KR101429780B1 - p38 MAP 키나아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

다음 식(I)의 화합물은 p38 MAP 카나아제의 억제제이고, 그러므로 특히 류마티스성 관절염과 COPD를 포함한 염증성 증상을 치료하는데 유용하다;
Figure 112014016349057-pct00202
상기 식 G는 -N= 또는 -CH= 이고; D는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 2가 일- 또는 이-환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고; R6는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이고; P는 수소를 나타내고 U는 식(IA)의 기를 나타내거나; 또는 U는 수소를 나타내고 P는 식 -A-(CH2)Z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2의 기를 나타내고, 이 식에서 A는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기를 나타내고; z, Y, L1과 X1은 발명의 상세한 설명에서 정의한 것과 같고; R1은 카르복실산기(-COOH), 또는 하나 또는 그 이상의 세포 내 에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이고; R2는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄이다.

Description

p38 MAP 키나아제 억제제 {p38 MAP KINASE INHIBITORS}
본 발명은 일련의 아미노산과 아미노산 에스테르 화합물, 이들을 함유하는 조성물, 이들을 제조하는 방법과 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질병, 크론씨병, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 다발성 경화증, 당뇨병, 아토피성 피부염, 이식편대 숙주질환, 전신 홍반성 낭창 등을 포함한 자가면역 및 염증성 질병을 치료하기 위한 p38 MAP 키나아제 억제제로서 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
TNF-α, IL1- β와 IL-8과 같은 상승된 수준의 시토킨의 생성을 유도하는 단핵 세포, 대식 세포와 중성 백혈구를 포함한 백혈구의 부적합한 활성하는 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론씨병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식과 건선을 포함한 몇몇 염증성 질병의 발병기전의 특징을 나타낸다. 염증성 세포에 의한 시토킨의 생성은 여러 가지 세포 내 신호 매카니즘의 활성화를 유도하는, 각종 외부자극에 반응하는 결과를 가져온다. 이들 중에서 현저한 것은 세포 성장, 분화와 스트레스 반응을 조절하는 높게 보존되는 신호 키나아제를 구성하는 유사분열물질-활성화 단백질 키나아제(MAPK)상이다. 포유류 세포는 최소한 세가지류의 MAPKs: p42/44 세포외 신호-조절 키나아제(ERK) MAPKs, c-Jun NH2-말단 키나아제(JNKs)와 p38 MAPK (또한 p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP1/2라고도 함)를 함유한다. p38 MAPK는 당지방질(LPS)에 의하여 단핵 세포를 자극한 후 인산화된 티로신인 키나아제로서 이의 동정에 따라 먼저 클로화된다[Han 등, Science 1994, 265, 808]. 포유류 p38의 부가적 동족체는 p38β[Jiang 등, J.Biol.Chem, 1996, 271, 17920], p38γ Li 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228, 334]과 p38δ[Jiang 등, J. Biol. Chem. 1997, 272, 30122]로 설명되고 포함되어 있다. p38α와 p38β는 도처에 발현되는 반면에, p38γ는 골격근에 최초로 제한되고 p38δ는 폐와 신장에 우세하게 발현된다.
숙주 방어 세포에 의한 시토킨의 방출과 시토킨 및 기타 전-염증성 스트레스에 대한 백혈구의 반응은 p38 MAPK[Cuenda 등, FEBS Lett, 1995, 364, 229-233]에 의하여 조절되는 범위로 다양하게 변화한다. 다른 세포형에서, p38 MAPK는 TNF-α에 의하여 자극되는 기관지 상피 세포에 의한 IL-3의 생성과 LPS-자극 내피 세포에서 세포 유착분자 ICAM-1의 상향 조절과 같은 스트레스 반응을 제어한다. 이중 특이성 키나아제 MKK3과 MKK6에 의한 TGY 모티프의 이중 인산화를 통한, 활성화에 있어, p38 MAPK는 전사인자와 다른 키나아제의 인산화를 통하여 그의 효과를 나타낸다. MAP 키나아제-활성화 단백질 키나아제-2(MAPKAPK-2)는 p38 인산화의 표적으로 확인된다. MAPKAP-K2의 결핍이 있는 생쥐[Kotlyarov 등, Nat. Cell Biol. 1999, 1, 94-97]가 LPS/갈락토사민 매개 내독소성 쇼크에 대한 반응에서 감소된 수준의 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 과 IFN-γ을 방출한다. COX-2는 물론 이들 시토킨의 수준 조절은 mRNA 수준으로 한다. TNF-α 수준은 TNF-α mRNA의 3'-UTR 의 AU-풍부 요소 를 경유한 번역제어를 통하여 조절되고, MAPKAP-K2 신호는 TNF-α mRNA 번역을 증가시킨다. MAPKAP-K2 신호는 COX-2, IL-6과 거대 세포 염증성 단백질에 대하여 mRNA 안정성 증가를 유도한다. MAPKAP-K2는 이의 카르복실 말단에서 핵 배치신호와 이의 자가 억제 영역의 부분으로 핵 수출신호를 갖는 형질도입, p38 MAPK 신호는 물론 p38 MAPK의 세포위치를 결정한다[Engel 등, EMBO J. 1998, 17, 3363-3371]. 스트레스 세포에서 MAPKAP-K2와 p38 MAPK는 핵에서 세포질로 이동하고, 이 이동은 p38 MAPK가 촉매적으로 활성을 가질 때만 일어난다. 이러한 결과는 p38 MAPK[Meng등, J. Biol. Chem. 2002, 277, 37401-37405]에 의한 인산화의 결과로서 MAPKAP-K2 핵 수출신호에 의하여 조종되는 것이다. 부가적으로 p38 MAPK는 ATF1/2(활성화 전사인자 1/2), CHOP-10/GADD-153(성장 정지와 DNA 손상 유도성 유전자 153), SAP-1(혈청 반응인자 부단백질-1)과 MEF2C(근세포 증강인자-2) [Foster et al, Drug News Perspect. 2000, 13, 488-497]를 포함한, 염증을 매개하는 것으로 믿는 몇몇 전사인자의 인산화를 직접적으로 아니면 간접적으로 유도한다.
몇가지 예에서, 소분자에 의한 p38 MAPK 활성의 억제는 류마티스성 관절염, COPD, 천식과 대뇌 국소 빈혈을 포함한, 부적합한 시토킨 생성에 의하여 매개되는 몇몇 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 양식은 몇몇 논문의 주제이다[Salituro 등, Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 807-823과 Kuma 등, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726].
p38 MAPK의 억제제는 쥐의 콜라겐-유발 관절염[Revesz 등, Biorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1261-1364]와 쥐의 애쥬번트-유발 관절염[Wadsworth 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 291, 1685-1691]과 같은 류마티스성 관절염의 동물 모델에서 효능이 있음을 나타낸다. 췌장염-유발 폐 손상의 쥐 모델에서 p38 MAPK 억제제로의 선처리는 기도와 폐 부종에서 TNF-α 방출을 감소시킨다[Denham 등, Crit. Care Med., 2000, 29, 628과 Yang 등, Surgery, 1999, 126, 216]. 난백 알부민(OVA)-민감한 생쥐에서 OVA 공격전에 p38 MAPK의 억제는 염증의 알레르기성 기도 모델의 기도에서 시토킨과 염증성 세포의 축적을 감소시킨다[Underwood 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000,293, 281]. p38 MAP 키나아제의 활성 증가는 염증성 장질병으로 고통을 받고 있는 환자에게서 관찰된다[Waetzig 등, J. Immunol, 2002,168, 5432-5351]. p38 MAPK 억제제는 심장 비대[Behr 등, Circulation, 2001 , 104, 1292- 1298]와 대뇌 초점 국소 빈혈[Barone 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 , 296, 312-321]의 쥐 모델에서 효능이 있음을 나타낸다.
본 발명에서는 효능이 있는 선택적인 p38 MAPK(p38α,β,γ와 δ)의 억제제와 이들의 이소폼과 슬라이스 변이체, 특히 p38α, p38β와 p38β2인 화합물 그룹을 발견했다. 따라서, 화합물들은 예를 들어, 여기에 기술되어 있는 면역 및 염증성 질환을 치료하고 예방하는 의약용으로 사용한다. 화합물은 세포 내 카르복실에스테라아제에 의하여 가수분해할 수 있는 아미노산 모티프 또는 아미노산 에스테르 모티프의 존재로서 특징을 갖는다. 친유성 아미노산 에스테르 모티프를 갖는 본 발명의 화합물은 세포막을 가로지르고, 세포 내 카르복실에스테라아제에 의하여 산으로 가수분해된다. 극성 가수분해 생성물은 쉽게 세포막을 가로지르지 못하기 때문에 세포에 축적된다. 그러므로 화합물의 p38 MAP 키나아제 활성은 세포 내에서 연 장되고 강화된다. 본 발명의 화합물은 국제특허출원 WO03076405의 설명에 포함되어 있는 p38 MAP 키나아제 억제제에 관한 것이지만, 본 화합물은 상술한 아미노산 에스테르 모티프를 갖기 때문에 이와는 다르다.
본 발명에 따라서 다음 식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014016349057-pct00001
상기 식에서:
G는 -N= 또는 -CH=이고,
D는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 2가 일- 또는 이환식 아릴 헤테로아릴기이고;
R6 는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
P는 수소를 나타내고 U는 다음 식(IA)의 기를 나타내거나; 또는 U는 수소를 나타내고 P는 다음 식(IA)의 기를 나타내며;
-A-(CH2)z-X -L1-Y-NH-CHRi R2 (IA)
이식에서
A는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환되는 이가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기를 나타내며;
z는 0 또는 1이고;
Y는 하나의 결합, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(O)NR3-, -C(=S)-NR3, -C(=NH)NR3 또는 -S(=O)2NR3-(여기서 R3는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이며);
L 1 은 식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가 기이고 {이식에서,
m, np는 각각 0 또는 1이고,
Q는 (ⅰ) 5-13개의 고리 멤버를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 이가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이거나, 또는 (ⅱ) m과 p가 둘 다 0인 경우, 식 -X2-Q1- 또는 -Q1-X2-[여기서 X2는 -O-, -S-, 또는 NRA-(여기서 RA는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다)이고, Q1은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환되는 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다)];
AIk1 AIk2 는 각각 치환되거나 치환되지 않은 2가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄와 분지쇄 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기를 나타내고, 이들은 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 또는 아미노(-NRA-) 결합(여기서 RA는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다)를 임의로 함유하거나 종결한다};
X1 은 하나의 결합; -C(=O); 또는 -S(=O)2-; -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4S(=O)2-, 또는 -S(=O)2NR4-를 나타내며, 여기서 R4와 R5는 각각 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R 1 은 카르복실산기(-COOH), 또는 하나 또는 그 이상의 세포 내 에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이고;
R 2 는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄이다.
상기 식(I)의 화합물은 이들의 염, 특히 약학적으로 허용할 수 있는 염, N-산화물, 수화물과 용매화물의 형태로 제조할 수 있다. 여기에서 화합물에 대한 어떠한 청구, 또는 여기에서 "본 발명의 화합물", "본 발명에 관한 화합물" "식(I)의 화합물" 등에 대한 참고에는 이와 같은 화합물의 염, N-산화물, 수화물과 용매화물이 포함된다.
상기 정의에서 잠재적으로 고분자량의 분자를 포함하더라도, 의약 화학 실무의 일반 원칙선에서, 본 발명에 관한 화합물이 600 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
다른 넓은 면에서 본 발명은 활성 p38 MAP 키나아제 효소를 억제하는 조성물을 제조하는데 있어, 상술한 식(I)의 화합물, 이들의 N-산화물, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명에 관한 화합물은 생체 내 또는 생체 외에서 p38 MAP 키나아제 활성을 억제하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 한면에 있어, 본 발명의 화합물은 자가면역 또는 염증성 질병, 특히 p38 MAP 키나아제 활성이 역할하는 상술한 질병을 치료하기 위한 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 전술한 질병으로 고통을 받는 대상체에 유효량의 상술한 식(I)의 화합물을 투여하여서하는 전술한 질병형을 치료하는 방법을 제공한다.
용어
"에스테르" 또는 "에스테르화 카르복실기"란 용어는 기 RXO(C=O)-(여기서 RX는 개념적으로 알코올 RXOH에서 유도되는, 에스테르를 특징하는 기이다)를 의미한다.
여기서 사용된 "(Ca-Cb)알킬" (여기서 a와 b는 정수를 뜻한다)이란 용어는 a 내지 b개의 원소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다. 따라서, a가 1이고 b가 6일 때, 이들에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 있다.
여기서 사용한 "이가(Ca-Cb)알킬렌기" (여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자와 두개의 불포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소쇄를 뜻한다.
여기서 사용된 "(Ca-Cb)알켄일" (여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 적당한 E 아니면 Z 입체화학의 최소한 하나의 이중결합을 갖는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 뜻한다. 이들의 예를 들면, 비닐, 알릴, 1- 및 2-부텐일과 2-메틸-2-프로펜일이 있다.
여기서 사용된 "2가(Ca-Cb)알켄일렌기"란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자, 최소한 하나의 이중결합과 두개의 불포화 원자가를 갖는 탄화수소쇄를 뜻한다.
여기에서 사용된 "Ca-Cb 알킨일" (여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖고 부가적으로 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 이들의 예를 들면 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 있다.
여기에 사용된 "2가(Ca-Cb)알킨일렌기" (여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자와 최소한 하나의 삼중결합을 갖는 2가 탄화수소쇄를 뜻한다.
여기에 사용된 "탄소환식"이란 용어는 모두가 탄소인 16개 이하의 고리 원자를 갖는 일-, 이- 또는 삼환식기를 뜻하고, 아릴과 시클로알킬이 있다.
여기서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소원자를 갖는 일환식 탄소환식기를 뜻하고 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸이 있다.
여기서 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 방향족기를 뜻하고, 공유결합에 의하여 직접 연결되는 두개의 일환식 탄소환식 방향족 고리를 갖는 기를 포함한다. 이와 같은 기를 예시하면 페닐, 비페닐과 나프틸이 있다.
여기서 사용한 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 S, N과 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족기를 뜻하고, 공유결합에 의하여 직접 연결되는, 두개의 이러한 일환식고리, 또는 하나의 이러한 일환식고리와 하나의 일환식 아릴고리를 갖는 기를 포함한다. 이와 같은 기를 예시하면 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일과 인다졸일이 있다.
여기서 사용한 "헤테로시클일 (heterocyclyl)" 또는 "이종환식 (heterocyclic)"이란 무제한 용어는 상술한 것과 같은 "헤테로아릴"을 포함하고 이의 비-방향족 의미에서는 S, N과 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 비-방향족기와, 이와 같은 다른기에 와 일환식 탄소환식기에 공유결합되는 하나 또는 그 이상의 이와 같은 헤테로원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기에 관한 것이다. 이와 같은 기를 예시하면 피롤일, 푸란일, 티에닐, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도와 석신이미도기가 있다.
"2가 페닐렌, 피리딘일렌, 피리미딘일렌, 또는 피라진일렌기"는 두개의 불포화 원자가를 갖는 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리이며, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌과 다음과 같은 기가 있다:
Figure 112008083265310-pct00002
본 문장에서 다른 언급이 없는 한, 여기에서 어느 부분에 사용된 "치환된" 용어는 네개 이하의 상화성 치환기로 치환되는 것을 의미하며, 이들 각 치환기의 예를 들면, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 페닐, 할로(플루오로, 브로모와 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소, -COOH, -C0ORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NR8SO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHR8 -NRACONHRB, -NHCONRARB 또는 -NRACONRARB가 있고, 여기서 RA와 RB는 각각 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐 또는 일환식 헤테로아릴을 나타낸다. "임의의 치환기"란 전술한 치환기 중 하나이다.
"천연 또는 비-천연 알파-아미노산의 측쇄"란 식 NH2-CH(RY)-C00H의 천연 또는 비-천연 아미노산에서 기 RY를 뜻한다.
천연 알파 아미노산의 측쇄의 예를 들면 알라닌, 알기닌, 아스파라긴, 아스팔트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 히스티딘, 5-히드록시리신, 4-히드록시프롤린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, α-아미노아디프산, α-아미노-n-부티르산, 3,4-디히드록시페닐알라닌, 호모세린, α-메틸세린, 오르니틴, 피페콜산과 티록신의 측쇄가 있다.
이들의 특성 측쇄에서 기능성 치환기, 예를 들어 아미노, 카르복실, 히드록시, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸일 또는 인돌일을 함유하는 천연 알파-아미노산에는 알기닌, 리신, 글루탐산, 아스팔트산, 트립토판, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신과 시스테인이 있다. 본 발명의 화합물에서 R2가 이들 측쇄 중 하나일 때, 기능성 치환기는 임의로 보호될 수 있다.
천연 알파-아미노산의 측쇄에서 기능성 치환기와 관련하여 사용될 때, "보호된" 용어는 실질적으로 비-기능성인 이와 같은 치환기의 유도체를 뜻한다. 예를 들면, 카르복실기는 에스테르화 될 수 있고(예를 들어 C1-C6 알킬 에스테르), 아미노기는 아미드(예를 들어 NHCOC1-C6 알킬아미드) 또는 카르바메이트(예를 들어 NHC(=O)OC1-C6 알킬 또는 NHC(=O)OCH2Ph 카르바메이트)로 변환될 수 있고, 히드록실기는 에테르(예를 들어 OC1-C6 알킬 또는 0(C1-C6 알킬)페닐 에테르) 또는 에스테르(예를 들어 0C(=0)C1-C6 알킬 에스테르)로 변환될 수 있고 티올기는 티오에테르(예를 들어 tert-부틸 또는 벤질 티오에테르) 또는 티오에스테르(예를 들어 SC(=O)C1-C6 알킬 티오에스테르)로 변환될 수 있다.
비-천연 알파 아미노산 측쇄의 예를 들면 본 발명의 화합물에 사용하는데 적합한 R2기를 검토하여 하기에 언급한 것들이 있다.
여기에 사용된 "염"이란 용어는 염기부가염, 산부가염과 4차염을 뜻한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를 들어 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과; 유기염기, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민, 콜린트리(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(I)은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과 유기산, 예를 들어 초산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 적당한 염에 관한 논문으로, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(2002, 독일, Wiley-VCH, Weinheim) 참조.
여기서 사용된 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물과, 화학양론적 양의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 함유하는 분자 착체를 기술하는 것이다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
하나 또는 그 이상의 실제 또는 잠재 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은, 비대칭 탄소원자의 존재 때문에, 거울상 이성질체로서 또는 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 여러 가지 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에는 이와 같은 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 이들의 혼합물이 포함된다.
언급한 것과 같이, 본 발명의 에스테르는 세포 내 에스테라아제에 의하여 카르복산으로 변환된다. 두 에스테르와 카르복실산은 그들 자신에서 p38 MAP 키나아제 억제 활성을 갖는다. 그러므로 본 발명의 화합물에는 에스테르뿐만 아니라 해당하는 카르복실산 가수분해 생성물을 포함한다.
본 발명에 관한 화합물에서:
기 D
D는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 2가 일-, 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 이때 B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딘일인 것이 바람직하다. B에서 바람직한 임의의 치환기에는 예를 들어, B가 2,4-디플루오로페닐일 때, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시와 트리플루오로메틸이 있다.
치환기 R 6
R6는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 이때 R6가 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
P/U 위치 이성질체
상술한 바와 같이 P가 수소이고 U가 식(IA)의 기인것이 바람직하다.
기 A
식(IA)의 기에서, A는 치환되거나 치환되지 않은 1,4-페닐렌인 것이 바람직하며, 이 경우에 바람직한 임의의 치환기에는 플루오로와 클로로가 있다. 또한 A는 예를 들어, 임의로 치환되는 다음과 같은 기가 있다:
Figure 112008083265310-pct00003
상기 식에서 Z1은 NH, S 또는 O이다.
특히 바람직한 아류의 본 발명 화합물은 다음 식(IIA), (IIB)와 (IIC)의 화합물이 있다:
Figure 112008083265310-pct00004
이 식에서 R11 = F, R12 = H, R13 = H 및 R14 = H; 또는
R11 = F, R12 = F, R13 = H 및 R14 = H; 또는
R11 = F, R12 = H, R13 = F 및 R14 = F; 또는
R11 = F, R12 = F, R13 = F 및 R14 = F; 또는
R11 = F, R12 = F, R13 = F 와 R14 = H 이고
여기서 z, X1, L1, Y, R1과 R2는 식(I)에 관하여 상술한 것과 같고 아래에서 더 기술할 것이다.
기 -Y- L 1 - X 1 -[ CH 2 ] Z -
이러한 기(또는 결합)는 아미노산 에스테르 모티프 R1CH(R2)NH-를 고리계 A에 결합시키기 위하여 선택하는 특별한 화학전 전략에서 나타난다. 분명히 이러한 커플링을 위한 화학적 전략은 광범위하게 변하며, 따라서 변수 Y, L1, X1과 Z의 여러 가지 조합이 가능하다. 아미노산 에스테르 모티프와 고리계 A 사이의 결합화학을 만드는 정확한 변수의 조합은 통상 전체적으로 화합물의 일차 결합 방식으로는 적합하지 않다. 한편, 이러한 결합화학은 몇몇 경우에 효소와 부가적 결합 상호작용을 가져온다. 또한, 아미노산 에스테르 모티프의 이점(세포로 쉽게 유입, 세포 내에서 에스테라아제 가수분해와 활성 카르복실산 가수분해 생성물의 세포 내 축적)은 아미노산 에스테르 모티프와 고리계 A 사이의 결합이, 분자로부터 아미노산의 분해를 가져올 수 있는, 세포 내의 펩티다아제 활성의 기질이 아닐 때 가장 잘 성취된다. 물론, 세포 내 펩티다아제에 대한 안정성은 화합물을 분열된 세포 내용물로 배양하고, 이와 같은 어떠한 분열을 분석하여 쉽게 시험한다.
전술한 일반적 관찰로, 기-Y-L1-X1-[CH2]Z- 변형을 일으키는 다음과 같은 변수를 취한다:
z는 0 또는 1이므로, 고리계 A에 결합되는 메틸렌기는 임의적이며;
대식세포 선택성이 요구되지 않을 때, 특히 바람직한 Y의 예를 들면 -(C=O)-, -(C=O)NH-와 -(C=O)O-가 있으며; 대식세포 선택성이 Y가 결합인 경우를 포함하여, Y에 대한 어느 다른 선택이 요구될 때가 적합하다.
기 L1에서 Alk1과 Alk2가 존재할 때의 예를 들면 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-와 CH2C≡CCH2가 있다. 부가적으로 Alk1과 AIk2의 예를 들면 -CH2W-, -CH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-와 -WCH2CH2-가 있으며, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-이다. Alk1과 Alk2의 다른 예를 들면 2가 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실기가 있다.
L1에서 n이 0일때, 기는 탄화수소쇄(임의로 치환되고 에테르, 티오에테르, 또는 아미노결합을 갖는다)이다. 이때 L1에서 임의의 치환기가 없는 것이 바람직하다. m과 p가 둘 다 0일 때, L1은 5-13개의 고리원자를 갖는 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 헤테로환식기(치환되거나 치환되지 않음)이다. n이 1이고 m과 p 중 최소한 하나가 1일 때, L1은 탄화수소쇄 또는 쇄들과 5-13개의 고리원자를 갖는 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기(치환되거나 치환되지 않음)를 포함하는 2가기이다. Q가 존재할 때, 이는 예를 들면 2가 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로펜틸이나 시클로헥실기, 또는 피페리딘일, 피페라진일, 인돌일, 피리딜, 티에닐, 또는 피롤일기와 같은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 일- 또는 이-환식 이종환식기가 있고, 그러나 이때, 1,4-페닐렌이 바람직하다.
특히 본 발명의 몇몇 구성에서, n이 1이면 L1, m과 p는 0이다. 다른 구성에서 m이 1이면 n과 p는 0이고, 또 다른 구성에서 m, n과 p가 모두 0이고, 더욱 다른 구성에서, Q가 일환식 이종환식기일 때, m은 0이고, n은 1이며, p는 0 또는 1이다. Alk1과 Alk2이 존재할 때, -CH2-, -CH2CH2-와 -CH2CH2CH2-에서 선택하고, Q는 1,4-페닐렌이다.
특수한 기 -Y-L1-X1-[CH2]Z-의 예를 들면, -C(=O)-와 -C(=O)NH-는 물론 -(CH2)V-, -(CH2)VO-, -C(=O)-(CH2)V-, -C(=O)-(CH2)VO-, -C(=O)-NH-(CH2)W-, -C(=O)-NH-(CH2)w0-
Figure 112008083265310-pct00005
상기 식에서 V는 1, 2, 3 또는 4이고, W는 1, 2 또는 3이며, -Y-L1-X1-[CH2]Z-와 같은 기에는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C(=O)-CH2-, -C(=O)-CH2O-, -C(=O)-NH-CH2- 또는 -C(O)-NH-CH2O-가 있다.
R 1
본 발명의 한 종류의 화합물에서, R1은 카르복실산기이다. 이러한 종류의 화합물이 카르복실산 또는 이의 염으로서 투여될 수 있더라도, 이들은 R1이 에스테르기인 대응하는 화합물에서 세포 내 에스테라아제의 작용에 의하여 세포에서 발생되는 것이 바람직하다.
에스테르기 R1은 본 발명의 화합물에서 하나 또는 그 이상의 세포 내 카르복실에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 것이어야 한다. 본 발명 화합물의 에스테르기를 대응하는 산으로 가수분해할 수 있는 세포 내 카르복실에스테라아제 효소는 세가지 공지의 인체 효소 동형 hCE-1, hCE-2와 hCE-3가 있다. 이들이 주효소인 것으로 생각되더라도, 비페닐하이드롤라아제(BPH)와 같은 다른 효소 또한 에스테르 가수분해 역할을 갖는다. 일반적으로 카르복실에스테라아제가 유리 아미노산 에스테르를 모산으로 가수분해하면 이는 또한 억제제에 공유결합될 때 에스테르 모티프를 가수분해한다. 그러므로, 여기에서 서술한 파손된 세포 분석과/또는 단리된 카르복실에스테라아제 분석은 요구되는 가수분해 모양을 갖는 에스테르를 위한 바르고, 빠르고 간단한 스크린을 제공한다. 이때 이러한 방법에서 선택한 에스테를 모티프는 선택된 결합 화학을 통하여 억제제에 결합될 때 동일한 카르복실에스테라아제 분석에서 재분석되어, 그 배경에 카르복실에스테라아제가 아직 있는 것을 확인한다.
이들이 세포 내 카르복실에스테라아제 효소에 의하여 가수분해할 수 있는 요구를 받을 때, 특별한 에스테르기 R1의 예를 들면 식 -(C=O)OR14의 기가 있고, 이식에서 R14는 R8R9R10C-이고, 여기서,
(ⅰ) R8는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알켄일-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-이고 이식들에서 a와 b는 각각 0 또는 1이고, Z1은 -O-, -S- 또는 -NR11-(여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다)이고; R9과 R10는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이다;
(ⅱ) R8는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 R12R13N-(C1-C3)알킬-이고 이식들에서 R12는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며; R12와 R13은 이에 결합되는 질소와 함께 임의로 치환되는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 이종환식 고리 또는 8-10개의 고리 원자를 갖는 이환식 이종환식 고리계를 형성하고, R9과 R10은 각 수소 또는 (C1-C3)알킬-이며; 또는
(ⅲ) R8과 R9은 이들에 결합되는 탄소와 함께 임의로 치환되는 3-7개의 고리원자를 갖는 일환식 탄소환식 고리 또는 8-10개의 고리원자를 갖는 이환식 탄소환식 고리계를 형성하고, R10은 수소이다.
이러한 종류내에서, R10은 통상 수소이다. 특수한 R14의 예를 들면 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시 에틸이 있다. 바람직하기로는 R14가 시클로펜틸일 때이다.
대식세포는 시토킨, 특히 TNFα와 IL-1의 방출을 통하여 염증성 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(van Roon 등, Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238). 류마티스성 관절염에서 이들은 관절 염증과 관절 파손의 지속에 주요한 요인이다. 또한 대식세포는 종양 성장과 발육에 내포되어 있다(Naldini and Carrara, Curr Drug Targets lnflamm Allergy, 2005, 3-8).
그러므로 대식세포 증식을 선택적으로 표적으로 하는 약제는 암과 자가면역 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 표적으로 하는 특이성 세포형은 부작용 감소를 유도하는 것으로 기대된다. 본 발명자들은 에스테라아제 모티프를 p38 키나아제 억제제에 결합시키는 방법으로 이것이 가수분해되는지 여부와, 그러므로 이것이 다른 세포형에 축적되는지 여부를 측정하는 관찰을 기초로 하는 대식세포에 대한 p38 키나아제 억제제의 표적 방법을 알았다. 특히, 대식세포가 인체 카르복실에스테라아제 hCE-1을 함유하는 반면에 다른 세포형은 함유하지 않음을 알았다. 일반식(I)에서 에스테라아제 모티프 R1CH(R2)NH-의 질소가 카르보닐(-C(=O)-)에 직접 연결되지 않았을 때, 즉 Y가 -C(=O), -C(=O)O- 또는 -C(O)NR3-기가 아닐 때, 에스테르는 hCE-1에 의하여서만 가수분해하게 되고 그러므로 억제제는 대식세포에서만 축적하게 된다. 여기서 "단핵세포" 또는 "단핵세포들"이란 다른 언급이 없는한, 용어 대식세포 또는 대식세포들이란 대식세포(종양 연관 대식세포 포함)와/또는 단핵세포를 나타내는데 사용한다.
아미노산 측쇄 R 2
에스테르기 R1이 세포 내 카르복실에스테라아제 효소에 의하여 가수분해할 수 있는 요구를 받을 때, 측쇄기 R2의 확인은 임계적인 것은 아니다.
아미노 측쇄의 예를 들면,
C1-C6 알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-, 3-. 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질옥시벤질, 2-, 3-, 또는 4-C1-C6 알콕시벤질과 벤질옥시(C1-C6알킬)-기;
기능기가 보호되는 천연 α 아미노산의 특성기;
기 -[Alk]nR6[여기서 Alk는 하나 또는 그 이상의 -O-, 또는 -S- 원자 또는 -N(R7) (이식에서 R7은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이다)에 의하여 임의로 차단되는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일기이고, n은 0 또는 1이고, R6는 임의로 치환되는 시클로알킬 또는 시클로알켄일기이다];
식 -OCHaCOR15의 기에 의하여 페닐 고리에서 치환되는 벤질기(상기 식에서 R15는 히드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할라이드의 잔기, 이들의 에스테르 또는 아미드 유도체이고, 이들 잔기는 아미드 결합을 통하여 결합되고, 이 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 알기닌, 글루탐산과 아스팔트산이 있다;
비치환되거나 이종환식고리에서 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸 (C1-C6)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 일- 또는 이- 치환되는 이종환식(C1-C6)알킬기;
기 -CRaRbRc, 여기서:
Ra, Rb와 Rc는 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬이고; 또는
Rc는 수소이고 Ra와 Rb는 각각 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴이고; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬이고, Ra와 Rb는 이들에 결합되는 탄소원자와 함께 3-8원환 시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원환 이종환식 고리를 형성하고; 또는
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소 이외의 하기 Rc에 대하여 정의한 기이고, 또는 Ra와 Rb는 이들에 결합되는 탄소원자와 함께 시클로알킬 또는 이종환식 고리를 형성하고, R3는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -0(C2-C6)알켄일, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알켄일, -SO(C2-C6)알켄일, -SO2(C2-C6)알켄일 또는 기-Q2-W이고, 이식에서 Q2는 하나의 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C8)시클로알켄일, (C4-C8)시클로알켄일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기이고, 이 W기는 히드록실, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -0(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알켄일, 페닐 또는 벤질에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
특수한 R2기의 예를 들면, 수소(글리신 "측쇄"), 벤질, 페닐, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 피리딘-3-일메틸, tert-부톡시메틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 1-머캅토-1-메틸에틸과 페닐에틸이 있다. 바람직한 R2기로는 페닐, 벤질, 이소-부틸, 시클로헥실과 t-부톡시메틸이 있다.
전신에 투여되는 본 발명의 화합물에 있어서, 저속의 카르복실에스테라아제 분해를 갖는 에스테르가 바람직하며, 그 이유는 이들의 선-전신 대사에 민감하지 못하기 때문이다. 그러므로, 그들의 표적 조직으로 완전하게 도달하는 그들의 능력이 증가하고, 에스테르는 표적 조직 세포 내에서 산 생성물로 변환될 수 있다. 그러나, 국소투여에 있어, 에스테르를 표적 조직에 직접 사용하거나 아니면 예를 들어 흡입에 의하여 거기에 직접 사용할 때, 통상 에스테르가 급속히 에스테라아제 분해를 하여, 전신 노출에 이어 원하지 않는 부작용을 최소화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물에서, 알파 아미노산 에스테르의 알파 탄소에 인접한 탄소가 일치환되면, 즉 R2가 CH2Rz(여기서 Rz는 일-치환기이다)이면, 이때 에스테르는 R2가 예를 들어 페닐 또는 시클로헥실인 경우에서와 같이, 그 탄소가 이- 또는 삼-치환될 때보다 더 빠르게 분해되는 경향이 있다.
상술한 바와같이, 본 발명에 관한 화합물은 p38 MAK 키나아제 활성의 억제제이고, 그러므로 건선, 염증성 장질병, 크론씨병, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 다발성 경화증, 당뇨병, 아토피성 피부염, 이식편대 숙주질환, 또는 전신 홍반성 낭창과 류마티스성 관절염과 같은 p38 MAP 키나아제 활성이 일부분 작용하는 질병을 치료하는데 유용하다.
어떠한 특정 환자에 대한 특수한 투약량 수준은 사용되는 특수한 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여방법, 분비률, 약제 조합과 치료를 받는 특정 질병의 심도를 포함한 여러 가지 요인에 따른다. 최적의 투약량 수준과 투약 회수는 임상 시험에 의하여 결정된다.
본 발명에 관한 화합물은 그들의 약동적 성질과 일치하는 어떠한 방법에 의하여 투여할 수 있도록 제조할 수 있다. 경구 투여성 조성물에는 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당 정제, 경구, 국소, 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제의 형태가 있다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 표현 형태로 할 수 있고, 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자전분, 또는 수용할 수 있는 습윤제, 예를 들어 황산 라우릴 나트륨과 같은 일반적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 약학분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 피복할 수 있다. 경구 액제에는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태가 있고, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 매체와 재구성하기 위한 건성제품으로 나타낼 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를 들어 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 수소화 식용유; 유탁제, 예를 들어 레시틴, 일올레산 솔비탄, 또는 아라비아 고무; 비-수성 매체(이는 식용유를 포함한다), 예를 들어 아몬드유, 분별된 코코넛유, 글리세린과 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 솔브산과 같은 일반적인 첨가제와 필요하면 일반적 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 사용하기 위하여, 약제를 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제에 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은 예를 들어 영국 약전과 같은 표준약학서적에 기술되어 있는 것과 같이 본 분야에 잘 알려져 있는 일반적 제형이다.
흡입에 의하여 국소 사용하기 위하여, 예를 들어 압력-피동 제트 분무기 또는 초음파 분무기에 의하여, 또는 바람직하기로는 추진제-피동 계량 에어로솔 또는 미분화된 분말의 추진제-유리투여에 의한 에어로솔 방출제, 예를 들어 흡입 캡슐 또는 다른 "건성분말" 방출 시스템으로 제조할 수 있다. 예를 들어 추진제(예를 들어 계량 에어로솔의 경우에 프리겐), 계면활성제, 유화제, 안정화제, 방부제, 기호제와 충전제(예를 들어 분말 흡입기의 경우 락토오스)와 같은 부형제는 이와 같은 흡입 제형으로 나타낼 수 있다. 흡입을 위하여, 환자에 적당한 흡입 기술을 사용하여, 최적의 입자 크기의 에어로솔을 발생시킬 수 있고 투여할 수 있는 여러 가지 기구를 이용할 수 있다. 어댑터(스페이서, 확장기) 및 배-형상 용기(예를 들어 Nebulator®, Volumatic®)와, 특히 분말 흡입기의 경우에 계량 에어로솔용 퍼퍼 스프레이를 방출하는 자동장치(Autohaler®)의 사용과 더불어, 여러 가지 공업용 용액을 이용할 수 있다(예를 들어 Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기술되어 있는 것과 같은 흡입기).
눈에 국소 사용하기 위하여, 약제를 적당한 멸균 수성 또는 비수성 매체에서 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있다. 첨가제, 예를 들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 이나트륨과 같은 완충제; 페닐 수은 초산염 또는 질산염과 같은 살박테리아제와 살균제, 염화 벤즈알코늄 또는 클로르헥시딘을 포함한 방부제와 히프로멜로스와 같은 농후제도 포함할 수 있다.
또한, 유효성분은 멸균 매체에서 비 경구적으로 투여할 수 있다. 사용되는 매체와 농도에 따라서, 약제는 매체에 현탁 시키거나 아니면 용해시킬 수 있다. 국부 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매체에 용해시키는 것이 유리하다.
합성
본 발명에 관한 화합물(I)의 합성에 대한 여러 가지 합성 전략이 있지만, 합성 유기화학자에게 알려져 있는, 공지의 화학에 따른다. 따라서, 식(I)에 따른 화합물은 표준문헌에 기술되어 있고, 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 대표적인 문헌자료는 "Advanced organic chemistry", 4판 (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2판 (Wiley), R. C, Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2판 (Pergamon), A.R. Katritzky), "Synthesis", "Ace. Chem. Res.", "Chem. Rev"에서 볼 수 있는 것과 같은 논문, 또는 표준문헌 자료조사 온라인에 의하여 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차 자료로부터 확인되는 일차 문헌자료가 있다.
본 발명의 화합물은 하기 기술한, 특히 다음 실시예들에서 기술한 여러 가지 일반공정에 의하여 제조할 수 있다. 하술한 반응들에서, 반응성 기능기, 예를 들어, 히드록실, 아미노와 카르복시기를 보호하는 것이 필요하며, 이들은 반응에서 그들의 원하지 않는 관여를 피하기 위하여 최종 생성물에서 필요하다[참조, 예를 들어 Greene, T.W., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. 일반 보호기는 표준 실무와 연관하여 사용할 수 있다. 몇가지 예에서, 탈보호는 일반식(I)의 화합물 합성과 이러한 보호기의 제거를 평가한 후 여기에 기술된 본 발명에 따른 방법에서 최종 단계인 것이다.
일반식(I)의 화합물 합성에 사용되는 이러한 방법의 실시예들은 하기에 열거하나, 하기 반응식에 표시된 반응에 한정되는 것은 아니다.
반응식 1
Figure 112008083265310-pct00006
따라서, 일반식(A)의 아미노 에스테르는 일반식(2a)의 tert-부틸카르바메이트를 디클로로메탄에서 트리플루오로초산으로 처리하여 제조할 수 있다. 일반식(2)의 중간체는 WO 03/076405와 여기의 참고문헌에 기술된 방법으로 제조한다. 일반식(2b)의 아미노 에스테르는 식(2a)의 화합물의 합성에서 이-생성물로서 형성되고 트리플루오로초산으로 처리하여 일반식(B)의 화합물을 얻는다.
일반식(5)의 중간체 에스테르는 다음 반응식 2에 표시된 공정으로 제조한다.
반응식 2
Figure 112008083265310-pct00007
THF에서의 팔라듐-탄소 촉매상에서 니트로벤질 중간체(6)를 수소화하여 일반식(5)의 아민을 얻는다. 식(6)의 중간체는 주위 온도하에 THF와 같은 불활성 용매에서 대응하는 아민을 디-tert-부톡시카보에이트와 반응시켜서 제조한다. 일반식(7)의 중간체는 식(8)의 아미노 에스테르를 4-니트로벤질 브로마이드로 알킬화하여 제조한다. 반응은 칼륨 또는 세슘 탄산염과 같은 무기염기의 존재하에 DMF와 같은 디알킬아미드 용매에서 행한다. 이와 같은 반응은 March's Advanced Organic Chemistry [John Wiley and Sons, 1992]에 기술되어 있다.
벤질 치환기의 아릴 고리상에서 기능화가 더 요구되는, 일반식(9)의 N-벤질아미노산 에스테르의 합성을 위한 선택적 일반 방법은 반응식 3에 표시했다.
반응식 3
Figure 112008083265310-pct00008
본 발명의 다른면에서 일반식(9)의 아미노 에스테르를 반응식 3에 열거된 반응에 의하여 제조하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 판매되고 있는 것 아니면, 본 분야의 전문가에게 알려져 있는 방법에 의하여 쉽게 합성할 수 있는 일반식(11)의 벤조니트릴은 DIBAL-H와 같은 적당한 금속 수소화물로 환원과 중간체 이민의 가수분해에 의하여 일반식(10)의 대응하는 벤즈알데히드로 변환 시킬 수 있다[예를 들어 LeBeI J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 3759 참조]. 일반식(9)의 N-벤질 아미노산 에스테르는 메탄올과 같은 양성자성 용매에서 산성 조건하에 NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3와 같은 붕수소화물 시약을 사용하여, 환원성 알킬화의 조건하에, 상기 벤즈알데히드와 반응시켜서 제조할 수 있다[예를 들어 Borsch 등, J.Am. Chem. Soc, 1971, 93, 2897 참조].
반응식4
Figure 112008083265310-pct00009
본 발명의 또 다른 면으로, 일반식(C)의 화합물은 일반식(8)의 중간체를 일반식(12)의 메실레이트로 알킬화하여, 반응식 4에 열거된 방법으로 제조할 수 있다. 알킬화는 요오드화 나트륨과 탄산칼륨과 같은 무기염기의 존재하에, THF와 같은 불활성 에테르 용매에서 행한다. 대응하는 알킬 브로마이드 또는 알킬클라이드를 이 공정에서 이용하는 것은 본 분야의 전문가에게 인식되어 있다. 메실레이트(12)의 제조는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 메탄술폰일 염화물로 일차 알코올(13)을 처리하여 행한다. 일반식(14)의 화합물은 WO 03/076405와 여기의 참고문헌에 기술되어 있는 방법으로 제조한다.
본 발명의 또 다른 면에서, 일반식(D)의 화합물을 다음 반응식 5의 반응에 의하여 제조한다.
반응식 5
Figure 112008083265310-pct00010
따라서, 일반식(14)의 알코올은 불활성 에테르성 용매하에 트리페닐포스핀과 DEAD와 같은 디알킬 아자디카르복실레이트를 사용하여 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올과 같은 적당히 보호된 시클로알칸을 유도체로 알킬화할 수 있다[예를 들어 Mitsunobu 등, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380 참조]. 일반식(16)의 케탈은 수성 산성 조건하에 대응하는 케톤으로 탈보호된다. 일반식(16)의 화합물의 환원성 아민화는 산성 조건하에 시아노붕수소화 나트륨과 트리아세톡시붕수소화 나트륨과 같은 붕수소화물의 존재에서 일반식(8)의 아미노산 에스테르로 처리하여 성취하므로서 일반식(D)의 화합물을 얻는다.
다른 면에서, 일반식(E)의 화합물을 반응식 6의 반응에 따라 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 6
Figure 112008083265310-pct00011
식(22)의 화합물의 환원성 아민화는 산성 조건하에 시아노붕소화 나트륨과 트리아세톡시붕수소화 나트륨과 같은 붕수소화물 시약의 존재에서 디벤질아민으로 처리하여 성취하므로서 일반식(21)의 화합물을 얻는다. 식(21)의 화합물을 수소화 다음 티오포스겐으로 반응시켜서 일반식(20)의 이소시아에이트를 얻을 수 있다. 일반식(19)의 화합물은 나트륨 tert-부톡시드를 사용하여 대응하는 아세토페논과 반응시켜서 제조할 수 있다. 요오드에탄으로 식(19)의 화합물의 알킬화는 아세톤과 같은 용매에서 탄산칼륨과 같은 무기염기를 사용하여 행할수 있다. 일반식(18)의 화합물은 환화, 산화한 다음 암모니아 치환하여 일반식(17)의 케탈을 얻을 수 있다. 따라서, 일반식(17)의 케탈은 수성 산성 조건하에 대응하는 시클로헥산온 중간체로 탈보호한 다음, 시클로헥산온을 시아노붕수소화 나트륨과 트리아세톡시붕수소화 나트륨과 같은 붕수소화물 시약을 사용하여 환원성 아민화의 조건하에 일반식(8)의 아미노산 에스테르와 반응시킨다.
본 발명의 다른 면에서, 일반식(F)의 아미노산은 다음 반응식 7에 열거한 방법에 따라 제조하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 7
Figure 112008083265310-pct00012
따라서, 예를 들어 일반식(C)의 아미노산 에스테르는 메탄올 또는 에탄올과 같은 혼성-용매하에 주위 온도에서, 수성 나트륨 또는 칼륨 수산화물로 처리하여 대응하는 아미노산(F)으로 가수분해한다.
본 발명의 다른 면에서, 일반식(G)의 아미노산은 다음 반응식 8에 열거된 방법에 따라 제조하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 8
Figure 112008083265310-pct00013
따라서, 일반식(G)의 아미노 에스테르는 일반식(23)의 메실레이트로 일반식(8)의 중간체를 아실화하여 제조한다. 알킬화는 탄산칼륨과 같은 무기염기와 요오드화 나트륨의 존재하에 THF와 같은 불활성 에테르 용매에서 행한다. 메실레이트(23)는 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 메탄술폰일 염화물로 일차 알코올(24)을 처리하여 제조한다. 알코올(24)은 HCl과 같은 산성 조건하에 중간체(25)의 아세틸기를 탈보호하여 제조한다. 일반식(4), (25)와 (26)의 중간체는 WO 03/076405와 여기의 참고문헌에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조한다.
본 발명의 실시예들을 예시하면 다음과 같고, 모든 온도는 ℃로 표시하며, 다음과 같은 약자를 사용한다:
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 초산 에틸
Boc = tert-부톡시카르보닐
CDI = 1 ,1'-카르보닐 디이미다졸
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
TFA = 트리플루오로초산
THF = 테트라하이드로푸란
Na2CO3 = 탄산 나트륨
HCI = 염산
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
NaH = 수소화 나트륨
NaOH = 수산화 나트륨
NaHCO3= 탄산 수소 나트륨
Pd/C = 탄소상의 팔라듐
TME = tert-부틸 메틸 에테르
N2 = 질소
Na2SO4 = 황산 나트륨
Et3N = 트리에틸아민
NH3 = 암모니아
TMSCI = 트리메틸클로로실란
TBME = tert-부틸 메틸 에테르
NH4CI = 염화 암모늄
LiAIH4 = 수소화 알루미늄 리튬
MgSO4 = 황산 마그네슘
nBuLi = n-부틸리튬
CO2 = 이산화 탄소
EDCI = N/-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보이이미드 염화수소산염
Et2O = 디에틸 에테르
LiOH = 수산화 리튬
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
ELS = 증발 광산란
TLC = 엷은층 광산란
ml = 밀리리터(s)
g = 그람(s)
mg = 밀리그람(s)
mol = 몰
mmol = 밀리몰(s)
LCMS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광 측정
NMR = 핵 자기 공명
RT = 실온
마이크로파 조사는 CEM Discover 초점 마이크로파 반응기를 사용하여 행한다. 용매는 가열 없이 Genevac Series I을 사용하거나 30℃에서 VacRamp 또는 Buchi 회전 증발기로 Genevac Series Ⅱ를 사용하여 제거한다. 플래시 크로마토그래피 컬럼에 의한 화합물의 정제는 실리카 겔, Silicycle에서 얻은 입자 크기 40-63 μm(203-400 메쉬)를 사용하여 행한다. 제조용 HPLC에 의한 화합물의 정제는 역상 ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18 컬럼 (12 μm, 100 x 21.2 mm), 9.5분 이상 기울기 20-100% B ( A= 물/ 0.1% TFA, B= 아세토니트릴/ 0.1 % TFA), 유속 = 30 ml/분, 분사 용매 2:1 DMSO:아세토니트릴 (1.6 ml), 215 nm에서 자외선 검출을 사용하여 Gilson 시스템을 행한다.
1H NMR 스펙트라는 중수소화 용매에서 Bruker 400 MHz AV 또는 Bruker 300 MHz AV 분광계로 기록한다. 화학이동(δ)은 ppm으로 표시한 엷은층 크로마토그래피(TLC) 분석은 Kieselgel 60 F254 (Merck)로 행하고 자외선을 사용하여 가시화한다.
분석 HPLC는 역상 Hypersil BDS C18 컬럼 (5 μm, 2.1 x 50 mm), 2.10분 이상의 기울기 0-95% B ( A= 물/ 0.1% TFA, B= 아세토니트릴/ 0.1% TFA), 유속 = 1.0 ml/분을 사용하여 Agilent HP1100, Waters 600 또는 Waters 1525 LC 시스템으로 행한다. 자외선 스펙트라는 Gilson G1315A 다이오드 배열 검출기, G1214A 단일파장 자외선 검출기, Waters 2487 이중 파장 자외선 검출기, Waters 2488 이중 파장 자외선 검출기, 또는 Waters 2969 다이오드 배열 자외선 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록한다. 질량 스펙트라는 Z-분무 계면을 갖는 Micromass LCT 또는 Z-분무 또는 MUX 계면을 갖는 Micromass LCT를 사용하여 초당 2 스캔 또는 1.2 초당 1 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위 이상에서 얻는다. 자료는 OpenLynx Browser 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록한다.
중간체
중간체 1A 시클로펜틸 (S)-2-[(4- 아미노벤질 )- tert - 부톡시카르보닐 아미노]-4-메 틸페나노에이
Figure 112008083265310-pct00014
시클로펜틸(S)-2-[tert-부톡시카르보닐-(4-니트로벤질)아미노-4-메틸펜타노에이트(3.8 g, 8.74 mmol)를 EtOH(100 ml)에 용해시킨 후 Pd/C (10% 수분) 촉매를 가하고 18시간 동안 실온에서 풍선 압력하에 수소화한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 증발 건조하여 핑크색 고체(3.15g, 89% 수율)을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 405 [M+H]+.
이 공정에서 카르밤산 니트로벤질 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
Figure 112008083265310-pct00015
시클로펜틸(S)-(4-니트로벤질)아미노]-4-메틸펜타노에이트(15.8 g, 47.4 mmol)을 THF(250 ml)에 용해시킨 후 탄산칼륨(7.58 g, 56.9 mmol)과 물(150 ml)을 가한다. 디-tert-부틸디카보네이트(15.5 g, 71.1 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 수성 잔기를 나타내는 휘발성 물질을 제거하고 이를 EtOAc(200 ml)로 추출한다. EtOAc를 0.1 M HCl(150 ml), 포화수성 NaHCO3와 물(150 ml)로 연속적으로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 농축건조한다. 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하여 정제한 후 생성물을 단리한다(36 g, 46% 수율). LC 순도 94%, m/z 435 [M+H]+.
이 공정에 사용되는 니트로벤질아미노 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
Figure 112008083265310-pct00016
4-니트로벤질 브로마이드(11 g, 50 mmol)를DMF(180 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(13.6 g, 99 mmol)을 가한 다음, L-류신 시클로펜틸 에스테르(중간체 8) (16g, 43 mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 18시간 교반하고, 잔재를 EtOAc(500ml)로 희석하고, 물(3 x 100 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 농축건조하여 조 생성물(15.8 g)을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 60%, m/z 335 [M+H]+.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:
중간체 1B 시클로펜틸 (S)-2-[(4- 아미노벤질 )- tert - 부톡시카르보닐 아미노]-3-페 닐프로피오네이
Figure 112008083265310-pct00017
LCMS 순도 75%, m/z 439 [M+H]+.
중간체 1C 시클로펜틸 (S)-[(4- 아미노벤질 )- tert - 부톡시카르보닐 아미노]- 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00018
LCMS 순도 100%, m/z 425 [M+H]+.
중간체 1D 시클로펜틸 (S)-2-[(4-아미노-3,5- 디플루오로벤질 )- tert - 부톡시카르보닐 아미노]-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00019
시클로펜틸 2(S)-(4-아미노-3,5-디플루오로벤질)아미노]-4-메틸펜타노에이트(2.54 g 조 생성물, 약 5.73 mmol)를 THF(25 ml)와 물(25 ml)의 혼합물에 용해시키고, K2CO3(5.15 g, 37.3 mmol)과 BoC2O(8.14 g, 37.2 mmol)를 가하고 실온에서 18시간 동안 계속하여 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔재 수성층을 EtOAc(50 ml)로 추출한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 플래시 크로마토그래피(5% EtOAc/헵탄)하여 정제하면 N-Boc-보호생성물(1.O g, 40%)을 얻는다. LCMS 순도 89% m/z 441 [M+H]+.
출발물질로서 사용되는 카르밤산 벤질아미노는 다음과 같이 제조한다:
Figure 112008083265310-pct00020
1/1 MeOH/DMF(16ml)에 용해한 4-아미노-3,5-디플루오로벤즈알데히드(0.9O g, 5.73 mmol)의 용액에 L-류신 시클로펜틸 에스테르(중간체 8) (3.19 g, 8.59 mmol)과 K2CO3(1.19 g, 8.59 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 빙초산(적가)을 사용하여 pH 5-6으로 조정하고, 1시간 동안 교반한 후 NaCNBH3(0.72 g, 11.46 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하고, EtOAc(20 ml)로 희석하고, NaHCO3(5 ml)로 세척한 다음 물(10 ml)로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물(2.54 g)을 얻고 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시킨다. LC 순도 = 68%.
출발물질로서 사용되는 벤즈알데히드는 다음과 같이 제조한다:
Figure 112008083265310-pct00021
톨루엔(16 ml)에 용해한 4-아미노-3,5-디플루오로벤조니트릴(2.O g, 12.98 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIBAL(톨루엔에서 1.5 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 계속하여 교반한다. 반응물을 10% 수성 시트르산(10 ml)에 적가하여 냉각시킨다. EtOAc(50 ml)와 포화수성 타르타르산 나트륨 칼륨(로셀염) (30ml)를 가하고 혼합물을 20분 동안 강하게 교반한다. 유기층을 단리하고 물(10 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축 건조하여 담황색 고체(1.9 g, 93%)를 얻는다. LCMS 순도 92%, m/z 158 [M+H]+.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:
중간체 1E 시클로펜틸 (S)-2-[(4-아미노-3,5- 디플루오로벤질 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 ]-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00022
LCMS 순도 86%, m/z 475 [M+H]+.
중간체 1F 시클로펜틸 (S)-2-[(4-아미노-3,5- 디플루오로벤질 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 ]- 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00023
LCMS 순도 86%, m/z 461 [M+H]+.
중간체 2A 시클로펜틸 (S)-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(4- 플루오로 페닐 )-3-옥 소프로피온이미도 일] 아미노벤질 ) 아미노페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00024
3-(4-플루오로페닐)-3-옥소티오프로피온이미드산 4-클로로페닐 에스테르[WO 03/076405] (300 mg, 0.874 mmol), 중간체 1C(0.41 g, 0.961 mmol)와 빙초산(3 ml)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 증발 건조하여 농후한 잔재를 얻고 이를 에테르(3 ml)로 분쇄하고, 생성된 고체를 흡입 여과하여 수집한다. 생성물을 EtOAc(20 ml)과 포화수성 NaHCO3(10 ml) 사이에 분쇄하여 중화시킨다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축한다. 수율 = 305 mg(59%), LCMS 순도= 75%, m/z 588 [M+H]+. 생성물은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
유사한 방법으로 다음 출발물질을 제조한다:
중간체 2B 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(4- 플루오로 페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00025
중간체 1B로부터, LCMS 순도 76%, m/z 602 [M+H]+.
중간체 2C 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(4- 플루오로 페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00026
중간체 1A로부터, LCMS 순도 55%, m/z 568 [M+H]+.
중간체 2D 시클로펜틸 (S)-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-[3-(2,4- 플루오로페닐 )-3-옥 소프로피온이미도 일] 아미노벤질 ) 아미노페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00027
중간체 1C로부터, LCMS 순도 76%, m/z 606 [M+H]+.
중간체 2E 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(2,4- 디플루오로페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00028
중간체 1B로부터, LCMS 순도 78%, m/z 620 [M+H]+.
중간체 2F 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(2,4- 디플루오로 페닐)-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-4- 메틸펜다노네이트
Figure 112008083265310-pct00029
중간체 1A로부터, LCMS 순도 76%, m/z 586 [M+H]+.
중간체 2G 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-[3-(3- 메틸 -4- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ] 아미노벤질 ) 아미노페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00030
중간체 1C로부터, LCMS 순도 77%, m/z 602 [M+H]+.
중간체 2H 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(3- 메틸 -4- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00031
중간체 1B로부터, LCMS 순도 77%, m/z 616 [M+H]+.
중간체 2I 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-{[3-(3- 메틸 -4- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00032
중간체 1A로부터, LCMS 순도 77%, m/z 582 [M+H]+.
중간체 2J 시클로펜틸 (S)-[ tert - 부톡시카르보닐 -(3,5- 디플루오로 -4-{[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소- 프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노] 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00033
중간체 1F로부터, LCMS 순도 %, m/z 624 [M+H]+.
중간체 2K 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(3,5- 디플루오로 -4-{[3-(4-플 루오 로- 페닐 )-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00034
중간체 1D로부터, LCMS 순도 %, m/z 604 [M+H]+.
중간체 2L 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(3,5- 디플루오로 -4-{[3-(4-플 루오 로- 페닐 )-3-옥소- 프로피온이미도일 ]아미노}벤질)-아미노]-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00035
중간체 1E로부터, LCMS 순도 100 %, m/z 638 [M+H]+.
중간체 2M 시클로펜틸 (S)-2-[ tert - 부톡시카르보닐 -(3,5- 디플루오로 -4-{[3-(2,4-디 플루오로 페닐)-3- 옥소프로피온이미도일 ]아미노}벤질)아미노]-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00036
중간체 1D로부터, LCMS 순도 86 %, m/z 622 [M+H]+.
중간체 3A 시클로펜틸 (S)-({4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘일-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00037
MeOH(5 ml)에 용해한 중간체 2A(305 mg, 0.52 mmol)의 용액에 프로피올산 메틸(70 ㎕, 0.78 mmol)을 가하고, 혼합물로 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔재를 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)하여 정제한다. 수율 = 200 mg(60%), LCMS 순도 80%, m/z 640 [M+H]+.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:
중간체 3B 시클로펜틸 (S)-({4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘일-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00038
중간체 2D로부터, LCMS 순도 71%, m/z 658[M+H]+.
중간체 3C 시클로펜틸 (S)-({4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘일-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00039
중간체 2G로부터, LCMS 순도 73%, m/z 654 [M+H]+.
중간체 3D 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00040
중간체 2B로부터, LCMS 순도 64%, m/z 654 [M+H]+.
중간체 3E 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00041
중간체 2E로부터, LCMS 순도 59%, m/z 672 [M+H]+.
중간체 3F 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00042
중간체 2H로부터, LCMS 순도 87%, m/z 668 [M+H]+.
중간체 3G 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00043
중간체 2C로부터, LCMS 순도 82%, m/z 620 [M+H]+.
중간체 3I 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00044
중간체 2F로부터, LCMS 순도 84%, m/z 638 [M+H]+.
중간체 3J 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]벤질}- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00045
중간체 2I로부터, LCMS 순도 90%, m/z 634 [M+H]+.
중간체 3K 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로벤질 }- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00046
중간체 2L로부터, LCMS 순도 92%, m/z 690 [M+H]+.
중간체 3L 시클로펜틸 (S)-2-({4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로벤질 }- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메틸 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00047
중간체 2M로부터, LCMS 순도 92%, m/z 674 [M+H]+.
중간체 4A 메탄술폰산 3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 }프로필 에스테르
Figure 112008083265310-pct00048
0℃에서 무수 DCM(1 ml)에 현탁 시킨 6-아미노-5-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-1-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-1H-피리딘-2-온(100 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 메탄술폰일 염화물(21.5 ㎕, 0.28 mmol)을 가한 다음 Et3N(70 ㎕, 0.50 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온 이하로 가온하고 10-20분 동안 교반하여 완료하고, TLC(5% MeOH/DCM)로 모니터한다. 반응 혼합물을 DCM(10 ml)으로 희석하고, 10% 시트르산(5 ml)으로 세척하고, 다음 포화 수성 NaHCO3(5 ml)와 물(5 ml)로 세척한다. DCM층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축한다. 수율 = 105 mg(88%), LCMS 순도 = 79%, m/z = 475 [M+H]+. 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
출발 물질로서 사용되는 알코올은 다음과 같이 제조한다:
6-아미노-5-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-1-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-1H-피리딘-2-온은 하기에 표시한 것과 같이 제조한다.
아세톤(20 ml)에서 6-아미노-5-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-1-[4-히드록시-페닐]-1H-피리딘-2-온[WO 03/076405](0.80 g, 2.37 mmol), 3-브로모-1-프로판올(0.23 ml, 2.60 mmol), K2CO3(1.37 g, 9.46 mmol), NaI(0.73 g, 4.86 mmol)의 혼합물을 N2하에 18시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물(20 ml)에 현탁 시키고, 생성한 고체를 여과하고 에테르로 세척한다. 수율 0.8(85%), LCMS 순도 96%, m/z 397 [M+H]+.
다음 메탄술포네이트 중간체는 대응하는 4-히드록시페닐 중간체의 합성을 위하여 WO 03/076405에 기술되어 있는 방법을 사용하여 중간체 4A와 유사한 방법으로 제조한다.
중간체 4B 메탄술폰산 3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 }프로필 에스테르
Figure 112008083265310-pct00049
LCMS 순도 66%, m/z 461 [M+H]+.
중간체 4C 메탄술폰산 3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 }프로필 에스테르
Figure 112008083265310-pct00050
LCMS 순도 88%, m/z 479 [M+H]+.
중간체 4D 메탄술폰산 3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필 에스테르
Figure 112008083265310-pct00051
LCMS 순도 51%, m/z 511 [M+H]+.
중간체 4E 메탄술폰산 3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }-프로필 에스테르
Figure 112008083265310-pct00052
LCMS 순도 72%, m/z 497 [M+H]+.
중간체 4F 메탄술폰산 3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필 에스테르
Figure 112008083265310-pct00053
LCMS 순도 81%, m/z 515 [M+H]+.
다음 중간체는 4-히드록시페닐 중간체(WO 03/076405에 기술되어있음)를 1-브로모-5-클로로펜탄으로 직접 알킬화하여 제조한다.
중간체 4G 6-아미노-1-{4-[(5- 클로로펜틸 ) 옥시 ]-2,6- 디플루오로페닐 }-5-(2,4-플루오로- 벤조일 )피리딘-2(1H)-온
Figure 112008083265310-pct00054
질소 분위기하에 아세톤(6 ml)에 용해한 6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-피리딘-2(1H)-온(300 mg, 0.79 mmol)의 용액에 1-브로모-5-클로로펜탄(0.115 ml, 0.87 mmol, 1.1 eq), 요오드화 나트륨(238 mg, 1.59 mmol, 2 eq)과 탄산칼륨(438 mg, 3.17 mmol, 4 eq)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50 ml)와 물(50 ml)사이에 분배한다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 30% EtOAc)하여 정제하면 제목의 화합물과 6-아미노-1-{4-[(5-요오도펜틸)옥시]-2,6-디플루오로페닐}-5-(2,4-디플루오로벤조일)피리딘-2(1H)-온(142 mg)의 3:2 혼합물을 얻으며 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
LC/MS : m/z 483, 575 [M+H]+.
중간체 4H 6-아미노-1-{4-[(5- 클로로펜틸 ) 옥시 ]-2,6- 디플루오로페닐 }-5-(4-플루오로- 벤조일 )피리딘-2(1H)-온
Figure 112008083265310-pct00055
질소 분위기하에서 무수 DMF(6 ml)에 용해한 6-아미노-5-(2,4-플루오로벤조일)-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-피리딘-2(1H)-온(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1-브로모-5-클로로펜탈(0.088 ml, 0.67 mmol, 1.2 eq)과 탄산 칼륨(115 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq)을 가한다. 혼합물을 19시간 동안 40℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하고 EtOAc(20 ml)으로 희석한다. 용액을 물(3 x 20 ml)과 염수(20 ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 20 - 40% EtOAc)하여 정제하면 황색 고체(104 mg)로서 제목의 화합물을 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
LC/MS: m/z 465 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.60 (2H, m), 7.53 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.33 (2H, m), 7.05 (2H, m), 5.72 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.84-1.77 (4H, m), 1.56 (2H, m).
중간체 4J 메탄술폰산 2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 - 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]- 페닐 }-에틸 에스테르
Figure 112008083265310-pct00056
0℃에서 무수 DCM(3 ml)에 현탁한 6-아미노-5-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-1-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1H-피리딘-2-온(150 mg, 0.43 mmol)의 현탁액에 메탄술폰일 염화물(34 ㎕, 0.47 mmol)을 가한 다음 Et3N(120 ㎕, 0.85 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하여 완성시킨다. 반응 혼합물을 DCM(10 ml)으로 희석하고 10% 시트르산(5 ml)으로 세척한 다음, 포화 수성 NaHCO4(5 ml)과 물(5 ml)로 세척한다. DCM층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축한다. 수율 = 183 mg(조 생성물), LCMS 순도 = 85%, m/z = 431 [M+H]+. 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
출발 물질로서 사용되는 알코올은 다음과 같이 제조한다:
초산 2-{4-[6-아미노-5-(4-플루오로-벤조일)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-페닐}-에틸 에스테르(300 mg)을 물(5 ml)과 농 HCl(5 ml)에 용해시키고 1시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각한 다음, 10 ml 물로 희석하고 여과한다. 생성한 고체를 감압하에 건조하여 264 mg의 생성물을 얻는다. m/z = 353 [M+H]+.
출발 물질로서 사용되는 초산 2-{4-(6-아미노-5-(4-플루오로-벤조일)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-페닐}-에틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다:
THF(13 ml)에 용해한 프로피올산(270 ㎕, 4.39 mmol)과 CDI(712 mg, 4.34 mmol)의 용액을 0℃에서 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF(6 ml)에서 초산 2-(4-{[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온이미도일]-아미노}-페닐)-에틸 에스테르(1 g, 2.92 mmol)를 가하고 최대 2시간 동안 반응물을 80℃로 가열한다. 감압하에 냉각하고 증발시킨 후, 조잔재를 메탄올(7 ml)로 음파처리한 후 여과하고, 최소양의 메탄올로 세척하고 회백색 고체를 수집한다(350 mg 조 생성물).
출발 물질로서 사용되는 초산 2-(4-{[3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온이미도일]-아미노}-페닐)-에틸 에스테르은 다음과 같이 제조한다:
3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산 4-클로로-페닐 에스테르(1 g, 2.9 mmol)와 4-아미노펜에틸 알코올(418 mg, 3.08 mmol)을 초산(5 ml)에 용해시키고 24시간 동안 80℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압하에 증발시킨다. 조잔재를 DCM과 Na2CO3사이에 분배한다. DCM층을 염수로 더 세척하고 MgSO4상에서 건조한 후, 감압하에 증발시킨다. 생성물을 아세틸화 생성물 : 알코올의 3:1 혼합물로서 단리시킨다(1 g 조 생성물). 이것을 상기 환화 반응으로 정제하지 않고 취한다. 생성물 m/z = 343[M+H]+, 알코올 m/z = 301 [M+H]+.
중간체 5 6-아미노-1-[2,6- 디플루오로 -4-(4-옥소- 시클로헥실옥시 ) 페닐 ]-5-(4-플 루오로벤조 일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112008083265310-pct00057
1,4-디옥산(10 ml)에 용해한 6-아미노-1-[4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-2,6-디플루오로-페닐]-5-(4-플루오로벤조일)-1H-피리딘-2-온(0.55 g, 1.10 mmol)의 용액에 실온에서 2M 수성 HCl(5 ml)을 가한다. 18시간 동안 계속하여 교반하고, 반응이 완료되면 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석한 후 감압하에 디옥산을 증발시킨다. 잔유 수용액을 EtOAc(2 x 10 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축 건조하여 백색 고체(0.43 g, 86%)로서 원하는 케톤을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 457 [M+H]+,1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 2.05-2.15 (2H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 5.85 (1H, d), 6.70-6.75 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m),
출발물질로서 사용되는 케탈은 다음과 같이 제조한다:
Figure 112008083265310-pct00058
THF(1.5 ml)에 용해한 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(0.5 g, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 6-아미노-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-5-(4-플루오로-벤조일)-1H-피리딘-2-온(WO 03/076405에 기술되어 있는 방법으로 제조)(0.5 g, 1.39 mmol)과 트리페닐포스핀(0.38 g, 1.45 mmol)을 가한다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.29 ml, 1.45 mmol)을 적가하고 18시간 동안 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조하고 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체(0.55 g, 79%)로서 원하는 물질을 얻는다. LCMS 순도 99%, m/z 501 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 3.85-3.90 (4H, m,), 4.35-4.40 (1H, m), 5.85 (1H, d), 6.10-6.20 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m).
중간체 6 6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-1-(4-옥소- 시클로헥실 )-1H-피리딘-2-온
Figure 112008083265310-pct00059
실온에서 1,4-디옥산(60 ml)에 용해한 6-아미노-1-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-플루오로벤조일)-1H-피리딘-2-온(664 mg, 1.78 mmol)의 황색 용액에 2M HCl(14 ml)을 가한다. 생성한 황색 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한 다음 H2O(30 ml)로 희석하고 진공 농축하여 1,4-디옥산을 제거하면 황색 결정 고체를 얻는다. 고체를 여과하여 단리하고, H2O와 공기로 세척하고 건조하면 황색 결정 고체를 얻는다. 수율 = 479 mg, 82%. LCMS 순도 92%, m/z 329 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 1.90-2.30 (8H, m), 5.35 (1H, m), 5.65 (1H, d), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.35-7.45 (2H, m), 11.45 (1H, s).
상기 공정에서 출발 물질로서 사용되는 피리돈 아세탈은 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00060
N2하에 실온에서 0.5M NH3에 용해한 1-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일)-6-에탄술핀-5-(4-플루오로벤조일)-1H-피리딘-2-온(1.046 g, 2.42 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.74 ml, 5.31 mmol)을 가한다. 생성한 황색 용액을 하룻밤 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축하면 황색 고체를 얻으며, 이를 TBME로 분쇄하고, 여과하여 단리하고 TBME로 세척하면 담황색 고체를 얻는다. 수율 = 802 mg, 89%. LCMS 순도 100%, m/z 373 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ:1.90-2.00 (6H, m), 2.60 (2H, m), 4.15 (4H, m), 5.90 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.65 (2H, m).
상기 공정에서 사용되는 술폭시드는 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00061
N2하에 RT에서 CH2Cl2(30 ml)에 용해한 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-에틸술판일-5-(4-플루오로벤조일)-1H-피리딘-2-온(986 mg, 2.36 mmol)의 황색 용액에 m-클로로퍼벤조산(583 mg, 2.60 mmol)을 일부씩 가한다. 생성한 황색 용액을 하룻밤 실온에서 교반한 다음 CH2Cl2(25 ml)로 희석하고 포화 Na2SO3(2 x 30 ml), 포화 NaHSO3(2 x 30 ml), H2O(30 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하면 엷은 황색 오일을 얻는다. 수율 = 1.046 g, 102%, LCMS 순도 96%, m/z 434 [M+H]+.
상기 공정에서 사용되는 황화물은 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00062
N2하에 0℃에서 무수 THF(50 ml)에 용해한 프로피올산(0.94 ml, 15.34 mmol)의 무색 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로펜일아민(2.03 ml, 15.34 mmol)을 가한다. 생성한 무색 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 이후 무수 THF(50 ml)에 용해한 N-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산(4.667 g, 12.79 mmol)의 황색 용액을 0℃에서 5분이상 가한다. 생성한 황색 용액을 실온으로 가온한 다음 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하면 짙은 갈색 오일을 얻는데, 이를 EtOAc(20 ml)로 희석하고 하룻밤 실온에서 방치하면 결정 고체를 얻고 이를 여과하여 단리하고 헵탄과 TBME로 세척한다. 수율 = 216 mg, 여액을 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻고 이를 CH2Cl2(100 ml)에 용해시키고 포화 Na2CO3(3 x 100 ml), H2O(2 x 100 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻는다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% CH2Cl2 내지 30% EtOAc/CH2Cl2)하여 정제하여 TBME로 분쇄한 후 환화된 생성물을 얻는다 수율 = 770 mg, 전제수율 = 986 mg, 19%, LCMS 순도 100%, m/z 418 [M+H]+.
상기 공정에서 사용되는 티오프로피온이미드산은 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00063
실온/N2하에 아세톤(200 ml)에 용해한 N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-티오프로피온아미드(18.8 g, 55.7 mmol)의 용액에 K2CO3(16.1 mg, 117 mmol)을 가한 다음 요오드화 에틸(6.68 ml, 83.6 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온/N2에서 교반한 다음 진공에서 농축하여 갈색 페이스트를 얻고 이를 EtOAc(300 ml)에 용해시키고 H2O(250 ml)로 세척한다. 유기상을 분리하고 수성상을 EtOAc(2 x 150 ml)로 추출한다. 조합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에 농축하여 갈색 오일을 얻는다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 15% EtOAc/헵탄)하여 정제하면 황색 오일을 얻는다. 수율 = 9.94 g, 49%, LCMS 순도 94%, m/z 366 [M+H]+.
상기 공정에서 사용되는 티오프로피온아미드는 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00064
THF(50 ml)에 용해한 4-플루오로아세토페논(6.76 ml, 55.7 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(40 ml)에 현탁 시킨 KOtBu(6.56 g, 58.5 mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. THF(30 ml)에 용해한 8-이소티오시아네이트-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(11.1 g, 55.7 mmol)의 용액을 5분 이상 0℃에서 가하고 생성한 혼합물을 90분 동안 0℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조하여 짙은 갈색 고체를 얻고 이를 다음 단계에서 조 생성물로 사용한다. 수율 = 18.8 g, LCMS 순도 55%, m/z 338 [M+H]+.
상기 공정에서 사용된 이소티오시아네이트는 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00065
탄산 칼륨(13.75 g, 137.4 mmol)을 실온에서 강하게 교반하면서 CH2Cl2(675 ml)과 H2O(330 ml)에 용해한 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아민(13.5 g, 85.9 mmol)의 용액에 가한다. 티오포스겐(8.5 ml, 111.6 mmol)을 5분 이상 적가하고 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 H2O(600 ml)로 희석하고 CH2Cl2(300 ml)로 추출한다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 얻는다. 수율 = 8.5 g, 50% LCMS 순도 47%, m/z 200 [M+H]+.
상기 공정에서 사용된 시클로헥실아민은 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00066
10% Pd(OH)2/C (1 g)를 실온에서 EtOH(400 ml)에 현탁 시킨 N,N-디벤질-N-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아민(21.13 g, 62.7 mmol)의 미세한 현탁액에 가하고, 생성한 혼합물을 배출시키고 H2로 3회 정화시킨 다음 하룻밤 H2(풍선)의 분위기하에 유지한다. 반응 혼합물을 배출시키고 N2로 3회 정화시킨 다음 촉매를 여과하여 제거한다. 여액을 진공에서 농축하여 무색 오일로서 아민을 얻는다. 수율 = 14.34 g, 99%, LCMS (ELS 검출) 순도 100%, m/z 158 [M+H]+.
상기 공정에서 사용된 디벤질아민은 다음과 같이 제조한다.
Figure 112008083265310-pct00067
디벤질아민(27.8 ml, 145 mmol)을 N2하에 실온에서 DCE(350 ml)에 용해한 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(21.5 g, 138 mmol)의 용액에 가한다. 트리아세톡시붕소수화 나트륨(46.7 g, 220 mmol)을 10분이상 부분씩 가하고 첨가가 완료되면 반응물을 하룻밤 실온/N2에서 교반한다. 포화 NaHCO3(300 ml)을 가한 다음 DCM(300 ml)을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 유기상을 분리하고 NaHCO3(300 ml), 염수(300 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축으로 오일을 얻고 이를 헵탄으로 분쇄하여 백색 고체를 얻고 이를 여과하여 단리한다. 수율 = 30.95 g, 67%, LCMS 순도 100%, m/z 338 [M+H]+.
중간체 7 시클로펜틸 (S)-2-( tert - 부톡시카르보닐 -{3,5- 디플루오로 -4-[3-(4-플루오로- 벤조일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -2- 일아미노 ]벤질}아미노-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00068
피리돈은 중간체 3K 의 합성에 기술된 공정의 부산물로서 형성된다. LCMS 순도 80%, m/z 690 [M+H]+.
아미노산 에스테르(중간체 8 내지 16)의 제조
방법 I. 중간체 8, 9, 13, 14와 15의 제조에 사용
Figure 112008083265310-pct00069
방법 Ⅱ. 중간체 10, 11, 12와 16의 제조에 사용
Figure 112008083265310-pct00070
제조된 중간체:
Figure 112008083265310-pct00071
도1에 표시된 화합물의 합성
방법 1(중간체 9 의 예)
단계 1 - 에스테르 형성
Figure 112008083265310-pct00072
0℃에서 DMF(50 ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로피온산(5 g, 19.4 mmol)의 용액에 시클로펜탄올(8.8 ml, 97.15 mmol), EDCI(4.09 g, 21.37 mmol)과 끝으로 DMAP(237 mg, 1.94 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반한다. DMF를 진공에서 제거하여 투명한 오일을 얻는다. 이를 물과 EtOAc사이에서 분리한다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 진공에서 농축한다. 조추출물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 25% EtOAc)하여 정제하면 투명 오일(14.87 g, 55%)로서 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ; 7.09 (1H, d), 5.08 (1H, t), 3.76 (1H, t), 1.50-185 (10H, br m), 1.39 (9H, s), 1.00-1.25 (9H, br m).
단계 2 - 시클로펜틸(2S)-아미노(시클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드(중간체 9)를 얻기 위한 BOC 탈보호
Figure 112008083265310-pct00073
단계 1 생성물(14.87 g, 45.69 mmol)을 DCM(100 ml)에 용해시키고 4M HCl/디옥산(22.8 ml, 91.38 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 조혼합물을 감압하에 농축하여 오랜지색 오일을 얻는다. 이를 Et2O로 분쇄하여 백색 침전물을 얻는다. 이것을 Et2O로 더 세척하여 백색 분말(7.78 g, 65%)로서 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ; 8.45 (3H, br s), 5.22 (1H, t), 3.28 (1H, d), 1.95-1.50 (1OH, br m), 1.30-0.90 (9H, br m).
방법 Ⅱ(중간체 10 의 예)
단계 1 - (1S)-2-(시클로펜틸옥시)-2-옥소-1-페닐에탄아미늄-4-메틸벤젠술포네이트(중간체 10)를 얻기 위한 에스테르 형성
Figure 112008083265310-pct00074
시클로헥산(150 ml)에서의 (S)-페닐글리신(5 g, 33.1 mmol)의 슬러리에 시클로펜탄올(29.84 ml, 331 mmol)와 p-톨루엔 술폰산(6.92 g, 36.4 mmol)을 가한다. 반응물은 딘-스타크 수용기에 넣고 135℃로 가열하여 완전히 용해시킨다. 12시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하여 백색 고체 침전물을 얻는다. 고체를 여과하고 EtOAc로 세척한 후 감압하에 건조하여 백색 분말(11.01 g, 85%)로서 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ; 8.82 (2H, br s), 8.73 (1H, br s), 7.47 (7H, m), 7.11 (2H, d), 5.25 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.87-1.36 (8H, m).
중간체 1112는 시클로펜탄올 대신에 각각 2-인단올과 α-노르보르네올을 사용하여 제조한다(방법 Ⅱ를 통하여). 유사한 방법으로, 중간체 1314는 각각 디메틸아미노에탄올과 4-(2-히드록시에틸)-몰포린을 사용하여 제조한다(방법 I을 통하여). 중간체 15는 방법 I을 통하여 판매되고 있는 Z-Dab(Boc)-OH(N-α-Z-N-Y-Boc-L-2,4-디아미노부티르산)를 사용하여 제조한다.
상기 중간체들의 대응하는 (R)-아미노산 에스테르는 적당하게 판매되고 있는 (R)-아미노산으로 출발하여, 상기한 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 더불어 대응하는 류신과 페닐글리신 tert-부틸 에스테르는 판매되고 있고 적당히 직접 사용한다.
실시예 1 시클로펜틸 (S)-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 } 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00075
20% TFA/DCM 용액에서 중간체 3A (80 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조하고 제조용 HPLC하여 정제하면 원하는 생성물을 얻는다. 수율 = 33 mg(40%), LCMS 순도= 100% m/z 540 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1.21-1.82 (8H, m), 4.01-4.14 (2H, m), 5.11-5.21 (2H, m), 5.64 (1H, d), 7.21-7.54 (13H, m), 7.62 (1H, d), 10.16 (2H, br s).
다음 실시예들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 2 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00076
중간체 3D 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 554 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1.22-1.83 (8H, m), 3.10 (1H, m), 4.45 (3H, m), 5.19 (1H, m), 5.85 (1H, d), 7.35-7.74 (14H, m), 7.82 (1H, br s), 9.96 (1H, br s).
실시예 3 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00077
중간체 3G 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 520 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1.10 (6H, m), 1.70-2.11 (11H, m), 4.14-4.53 (3H, m), 5.42 (1H, m, CH), 5.90 (1H, d), 7.49-7.91 (9H, m), 9.83 (2H, br s).
실시예 4 시클로펜틸 (S)-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 } 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00078
중간체 3C 로부터, LCMS 순도 97%, m/z 554 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.30-1.81 (8H, m), 2.25 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.34 (1H, s), 5.08 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.03-7.38 (10H, m), 7.46-7.61 (3H, m).
실시예 5 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00079
중간체 3F 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 568 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1.09-1.77 (8H, m), 2.30 (3H, s), 2.95 (1H, m), 3.14 (2H, s), 4.19-4.42 (3H, m), 5.02 (1H, m), 5.69 (1H, d), 7.19-7.51 (11H, m), 7.68 (2H, m), 9.79 (2H, br s).
실시예 6 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00080
중간체 3J 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 534 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0.71 (6H, m), 1.32-1.70 (11H, m), 2.09 (3H, s), 3.72-4.14 (3H, m), 5.03 (1H, m), 5.50 (1H, d), 7.00-7.29 (6H, m), 7.46 (2H, m), 9.40 (2H, br s).
실시예 7 시클로펜틸 (S)-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 } 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00081
중간체 3B 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 558 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1.33-1.89 (8H, m), 3.71 (2H, m), 4.28 (1H, s), 5.04 (1H, m), 5.61 (1H, d), 6.91 (1H, br s), 7.18-7.60 (13H, m), 10.05 (1H, br s).
실시예 8 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00082
중간체 3E 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 572 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1.08-1.76 (8H, m), 2.95 (1H, t), 4.11-4.40 (3H, m), 4.98 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.89 (1H, br s), 7.13-7.50 (12H, m), 7.65 (1H, m), 9.64-10.12 (2H, br s).
실시예 9 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00083
중간체 3I 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 538 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0.79 (6H, m), 1.39-1.78 (11H, m), 3.84-4.22 (3H, m), 5.10 (1H, m), 5.59 (1H, d), 6.79 (1H, br s), 7.03-7.18 (2H, m), 7.21-7.42 (4H, m), 7.56 (2H, m), 9.54 (1H, br s), 9.92 (1H, br s).
실시예 10 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로벤질아미노 }-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00084
중간체 3K 로부터, LCMS 순도 94%, m/z 591 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO), δ: 1.20-1.90 (10H, m), 3.10 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.40-4.50 (4H, m), 5.20 (1H, m), 5.90 (1H, d), 7.35-7.50 (7H, m), 7.65-7.70 (5H, m), 9.50 (1 H, br)
실시예 11 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로벤질아미노 }-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00085
중간체 3L 로부터, LCMS 순도 96%, m/z 574 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0.95-1.15 (6H, m), 1.65-2.05 (11H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.85 (1H, d), 7.10-7.20 (2H, m), 7.45-7.55 (4H, m).
실시예 12 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00086
L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 16) (218 mg, 0.54 mmol), K2CO3(192 mg, 1.39 mmol), NaI(108 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 THF(2 ml)에 용해한 메실레이트 중간체 4A (170 mg, 0.35 mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 DMF(2 ml)로 희석하고 교반하면서 18시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 THF를 감압하에 농축하여 제거한다. 잔재를 EtOAc(20 ml)로 희석하고 물(10 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발건조한다. 제조용 HPLC하여 정제하면 원하는 생성물을 얻는다. 수율 = 57 mg, 15%. LCMS 순도 97%, m/z 612 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.30-2.00 (8H, m), 2.30 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.25 (2 H, m), 4.40 (1H, m), 5.20 (1H, m), 5.85 (1H, d), 6.90 (2H, m), 7.10 (2H, d), 7.20-7.45 (7H, m), 7.65 (2H, m), 7.75 (1H, m).
다음 화합물은 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 13 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00087
중간체 4E 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 10) 으로부터, LCMS 순도 96%, m/z 620 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.40-1.65 (5H, m), 1.80 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.30 (2H, m), 3.15 (1 H, m), 3.30 (1H, m), 4.25 (2H, m), 5.25 (1H, s), 5.40 (1H, m), 5.90 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.30 (2H, t), 7.55 - 7.60 (5H, m), 7.65 (2H, m) 7.75 (1H, d).
실시예 14 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00088
중간체 4E 와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 16) 으로부터, LCMS 순도 97%, m/z 634 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.30-2.00 (8H, m), 2.30 (2H, m), 3.10 (1 H, m), 3.40 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.40 (1H, m), 5.20 (1H, m), 5.85 (1H, d), 6.90 (2H, m), 7.10 (2H, d), 7.20-7.45 (7H, m), 7.65 (2H, m), 7.75 (1H, m).
실시예 15 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤질 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00089
중간체 4E 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 96%, m/z 600 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.10 (6H, m), 1.70-2.0 (12H, m), 2.30 (2 H, m), 4.10 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.40 (1H, m), 5.40 (1H, m), 5.85 (1H, d), 6.90 (2H, m). 7.10 (2H, d), 7.60. (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.75 (1H, m).
실시예 16 에틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 - 1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00090
중간체 4E 와 L-류신 에틸 에스테르 LCMS 순도 98%, m/z 560 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.10-1.20 (6H, m), 1.45-1.55 (3H, t), 1.65-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.55 (1H, m), 4.35-4.50 (4H, m), 6.00 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.45-7.55 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.95 (1H, d).
실시예 17 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00091
중간체 4D 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 10) LCMS 순도 100%, m/z 634 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.20-1.80 (8H, m), 2.0 (2H, m), 2.20 (3H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.10 (2H, m), 5.10 (1H, m), 5.30 (1H, s), 5.60 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (8H, m), 9.65 (1H, m).
실시예 18 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00092
중간체 4D 와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염(중간체 16) LCMS 순도 97%, m/z 648 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.20-1.90 (9H, m), 2.25 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.45 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.40 (1H, d), 5.20 (2H, m), 5.82 (1H, d), 6.95 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.30-7.50 (7H, m), 7.75 (1H, d).
실시예 19 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00093
중간체 4D 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 614 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.90 (6H, m), 1.60-1.70 (10H, m), 1.90 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 4.10 (1H, s), 4.20 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.60 (1H, d).
실시예 20 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐 아세테이트
Figure 112008083265310-pct00094
중간체 4F 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 10) 으로부터, LCMS 순도 91%, m/z 638 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.50-2.10 (8H, m), 2.30 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.33 (2H, m), 5.40 (1H, m), 5.56 (1 H, m), 5.90 (1H, d), 7.20 (1H, d) 7.40-7.75 (9H, m), 9.85 (2H, m).
실시예 21 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }- 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00095
중간체 4F 와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 16) 으 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 652 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.10-1.80 (9H, m), 2.15 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.40 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.25-7.58 (9H, m), 9.34 (2H, m).
실시예 22 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00096
중간체 4F 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 87%, m/z 618 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.0 (6H, m), 1.75 (9H, m), 1.95 (2H, m), 2.20 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.26 (2H, m), 5.33 (1H, m), 5.80 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.40-7.65 (4H, m), 9.13- 9.25 (2H, m).
실시예 23 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]- 펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00097
중간체 4B 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 10) 으 로부터, LCMS 순도 95%, m/z 584 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.25-1.55 (5H, m), 1.60-1.85 (3H, m), 2.15 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.15 (1H, m), 4.05 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.25 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.00 (2H, m), 7.15 (4H, m), 7.40-7.50 (7H, m), 7.55 (1H, d).
실시예 24 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00098
중간체 4B 와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 (중간체 16) 로부터, LCMS 순도 93%, m/z 598 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.50-2.10 (8H, m), 2.50 (2H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.40-5.45 (1H, m), 6.05-6.10 (1H, d), 7.40-7.65 (11H, m), 7.85 (2H, m). 7.90 (1H, m).
실시예 25 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00099
중간체 4B 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 97%, m/z 564 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.90 (6H, m), 1.60-1.75 (10H, m), 1.90 (2H, m), 2.15 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.15 (2H, m), 5.30 (1H, m), 5.70 (1H, d). 7.15 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.35 (2H, t), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, m) 9.05- 30 (2H, m).
실시예 26 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일- 펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐아세테이트
Figure 112008083265310-pct00100
중간체 4A 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 10) 으로부터, LCMS 순도 95%, m/z 598 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.30 2.20 (10H, m), 2.30 (3H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 4.15 (2H, m), 5.20 (1H, m), 5.30 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.10 (2H, d), 7.25-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55 (5H, m), 9.70 (2H, m).
실시예 27 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00101
중간체 4A 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 89%, m/z 578 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.95 (6H, m), 1.55-2.25 (12H, m), 2.30 (3H, m), 2.75-3.30 (2H, m), 4.15 (3H, m), 5.25 (1H, m), 5.70 (1H, d). 7.15 (2H, d), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40 - 7.50 (2H, m).
실시예 28 시클로펜틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]- 펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐 아세테이트
Figure 112008083265310-pct00102
중간체 4C 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 10) 으로부터, LCMS 순도 99%, m/z 602 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.35-2.15 (10H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 4.10 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.40 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.10 (2H, d), 7.25-7.30 (4H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55 (5H, m), 9.70 (2H, m).
실시예 29 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00103
중간체 4C 와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 16) 으로부터, LCMS 순도 99%, m/z 616 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.10-1.80 (8H, m), 2.20 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.40 (1H, m), 5.05 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.20-7.55 (11H, m), 9.70 (2H, m).
실시예 30 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00104
중간체 4C 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 99%, m/z 582 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.95 (6H, m), 1.65-2.15 (13H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 4.15 (3H, m), 5.30 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.25-7.55 (6H, m), 9.24 (2H, m)
실시예 31 시클로펜틸 (S)-2-(4-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 시클로헥실아미노 )-4- 메틸펜타노에이트 리플루오로아세테이트
Figure 112008083265310-pct00105
MeOH(1.2 ml)에 현탁 시킨 중간체 5 (120 mg, 0.263 mmol)와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 토실레이트 염 (중간체 16) (98 mg, 0.263 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 NaCNBH3(66 mg, 1.05 mmol)을 가한다. 18시간 동안 실온에서 계속하여 교반하고, 반응이 완료되면 반응 혼합물을 농축 건조하고 EtOAc(10 ml)과 물(10 ml)사이에 분배한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축 건조하고 제조용 HPLC하여 정제한다. 이로서 TFA 염으로서 원하는 생성물을 얻는다. 수율 = 37 mg(18%).
LCMS 순도 97%, m/z 674 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.10-2.20 (16H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.75 (2H, dd), 7.05-7.25 (7H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d)
다음 실시예들은 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 32 시클로펜틸 (2S)-[(4-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 시클로헥실 )아미노]( 페닐 )아세테이트
Figure 112008083265310-pct00106
중간체 5 (120 mg, 0.263 mmol)와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 10) 로부터, LCMS 순도 97%, m/z 660 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.30-1.80 (14H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.05-5.10 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.75-6.85 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m).
실시예 33 시클로펜틸 (S)-2-(4-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 시클로헥실아미노 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00107
중간체 5 (120 mg, 0.263 mmol)와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 640 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0.95-1.05 (6H, m), 1.50-2.00 (16H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.40 and 4.75 (0.5H each, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.75 (1H, d), 6.85-6.95 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m).
실시예 34와 35 시클로펜틸 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥 소-2H-피리딘-1-일] 시클로헥실 아미노}-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00108
중간체 6 (50 mg, 0.15 mmol)을 실온/N2하에 MeOH(10 ml)에 용해한 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르(89 mg, 0.38 mmol)의 무색 용액에 가하고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 빙상 AcOH을 적가하여 pH 6으로 조정한 다음 NaCNBH3(38 mg, 0.61 mmol)을 가한다. 생성한 무색 용액을 하룻밤 실온에서 교반한 다음 포화 NaHCO3(20 ml)으로 주의하여 냉각하고 CH2Cl2(3 x 15 ml)로 추출한다. 조합된 유기상을 2M HCl(2 x 20 ml), 염수(20 ml)로 세척하고 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 크림상 무색 고체를 얻는다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 기울기 용리 40 - 100% EtOAc/헥산)하여 정제하면 두 이성질체, 백색 고체(수율 = 39 mg, 47%)로서 이성질체 1( 실시예 34) LCMS 순도 100%, m/z 546 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.40-2.05 (16H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 5.10- 5.20 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.15-7.40 (7H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m)과 무색 필름(수율 = 15 mg, 18%)으로 이성질체 2 (실시예 35) LCMS 순도 97%, m/z 546 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.25-1.85 (12H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.45-2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.65 (1H, d), 7.20-7.35 (7H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m)로서 분리할 수 있는 원하는 물질을 얻는다.
실시예 36 tert -부틸 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐 아세테이트
Figure 112008083265310-pct00109
중간체 4F 와 L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 93%, m/z 626 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.30 (9H, s), 2.15 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.70 (1H, d), 6.75 (2H, d), 7.02 (2H, m), 7.30-7.50(7H, m).
실시예 37 tert -부틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }- 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00110
중간체 4F 와 L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 97%, m/z 640 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.25 (9H, s), 2.16 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 3.15-3.25 (2H, m), 3.35 (1H, dd), 4.10 (2H, m), 4.20 (1H, m), 5.71 (1H, d), 6.79 (2H, d), 7.02 (2H, t), 7.20-7.30 (5H, m), 2H (2H, m).
실시예 38 tert -부틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00111
중간체 4F 와 L-류신 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 97%, m/z 606 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0.95 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.61 (1H, m), 1.75 (2H, m), 2.15 (2H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.88 (1H, m), 4.13 (2H, m), 4.20 (1H, m), 5.40 (1H, s), 5.75 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.00 (2H, t), 7.40 (2H, m).
실시예 39 tert -부틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노에이트
Figure 112008083265310-pct00112
중간체 4C 와 L-류신 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 91 %, m/z 570 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0.95 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.65 (1H, m), 2.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.85 (1H, m), 4.15 (2H, m), 5.75 (1H, d), 7.00-7.20 (6H, m), 7.35 (2H, m).
실시예 40 2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일 (2S)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 페닐 )아세테이트
Figure 112008083265310-pct00113
중간체 4F 와 L-페닐글리신 인단일 에스테르 (중간체 11) 로부터, LCMS 순도 96%, m/z 686 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7.55-7.47 (2H, m), 7.46- 7.31 (5H, m), 7.22-7.10 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=9.6 Hz), 5.82 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.57-5.51 (1H, m), 4.37 (1H, s); 4.13 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.32-3.21 (2H, m), 3.05-2.98 (1H, m), 2.80-2.63 (3H, m), 2.05-1.97 (2H, m).
실시예 41 2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일 (2R)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플 루오로벤조일 )-2-옥소-피리딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노](페닐)아세테이트
Figure 112008083265310-pct00114
중간체 4F 와 D-페닐글리신 인단일 에스테르로부터, LCMS 순도 94%, m/z 686 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7.56-7.47 (2H, m), 7.38-7.31 (5H, m), 7.28-7.14 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=9.6 Hz), 5.82 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.57-5.52 (1H, m), 4.37 (1H, s), 4.13 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.31-3.21 (2H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.78-2.64 (3H, m), 2.06-1.99 (2H, m).
실시예 42 시클로펜틸 (2R)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 페닐 )아세테이트
Figure 112008083265310-pct00115
중간체 4F 와 D-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르로부터, LCMS 순도 95%, m/z 638 [M+H]+.
실시예 43 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일(2S)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 페닐 )아 세테이트
Figure 112008083265310-pct00116
중간체 4F 와 L-페닐글리신 노르보르네일 에스테르 (중간체 12) 로부터, LCMS 순도 97%, m/z 664 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7.50-7.21 (7H, m), 7.02 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.75 (2H, d, J=9.6 Hz), 5.70 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.50 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.32-4.26 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.71-2.56 (2H, m), 2.24-1.90 (4H, m), 1.64-1.06 (8H, m).
실시예 44 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일(2S)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 페닐 )아세테이트
Figure 112008083265310-pct00117
중간체 4F 와 D-페닐글리신 노르보르네일 에스테르로부터, LCMS 순도 98%, m/z 664 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7.42-7.17 (7H, m), 7.00 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J=9.1 Hz), 5.69 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.49 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.32-4.26 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.70-2.52 (2H, m), 2.18-1.86 (4H, m), 1.63-0.92 (8H, m).
실시예 45 tert -부틸(S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ] 페닐 아세테이트
Figure 112008083265310-pct00118
중간체 4E 와 L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 100%, m/z 608 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7.55-7.47 (3H, m), 7.30-7.21 (6H, m), 7.09 (1H, t, J=8.7 Hz), 6.61 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.81 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.18 (1H, s), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.75-2.69 (1H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.96-1.88 (2H, m); 1.32 (9H, s)
실시예 46 2-(디메틸아미노)에틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00119
중간체 4F 중간체 13 으로부터, LCMS 순도 90%, m/z 621 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 10.18 (1H,br s), 9.50 (1H, br s),7.57 (1H, q, J=7.8Hz), 7.39 (2H, m),7.37-7.15 (3H, m), 7.04 (2H, m), 5.73 (1H, d, J=9.6Hz), 4.59- 4.46 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=9.0Hz), 4.11 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.86 (6H, s), 2.14 (2H, m), 1.74 (2H, m), 0.92 (8H, m).
실시예 47 2- 몰포린 -4- 일에틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥 소피리 딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00120
중간체 4F 중간체 14 로부터, LCMS 순도 90%, m/z 621 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.57 (1H, q, J=7.5 Hz), 7.40 (2H, m), 7.26-7.17 (3H, m), 7.06 (2H, d, J=10.8 Hz), 5.74 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.53 (2H, m), 4.21 (4H, m), 3.80 (4H, m), 3.37 (2H, m), 3.17 (4H, m), 2.15 (2H, m), 1.75 (3H, m), 0.94 (6H, br s).
실시예 48 시클로펜틸 (2S)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 시클로헥실 )아세테이트
Figure 112008083265310-pct00121
중간체 4F 와 L-시클로헥실글리신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 9) 로부터, LCMS 순도 95%, m/z 664 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 9.15 (1H, br s), 8.95 (1H, br s), 7.62-7.52 (1H, m), 7.46-7.31 (2H, m),7.27-7.20 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=10.2Hz), 5.74 (1H, d, J=9.6Hz), 5.30-5.25 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=5.7Hz), 4.10-3.95 (1H, m), 3.25 -2.95 (2H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 2.00-1.50 (15H, m),1.30-1.00 (4H, m), 0.95-0.75 (1H, m)
실시예 49 tert -부틸(2S)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 시클로헥실 )아세테이트
Figure 112008083265310-pct00122
중간체 4F 와 L-시클로헥실글리신 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 95%, m/z 632 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 9.10 (1H, br s), 8.85 (1H, brs), 7.62-7.52 (1H, m), 7.45-7.31 (2H, m), 7.28-7.20 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=10.2Hz), 5.74 (1H, d, J=9.6Hz), 4.20 (2H, t, J=5.9Hz), 3.95-3.85 (1H, m), 3.25-2.95 (2H, m),2.20-2.07 (2H, m), 2.00-1.60 (6H, m), 1.51 (9H, s),1.35-1.07 (4H, m),1.00-0.85 (1H, m).
실시예 50 시클로펜틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소 피리딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)-D- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00123
중간체 4F 와 D-류신 시클로펜틸 에스테르로부터, LCMS 순도 95%, m/z 618 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 10.10 (1H, br s), 9.40-9.10 (2H, m), 8.15 (1H, br s), 7.62-7.52 (1H, m), 7.47-7.31 (2H, m), 7.28-7.12 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=10.5Hz), 5.73 (1H, d, J=9.6Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 4.25-4.00 (3H, m), 3.30-3.00 (2H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.95-1.80 (2H, m), 1.75-1.55 (10H, m), 1.00-0.90 (6H, m).
실시예 51 tert -부틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피 리딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)-D- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00124
중간체 4F 와 D-류신 tert-부틸 에스테르로부터, LCMS 순도 95%, m/z 606 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 9.30-9.00 (2H, m), 7.62-7.52 (1H,m), 7.47-7.32 (2H, m), 7.28-7.12 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=10.2Hz), 5.73 (1H, d, J=9.6Hz), 4.20 (2H, t, J=5.7Hz), 3.99 (1H, br s), 3.25-2.95 (2H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.80-1.60 (3H, m), 1.49 (9H, s), 0.95 (6H, d, J=4.8Hz).
실시예 52 시클로펜틸 (2S)-4-아미노-2-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노] 부타노에이트
Figure 112008083265310-pct00125
중간체 4F 중간체 15 로부터, LCMS 순도 90%, m/z 605 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7.46-7.55 (2H, m), 7.12 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.6 Hz), 5.81 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.37-5.44 (1H, m), 4.20-4.31 (4H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 2.25-2.49 (4H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 1.65-1.89 (7H, m).
실시예 53 시클로펜틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소 피리딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 펜틸 )-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00126
중간체 4G 로부터, 질소 분위기하에 무수 DMF(3 ml)에 용해한 6-아미노-1-{4-[(5-클로로펜틸)옥시]-2,6-디플루오로페닐}-5-(2,4-디플루오로벤조일)피리딘-2-(1H)-온(138 mg, 0.29 mmol)의 용액에 시클로펜틸 L-류시네이트(중간체 8)(284 mg, 1.43 mmol, 5 eq), 요오드화 나트륨(86 mg, 0.57 mmol), 2 eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.052 ml, 0.29 mmol, 1 eg)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, EtOAc(25 ml)로 희석한다. 용액을 물(2 x 25 ml)과 염수(25 ml)로 희석한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 3 - 4% MeOH)한 다음 제조용 HPLC 하여 정제하 면 크림상 착색 고체(96 mg, 52% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 646 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.56-7.47 (2H, m), 7.13 (2H, m), 6.88 (2H, m), 5.82 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.23 (1H, t, J=4.1 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.28 (1H, m), 2.61-2.51 (2H, m), 1.95-1.41, (17H, br m), 0.98-0.93 (6H, m).
실시예 54 tert -부틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 펜틸 )-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00127
중간첸 4G 로부터 질소분위기하에 무수 DMF(3 ml)에 용해한 6-아미노-1-{4-[(5-클로로펜틸)옥시]-2,6-디플루오로페닐}-5-(2,4-디플루오로벤조일)피리딘-2(1H)-온(96 mg, 0.20 mmol)의 용액에 tert-부틸 L-류시네이트 염화수소산(198 mg, 0.99 mmol, 5 eq), 요오드화 나트륨(60 mg, 0.40 mmol, 2 eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.072 ml, 0.40 mmol, 2 eq)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 ml)로 희석한다. 용액을 물(2 x 20 ml)과 염수(20 ml)로 세척하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 1 - 3% MeOH)한 다음 제조용 HPLC하여 정제하면 백색 고체(23 mg, 18% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 634 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.56-7.47 (2H, m), 7.14 (2H, m), 6.89 (2H, m), 5.81 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.19 (1H, m), 2.60-2.53 (2H, m), 1.89-1.84 (2H, m), 1.72-1.41 (16H, m), 0.96 (6H, m).
실시예 55 시클로펜틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 펜틸 )-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00128
중간체 4H 로부터, 질산 분위기하에 무수 DMF(3 ml)에 용해한 6-아미노-1-{4-[(5-클로로펜틸)옥시]-2,6-디플루오로페닐}-5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2(1H)-온(99 mg, 0.21 mmol)의 용액에 시클로펜틸 L-류시네이트 (중간체 8) (212 mg, 1.06 mmol, 5 eq), 요오드화 나트륨(64 mg, 0.43 mmol, 2 eq)와 N,N-디이소프로필에틸아민(0.039 ml, 0.21 mmol, 1 eq)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, EtOAc(25 ml)로 희석한다. 용액을 물(2 x 25 ml)과 염수 (25 ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 2% MeOH)한 다음 제조용 HPLC하여 정제하면 황색 고체(64 mg, 48% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 628 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.71 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.62 (2H, m), 7.26 (2H, m), 6.89 (2H, m), 5.81 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.23 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.28 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.91-1.48 (17H, m), 0.98-0.93 (6H, m).
실시예 56 시클로펜틸 N-({4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일] 펜옥시 }아세틸)-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00129
LC/MS: m/z 564 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.56 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.38-7.24 (4H, m), 7.15 (2H, m), 5.69 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.09 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.63 (2H, m), 4.31 (1H, m), 1.84-1.79 (2H, m), 1.66-1.53 (9H, m), 0.92-0.86 (6H, m).
질소 분위기하에 무수 DMF(3 ml)에 용해한 6-아미노-5-(4-플루오로벤조일)-1-(4-히드록시페닐)피리딘-2(1H)-온[WO 03/076405](100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 시클로펜틸 N-(브로모아세틸)-L-류시네이트(109 ml, 0.34 mmol, 1.1 eq)와 탄산 칼륨(51 mg, 0.37 mmol, 1.2 eq)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고 물 (20 ml)에 가한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하고, 조합된 추출물을 물(2 x 40 ml)과 염수(40 ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 3% MeOH) 하여 정제한 다음, 최소의 MeOH로 분쇄하여 백색 고체(91 mg, 52% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
시클로펜틸 N-(브로모아세틸)-L-류시네이트는 일단계로 시클로펜틸 L-류시네이트로부터 합성하며, 이의 상세한 설명은 하기에서 기술한다.
Figure 112008083265310-pct00130
DCM(6 ml)에 용해한 시클로펜틸 L-류시네이트 (중간체 8) (568 mg, 2.84 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.24 ml, 2.84 mmol)과 염화 브로모아세틸(1.44 ml, 3.13 mmol, 1.1 eq)을 적가한다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, DCM(50 ml)으로 희석하고 물(50 ml)과 염수(50 ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 제목의 화합물(902 mg)을 함유하고 조혼합물을 얻으며 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다. LC/MS: m/z 320/322 [M+H]+.
실시예 57 시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00131
중간체 4J 와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 로부터, LC/MS: m/z 534 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.56 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.38-7.24 (4H, m), 7.15 (2H, m), 5.69 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.09 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.63 (2H, m), 4.31 (1H, m), 1.84-1.79 (2H, m), 1.66-1.53 (9H, m), 0.92- 0.86 (6H, m).
다음 실시예들은 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 58 tert -부틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00132
중간체 4J 와 L-류신 t-부틸 에스테르로부터, LC/MS: m/z 522 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40-9.10 (2H,m), 7.59-7.44 (5H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 5.71 (1H, d, J=9.6Hz), 4.00 (1H, br s), 3.40-3.28 (1H, m), 3.25-3.15 (1H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 1.80-1.70 (3H, m), 0.96 (6H, d, J=5.1Hz).
실시예 59 시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(2,4- 디플루오로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00133
실시예 59는 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산 4-클로로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 합성한다. LC/MS: m/z 552 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (1H, br s), 9.35 (2H, br s), 7.55-6.95 (8H, m), 5.72 (1H, d, J=9.9Hz), 5.27 (1H, t, J=5.7Hz), 4.15-4.00 (1H, m), 3.41-3.15 (2H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 1.96-1.80 (2H, m), 1.78-1.55 (9H, m), 0.95 (6H, d, J=5.1Hz).
실시예 60 tert -부틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(2,4- 디플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥 소피리 딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00134
실시예 60은 3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산 4-클로로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 합성한다. LC/MS: m/z 540 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (1H, br s), 9.30 (2H, br s), 7.55-6.94 (8H, m), 5.72 (1H, d, J=9.6Hz), 4.05-3.93 (1H, m), 3.40-3.10 (2H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 1.80-1.65 (3H, m), 1.50 (9H, s), 0.96 (6H, d, J=5.1 Hz).
실시예 61 시클로펜틸 (2S)-{[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥 소피리 딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]아미노}( 페닐 ) 에타노에이트
Figure 112008083265310-pct00135
중간체 4J 와 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 10) 로부터, LC/MS: m/z 554 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.35 (1H, br s), 7.60-7.13 (14H, m), 5.91 (1H, d, J=10.2Hz), 5.22-5.14 (1H, m), 4.36 (1H, s), 3.00-2.85 (4H, m), 2.16 (1H, br s), 1.99-1.43 (8H, m).
실시예 62 tert -부틸 (2S)-{[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥 소피리 딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]아미노}( 페닐 ) 에타노에이트
Figure 112008083265310-pct00136
중간체 4J 와 L-페닐글리신 t-부틸 에스테르로부터, LC/MS: m/z 542 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.30 (1H, br s), 7.51-7.45 (3H, m), 7.38 (2H, d, J=6.9Hz), 7.27-7.04 (9H, m), 5.82 (1H, d, J=9.6Hz), 4.20 (1H, s), 2.86-2.75 (4H, m), 2.04 (1H, br s), 1.31 (9H, s).
실시예 63 시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 메틸페닐 )카르보닐]-2- 옥소 피리딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00137
실시예 63 중간체 4J 에 사용된 유사한 방법으로 제조한, 3-(4-메틸-페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산 4-클로로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 59 와 유사한 방법으로 제조한다. LC/MS: m/z 530 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J=9.9Hz), 7.47 (4H, m), 7.26 (4H, m), 5.89 (1H, d, J=9.9Hz), 5.20 (1H, m), 3.25 (1H, t, J=7.2Hz), 2.87 (4H, m), 2.44 (3H, s), 1.99-1.53 (9H, m), 1.42 (2H, t, J=6.3Hz), 0.91 (6H, m).
실시예 64 시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 메톡시페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00138
실시예 64 중간체 4J 에 사용된 유사한 방법으로 제조한, 3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산 4-클로로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 59 와 유사한 방법으로 제조한다. LC/MS: m/z 546 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (1H, d, J=9.9Hz), 7.55 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=6.9 Hz), 5.90 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.18 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.24 (1H, t, J=7.2 Hz), 2.87 (4H, m), 1.97-1.53 (9H, m), 1.43 (2H, t), 0.90 (6H, m).
실시예 65 시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 클로로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00139
실시예 65 중간체 4J 에 사용된 유사한 방법으로 제조한, 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-티오프로피온이미드산 4-클로로-페닐 에스테르를 사용하여 실시예 59 와 유사한 방법으로 제조한다. LC/MS: m/z 551 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (7H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 5.82 (1H, d, J=9.9 Hz), 5.11 (1H, m), 3.17 (1H, t, J=7.5 Hz), 2.78 (4H, m), 1.92-1.43 (9H, m), 1.35 (2H, t), 0.82 (6H, dd).
실시예 66 시클로펜틸 N-[3-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3- 플루오로펜옥시 )프로필]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00140
실시예 66 은 6-아미노-5-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-1-[2-플루오로-4-히드 록시-페닐]-1H-피리딘-2-온[WO 03/076405]을 사용하여 실시예 25 와 유사한 방법으로 제조한다. LCMS 순도 97%, m/z 582 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 7.57 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=9.6Hz), 7.34 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=11.9, 2.3Hz), 7.00 (1H, dd,J= 9.7, 2.3Hz), 5.70 (1H, d, J=9.6Hz), 5.12 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=6.2Hz), 3.14 (1H, m), 2.68 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.88-1.82 (4H, m), 1.67-1.57 (7H, m), 0.88 (6H, t, J=7.2Hz).
실시예 67 시클로펜틸 N-[3-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일} 페닐 )프로필]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00141
실시예 61은 3-(4-아미노-페닐)-프로판-1-올을 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 합성한다. LC/MS: m/z 548 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (2H, br s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.50-7.42 (3H, m), 7.39-7.25 (4H, m), 5.70 (1 H, d, J=9.6Hz), 5.28-5.24 (1H, m), 4.04 (1H, br s), 3.35-2.85 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.10-1.80 (4H, m), 1.75-1.55 (1OH, m), 0.93 (6H, d, J=3.4Hz).
질소 분위기하에 메탄올(30 ml)에 용해한 4-니트로 신나밀 알코올(2 g, 11.1 mmol)의 용액에 래니 니켈(물에서 2 ml 슬러리)을 가한다. 반응물을 수소가스에 노출시킨 다음 12시간 동안 수소 분위기하에 교반하여 반응을 완료시킨다. 반응 혼합 물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 메탄올과 초산 에틸로 세척한다. 여액을 감압하에 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(8:2 EtOAc:헥산)하여 정제하면 황색 고체로서 원하는 생성물(1.68 g, 95 %)을 얻는다.
실시예 68 시클로펜틸 N 2 -[3-(4-{6-아미노-5-[(2,4- 디플루오로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일}-3,5- 디플루오로펜옥시 )프로필]-L- 리시네이트
실시예 68은 L-리신(Z)-시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 62와 유사한 방법으로 합성한다. LC/MS: m/z 633 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.12 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.8 Hz), 5.81 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.33 - 5.40 (1H, m), 4.25 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.10 - 4.16 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.27 - 2.35 (2H, m), 1.63 - 2.12 (16H, m).
실시예 69 tert -부틸 N 2 -[3-(4-{6-아미노-5-[(2,4- 디플루오로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일}-3,5- 디플루오로펜옥시 )프로필]-L- 리시네이트
Figure 112008083265310-pct00143
실시예 69는 L-리신(Z)-t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 52와 유사한 방법으로 합성한다. LC/MS: m/z 621 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.48 (2H, dd, J=9.7, 2.7 Hz), 7.12 (2H, t, J=8.6Hz), 6.88 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.81 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.15 (H, t, J=6.6 Hz), 2.76 - 2.87 (3H, m), 2.68 (1 H, dt, J=11.5, 6.9 Hz), 1.97 - 2.05 (4H, m), 1.64 (4H, dt, J= 6.1Hz), 1.01 (9H, s).
실시예 70 시클로펜틸 N-[2-(3-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L- 류시네이트
Figure 112008083265310-pct00144
실시예 70 중간체 4J (3-아미노펜에틸 알코올 사용 대신)와 L-류신 시클로펜틸 에스테르 (중간체 8) 와 유사한 방법을 사용하여 합성한다.
LC/MS: m/z 534 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40-9.00 (2H, m), 7.65-7.44 (5H, m), 7.38-7.11 (4H, m), 5.72 (1H, d, J=9.9Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 4.10-4.00 (1H, m), 3.45-3.15 (2H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 1.95-1.80 (2H, m), 1.75-1.55 (9H, m), 9.93 (6H, d, J=4.8Hz).
실시예 71 시클로펜틸 (S)-2-{3,5- 디플루오로 -4-[3-(4- 플루오로벤조일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로 피리딘-2- 일아미노 ] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피오네이트
Figure 112008083265310-pct00145
20% TFA/DCM(0.5 ml)에 용해한 중간체 7 (20 mg)의 용액을 1시간 동안 실온에서 방치한다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 N2의 온화한 유동하에 송풍하여 증발 건조시킨다. DCM(0.5 ml)을 가하고 N2하에 송풍한다. N2하에 하룻밤 계속하여 건조한다. 수율 = 20 mg, 98%.
LCMS 순도 96%, m/z 590 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.75 -1.33 (8H, m), 2.90 (1H, m), 3.50 (2H, m), 4.25 (3H, m), 4.93 (1H, m), 5.70, (1H, m), 5.98 (1H, m), 7.15-7.62 (11H, m), 9.7 ( 1H, br s), 10.42 (0.5H br s)
실시예 72 (S)-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 } 페닐 초산
Figure 112008083265310-pct00146
THF(1 ml)와ㅗ MeOH(0.5 ml)에 용해한 실시예 7 (100 mg, 0.179 mmol)의 용액 에 2M NaOH(수성, 1 ml)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 증발하여 대략 건조하고, 1M HCl을 적가하여 산성화하고 EtOAc(5 ml)으로 추출한다. EtOAc층을 진공에서 농축하여 조산을 얻는다. LCMS는 80% 생성물 m/z = 490 [M+H]+와 20% 불순도 m/z 470 [M+H]+를 나타낸다. 제조용 HPLC하여 정제하면 원하는 생성물을 얻는다. 수율 = 34 mg, 31%. LCMS 순도 100%, m/z 490 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 3.64 (2H, m, CH2), 4.06 (1H, s, CH), 5.50 (1H, d, Ar), 6.75 (1 H, br s, NH), 6.96 (13H, m, Ar), 9.84 (1H, br s, NH).
다음 화합물은 비슷한 방법으로 제조한다.
실시예 73 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤질 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00147
실시예 8 로부터, LCMS 순도 99%, m/z 504 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2.96-3.09 (3H, m), 3.81 (1H, d), 3.98 (1H, d), 5.76 (1H, d), 7.00 (1H, br s), 7.22-7.40 (9H, m), 7.41-7.61 (4H, m), 10.11 (1H, br s).
실시예 74 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘- 1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00148
실시예 9 로부터, LCMS 순도 91%, m/z 470 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0.71 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.60 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.89 (2H, s), 5.49 (1H, d), 6.70 (1H, br s), 6.94-7.08 (2H, m), 7.14-7.33 (4H, m), 7.46 (2H, m), 9.86 (1H, br s).
실시예 75 (S)-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]벤질아미노}- 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00149
실시예 1 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 472 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 4.13 (1H, d), 4.22 (1H, d), 5.18 (1H, s), 5.73 (1H, d), 7.30-7.61 (13H, m), 7.73 (1H, d), 10.09 (2H, br s).
실시예 76 (S)-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘 -1-일] 벤질아미노 }- 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00150
실시예 4 로부터, LCMS 순도 86%, m/z 486 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2.20 (3H, s), 3.98 (1H, d), 4.06 (1H, d), 5.07 (1H, s), 5.62 (1H, d), 7.12-7.50 (12H, m), 7.61 (1H, d), 9.90 (2H, br s).
실시예 77 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00151
실시예 9 로부터, LCMS 순도 91%, m/z 470 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0.71 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.60 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.89 (2H, s), 5.49 (1H, d), 6.70 (1H, br s), 6.94-7.08 (2H, m), 7.14-7.33 (4H, m), 7.46 (2H, m), 9.86 (1H, br s).
실시예 78 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1- 일] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00152
실시예 2 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 486 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 3.00 (2H, m), 3.98 (3H, m), 5.65 (1H, d), 7.15-7.34 (11H, m), 7.40 (1H, d), 7.51 (2H, m).
실시예 79 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00153
실시예 3 으로부터, LCMS 순도 100%, m/z 452 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0.81 (6H, m), 1.51 (2H, m), 1.72 (1H, m), 3.95 (2H, m), 5.61 (1H, d), 7.21-7.30 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.52 (2H, m).
실시예 80 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00154
실시예 5 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 500 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2.33 (3H, s), 2.90-3.07 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.92 (1H, d), 5.72 (1H, d), 7.20-7.42 (9H, m), 7.49 (4H, m).
실시예 81 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 벤질아미노 }-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00155
실시예 6 으로부터, LCMS 순도 98%, m/z 50 [M+H]+
실시예 82 시클로펜틸 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00156
실시예 24 로부터, LCMS 수도 93%, m/z 530 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.90 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.40 (1H, m), 4.05 (2H, m), 5.70 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.20 (2H, d). 7.30 (5H, m), 7.35 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.60 (1H, d).
실시예 83 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(3- 메틸 -4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피온 산
Figure 112008083265310-pct00157
실시예 12 로부터, LCMS 순도 96%, m/z 544 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.30 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.30 (1H, m), 4.30 (2H, m), 4.45 (1H, m), 5.85 (1H, d), 5.40 (1H, m), 5.85 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.40-7.55 (9H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
실시예 84 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]- 펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐 초산
Figure 112008083265310-pct00158
실시예 28로부터, LCMS 순도 82%, m/z 534 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 2.25 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.25 (1H, m), 4.20 (1 H, m), 5.83 (1H, d), 7.15 - 7.60 (13H, d).
실시예 85 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]- 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00159
실시예 25 로부터, LCMS 수도 100%, m/z 496 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1.00 (6H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.30 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.25 (2H, m), 5.85 (1H, d), 5.40 (1H, m), 5.85 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, t), 7.55 (1H, m), 7.65 (2H, m).
실시예 86 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피온산
Figure 112008083265310-pct00160
실시예 29 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 548 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.15 (2H, m), 3.15-3.30 (3H, m), 3.35 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.20 (1H, m), 5.65 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.20-7.35 (11H, m)
실시예 87 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일- 펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00161
실시예 26 으로부터, LCMS 순도 95%, m/z 530 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.15 (3H, s) -2.35 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.05 (2H, m), 4.10 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.70 (1H, d), 4.25 (2H, m), 5.85 (1H, d), 5.40 (1H, m), 5.85 (1 H, d), 7.10 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.3 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.40-7.55 (5H, m), 7.60 (2H, m).
실시예 88 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00162
실시예 27 로부터, LCMS 순도 94%, m/z 510 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.90 (6H, br s), 1.65-1.80 (3H, m), 2.1-2.30 (3H, s+ 2H, m), 3.0-3.20 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.15 (2H, m), 5.65 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.20-7.30 (3H, m), 7.30 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.45 (2H, s).
실시예 89 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00163
실시예 13 으로부터, LCMS 순도 91%, m/z 552 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.10-2.25 (2H, br m), 2.80 (1H, m), 3.00 (1H, m), 4.15 (2H, d), 5.20 (1H, s), 5.70 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.30 (2H, t), 7.30 (1H, m), 7.40-7.60 (8H, m).
실시예 90 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00164
실시예 14 로부터, LCMS 순도 98%, m/z 566 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.35 (2H, m), 3.1-3.3 (3H, m), 3.50 (1H, m), 4.25-4.40 (3H, m), 5.80 (1H, d), 5.70 (1H, d), 7.10 (2H, d), 7.30-7.45 (7H, m), 7.60-7.70 (3H, m).
실시예 91 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노산
Figure 112008083265310-pct00165
실시예 15 로부터, LCMS 순도 92%, m/z 532 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.95 (6H, m), 1.8 (3H, m), 2.30 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.25 (2H, m), 5.80 (1H, d), 7.10 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.65 (2H, m).
실시예 92 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(2,4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로벤질아미노 }-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00166
실시예 10 으로부터, LCMS 순도 95%, m/z 522 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 3.30 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.25 (2H, m), 5.75 (1H, d), 7.15-7.35 (9H, m), 5.20 (1 H, m), 5.90 (1H, d), 7.35-7.50 (9H, m), 7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d).
실시예 93 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00167
실시예 18 로부터, LCMS 순도 92%, m/z 580 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.30 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.15-3.35 (4H, m), 3.50 (1H, m), 4.30 (2H, m), 4.35 (1H, m), 5.80 (1H, d), 7.10 (2H, m), 7.35-7.50 (7H, m), 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, m).
실시예 94 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1- 일]- 펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00168
실시예 23 으로부터, LCMS 순도 87%, m/z 516 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.25 (2H, m), 2.80 (1H, m), 3.10 (1H, m), 4.15 (2H, m), 5.30 (1H, s), 5.75 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.40 (2H, t), 7.50-7.70 (7H, m).
실시예 95 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00169
실시예 20 으로부터, LCMS 순도 84%, m/z 570 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.30 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, m), 4.23 (2H, m), 5.32 (1H, s), 5.85 (1H, d), 7.10 (2H, d), 7.50 (3H, m), 7.60-7.65 (6H, m).
실시예 96 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노산
Figure 112008083265310-pct00170
실시예 30 으로부터, LCMS 순도 93%, m/z 514 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.95 (6H, m), 1.85 (3H, m), 2.30 (2H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.21 (2H, m), 5.77 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m).
실시예 97 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노산
Figure 112008083265310-pct00171
실시예 22 로부터, LCMS 순도 88%, m/z 550 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.80-0.95 (6H, m),1.50-1.85 (3H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.65 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.80-8.25 (1H, br s), 9.90-10.20 (1H, br s).
실시예 98 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 )-4- 메틸 펜타노산
Figure 112008083265310-pct00172
실시예 19 로부터, LCMS 순도 93%, m/z 546 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0.95-1.05 (6H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 5.80 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.90-10.70 (2H, br s).
실시예 99 (S)-(3-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아미노 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00173
실시예 17 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 566 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2.05-2.20 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.75-3.05 (2H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.65-4.85 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.60 (8H, m).
실시예 100 (S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피 리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }- 프로필아미노 )-3- 페닐 프로피온산
Figure 112008083265310-pct00174
실시예 21 로부터, LCMS 순도 100%, m/z 584 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2.05-2.15 (2H, m), 3.00-3.10 (3H, m), 4.00-4.25 (4H, m), 5.75 (1 H, d), 7.05 (1H, d), 7.25- 7.50 (8H, m), 7.55-7.65 (1H, m).
실시예 101 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로벤질아미노 }-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00175
실시예 11 로부터, LCMS 순도 92%, m/z 506 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD), δ: 0.85-1.05 (6H, m), 1.65-1.85 (3H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.75 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.00-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m).
실시예 102 (S)-2-(4-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 시클로헥실아미노 )-4- 메틸펜타노산
Figure 112008083265310-pct00176
실시예 31 로부터, LCMS 순도 91 %, m/z 606 [M++H], 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.55-2.55 (8H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.85-4.95 (1H, m), 5.95 (1H, d), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.55 (6H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.80-7.85 (1H, d).
실시예 103 (2S)-[(4-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 시클로헥실 )아미노]( 페닐 )초산
Figure 112008083265310-pct00177
실시예 32 로부터, LCMS 순도 89%, m/z 592 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.60-1.75 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 5.80 (1H, d), 6.85-6.95 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.65-7.70 (1H, m).
실시예 104 N-(4-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 시클로헥실 )-L-류신
Figure 112008083265310-pct00178
실시예 33 으로부터, LCMS 순도 93%, m/z 572 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0.85-1.00 (6H, m), 1.45-2.00 (9H, m), 2.05-2.25 (3H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.30 and 4.65 (0.5H each, m), 5.70 (1H, d), 6.75-6.85 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m).
실시예 105 (S)-2-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 시클로헥실 아미노}-3- 페닐프로피온산
Figure 112008083265310-pct00179
실시예 34 로부터, LCMS 순도 98%, m/z 478 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1.55-1.85 (4H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.30-2.75 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.60 (1H, d); 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.35-7.45 (3H, m).
실시예 106 (R)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 프로필아민 ) 페닐초산
Figure 112008083265310-pct00180
실시예 42 로부터, LCMS 순도 88%, m/z 570 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2.05-2.20 (2H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.50 (7H, m), 7.55-7.65 (1H, m).
실시예 107 (2S)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로 벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노]( 시클로헥실 )초산
Figure 112008083265310-pct00181
실시예 48 로부터, LCMS 순도 95%, m/z 576 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 10.16 (1H, br s),8.78 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 7.62-7.53 (1H, m), 7.47-7.32 (2H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=10.2Hz), 5.74 (1H, d, J=9.6Hz), 4.19 (2H, t, J=5.7Hz), 3.85-3.75 (1H, m),3.15-3.00 (2H, m), 2.20-2.05 (2H, m),1.95-1.60 (6H, m), 1.40-0.90 (5H, m).
실시예 108 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)-D-류신
Figure 112008083265310-pct00182
실시예 50 으로부터, LCMS 순도 90%, m/z 550 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.63-7.52 (1H, m), 7.46-7.32 (2H, m), 7.28-7.10 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=10.2Hz), 5.73 (1H, d, J=9.9Hz), 4.25-4.15 (2H, m), 3.90-3.80 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.80-1.55 (3H, m), 0.98-0.90 (6H, m).
실시예 109 N-(5-{4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 펜틸 )-L-류신
Figure 112008083265310-pct00183
실시예 55 로부터, THF(1 ml)와 물(1 ml)에 용해한 시클로펜틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(4-플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}펜틸)-L-류시네이트(33 mg, 0.05 mmol)의 용액에 LiOH(25 mg, 1.05 mmol, 20 eq)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 10시간 동안 80℃에서 가열한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 물(5 ml)을 가한다. 1M HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하고 수성층을 1-부탄올(3 x 5 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 감압하에 농 축한다. 고체 잔재를 Et2O로 분쇄하고, 여과하여 수집하고 제조용 HPLC하여 정제하면 모노-TFA 염인 백색 고체로서 제목의 화합물(7 mg, 24% 수율)을 얻는다. LC/MS: m/z 560 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.51 (3H, m), 7.34 (2H, m), 7.05 (2H, m), 5.72 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.09 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.23 (1H, m), 2.80 (2H, m), 1.79-1.43 (9H, m), 0.89 (6H, t, J=6.7 Hz).
실시예 110 N-({4-[6-아미노-5-(4- 플루오로벤조일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일]-펜옥시}-아세틸)-L-류신
Figure 112008083265310-pct00184
실시예 56 으로부터, THF(1 ml)와 물(1 ml)에 용해한 시클로펜틸 N-({4-[6-아미노-5-(4-플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜옥시}아세틸-L-류시네이트(35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 LiOH(30 mg, 1.24 mmol, 20 eq)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하고 물(50 ml)을 가한다. 1M HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하고 수성층을 1-부탄올(3 x 5 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 감압하에 농축한다. 고체 잔재를 Et2O로 분쇄하고 여과하여 감압하에 건조하여 크림색 고체로서 제목의 화합물(11 mg, 36% 수율)을 얻는다.
LC/MS: m/z 496 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.58-7.53 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.36-6.98 (6H, m), 5.68 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.58 (2H, s), 3.90 (1H, m), 1.67-1.31 (3H, m), 0.86 (6H, m).
실시예 111 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일}- 페닐 )에틸]-L-류신
Figure 112008083265310-pct00185
실시예 58 로부터, LC/MS: m/z 466 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, br s), 7.60-7.44 (4H, m), 7.39-7.30 (4H, m), 5.76-5.69 (1H, m), 4.00-3.85 (1H, m), 3.10-2.95 (2H, m), 1.85-1.60 (3H, m), 1.30-1.10 (2H, m), 0.95 (6H, d, J=6Hz).
실시예 112 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 메틸페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L-류신
Figure 112008083265310-pct00186
실시예 63 으로부터, LC/MS: m/z 462 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.69 (1H, d, J=9.6Hz), 7.53 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.80 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.15 (1H, m), 3.02-2.75 (4H, m), 2.45 (3H, s), 1.73 (1H, m), 1.56-1.22 (2H, m), 0.96 (6H, dd).
실시예 113 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 메톡시페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L-류신
Figure 112008083265310-pct00187
실시예 64 로부터, LC/MS: m/z 478 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.04 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.89 (4H, m), 4.87 (1H, d, J=9.3Hz), 3.78 (1H, m), 3.41 (3H, s), 2.75 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.24 (2H, m), 0.86 (6H, t).
실시예 114 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 클로로페닐 )카르보닐]-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L-류신
Figure 112008083265310-pct00188
실시예 65 로부터, LC/MS: m/z 482 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.16 (1H, d), 7.52 (6H, m), 7.23 (2H, d), 6.82 (1H, d), 3.15 (1H, t), 1.74 (1H, m), 1.44 (2H, m), 0.93 (6H, dd).
실시예 115 (2S)-4-아미노-2-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2 - 옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 }프로필)아미노] 부타노에이트
Figure 112008083265310-pct00189
실시예 52 로부터, LC/MS: m/z 537 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.52 - 7.75 (2H, m), 7.30 - 7.48 (2H, m), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.09 (2 H, d, J=9.7 Hz), 4.23 (1H, t, J=6.1Hz), 4.07 - 4.17 (2H, m), 2.14 - 2.32 (2H, m), 1.22 - 1.41 (6H, m), 0.88 (4H, t, J=7.3 Hz)
실시예 116 N-(5-{4-[6-아미노-5-(2,4- 디플루오로벤조일 )-2 - 옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5- 디플루오로펜옥시 } 페틸 )-L-류신
Figure 112008083265310-pct00190
실시예 54 로부터, DCM(2.5 ml)에 용해한 tert-부틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}펜틸)-L-류 시네이트(21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA(2.5 ml)를 가한다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축한다. 잔재를 최소의 MeOH에 용해시키고 1:1 톨루엔/DCM과 3회 이상 함께 끓인다. 모노-TFA 염인 크림색 고체로서 제목의 화합물(21 mg, 92% 수율)을 얻는다.
LC/MS: m/z 634 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (1H, br s), 8.21 (1H, br s), 7.57 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=9.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=10.2 Hz), 5.73 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.10 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.40 (1H, m), 2.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.79-1.48 (9H, m), 0.90 (6H, t, J=6.3 Hz).
다음 실시예들은 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 117 N-[2-(4-[6-아미노-5-[(2,4- 디플루오로페닐 )카르보닐]-2 - 옥소피 리딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]-L-류신
Figure 112008083265310-pct00191
실시예 60 으로부터, LC/MS: m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, br s), 9.17 (2H, br s), 7.55-6.94 (8H, m), 5.72 (1H, d, J=9.6Hz), 4.05-3.93 (1H, m), 3.40-3.10 (3H, m), 1.85-1.65 (4H, m), 0.95 (6H, d, J=5.7Hz).
실시예 118 (2S)-{[2-(4-{6-아미노-5-[(4- 플루오로페닐 )카르보닐]-2 - 옥소피 리딘-1(2H)-일} 페닐 )에틸]아미노}( 페닐 } 에타노산
Figure 112008083265310-pct00192
실시예 62 로부터, LC/MS: m/z 486 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (2H, br s), 7.70-7.20 (14H, m), 5.70 (1H, d, J=9.6Hz), 5.24 (1H, s), 3.20-2.90 (4H, m).
생물학적 활성의 측정
p38 MAP 키나아제 활성
p38 MAP 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 능력은 Upstate(Dundee UK)에 의하여 실행한 분석으로 측정한다. 25μL의 최종 반응 체적으로 p38 MAP 키나아제 (5 - 10 mU)를 25 mM Tris pH 7.5, 0.002 mMEgTA, 0.33 mg/ ml 미엘린 염기성 단백질, 10 mM 초산 마그네슘과 [g-33p-ATP](특이한 활성 약 500 cpm/pmol, 요구되는 농도)에서 배양한다. 반응 mgATP mix를 첨가하여 개시하고, 실온에서 40분 동안 배양한 후, 5μL의 3% 인산 용액을 가하여 반응을 정지한다. 10μL의 반응물을 P30 필터매트상에서 얼룩지게 하고 75 mM 인산으로 5분 동안 3회 세척하고 한번 메탄올로 세척한 후 건조하고 섬광계수한다.
중복 데이타 점은 DMSO에서 원액의 1/3 로그 희석 시리즈에서 발생한다. 아홉 희석 단계는 10μM의 최상 농도로 이루어지고, '무 화합줄' 여백을 포함한다. 표준 방사선 측정 필터-결합분석은 Km에서 또는 이에 근접하는 ATP 농도에서 행한다. 섬광 계수에서 나온 데이타를 수집하고 프리즘 소프트웨어에 의하여 자유-맞춤 분석을 한다. 발생된 곡선으로부터 50% 억제를 나타내는 농도를 측정하고 기록한다.
THP -1 세포의 LPS -자극
4 x 104 세포/V-바닥 96 웰 조직 배양 처리판에서의 웰의 밀도로 THP-1 세포를 100 ㎕로 덮고 16시간 동안 5% CO2로 37℃에서 배양한다. 100㎕의 조직 배양 매체에서 억제제를 첨가하고 2시간 후, 세포를 1 ㎍/ml의 최종 농도에서 LPS(이 콜리 균주 005:B5, Sigma)로 자극하고, 6시간 동안 5% CO2로 37℃에서 배양한다. 세포-유리 상청액에서 샌드위치 ELISA(R&D Systems #QTA00B)에 의하여 TNF-α수준을 측정한다.
인체 전혈의 LPS -자극
헤파린화 진공 채혈기(Becton Dickinson)를 사용하여 정맥 천공하여 전혈을 채취하고 동일한 체적의 RPMI1640 조직 배양 매체(Sigma)로 희석한다. 100 ㎕를 V-바닥 96 웰 조직 배양 처리판에 덮는다. 100 ㎕의 RPMI1640 매체에서 억제제를 가하고 2시간 후, 혈액을 100 ng/ml의 최종 농도에서 LPS(이 콜리 균주 005:B5, Sigma)로 자극하고 6시간 동안 5% CO2에서 37℃로 배양한다. 세포-유리 상청액에서 샌드위치 ELISA(R&D Systems #QTA00B)에 의하여 TNF-α수준을 측정한다.
IC50값은 다음과 같은 세가지 범위 중 하나로 정한다:
범위 A : IC50 < 100nM
범위 B : 100nM < IC50 < 1000nM
범위 C : IC50 > 1000nM
Figure 112008083265310-pct00193
Figure 112008083265310-pct00194
Figure 112008083265310-pct00195
Figure 112008083265310-pct00196
파괴된 세포 카르복실에스테라아제 분석
R1이 에스테르기인 본 발명의 어떠한 주어진 화합물을 시험하여, 다음 분석 시험에 따라, 세포 내 에스테라아제에 의하여 가수 분해되는 요구 사항을 충족하는지 여부를 결정한다.
세포 추출물의 제조
U937 또는 Hut78 종양 세포(~ 109)를 4 체적의 Dulbeccos PBS(~ 1 리터)에서 세척하고 4℃에서 10분 동안 525 g으로 펠릿화한다. 이를 2회 반복하고 최종 세포 펠릿을 35 ml의 냉 균질 완충제(Trizma 10 mM, NaCl 130 mM, CaCl2 0.5 mM pH 7.0, 25℃)에 재현탁 시킨다. 균질물은 질소 공동화에 의하여 제조한다(4℃에서 50분 동안 700 psi). 균질물은 얼음에서 유지하고 다음과 같은 물질의 최종 농도로 억제제의 혼합물로 보충한다:
류펩틴 1μM
아프로티닌 0.1μM
E64 8μM
펩스타틴 1.5μM
베스타틴 162μM
키모스타틴 33μM
10분 동안 525 g으로 원심분리하여 세포 균질물을 정화한 후, 생성한 상청액을 에스테라아제 활성의 공급원으로 사용하고 요구할 때까지 -80℃에서 저장한다.
에스테르 분해의 측정
대응하는 카르복실산으로 에스테르의 가수분해는 상기에서 제조한 세포 추출 물을 사용하여 측정할 수 있다. 이를 효과적으로 하기 위하여 세포 추출물(~30 ㎍/0.5 ml의 전체 분석 체적)을 Tris - HCl 25 mM, 125 mM NaCl 완충제, 25℃에서 pH7.5로 37℃에서 배양한다. 영 시간에 에스테르(기질)를 2.5 μM의 최종 농도로 가한 다음 적당한 시간(통상 0 또는 80분) 동안 시료를 37℃에서 배양한다. 3 x 체적의 아세토니트릴을 가하여 반응을 정지한다. 영 시간에 시료 아세토니트릴을 가한 후 에스테르 화합물을 가한다. 시료를, 5분 동안 12000 g으로 원심분리한 후, LCMS (Sciex API 3000, HP1100 복수 펌프, CTC PAL)에 의하여 실온에서 에스테르와 이의 대응하는 카르복실산에 대하여 분석한다. AceCN(75 x 2.1mm)컬럼과 물/0.1%포름산에서 5 - 95% 아세토니트릴의 이동상을 바탕으로 하여 크로마토그래피한다.
가수 분해율은 pg/ml/분으로 표시한다.
표 1은 몇몇 다른 링커 화학에 의하여 여러 가지 세포 내 효소 억제제에 결합되는 몇몇 아미노산 에스테르 모티프가 세포 내 카르복시에스테라아제에 의하여 대응하는 산으로 모두 가수분해되는 것을 나타내는 데이타를 표시한다.
표 1
Figure 112008083265310-pct00197

Claims (35)

  1. 다음 식(I)의 화합물:
    Figure 112014016349057-pct00198
    상기 식에서
    G는 -CH=이고,
    D는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이며;
    R6 는 수소이고;
    P는 수소를 나타내고 U는 다음 식(IA)의 기를 나타내거나; 또는 U는 수소를 나타내고 P는 다음 식(IA)의 기를 나타내며;
    -A-(CH2)Z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (IA)
    이 식에서
    A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고,
    Z는 0 또는 1이고;
    Y는 하나의 결합, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)NR3-, -C(=S)-NR3, -C(=NH)NR3 또는 -S(=O)2NR3(여기서 R3는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이며;
    L1 은 식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가 기이고, {여기서,
    m, np는 각각 0 또는 1이고,
    Q는 (i) 5 - 13개의 고리 멤버를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 이가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기 이거나, 또는 (ⅱ) m과 p가 둘 다 0인 경우, 식 -X2-Q1- 또는 -Q1-X2-[여기서 X2는 -O-, S- 또는 NRA-(여기서 RA는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다)이고, Q1은 5 - 13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환되는 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다];
    Alk1 Alk2 는 각각 치환되거나 치환되지 않은 2가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄나 분지쇄 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기를 나타내고, 이들은 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 또는 아미노(-NRA-)결합 (여기서 RA는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다)를 임의로 함유하거나 이에 종결한다};
    X1 은 하나의 결합; -C(=O); 또는 -S(=O)2-; -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4S(=O)2-, 또는 -S(=O)2NR4-를 나타내며, 여기서 R4와 R5는 각각 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    R1 은 카르복실산기 (-COOH), 또는 식 -(C=0)OR14의 에스테르이고, 여기서 R14가 아래에 정의한 R8R9R10C-인 화합물;
    (ⅰ) R8는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알켄일-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-이고 이 식들에서 a와 b는 각각 0 또는 1이고, Z1은 -O-, -S-, 또는 -NR11-(여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다)이고; R9과 R10는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    (ⅱ) R8는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 R12R13N-(C1-C3)알킬-이고, 이 식들에서 R12은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고 R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며, R12와 R13은 이에 결합되는 질소와 함께 임의로 치환되는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 이종환식 고리 또는 8 - 10개의 고리 원자를 갖는 이환식 이종환식 고리계를 형성하고, R9과 R10은 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬-이며; 또는
    (ⅲ) R8와 R9은 이들에 결합되는 탄소와 함께 임의로 치환되는 3 - 7개의 고리 원자를 갖는 일환식 탄소환식 고리 또는 8 - 10개의 고리 원자를 갖는 이환식 탄소환식 고리계를 형성하고, R10은 수소이고;
    R2 는 페닐, 벤질, 시클로헥실, t-부톡시메틸 또는 C1-C6 알킬이며,
    여기서;
    용어 "헤테로시클일" 또는 "이종환식"은 (a) S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족 기를 의미하고, 그리고 두 개의 이러한 일환식 고리를 갖는 기, 또는 공유 결합에 의해 직접 연결된, 하나의 일환식 고리 및 하나의 일환식 아릴 고리를 포함하거나, 또는 (b) S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 비-방향족 기를 의미하며, 그리고 다른 기 또는 일환식 탄소환식기에 공유결합되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기이며;
    용어 "치환된"는 네개 이하의 상화성 치환기로 치환되는 것을 의미하며, 이들 각 치환기는, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 페닐, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소, -COOH, -C0ORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NR8SO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHR8 -NRACONHRB, -NHCONRARB 및 -NRACONRARB로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 RA와 RB는 각각 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐 또는 일환식 헤테로아릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, D는 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기의 의해 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z는 0인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, P가 수소이고 U가 제1항에서 정의한 식(IA)의 기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 클로로 및 플루오로로부터의 1 내지 4 치환기의 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,4 페닐렌인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 다음 식(IIA), (IIB)와 (IIC)를 갖는 화합물:
    Figure 112008083265310-pct00200
    이식에서 R11 = F, R12 = H, R13 = H 및 R14 = H; 또는
    R11 = F, R12 = F, R13 = H 및 R14 = H; 또는
    R11 = F, R12 = H, R13 = F 및 R14 = F; 또는
    R11 = F, R12 = F, R13 = F 및 R14 = F; 또는
    R11 = F, R12 = F, R13 = F 및 R14 = H 이고
    이 식에서 Z, X1, L1, Y, R1과 R2는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식(IIA)을 가지며, 여기서 R11은 F, R12는 F, R13는 F 및 R14는 F인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Y는 -C(=O), -S(=O)2-, -C(=S)-NR3, -C(NH)-NR3 또는 -S(=O)2NR3-, 여기서 R3는 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Y는 결합인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 기 L1에서, Alk1 및 Alk2는, 존재하는 경우, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 및 2가 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기로부터 선택되는 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서, 기 -Y-L1-X1-[CH2]2-는 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -(CH2)V-, -(CH2)VO-, -C(=O)-(CH2)V-, -C(=O)-(CH2)VO-, -C(=O)-NH-(CH2)W-, -C(=O)-NH-(CH2)w0-,
    Figure 112014016349057-pct00203
    로부터 선택되며,
    여기서 v는 1 , 2, 3 또는 4이고, w는 1, 2 또는 3인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, 기 -Y-L1-X1-[CH2]2-는 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -(CH2)V-, -(CH2)VO-, -C(=O)-(CH2)V-, -C(=O)-(CH2)VO-, -C(=O)-NH-(CH2)W-, -C(=O)-NH-(CH2)w0-,
    Figure 112014016349057-pct00204
    로부터 선택되며,
    여기서 v는 1 , 2, 3 또는 4이고, w는 1, 2 또는 3인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 기 Y-L1-X1-[CH2]Z-는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C(=O)-CH2-, - C(=O)-CH2O-, -C(=O)-NH-CH2-, 또는 -C(=O)-NH-CH2O-인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, 기 Y-L1-X1-[CH2]Z-는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C(=O)-CH2-, - C(=O)-CH2O-, -C(=O)-NH-CH2-, 또는 -C(=O)-NH-CH2O-인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R14는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜 메틸, 또는 메톡시에틸인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R2는 (C1-6) 알킬인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R14는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜 메틸, 또는 메톡시에틸인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2는 (C1-6) 알킬인 화합물.
  29. 삭제
  30. 제1항에 있어서, R2는 페닐, 벤질, 이소-부틸, 시클로헥실 또는 t-부톡시메틸인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R1은 식 -(C=0)OR14의 에스테르기이고, 이 식에서 R14가 시클로펜틸이고, R2가 페닐, 벤질, 이소-부틸, 시클로헥실 또는 t-부톡시메틸인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 시클로펜틸(S)-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로 벤조일)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5-디플루오로펜옥시}프로필아미노)페닐 아세테이트;
    시클로펜틸(S)-2-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,5-디플루오로펜옥시}프로필아미노)-4-메틸 펜타노에이트;
    시클로펜틸(2R)-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}프로필)아미노](페닐)아세테이트;
    2-몰포린-4-일에틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}프로필)-L-류시네이트;
    2-(디메틸아미노)에틸 N-(3-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}프로필)-L-류시네이트;
    시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)에틸]-L-류시네이트;
    시클로펜틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}펜틸)-L-류시네이트;
    시클로펜틸 N-[3-(4-{6-아미노-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)프로필]-L-류시네이트;
    시클로펜틸(2S)-4-아미노-2-[(3-{4-[6-아미노-5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}프로필)아미노]부타노에이트;
    시클로펜틸 N-(5-{4-[6-아미노-5-(4-플루오로벤조일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로펜옥시}펜틸)-L-류시네이트;
    시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(2,4-디플루오로페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)에틸]-L-류시네이트;
    tert-부틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(2,4-디플루오로페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)에틸]-L-류시네이트;
    시클로펜틸 (2S)-{[2-(4-{6-아미노-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)에틸]아미노}(페닐) 에타노에이트;
    시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4-메틸페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)에틸]-L-류시네이트;
    시클로펜틸 N-[2-(4-{6-아미노-5-[(4-클로로페닐)카르보닐]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}페닐)에틸]-L-류시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태인 화합물.
  34. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께, 제1항 내지 제6항, 제15항 내지 제18항, 제21항 내지 제28항 및 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  35. 활성 성분으로 제1항 내지 제6항, 제15항 내지 제18항, 제21항 내지 제28항 및 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제.
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