 10 −アリール自体、そしてアリールアミノおよびアリールカルボニル中のものは、少なくとも1つの環で芳香族性である、6ないし10員の単環式または二環式の環系を表す。例は、フェニル、ナフチルである。
C 6 −C 10 −アリールアミノは、1個または2個の(独立して選択される)アリール置換基を有するアリールアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノ、ジフェニルアミノおよびナフチルアミノを表す。
C 6 −C 10 −アリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルカルボニルおよびナフチルカルボニルを表す。
複素環自体、そして複素環カルボニルにおけるものは、3個ないし8個の環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1個ないし3個のヘテロ原子を含有してもよい、飽和または部分不飽和複素環式環を表す。テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどである。環の炭素原子または環の窒素原子を介して結合できる。
複素環カルボニルは、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−2−カルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
ヘテロアリール自体およびヘテロアリールカルボニルにおけるものは、5個ないし10個の環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1個ないし4個のヘテロ原子を含有してもよい、芳香族性複素環式環を表す。それは単環式または二環式の環系を示し、少なくとも1つの環で芳香族性であり、1個ないし4個の上述のヘテロ原子を含有し得る。環の炭素原子または環の窒素原子を介して結合できる。二環式環(bicycle)を表すならば、一方の環は芳香族性であり、他方はそうではなく、両方の環で結合できる。例は、フラン、ピリジン、ベンゾフラン、ピラゾール、オキサジアゾール、ベンゾジオキシンまたはベンゾオキサゾールである。好ましいのは、5員ないし8員のヘテロアリールである。
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
驚くべきことに、本発明の化合物は、p38MAPキナーゼ阻害活性を示し、従って、p38MAPキナーゼに関連する疾患の処置用の医薬の製造に適する。それらは、従って、毒素性ショック症候群、内毒素性ショック、結核、アテローム性動脈硬化症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷/開放性(open)または閉鎖性(closed)頭部損傷、ケイ肺症、肺サルコイドーシス(pulmonary sarcososis)、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心、脳および腎再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋変性、腫瘍の増殖および転移、血管新生性疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、結膜炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、発熱、歯周病、灼熱感(pyresis)、アルツハイマーおよびパーキンソン病、並びに疼痛、特にCOPDおよび喘息などの、急性および慢性炎症過程の効果的な処置を提供し得る。
他の実施態様では、本発明は、式中、
R1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノおよびC6−C10−アリールオキシである場合、C6−C10−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2は、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環は、0個ないし2個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
R2−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は水素を表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表す
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
式(I)の化合物に関する。
R1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノおよびC6−C10−アリールオキシである場合、C6−C10−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2は、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環は、0個ないし2個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
R2−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は水素を表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表す
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
R1はフェニルを表し、
ここで、フェニルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシである場合、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルコキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2はC1−C8−アルキルを表し、
ここで、C1−C8−アルキルは、0個ないし2個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環からなる群から独立して選択され、
R2−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は水素を表し、
R4−1はフェニルを表す、
(R4−1は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
式(I)の化合物に関する。
R1はフェニルを表し、
ここで、フェニルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシである場合、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルコキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2はC1−C8−アルキルを表し、
ここで、C1−C8−アルキルは、0個ないし2個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環からなる群から独立して選択され、
R2−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は水素を表し、
R4−1はフェニルを表す、
(R4−1は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
R1は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよい
[R1−1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
(R1−2は、C1−C6−アルキル、OH、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノである)]、
R2は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
[R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、COR2−2からなる群から独立して選択され、
R2−1は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
(R2−2は、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノである)]、
R3は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R4は、−COR4−1を表し、
ここで、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C1−C4−アルコキシおよび1,3−ジオキソランからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
または、R4−1は、ハロゲン、アミン、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシまたはC6−C10−アリールからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−C10−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない、
式(I)の化合物に関する。
R1は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよい
[R1−1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
(R1−2は、C1−C6−アルキル、OH、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノである)]、
R2は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
[R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、COR2−2からなる群から独立して選択され、
R2−1は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
(R2−2は、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノである)]、
R3は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R4は、−COR4−1を表し、
ここで、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C1−C4−アルコキシおよび1,3−ジオキソランからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
または、R4−1は、ハロゲン、アミン、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシまたはC6−C10−アリールからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−C10−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない、
式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリールまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリールまたはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく、R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールまたはハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
R3は水素を表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない、
式(I)の化合物に関する。
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリールまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリールまたはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく、R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールまたはハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
R3は水素を表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない、
式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
R1は、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリールまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリールまたはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく、R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールまたはハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
R3は水素を表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表す、
(R4−1は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
式(I)の化合物に関する。
R1は、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリールまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリールまたはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく、R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールまたはハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
R3は水素を表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表す、
(R4−1は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
式(I)の化合物に関する。
好ましい実施態様では、本発明は、式(Ia)
式中、
R1はフェニルを表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロを表す)
を表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−モルホリノエトキシ、2−アミノエトキシ、2−カルボキシメトキシまたは2−ジメチルアミノエトキシを表す)
を表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R1−2は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される)
を表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R1−2は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表し、
R4−1は、2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−クロロフェニルを表す、
の化合物に関する。
R1はフェニルを表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
R1−2は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
R1−2は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表し、
R4−1は、2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−クロロフェニルを表す、
の化合物に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式(Ib)
式中、
R1はフェニルを表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メトキシ、フルオロまたはクロロを表す)
を表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または、
R1は、
(式中、R1−1は、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R1−2は、メチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシおよび−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または
R1は、
(式中、R1−1は、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される)
を表し、
R2は、アミノ、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
ここで、C1−C6−アルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、フリルまたは非常に好ましくはイミダゾリルからなる群から独立して選択される)、
R4−1は、2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−クロロフェニルを表す、
の化合物に関する。
R1はフェニルを表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
R1−2は、メチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシおよび−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または
R1は、
を表し、
R2は、アミノ、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
ここで、C1−C6−アルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、フリルまたは非常に好ましくはイミダゾリルからなる群から独立して選択される)、
R4−1は、2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−クロロフェニルを表す、
の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が上記と同様に置換されていてもよいフェニルであり、R2が水素である、式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R2がシクロプロピルであり、R3が水素である、式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R3が水素である、式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R2がシクロプロピルであり、R3が水素である、式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R3が水素である、式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R4が−C(O)C6H5であり、ここで、R4は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシまたはメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基、ことさらにフッ素または塩素、ことさらにフッ素または塩素による2重(double-folded)置換、好ましくは2,4−ジフルオロで置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、IC50−値[p38mapキナーゼ]が10μMより小さい、ことさらに1μMより小さい、そして非常にことさらに0.5μMより小さい、式(I)の化合物に関する。
以下の試験および実施例中の百分率は、断りのない限り、重量によるものである;部は、重量による。液体/液体溶液について報告される溶媒比、希釈比および濃度は、各々容積をベースとする。
A.生物学的実験
化合物のインビトロでの特性は、以下の実験により示すことができる:
p38mapキナーゼアッセイ
このアッセイは、Amersham Pharmacia Biotech のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼSPA[33P]−アッセイキットを利用する。このアッセイは、セリンスレオニンタンパク質キナーゼ活性の定量用のSPA技術を使用する同質の技法である。
化合物のインビトロでの特性は、以下の実験により示すことができる:
p38mapキナーゼアッセイ
このアッセイは、Amersham Pharmacia Biotech のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼSPA[33P]−アッセイキットを利用する。このアッセイは、セリンスレオニンタンパク質キナーゼ活性の定量用のSPA技術を使用する同質の技法である。
これは、[γ−33P]−ATPのγ−リン酸基が、p38mapキナーゼに触媒されて、基質のビオチン化ミエリン塩基性タンパク質へ移動することをベースとする。生じる[33P]−標識ビオチン化産物を、ストレプトアビジンで表面被覆された、シンチラント(scintillant)を含有するPVT SPAビーズに捉える。
高いバックグラウンドを排除するためにビーズを静置する。故に、SPAビーズに結合した33P−標識産物のみが検出される。
アッセイは、試験化合物の存在下および非存在下で実行し、p38mapキナーゼ活性に対するそれらの効果を判定する。
アッセイは、試験化合物の存在下および非存在下で実行し、p38mapキナーゼ活性に対するそれらの効果を判定する。
試験プロトコールは以下の通りである:
1.SPAアッセイキット(Amersham)。成分:
−アッセイ緩衝液(冷凍保存)
−停止溶液(冷凍保存)
−ストレプトアビジン被覆SPAビーズ−PBS(50mg/ml)5mlで再構成 (冷蔵保存)
2.p38mapキナーゼ酵素(500μg/ml)−1.5mlに分注
−1:10に希釈し、50μg/mlに
−1プレート:110μl(原液500μg/ml)+990μlPBS
1.SPAアッセイキット(Amersham)。成分:
−アッセイ緩衝液(冷凍保存)
−停止溶液(冷凍保存)
−ストレプトアビジン被覆SPAビーズ−PBS(50mg/ml)5mlで再構成 (冷蔵保存)
2.p38mapキナーゼ酵素(500μg/ml)−1.5mlに分注
−1:10に希釈し、50μg/mlに
−1プレート:110μl(原液500μg/ml)+990μlPBS
3.アッセイ試薬:
−1プレートにつき:アッセイ緩衝液504μl[500mM MOPS pH7.2、10μM ATP、50mM MgCl2、25μMビオチン化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)]
−水2513.4μl
−[33P]−ATP(10μCi/μl)1.1μl(活性日(activity date)で/活性日に合わせる)
−水中のX10−2M ATP4.534μl
4.停止溶液:
−1プレートにつき:ストレプトアビジン被覆ビーズ(50mg/ml)265.92μl
−停止緩衝液(500μM ATP、50mM EDTA、1% TritonX−100)1651.68μl
−PBS7084.32μl
−1プレートにつき:アッセイ緩衝液504μl[500mM MOPS pH7.2、10μM ATP、50mM MgCl2、25μMビオチン化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)]
−水2513.4μl
−[33P]−ATP(10μCi/μl)1.1μl(活性日(activity date)で/活性日に合わせる)
−水中のX10−2M ATP4.534μl
4.停止溶液:
−1プレートにつき:ストレプトアビジン被覆ビーズ(50mg/ml)265.92μl
−停止緩衝液(500μM ATP、50mM EDTA、1% TritonX−100)1651.68μl
−PBS7084.32μl
1.化合物希釈液(5x最終濃度)10μlを試験ウェルに添加する
2.12.5%DMSO10μlを対照/空ウェルに添加する
3.酵素(50μg/ml)10μlを添加する−最終濃度500ng/ウェル
4.PBS10μlを空ウェルに添加する
5.アッセイ試薬30μlを各ウェルに添加する(最終濃度10μM ATP、2.5μM基質)
6.プレートシェーカー上でウェルを混合する
7.90分間インキュベートする(30℃)
8.停止溶液75μlを各ウェルに添加する(最終濃度55μM ATP)
9.プレートを遠沈する:3分間/1600rpm/20℃(あるいは、終夜静置する)
10.Microbeta, Protocol SPA paralux 3 で読み取る
2.12.5%DMSO10μlを対照/空ウェルに添加する
3.酵素(50μg/ml)10μlを添加する−最終濃度500ng/ウェル
4.PBS10μlを空ウェルに添加する
5.アッセイ試薬30μlを各ウェルに添加する(最終濃度10μM ATP、2.5μM基質)
6.プレートシェーカー上でウェルを混合する
7.90分間インキュベートする(30℃)
8.停止溶液75μlを各ウェルに添加する(最終濃度55μM ATP)
9.プレートを遠沈する:3分間/1600rpm/20℃(あるいは、終夜静置する)
10.Microbeta, Protocol SPA paralux 3 で読み取る
機能アッセイの説明
好中球は、不連続パーコール勾配によりヒト血液から単離し、1x106細胞/ウェルで播種する。化合物を添加し、細胞を1時間37℃でインキュベートする。1時間後、細胞をTNF−アルファ(25ng/ml最終濃度)で18時間刺激する。上清を回収し、IL−8含量についてELISAで分析する。
疾患の予防および処置に対する化合物の適合性を、以下のインビボモデルで示すことができる:
好中球は、不連続パーコール勾配によりヒト血液から単離し、1x106細胞/ウェルで播種する。化合物を添加し、細胞を1時間37℃でインキュベートする。1時間後、細胞をTNF−アルファ(25ng/ml最終濃度)で18時間刺激する。上清を回収し、IL−8含量についてELISAで分析する。
疾患の予防および処置に対する化合物の適合性を、以下のインビボモデルで示すことができる:
インビボモデルの説明
マウス急性リポ多糖(LPS)法
動物(種、系統):マウス、Balb/C
投与媒体:賦形剤として、Solutol HS15 (ポリエチレン グリコール 660 12-ヒドロキシステアリン酸塩; BASF, Germany)/エタノール またはタイロース(tylose)(カルボキシメチルセルロース; Sigma, Germany)。水(経腸の研究)または塩水(非経腸の研究)のいずれかと混合。
試験物質の調製方法:乳棒と乳鉢を使用して試験物質を細かい粉末に挽き、賦形剤に溶解する。水または塩水を添加し、所望の投与濃度を達する。
マウス急性リポ多糖(LPS)法
動物(種、系統):マウス、Balb/C
投与媒体:賦形剤として、Solutol HS15 (ポリエチレン グリコール 660 12-ヒドロキシステアリン酸塩; BASF, Germany)/エタノール またはタイロース(tylose)(カルボキシメチルセルロース; Sigma, Germany)。水(経腸の研究)または塩水(非経腸の研究)のいずれかと混合。
試験物質の調製方法:乳棒と乳鉢を使用して試験物質を細かい粉末に挽き、賦形剤に溶解する。水または塩水を添加し、所望の投与濃度を達する。
実験プロトコール
1.化合物の投与:マウスをランダムにグループに割り当て、媒体または試験物質を、免疫攻撃の24時間以内に1度、その後24時間の内で2度まで、経腸または非経腸経路で投与する。
2.免疫攻撃:マウスを軽く麻酔し(ハロタン/O2)、鼻腔内に塩水またはLPS(0.1μgないし10μg;シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa); Sigma) を投与量25μl/鼻孔で投与する。
3.気管支肺胞洗浄(BAL):免疫攻撃の24時間以内に、ペンタバルビトンナトリウム(i.p.)を使用してマウスを安楽死させる。BAL液をヘパリン化リン酸緩衝塩水に集め、遠心分離する。ペレットを好中球の細胞数計測に使用でき、市販のELISAキットを使用して、上清をKC (R&D Systems)、マクロファージ炎症タンパク質2(R&D Systems) または腫瘍壊死因子アルファ(Biosource International) について分析できる。肺への好中球補充の指標としての後のミエロペルオキシダーゼアッセイのために、肺組織を取りだすこともできる。
1.化合物の投与:マウスをランダムにグループに割り当て、媒体または試験物質を、免疫攻撃の24時間以内に1度、その後24時間の内で2度まで、経腸または非経腸経路で投与する。
2.免疫攻撃:マウスを軽く麻酔し(ハロタン/O2)、鼻腔内に塩水またはLPS(0.1μgないし10μg;シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa); Sigma) を投与量25μl/鼻孔で投与する。
3.気管支肺胞洗浄(BAL):免疫攻撃の24時間以内に、ペンタバルビトンナトリウム(i.p.)を使用してマウスを安楽死させる。BAL液をヘパリン化リン酸緩衝塩水に集め、遠心分離する。ペレットを好中球の細胞数計測に使用でき、市販のELISAキットを使用して、上清をKC (R&D Systems)、マクロファージ炎症タンパク質2(R&D Systems) または腫瘍壊死因子アルファ(Biosource International) について分析できる。肺への好中球補充の指標としての後のミエロペルオキシダーゼアッセイのために、肺組織を取りだすこともできる。
健康状態のモニタリング:副作用についてマウスをモニターする。
統計処理方法:適切な統計試験を使用してデータを分析する。p<0.05のレベルで有意とみなす。
統計処理方法:適切な統計試験を使用してデータを分析する。p<0.05のレベルで有意とみなす。
他の実施態様では、本発明は、少なくとも1種の一般式(I)の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤を含有する組成物、および急性および慢性炎症過程の処置用のかかる組成物の使用、並びに、一般式(I)の化合物を常套の補助剤と共に適する投与形にすることを特徴とする、かかる組成物の製造方法に関する。一般式(I)の化合物は、従って、医薬の製造、ことさらに急性および慢性炎症過程、特にCOPDの処置用の医薬の製造に有用である。
上述の疾患の処置のために、本発明による化合物は、非全身的または全身的活性を発揮できる。後者が好ましい。全身的活性を得るために、活性化合物を、なかんずく、経口または非経腸で投与できる。経口投与が好ましい。非全身的活性を得るために、活性化合物を、なかんずく、局所投与できる。
非経腸投与のために、粘膜への投与形(即ち、頬内、経舌、舌下、直腸、鼻腔、肺、結膜または膣内)または体内への投与形が特に適する。投与は、吸収を避けて(即ち、心臓内、動脈内、静脈内、髄腔内または腰椎内投与)、または、吸収を含めて(即ち、皮内、皮下、経皮、筋肉内、または腹腔内投与)、実行できる。
上述の目的のために、活性化合物をそのままで、または投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、なかんずく、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。非経腸投与に適する投与形は、注射および点滴用液剤である。
経口投与に適する投与形は、なかんずく、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。非経腸投与に適する投与形は、注射および点滴用液剤である。
活性化合物は、投与形中に、0.001−100重量%の濃度で存在できる;好ましくは、活性化合物の濃度は、0.5−90重量%であるべきである。即ち、特定の用量範囲を可能にするのに十分な量である。
活性化合物は、例えば賦形剤、溶媒、媒体、乳化剤および/または分散剤などの、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤を使用して、既知方法で上述の投与形に変換できる。
以下の補助剤は、例として言及できる:水、磨砕した天然または合成鉱物(例えば、タルクまたは珪酸塩)などの固体賦形剤、糖(例えば、ラクトース)、パラフィンなどの非毒性有機溶媒、植物油(例えば、ごま油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、乳化剤、分散剤(例えば、ポリビニルピロリドン)および潤滑剤(例えば、硫酸マグネシウム)。
経口投与の場合、錠剤は、当然、クエン酸ナトリウムなどの添加剤、並びにデンプン、ゼラチンなどの添加剤も含有できる。風味増強剤または着色剤も経口投与用の水性製剤に添加できる。
効果的な結果を得るために、非経腸投与の場合、約0.001ないし100mg/kg体重、好ましくは約0.01ないし1mg/kg体重の量を投与するのが有利であると一般的に明らかとなった。経口投与の場合、量は、約0.01ないし100mg/kg体重、好ましくは0.1ないし10mg/kg体重である。
それでもやはり、関係する体重、投与方法、活性化合物に対する個体の反応、製剤のタイプおよび投与時間または間隔に応じて、上述の量以外の量を使用することが必要であり得る。
他の実施態様では、本発明は、一般式(I)の化合物の合成方法に関する。その方法は、一般式(II)
式中、R1、R2、R3およびR4−1は、上記の意味を有する、
の化合物を、
[F]1,1−カルボニルジイミダゾールの存在下で、プロピオル酸と、または、
[G]C1−C6−アルキルプロピオル酸塩と、または、
[H]3−アルコキシアクリル酸C1−C6−アルキルエステルと、または、
[I]3−アミノアクリル酸C1−C6−アルキルエステルと、または、
[O]プロピオル酸塩化物(例えば、プロピオル酸と1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミンからその場で生成させる)と、または、
[P]α−クロロアクリル酸塩化物 (例えば、L. M. Sayre, D. L. Larson, A. E. Takemori, P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 1984, 27, 1325-1335 に記載の通りに生成させる)と、
反応させることを特徴とする。
の化合物を、
[F]1,1−カルボニルジイミダゾールの存在下で、プロピオル酸と、または、
[G]C1−C6−アルキルプロピオル酸塩と、または、
[H]3−アルコキシアクリル酸C1−C6−アルキルエステルと、または、
[I]3−アミノアクリル酸C1−C6−アルキルエステルと、または、
[O]プロピオル酸塩化物(例えば、プロピオル酸と1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミンからその場で生成させる)と、または、
[P]α−クロロアクリル酸塩化物 (例えば、L. M. Sayre, D. L. Larson, A. E. Takemori, P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 1984, 27, 1325-1335 に記載の通りに生成させる)と、
反応させることを特徴とする。
プロセス[F]ないし[I]および[O]ないし[P]に適する溶媒は、一般に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これには、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはt−ブタノールなどのアルコール類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはテトラクロロメタンなどのハロゲノ炭化水素類が含まれる。[F]に好ましいのはテトラヒドロフランであり、[G]にはメタノールであり、[H]および[I]にはトルエンまたはトルエン/エタノールである。
プロセス[G]は、塩基の存在下で行える。適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これには、好ましくは、メタノール中のナトリウムメチラートなどのアルカリアルコラートが含まれる。塩基は、一般式(II)の化合物1モルに対して1モルないし10モル、好ましくは1.0モルないし4モルの量で用いる。
プロセス[H]および[I]は、モレキュラー・シーブ(4Å)の存在下で実行できる。
プロセス[F]ないし[I]および[O]ないし[P]は、一般に、−30℃ないし+100℃、好ましくは−10℃ないし+50℃の温度範囲で実行する。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
プロセス[F]ないし[I]および[O]ないし[P]は、一般に、−30℃ないし+100℃、好ましくは−10℃ないし+50℃の温度範囲で実行する。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
プロセス[F]ないし[I]および[O]ないし[P]は、一般的に、常圧で実行できる。しかしながら、加圧または減圧(例えば、0.5ないし5バールの範囲)下で実行することも可能である。
他の実施態様では、本発明は、R2およびR3が水素である一般式(I)の化合物の合成方法に関する。その方法は、以下のスキームに従う:
式中、Rはフェニル、ことさらにp−クロロフェニルを表し、R'はメチルを表し、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノからなる群から選択される0個ないし3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールを表す。
一般式(II)の化合物は、既知であるか(例えば、Synth. Comm. 1993, 23, 2533-2546 or Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1950, 69, 1118-1121 より)、または、一般式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)または(IIId)
式中、(IIIb)中のRはフェニルまたはC1−C6−アルキル、ことさらにブチルを表し、(IIId)中のRはエチルを表し、そしてR4−1は、上記の意味を有する、
の化合物を、式(IV)
H2N−R1 (IV)
式中、R1は上記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより合成できる。
の化合物を、式(IV)
H2N−R1 (IV)
式中、R1は上記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより合成できる。
一般式(IIIa)の化合物は、既知であるか、または、Synth. Comm. 1989, 19, 943-958 or Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1398-1399 と同様にして合成できる。
一般式(IIIb)の化合物は、既知であるか、または、J. Prakt. Chemie 1976, 318, 127-143 と同様にして合成できる。
一般式(IIIc)の化合物は、既知であるか、または、J. Org. Chem. USSR 1973, 9, 320-322 と同様に、3,3−ジクロロアクリル酸塩化物および対応する部分R4−1から合成できる。
一般式(IIId)の化合物は、既知であるか、または、Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1207-1214 と同様にして合成できる。
一般式(IV)の化合物は、既知であるか、または、既知方法と同様に合成できる。
一般式(IIIb)の化合物は、既知であるか、または、J. Prakt. Chemie 1976, 318, 127-143 と同様にして合成できる。
一般式(IIIc)の化合物は、既知であるか、または、J. Org. Chem. USSR 1973, 9, 320-322 と同様に、3,3−ジクロロアクリル酸塩化物および対応する部分R4−1から合成できる。
一般式(IIId)の化合物は、既知であるか、または、Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1207-1214 と同様にして合成できる。
一般式(IV)の化合物は、既知であるか、または、既知方法と同様に合成できる。
一般式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)および(IIId)の化合物と一般式(IV)の化合物から一般式(II)の化合物を製造するのに適する溶媒は、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これには、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはt−ブタノールなどのアルコール類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンなどのハロゲノ炭化水素類が含まれる。(IIIa)からの製造に好ましいのは、トルエンまたはエタノールであり、(IIIb)からの製造には酢酸エチルまたは酢酸であり、そして(IIId)からの製造にはトルエンまたはエタノールである。
一般式(II)の化合物の製造は、−30℃ないし+100℃、好ましくは−10℃ないし+50℃の温度範囲で実行できる。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
一般式(II)の化合物の製造は、常圧で実行できる。しかしながら、加圧または減圧(例えば、0.5ないし5バールの範囲)下で実行することも可能である。
一般式(II)の化合物の製造は、常圧で実行できる。しかしながら、加圧または減圧(例えば、0.5ないし5バールの範囲)下で実行することも可能である。
他の実施態様では、本発明は、一般式(V)
式中、Rはアルキル、ことさらにエチルであり、R1およびR4は、上記の意味を有する、の化合物を、一級または二級アミン類(IV)と反応させることを特徴とする、一般式(I)の化合物の合成方法に関する。
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これには、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはt−ブタノールなどのアルコール類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンなどのハロゲノ炭化水素類、またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族性炭化水素類である。好ましいのはエタノールである。
この方法は、一般に、室温ないし+150℃の温度範囲で実行する。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
この方法は、一般的に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧(例えば、0.5ないし5バールの範囲)下で実行することも可能である。
この方法は、一般的に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧(例えば、0.5ないし5バールの範囲)下で実行することも可能である。
一般式(V)の化合物は、
1)イミノエーテル類(プロセス[K])、これは、ベンゾイルアセトニトリル類から合成できる (Arch. Pharm. 1994, 327, 225-231)、
2)チオエノール(thioenol)エーテル類(X)(プロセス[L])、これは、既知であるか、または Synthesis 1982, 12, 1062-1064 および Helv. Chim. Acta 81, 7, 1998, 1207-1214 と同様に、アセトフェノン類から合成できる、
から出発して、方法[F]ないし[I]および[O]ないし[P]を使用して、スキーム[K]および[L]に示す通りに合成できる。
1)イミノエーテル類(プロセス[K])、これは、ベンゾイルアセトニトリル類から合成できる (Arch. Pharm. 1994, 327, 225-231)、
2)チオエノール(thioenol)エーテル類(X)(プロセス[L])、これは、既知であるか、または Synthesis 1982, 12, 1062-1064 および Helv. Chim. Acta 81, 7, 1998, 1207-1214 と同様に、アセトフェノン類から合成できる、
から出発して、方法[F]ないし[I]および[O]ないし[P]を使用して、スキーム[K]および[L]に示す通りに合成できる。
Rがメチルであるので、式(X)の化合物は、S. Kohra et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (7), 1293-96, (1993) に従って製造することもできる:
式中、R4−1は上記の通りであり、R1は置換フェニルを表す。
LC/MS方法:
方法A
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;温度:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
方法A
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;温度:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
方法B
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;温度:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;温度:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
方法C
器具: Waters Alliance 2790 LC;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm
器具: Waters Alliance 2790 LC;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm
方法D
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→4.5分90%B→5.5分90%B;温度:50℃;流速:1ml/分;UV検出:210nm
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→4.5分90%B→5.5分90%B;温度:50℃;流速:1ml/分;UV検出:210nm
方法E
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790;カラム:Uptisphere C18、50mmx2.0mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;温度:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790;カラム:Uptisphere C18、50mmx2.0mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;温度:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm
方法F
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、50mmx2.0mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;温度:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、50mmx2.0mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;温度:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm
方法G
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790; カラム: Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分10%B→3.5分90%B→5.5分90%B;温度:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790; カラム: Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分10%B→3.5分90%B→5.5分90%B;温度:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm
方法H
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、50mmx2.0mm、3μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;温度:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、50mmx2.0mm、3μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;温度:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm
方法I
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100; カラム: Uptisphere HDO、50mmx2.0mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;温度:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100; カラム: Uptisphere HDO、50mmx2.0mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;温度:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm
HPLC方法:
方法J
器具:DAD検出を有するHP 1100; カラム: Kromasil RP-18、60mmx2mm、3.5μm;溶離剤A:5ml HClO4/l H2O、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、9分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm
方法J
器具:DAD検出を有するHP 1100; カラム: Kromasil RP-18、60mmx2mm、3.5μm;溶離剤A:5ml HClO4/l H2O、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、9分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm
GC/MS方法:
方法K
器具: Micromass GCT, ionisation EI/CI positiv, HP 6890; カラム: Restek RTX-35MS、30mx250μmx0.25μm;溶離剤:ヘリウム;温度:インジェクター:250℃、オーブン:60℃(0.3分)→(50℃/分)120℃→(16℃/分)250℃→(30℃/分)300℃(1.7分);流速:0.88ml/分
方法K
器具: Micromass GCT, ionisation EI/CI positiv, HP 6890; カラム: Restek RTX-35MS、30mx250μmx0.25μm;溶離剤:ヘリウム;温度:インジェクター:250℃、オーブン:60℃(0.3分)→(50℃/分)120℃→(16℃/分)250℃→(30℃/分)300℃(1.7分);流速:0.88ml/分
実施例1A
3,3−ビス[(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
3,3−ビス(メチルスルファニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン500mg(2.23mmol)を2−メトキシエチルアミン(0.58ml、6.70mmol)に溶解する。混合物を16時間還流させる。真空下で溶媒を減らし、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。粗生成物を分取HPLC(溶離剤:ACN/水)により精製し、3,3−ビス[(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン172mg(理論値の27%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=1.26分
MS(ESIポジティブ):m/z=279(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23-3.45 (m, 10H), 3.47-3.61 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.69-7.85 (m, 2H), 11.34 (s, 1H)
3,3−ビス[(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
LC/MS(方法B):Rt=1.26分
MS(ESIポジティブ):m/z=279(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23-3.45 (m, 10H), 3.47-3.61 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.69-7.85 (m, 2H), 11.34 (s, 1H)
実施例2A
3,3−ビス(ベンジルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
この化合物は、ベンジルアミン(5.0ml)中の3,3−ビス(メチルスルファニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン500mg(2.23mmol)を用いて、実施例1Aに記載の通りに製造し、3,3−ビス(ベンジルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン200mg(理論値の29%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=2.98分
MS(ESIポジティブ):m/z=343(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33-4.62 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 16H), 11.66 (s, 1H)
3,3−ビス(ベンジルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
LC/MS(方法B):Rt=2.98分
MS(ESIポジティブ):m/z=343(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33-4.62 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 16H), 11.66 (s, 1H)
実施例3A
3,3−ジアニリノ−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
3,3−ビス(メチルスルファニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン300mg(1.34mmol)、アニリン374mg(4.01mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド6.69ml(6.69mmol、THF中1M溶液)をトルエン47mlに溶解する。反応混合物を40時間還流させる。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。濾液の溶媒を真空下で蒸発させ、3,3−ジアニリノ−1−フェニル−2−プロペン−1−オン400mg(理論値の73%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=3.57分
MS(ESIポジティブ):m/z=315(M+H)+
3,3−ジアニリノ−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
LC/MS(方法B):Rt=3.57分
MS(ESIポジティブ):m/z=315(M+H)+
実施例4A
3−オキソ−3−フェニル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンチオアミド
この化合物は、S.S. Bhattarcharjee, C.V. Asokan, H. Ila, H. Junjappa, Synthesis 1982, 12, 1062-1064 と同様に製造する。
3−オキソ−3−フェニル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンチオアミド
水素化ナトリウム(鉱油中、60%懸濁液)800mg(20mmol)をDMF20mlにアルゴン下で懸濁し、溶液を0℃に冷却する。1−フェニルエタノン2.40g(20mmol)をDMF2mlに溶解し、冷却溶液に添加する。1−イソチオシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン4.06g(20mmol)をDMF4mlに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を0℃で2時間撹拌する。氷水を添加し、混合物を3回DCMで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィー(220gシリカ、溶離剤:PE/DCM1:1)で精製する。残渣を少量のPEに懸濁し、濾過し、3−オキソ−3−フェニル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンチオアミド3.58g(理論値の55%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=4.90分
MS(ESIポジティブ):m/z=324(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 4.66 (s, 2H, taut. A), 6.59 (s, 1H, taut. B), 7.49-8.15 (m) および 8.43 (s) (9H), 11.58 (br. s, 1H, taut. B), 12.04 (br. s, 1H, taut. A), 14.64 (br. s, 1H, taut. B)
LC/MS(方法B):Rt=4.90分
MS(ESIポジティブ):m/z=324(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 4.66 (s, 2H, taut. A), 6.59 (s, 1H, taut. B), 7.49-8.15 (m) および 8.43 (s) (9H), 11.58 (br. s, 1H, taut. B), 12.04 (br. s, 1H, taut. A), 14.64 (br. s, 1H, taut. B)
実施例5A
(2Z)−3−(メチルスルファニル)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン
この化合物は、Nishio, Takehiko, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1207-1214と同様に製造する。
(2Z)−3−(メチルスルファニル)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン
3−オキソ−3−フェニル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンチオアミド(実施例4A)3.10g(9.59mmol)をアセトン90mlにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム1.46g(10.55mmol)を溶液に添加する。ヨードメタン2.72g(19.18mmol)をアセトン10mlに溶解し、反応混合物に滴下して添加する。それを2時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチルを粗生成物に添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去し、(2Z)−3−(メチルスルファニル)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン3.20g(理論値の99%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.34分
MS(ESIpos):m/z=397.0(M+H)+
HPLC(方法J):Rt=4.34分
MS(ESIpos):m/z=397.0(M+H)+
実施例6A
(2E)−3−(ベンジルアミノ)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン
この化合物は、O. Barun, H. Ila, H. Junjappa, O.M. Singh, J. Org. Chem. 2000, 65, 1583-1587と同様に製造する。
(2E)−3−(ベンジルアミノ)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン
(2Z)−3−(メチルスルファニル)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン(実施例5A)250mg(0.74mmol)をエタノール2mlに溶解する。ベンジルアミン397mg(3.71mmol)を溶液に添加し、反応混合物を8時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでDCMを用いて精製し、(2E)−3−(ベンジルアミノ)−1−フェニル−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−プロペン−1−オン217mg(理論値の73%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.34分
MS(ESIポジティブ):m/z=397.0(M+H)+
HPLC(方法J):Rt=4.34分
MS(ESIポジティブ):m/z=397.0(M+H)+
実施例7A
3−(エチルスルファニル)−3−(メチルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
この化合物は、アセトン240ml中のN−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロパンチオアミド(S. Sugai, K. Tomita, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 103-109)5.50g(28.46mmol)、ヨードエタン4.88g(31.30mmol)および炭酸カリウム4.32g(31.30mmol)を用いて、実施例5Aに記載の通りに製造し、3−(エチルスルファニル)−3−(メチルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン6.20g(理論値の91%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.75分
MS(DCI):m/z=239.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz,CDCl3): δ = 1.44 (t, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.06 (d, 3H), 5.70 (s, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 7.76-7.88 (m, 2H), 11.80 (br. s, 1H)
3−(エチルスルファニル)−3−(メチルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン
HPLC(方法J):Rt=3.75分
MS(DCI):m/z=239.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz,CDCl3): δ = 1.44 (t, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.06 (d, 3H), 5.70 (s, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 7.76-7.88 (m, 2H), 11.80 (br. s, 1H)
実施例8A
5−ベンゾイル−6−(エチルスルファニル)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
3−(エチルスルファニル)−3−(メチルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン(実施例7A)3.00g(13.56mmol)をメタノール50mlにアルゴン下で溶解する。メチルプロピオラート1.71g(20.33mmol)を添加し、混合物を20時間還流させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカで(溶離剤:DCM/メタノール100:2および酢酸エチル)精製し、5−ベンゾイル−6−(エチルスルファニル)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン1.80g(理論値の40%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.08分
MS(DCI):m/z=291.1(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz,CDCl3): δ = 0.93 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.42-7.86 (m, 6H)
5−ベンゾイル−6−(エチルスルファニル)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.08分
MS(DCI):m/z=291.1(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz,CDCl3): δ = 0.93 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.42-7.86 (m, 6H)
実施例9A
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩
この化合物は、Z.-t. Huang, Synthesis 1987, 4, 357-362に記載の通りに製造する。
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル5.82g(40.09mmol)をエタノール9.82mlおよびクロロホルム80mlに溶解する。溶液を0℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを溶液に6時間通す。混合物を終夜冷蔵庫で静置する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁する。沈殿を濾過し、乾燥させ、エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩8.24g(理論値の90%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.02分
MS(DCI):m/z=209(M+NH4)+
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル5.82g(40.09mmol)をエタノール9.82mlおよびクロロホルム80mlに溶解する。溶液を0℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを溶液に6時間通す。混合物を終夜冷蔵庫で静置する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁する。沈殿を濾過し、乾燥させ、エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩8.24g(理論値の90%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.02分
MS(DCI):m/z=209(M+NH4)+
実施例10A
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート
この化合物は、R. Troschuetz, L. Gruen, Arch. Pharm. 1994, 327, 225-231に記載の通りに製造する。
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩(実施例9A)4.55g(20.0mmol)を水60mlに溶解する。トリエチルアミンを添加して溶液を塩基性化(pH9)する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート3.40g(理論値の89%)を得る。
MS(DCI):m/z=209.2(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.7 (br. s, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 10.07 (br. s, 1H)
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩(実施例9A)4.55g(20.0mmol)を水60mlに溶解する。トリエチルアミンを添加して溶液を塩基性化(pH9)する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート3.40g(理論値の89%)を得る。
MS(DCI):m/z=209.2(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.7 (br. s, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 10.07 (br. s, 1H)
実施例11A
N−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、W.L.C. Veer, Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas 1950, 69, 1118-1121に記載の通りに製造する。
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.13mmol)を乾燥エタノール7mlに溶解する。4−ブロモアニリン1.07g(6.13mmol)、サリチルアルデヒド(3滴)およびピペリジン(2滴)を溶液に添加し、混合物を36時間還流させる。溶媒を真空で除去し、DCMを添加し、混合物を濾過し、残渣をジエチルエーテルおよびPEで洗浄し、N−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド0.456g(理論値の22%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=3.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=335(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.37 (s, 1H, taut. A), 5.43 (s, 1H, taut. B), 6.94 (br. s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 2H), 9.01 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1 H, taut. B), 13.38 (s, 1H, taut. B)
N−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.13mmol)を乾燥エタノール7mlに溶解する。4−ブロモアニリン1.07g(6.13mmol)、サリチルアルデヒド(3滴)およびピペリジン(2滴)を溶液に添加し、混合物を36時間還流させる。溶媒を真空で除去し、DCMを添加し、混合物を濾過し、残渣をジエチルエーテルおよびPEで洗浄し、N−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド0.456g(理論値の22%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=3.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=335(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.37 (s, 1H, taut. A), 5.43 (s, 1H, taut. B), 6.94 (br. s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 2H), 9.01 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1 H, taut. B), 13.38 (s, 1H, taut. B)
実施例12A
5−ベンゾイル−6−エトキシ−2(1H)−ピリジノン
1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−1H−イミダゾール291.9mg(1.80mmol)およびプロピオル酸105.1mg(1.50mmol)をTHF4mlに溶解する。混合物を室温で1.5時間撹拌する。エチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアート(実施例10A)191.2mg(1.00mmol)をTHF2mlに溶解し、反応混合物に添加する。混合物を還流に10時間加熱する。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-A 120A、5/15μm;溶離剤:ACN/水)で精製し、5−ベンゾイル−6−エトキシ−2(1H)−ピリジノン130mg(理論値の53%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.24分
MS(ESIposive):m/z=244(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 11.39 (br. s, 1H)
5−ベンゾイル−6−エトキシ−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.24分
MS(ESIposive):m/z=244(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 11.39 (br. s, 1H)
実施例13A
N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、W.L.C. Veer, Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas 1950, 69, 1118-1121 に記載の通りに製造する。
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.50g(10.23mmol)を乾燥エタノール10mlに溶解する。4−メトキシアニリン1.23g(10.23mmol)、サリチルアルデヒド(3滴)およびピペリジン(2滴)を溶液に添加し、混合物を5時間還流させる。aq.塩化水素溶液(2M)300mlを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄する。aq.水酸化ナトリウム溶液を添加して濾液を塩基性化する。沈殿を濾過し、乾燥させ、N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド1.98g(理論値の60%)を得る。
LC/MS(方法G):Rt=0.61分
MS(ESIポジティブ):m/z=269(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.77 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.73 (br. s, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.04 (br. s, 1 H, taut. B), 13.16 (s, 1H, taut. B)
N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.50g(10.23mmol)を乾燥エタノール10mlに溶解する。4−メトキシアニリン1.23g(10.23mmol)、サリチルアルデヒド(3滴)およびピペリジン(2滴)を溶液に添加し、混合物を5時間還流させる。aq.塩化水素溶液(2M)300mlを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄する。aq.水酸化ナトリウム溶液を添加して濾液を塩基性化する。沈殿を濾過し、乾燥させ、N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド1.98g(理論値の60%)を得る。
LC/MS(方法G):Rt=0.61分
MS(ESIポジティブ):m/z=269(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.77 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.73 (br. s, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.04 (br. s, 1 H, taut. B), 13.16 (s, 1H, taut. B)
実施例14A
N−シクロヘキシル−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール14ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル2.00g(13.64mmol)およびシクロヘキシルアミン1.35g(13.64mmol)を用いて、実施例13Aに記載の通りに製造する。沈殿をDCM/ジエチルエーテル/PEから結晶化し、N−シクロヘキシル−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド162mg(理論値の5%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.89分
MS(ESIポジティブ):m/z=245(M+H)+
N−シクロヘキシル−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.89分
MS(ESIポジティブ):m/z=245(M+H)+
実施例15A
3−オキソ−N,3−ジフェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール25ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル3.70g(25.34mmol)およびアニリン2.37g(25.34mmol)を用いて実施例13Aに記載の通りに製造し、3−オキソ−N,3−ジフェニルプロパンイミドアミド1.12g(理論値の18%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.69分
MS(ESIポジティブ):m/z=239(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.41 (s, 1H, taut. A), 5.46 (s, 1H, taut. B), 6.92 (s, 1H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.33 7.51 (m, 5H), 7.63-7.80 (m, 2H), 8.99 (s, 1H, taut. A), 10.49 (s, 1H, taut. A), 13.44 (s, 1H, taut. B)
3−オキソ−N,3−ジフェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.69分
MS(ESIポジティブ):m/z=239(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.41 (s, 1H, taut. A), 5.46 (s, 1H, taut. B), 6.92 (s, 1H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.33 7.51 (m, 5H), 7.63-7.80 (m, 2H), 8.99 (s, 1H, taut. A), 10.49 (s, 1H, taut. A), 13.44 (s, 1H, taut. B)
実施例16A
N−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール14ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル2.00g(13.64mmol)および4−フルオロアニリン1.53g(13.64mmol)を用いて、実施例13Aに記載の通りに製造し、N−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド173mg(理論値の4%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=2.78分
MS(ESIポジティブ):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.34 (s, 1H, taut. A), 5.45 (s, 1H, taut. B), 6.85 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.64-7.76 (m, 2H), 8.92 (s, 1H, taut. A), 10.46 (br. s, 1H, taut. A), 13.35 (s, 1H, taut. B)
N−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=2.78分
MS(ESIポジティブ):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.34 (s, 1H, taut. A), 5.45 (s, 1H, taut. B), 6.85 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.64-7.76 (m, 2H), 8.92 (s, 1H, taut. A), 10.46 (br. s, 1H, taut. A), 13.35 (s, 1H, taut. B)
実施例17A
N−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および4−ブロモアニリン1.19g(6.82mmol)を用いて、実施例13Aに記載の通りに製造する。20時間の反応時間の後、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、N−(4−ブロモ−フェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド222mg(理論値の9%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=2.9分
MS(ESIポジティブ):m/z=317(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.41 (s, 1H, taut. A), 5.47 (s, 1H, taut. B), 6.96 (br. s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.05 (s, 1H, taut. A), 10.48 (br. s, 1H, taut. A.), 13.48 (s, 1H, taut. B)
N−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法B):Rt=2.9分
MS(ESIポジティブ):m/z=317(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.41 (s, 1H, taut. A), 5.47 (s, 1H, taut. B), 6.96 (br. s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.05 (s, 1H, taut. A), 10.48 (br. s, 1H, taut. A.), 13.48 (s, 1H, taut. B)
実施例18A
N−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および4−メチルアニリン738mg(6.82mmol)を用いて、実施例13Aに記載の通りに製造する。27時間の反応時間の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し、N−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド545mg(理論値の32%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=2.6分
MS(ESIポジティブ):m/z=253(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 2.30 (s, 3H), 5.36 (s, 1H, taut. A), 5.44 (s, 1H, taut. B), 6.82 (br. s, 1H), 7.08-7.30 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 3 H), 7.62-7.79 (m, 2H), 8.88 (s, 1H, taut. A), 10.45 (br. s, 1H, taut. A), 13.32 (s, 1H, taut. B)
N−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法B):Rt=2.6分
MS(ESIポジティブ):m/z=253(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 2.30 (s, 3H), 5.36 (s, 1H, taut. A), 5.44 (s, 1H, taut. B), 6.82 (br. s, 1H), 7.08-7.30 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 3 H), 7.62-7.79 (m, 2H), 8.88 (s, 1H, taut. A), 10.45 (br. s, 1H, taut. A), 13.32 (s, 1H, taut. B)
実施例19A
N,3−ビス(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.07mmol)および4−フルオロアニリン817mg(7.28mmol)を用いて、実施例13Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル/シクロヘキサンで結晶化し、N,3−ビス(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド500mg(理論値の29%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.73分
MS(DCI):m/z=275(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.87 (br. s, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.68-7.80 (m, 2H), 8.92 (s, 1H, taut. A), 10.4 (br. s, 1H, taut. A), 13.25 (br. s, 1H, taut. B)
N,3−ビス(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.73分
MS(DCI):m/z=275(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.87 (br. s, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.68-7.80 (m, 2H), 8.92 (s, 1H, taut. A), 10.4 (br. s, 1H, taut. A), 13.25 (br. s, 1H, taut. B)
実施例20A
3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.07mmol)および4−メトキシアニリン906mg(7.28mmol)を用いて、実施例13Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル/シクロヘキサンで結晶化し、3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド1.31g(理論値の72%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.79分
MS(ESIポジティブ):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 1H, taut. A), 5.38 (s, 1H, taut. B), 6.69 (br. s, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 2H), 8.72 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 13.06 (s, 1H, taut. B)
3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.79分
MS(ESIポジティブ):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 1H, taut. A), 5.38 (s, 1H, taut. B), 6.69 (br. s, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 2H), 8.72 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 13.06 (s, 1H, taut. B)
実施例21A
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール3ml中の3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル500mg(2.73mmol)および4−メトキシフェニルアミン374mg(3.01mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル/シクロヘキサンで結晶化し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド210mg(理論値の25%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.72分
MS(ESIポジティブ):m/z=305(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 5.12 (s, 1H, taut. A), 5.26 (s, 1H, taut. B), 6.79 (br. s, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 4H), 7.69-7.82 (m, 1H), 8.80 (s, 1H, taut. A), 10.24 (br. s, 1H, taut. A), 12.94 (s, 1H, taut. B)
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.72分
MS(ESIポジティブ):m/z=305(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 5.12 (s, 1H, taut. A), 5.26 (s, 1H, taut. B), 6.79 (br. s, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 4H), 7.69-7.82 (m, 1H), 8.80 (s, 1H, taut. A), 10.24 (br. s, 1H, taut. A), 12.94 (s, 1H, taut. B)
実施例22A
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.07mmol)および3−メチルフェニルアミン788mg(7.28mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル/シクロヘキサンで結晶化し、3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド935mg(理論値の49%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.89分
MS(ESIポジティブ):m/z=271(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 2.32 (s, 3H, taut. A), 2.33 (s, 3H, taut. B), 5.36 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.86 (br. s, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.89 (s, 1H, taut. A), 10.45 (br. s, 1H, taut. A), 13.31 (s, 1H, taut. B)
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.89分
MS(ESIポジティブ):m/z=271(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 2.32 (s, 3H, taut. A), 2.33 (s, 3H, taut. B), 5.36 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.86 (br. s, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.89 (s, 1H, taut. A), 10.45 (br. s, 1H, taut. A), 13.31 (s, 1H, taut. B)
実施例23A
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.07mmol)およびアニリン685mg(7.28mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル/シクロヘキサンで結晶化し、3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド431mg(理論値の27%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.60分
MS(DCI):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.37 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.88 (br. s, 1H), 7.11-7.31 (m, 5H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.68-7.83 (m, 2H), 8.94 (s, 1H, taut. A), 10.43 (br. s, 1H, taut. B), 13.34 (s, 1H, taut. B)
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.60分
MS(DCI):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.37 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.88 (br. s, 1H), 7.11-7.31 (m, 5H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.68-7.83 (m, 2H), 8.94 (s, 1H, taut. A), 10.43 (br. s, 1H, taut. B), 13.34 (s, 1H, taut. B)
実施例24A
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.07mmol)および3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミン908mg(6.37mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル/シクロヘキサンで結晶化し、N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド659mg(理論値の35%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.75分
MS(DCI):m/z=305(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.85 (s, 3H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.39 (s, 1H, taut. B), 6.82 (br. s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 2H), 8.84 (s, 1H, taut. A), 10.29 (br. s, 1H, taut. A), 13.19 (s, 1H, taut. B)
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.75分
MS(DCI):m/z=305(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.85 (s, 3H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.39 (s, 1H, taut. B), 6.82 (br. s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 2H), 8.84 (s, 1H, taut. A), 10.29 (br. s, 1H, taut. A), 13.19 (s, 1H, taut. B)
実施例25A
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル1.00g(6.07mmol)および2,4−ジメトキシフェニルアミン1.13g(7.28mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカでDCMおよびDCM/メタノール20:1を用いて精製する。残渣をPE/ジエチルエーテルで結晶化し、N−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド1.50g(理論値の69%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.80分
MS(DCI):m/z=317(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H, taut. A), 3.81 (s, 3H, taut. B), 5.22 (s, 1H, taut. A), 5.36 (s, 1H, taut. B), 6.56 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H, taut. A), 10.30 (br. s, 1H, taut. A), 12.66 (s, 1H, taut. B)
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.80分
MS(DCI):m/z=317(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H, taut. A), 3.81 (s, 3H, taut. B), 5.22 (s, 1H, taut. A), 5.36 (s, 1H, taut. B), 6.56 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H, taut. A), 10.30 (br. s, 1H, taut. A), 12.66 (s, 1H, taut. B)
実施例26A
3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)3.54g(88.5mmol)、アセトニトリル60ml(1.14mol)およびメチル4−メトキシベンゾアート10.0g(59.0mmol)をトルエン80ml中で終夜撹拌する。混合物を氷水100mlに注ぎ、有機相を分離し、水で抽出する。合わせた水相を酢酸緩衝液でpH5に酸性化する。沈殿を吸引により収集し、3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル5.93g(理論値の57%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.85分
MS(ESIポジティブ):m/z=175(M)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.90 (d, 2H)
3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
HPLC(方法J):Rt=3.85分
MS(ESIポジティブ):m/z=175(M)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.90 (d, 2H)
実施例27A
3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)32.6g(815mmol)、アセトニトリル43ml(815mmol)およびメチル3−メトキシベンゾアート73.4g(407mmol)をトルエン540ml中90℃で終夜撹拌する。沈殿を吸引により収集し、トルエンで洗浄する。合わせた有機相を水で抽出する。水相を固体残渣と合わせ、pH5に酸性化し、DCMで3回抽出する。合わせたDCM相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をジエチルエーテルで処理し、結晶を吸引により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物46.9g(理論値の64%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.83 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.23-7.55 (m, 4H)
3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.83 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.23-7.55 (m, 4H)
実施例28A
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
トルエン1L中のメチル4−フルオロベンゾアート100g(589mmol)、アセトニトリル62ml(1.18mol)および水素化ナトリウム47.1g(1.18mol)を用いて、実施例27Aに記載の方法を使用して、収量83.3g(理論値の85%)で表題化合物を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.74分
MS(DCI):m/z=181(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.04 (s, 2H), 7.21 (mc, 2H), 7.97 (mc, 2H)
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
HPLC(方法J):Rt=3.74分
MS(DCI):m/z=181(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.04 (s, 2H), 7.21 (mc, 2H), 7.97 (mc, 2H)
実施例29A
4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例28A)24.0g(135mmol)および4−クロロベンゼンチオール19.9g(135mmol)を、エタノール不含クロロホルム200mlとジエチルエーテル100mlの混合物に溶解する。溶液を乾燥気体状塩酸で飽和させ、室温で3日間静置する。白色沈殿を吸引により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩27.3g(理論値の59%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=5.1分
MS(ESIポジティブ):m/z=308(M+H)+
4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
LC/MS(方法A):Rt=5.1分
MS(ESIポジティブ):m/z=308(M+H)+
実施例30A
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例28A)1.00g(6.07mmol)および3,4−ジメトキシアニリン1.13g(7.28mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル/シクロヘキサンで洗浄し、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド0.587g(理論値の31%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=1.43分
MS(DCI):m/z=317(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.38 ( s, 1H, taut. B), 6.64-6.88 (m, 3H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.66-7.82 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.42 (br. s, 1H, taut. A), 13.10 (s, 1H, taut. B)
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=1.43分
MS(DCI):m/z=317(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.38 ( s, 1H, taut. B), 6.64-6.88 (m, 3H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.66-7.82 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.42 (br. s, 1H, taut. A), 13.10 (s, 1H, taut. B)
実施例31A
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
酢酸2ml中の4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例29A)400mg(1.16mmol)および2,6−ジフルオロアニリン157mg(1.21mmol)の懸濁液を80℃に3時間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理する。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、DCMに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物251mg(理論値の74%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.69分
MS(DCI):m/z=293(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.18 (s, 1H, taut. A), 5.46 (s, 1H, taut. B), 6.87-7.82 (m, 6H), 7.70 (mc, 2H, taut A), 7.78 (mc, 2H, taut. B), 8.70 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1H, taut. A), 13.43 (s, 1H, taut. B)
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.69分
MS(DCI):m/z=293(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.18 (s, 1H, taut. A), 5.46 (s, 1H, taut. B), 6.87-7.82 (m, 6H), 7.70 (mc, 2H, taut A), 7.78 (mc, 2H, taut. B), 8.70 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1H, taut. A), 13.43 (s, 1H, taut. B)
実施例32A
N,3−ビス(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール3.5ml中の3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例26A)500mg(2.85mmol)および4−メトキシアニリン430mg(3.42mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。終夜還流させた後、揮発性成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルおよびシクロヘキサンで処理する。沈殿を吸引により収集し、少量のDCMで洗浄する。表題化合物524mg(理論値の62%)を得、さらなる精製をせずに使用する。
HPLC(方法J):Rt=3.85分
MS(ESIポジティブ):m/z=299(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.77 (s, 6H), 5.25 (s, 1H, taut. A), 5.37 (s, 1H, taut. B), 6.63 (br. s, 2H), 6.86-7.03 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.66 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 13.14 (s, 1H, taut. B)
N,3−ビス(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.85分
MS(ESIポジティブ):m/z=299(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.77 (s, 6H), 5.25 (s, 1H, taut. A), 5.37 (s, 1H, taut. B), 6.63 (br. s, 2H), 6.86-7.03 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.66 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 13.14 (s, 1H, taut. B)
実施例33A
3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例27A)1.00g(5.65mmol)およびアニリン0.64g(6.78mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、aq.塩化水素溶液で抽出する。aq.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、DCMで2回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド0.250g(理論値の16%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=1.45分
MS(DCI):m/z=269(M+H)+
3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法B):Rt=1.45分
MS(DCI):m/z=269(M+H)+
実施例34A
フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル2.00g(13.78mmol)およびベンゼンチオール1.52g(13.78mmol)をジエチルエーテル30mlおよびクロロホルム(エタノール不含)30mlに溶解する。溶液を乾燥気体状塩酸で飽和させ、室温で終夜静置する。溶液を再度HClで飽和させ、室温で5日間静置する。白色沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩2.44g(理論値の51%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.70分
MS(ESIポジティブ):m/z=256(M+H)+
フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
HPLC(方法J):Rt=4.70分
MS(ESIポジティブ):m/z=256(M+H)+
実施例35A
N−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例34A)400mg(1.37mmol)および3−メトキシアニリン186mg(1.51mmol)を酢酸2mlに溶解し、80℃に2時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、N−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.400g(理論値の77%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=2.79分
MS(DCI):m/z=269(M+H)+
N−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=2.79分
MS(DCI):m/z=269(M+H)+
実施例36A
N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例34A)300mg(1.03mmol)および4−メトキシ−2−メチルアニリン169mg(1.23mmol)を酢酸2mlに溶解し、80℃に2時間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取する。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.226g(理論値の78%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=1.43分
MS(DCI):m/z=283(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 2.20 (s, 3H, taut. A), 2.22 (s, 3H, taut. B), 3.76 (s, 3H), 5.14 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.5 (br. s, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.91 (mc, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 2H, taut. A), 7.69-7.77 (m, 2H, taut. B), 8.35 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. B), 12.96 (s, 1H, taut. B)
N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法B):Rt=1.43分
MS(DCI):m/z=283(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 2.20 (s, 3H, taut. A), 2.22 (s, 3H, taut. B), 3.76 (s, 3H), 5.14 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.5 (br. s, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.91 (mc, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 2H, taut. A), 7.69-7.77 (m, 2H, taut. B), 8.35 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. B), 12.96 (s, 1H, taut. B)
実施例37A
ブチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.45g(10mmol)および1−ブタンチオール5.41g(60mmol)をベンゼン10mlおよびクロロホルム5mlに溶解する。溶液を0℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを混合物に通す。溶液を飽和させた後、混合物を終夜冷蔵庫で静置する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を乾燥させ、ブチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩2.14g(理論値の79%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.56分
MS(DCI):m/z=236(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.42 (mc, 2H), 1.62 (quint., 2H), 3.05 (t, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.83 (mc, 2H), 10.4 (br. s, 1H)
ブチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.45g(10mmol)および1−ブタンチオール5.41g(60mmol)をベンゼン10mlおよびクロロホルム5mlに溶解する。溶液を0℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを混合物に通す。溶液を飽和させた後、混合物を終夜冷蔵庫で静置する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を乾燥させ、ブチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩2.14g(理論値の79%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.56分
MS(DCI):m/z=236(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.42 (mc, 2H), 1.62 (quint., 2H), 3.05 (t, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.83 (mc, 2H), 10.4 (br. s, 1H)
実施例38A
4−クロロフェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル6.00g(41.3mmol)および4−クロロベンゼンチオール6.10g(41.3mmol)を実施例29Aに記載の通りに反応させ、4−クロロフェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩9.13g(理論値の68%)を得る。
HPLC(方法B):Rt=5.08分
MS(DCI):m/z=290(M+H)+
4−クロロフェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
HPLC(方法B):Rt=5.08分
MS(DCI):m/z=290(M+H)+
実施例39A
4−クロロフェニル3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル3.30g(16.7mmol)および4−クロロベンゼンチオール2.46g(16.7mmol)を実施例29Aに記載の通りに反応させ、4−クロロフェニル3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩3.86g(理論値の61%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt=5.2分
MS(DCI):m/z=342(M+H)+
4−クロロフェニル3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
LC/MS(方法B):Rt=5.2分
MS(DCI):m/z=342(M+H)+
実施例40A
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン
臭素5mlを、酢酸750ml中の1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン150g(961mmol)の溶液に10−15℃で滴下する。30分後、反応が開始するまで混合物を30℃に温め、再度15−20℃に冷却し、さらなる臭素45mlを滴下して添加する。反応混合物を室温で5時間撹拌し、氷水1lおよびDCM400mlを添加する。有機相を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物220g(理論値の97%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.47 (s, 2H), 6.92 (mc, 1H), 7.01 (mc, 1H), 8.00 (mc, 1H)
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.47 (s, 2H), 6.92 (mc, 1H), 7.01 (mc, 1H), 8.00 (mc, 1H)
実施例41A
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
シアン化ナトリウム35.0g(715mmol)を水180mlに溶解し、5℃に冷却する。この温度で、2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン(実施例40A)60.0g(255mmol)をエタノール450ml中の溶液として添加する。反応混合物をさらに1時間撹拌する。水450mlを添加し、続いて10分後にシリカ20gを添加する。混合物をシリカで濾過し、硫酸でpH2−3に酸性化し、再度濾過し、エタノール/水(1:1)で洗浄する。DCMで抽出した後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール95:5)で精製し、表題化合物33.5g(理論値の72%)を得る。
MS(DCI):m/z=199(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.06 (s, 2H), 6.95 (mc, 1H), 7.06 (mc, 1H), 8.05 (mc, 1H)
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
MS(DCI):m/z=199(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.06 (s, 2H), 6.95 (mc, 1H), 7.06 (mc, 1H), 8.05 (mc, 1H)
実施例42A
4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例41A)3.00g(16.6mmol)および4−クロロベンゼンチオール2.44g(16.6mmol)を実施例29Aに記載の通りに反応させ、4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩3.11g(理論値の52%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=5.1分
MS(DCI):m/z=326(M+H)+
4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
LC/MS(方法A):Rt=5.1分
MS(DCI):m/z=326(M+H)+
実施例43A
3−アミノ−3−アニリノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−プロペン−1−オン
酢酸30ml中の4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例42A)1.33g(3.67mmol)およびアニリン0.36g(3.85mmol)の懸濁液を120℃に終夜加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理する。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物667mg(理論値の66%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.64分
MS(DCI):m/z=275(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.24 (s, 1H, taut. A), 5.30 (s, 1H, taut. B), 6.8-7.90 (m, 8H), 9.06 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1H, taut. A), 13.21 (s, 1H, taut. B)
3−アミノ−3−アニリノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−プロペン−1−オン
HPLC(方法J):Rt=3.64分
MS(DCI):m/z=275(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.24 (s, 1H, taut. A), 5.30 (s, 1H, taut. B), 6.8-7.90 (m, 8H), 9.06 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1H, taut. A), 13.21 (s, 1H, taut. B)
実施例44A
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
酢酸15ml中の4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例42A)1.60g(4.44mmol)および2,6−ジフルオロアニリン0.60g(4.64mmol)の懸濁液を100℃に終夜加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過し、表題化合物860mg(理論値の63%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.68分
MS(DCI):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.05 (s, 1H, taut. A), 5.34 (s, 1H, taut. B), 6.8-7.90 (m, 6H), 8.72 (s, 1H, taut. A), 10.23 (br. s, 1H, taut. A), 13.25 (s, 1H, taut. B)
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.68分
MS(DCI):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.05 (s, 1H, taut. A), 5.34 (s, 1H, taut. B), 6.8-7.90 (m, 6H), 8.72 (s, 1H, taut. A), 10.23 (br. s, 1H, taut. A), 13.25 (s, 1H, taut. B)
実施例45A
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および3,4−ジメトキシアニリン1.28g(8.18mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、aq.塩化水素溶液で抽出する。aq.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、DCMで2回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をDCM/ジエチルエーテルで結晶化し、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.645g(理論値の32%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.67分
MS(DCI):m/z=299(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H, taut. A), 3.79 (s, 3H, taut. B), 5.35 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.67-6.88 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.69 (mc, 2H), 8.79 (s, 1H, taut. A), 10.47 (br. s, 1H, taut. A), 13.20 (s, 1H, taut. B)
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および3,4−ジメトキシアニリン1.28g(8.18mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、aq.塩化水素溶液で抽出する。aq.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、DCMで2回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をDCM/ジエチルエーテルで結晶化し、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.645g(理論値の32%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.67分
MS(DCI):m/z=299(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H, taut. A), 3.79 (s, 3H, taut. B), 5.35 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.67-6.88 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.69 (mc, 2H), 8.79 (s, 1H, taut. A), 10.47 (br. s, 1H, taut. A), 13.20 (s, 1H, taut. B)
実施例46A
3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例27A)1.07g(6.07mmol)および4−メトキシアニリン0.91g(7.28mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、石油エーテルで沈殿させる。沈殿を濾過し、3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド1.12g(理論値の61%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.87分
MS(DCI):m/z=299(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H, taut. A), 3.78 (s, 3H, taut. B), 5.27 (s, 1H, taut. A), 5.41 ( s, 1H, taut. B), 6.71 (br. s, 1H), 6.91-7.02 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 8.75 (s, 1H, taut. A), 10.40 (br. s, 1H, taut. A), 13.13 (s, 1H, taut. B)
3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.87分
MS(DCI):m/z=299(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H, taut. A), 3.78 (s, 3H, taut. B), 5.27 (s, 1H, taut. A), 5.41 ( s, 1H, taut. B), 6.71 (br. s, 1H), 6.91-7.02 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 8.75 (s, 1H, taut. A), 10.40 (br. s, 1H, taut. A), 13.13 (s, 1H, taut. B)
実施例47A
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および3−クロロ−4−メトキシアニリン1.43g(8.18mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのクロマトグラフィー(溶離剤:DCMおよびDCM/メタノール20:1)により精製する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、石油エーテルで沈殿させる。沈殿を濾過し、N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.398g(理論値の18%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.01分
MS(DCI):m/z=303(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.86 (s, 3H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.13-7.23 (s, 2H), 7.26-7.52 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H, taut. A), 10.44 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=4.01分
MS(DCI):m/z=303(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.86 (s, 3H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.13-7.23 (s, 2H), 7.26-7.52 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H, taut. A), 10.44 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
実施例48A
3−オキソ−3−フェニル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンイミドアミド
ブチル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例37A)300mg(1.10mmol)および4−(トリフルオロメトキシ)アニリン195mg(1.10mmol)を酢酸1mlに溶解し、80℃に40分間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をDCM、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで処理する。沈殿を濾取し、酢酸エチルを添加する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し、3−オキソ−3−フェニル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロパンイミドアミド0.116g(理論値の33%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=3.48分
MS(DCI):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.40 (s, 1H, taut. A), 5.48 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.61-7.79 (m, 2H), 8.86 (s, 1H, taut. A), 10.50 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
3−オキソ−3−フェニル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=3.48分
MS(DCI):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.40 (s, 1H, taut. A), 5.48 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.61-7.79 (m, 2H), 8.86 (s, 1H, taut. A), 10.50 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
実施例49A
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および3−フルオロ−4−メトキシアニリン1.18g(8.18mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCM、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで処理する。沈殿を濾取し、N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.064g(理論値の3%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=2.60分
MS(DCI):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.84 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.13-7.27 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.88 (s, 1H, taut. A), 10.48 (br. s, 1H, taut. A), 13.29 (s, 1H, taut. B)
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=2.60分
MS(DCI):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.84 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.13-7.27 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.88 (s, 1H, taut. A), 10.48 (br. s, 1H, taut. A), 13.29 (s, 1H, taut. B)
実施例50A
3−オキソ−N−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−3−フェニルプロパンイミドアミド
フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例34A)400mg(1.37mmol)および4−(ペンチルオキシ)アニリン246mg(1.37mmol)を酢酸2mlに溶解し、80℃に2時間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。沈殿を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をシクロヘキサンで撹拌し、濾過し、3−オキソ−N−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−3−フェニルプロパンイミドアミド0.272g(理論値の60%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.64分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 0.90 (t, 3H), 1.23-1.50 (m, 4H), 1.61-1.83 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.41 ( s, 1H, taut. B), 6.72 (br. s, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.08-7.24 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.59-7.80 (m, 2H), 8.76 (s, 1H, taut. A), 11.64 (br. s, 1H, taut. A), 13.13 (s, 1H, taut. B)
3−オキソ−N−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−3−フェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=4.64分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 0.90 (t, 3H), 1.23-1.50 (m, 4H), 1.61-1.83 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.41 ( s, 1H, taut. B), 6.72 (br. s, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.08-7.24 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.59-7.80 (m, 2H), 8.76 (s, 1H, taut. A), 11.64 (br. s, 1H, taut. A), 13.13 (s, 1H, taut. B)
実施例51AN−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例27A)1.00g(5.65mmol)および3,4−ジメトキシアニリン1.05g(6.78mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド0.982g(理論値の53%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=1.48分
MS(DCI):m/z=329(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 9H), 5.31 (s, 1H, taut. A), 5.40 ( s, 1H, taut. B), 6.67-6.79 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.47 (br. s, 1H, taut. A), 13.17 (s, 1H, taut. B)
LC/MS(方法A):Rt=1.48分
MS(DCI):m/z=329(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.76 (s, 9H), 5.31 (s, 1H, taut. A), 5.40 ( s, 1H, taut. B), 6.67-6.79 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.47 (br. s, 1H, taut. A), 13.17 (s, 1H, taut. B)
実施例52A
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(5.65mmol)および2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−アミン1.25g(8.18mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMで処理し、沈殿を濾取し、DCMで洗浄し、N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.542g(理論値の22%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.84分
MS(DCI):m/z=297(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 4.25 (s, 4H), 5.30 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.62-6.82 (m, 3H), 6.83-6.99 (m, 1H), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.58-7.79 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.44 (br. s, 1H, taut. A), 13.16 (s, 1H, taut. B)
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.84分
MS(DCI):m/z=297(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 4.25 (s, 4H), 5.30 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.62-6.82 (m, 3H), 6.83-6.99 (m, 1H), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.58-7.79 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.44 (br. s, 1H, taut. A), 13.16 (s, 1H, taut. B)
実施例53A
3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例26A)0.80g(4.57mmol)およびアニリン0.52g(5.48mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。混合物を48時間還流させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMおよびジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド0.118g(理論値の8%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.83分
MS(DCI):m/z=269(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 4.25 (s, 4H), 5.30 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.62-6.81 (m, 3H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.59-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.43 (br. s, 1H, taut. A), 13.16 (s, 1H, taut. B)
3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.83分
MS(DCI):m/z=269(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 4.25 (s, 4H), 5.30 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.62-6.81 (m, 3H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.59-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.43 (br. s, 1H, taut. A), 13.16 (s, 1H, taut. B)
実施例54A
N−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
フェニル3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例34A)400mg(1.37mmol)および2−ブロモ−4−メトキシアニリン277mg(1.37mmol)を酢酸2mlに溶解し、80℃に2時間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をシクロヘキサンと撹拌し、沈殿を濾取し、N−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド0.178g(理論値の34%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt=3.00分
MS(DCI):m/z=347(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.85 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.43 (s, 1H, taut. B), 6.79 (br. s, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.60-7.75 (m, 2H), 8.79 (s, 1H, taut. A), 10.39 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
N−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=3.00分
MS(DCI):m/z=347(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.85 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.43 (s, 1H, taut. B), 6.79 (br. s, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.60-7.75 (m, 2H), 8.79 (s, 1H, taut. A), 10.39 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
実施例55A
N−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール6ml中の3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(実施例26A)0.80g(4.57mmol)および4−フルオロアニリン0.62g(5.48mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。混合物を48時間還流させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMおよびジエチルエーテルで処理する。沈殿を濾取し、N−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド0.131g(理論値の10%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.89分
MS(ESIポジティブ):m/z=287(M+H)+
N−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.89分
MS(ESIポジティブ):m/z=287(M+H)+
実施例56A
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
この化合物は、乾燥エタノール7ml中の3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル1.00g(6.82mmol)および2,4−ジメトキシアニリン1.29g(5.48mmol)を用いて、実施例11Aに記載の通りに製造する。混合物を24時間還流させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、シリカでDCMおよびDCM/メタノール20:1を用いるクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび活性炭で処理する。濾過後、溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶解し、50mlaq.塩化水素溶液で抽出する。aq.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、DCMで2回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で蒸発させ、純粋でない生成物0.58gを得、それをさらなる精製をせずに使用する。
LC/MS(方法A):Rt=2.98分
MS(DCI):m/z=299(M+H)+
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド
LC/MS(方法A):Rt=2.98分
MS(DCI):m/z=299(M+H)+
実施例57A
N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、酢酸45ml中の4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例29A)3.50g(10.2mmol)および4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン2.22g(10.7mmol)から、実施例31Aに記載の通りに製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤DCM/メタノール50:1)により精製し、表題化合物1.72g(理論値の46%)を得る。
LC/MS(方法H):Rt=3.16分
MS(DCI):m/z=371(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.22 (s, 1H, taut. A), 5.47 (s, 1H, taut. B), 7.00 (br. s, 1H), 7.20 (mc, 2H), 7.62 (mc, 2H), 7.75 (mc, 2H), 8.68 (s, 1H, taut. A), 10.4 (br. s, 1H, taut. A), 13.5 (s, 1H, taut. B)
N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
LC/MS(方法H):Rt=3.16分
MS(DCI):m/z=371(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 5.22 (s, 1H, taut. A), 5.47 (s, 1H, taut. B), 7.00 (br. s, 1H), 7.20 (mc, 2H), 7.62 (mc, 2H), 7.75 (mc, 2H), 8.68 (s, 1H, taut. A), 10.4 (br. s, 1H, taut. A), 13.5 (s, 1H, taut. B)
実施例58A
2,6−ジフルオロ−4−メトキシアニリン
2,4,6−トリフルオロニトロベンゼン10g(56mmol)をメタノール250mlに溶解し、メタノール250ml中のナトリウムメタノラート3.36g(62mmol)の溶液を滴下して添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を水/塩酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。粗製物をメタノール110ml中の炭上のパラジウム(10%;275mg)で、室温で終夜水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離剤シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)により精製し、表題化合物1.24g(理論値の14%)を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.66 (s, 3H), 4.60 (br. s, 2H), 6.55-6.70 (m, 2H)
2,6−ジフルオロ−4−メトキシアニリン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.66 (s, 3H), 4.60 (br. s, 2H), 6.55-6.70 (m, 2H)
実施例59A
N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、酢酸5ml中の4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例42A)1.00g(2.8mmol)および4−メトキシ−2,6−ジフルオロアニリン461mg(2.9mmol)から、実施例31Aに記載の通りに製造し、表題化合物440mg(理論値の47%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.85分
MS(ESIポジティブ):m/z=341(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.81 (s, 3H), 5.04 (s, 1H, taut. A), 5.31 (s, 1H, taut. B), 6.89 (d, 2H), 6.90-7.25 (m, 3H), 7.68-7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H, taut. A), 10.2 (br. s, 1H, taut. A), 12.77 (s, 1H, taut. B)
N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.85分
MS(ESIポジティブ):m/z=341(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.81 (s, 3H), 5.04 (s, 1H, taut. A), 5.31 (s, 1H, taut. B), 6.89 (d, 2H), 6.90-7.25 (m, 3H), 7.68-7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H, taut. A), 10.2 (br. s, 1H, taut. A), 12.77 (s, 1H, taut. B)
実施例60A
N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、酢酸15ml中の4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例29A)1.06g(3.1mmol)および4−メトキシ−2,6−ジフルオロアニリン513mg(3.2mmol)から、実施例31Aに記載の通りに製造し、表題化合物600mg(理論値の61%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.83分
MS(ESIポジティブ):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.81 (s, 3H), 5.15 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.89 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.60-7.90 (m, 2H), 8.44 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 12.90 (s, 1H, taut. B)
N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.83分
MS(ESIポジティブ):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体AとBの混合物): δ = 3.81 (s, 3H), 5.15 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.89 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.60-7.90 (m, 2H), 8.44 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 12.90 (s, 1H, taut. B)
実施例61A
2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシアニリン
水32ml中の亜硝酸ナトリウム5.57g(0.081mol)の溶液を、半濃(half-concentrated)硫酸(35ml、0.192mol)中のアニリン7.2g(0.077mol)の溶液に0℃でゆっくりと添加する。混合物を1時間0℃で撹拌し、尿素0.46g(7.7mmol)を添加する(溶液Aを得る)。
3,5−ジフルオロフェノール10g(0.077mol)を2N水酸化ナトリウム77mlに溶解する。溶液を5℃に冷却する。温度を5ないし10℃に保ちながら、上記の溶液Aをゆっくりと添加する。pH10に達するまで、さらに水酸化ナトリウムを添加する。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。粗製物をエタノール200ml中の炭上のパラジウム(10%;2.0g)で、室温で終夜水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲル(溶離剤シクロヘキサン/酢酸エチル1:2)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物4.5g(理論値の40%)を得る。
GC−MS(方法K):Rt=5.31分
MS(CI):m/z=146(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.35 (s, 2H), 6.34 (m, 2H), 9.21 (s, 1H)
2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシアニリン
3,5−ジフルオロフェノール10g(0.077mol)を2N水酸化ナトリウム77mlに溶解する。溶液を5℃に冷却する。温度を5ないし10℃に保ちながら、上記の溶液Aをゆっくりと添加する。pH10に達するまで、さらに水酸化ナトリウムを添加する。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。粗製物をエタノール200ml中の炭上のパラジウム(10%;2.0g)で、室温で終夜水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲル(溶離剤シクロヘキサン/酢酸エチル1:2)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物4.5g(理論値の40%)を得る。
GC−MS(方法K):Rt=5.31分
MS(CI):m/z=146(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.35 (s, 2H), 6.34 (m, 2H), 9.21 (s, 1H)
実施例62A
N−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、酢酸1ml中の4−クロロフェニル3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例29A)113mg(0.33mmol)および4−ヒドロキシ−2,6−ジフルオロアニリン50mg(0.3mmol)から、実施例31Aに記載の通りに製造し、表題化合物77mg(理論値の76%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.72分
MS(ESIポジティブ):m/z=309(M+H)+
N−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.72分
MS(ESIポジティブ):m/z=309(M+H)+
実施例63A
(2E/Z)−3−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−3−(エチルスルファニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−プロペン−1−オン
カリウムtert.−ブチラート2.75g(25mmol)を、テトラヒドロフラン25mlにアルゴン下で懸濁し、溶液を0℃に冷却する。テトラヒドロフラン25mlに溶解した1−(4−フルオロフェニル)エタノン3.4g(25mmol)を、冷却溶液に添加する。1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナトベンゼン5.0g(25mmol)をテトラヒドロフラン6.5mlに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を0℃で45分間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアセトン100mlにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム3.6g(26mmol)を溶液に0℃で添加する。ヨードエタン7.3g(47mmol)をアセトン10mlに溶解し、冷却反応混合物に滴下して添加する。それを室温で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解する。溶液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:4)により精製し、表題化合物8.5g(理論値の94%)を得る。
LC−MS(方法E):Rt=4.6分
MS(ESIpos):m/z=370.0(M+H)+
(2E/Z)−3−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−3−(エチルスルファニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−プロペン−1−オン
LC−MS(方法E):Rt=4.6分
MS(ESIpos):m/z=370.0(M+H)+
実施例64A
1−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(エチルスルファニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
プロピオル酸2g(28mmol)をテトラヒドロフラン35mlにアルゴン下で溶解し、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン3.7g(28mmol)を0℃で添加する。冷却反応混合物を2時間撹拌する。実施例63Aの化合物8.8g(24mmol)を添加し、混合物を16時間還流に加熱する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:4)により精製し、表題化合物1.45g(理論値の14%)を得る。
LC−MS(方法I):Rt=4.49分
MS(ESIpos):m/z=422.0(M+H)+
1−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(エチルスルファニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
LC−MS(方法I):Rt=4.49分
MS(ESIpos):m/z=422.0(M+H)+
実施例65A
1−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(エチルスルフィニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
実施例64Aの化合物1.35g(3.2mmol)をジクロロメタン9mlおよびメタノール1mlに溶解する。m−クロロ過安息香酸(77%)0.75g(3.4mmol)をゆっくりと添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌する。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:4)により精製し、表題化合物0.96g(理論値の68%)を得る。
LC−MS(方法E):Rt=3.45分
MS(ESIpos):m/z=438.0(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (t, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.05-7.40 (m, 3H), 7.45-7.60 (m, 2H + d, 1H), 7.88 (m, 2H)
1−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(エチルスルフィニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
LC−MS(方法E):Rt=3.45分
MS(ESIpos):m/z=438.0(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (t, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.05-7.40 (m, 3H), 7.45-7.60 (m, 2H + d, 1H), 7.88 (m, 2H)
実施例66A
(2E/Z)−3−アニリノ−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(エチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
この化合物は、1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)エタノン1.00g(5.8mmol)、イソチオシアナトベンゼン780mg(5.8mmol)およびヨードエタン1.84g(11.6mmol)から実施例63Aに記載の通りに製造し、表題化合物857mg(理論値の44%)を得る。
LC−MS(方法D):Rt=4.34分
MS(ESIpos):m/z=336.0(M+H)+
(2E/Z)−3−アニリノ−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(エチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
LC−MS(方法D):Rt=4.34分
MS(ESIpos):m/z=336.0(M+H)+
実施例67A
5−(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、実施例66Aの化合物860mg(1.96mmol)、プロピオル酸170mg(2.4mmol)および1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン320mg(2.4mmol)から、実施例64Aに記載の通りに製造し、表題化合物327mg(理論値の42%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.83分
MS(ESIpos):m/z=388.0(M+H)+
5−(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.83分
MS(ESIpos):m/z=388.0(M+H)+
実施例68A
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3,3−ビス(メチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
この化合物は、Synth. Comm. 1989, 19, 943-958 or Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1398-1399に記載の方法の改変法に従って合成する:
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタノン2g(12mmol)およびカリウムtert.−ブチラート2.67g(24mmol)をトルエン200mlに溶解する。0℃で、二硫化炭素0.91g(12mmol)を滴下して添加し、混合物を15分間氷冷浴で撹拌する。ヨードメタン3.54g(25mmol、1.55ml)を滴下して添加し、混合物を0℃で3時間撹拌する。混合物をトルエン100mlで希釈し、注意深く氷水に注ぐ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をトルエン/ジエチルエーテルから再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物2.6g(理論値の80%)を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.26-7.42 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H)
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3,3−ビス(メチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタノン2g(12mmol)およびカリウムtert.−ブチラート2.67g(24mmol)をトルエン200mlに溶解する。0℃で、二硫化炭素0.91g(12mmol)を滴下して添加し、混合物を15分間氷冷浴で撹拌する。ヨードメタン3.54g(25mmol、1.55ml)を滴下して添加し、混合物を0℃で3時間撹拌する。混合物をトルエン100mlで希釈し、注意深く氷水に注ぐ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をトルエン/ジエチルエーテルから再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物2.6g(理論値の80%)を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.26-7.42 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H)
実施例69A
(2E/Z)−3−アニリノ−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(メチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
この化合物は、Chem. Pharm. Bull. 41 (7), 1293-96 (1993)に記載の方法の改変法に従って合成する:
実施例68Aの化合物700mg(2.9mmol)およびアニリン0.48g(5.14mmol)をトルエン25mlに溶解し、24時間還流させる。有機相を0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:5)により精製し、表題化合物0.224g(理論値の23%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=5.04分
MS(ESIpos):m/z=318.0(M+H)+
(2E/Z)−3−アニリノ−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(メチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
実施例68Aの化合物700mg(2.9mmol)およびアニリン0.48g(5.14mmol)をトルエン25mlに溶解し、24時間還流させる。有機相を0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:5)により精製し、表題化合物0.224g(理論値の23%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=5.04分
MS(ESIpos):m/z=318.0(M+H)+
実施例70A
5−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)−6−(メチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、実施例69Aの化合物400mg(1.26mmol)、プロピオル酸120mg(1.64mmol)および1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン220mg(1.64mmol)から、実施例64Aに記載の通りに製造し、表題化合物150mg(理論値の32%)を得る。
LC−MS(方法D):Rt=2.97分
MS(ESIpos):m/z=370.0(M+H)+
5−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)−6−(メチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
LC−MS(方法D):Rt=2.97分
MS(ESIpos):m/z=370.0(M+H)+
実施例71A
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
実施例70Aの化合物150mg(0.41mmol)をエタノール10mlに溶解する。シクロプロピルメチルアミン140mg(2.0mmol)およびトリエチルアミン0.6mlを添加し、混合物を70℃で24時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮する。粗生成物を分取HPLC(RP18−カラム、溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、表題化合物160mg(理論値の99%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.53分
MS(ESIpos):m/z=393.0(M+H)+
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.53分
MS(ESIpos):m/z=393.0(M+H)+
実施例72A
N−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(24−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
この化合物は、酢酸5ml中の4−クロロフェニル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩(実施例42A)1.0g(2.78mmol)および4−ヒドロキシ−2,6−ジフルオロアニリン421mg(2.99mmol)から、実施例31Aに記載の通りに製造し、表題化合物770mg(理論値の67%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=3.68分
MS(ESIポジティブ):m/z=327(M+H)+
N−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(24−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド
HPLC(方法J):Rt=3.68分
MS(ESIポジティブ):m/z=327(M+H)+
実施例128A
(2E/Z)−3−アニリノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
この化合物は、S.S. Bhattarcharjee, C.V. Asokan, H. Ila, H. Junjappa, Synthesis 1982, 12, 1062-1064に記載の方法の改変法に従って合成する:
カリウムtert.−ブチラート3.6g(32mmol)をテトラヒドロフラン32mlにアルゴン下で懸濁し、溶液を0℃に冷却する。1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン5.0g(32mmol)をテトラヒドロフラン32mlに溶解し、冷却溶液に添加する。イソチオシアナトベンゼン4.33g(32mmol)をテトラヒドロフラン6.5mlに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を0℃で75分間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をアセトン140mlにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム4.7g(34mmol)を溶液に0℃で添加する。ヨードエタン9.8g(64mmol)をアセトン10mlに溶解し、冷却反応混合物に滴下して添加する。それを室温で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解する。溶液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:1)により精製し、(2E/Z)−3−アニリノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン9.1g(理論値の59%)を得る。
LC/MS(方法D):Rt=4.59分
MS(ESIpos):m/z=320.0(M+H)+
(2E/Z)−3−アニリノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン
カリウムtert.−ブチラート3.6g(32mmol)をテトラヒドロフラン32mlにアルゴン下で懸濁し、溶液を0℃に冷却する。1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン5.0g(32mmol)をテトラヒドロフラン32mlに溶解し、冷却溶液に添加する。イソチオシアナトベンゼン4.33g(32mmol)をテトラヒドロフラン6.5mlに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を0℃で75分間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をアセトン140mlにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム4.7g(34mmol)を溶液に0℃で添加する。ヨードエタン9.8g(64mmol)をアセトン10mlに溶解し、冷却反応混合物に滴下して添加する。それを室温で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解する。溶液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:1)により精製し、(2E/Z)−3−アニリノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エチルスルファニル)−2−プロペン−1−オン9.1g(理論値の59%)を得る。
LC/MS(方法D):Rt=4.59分
MS(ESIpos):m/z=320.0(M+H)+
実施例129A
5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
プロピオル酸2g(28mmol)をテトラヒドロフラン50mlにアルゴン下で溶解し、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン3.7g(28mmol)を0℃で添加する。冷却反応混合物を2時間撹拌する。実施例128Aの化合物7.4g(18.5mmol)を添加し、混合物を12時間還流に加熱する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル/シクロヘキサン1:1)により精製し、5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン2.7g(理論値の38%)を得る。
LC/MS(方法D):Rt=3.15分
MS(ESIpos):m/z=372.0(M+H)+
5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法D):Rt=3.15分
MS(ESIpos):m/z=372.0(M+H)+
実施例130A
tert−ブチル2−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エチルカルバメート
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例46)300mg(0.83mmol)をアセトン10mlに溶解し、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート205mg(0.92mmol)、粉末炭酸カリウム460mg(3.33mmol)およびヨウ化ナトリウム250mg(1.67mmol)を添加する。混合物を24時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、懸濁し、メタノール中で撹拌し、濾過し、表題化合物235mg(理論値の47%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.81分
MS(ESIポジティブ):m/z=504(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.95-7.18 (m, 3H), 7.22-7.44 (m, 2H), 7.45-7.74 (m, 4H)
tert−ブチル2−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エチルカルバメート
HPLC(方法J):Rt=4.81分
MS(ESIポジティブ):m/z=504(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.95-7.18 (m, 3H), 7.22-7.44 (m, 2H), 7.45-7.74 (m, 4H)
製造実施例:
実施例1
5−ベンゾイル−1−(2−メトキシエチル)−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、THF30ml中の3,3−ビス[(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン(実施例1A)170mg(0.61mmol)、プロピオル酸64mg(0.92mmol)および1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−1H−イミダゾール178mg(1.10mmol)を用いて、実施例12Aに記載の通りに製造し、5−ベンゾイル−1−(2−メトキシエチル)−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2(1H)−ピリジノン52mg(理論値の22%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.01分
LC/MS(方法A):Rt:3.54分
MS(ESIポジティブ):m/z=331(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10-3.42 (m, 8H), 3.49 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46-7.61 (m, 5H), 8.61 (t, 1H)
実施例1
5−ベンゾイル−1−(2−メトキシエチル)−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.01分
LC/MS(方法A):Rt:3.54分
MS(ESIポジティブ):m/z=331(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10-3.42 (m, 8H), 3.49 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46-7.61 (m, 5H), 8.61 (t, 1H)
実施例2
5−ベンゾイル−1−ベンジル−6−(ベンジルアミノ)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、THF30ml中の3,3−ビス(ベンジルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン(実施例2A)200mg(0.58mmol)、プロピオル酸61mg(0.88mmol)および1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−1H−イミダゾール170mg(1.05mmol)を用いて、実施例12Aに記載の通りに製造し、5−ベンゾイル−1−ベンジル−6−(ベンジルアミノ)−2(1H)−ピリジノン109mg(理論値の43%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:5.01分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (d, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.80 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.13-7.50 (m, 14H), 9.33 (t, 1H)
5−ベンゾイル−1−ベンジル−6−(ベンジルアミノ)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:5.01分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (d, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.80 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.13-7.50 (m, 14H), 9.33 (t, 1H)
実施例3
6−アニリノ−5−ベンゾイル−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、THF20ml中の3,3−ジアニリノ−1−フェニル−2−プロペン−1−オン(実施例3A)400mg(1.27mmol)、プロピオル酸134mg(1.91mmol)および1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−1H−イミダゾール371mg(2.29mmol)を用いて、実施例12Aに記載の通りに製造し、6−アニリノ−5−ベンゾイル−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン125mg(理論値の26%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.65分
MS(ESIポジティブ):m/z=367(M+H+)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.06 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.79-7.04 (m, 3H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.37-7.65 (m, 6H), 10.47 (s, 1H)
6−アニリノ−5−ベンゾイル−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.65分
MS(ESIポジティブ):m/z=367(M+H+)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.06 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.79-7.04 (m, 3H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.37-7.65 (m, 6H), 10.47 (s, 1H)
実施例4
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例13A)150mg(0.46mmol、純度83%)およびメチルプロピオラート195mg(2.32mmol)を用いて、実施例8Aに記載の通りに製造する(反応時間3時間)。残渣をDCM/ジエチルエーテルで結晶化し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン100mg(理論値の67%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.03分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H) 9.8 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.03分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H) 9.8 (br. s, 1H)
実施例5
5−ベンゾイル−6−(シクロヘキシルアミノ)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中のN−シクロヘキシル−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例14A)100mg(0.41mmol)およびメチルプロピオラート172mg(2.05mmol)を用いて、実施例8Aに記載の通りに製造し、5−ベンゾイル−6−(シクロヘキシルアミノ)−2(1H)−ピリジノン8.3mg(理論値の7%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.56分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18-1.97 (m, 10 H), 3.99 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 5H), 10.84 (d, 1H), 11.25 (s, 1H)
5−ベンゾイル−6−(シクロヘキシルアミノ)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.56分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18-1.97 (m, 10 H), 3.99 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 5H), 10.84 (d, 1H), 11.25 (s, 1H)
実施例6
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中の3−オキソ−N,3−ジフェニルプロパンイミドアミド(実施例15A)150mg(0.63mmol)およびメチルプロピオラート265mg(3.15mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン155mg(理論値の83%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.06分
MS(ESIポジティブ):m/z=291(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.43-7.66 (m, 8H), 9.8 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.06分
MS(ESIポジティブ):m/z=291(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.43-7.66 (m, 8H), 9.8 (br. s, 1H)
実施例7
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−フルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例16A)150mg(0.50mmol、純度85%)およびメチルプロピオラート209mg(2.49mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−フルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン152mg(理論値の96%)を得る。
LC/MS(方法G):Rt:2.58分
MS(ESIポジティブ):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.2 (br. s, 1H), 7.40-7.57 (m, 10H), 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−フルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法G):Rt:2.58分
MS(ESIポジティブ):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.2 (br. s, 1H), 7.40-7.57 (m, 10H), 10.0 (br. s, 1H)
実施例8
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−ブロモフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例17A)175mg(0.55mmol)およびメチルプロピオラート185.5mg(2.21mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−ブロモフェニル)−2(1H)−ピリジノン132mg(理論値の65%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.30分
MS(DCI):m/z=388.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.41-7.60 (m, 7H), 7.80 (d, 2H) 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−ブロモフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.30分
MS(DCI):m/z=388.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.41-7.60 (m, 7H), 7.80 (d, 2H) 10.0 (br. s, 1H)
実施例9
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例18A)200mg(0.79mmol)およびメチルプロピオラート266.6mg(3.17mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン147mg(理論値の60%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.19分
MS(DCI):m/z=322.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.42 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.36-7.58 (m, 8H), 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.19分
MS(DCI):m/z=322.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.42 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.36-7.58 (m, 8H), 10.0 (br. s, 1H)
実施例10
6−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例11A)200mg(0.60mmol)およびメチルプロピオラート200.1mg(2.39mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し(反応時間1.5時間)、6−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン120mg(理論値の52%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.36分
MS(DCI):m/z=406.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.8 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.36分
MS(DCI):m/z=406.0(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.8 (br. s, 1H)
実施例11
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−フルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール6ml中のN,3−ビス(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例19A)250mg(0.91mmol)およびメチルプロピオラート153mg(1.82mmol)を用いて、実施例10に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−フルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン156mg(理論値の52%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.13分
MS(ESIポジティブ):m/z=327.2(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.61 (m, 9H), 9.8 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−フルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.13分
MS(ESIポジティブ):m/z=327.2(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.61 (m, 9H), 9.8 (br. s, 1H)
実施例12
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール20ml中の3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例20A)1.00g(3.49mmol)およびメチルプロピオラート587mg(6.99mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン660mg(理論値の56%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.17分
MS(ESIポジティブ):m/z=339.0(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.17分
MS(ESIポジティブ):m/z=339.0(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 10.0 (br. s, 1H)
実施例13
5−ベンゾイル−6−(シクロブチルアミノ)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
5−ベンゾイル−6−(エチルスルファニル)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン(実施例8A)100mg(0.37mmol)をエタノール2mlに溶解する。シクロブチルアミン29mg(0.40mmol)を溶液に添加し、それを16時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をPE/ジエチルエーテルで結晶化し、5−ベンゾイル−6−(シクロブチルアミノ)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン70mg(理論値の68%)を得る。
LC/MS(方法A):Rt:4.34分
MS(ESIposive):m/z=283(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 10.45 (d, 1H)
5−ベンゾイル−6−(シクロブチルアミノ)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法A):Rt:4.34分
MS(ESIposive):m/z=283(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 10.45 (d, 1H)
実施例14
5−ベンゾイル−6−[(1−イソプロピル−2−メチルプロピル)アミノ]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、2mlエタノール中の5−ベンゾイル−6−(エチルスルファニル)−1−メチル−2(1H)−ピリジノン(実施例8A)100mg(0.37mmol)および2,4−ジメチル−3−ペンタンアミン46mg(0.40mmol)を用いて、実施例13に記載の通りに製造する。溶液を20時間還流させる。粗生成物を分取HPLC(溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、5−ベンゾイル−6−[(1−イソプロピル−2−メチルプロピル)アミノ]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン60mg(理論値の50%)を得る。
LC/MS(方法G):Rt:3.45分
MS(ESIポジティブ):m/z=327(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H), 0.92 (d, 6H), 1.94 (dsept, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.79 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43-7.62 (m, 5H), 10.45 (d, 1H)
5−ベンゾイル−6−[(1−イソプロピル−2−メチルプロピル)アミノ]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法G):Rt:3.45分
MS(ESIポジティブ):m/z=327(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H), 0.92 (d, 6H), 1.94 (dsept, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.79 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43-7.62 (m, 5H), 10.45 (d, 1H)
実施例15
5−ベンゾイル−6−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2(1H)−ピリジノン
5−ベンゾイル−6−エトキシ−2(1H)−ピリジノン(実施例12A)100mg(0.41mmol)をトルエン1.5mlに溶解する。シクロヘキシルメチルアミン70mg(0.62mmol)を溶液に添加し、それを85℃に6時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取HPLC(溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、5−ベンゾイル−6−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2(1H)−ピリジノン30mg(理論値の24%)を得る。
LC/MS(方法B):Rt:4.6分
MS(ESIポジティブ):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94-1.34 (m, 5H), 1.52-1.82 (m, 6H), 3.35 (t, 2H), 5.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40-7.54 (m, 5H), 10.78 (br. s, 1H), 11.12 (br. s, 1H)
5−ベンゾイル−6−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法B):Rt:4.6分
MS(ESIポジティブ):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94-1.34 (m, 5H), 1.52-1.82 (m, 6H), 3.35 (t, 2H), 5.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40-7.54 (m, 5H), 10.78 (br. s, 1H), 11.12 (br. s, 1H)
実施例16
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中の3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例21A)150mg(0.48mmol)およびメチルプロピオラート81mg(0.97mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン94mg(理論値の55%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.28分
MS(ESIポジティブ):m/z=357(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.38 (dt, 1H), 7.50 (m, 1H), 10.04 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.28分
MS(ESIポジティブ):m/z=357(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.38 (dt, 1H), 7.50 (m, 1H), 10.04 (br. s, 1H)
実施例17
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(3−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中の3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例22A)250mg(0.80mmol、純度86%)およびメチルプロピオラート134mg(1.59mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(3−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン96mg(理論値の37%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.35分
MS(ESIポジティブ):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.04-7.22 (m, 2H), 7.27-7.68 (m, 8H), 9.83 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(3−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.35分
MS(ESIポジティブ):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.04-7.22 (m, 2H), 7.27-7.68 (m, 8H), 9.83 (br. s, 1H)
実施例18
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド(実施例23A)150mg(0.57mmol)およびメチルプロピオラート96mg(1.15mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン99mg(理論値の56%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.15分
MS(ESIポジティブ):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.71 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.52-7.67 (m, 5H), 9.5 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.15分
MS(ESIポジティブ):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.71 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.52-7.67 (m, 5H), 9.5 (br. s, 1H)
実施例19
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例24A)250mg(0.81mmol)およびメチルプロピオラート135mg(1.61mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン172mg(理論値の59%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.30分
MS(ESIポジティブ):m/z=357(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 9.5 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.30分
MS(ESIポジティブ):m/z=357(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 9.5 (br. s, 1H)
実施例20
6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール5ml中のN−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例25A)500mg(1.39mmol、純度88%)およびメチルプロピオラート234mg(2.78mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造し、6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン130mg(理論値の25%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.27分
MS(ESIポジティブ):m/z=369(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.27分
MS(ESIポジティブ):m/z=369(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 10.0 (br. s, 1H)
実施例20−1および20−2
(−)−および(+)−6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
実施例20由来化合物を、分取キラルHPLC(カラム:KBD 6175、250mmx20mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル60:40;温度:23℃;流速:15ml/分;UV検出:254nm)によりアトロプ異性体に分割する。
(−)−および(+)−6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
実施例20−1:
(−)−6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
保持時間:9.83分
e.e.=98.2%
[α]D 20.5=−30.6°(c=0.665g/DCM100ml中)
実施例20−2:
(+)−6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
保持時間:12.72分
e.e.>99%
[α]D 20.5=+25.5°(c=0.66g/DCM100ml中)
(−)−6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
保持時間:9.83分
e.e.=98.2%
[α]D 20.5=−30.6°(c=0.665g/DCM100ml中)
実施例20−2:
(+)−6−アミノ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
保持時間:12.72分
e.e.>99%
[α]D 20.5=+25.5°(c=0.66g/DCM100ml中)
実施例21
6−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2.5ml中のN−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例30A)200mg(0.63mmol)およびメチルプロピオラート158mg(1.88mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン163mg(理論値の71%)を得る。
LC/MS(方法D):Rt:2.52分,m/z=369(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 10.08 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法D):Rt:2.52分,m/z=369(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 10.08 (br. s, 1H)
実施例22
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール8ml中のN−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例31A)745mg(2.55mmol)およびメチルプロピオラート653mg(7.65mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。3.5時間後に反応が終わり、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、DCM/メタノール50:1を溶離剤として用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン380mg(理論値の43%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.28分
MS(ESIポジティブ):m/z=345(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (mc, 2H), 7.71 (mc, 1H), 9.5 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.28分
MS(ESIポジティブ):m/z=345(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (mc, 2H), 7.71 (mc, 1H), 9.5 (br. s, 1H)
実施例23
6−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中でN−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例32A)250mg(0.84mmol)およびメチルプロピオラート211mg(2.51mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン245mg(理論値の79%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.19分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 6H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 9.78 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.19分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 6H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 9.78 (br. s, 1H)
実施例24
6−アミノ−5−(3−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール4ml中の3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド(実施例33A)250mg(0.93mmol)およびメチルプロピオラート235mg(2.80mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去する。残渣を分取HPLC(溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、6−アミノ−5−(3−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン90mg(理論値の30%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.13分
MS(ESIポジティブ):m/z=321(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 6.94-7.16 (m, 3H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.71 (m, 7H), 10.05 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(3−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.13分
MS(ESIポジティブ):m/z=321(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 6.94-7.16 (m, 3H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.71 (m, 7H), 10.05 (br. s, 1H)
実施例25
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール8ml中のN−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例35A)400mg(1.49mmol)およびメチルプロピオラート501mg(5.96mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン92mg(理論値の19%)を得る。
LC/MS(方法D):Rt:0.34分,m/z=321(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 7H), 10.06 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法D):Rt:0.34分,m/z=321(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 7H), 10.06 (br. s, 1H)
実施例26
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中のN−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例36A)130mg(0.46mmol)およびメチルプロピオラート115mg(1.37mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン68mg(理論値の42%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.24分
MS(ESIポジティブ):m/z=335(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.36-7.62 (m, 6H), 10.04 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.24分
MS(ESIポジティブ):m/z=335(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.36-7.62 (m, 6H), 10.04 (br. s, 1H)
実施例27
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール20ml中のN−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−フェニル−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例43A)660mg(2.41mmol)およびメチルプロピオラート607mg(7.22mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。終夜還流した後、反応は終わる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで還流させる。沈殿した生成物を濾過し、6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン481mg(理論値の61%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 4H), 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 4H), 10.0 (br. s, 1H)
実施例28
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール10ml中のN−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例44A)902mg(2.91mmol)およびメチルプロピオラート734mg(8.75mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。5時間還流した後、反応は終わる。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウムで洗浄する。粗生成物を分取HPLCにより精製し、6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−(2,6−ジフルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン207mg(理論値の15%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.76 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.24 (mc, 1H), 7.33-7.81 (m, 6H), 10.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.76 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.24 (mc, 1H), 7.33-7.81 (m, 6H), 10.0 (br. s, 1H)
実施例29
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール4ml中のN−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例45A)250mg(0.84mmol)およびメチルプロピオラート211mg(2.51mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン218mg(理論値の68%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:3.97分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 10.08 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:3.97分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 10.08 (br. s, 1H)
実施例30
6−アミノ−5−(3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール4ml中の3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例46A)250mg(0.83mmol)およびメチルプロピオラート209mg(2.49mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−(3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン184mg(理論値の63%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13 (d, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 10.10 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13 (d, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 10.10 (br. s, 1H)
実施例31
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例47A)200mg(0.61mmol)およびメチルプロピオラート154mg(1.83mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよびPEを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン158mg(理論値の73%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.29分
MS(ESIポジティブ):m/z=355(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.42-7.58 (m, 7H), 10.09 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.29分
MS(ESIポジティブ):m/z=355(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.42-7.58 (m, 7H), 10.09 (br. s, 1H)
実施例32
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−(トリフルオロメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール1.5ml中の3−オキソ−3−フェニル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンイミドアミド(実施例48A)93mg(0.29mmol)およびメチルプロピオラート73mg(0.87mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−(トリフルオロメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン34mg(理論値の31%)を得る。
LC/MS(方法D):Rt:3.10分,m/z=375(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.40-7.65 (m, 10H), 10.09 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−(トリフルオロメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法D):Rt:3.10分,m/z=375(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.40-7.65 (m, 10H), 10.09 (br. s, 1H)
実施例33
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール0.5ml中のN−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例49A)45mg(0.14mmol)およびメチルプロピオラート37mg(0.43mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン29mg(理論値の59%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=339(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 5.51 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13-7.42 (m , 8H), 9.87 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=339(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 5.51 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13-7.42 (m , 8H), 9.87 (br. s, 1H)
実施例34
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン(実施例4)100mg(0.31mmol)を1,2−ジクロロエタン1mlに溶解し、−78℃に冷却する。三臭化ホウ素469mg(0.18ml、1.87mmol)を溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温に温め、4時間還流させる。DCMおよび水を添加する。水相をDCMおよび酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取HPLC(溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、表題化合物55mg(理論値の58%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:3.83分
LC/MS(方法D):Rt:2.28分,m/z=307(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.67 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 9.95 (br. s, 2H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:3.83分
LC/MS(方法D):Rt:2.28分,m/z=307(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.67 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 9.95 (br. s, 2H)
実施例35
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中の3−オキソ−N−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例50A)150mg(0.46mmol)およびメチルプロピオラート115mg(1.37mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空下で除去する。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−2(1H)−ピリジノン104mg(理論値の59%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.95分
MS(ESIポジティブ):m/z=377(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 1.28-1.52 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.17 (mc, 4H), 7.0 (br. s, 1H), 7.42-7.59 (m, 6H), 10.10 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.95分
MS(ESIポジティブ):m/z=377(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 1.28-1.52 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.17 (mc, 4H), 7.0 (br. s, 1H), 7.42-7.59 (m, 6H), 10.10 (br. s, 1H)
実施例36
6−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−メトキシベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール4ml中のN−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例51A)275mg(0.83mmol)およびメチルプロピオラート209mg(2.49mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空下で除去する。残渣をDCMに溶解し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−メトキシベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン69mg(理論値の21%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.06分
LC/MS(方法D):Rt:2.57分,m/z=381(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.00 (d, 1H) 7.06-7.12 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 9.97 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−メトキシベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.06分
LC/MS(方法D):Rt:2.57分,m/z=381(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.00 (d, 1H) 7.06-7.12 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 9.97 (br. s, 1H)
実施例37
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール4ml中のN−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例52A)250mg(0.70mmol)およびメチルプロピオラート177mg(2.10mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2(1H)−ピリジノン129mg(理論値の53%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=349(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (s, 4H), 5.66 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 10.07 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=349(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (s, 4H), 5.66 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 10.07 (br. s, 1H)
実施例38
6−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中の3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−N−フェニルプロパンイミドアミド(実施例53A)100mg(0.32mmol)およびメチルプロピオラート81.8mg(0.97mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン65mg(理論値の61%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.02分
MS(ESIポジティブ):m/z=321(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.27-7.69 (m, 2H), 7.43-7.69 (m, 6H), 9.57 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.02分
MS(ESIポジティブ):m/z=321(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.27-7.69 (m, 2H), 7.43-7.69 (m, 6H), 9.57 (br. s, 1H)
実施例39
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中のN−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例54A)130mg(0.34mmol)およびメチルプロピオラート85mg(1.01mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン80mg(理論値の58%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.38分
MS(ESIポジティブ):m/z=399(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.30-7.64 (m, 9H), 10.04 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.38分
MS(ESIポジティブ):m/z=399(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.30-7.64 (m, 9H), 10.04 (br. s, 1H)
実施例40
6−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール2ml中のN−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例55A)114mg(0.39mmol)およびメチルプロピオラート97.42mg(1.16mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、DCMを溶離剤として用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、6−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン18mg(理論値の10%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.16分
MS(ESIポジティブ):m/z=339(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.33-7.62 (m, 7H), 9.51 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.16分
MS(ESIポジティブ):m/z=339(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.33-7.62 (m, 7H), 9.51 (br. s, 1H)
実施例41
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール4ml中のN−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソ−3−フェニルプロパンイミドアミド(実施例56A)409mg(1.37mmol)およびメチルプロピオラート346mg(4.11mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、DCMおよびDCM/メタノール50:1を溶離剤として用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン27mg(理論値の5%)を得る。
HPLC(方法J):Rt:4.11分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.86 (d, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.40-7.62 (m, 6H), 10.4 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−ベンゾイル−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt:4.11分
MS(ESIポジティブ):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.86 (d, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.40-7.62 (m, 6H), 10.4 (br. s, 1H)
実施例42
6−アミノ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール20ml中のN−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例57A)2.47g(6.64mmol)およびメチルプロピオラート1.68g(19.9mmol)を用いて、実施例4に記載の通りに製造する。4時間還流させた後、沈殿を濾取し(位置異性体)、濾液を蒸発させる。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により収集し、表題化合物0.67g(理論値の23%)を得る。母液から、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてDCM/メタノール100:1)の後に第2のバッチを、さらに0.17g(理論値の6%)得る。
HPLC(方法J):Rt=4.61分
MS(ESIポジティブ):m/z=423(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.1 (br. s, 2H)
6−アミノ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.61分
MS(ESIポジティブ):m/z=423(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.1 (br. s, 2H)
実施例43
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例42)100mg(0.24mmol)を脱気DMF2mlに溶解する。トリエチルアミン72mg(0.71mmol)、トリメチルボロキシン59mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム5.3mg(0.02mmol)およびトリス−2−トリルホスフィン21.6mg(0.07mmol)を添加し、混合物を120℃に6時間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物43.6mg(理論値の51%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=359(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 9.0 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.42分
MS(ESIポジティブ):m/z=359(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 9.0 (br. s, 1H)
実施例44
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール3ml中のN−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例59A)200mg(0.59mmol)およびメチルプロピオラート148mg(1.76mmol)から、実施例4に記載の通りに製造する。3時間還流させた後、沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をDCMおよびジエチルエーテルで処理する。沈殿を吸引により収集し、表題化合物64mg(理論値の26%)を得る。濾液から、分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール100:2)の後、さらに32mg(理論値の14%)の表題化合物を単離する。
HPLC(方法J):Rt=4.50分
MS(ESIポジティブ):m/z=393(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (dt, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.57 (mc, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 10.1 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.50分
MS(ESIポジティブ):m/z=393(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (dt, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.57 (mc, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 10.1 (br. s, 1H)
実施例45
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール35ml中のN−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例60A)600mg(1.86mmol)およびメチルプロピオラート470mg(5.6mmol)から、実施例4に記載の通りに製造する。4時間の還流の後、沈殿を濾過し、分取HPLC(溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、表題化合物160mg(理論値の23%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.48分
MS(ESIポジティブ):m/z=374(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.13 (br. s, 1H), 9.90 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.48分
MS(ESIポジティブ):m/z=374(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.13 (br. s, 1H), 9.90 (br. s, 1H)
実施例46
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール30ml中のN−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例62A)1.14g(3.70mmol)およびメチルプロピオラート933mg(11.1mmol)から、実施例4に記載の通りに製造する。4時間の還流の後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。残渣をメタノールに懸濁し、濾過し、乾燥させ、表題化合物500mg(理論値の35%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.28分
MS(ESIポジティブ):m/z=361(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 10.20 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H)
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.28分
MS(ESIポジティブ):m/z=361(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 10.20 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H)
実施例47
6−アミノ−1−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例46)30mg(0.08mmol)をアセトン2mlに溶解し、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩15.9mg(0.09mmol)および炭酸カリウム42.8mg(0.31mmol)を添加する。混合物を15時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μm;溶離剤:ACN/水)により精製し、表題化合物14mg(理論値の38%)を得る。
LC/MS(方法F):Rt=2.65分
MS(ESIポジティブ):m/z=374(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.52 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 4.20 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 9.7 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
LC/MS(方法F):Rt=2.65分
MS(ESIポジティブ):m/z=374(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.52 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 4.20 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 9.7 (br. s, 1H)
実施例48
tert.−ブチル{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}アセタート
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例46)50mg(0.13mmol)およびtert.−ブチルブロモアセタート27.7mg(0.14mmol)をアセトン2mlに溶解し、炭酸カリウム53.5mg(0.39mmol)を添加する。混合物を1時間還流に加熱し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μm;溶離剤:ACN/水)により精製し、表題化合物34mg(理論値の56%)を得る。
LC/MS(方法I):Rt=4.32分
MS(ESIポジティブ):m/z=475(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 9H), 4.83 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 8.3 (br. s, 1H), 9.5 (br. s, 1H)
tert.−ブチル{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}アセタート
LC/MS(方法I):Rt=4.32分
MS(ESIポジティブ):m/z=475(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 9H), 4.83 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 8.3 (br. s, 1H), 9.5 (br. s, 1H)
実施例49
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}酢酸
tert.−ブチル{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}アセタート(実施例48)30mg(0.06mmol)をDCM3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸444mg(3.89mmol)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、ジエチルエーテルを2回添加し、再度真空で除去し、表題化合物25mg(理論値の95%)を得る。
LC/MS(方法I):Rt=4.09分
MS(ESIポジティブ):m/z=419(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.77 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (mc, 2H), 9.6 (br. s, 1H), 13.15 (br. s, 1H)
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}酢酸
LC/MS(方法I):Rt=4.09分
MS(ESIポジティブ):m/z=419(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.77 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (mc, 2H), 9.6 (br. s, 1H), 13.15 (br. s, 1H)
実施例50
6−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
実施例65Aの化合物360mg(82mmol)をDMSO3mlに溶解する。過剰のアンモニア(7Nメタノール溶液1.4ml)およびトリエチルアミン0.3mlを添加し、混合物を密封管中、90℃で2日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC(RP18−カラム、溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、表題化合物235mg(理論値の76%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.46分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.93 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.42-7.72 (m, 5H + d, 1H)
6−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.46分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.93 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.42-7.72 (m, 5H + d, 1H)
実施例51
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
この化合物は、メタノール10ml中のN−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンイミドアミド(実施例72A)750mg(2.30mmol)およびメチルプロピオラート580mg(6.90mmol)から、実施例4に記載の通りに製造する。4時間の還流の後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。残渣をメタノールに懸濁し、濾過し、乾燥させ、表題化合物250mg(理論値の28%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.25分
MS(ESIポジティブ):m/z=379(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.15-7.45 (m, 3H), 7.56 (q, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H)
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.25分
MS(ESIポジティブ):m/z=379(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.15-7.45 (m, 3H), 7.56 (q, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H)
実施例132
5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルアミノ)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン(実施例129A)50mg(0.13mmol)をエタノール5mlに溶解する。エチルアミン0.4ml(2MTHF溶液、0.8mmol)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン0.070mlを添加し、混合物を室温で3日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(RP18−カラム、溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルアミノ)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン21mg(理論値の43%)を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (t, 3H), 2.45 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 4H), 7.46-7.58 (m, 2H + d, 1H), 11.33 (s, 1H, NH)
5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルアミノ)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (t, 3H), 2.45 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 4H), 7.46-7.58 (m, 2H + d, 1H), 11.33 (s, 1H, NH)
実施例133
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(エチルスルファニル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン(実施例129A)50mg(0.13mmol)をエタノール5mlに溶解する。シクロプロピルメチルアミン60mg(0.8mmol)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン0.070mlを添加し、混合物を室温で24時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(RP18−カラム、溶離剤:アセトニトリル/水勾配)により精製し、6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン21mg(理論値の70%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.037 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.18-7.62 (m, 6H + d, 1H), 11.51 (s, 1H, NH)
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−フェニル−2(1H)−ピリジノン
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.037 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.18-7.62 (m, 6H + d, 1H), 11.51 (s, 1H, NH)
実施例144
6−アミノ−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例46)1.00g(2.78mmol)をアセトン40mlに溶解し、2−ブロモエチルメチルエーテル424mg(3.05mmol)、粉末炭酸カリウム1.53g(11.1mmol)およびヨウ化ナトリウム832mg(5.55mmol)を添加する。混合物を24時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、懸濁し、メタノール中で撹拌し、濾過し、表題化合物630mg(理論値の53%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.38分
MS(ESIポジティブ):m/z=419(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.47-7.68 (m, 3H), 9.1 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.38分
MS(ESIポジティブ):m/z=419(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.47-7.68 (m, 3H), 9.1 (br. s, 1H)
実施例145
6−アミノ−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例51)50mg(0.132mmol)を4mlアセトンに溶解し、2−ブロモエチルメチルエーテル18mg(0.132mmol)、粉末炭酸カリウム73mg(0.528mmol)およびヨウ化カリウム15mg(0.092mmol)を添加する。混合物を24時間還流に加熱する。懸濁液を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μm;溶離剤:アセトニトリル/水)により精製し、表題化合物3.6mg(理論値の6.2%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.44分
MS(ESIポジティブ):m/z=437(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 4H), 8.10 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.44分
MS(ESIポジティブ):m/z=437(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 4H), 8.10 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H)
実施例146
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例51)50mg(0.132mmol)をアセトン4mlに溶解し、2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩21mg(0.145mmol)、粉末炭酸カリウム73mg(0.528mmol)およびヨウ化カリウム15mg(0.092mmol)を添加する。混合物を24時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μm;溶離剤:アセトニトリル/水)により精製し、表題化合物7.8mg(理論値の13.2%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.09分
MS(ESIポジティブ):m/z=450(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 6H), 2.68 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 10.00 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.09分
MS(ESIポジティブ):m/z=450(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 6H), 2.68 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 10.00 (br. s, 1H)
実施例147
6−アミノ−1−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例51)50mg(0.132mmol)をアセトン4mlに溶解し、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩27mg(0.145mmol)、粉末炭酸カリウム73mg(0.528mmol)、ヨウ化カリウム15mg(0.092mmol)を添加する。混合物を24時間還流に加熱する。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μm;溶離剤:アセトニトリル/水)により精製し、表題化合物15.1mg(理論値の22.9%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=492(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.52 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 4.22 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H)
6−アミノ−1−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−5−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.12分
MS(ESIポジティブ):m/z=492(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.52 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 4.22 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H)
実施例148
6−アミノ−5−(4−ジフルオロベンゾイル)−1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−2(1H)−ピリジノン
6−アミノ−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロベンゾイル)−2(1H)−ピリジノン(実施例46)100mg(0.278mmol)をアセトン5mlに溶解し、2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩44mg(0.305mmol)、粉末炭酸カリウム156mg(1.11mmol)およびヨウ化カリウム10mg(0.18mmol)を添加する。混合物を24時間還流に加熱する。懸濁液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取HPLC(カラム:250mmx30mm、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μm;溶離剤:アセトニトリル/水)により精製し、表題化合物62mg(理論値の51.8%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.01分
MS(ESIポジティブ):m/z=432(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 6H), 2.71 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 8.00 (br. s, 1H), 9.70 (br. s, 1H)
6−アミノ−5−(4−ジフルオロベンゾイル)−1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−2(1H)−ピリジノン
HPLC(方法J):Rt=4.01分
MS(ESIポジティブ):m/z=432(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 6H), 2.71 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 8.00 (br. s, 1H), 9.70 (br. s, 1H)
実施例155
2−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタンアミニウムクロリド
tert−ブチル2−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エチルカルバメート(実施例130A)200mg(0.40mmol)をジオキサン3mlに溶解し、塩化水素(4Nジオキサン溶液)5mlを添加する。混合物を室温で24時間撹拌する。沈殿を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物110mg(理論値の55%)を得る。
HPLC(方法J):Rt=4.00分
MS(ESIポジティブ):m/z=404(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.48 (br. s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45-7.68 (m, 2H + d, 1H), 8.31 (br. s, 2H)
2−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロベンゾイル)−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−3,5−ジフルオロフェノキシ}エタンアミニウムクロリド
HPLC(方法J):Rt=4.00分
MS(ESIポジティブ):m/z=404(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.48 (br. s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45-7.68 (m, 2H + d, 1H), 8.31 (br. s, 2H)
A.医薬組成物に関する操作実施例
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%PVP水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状については上記参照)。適用する打錠力は、典型的に15kNである。
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%PVP水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状については上記参照)。適用する打錠力は、典型的に15kNである。
経口投与できる懸濁剤:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) 400mgおよび水99g。
本発明の化合物の単回用量100mgが、10mlの経口懸濁剤により与えられる。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨張が完了するまで、約6時間撹拌を継続する。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) 400mgおよび水99g。
本発明の化合物の単回用量100mgが、10mlの経口懸濁剤により与えられる。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨張が完了するまで、約6時間撹拌を継続する。
Claims (14)
- 式(I)
R1は、水素、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノおよびC6−C10−アリールオキシである場合、C6−C10−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリールオキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2は、水素、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、C6−C10−アリール、ヘテロアリール、複素環またはC3−C8−シクロアルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
R2−1は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R4は−COR4−1を表し、
ここで、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C1−C4−アルコキシおよび1,3−ジオキソランからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよいか、
または、R4−1は、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、それらは、ハロゲン、アミン、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシまたはC6−C10−アリールからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていることもあり得る)、
但し、R1、R2およびR3は、同時に水素ではない、
の化合物。 - 式中、
R1が、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、C6−C10−アリールまたはヘテロアリールは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C6−C10−アリール、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノおよびC6−C10−アリールオキシである場合、C6−C10−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2が、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C8−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環は、0個ないし2個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C6−C10−アリール、C6−C10−アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
R2−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3が水素を表し、
R4が−COR4−1を表し、
ここで、R4−1はフェニルを表す
(R4−1は、ハロゲン、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 式中、
R1がフェニルを表し、
ここで、フェニルは、0個ないし3個の置換基R1−1で置換されていてもよく
{R1−1は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、COR1−2からなる群から独立して選択され、
R1−1は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシである場合、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい
[ヘテロアリールまたは複素環は、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、
R1−2は、C1−C6−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノまたはC6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である
(R1−2は、C1−C6−アルコキシ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)]}、
R2がC1−C8−アルキルを表し、
ここで、C1−C8−アルキルは、0個ないし2個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環からなる群から独立して選択され、
R2−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
R3が水素を表し、
R4−1がフェニルを表す
(R4−1は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される0個ないし2個の置換基で置換されていてもよい)、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。 - 一般式(Ia)
R1はフェニルを表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
R1−2は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
R1−2は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表し、
R4−1は、2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−クロロフェニルを表す、
である、請求項1、請求項2または請求項3に記載の化合物。 - 一般式(Ib)
R1はフェニルを表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
を表すか、または、
R1は、
R1−2は、メチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−カルボキシメトキシ、−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2および−O−CH2CH2−NR1−2−1R1−2−2からなる群から独立して選択され、ここで、R1−2−1およびR1−2−2はアルキルを表すか、またはR1−2−1およびR1−2−2は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する)
を表すか、または
R1は、
を表し、
R2は、アミノ、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
ここで、C1−C6−アルキルは、0個ないし3個の置換基R2−1で置換されていてもよく
(R2−1は、C1−C6−アルコキシ、C6−C10−アリール、アミノ、モノまたはジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、フリルまたは非常に好ましくはイミダゾリルからなる群から独立して選択される)、
R4−1は、2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−クロロフェニルを表す、
である、請求項1、請求項2または請求項3に記載の化合物。 - R4が−C(O)C6H5であり、ここで、R4は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシまたはメチルからなる群から独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1、請求項2または請求項3に記載の一般式(I)の化合物。
- 少なくとも1種の請求項1、請求項2または請求項3に記載の一般式(I)の化合物および薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、組成物。
- 急性および慢性炎症過程の処置用の請求項8に記載の組成物。
- 請求項1、請求項2または請求項3に記載の一般式(I)の化合物を常套の補助剤と共に適する投与形にすることを特徴とする、請求項8または請求項9に記載の組成物の製造方法。
- 医薬の製造のための、請求項1、請求項2または請求項3に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 急性および慢性炎症過程の処置用医薬の製造のための、請求項11に記載の使用。
- 該過程が喘息またはCOPDである、請求項12に記載の使用。
- 抗炎症的に有効な量の少なくとも1種の請求項ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における急性および慢性炎症過程の制御方法。
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