JP2011503042A - p38MAPキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
[式中:Gは、-N=または-CH=であり;Dは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式の5〜13員環のアリールまたはヘテロアリール基であり;R6は、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり;Pは水素を表し、かつUは式(IA)の基を表すか;またはUは水素を表し、かつPは、式-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (ここで、Aは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式の5〜13員環の炭素環式または複素環式の基であり;z、Y、L1およびX1は、明細書で定義されるとおりであり;R1はカルボン酸基(-COOH)、または1もしくは複数の細胞内エステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり;R2は天然または非天然のアルファアミノ酸の側鎖である)の基を表す]。
【選択図】なし
Description
Gは、-N=または-CH=であり;
Dは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環のアリールまたはヘテロアリール基であり;
R6は、水素、または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり;
Pは水素を表し、かつUは式(IA)の基を表すか;またはUは水素を表し、かつPは式(IA)の基を表す;
-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (IA)
Aは、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環の炭素環式または複素環式の基であり;
zは0または1であり;
Yは、結合手、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NR3-、-C(=S)-NR3、-C(=NH)NR3、または-S(=O)2NR3- (ここで、R3は、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)であり;
(式中、m、nおよびpは、独立して0または1であり、
Qは、(i) 任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環の炭素環式または複素環式の基であるか、または(ii) mおよびpがともに0である場合は、式 -X2-Q1-または-Q1-X2- (式中、X2は、-O-、S-またはNRA- (ここで、RAは、水素または任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである)であり、Q1は、任意に置換されていてもよい二価の単環もしくは二環式で5〜13員環の炭素環式または複素環式の基である)の二価の基であり;
であり;
R1は、カルボン酸基 (-COOH)、または1もしくは複数の細胞内エステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり;
R2は、天然または非天然のアルファアミノ酸の側鎖である)]
の化合物を、記載し、クレームしている。
本発明は、PCT/GB2007/001596の一般的な開示の中にある特定の化合物類の群に関するが、そこには特に識別もまた例示もされていない。本発明の化合物類は、PCT/GB2007/001596の一般的なクラスの有用性、特に上記で論じたマクロファージ選択性特性を示す有用性を有している。
本発明によれば、以下の:
− *シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](フェニル)エタノエート;
− シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート;
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− (1R,2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− (1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート;
− *シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート;
− *シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート;
− *シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− *tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− *シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− *tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5 ジフルオロフェニル)エチル]-L-バリネート;
− *シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-ヒドロキシフェニル)エタノエート;
− *シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-L-スレオニネート;
− *シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-メトキシフェニル)エタノエート;
− *tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート;
− シクロペンチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート;
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸;
− (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタン酸;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-セリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニン;
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン;
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン;
− (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタン酸;および
− N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシン
からなる群から選択される化合物が提供される。
上記化合物の中で、星印「*」で記されたものが現在のところ、特に好ましい。
本発明に係る化合物類は、インビトロまたはインビボでのp38 MAPキナーゼ酵素活性の阻害のために用いられ得る。
別の態様において、本発明は、上記のタイプの疾患に罹患している患者に、上記で定義される式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、上記のタイプの疾患の治療方法を提供する。
上記のように、本発明に係る化合物は、p38 MAKキナーゼ活性の阻害剤であり、よって、p38 MAPキナーゼ活性が役割を有する乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患または全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような疾患の治療において有用である。
本発明に係る化合物は、それらの薬物動態学的特性に矛盾しないいずれの経路による投与のために製造できる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤またはゲル製剤の形であり得、例えば経口、局所もしくは滅菌非経口の溶液または懸濁液の形であり得る。
以下の略語:
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=エチル アセテート
Boc=tert-ブトキシカルボニル
CDI=1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM=ジクロロメタン
DCE=ジクロロエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
Na2CO3=炭酸ナトリウム
HCl=塩酸
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
Pd/C=パラジウム炭素
TME=tert-ブチルメチルエーテル
N2=窒素
Et3N=トリエチルアミン
NH3=アンモニア
TMSCl=トリメチルクロロシラン
TBME=tert-ブチルメチルエーテル
NH4Cl=塩化アンモニウム
NMP=1-メチル-2-ピロリジノン
LiAlH4=水素化リチウムアルミニウム
MgSO4=硫酸マグネシウム
nBuLi=n-ブチルリチウム
STAB=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
EDCI=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
LiOH=水酸化リチウム
HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ELS=蒸発光散乱
TLC=薄層クロマトグラフィー
ml=ミリリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
LCMS=高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
NMR=核磁気共鳴
RT=室温
が用いられる。
溶媒は、加熱せずにGeneVac Series Iを用いるか、または30℃におけるVacRampを備えるGenevac Series IIを用いるか、またはBuchiロータリーエバポレータを用いて除去した。
分取HPLCによる化合物の精製は、逆相ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18カラム(12μm、100×21.2 mm)、9.5分に亘るグラジエント20〜100% B (A= 水/ 0.1% TFA、B= アセトニトリル/ 0.1% TFA)、流速= 30 ml/分、注入溶媒2:1 DMSO:アセトニトリル (1.6 ml)、215 nmにおけるUV検出を用いるGilsonシステムで行った。
分析LCMSは、Agilent HP1100, Waters 600またはWaters 1525 LCシステムで、逆相Hypersil BDS C18カラム(5μm, 2.1×50 mm)、2.10分に亘るグラジエント0〜95% B (A= 水/0.1% TFA、B= アセトニトリル/0.1% TFA)、流速= 1.0 ml/分を用いて行った。
4-クロロフェニル 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンイミドチオエート(69.7 g, 192 mmol)を氷酢酸(700 ml)に懸濁し、2-(4-アミノフェニル)エタノール(27.71 g, 202 mmol, 1.05当量)を加えた。その混合物を室温に冷却させる前に、80 ℃で2.5時間加熱し、減圧下に濃縮した。残渣を、Et2O (500 ml)を用いて磨砕し、Et2O (2×250 ml)で洗浄して白色固体を生じさせ、それを飽和していないNaHCO3 (700 ml)に懸濁し、30分間激しく撹拌した。ろ過および水洗によりベージュ色の固体を得、それを減圧下に乾燥し、標記化合物(64.12 g, 92 %収率)を得た。
窒素雰囲気下でCDI (43.26 g, 267 mmol, 1.5当量)を無水THF (1 l)に溶解させ、0 ℃に冷却した。プロピオン酸(16.43 ml, 267 mmol, 1.5当量)を滴下し、その混合物を室温に暖め1時間撹拌した。無水THF (500 ml)中の 2-(4-[[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンイミドイル]-アミノ]フェニル)エチル アセテート (64.12 g, 178 mmol)の懸濁液を加え、室温で一夜撹拌放置する前にこの混合物を80 ℃で6時間加熱した。生じた析出物をろ過により集め、Et2Oで洗浄し、減圧下に乾燥して、淡黄色固体として標記化合物(39.56 g)を得た。ろ液を減圧下に濃縮し、褐色油を得、EtOAc (500 ml)を用いてこすり、ろ過により第2群の生成物(7.21 g)を得た。この2つの群を併せ、黄色固体として標記化合物(46.77 g, 64 %収率)を得た。
2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル アセテート (46.77 g, 113 mmol)を6N HCl水溶液(500 ml)に懸濁して2時間加熱還流した。室温に冷却して形成した析出物を濾取し、飽和NaHCO3水溶液(1000 ml)に懸濁して30分間激しく撹拌した。ろ過、水洗(2×500 ml)および減圧下での乾燥で、灰白色固体として標記化合物(40.11 g, 96 %収率)を得た。
0 ℃で6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-ピリジン-2(1H)-オン (15.00 g, 40.5 mmol)の無水DCM (750 ml)懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane) (20.62 g, 48.6 mmol, 1.2当量)を少しずつ加えた。飽和NaHCO3水溶液(400 ml)および飽和Na2S2O3水溶液(400 ml) に注ぎ込み、30分間激しく撹拌する前に、その混合物を室温に暖め、3時間撹拌した。水層を分離し、DCM (2×500 ml)で抽出して有機抽出物を併せ、MgSO4で乾燥した。ろ過と減圧下での濃縮で、さらに精製せずに用いる粗製の淡黄色固体として標記化合物(15.13 g)を得た。
LC/MS:m/z 369 [M+H]+.
N2下、NMP (100 ml)中のカリウムtert-ブトキシド(12.3 g, 111.0 mmol)の混合物を-20 ℃に冷却した。NMP (100 ml)中の2,6-ジフルオロニトロベンゼン(5.0 g, 31.43 mmol)およびtert-ブチルクロロアセテート(7.6 ml, 53.11 mmol)の混合物を-10℃〜-20 ℃で1.5時間に亘りゆっくり加えた。1.5時間後、2M HCl (120 ml)および氷に注ぎ込むことにより反応を失活させ、次いでヘプタン(300 ml)を加えた。この混合物を10分間撹拌し、分液し、水抽出物をヘプタン (2×400 ml)で抽出した。有機層を塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過してヘプタンで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮し、この残渣をカラムクロマトグラフィー(3〜4% EtOAc/ヘプタン)により精製してオレンジ色の油として標記化合物(4.34 g, 53 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.06 (2H, d, J=8.7Hz), 3.59 (2H, s), 1.48 (9H, s).
0 ℃でtert-ブチル (3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(4.34 g, 15.88 mmol)のDCM (10 ml)溶液に、TFA (10 ml)を加えた。この反応物を室温まで暖め、1.5時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮しヘプタン (10 ml)中でスラリーにし、ろ過して乾燥し、オレンジ色の固体として標記化合物(2.95 g, 86 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ:7.45 (2H, d, J=9.6Hz), 3.79 (2H, s).
N2下、(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)酢酸(2.95 g, 13.59 mmol)のTHF (30 ml)溶液を0 ℃に冷却し、BH3Me2SのTHF (10.2 ml, 20.38 mmol)溶液を5分間に亘り滴下した。その混合物を室温まで暖め、4.5時間撹拌した。この反応物を0 ℃に冷却し、MeOH (10 ml)を用いて失活させた。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(30〜60%EtOAc/Hep)により精製し、油として標記化合物(2.45 g, 89 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.03 (2H, d, J=9.3 Hz), 3.97-3.91 (2H, q, J=5.4, 5.7 Hz), 2.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 1.52 (1H, t, J=5.0 Hz).
2-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)エタノール(2.45 g, 12.06 mmol)のEtOAc (50 ml)溶液に、Pd/C (0.8 g)を加えた。その混合物をH2 雰囲気下で19時間撹拌し、ろ過して真空中で濃縮し淡褐色固体として標記化合物(2.15 g, 100 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:6.70-6.67 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.76 (2H, t, J=6.5 Hz).
酢酸 (20 ml)中の3-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-(4-フルオロフェニル)プロペ-2-エン-1-オン 塩酸塩(2.88 g, 8.36 mmol)の混合物に2-(4-アミノ-3, 5-ジフルオロフェニル) エタノール (1.52 g, 8.76 mmol)を加え、この混合物を80 ℃で20時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中でこすり、固体を得た。この固体をEtOAcと飽和のNaHCO3との間で分配し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し真空中で濃縮して固体として標記化合物(2.49 g, 69 %収率)を得た。
LC/MS:m/z 379.1 [M+H]+.
N2下0 ℃で、CDI (1.61 g, 9.91 mmol)のTHF (30 ml)溶液に、プロピオン酸(611 μl, 9.91 mmol) を滴下した。その混合物を室温まで暖め1.5時間撹拌した。2-(4-[[1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル アセテート (2.50 g, 6.62 mmol)のTHF (15 ml)溶液を滴下し、この混合物を80 ℃で5時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー(0.7〜1 % MeOH/DCM)により精製し、固体として標記化合物(1.30 g, 48 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.68-7.57 (3H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.92 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.37 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.10 (3H, s).
6N HCl水溶液(50 ml)中の2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル アセテート (1.1 g, 2.45 mmol)の混合物を24時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ろ過して水洗した。析出物をEtOAcと飽和のNaHCO3との間で分配し、塩水で洗浄した有機層を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し固体として標記化合物(790 mg, 80 %収率)を得た。
LC/MS:m/z 389.1 [M+H]+.
N2下0 ℃で、6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン(425 mg, 1.09 mmol)のDCM (10 ml)溶液に、塩化メタンスルホニリル(93 μl, 1.2 mmol)およびNEt3 (303 μl, 2.18mmol)を加えた。この反応物を室温まで暖め1時間撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、10% クエン酸水溶液、飽和のNaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮し、固体として標記化合物(480 mg, 94 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.67-7.57 (3H, m), 7.22-7.08 (4H, m), 5.91 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.53 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.04 (3H, s).
DCM (30 ml)中の6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン(440 mg, 1.08 mmol)の混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(690 mg, 1.63 mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、飽和のNa2S2O3水溶液(30 ml)および飽和のNaHCO3水溶液(30 ml)を加え、その混合物を激しく30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、固体として標記化合物(430 mg, 78 %収率)をえた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:9.88 (1H, s), 7.68-7.57 (3H, m), 7.23-7.07 (4H, m), 5.92 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.88 (2H, s).
酢酸 (20 ml)中の3-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロペ-2-エン-1-オン 塩酸塩(3.99 g, 11.1 mmol)の混合物に、2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル) エタノール (中間体 3) (2.00 g, 11.6 mmol)を加え、この混合物を80 ℃で20時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮して残渣をジエチルエーテル中でこすり固体を生じさせた。この固体をEtOAcと飽和のNaHCO3との間で分配し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮し、固体として標記化合物(2.91 g, 67 %収率)をえた。
LC/MS:m/z 397 [M+H]+.
N2下0 ℃で、CDI (1.78 g, 10.98 mmol)のTHF (36 ml)溶液に、プロピオン酸(675 μl, 10.98 mmol)を滴下した。その混合物を室温まで暖め1.5時間撹拌した。2-(4-[[1-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロペ-1-エン-1-イル]アミノ]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル アセテート(2.9 g, 7.32 mmol)のTHF (18 ml)溶液を滴下し、この混合物を80 ℃で5時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー(0.7〜1% MeOH/DCM)により2回精製し、固体として標記化合物(1.20 g, 37 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.49-7.39 (2H, m), 7.09-6.90 (4H, m), 5.93 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.37 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.10 (3H, s).
6N HCl水溶液(50 ml)中の2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル アセテート(1.1 g, 2.45 mmol)の混合物を24時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ろ過して水洗した。石修津物を、EtOAcと飽和のNaHCO3水溶液との間で分配し、有機層を更に塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮し、固体として標記化合物(993 mg, 100 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.49-7.39 (2H, m), 7.15-6.90 (4H, m), 5.92 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.00-3.85 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=6.0 Hz).
DCM (20 ml)中の6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル] ピリジン-2(1H)-オン(500 mg, 1.23 mmol)の混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(783 mg, 1.85 mmol)を加えた。この混合物を3.5時間撹拌し、飽和のNa2S2O3水溶液(20 ml)および飽和のNaHCO3(20 ml)を加え、その混合物30分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮し、固体として標記化合物(497 mg, 100 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:9.88 (1H, s), 7.49-7.40 (2H, m), 7.12-6.91 (4H, m), 5.93 (1H, d, J=9.9 Hz), 3.89 (2H, s).
N2下0 ℃で、2-チオフェンエタノール (5 g, 39 mmol)のDCM (50 ml)溶液に無水酢酸(3.98 ml, 42.12 mmol)、DIPEA (6.51 ml, 46.8 mmol)およびDMAP (476 mg, 3.9 mmol)を加えた。この反応物を室温まで暖め3時間撹拌した。この溶液を5% HCl水溶液、1M NaOH水溶液、塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮して油として標記化合物(7.50 g, 100 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.20-7.17 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 4.31 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.18 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.09 (3H, s).
-10 ℃の冷却した無水酢酸(2 ml)に、濃HNO3 (118 μl)を滴下した。この混合物を20分間撹拌し、次いで-10 ℃で、2-(2-チエニル)エチル アセテート(300 mg, 1.76 mmol)および無水酢酸(3 ml)の冷却した溶液を1時間に亘り加えた。その混合物を0 ℃まで暖め1時間撹拌し、氷水に注ぎ込みDCMで抽出した。有機層を飽和のNaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(7〜20% EtOAc/ヘプタン)により精製し、固体として標記化合物(6.00 g, 68 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.81 (2H, d, J=4.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=3.9 Hz), 4.34 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.18 (2H, d, J=6.2 Hz), 2.11 (3H, s).
EtOAc (20 ml)中の2-(5-ニトロ-2-チエニル)エチル アセテート(1 g, 4.65 mmol)の溶液にラネーNi (100 mg)を加えた。その混合物を排気し、水素雰囲気下で18時間撹拌し、ろ過し(セライト)してEtOAcで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜30% EtOAc/ヘプタン)により精製し、固体として標記化合物(568 mg, 65 %収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:6.44 (2H, d, J=3.3 Hz), 6.06 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.24 (2H, d, J=6.7 Hz), 2.99 (2H, d, J=6.6 Hz), 2.09 (3H, s).
3-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)プロペ-2-エン-1-オン 塩酸塩(中間体 2) (1.82 g, 5.02 mmol)の酢酸 (15 ml)溶液に、80 ℃で1時間に亘り2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテート (930 mg, 5.02 mmol)の酢酸 (10 ml)溶液を滴下した。1時間後、更に1当量の酢酸 (10 ml)中の2-(5-アミノ-2-チエニル)エチル アセテートを加えた。この混合物を3時間撹拌し、冷却して真空中で濃縮した。残渣をDCM/MeOH (4:1, 100 ml)と飽和のNaHCO3との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮して残渣を、カラムクロマトグラフィー(30〜60% EtOAc/ヘプタン)により精製し、固体として標記化合物(547 mg, 34 %収率)を得た。
LC/MS:m/z 367 [M+H]+.
スキーム 4における工程 2で記載したとおり。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:10.61 (1H, br s), 7.46-7.33 (2H, m), 7.05-6.90 (4H, m), 5.90 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.38 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.15 (3H, s).
スキーム 4における工程 3で記載したとおり。
LC/MS:m/z 377 [M+H]+.
スキーム 4における工程 5で記載したとおり。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:10.65 (1H, br s), 9.86 (1H, s), 7.47-7.30 (2H, m), 7.07-6.80 (4H, m), 5.91 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.01 (2H, m).
経路I(中間体9に対する例示)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (1H, d), 5.08 (1H, t), 3.76 (1H, t), 1.50-1.85 (10H, br m), 1.39 (9H, s), 1.00-1.25 (9H, br m).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (3H, br s), 5.22 (1H, t), 3.28 (1H, d), 1.95-1.50 (10H, br m), 1.30-0.90 (9H, br m).
工程 1 − (1S)-2-(シクロペンチルオキシ)-2-オキソ-1-フェニルエタナミニウム 4-メチルベンゼンスルホネート(中間体 11)
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (2H, br s), 8.73 (1H, br s), 7.47 (7H, m), 7.11 (2H, d), 5.25 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.87-1.36 (8H, m).
中間体 2 (130 mg, 0.35 mmol)の無水THF (10 ml)溶液に、シクロペンチル (2S)-アミノ(フェニル)アセテート 4-メチルベンゼンスルホネート(中間体 11) (207 mg, 0.53 mmol, 1.5当量)およびNaBH(OAc)3 (224 mg, 1.06 mmol, 3当量)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20 ml)を用いて失活させた。水層をEtOAc (3×20 ml)で抽出し、併せた有機抽出物を塩水で洗浄し(40 ml)、 MgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮した。残渣をEt2Oを用いて磨砕し、濾取し、減圧下に乾燥して白色固体として標記化合物(30 mg, 15 %収率)を得た。
DMF (1.5 ml)およびTHF (1.5 ml)中のシクロペンチル L-ロイシネート(中間体 8) (129 mg, 0.64 mmol)、K2CO3 (89 mg, 0.643 mmol)およびNaI (128 mg, 0.86 mmol)の混合物に、2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル メタンスルホネート(中間体 4a) (200 mg, 0.43 mmol)を加えた。この反応混合物を70 ℃で24時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和のNaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して標記化合物(45 mg, 11 %収率)を得た。
[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]アセトアルデヒド(中間体 4b) (60 mg, 0.155 mmol)のDCE (2 ml)溶液に、t-ブチル L-ロイシネート (36 mg, 0.171 mmol)を加え、30分間撹拌し、次いでSTAB (80 mg, 0.377 mmol)を加えた。反応物を72時間撹拌し、DCMで希釈し、有機層を飽和のNaHCO3、塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0.75〜1.25% MeOH/DCM)により精製し、次いで分取HPLCにより精製して標記化合物(38 mg, 31 %収率)を得た。
[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]アセトアルデヒド(中間体 5) (46 mg, 0.114 mmol)のTHF (2 ml)溶液に、シクロペンチル L-ロイシネート (中間体 8) (40 mg, 0.201 mmol)を加え30分間撹拌し、次いでSTAB (80 mg, 0.377 mmol)を加えた。反応物を24時間撹拌し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和のNaHCO3、塩水で洗浄して乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0.75〜1.25% MeOH/DCM)により精製し、次いで分取HPLCにより精製して標記化合物(29 mg, 31 %収率)を得た。
LC/MS:m/z 558 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:10.57 (1H, br s), 7.45-7.30 (2H, m), 7.03-6.85 (4H, m), 5.86 (1H, d, J=9.6Hz), 5.15-5.05 (1H, m), 3.24 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.08-2.79 (4H, m), 2.00-1.60 (9H, m), 1.43 (2H, t, J=7.2 Hz), 0.95-0.88 (6H, m).
LC/MS:m/z 546 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:10.60 (1H, br s), 7.47-7.30 (2H, m), 7.08-6.85 (4H, m), 5.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.18 (1H, t, J=7.4 Hz), 3.05-2.80 (4H ,m), 1.80-1.69 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.48-1.35 (2H, m), 0.97-0.91 (6H, m).
LC/MS:m/z 504 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:7.52-7.23 (13H, m), 5.71 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.42 (1H, m), 3.02 (4H, m).
LC/MS:m/z 490 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:10.22 (1H, br s), 7.56-7.35 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 5.69 (1H, d, J=9.9 Hz), 3.35-3.20 (1H, m), 3.15-2.95 (4H, m), 1.85-1.70 (1H, m), 1.60-1.35 (2H, m), 0.90 (6H, t, J=5.9 Hz).
p38 MAPキナーゼ活性
化合物がp38 MAP aキナーゼ活性を阻害する能力を、Upstate (Dundee UK)により行われるアッセイにおいて測定した。最終反応容量25μL中に、p38 MAPキナーゼ a (5〜10 mU)を、25mM Tris pH 7.5、0.002 mMEGTA、0.33 mg/mLミエリン塩基性タンパク質、10mM酢酸Mgおよび[g-33p-ATP] (特異的活性約500cpm/pmol、所望の濃度)とインキュベートする。反応は、MgATPミックスの添加により開始する。室温にて40分間のインキュベートの後に、反応を、5μLの3%リン酸溶液の添加により停止する。10μLの反応物を、次いで、P30フィルタマットにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄した後に、乾燥してシンチレーションカウントを行う。
THP-1細胞を、100μlに4×104細胞/ウェルの密度で、V底96ウェル組織培養処理プレートに植え、37℃にて5% CO2中で16時間インキュベートした。阻害剤を100μlで組織培養培地に添加した2時間後に、細胞を1μg/mlの最終濃度のLPS (E coli 005:B5株、Sigma)で刺激し、37℃にて5% CO2中で6時間インキュベートした。TNF-αのレベルを、サンドイッチELISA (R&D Systems #QTA00B)により、無細胞上清から測定した。
U937またはHUT78細胞をRPMI 1640内に固定し、37℃にて5% CO2中で18時間インキュベートした。化合物類の10mMストックを媒体/0.1% DMSOで希釈し、ログ(log)またはセミログ(semi-log)希釈シリーズを得た。「未処理」および「アニソマイシン」用のウェルは、0.1% DMSOだけで処理した。細胞を、さらに37℃にて5% CO2中で4時間インキュベートした。最終濃度10 μMでアニソマイシンを、「未処理」を除く全てのウェルに加えた。採集する前にウェルを、37℃にて5% CO2中で30分間インキュベートした。採集する間プレートを氷の上に置き、以下の全ての工程を4 ℃で行った。細胞を4 ℃にて1000rpmで10分間にて沈殿させ、媒体を吸引し、沈殿を冷却したPBSで洗浄した。沈殿をSDS溶解緩衝液(メーカーの取扱説明書に従って加えたタンパク質分解酵素阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を有する62.5mM Tris, pH 6.8, 2% SDS, 10% グリセリン, 50mM DTT) 120μl中に溶解した。氷の上で30分後、細胞破壊片を除去するために4 ℃にて13,000rpmで遠心分離する前に、試料を5秒間超音波で分解した。NOVEX 4-12% Bis-Tris MOPSゲル上のレーン当たり、生じたゲル状の試料10μlを載せた。メーカーの取扱説明書に従って、ゲルのウェスターン転写(western transfer)による膜にanti-phospho MAPKAP-2、anti-phospho HSP27およびanti-GAPDHでブロットした。HRP-結合抗-ウサギまたは抗-マウス抗体、ECL試薬およびECLフィルムを用いて、シグナルを視覚化した。種々の化合物類に対するIC50値バンドシフトおよびシグナル強度の両方を用いて得られた画像から視覚化した。
範囲A: IC50<100nM
範囲B: 100nM<IC50<1000nM
範囲C: IC50>1000nM
「NR」は、関係性がないこと(Not Relevant)を示す。
実施例51〜71は、細胞内で開裂するアミノ酸エステル類の、結果として生じるカルボン酸類似化合物である。これらのカルボン酸類が細胞に接触した場合には、それらは細胞内に入り込まず、したがって、このアッセイにおいてTNF-αを阻害しない。
Claims (9)
- 以下の:
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](フェニル)エタノエート;
− シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート;
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタノエート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− (1R,2S,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− (1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-スレオニネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニネート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート;
− tert-ブチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− tert-ブチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− シクロペンチル (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](シクロヘキシル)アセテート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシネート;
− シクロペンチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート
− tert-ブチル N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリネート;
− シクロペンチル (2R)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)アセテート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5 ジフルオロフェニル)エチル]-L-バリネート;
− シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-ヒドロキシフェニル)エタノエート;
− シクロペンチル N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-L-スレオニネート;
− シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-メトキシフェニル)エタノエート;
− シクロペンチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート;
− tert-ブチル (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタノエート;
− シクロペンチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート;
− tert-ブチル N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシネート;
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)イル]-フェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸;
− (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]アミノ](シクロヘキシル)エタン酸;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-バリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-3-メチル-L-バリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-D-ロイシン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-O-tert-ブチル-L-セリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-セリン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-スレオニン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-イソロイシン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-アラニン;
− N-[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]フェニル)エチル]-L-フェニルアラニン;
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン;
− (2S)-[(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)アミノ](フェニル)酢酸;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-L-ロイシン;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-D-ロイシン;
− N-(2-[4-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]エチル)-O-tert-ブチル-L-セリン;
− (2S)-[[2-(4-[6-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アミノ](4-フルオロフェニル)エタン酸;および
− N-(2-[5-[6-アミノ-5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-チエニル]エチル)-L-ロイシン
からなる群から選択される化合物。 - 医薬的に許容な塩の形態にある請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容な担持体と一緒の請求項1または2に記載の化合物を含む医薬組成物。
- インビトロまたはインビボにおけるp38 MAPキナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物の製造における請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 自己免疫または炎症性疾患の治療用組成物の製造における請求項1または2に記載の化合物の使用。
- p38 MAPキナーゼ酵素と、請求項1または2に記載の化合物の該酵素の阻害に有効な量とを接触させることを含むp38 MAPキナーゼ酵素の活性を阻害する方法。
- 請求項1または2に記載の化合物の有効量を、自己免疫または炎症性疾患に罹患した患者に投与することを含む自己免疫または炎症性疾患の治療方法。
- 前記疾患が、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、または全身性エリテマトーデスである請求項5に記載の使用または請求項7に記載の方法。
- 前記疾患が、リウマチ性関節炎である請求項5に記載の使用または請求項7に記載の方法。
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