MX2008013878A - Inhibidores de p38 map cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores de la p38 MAP cinasa, y por lo tanto son de utilidad en el tratamiento de, inter alia, las condiciones inflamatorias incluyendo la artritis reumatoide y COPD: (I) en donde: G es -N= o -CH=; D es un radical arilo o heteroarilo mono o bicíclico, divalente, substituido opcionalmente, que tiene 5-13 miembros de anillo; R6 es hidrógeno o alquilo de C1-C3 substituido opcionalmente; P representa hidrógeno y U representa un radical de la fórmula (IA); o U representa hidrógeno y P representa un radical de la fórmula -A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 en donde A representa un radical heterocíclico o carbocíclico, mono o bicíclico, divalente, opcionalmente substituido, que tiene 5-13 miembros de anillo; z, Y, L1 y X1 son como se definieron en la especificación; R1 es un grupo de ácido carboxílico (-COOH), o un grupo de éster que es hidrolizable por una o más enzimas de esterasa intracelulares hasta un grupo de ácido carboxílico; y R2 es la cadena lateral de un alfa aminoácido natural o no natural. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE P38 MAP CINASA DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a una serie de compuestos de aminoácidos y de ésteres de aminoácidos, a composiciones que los contienen, a procesos para su preparación y a su uso en medicina como inhibidores de p38 MAP cinasa para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, esclerosis múltiple, diabetes, dermatitis atópica, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y otras . La activación inapropiada de los leucocitos incluyendo los monocitos, macrófagos y neutrófilos, que conduce a la producción de niveles elevados de citocinas tales como TNF-a, ILl-ß e IL-8, es una característica de la patogénesis de varias enfermedades inflamatorias incluyendo artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , asma y psoriasis. La producción de citocinas por las células inflamatorias es un resultado de la respuesta a una variedad de estímulos externos, que conducen a la activación de un número de mecanismos de señalización intracelular . Son prominentes entre estos la superfamilia de Ref .197399 la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés) que consiste de cinasas de señalización altamente conservadas que regulan el crecimiento celular, la diferenciación y las respuestas de la tensión. Las células de mamíferos contienen al menos tres familias de MAPKs : las cinasas reguladas por la señal extracelular de p42/44 (ERK) MAPKs, las cinasas c-Jun NH2-terminales (JNKs) y p38 MAPK (también llamada p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBPl/2 ) . La p38 MAPK fue clonada primero después de su identificación como una cinasa que es fosforilada con tirosina después de la estimulación de los monocitos por los lipopolisacáridos (LPS, por sus siglas en inglés) [Han et al, Science 1994, 265,808] . Los homólogos adicionales de p38 de mamífero ya han sido descritos e incluyen ?38ß (Jiang et al, J. Biol. Chem. , 1996, 271, 17920], ?38? [Li et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228, 334] y ?38d [Jiang et al, J. Biol. Chem. 1997, 272, 30122] . Aunque p38a y ?38ß son expresados adecuadamente, ?38? está restringido principalmente al sistema músculo-esquelético y ?38d es expresado predominantemente en los pulmones y el riñon. La liberación de citocinas por las células de defensa del animal hospedero y la respuesta de los leucocitos a las citocinas y otras tensiones pro-inflamatorias son reguladas a un grado variable por p38 MAPK [Cuenda et al, FEBS Lett, 1995, 364, 229-233] . En otros tipos de células, p38 MAPK controla las respuestas de la tensión tales como la producción ,de IL-8 por las células epiteliales bronquiales estimuladas por TNF-a, y la regulación ascendente de la molécula de adhesión celular ICAM-1 en las células endoteliales estimuladas por LPS . Durante la activación, por medio de la fosforilación doble de una porción de TGY por las cinasas de especificidad doble MKK3 y MMK6, la p38 MAPK ejerce su efecto por medio de la fosforilación de los factores de transcripción y otras cinasas. La proteína cinasa 2 activada por la cinasa de MAP (MAPKAPK-2) ha sido identificada como un objetivo para la fosforilación de p38. Se ha demostrado que los ratones [Kotlyarov et al, Nati. Cell. Biol. 1999, 1, 94-97] que carecen de MAPKAP-K2 liberan niveles reducidos de TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-10 e IFN-? en respuesta al choque endotóxico mediado por LPS/galactosamina. La regulación de los niveles de estas citocinas así como COX-2 está al nivel del ARNm. Los niveles de TNF-a son regulados por medio del control traduccional por medio de los elementos ricos en AU de la 3'-UTR del ARNm de TNF-a, con la señalización de APKAP-K2 que incrementa la traducción de ARNm de TNF-a. La señalización de MAPKAP-K2 conduce a una estabilidad del ARNm incrementada para COX-2, IL-6 y la proteína inflamatoria del macrófago. MAPKAP K2 determina la localización celular de p38 MAPK así como la transducción de la señalización de p38 MAPK, que posee una señal de localización nuclear en su terminación de carboxilo y una señal de exportación nuclear como parte de su dominio autoinhibidor [Engel et al, EMBO J. 1998, 17, 3363-3371] . En las células sometidas a tensión, MAPKAP-K2 y p38 MAPK migran al citoplasma desde el núcleo, esta migración solamente ocurre cuando p38 MAPK está catalíticamente activa. Se cree que este evento es impulsado por la exposición de la señal de exportación nuclear de MAPKAP-K2, como un resultado de la fosforilación por p38 MAPK [Meng et al, J. Biol. Chem. 2002, 277, 37401-37405] . Adicionalmente , p38 MAPK conduce ya sea directa o indirectamente a la fosforilación de varios factores de transcripción que se cree que tienen un papel mediador en la inflamación, incluyendo ATF1/2 (factores de transcripción 1/2 de la activación) , CHOP-10/GADD-153 (gen 153 inducible por el daño de ADN y por la detención del crecimiento) , SAP-1 (proteína 1 accesoria del factor de respuesta en el suero) y MEF2C (factor 2 mejorador de los miocitos) [Foster et al, Drug News Perspect, 2000, 13, 488-497] . Se ha demostrado en varios casos que la inhibición de la actividad de p38 MAPK por las moléculas pequeñas, es útil para el tratamiento de varios estados de enfermedad mediados por la producción de citocinas inapropiadas incluyendo la artritis reumatoide, COPD, asma, e isquemia cerebral. Esta modalidad ha sido el objeto de varias revisiones [Salituro et al, Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 807-823 y Kumar et al, Nature Reviews Drugs Discovery 2003, 2, 717-726] .

Los inhibidores de p38 MAPK se ha mostrado que van a ser eficaces en modelos animales de artritis reumatoide, tales como la artritis inducida por el colágeno en las ratas [Revesz et al, Biorg. Med. Chem. Lett . , 2000, 10, 1261-1364] y la artritis inducida por adyuvantes en las ratas [ adsworth et al, J. Pharmacol. Exp . Ther., 1999, 291, 1685-1691] . En los modelos de murino de la lesión del pulmón inducida por pancreatitis, el pretratamiento con el inhibidor de p38 MAPK redujo la liberación de TNF-a en las vías respiratorias y el edema pulmonar [Denham et al, Crit. Care Med. 2000, 29, 628 y Yang et al, Surgery, 1999, 126, 216] . La inhibición de la p38 MAPK ante la ovalbúmina (OVA) que es un desafio en los ratones sensibilizados a OVA redujo la acumulación de células inflamatorias y de citocinas en las vías respiratorias en un modelo de inflamación de las vías respiratorias, alérgico, [Underwood et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 293, 281] . La actividad incrementada de la p38 MAPK cinasa ha sido observada en los pacientes que padecen de una enfermedad inflamatoria del intestino [Waetzig et al. J. Immunol, 2002, 168, 5432-5351] . Los inhibidores de p38 MAPK se ha mostrado que van a ser eficaces en los modelos de la rata de hipertrofia cardiaca [Behr et al, Circulation, 2001, 104, 1292-1298] y la isquemia focal cerebral [Barone et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 296, 312-321] . Se ha descubierto ahora un grupo de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de la p38 MAPK (?38a,ß,?,d) y las isoformas y las variantes de empalme de las mismas especialmente ?38a, ?38ß y ?38ß2. Los compuestos son asi útiles en medicina, por ejemplo en el tratamiento y profilaxis de los trastornos inflamatorios e inmunes descritos aquí. Los compuestos están caracterizados por la presencia en la molécula de una porción de aminoácido o una porción de éster de aminoácido que es hidrolizable por una carboxilesterasa i n t r a ce 1 u 1 a r . Los compuestos de la invención que tienen la porción de éster de aminoácido lipofilico a través de la membrana celular, y son hidrolizados hasta el ácido por las carboxilesterasas i n t r a ce 1 u 1 a r e s . El producto de la hidrólisis polar se acumula en la célula puesto que no cruza fácilmente la membrana celular. Por consiguiente, la actividad de la p38 MAPK cinasa del compuesto es prolongada y mejorada dentro de la célula. Los compuestos de la invención están relacionados con los inhibidores de la p38 MAPK cinasa abarcados por las descripciones en la solicitud de ,patente internacional WO03076405 pero diferente de los mismos en que los presentes compuestos tienen la porción del éster de aminoácido referida anteriormente . De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula en donde : G es -N= o -CH=; D es un radical arilo o heteroarilo mono o bicíclico, divalente, substituido opcionalmente , que tiene 5-13 miembros de anillo; R6 es hidrógeno o alquilo de C1-C3 substituido opcionalmente ; P representa hidrógeno y U representa un radical de la fórmula (IA); o U representa hidrógeno y P representa un radical de la fórmula (IA) ; -A- (CH2) z-X1-L1-Y-NH-CHRiR2 (IA) en donde A representa un radical heterociclico o carbociclico, mono o bicíclico, divalente, opcionalmente substituido, que tiene 5-13 miembros de anillo; Z es 0 ó 1; Y es un enlace, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)NR3, -C(=S)-NR3, -C(=NH)NR3 o -S(=0)2NR3- en donde R3 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6 opcionalmente substituido; L es un radical divalente de la fórmula (Alq^íQ Alq^p- en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Q es (i) un radical carbociclico o heterociclico , mono o biciclico, divalente, substituido opcionalmente , que tiene 5-13 miembros de anillo, o (ii) en el caso en donde tanto m como p son 0, un radical divalente de la fórmula X^Q1- o -Qx-X2- en donde X2 es -O-, S- o NRA- en donde RA es hidrógeno o alquilo de C1-C3 opcionalmente substituido, y Q1 es un radical carbociclico o heterociclico, mono o biciclico, divalente, substituido opcionalmente, que tiene 5-13 miembros de anillo, Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales de cicloalquilo de C3-C7 divalentes, opcionalmente substituidos, o radicales alquileno de C1-6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, rectos o ramificados, substituidos opcionalmente, que pueden contener opcionalmente o terminar en un enlace de éter (-0-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) en donde RA es hidrógeno o alquilo de C1-C3 opcionalmente substituido; y X1 representa un enlace; -C(=0), o -S(=0)2_; -NR4C(=0)-, -C(=0)NR4-, -NR4C (=0) NR5-, -NR4S(=0)2-, o S(=0)2NR4- en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6 opcionalmente substituido; Ri es un grupo de ácido carboxilico (-C00H) , o un grupo de éster que es hidrolizable por una o más enzimas de esterasa intracelulares hasta un grupo de ácido carboxilico; y R2 es la cadena lateral de un aminoácido alfa natural o no natural. Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden ser preparados en la forma de sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, hidratos, y solvatos de los mismos. Cualquier reivindicación para un compuesto de aquí, o la referencia aquí a "compuestos de la invención", "compuestos con los cuales está relacionada la invención", "compuestos de la fórmula I" y semejantes, incluye las sales N-óxidos, hidratos, y solvatos de tales compuestos. Aunque la definición anterior incluye potencialmente las moléculas de peso molecular elevado, es preferible, en linea con los principios generales de la práctica química medicinal, que los compuestos con los cuales esta invención está relacionada deban tener pesos moleculares no mayores que 600. En otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato del mismo en la preparación de una composición para inhibir la actividad de la enzima de p38 MAPK cinasa. Los compuestos con los cuales la invención está relacionada pueden ser utilizados para la inhibición de la actividad de la enzima de p38 MAPK cinasa in vitro o in vivo. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en la preparación de una composición para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria, particularmente aquellas mencionadas anteriormente en las cuales la actividad de p38 MAPK cinasa desempeña un papel. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los tipos de enfermedad precedentes, que comprende administrar a un sujeto que padece de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente. Terminología El término "éster" o "grupo de carboxilo esterificado" significa un grupo RxO(C=0)- en el cual Rx es el grupo que caracteriza el éster, derivado notacionalmente del alcohol RxOH. Cuando se utilice aquí, el término " (Ca-Cb) alquilo" en donde a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a hasta b átomos -de carbono. Asi, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Cuando se utilice aquí, el término "radical de (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados que tiene desde a hasta b átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. Cuando se utilice aquí, el término "Ca-Cb) alquenilo" en donde a y b son números enteros, se refiere a una porción de alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace de la estereoquímica ya sea E o Z en donde sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1 y 2-butenilo y 2-meti1-2-propenilo . Cuando se utilice aquí, el término "radical de (Ca- Cb) alquenileno divalente" significa una cadena de hidrocarburos que tiene desde a hasta b átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos valencias no satisfechas. Cuando se utilice aquí, el término "alquinilo de Ca-Cb" en donde a y b son números enteros, se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o de cadena ramificada que tienen desde a hasta b átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. Este término podría incluir por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1 y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Cuando se utilice aquí, el término "radical (Ca-Cb) alquinileno divalente" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburos divalentes que tiene desde a hasta b átomos de carbono, y al menos un triple enlace . Cuando se utilice aquí el término "carbocíclico" se refiere a un radical mono, bi o tricíclico que tiene hasta 16 átomos del anillo, la totalidad de los cuales son carbonos, e incluyen arilo y cicloalquilo . Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado, monocíclico, que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cuando se utilice aquí, el término no calificado "arilo" se refiere a un radical aromático mono, bi o tricíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que están enlazados directamente por un enlace covalente. Son ilustrativos de tales radicales el fenilo, bifenilo y naftilo. Cuando se utilice aquí, el término "heteroarilo" no calificado se refiere a un radical aromático, mono, bi, o tricíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye los radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclicos y un anillo de arilo monocíclico, que están enlazados directamente por un enlace covalente. Son ilustrativos de tales radicales el tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencizoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo. Cuando se utilice aquí, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroar i lo" como se definió anteriormente, y su significado no aromático se refiere a un radical mono, bi o triciclico, no aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y a los grupos que consisten de un radical no aromático, monociclico, que contiene uno o más de tales heteroátomos que están enlazados covalentemente a otro de tales radicales o a un radical carboxilico monociclico. Son ilustrativos de tales radicales los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, p ipe r idi n i 1 o , imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, p i r r o 1 i d i n i 1 o , pirimidinilo, p i pe r a z i n i 1 o , indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido. Un "radical fenileno, piridinileno, pirimidinileno, o pirazinileno divalente" es un anillo de benceno, piridina, pirimidina o pirazina, con dos valencias no satisfechas, e incluye 1 , 3-fenileno, 1,4-fenileno y los siguientes: A menos que se especifique de otra manera en el contexto en el cual esto ocurre, el término "substituido" cuando se aplica a cualquier porción de la presente significa substituido con hasta cuatro substituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo de (Ci-C6) , alcoxi de (Ci-C6) , hidroxi, hidroxi de (C1-C6) alquilo, mercapto, mercapto (Ci-C6) alquilo, (C1-C6) alquiltio) , fenilo, halo (incluyendo fluoro, bromo, y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, nitrilo (-CN) , oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -S02RA, -CONH2, -S02NH2, CONHRA, -S02NHRA, -CONRARB, -S02NRARB, -NH2 , -NHRA, -NRARB, OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, NHS02ORA, -NRBS02OH, —NRBS02ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB, o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un alquilo de (??-?e) , cicloalquilo de (C3-C6) , fenilo o heteroarilo monociclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo. Un " substituyente opcional" puede ser uno de los grupos substituyentes precedentes. El término "cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural" se refiere al grupo RY en un aminoácido natural o no natural de la fórmula NH2-CH ( RY) -COOH . Los ejemplos de las cadenas laterales de los alfa aminoácidos naturales incluyen aquellos de la alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, cistina, ácido glutámico, histidina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina , isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina , prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido a-aminoadipico, ácido a-amino-n-butí rico, 3,4-dihidroxifenilalanina , homoserina, -metilserina, ornitina, ácido pipecólico, y tiroxina. Los alfa-aminoácidos naturales que contienen los substituyentes funcionales, por ejemplo los grupos amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo, o indolilo en sus cadenas laterales características incluyen arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptófano, histidina, serina, treonina, tirosina, y cisteina. Cuando f½ en los compuestos de la invención es una de estas cadenas laterales, el substituyente funcional puede ser protegido opcionalmente . El término "protegido" cuando se utilice con relación a un substituyente funcional en una cadena lateral de un alfa-aminoácido natural significa un derivado de tal substituyente que es substancialmente no funcional. Por ejemplo, los grupos carboxilo pueden ser esterificados (por ejemplo como un éster de alquilo de ??-?ß) , los grupos amino pueden ser convertidos a las aminas (por ejemplo como una NHCOC1-C6 alquilamida) o carbamatos (por ejemplo como un NHC ( =0) OC1-C6 alquilo o NHC (=0) 0CH2Ph carbamato) , los grupos hidroxilo pueden ser convertidos a éteres (por ejemplo un 0Ci-C6 alquilo o un éter 0(Ci-C6 alquil) fenilico) o ésteres (por ejemplo un éster de 0C(=0)Ci-C6 alquilico) y los grupos de tiol pueden ser convertidos a tioéteres (por ejemplo un tioéter terc-butilico o bencílico) o tioésteres (por ejemplo un tioéster SC(=0)Ci-Cealquílico) . Los ejemplos de las cadenas laterales de los alfa aminoácidos no naturales incluyen aquellos referidos posteriormente en la descripción de los grupos R2 adecuados para su uso en los compuestos de la presente invención. Cuando se utilice aquí, el término "sal" incluye las sales de adición básica, de adición ácida y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo N-met il-D-glucamina , colina, tris (hidroximetil) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y semejantes. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables con los ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos, hidrohálicos tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y semejantes, y con ácidos orgánicos por ejemplo con los ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico, y mandélico y semejantes. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceuticals Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) . El término "solvato" es utilizado aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" es empleado cuando el solvente es el agua. Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales reales o potenciales, a causa de la presencia de los átomos de carbono asimétricos, pueden existir como enantiómeros o como un número de diastereoisómeros con la estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye la totalidad de tales enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Como se mencionó, los ésteres de la invención son convertidos por las esterasas i n t r a ce 1 u 1 a r e s a los ácidos carboxilicos . Tanto los ésteres como ácidos carboxilicos pueden tener la actividad inhibidora de p38 MAPK cinasa por si mismos. Los compuestos de la invención incluyen por lo tanto no solamente el éster, sino también los productos de la hidrólisis ácida, carboxilicos, correspondientes. En los compuestos con los cuales está relacionada la invención: El grupo D D es un radical arilo o heteroarilo mono o biciclico, divalente, substituido opcionalmente, que tiene 5-13 miembros de anillo. En el presente, se prefiere que B sea fenilo substituido opcionalmente o piridinilo substituido opcionalmente. Los substituyentes opcionales preferidos en B incluyen cloro, fluoro, metilo, metoxi y trifluorometilo, por ejemplo cuando B es 2 , 4-difluorofenilo . El substituyente R.6 R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-C3 opcionalmente substituido. Actualmente se prefiere que R6 sea hidrógeno o metilo . Regioisómeros P/U Actualmente se prefiere que P sea hidrógeno y U sea un radical de la fórmula (IA) como se definió anteriormente . El radical A En el radical de la fórmula (IA) , se prefiere actualmente que A sea el 1,4-fenileno opcionalmente substituido. En este caso, los substituyentes opcionales preferidos incluyen fluoro y cloro. A también puede ser, por ejemplo, cualquiera de los siguientes, opcionalmente substituido : en donde Zi es NH, S u O. Un subgrupo preferido particularmente de los compuestos de la invención consiste de aquellos de las fórmulas (HA), (IIB) y (IIC) : (IIA) (IIB) (IIC) Rll = F, R12 = H, R13 = H y Rl4 = H; o Rll = F, R12 = F, Rl3 = H y Rl4 = H; o Rll = F, Rl2 = H, Rl3 = F y Rl4 = F; o Rll = F, Rl2 = F, Rl3 = F y Rl4 = F; o Rll = F, Rl2 = F, Rl3 = F y Rl4 = H y en donde z, X1, L1, Y, R1 y R2 son como se definieron anteriormente con referencia a la fórmula (I), y como se describe posteriormente de manera adicional. El radical -?-? -?1- [CH2] z- Este radical (o enlace) surge de la estrategia química particular elegida para enlazar la porción de éster del aminoácido RiCH(R2)NH- al sistema de anillo A. Claramente, la estrategia química para este acoplamiento puede variar ampliamente, y por consiguiente muchas combinaciones de las variables Y, L1, X1 y z son posibles. La combinación precisa de las variables que componen la química de enlace entre la porción del éster del aminoácido y el sistema de anillo A frecuentemente serán irrelevantes con respecto al modo de aglutinación primario del compuesto como un todo. Por otra parte, esta química de enlace en algunos casos agrupará las interacciones de aglutinación adicionales con la enzima. También se debe señalar que los beneficios de la porción del éster del aminoácido (entrada fácil en la célula, hidrólisis de la esterasa dentro de la célula, y acumulación dentro de la célula del producto de hidrólisis del ácido carboxílico activo) son mejor logrados cuando el enlace entre la porción del éster de aminoácido y el sistema del anillo A no es un substrato para la actividad de la peptidasa dentro de la célula, lo cual podría conducir a la segmentación del aminoácido desde la molécula. Por supuesto, la estabilidad hasta las peptidasas intracelulares es probada fácilmente por la incubación del compuesto con los contenidos celulares alterados, y analizando cualquiera de tales segmentaciones. Con las observaciones generales precedentes en mente, tomando las variables que componen el radical -Y-L1-X1- [CH2 ] z-a su vez: z puede ser 0 ó 1, de modo que un radical metileno enlazado al sistema de anillo A es opcional, los ejemplos preferidos específicos de Y cuando la selectividad del macrófago no es requerida incluyen -(C=0)-, - (C=0)NH-, y -(C=0)0-; en donde la selectividad del macrófago es requerida, cualquiera de las otras opciones para Y, incluyendo el caso en donde Y es un enlace, son apropiados. En el radical L1, los ejemplos de los radicales Alq1 y Alq2, cuando están presentes, incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-C=C-, -C=CCH2-, CH2C=C-, y CH2C=CCH2. Los ejemplos adicionales de Alq1 y Alq2 incluyen -CH2W-, -CH2CH2W-, -CH2CH2 CH2-, -CH2CH2WCH (CH3) -, -CH2WCH2CH2- , -CH2WCH2CH2WCH2- y -WCH2CH2- en donde W es -0-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, o CH2CH2N (CH2CH2OH) CH2- . Los ejemplos adicionales de Alq1 y Alq2 incluyen radicales de ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo divalentes . En L1, cuando n es 0, el radical es una cadena de hidrocarburos (opcionalmente substituida y que tiene quizás un enlace de éter, tioéter, o amino) . Actualmente, se prefiere que no existan substituyentes opcionales en L1. Cuando tanto m como o son 0, L1 es un radical carbociclico o heterociclico, mono o biciclico, divalente, con 5-13 átomos del anillo (opcionalmente substituido) . Cuando n es 1 y al menos uno de m y p es 1, L1 es un radical divalente que incluye una cadena o cadenas de hidrocarburos y un radical carbociclico o heterociclico, mono o biciclico con 5-13 átomos del anillo (opcionalmente substituido) . Cuando está presente, Q puede ser, por ejemplo, un radical fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, divalentes, o un radical heterociclico, mono o bicíclico, que tiene 5 a 13 miembros de anillo, tales como un radical piperidinilo, piperazinilo, indolilo, piridilo, tienilo, o pirrolilo, pero actualmente se prefiere el 1 , 4-fenileno . Específicamente, en unas modalidades de la invención, L1, m y p pueden ser 0 con n que es 1. En otras modalidades, n y p pueden ser 0 con m que es 1. En las modalidades adicionales, m, n y p todos pueden ser 0. En las modalidades todavía adicionales, m puede ser 0, n puede ser 1 con Q que es un radical heterociclico monocíclico, y p puede ser 0 ó 1. Alq1 y Alq2, cuando están presentes, pueden ser seleccionados de -CH2-, -CH2CH2-, y -CH2CH2CH2- y Q puede ser un 1 , 4-fenileno . Los ejemplos específicos del radical -Y-L1-X1- [CH2 ] z-incluye -C(=0)- y -C(=0)NH- así como -(CH2)V-, -(CH2)vO-, C (=0) - (CH2) v-, -C(=0)-(CH2)vO-, -C (=0) -NH- (CH2) w-, -C(=0)-NH-(CH2)wO- en donde v es 1, 2, 3 ó 4, y w es 1, 2 ó 3, de tal modo que Y-lZ-X1- [CH2] z- sea -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH20, -CH2CH20-, -CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH20- , -C(=0)-CH2-, -C (=0) -CH20-, -C (=0) -NH-CH2-, o -C ( =0 ) -NH-CH20. El grupo Ri En una clase de los compuestos de la invención, Rx es un grupo de ácido carboxílico. Aunque los compuestos de esta clase pueden ser administrados como el ácido carboxílico o como una sal del mismo, se prefiere que los mismos sean generados en la célula por la acción de una esterasa intracelular sobre un compuesto correspondiente en el cual Ri es un grupo éster. El grupo éster Ri debe ser uno que en el compuesto de la invención sea hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelulares a un grupo de ácido carboxílico. Las enzimas de carboxilesterasa intracelulares capaces de hidrolizar el grupo éster de un compuesto de la invención al ácido correspondiente incluyen los tres isótopos hCE-1, hCE-2 y hCE-3 de las enzimas humanas conocidas. Aunque éstas se consideran que van a ser las enzimas principales, otras enzimas tales como la bifenilhidrolasa (BPH) también pueden tener un papel en la hidrolización del éster. En general, si la carboxilesterasa hidroliza el éster del aminoácido libre hasta el ácido original, también hidrolizará la porción del éster cuando sea conjugada covalentemente con respecto al inhibidor. Por consiguiente, el ensayo de células rotas y/o el ensayo de carboxilesterasa aislada descrito aquí, proporciona una primera selección directa, rápida y simple para los ésteres que tienen el perfil de hidrólisis requerido. Las porciones de éster seleccionadas de esta manera pueden ser reensayadas entonces en el mismo ensayo de carboxilestarasa cuando sean conjugadas con el inhibidor por medio de la química de conjugación elegida, para confirmar que está todavía en un substrato de carboxilesterasa en el fondo. Sujeto al requerimiento de que los mismos sean hiodrolizables por las enzimas de carboxilesterasa intracelulares , los ejemplos de los grupos Ri del éster, particulares, incluyen aquellos de la fórmula -(C=0)ORi4 en donde Ri4 es R6R9 10C- en donde (i) R8 es hidrógeno o (C1-C3) alquil- ( Z1) a- [ (Ci-C3) alquilo] b- o (C2-C3) alquenil- (Z1) a- [ (C1-C3) alquilo] b-opcionalmente substituidos, en donde a y b son independientemente 0 ó 1 y Z1 es -O-, -S-, o -NRn- en donde R11 es hidrógeno o (C1-C3) alquilo; y R9 y R10 son independientemente hidrógeno o (C1-C3) alquilo-; (ü) e es hidrógeno o R12R13N- (Ci-C3) alquilo-substituido opcionalmente en donde Ri2 es hidrógeno o (Ci~ C3) alquilo y Ri3 es hidrógeno o (C1-C3) alquilo; o Ri2 y R13 junto con el nitrógeno al cual los mismo están fijados forman un anillo heterocíclico monocíclico substituido opcionalmente de 5 ó 6 átomos del anillo o un sistema de anillo heterocíclico biciclo de 8 a 10 átomos del anillo, y R9 y Rio son independientemente hidrógeno o ( C1-C3 ) alquilo- ; o (iii) R8 y R9 tomados junto con el carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo carbocíclico monocíclico substituido opcionalmente desde 3 hasta 7 átomos del anillo o un sistema de anillo carbociclico biciclico de 8 a 10 átomos del anillo, y Rio es hidrógeno. Dentro de estas clases, Rio es frecuentemente hidrógeno. Los ejemplos específicos de Ri4 incluyen metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, sec- o tere-butilo, ciclohexilo, alilo, fenilo, bencilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, N-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o metoxietilo. Se prefiere actualmente en donde R14 es ciclopentilo . Los macrofagos ya se sabe que desempeñan un papel clave en los trastornos inflamatorios por medio de la liberación de las citocinas en particular TNFa e IL-1 (van Roon et al, Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238) . En la artritis reumatoide los mismos son contribuyentes principales para el mantenimiento de la inflamación de las articulaciones y la destrucción de las articulaciones. Los macrofagos también están involucrados en el crecimiento y desarrollo del tumor (Naldini y Carraro, Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8) . Por consiguiente, los agentes que ubican como objetivo selectivamente la proliferación de las células de los macrofagos podrían ser valiosos en el tratamiento del cáncer y de la enfermedad autoinmunitaria . La ubicación como objetivo de los tipos de células específicas se podría esperar que conduzca a efectos secundarios reducidos. Los inventores han descubierto un método para ubicar como objetivo los inhibidores de la p38 cinasa con respecto a los macrofagos, que está basado en la observación de que la manera en la cual la porción de esterasa es enlazada al inhibidor de p38 cinasa determina si la misma es hidrolizada, y por consiguiente si se acumula o no en diferentes tipos de células. Específicamente, se ha encontrado que los macrófagos contienen la carboxilesterasa hCE-1 humana mientras que otros tipos de células no. En la fórmula general (I) cuando el nitrógeno de la porción RiCH(R2)NH- de la esterasa no está enlazada directamente a un carbonilo (-C(=0)-), es decir cuando Y no es un radical -C(=0), -C(=0)0-, o -C(=0)NR3-, el éster solamente será hidrolizado por hCE-1 y por consiguiente los inhibidores solamente se acumularán en los macrófagos. Aquí, a menos que se especifique monocito" o "monocitos", el término macrófago o macrófagos será utilizado para denotar los macrófagos (incluyendo los macrófagos asociados al tumor) y/o los monocitos . La cadena lateral R? del aminoácido Sujeto al requerimiento de que el grupo Ri del éster sea hidrolizable por las enzimas de carboxilesterasa intracelulares , la identidad del grupo R2 de la cadena lateral no es crítica. Los ejemplos de las cadenas laterales de aminoácidos incluyen grupos de alquilo de C1-C6, 2, 3, ó 4-hidroxifenilo, 2, 3, ó 4 -metoxifenilo, 2, 3, ó 4-piridilmetilo, bencilo, feniletilo, 2, 3, ó 4-hidroxibencilo, 2, 3, ó 4-benciloxibencilo, 2, 3, ó -alcoxibencilo de Ci-Cg, y benciloxi ( alquilo de i~ ) - ; el grupo de caracterización de un a aminoácido natural, en el cual cualquier grupo funcional puede se protegido; grupos- [Alq] nR6 en donde Alq es un grupo (Ci-C6) alquilo o (C2-C6)alquenilo interrumpido opcionalmente por uno o más átomos de 0, o S o grupos -N(R7)- [en donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo de (Ci-C6) alquilo] , n es 0 ó 1, y es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo substituido opcionalmente; un grupo bencilo substituido en el anillo fenilo por un grupo de la fórmula -OCH2CORi5 en donde Ri5 es hidróxilo, amino, (Ci-C6) alcoxi , fenil (Ci-C6) alcoxi , (Ci-C6) alquilamino, di ( (C1-C6) alquil) amino, fenil (Ci~Ce) alquilamino, el residuo de un aminoácido o haluro ácido, éster o derivado de amida del mismo, el residuo está enlazado por medio de un enlace de amida, el aminoácido es seleccionado de glicina, a o ß alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina , tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteina, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, y ácido aspártico; un grupo (Ci-Ce) alquilo heterociclico, que está ya sea no substituido o mono o di-subst ituido en el anillo heterociclico con halo, nitro, carboxi, (Ci-Ce) alcoxi , ciano, (Ci-C6) alcanoilo, trifluorometil {Ci-C¿) alquilo, hidroxi, formilo, amino, (Ci-Ce) alquilamino, di- (CI-CÉ) alquilamino, mercapto, (??-?ß) alquiltio, hidroxi (??-?e) alquilo, mercapto(Ci-C6) alquilo o (Ci-C6) alquilfenilmetilo; y un grupo -CRaRbRc en la cual: cada uno de Ra, R y Rc es independientemente hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, fenil (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo ; o Rc es hidrógeno y Ra y R son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o Rc es hidrógeno, (Ci-Ce) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-?e) alquinilo, fenil (Ci-Ce) alquilo, o (C3-C8) cicloalquilo, y Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forma un cicloalquilo de 3 a 8 elementos o un anillo heterociclico de 5 a 6 elementos; o Ra, Rb y Rc junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo triciclico (por ejemplo adamantilo) ; o Ra y Rb son cada uno independientemente (Ci~ C6)alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, fenil (Ci-C6) alquilo, o un grupo como se definió para Rc posteriormente diferente del hidrógeno, o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -C02H, (Ci-C4) perfluoroalquilo, -CH2OH, -C02 (Ci-C6)alquilo, -O (Ci-C6) alquilo, -O (C2-C6) alquenilo, -S (Ci~ C6)alquilo, -SO (Ci-C6) alquilo, -S02 (Ci-C6) alquilo, -S (C2-C6) alquenilo, -SO (C2-C6) alquenilo, -S02 (C2-C6) alquenilo o un grupo -Q2-W en donde Q2 representa un enlace o -O-, -S-, -SO-o -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquilalquilo, (C4-C8) cicloalquenilo, (C4-C8) cicloalquenilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, tal grupo W puede estar substituido opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de hidróxilo, halógeno, -C02H, -C02 (Ci~ C6) alquilo, -CONH2, -CONH (Ci-C6) alquilo, -CONH (Ci-C6) alquilo) 2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4) perfluoroalquilo, -O (Ci-C6) alquilo, -S (Ci-C6) alquilo, -SO (Ci-C6) alquilo, -S02 (Ci-C6) alquilo, -N02, -NH2 , -NH (Ci-C6) alquilo, -N ( (Ci-C6) alquilo) 2, -NHCO (Ci-C6) alquilo, (??-?ß) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (C3- C8) cicloalquilo, (C4-C8 ) cicloalquenilo, fenilo o bencilo. Los ejemplos de los grupos R2 particulares incluyen hidrógeno (la "cadena lateral" de glicina"), bencilo, fenilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, terc-butoximetilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, 1-benciltio-l-metiletilo, 1-metiltio-l-metiletilo, 1-mercapto-l-metiletilo, y feniletilo. Los grupos R2 preferidos actualmente incluyen fenilo, bencilo, iso-butilo, ciclohexilo, y t-butoximetilo . Para los compuestos de la invención que son administrados sistémicamente, los ésteres con una velocidad lenta de segmentación de la carboxilesterasa son preferidos, puesto que son menos susceptibles al metabolismo pre-sistémico. Su capacidad para alcanzar su tejido objetivo intacto es incrementada por lo tanto, y el éster puede ser convertido dentro de las células del tejido objetivo en el producto ácido. Sin embargo, para la administración local, en donde el éster es ya sea aplicado directamente al tejido objetivo o dirigido allí, por ejemplo, por inhalación, frecuentemente será deseable que el éster tenga una velocidad rápida de segmentación de la esterasa, para minimizar la exposición sistémica y los efectos secundarios indeseables consecuentes. En los compuestos de esta invención, si el carbono adyacente al carbono alfa del éster del alfa aminoácido está monosubstituido, es decir E½ es CH2RZ (Rz es el mono-subst ituyente ) entonces los ésteres tienden a ser segmentados más rápidamente que si el carbono estuviera di o tri-substituido, como en el caso en donde R2 es, por ejemplo, fenilo o ciclohexilo. Como se mencionó anteriormente, los compuestos con los cuales la invención está relacionada son inhibidores de la actividad de la p38 MAPK cinasa, y por lo tanto son de utilidad en el tratamiento de enfermedades tales como la psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, esclerosis múltiple, diabetes, dermatitis atópica, enfermedad de injerto contra huésped, o lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, en las cuales la actividad de la p38 MAPK cinasa desempeña un papel. Se entenderá que el nivel de la dosis especifica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que esté bajo el tratamiento. Los niveles óptimos de dosificación y la frecuencia de la dosificación serán determinados por ensayo clínico . Los compuestos con los cuales está relacionada la invención pueden ser preparados para la administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas . Las composiciones administrables oralmente pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones líquidas o de gel, tales como soluciones o suspensiones parenterales , orales, tópicas, o estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivil-pirrolidona ; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tabletado, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden ser presentadas como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, grasas comestible hidrogenadas; gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol , o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes colorantes o saborizantes convencionales. Para aplicación tópica a la piel, el fármaco se puede convertir en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de crema o ungüento que pueden ser utilizadas para el fármaco son las formulaciones convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo como se describe en los libros de texto estándares de substancias farmacéuticas tales como la British Pharmacopeia . Para aplicación tópica por inhalación, el fármaco puede ser formulado para el suministro en aerosol por ejemplo, por atomizadores de un chorro impulsado a presión o atomizadores ultrasónicos, o preferentemente por la administración libre de propulsores o aerosoles dosificados de una manera accionada por un propulsor, de los polvos micronizados, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de suministro de "polvo seco". Los excipientes, tales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo Frigen en el caso de los aerosoles dosificados) , substancias activas superficialmente, emulsionadores, estabilizadores, conservadores, saborizantes, y rellenadores (por ejemplo lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) pueden estar presentes en tales formulaciones inhaladas. Para los propósitos de inhalación, está disponible un gran número de aparatos con los cuales los aerosoles de un tamaño de partícula óptimo pueden ser generados y administrados, utilizando una técnica de inhalación que es apropiada para el paciente. Además del uso de los adaptadores, (espaciadores, expansores) y para recipientes con forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatio®) , y dispositivos automáticos que emiten un rocío para fumador (Autohaler®) , para aerosoles dosificados, en particular en el caso de los inhaladores de polvo, están disponibles un número de soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores por ejemplo como se describen en la solicitud de patente europea EP 0 505 321) . Para aplicación tópica a los ojos, el fármaco se puede convertir en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso, estéril, adecuado. Los aditivos, por ejemplo los amortiguadores tales como el metabisulfito de sodio o el edetato de disodio; los conservadores incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato o nitrato fenil mercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa también pueden estar incluidos. El ingrediente activo también puede ser administrado parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y concentración utilizados, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, un conservador y un agente amortiguador, pueden ser disueltos en el vehículo. Síntesis Existen estrategias sintéticas múltiples para la síntesis de los compuestos (I) con los cuales está relacionada la presente invención, pero todos están basados en la química conocida, como la que es conocida por un especialista de química orgánica sintética. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser sintetizados de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura estándar y bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Las fuentes de literatura típicas son "Advanced Organic Chemistry", 4/a. edición (Wiley) , J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2/a. edición (Wiley) , R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2/a. edición (Pergamon) , A. R. Katritzky) , artículos revisados tales como los encontrados en "Synthesís", "Acc. Che . Res.", "C em. Res." o las fuentes de la literatura primarias identificadas por las búsquedas de la literatura estándar en línea o de fuentes secundarias tales como ""Chemical Abstracts" o Beilstein" . Los compuestos de la invención pueden ser preparados por un número de procesos descritos generalmente después y más específicamente en los ejemplos posteriores de la presente. En las reacciones descritas posteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos de hidróxilo, amino, y carboxi, en donde estos son deseados como el producto final, para evitar su participación indeseable en las reacciones [Véase por ejemplo Greene, T. W., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999] . Los grupos protectores convencionales pueden ser utilizados en conjunción con la práctica estándar. En algunos casos la desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de un compuesto de la fórmula general (I) y los procesos de acuerdo con la invención descritos aquí después se entiende que se extienden a la remoción de los grupos protectores . Los ejemplos de tales métodos que pueden ser empleados para la síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) son descritos, pero no están limitados a las reacciones mostradas en el esquema de reacción I posterior.

Esquema de reacción 1 2b B Así, los ásteres de amino de la fórmula general (A) pueden ser preparados por el tratamiento del carbamato de tere-butilo de la fórmula general (2a) con ácido trifluoroacético en diclorometano . Los compuestos intermediarios de la fórmula general (2) pueden ser preparados por los métodos descritos en WO 03/076405 y las referencias de allí. Los ásteres de amino de la fórmula general (2b) pueden ser formados como un subproducto en la síntesis de los compuestos de la fórmula (2a) y tratados con ácido trifluoroacético para dar los compuestos de la fórmula general (B) . Los ásteres intermedios de la fórmula general (5) pueden ser preparados por los procedimientos mostrados en el esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 6 5 La hidrogenación del compuesto intermediario de nitrobencilo (6) sobre el catalizador de paladio-carbono en THF proporciona las aminas de la fórmula general (5) . Los compuestos intermediarios de la fórmula (6) pueden ser preparados por la reacción de la amina correspondiente con un di-terc-butoxicarbonato en un solvente inerte tal como THF a temperatura ambiente. Los compuestos intermediarios de la fórmula general (7) pueden ser producidos por la alquilación de los ésteres de amino de la fórmula (8) con el bromuro de 4- nitrobencilo . La reacción puede ser efectuada en un solvente de dialquilamida tal como DMF en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o de cesio. Tales reacciones son descritas en March's Advanced Organic Chemistry [John Wiley and Sons, 1992]. Un método general alternativo para la síntesis de los ésteres del N-bencilaminoácido de la fórmula general (9), en donde se requiere la funcionalización adicional sobre el anillo de arilo del substituyente de bencilo son descritos en el esquema de reacción 3. Esquema de reacción 3 En un aspecto adicional de la invención, los ésteres de amino de la fórmula general (9) pueden ser preparados por, pero sin estar limitado a, las reacciones descritas en el esquema de reacción 3. Así, los benzonitrilos de la fórmula general (11), que están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados fácilmente por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte, pueden ser convertidos al benzaldehído correspondiente de la fórmula general (10) por la reducción con un hidruro metálico apropiado tal como DIBAL-H e hidrólisis ácida en la imina intermedia [véase por ejemplo LeBel J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 3759]. El éster de N-bencil aminoácido de la fórmula general (9) puede ser preparado por la reacción con el benzaldehido bajo condiciones de alquilación reductora, empleando reactivos de borohidruro tales como NaBH3CN o NaBH(OAc)3 bajo condiciones ácidas en un solvente prótico tal como metanol [véase por ejemplo Borsch et al., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897] . Esquema de reacción 4 12 En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de la fórmula general (C) pueden ser preparados por los métodos descritos en el esquema de reacción 4, a partir de la alquilación de los compuestos intermediarios de la fórmula general (8) con los mesilatos de la fórmula general (12) . La alquilación puede ser llevada a cabo en un solvente de éter inerte tal como THF, en la presencia de yoduro de sodio y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio. Se reconocerá por aquellos expertos en el arte que los bromuros de alquilo o cloruros de alquilo correspondientes serán de utilidad en este proceso. La preparación del mesilato (12) puede ser efectuada por el tratamiento del alcohol primario (13) con cloruro de metanosulfonilo en un solvente inerte tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina. Los compuestos de la fórmula general (14) pueden ser preparados por los métodos descritos en WO 03/076405 y las referencias de allí. En un aspecto adicional a la invención, los compuestos de la fórmula general (D) pueden ser preparados por, pero sin estar limitado a, las reacciones en el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5 Asi, los alcoholes de la fórmula general (14) pueden ser alquilados con un derivado de cicloalcanol protegido apropiadamente tal como 1, 4-dioxaespiro [4, 5] decan-8-ol utilizando trifenilfosfina y un azadicarboxilato de dialquilo tal como DEAD en un solvente etéreo inerte [véase por ejemplo Mitsunobu et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380] . Los cetales de la fórmula general (16) pueden ser desprotegidos con respecto a la cetona correspondiente bajo condiciones ácidas acuosas. La aminación reductora de los compuestos de la fórmula (16) puede ser lograda por el tratamiento con los ésteres de aminoácidos de la fórmula general (8) en la presencia de reactivos de borohidruro tales como cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio bajo condiciones ácidas para dar los compuestos de la fórmula general (D) . En un aspecto adicional a la invención, los compuestos de la fórmula (E) pueden ser preparados por, pero sin estar limitado a, las reacciones en el esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6 19 18 17 La aminación reductora de los compuestos de la fórmula (22) puede ser lograda por el tratamiento con dibencilamina en la presencia de reactivos de borohidruro tales como cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio bajo condiciones ácidas para dar los compuestos de la fórmula general (21) . La hidrogenación de (21) y la reacción subsiguiente con trifosgeno puede dar el isocianato de la fórmula general (20) . Los compuestos de la fórmula general (19) pueden ser preparados por la reacción de (20) con la acetofenona correspondiente utilizando terc-butóxido de sodio. La alquilación de (19) con yodometano puede ser llevada a cabo utilizando una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un solvente tal como acetona. Los compuestos de la fórmula general (18) pueden ser sometidos a ciclización, oxidación y luego desplazamiento de amoniaco subsiguiente para dar los cetales de la fórmula general (17) . Por consiguiente, los cetales de la fórmula general (17) pueden ser desprotegidos hasta el compuesto intermediario de ciclohexanona correspondiente bajo condiciones ácidas acuosas, la ciclohexanona se hace reaccionar entonces con los ásteres de aminoácidos de la fórmula general (8) bajo las condiciones de aminación reductora empleando reactivos de borohidruro tales como cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. En otro aspecto de la invención, los aminoácidos de la fórmula general (F) pueden ser preparados por, pero sin estar restringidos a, los métodos descritos en el esquema de reacción 7. Esquema de reacción 7 Asi, por ejemplo, los ásteres de aminoácidos fórmula general (C) pueden ser hidrolizados a los aminoácidos correspondientes (F) por el tratamiento con un hidróxido de sodio o potasio acuoso, o cualquier base apropiada, a temperatura ambiente en un cosolvente tal como metanol o etanol . En otro aspecto de la invención, los aminoácidos de la fórmula general (G) pueden ser preparados por, pero sin estar restringido a los métodos descritos en, el esquema de reacción 8. Esquema de reacción 8 alcohol 23 G Asi, los ásteres de amino de la fórmula general G pueden ser preparados por la alquilación de los compuestos intermediarios de la fórmula general (8) con los mesilatos de la fórmula general (23) . La alquilación puede ser llevada a cabo en un solvente de éter inerte tal como THF, en la presencia de yoduro de sodio y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio. La preparación del mesilato (23) puede ser efectuada por el tratamiento del alcohol primario (24) con el cloruro de metanosulfonilo en un solvente inerte tal come diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina . El alcohol (24) puede ser preparado por la desprotección del grupo acetilo del compuesto intermediario (25) bajo condiciones ácidas tales como HC1. Los compuestos intermediarios de las fórmulas generales (4), (25) y (26) pueden ser preparados por los métodos semejantes descritos en O 03/076405 y las referencias de allí. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas están en °C. Se utilizan las siguientes abreviaturas . MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Boc = terc-butoxicarbonilo CDI = 1 , 1 ' -carbonil diimidazol DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Na2C03 = carbonato de sodio HC1 = ácido clorhídrico DIPEA = diisopropiletilamina NaH = hidruro de sodio NaOH = hidróxido de sodio NaHC03 = carbonato ácido de sodio Pd/C = paladio sobre carbono TME = éter terc-butil metílico N2 = nitrógeno Na2S04 = sulfato de sodio Et3N = trietilamina NH3 = amoníaco TMSC1 = trimetilclorosilano TBME = éter metil butílico terciario NH4C1 = cloruro de amonio LiAlH4 = hidruro de litio y aluminio MgS04 = sulfato de magnesio nBuLi = n-butil-litio C02 = dióxido de carbono EDC1 = clorhidrato de N- ( 3-dimet ilaminopropil ) -N ' -et ilcarbodiimida Et20 = éter dietílico LiOH = hidróxido de litio HOBt = 1-hidroxibenzotriazol ELS = Dispersión Evaporativa de la Luz TLC = cromatografía de capa delgada mi = mililitro(s) g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol(es) LCMS = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa NMR = resonancia magnética nuclear TA = temperatura ambiente. La irradiación con microondas se llevó a cabo utilizando un reactor de microondas enfocado de CEM Discover. Los solventes fueron removidos utilizando un aparato GeneVac Serie 1 sin calentamiento o GeneVac Serie II con VacRamp a 30 °C o un evaporador rotatorio de Buchi . La purificación de los compuestos por cromatografía en columna por desorción súbita se efectuó utilizando gel de sílice, tamaño de partícula de 40-63 µp? (malla 230-400) obtenida de Silicycle. La purificación de los compuestos por CLAR preparativa se efectúo sobre sistemas de Gilson utilizando columnas ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18 de fase inversa (12 µ?t?, 100 x 21.2 ram), gradiente de 20-100 % de B (A = agua/0.1 % de TFA, B = acetonitrilo/0.1 % de TFA) durante 9.5 minutos, flujo = 30 ml/min, solvente de inyección DMSO : acetonit rilo 2:1 (1.6 mi), detección de UV a 215 nm. Los espectros de 1H RMN fueron registrados sobre un espectrómetro Bruker 400 MHz AV o Bruker 300 MHz AV en solventes deuterados. Los cambios químicos (d) son en partes por millón. El análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) fue efectuado con placas de Kiesselgel 60 F254 (Merck) y visualizadas utilizando luz UV. La HPLMCS analítica fue efectuada sobre sistemas Agilent HP1100, aters 600 o aters 1525 LC utilizando columnas Hypersil BDS C18 de fase inversa (5 µt?, 2.1 x 50 mm) , gradiente de 0-95 % B (A = agua/0.1 % de TFA, B = acetonitrilo/TFA al 0.1 %) durante 2.10 minutos, flujo = 1.0 ml/min. Los espectros de UV fueron registrados a 215 nm utilizando un detector con arreglo de diodos de Gilson G1315A, un detector de longitud de onda única de UV G1214A, un detector de la longitud de onda UV doble de Waters 2487, un detector de la longitud de onda UV doble de Waters 2488, o un detector de UV con arreglo de diodos de Waters 2996. Los espectros de masa fueron obtenidos sobre el intervalo de m/z de 150 hasta 850 a una velocidad de muestreo de 2 exploraciones por segundo o 1 exploración por 1.2 segundos utilizando la interfaz de Micromass LCT con dispersión en Z o la interfaz de Micromass LCT con dispesión en Z o MUX. Los datos fueron integrados y reportados utilizando el software de OpenLynx y OpenLynx Browser.

Compuestos intermediarios Compuesto intermediario 1A (S) -2- [ (4-aminobencil) -tere- butoxicarbonilamino] -4-metilpentanoato de ciclopentilo El (S) -2- [ terc-butoxicarbonil- ( -nitrobencil ) amino] - 4-metilpentanoato de ciclopentilo (3.8 g, 8.74 mmol) se disuelve en EtOH (100 mi) antes de la adición del catalizador de Pd/C (humedad al 10 %) (100 mg) e hidrogenado bajo la presión de un matraz de bola a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y se evapora a sequedad para dar un sólido de color rosa (3.15 g, 89 % de rendimiento). Pureza por LCMS del 100 %, m/z 405 [M+H]+. El material de inicio de carbamato de nitrobencilo para este procedimiento fue preparada como sigue: El (S) - ( -nitrobencil ) amino] -4-metilpentanoato de ciclopentilo (15.8 g, 47.4 mmol) se disuelve en THF (250 ml ) antes de la adición de carbonato de potasio (7.58 g, 56.9 mmol) y agua (150 ml) . Se agrega carbonato de di-terc-but ilo (15.5 g, 71.1 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para remover las substancias volátiles proporcionando un residuo acuoso que se extrajo con EtOAc (200 ml) . La capa de EtOAc se lava consecutivamente con HC1 0.1 M (150 ml), NaHC03 acuoso saturado y agua (150 ml) . La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía en columna por desorción súbita (10 % de EtOAc/hexano) el producto se aisla (9.36 g, 46 % de rendimiento) . La pureza por LC es del 94 %, m/z 435 [M+H]+. El material de inicio de nitrobencilamino utilizada en este procedimiento fue preparada como sigue El bromuro de 4-nitrobencilo (11 g, 50 mmol) se disuelve en DMF (180 ml ) y se agrega carbonato de potasio (13.6 g, 99 mmol), seguido por el éster ciclopentílico de L-leucina (compuesto intermediario 8) (16 g, 43 mmol). La reacción se agita durante 18 h a TA. El residuo se diluye con EtOAc (500 mi) y se lava con agua (3 x 100 mi), se seca (Na2S0 ) se filtra y se concentra a sequedad para dar el producto sin retinar (15.8 g) que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza por LCMS del 60 %, m/z 335 [M+H]+. Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera semejante. Compuesto intermediario IB (S) -2- [ (4-aminobencil) - ere-butoxicarbonilamino] -3-fenilpropionato de ciclopentilo Pureza por LCMS del 75 %, m/z 439 [M+H]+. Compuesto intermediario 1C (S) - [ (4-aminobencil) -tere-buto icarbonilamino] -fenilacetato de ciclopentilo Pureza por LCMS del 100 %, m/z 425 [M+H] Compuesto intermediario ID (S) -2- [ (4-amino-3 , 5-difluorobencil) -terc-butoxicarbonilamino] -4-pentanoato de ciclopentilo El 2 (S) - (4-amino-3, 5-difluorobencil ) amino] -4-met ilpentanoato de ciclopentilo (2.54 g, del material sin refinar, suponiéndose 5.73 mmol) se disuelve en una mezcla de THF (25 mi) y agua (25 mi) . Se agregan K2C03 (5.15 g, 37.3 mmol) y B0C2O (8.14 g, 37.2 mmol) y la agitación a TA se continua durante 18 h. Las substancias volátiles fueron removidas bajo presión reducida y la capa acuosa residual se extrae con EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/heptano al 5 %) dio el producto N-Boc-protegido (1.0 g, 40 %) . La pureza por LC S es del 89 %, m/z 441 [M+H]+. El carbamato de bencilamino utilizado como el material de inicio se preparó como sigue: A una solución del 4-amino-3 , 5-difluorobenzaldehído (0.90 g, 5.73 mmol) en eOH/DMF 1/1 (16 mi), se agregan el éster ciclopentílico de L-leucina (compuesto intermediario 8) (3.19 g, 8.59 mmol) y K2CO3 (1.19 g, 8.59 mmol) . La mezcla de reacción se ajusta a pH 5-6 utilizando ácido acético glacial (por goteo) y se agita durante 1 h antes de la adición de NaCNBH3 (0.72 g, 11.46 mmol) . Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentra para remover el MeOH, se diluye con EtOAc (20 mi) , se lava con NaHC03 (5 mi) seguido por agua (10 mi) . La capa orgánica se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar el producto sin refinar (2.54 g) que se hace reaccionar en la siguiente etapa sin purificación. Pureza por LC = 68 %. El benzaldehido utilizado como el material de inicio fue preparado como sigue: A una solución agitada de 4-amino-3, 5-dif luorobenzonitrilo (2.0 g, 12.98 mmol) en tolueno (16 mi) se agrega por goteo DIBAL (1.5 M en tolueno) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta a TA y se continua la agitación durante 2 h. La reacción se apaga por adición por goteo al ácido cítrico acuoso al 10 % (10 mi) . Se agregan EtOAc (50 mi) y tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (sal de Rochelle) (30 mi) y la mezcla se agita vigorosamente durante 20 minutos. La capa orgánica se aisla y se lava con agua (10 mi), se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra a sequedad para dar un sólido amarillo claro (1.9 g, 93 %) . Pureza por LC S 92 %, m/z 158 [ +H]+. Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera semejante: Compues o intermedio 1E (S) -2- [ (4-amino-3 , 5-difluorobencil) -terc-butoxicarbonilamino] -3-fenilpropionato de ciclopentilo Pureza por LCMS 86 %, m/z 475 [M+H]+. Compuesto intermediario 1F (S) -2- [ (4-amino-3 , 5-difluorobencil) -terc-butoxicarbonilamino] -fenilaceta o de ciclopentilo Pureza por LCMS 86 %, m/z 461 [M+H] Compuesto intermediario 2A (S) - [terc-butoxicarbonil- (-4 { [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropionimidoil] aminobencil) aminofenil acetato de ciclopentilo Una mezcla del éster 4 - c 1 or o f en í 1 i co del ácido 3 - ( 4 - f 1 uo r o f en i 1 ) - 3 -oxo t i op r opi onimí di co [WO 03/076405 ] (300 mg, 0.874 mmol) , el compuesto intermediario 1C (0.41 g, 0.961 mmol) y ácido acético glacial (3 mi) se agita a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida para dar un residuo espeso que se tritura con éter (3 mi) . El sólido resultante se colecta por filtración con succión. El producto se neutraliza por la repartición entre EtOAc (20 mi) y NaHC03 acuoso, saturado (10 mi) . La capa orgánica se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra un vacuo. Producción = 305 mg (59 %) . Pureza por LCMS = 75 %, m/z 588 [M+H]+. El producto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Las siguientes materias primas fueron preparadas de una manera análoga.

Compuesto intermediario 2B (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (4- { [3-(4-fluorofenil) -3-oxopropionimidoil] amino}bencil) amino] -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario IB, pureza por LCMS 76 %, m/z 602 [M+H]+. Compuesto intermediario 2C (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (4- { [3-(4-fluorofenil) -3-oxopropionimidoil3 amino }bencil) amino] -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 1A, pureza por LCMS 5 %, m/z 568 [M+H]+. Compuesto intermediario 2D (S) - [terc-butoxicarbonil- (4- [3- (2 , 4- luorofenil) -3-oxopropionimidoil] aminobencil) aminofenil acetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 1C, pureza por LCMS 76 %, m/z 606 [M+H]+. Compuesto intermedio 2E (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (4- { [3-(2 , 4-difluorofenil) -3-oxopropionimidoil] amino}bencil) amino] -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario IB, pureza por LCMS 78 %, m/z 620 [M+H]+. Compuesto intermediario 2F (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (4- { [3- (2 , 4-difluorofenil) -3-oxopropionimidoil] amino }bencil) amino] -4-metilpentanoato de ciclopentilo partir del compuesto intermediario 1A, pureza por LCMS z 586 [M+H]+.

Compuesto intermediario 2G (S) - [terc-butoxicarbonil- (-4- [3- (3-metil-4-fluorofenil) -3-oxopropionimidoil] aminobencil) amino- A partir del compuesto intermediario 1C, pureza por LCMS 77 %, m/z 602 [M+H]+. Compuesto intermediario 2H (S) - [terc-butoxicarbonil- (4- { [3- (3-metil-4-fluorofenil) -3-oxopropionimidoil] amino }bencil) amino] -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario IB, pureza por LCMS 77 %, m/z 616 [M+H]+. Compuesto intermediario 21 (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (4- { [3- (3-metil-4-fluorofenil) -3-oxopropionimidoil] amino }bencil) amino] -4-metil pentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 1A, pureza por LCMS 77 %, m/z 582 [M+H]+. Compuesto intermediario 2J (S) - [ erc-butoxicarbonil- (3,5-difluoro-4-{ [3- (4-fluorofenil) -3-oxo-propionimidoil] amino}bencil) amino] fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 1F, pureza por LCMS %, m/z 624 [M+H]+. Compuesto intermediario 2K (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (3 , 5-difluoro-4-{ [3- (4-fluoro-fenil) -3-oxopropionimidoil] amino }bencil) amino] -4-metil pentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario ID, pureza por LCMS %, m/z 604 [M+H]+.

Compuesto intermediario 2L (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (3 , 5-difluoro-4- { [3- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-propionimidoil] amino } -bencil) amino] -3-fenil propionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 1E, pureza por LCMS 100 %, m/z 638 [M+H]+. Compuesto intermediario 2M (S) -2- [terc-butoxicarbonil- (3 , 5-difluoro-4- { [3- (2 , 4-difluorofenil) -3-oxopropionimidoil] -amino }bencil) amino] -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario ID, pureza por LCMS 86 %, m/z 622 [M+H]+. Compuesto intermediario 3A (S) - ( { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridinil-l-il] bencil} -terc-butoxicarbonilamino) fenilacetato de ciclopentilo A una solución del compuesto intermediario 2A (305 mg, 0.52 mmol) en MeOH (5 mi) se agrega propiolato de metilo (70 µ?, 0.78 mmol) . La mezcla se calienta a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna (30 % de EtOAc/heptano) . Producción = 200 mg (60 %) . Pureza por LCMS 80 %, m/z 640 [M+H] +. Los siguientes compuestos se produjeron de una manera semej ante : Compuesto intermediario 3B (S) - ( { 4- [6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridinil-l-il] bencil } -tere-butoxicarbónilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2D, pureza por LCMS 71 %, m/z 658 [M+H]+. Compuesto intermediario 3C (S) - ( {4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2 -oxo-2H-piridinil-l-il3 bencil } -terc-butoxicarbonilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2G, pureza por LCMS 73 %, m/z 654 [M+H]+. Compuesto intermediario 3D (S) -2- ({4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencil } -terc-butoxicarbonilamino) -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2B, pureza por LCMS 64 %, m/z 654 [M+H]+. Compuesto intermediario 3E (S) -2- ( { 4- [6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -bencil}- tere-butoxicarbonilamino) -3-fenil propionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2E, pureza por LCMS 59 %, m/z 672 [M+H]+.

Compuesto intermediario 3F (S) -2- ( { 4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -bencil } - ere-butoxicarbonilamino) -3-fenil propionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2H, pureza por LCMS 87 %, m/z 668 [M+H]+. Compuesto intermediario 3G (S) -2 - ( { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencil } -tere-butoxicarbonilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2C, pureza por LCMS 82 %, m/z 620 [M+H]+. Compuesto intermediario 31 (S) -2- ( { 4- [6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencil } -tere-butoxicarbonilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2F, pureza por LCMS 84 %, m/z 638 [M+H]+. Compuesto intermediario 3J (S) -2- ( { 4- [6-amino-5- (3-metil-4- fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il } -tere- butoxicarbónilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 21, pureza por LC S 90 %, m/z 634 [M+H]+. Compuesto intermediario 3K (S) -2- ( { 4- [ 6-amino-5- (4- fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorobencil } - terc-butoxicarbonilamino) -3-fenil propionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2L, pureza por LCMS 92 %, m/z 690 [M+H]+. Compuesto intermediario 3L (S) -2- ( {4- [6-amino-5- (2,4- difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorobencil } - terc-butoxicarbonilamino) -4-metil pentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 2M, pureza por LCMS 92 %, m/z 674 [M+H]+. Compuesto intermediario 4A éster 3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metil-benzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilico del ácido metanosulfónico A una suspensión de la 6-amino-5- ( 4-fluoro-3-metil-benzoil) -1- [4- ( 3-hidroxi-propoxi ) -fenil] -lH-piridin-2-ona (100 mg, 0.25 mmol) en DCM anhidro (1 mi) a 0 °C se agrega cloruro de metanosulfonilo (21.5 µ?, 0.28 mmol) seguido por Et3N (70 µ?, 0.50 mmol) . La mezcla de reacción se deja que se caliente a TA y se agita durante 10-20 minutos hasta la terminación, verificado por TLC (5 % de eOH/DCM) . La mezcla de reacción se diluye con DCM (10 mi), se lava con ácido cítrico al 10 % (5 mi), seguido por NaHC03 (5 mi) y agua (5 mi) . La capa de DCM se seca (Na2S04), se filtra y se concentra in vacuo. Producción = 105 mg (88 %) . Pureza por LCMS = 79 %, m/z = 475 [M+H]+. Este material se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. El alcohol utilizado como el material de inicio se preparo como sigue: La 6-amino-5- ( 4-fluoro-3-met il-benzoil ) -1- [ 4 - ( 3-hidroxi-propoxi ) -fenil ] -lH-piridin-2-ona se prepara como se muestra en seguida. Una mezcla de la 6-amino- 5 - ( 4 - f luoro- 3 -met i 1 -benzoil)-l-[4-hidroxi-fenil]-lH-piridin-2-ona [ WO 03/076405] (0.80 g, 2.37 mmol) , 3-bromo-l-propanol (0.23 mi, 2.60 mmol) , K2C03 (1.37 g, 9.46 mmol) , Nal (0.73 g, 4.86 mmol) en acetona (20 mi) se calienta a 70 °C durante 18 h bajo N2. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se suspende en agua (20 mi) y el sólido resultante se filtra y se lava con éter (0.5 mi) . Rendimiento = 0.8 g (85 %) . Pureza por LCMS = 96 %, m/z 397 [M+H]+. Los siguientes compuestos intermediarios de metanosulfonato fueron preparados de una manera semejante al compuesto intermediario 4A utilizando los métodos descritos en WO 03/076405 para la síntesis de los compuestos intermediarios de 4-hidroxifenilo correspondientes. Compuesto intermediario 4B éster 3- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilico del ácido metanosulfónico Pureza por LCMS 66 %, m/z 461 [M+H] Compuesto intermediario 4C éster 3- { 4- [ 6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilico del ácido metanosulfónico Pureza por LCMS 88 %, m/z 479 [ +H]+. Compuesto intermediario 4D éster 3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metil-benzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilico del ácido metanosulfónico Pureza por LCMS 51 %, m/z 511 [M+H]+. Compuesto intermediario 4E éster 3- { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi } -propilico del ácido metanosulfónico Pureza por LCMS 72 %, m/z 497 [M+H] Compuesto intermediario 4F éster 3- { 4- [ 6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilico del ácido metanosulfónico Pureza por LCMS 81 %, m/z 515 [M+H]+. Los siguientes compuestos intermediarios fueron preparados por la alquilación directa de los compuestos intermediarios de 4-hidroxifenilo (descritos dentro de WO 03/076405) con el l-bromo-5-cloropentano . Compuesto intermediario 4G 6-amino-l- { 4- [ (5-cloropentil) oxi] -2 , 6-difluorofenil } -5- (2 , 4-di luoro-benzoil) piridin-2 (1H) -ona A una solución de la 6-amino-5- ( 2 , 4 -difluorobenzoil ) -1- ( 2 , 6-difluoro-4 -hidroxifenil ) -piridin-2 ( 1H) -ona (300 mg, 0.79 mmol) en acetona (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega l-bromo-5-cloropentano (0.115 mi, 0.87 mmol, 1.1 eq.), yoduro de sodio (238 mg, 1.59 mmol, 2 eq.) y carbonato de potasio (438 mg, 3.17 mmol, 4 eq.) . La mezcla se calienta a 70 °C durante 16 horas, antes que se deje enfriar a temperatura ambiente y se reparta entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (30 % de EtOAc en heptano) produjo una mezcla 3:2 del compuesto del título y la 6-amino-l- { 4 -[( 5-yodopentil ) oxi] -2, 6-difluorofenil}-5- (2, 4 -difluorobenzoil ) piridin-2 ( IH) -ona (142 mg) que se utilizó sin purificación adicional. LC/ S: m/z 483, 575 [M+H]+. Compuesto intermediario 4H 6-amino-l- { 4- [ (5-cloropentil) oxi] -2 , 6-difluorofenil } -5- (4-fluoro-benzoil) piridin-2 (IH) ona A una solución de 6-amino-5- ( 2 , 4 -fluorobenzoil ) -1- ( 2 , 6-difluoro-4-hidroxifenil ) -piridin-2 ( IH) -ona (200 mg, 0.56 mmol) en DMF anhidro (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega el l-bromo-5-cloropentano (0.88 mi, 0.67 mmol, 1.2 eq.), y carbonato de potasio (115 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se calienta a 40 °C durante 19 horas, antes que se le deje enfriar a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (20 mi) . La solución se lava con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (20-40 % de EtOAc en heptano) , produjo una el compuesto del titulo como un sólido amarillo (104 mg) que se utilizo sin purificación adicional. LC/MS: m/z 465 [ +H]+. 1ti RMN (300 MHz , CD3OD) d: 7.60 (2H, m) ; 7.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33 (2H, m) , 7.05 (2H, m) , 5.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.84-1.77 (4H, m) , 1.56 (2H, m) . Compuesto intermediario 4J éster 2- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-benzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -fenil } -etílico del ácido me anosulfónico A una suspensión de la 6-amino-5- ( 4-fluoro-3-metil-benzoil) -1- [4- ( 2-hidroxi-et il ) -fenil] -lH-piridin-2-ona (150 mg, 0.43 mmol) en DCM anhidro (3 mi) a 0 °C se agrega cloruro de metanosulfonilo (34 µ?, 0.47 mmol) seguido por Et3N (120 µ?, 0.85 mmol) . A la mezcla de reacción se le deja que se caliente a TA y se agita durante 24 horas hasta su complemento. La mezcla de reacción se diluye con DCM (10 mi), se lava con ácido cítrico al 10 % (5 mi), seguido por NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y agua (5 mi) . La capa de DCM se seca (MgSOj), se filtra y se concentra in vacuo. Producción = 183 mg (sin refinar) . Pureza por LCMS = 85 % m/z = 431 [M+H] + .

Este material se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. El alcohol utilizado como materia prima fue preparado como sigue: El éster 2- { 4 - [ 6-amino-5- ( 4 -fluoro-benzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il ] -fenil } -etílico del ácido acético (300 mg) se disuelve en agua (5 mi) y HC1 concentrado (5 mi) y se calienta a 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfría entonces, se diluye con 10 mi de agua y se filtra. El sólido resultante se seca entonces bajo presión reducida para dar 264 mg del producto, m/z = 353 [M+H]+. El éster 2- { 4- [ 6-amino-5- ( 4-fluoro-benzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il ] -fenil } -etílico del ácido acético utilizado como el material de inicio, fue preparado como sigue: Una solución del ácido propiólico (270 µ? , 4.39 mmol) y CDI (712 mg, 4.34 mmol) en THF (13 mi) se calienta desde 0 °C hasta TA y se agita durante 1.5 horas. A esta solución se agrega el éster 2- (4-{ [3- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-propionimidoil ] -amino } -fenil ) -etílico del ácido acético (1 g, 2.92 mmol) en THF (6 mi) y la reacción se calienta a 80 °C durante un período máximo de 2 horas. Después de enfriamiento y evaporación bajo presión reducida, el residuo sin retinar se somete a sonicación con metanol (7 mi) después de filtración, se lava con una cantidad mínima de metanol. Un sólido de color blanco mate fue colectado (350 mg del material sin retinar) . El éster 2- ( 4- { [ 3- ( 4-fluoro-fenil ) -3-oxo-propionimidoil ] -amino } -fenil ) -etílico del ácido acético utilizado como el material de inicio fue preparado como sigue: El éster 4-cloro-fení lico del ácido 3-(4-fluoro-fenil ) -3-oxo-tiopropionimídico (1 g, 2.9 mmol) y alcohol 4-aminofenet í lico (418 mg, 3.08 mmol) se disuelve en ácido acético (5 mi) y se calienta a 80 °C durante un período de 24 horas. La reacción se enfría a TA y se evapora bajo presión reducida. El residuo sin retinar se reparte entre DCM y NaHCC>3. La capa de DCM se lava además con salmuera y se seca sobre MgS04 antes de la evaporación bajo presión reducida. El producto se aisla (1 g del material sin refinar) como una mezcla 3:1 del producto acetilado : alcohol . Este fue recibido por medio del producto no purificado en la reacción de ciclización anterior. Producto m/z = 343 [M+H]+, alcohol m/z = 301 [M+H]+. Compuesto intermediario 5 6-amino-l- [2 , 6-difluoro-4- (4-oxo-ciclohexiloxi) fenil] -5- (4-fluorobenzoil) -lH-piridin-2-ona A una solución de la 6-amino-l- [ 4 -( 1 , -dioxa-espiro [4, 5] dec-8-iloxi) -2, 6-difluoro-fenil] -5- ( 4 -fluorobenzoil ) -lH-piridin-2-ona (0.55 g, 1.10 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se agrega HC1 acuoso 2 M (5 mi) a temperatura ambiente. La agitación se continúa durante 18 h. Durante el complemento de la reacción, la mezcla de reacción se diluye con agua (10 mi) antes de la evaporación del dioxano bajo presión reducida. La solución acuosa residual se extrae con EtOAc (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida para dar la cetona deseada como un sólido blanco (0.43 g, 86 %) . Pureza por LCMS 98 %, m/z 457 [M+H]+. 1ti RMN (400 Hz, CDC13) d: 2.05-2.15 (2H, m) , 2.25-2.45 (4H, m) , 2.55-2.70 (2H, m) , 4.65-4.75 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 6.70-6.75 (2H, m) , 7.05-7.65 (3H, m) . El cetal utilizado como el material de inicio fue preparado como sigue: A una solución agitada del 1,4-dioxa-espiro [ .5] decan-8-ol (0.5 g, 1.45 mmol) en THF (1.5 mi) se agrega la 6-amino-l- (2, 6-difluoro-4-hidroxifenil) -5- (4-fluoro-benzoil) -lH-piridin-2-ona (preparado por los métodos descritos en WO 03/076405) (0.5 g, 1.39 mmol) y trifenilfosfina (0.38 g, 1.45 mmol) a TA. Se agrega por goteo el azodicarboxilato de diisopropilo (0.29 mi, 1.45 mmol) y se continua la agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía en columna para dar el material deseado como un sólido blanco (0.55 g, 79 %) . Pureza por LCMS 99 %, m/z 501 [ +H] + . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.55-1.65 (2H, m) , 1.75-2.00 (6H, m) , 3.85-3.90 (4H, m) , 4.35-4.40 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 6.10-6.20 (2H, m) , 7.05-7.15 (2H, m) , 7.45-7.60 (3H, m) . Compuesto intermediario 6 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -1- (4-oxo-ciclohexil) -lH-piridin-2-ona El HC1 2 (14 mi) se agrega a una solución amarilla de la 6-amino-l- ( 1 , 4 -dioxa-espiro [ 4.5 ] dec-8 -il ) -5- ( 4 - fluorobenzoil ) -lH-piridin-2-ona (664 mg, 1.78 mmol) en 1,4-dioxano (60 mi) a TA. La solución amarilla resultante se agita a TA durante 24 h y luego se diluye con H20 (30 mi) y se concentra in vacuo para remover el 1,4-dioxano dando un sólido cristalino amarillo. El sólido se aisla por filtración, se lava con (H20) y se seca con aire proporcionando un sólido cristalino amarillo. Producción = 479 mg, 82 %. Pureza por LCMS 92 %, m/z 329 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.90-2.30 (8H, m) , 5.35 (1H, m) , 5.65 (1H, d) , 7.05-7.15 (2H, m) , 7.30 (1H, d) , 7.35-7.45 (2H, m) , 11.45 (lH,s) . piridona acetal utilizada come el material inicio en el procedimiento anterior se prepara como sigue Se agrega trietilamina (0.74 mi, 5.31 mmol) a una solución de 1- (1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) -6-etanosulfinil-5- (4-fluorobenzoil) -lH-piridin-2-ona (1.046 g, 2.42 mmol) en NH3 0.5 M en 1,4-dioxano (30 mi) a TA bajo N2. La solución amarilla resultante se agita a TA toda la noche y luego se concentra in vacuo para dar un sólido amarillo, el cual se trituró con TBME, se aisla por filtración y se lava con TBME proporcionado un sólido de color amarillo claro. Producción: 802 mg, 89 %. Pureza por LCMS 100 %, m/z 373 [M+H] +. XH RM (400 MHz, CDC13) d: 1.90-2.00 (6H, m), 2.60 (2H, m) , 4.15 (4H, m) , 5.90 (1H, d) , 7.25 (2H, m) , 7.55 (1H, d) , 7.65 (2H, m) . sulfóxido utilizado en el procedimiento anterior fue preparado como sigue El ácido m-cloroperbenzoico (583 mg, 2.60 mmol) se agrega en una porción a una solución amarilla de la 1-(1,4-dioxaespiro [ .5] dec-8-il) -6-etilsulfanil-5- ( -fluorobenzoil ) -lH-piridin-2-ona (986 mg, 2.36 mmol) en CH2C12 (30 mi) a TA bajo N2. La solución amarilla resultante se agita a TA toda la noche y luego se diluye con CH2CI2 (25 mi) y se lava con Na2S03 saturado (2 x 30 mi), NaHC03 saturado (2 x 30 mi), H20 (30 mi), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra in vacuo para dar un sólido de color amarillo claro. Producción = 1.046 g, 102 %. Pureza por LCMS 96 %, m/z 434 [M+H]+. El sulfuro utilizado en el procedimiento anterior fue preparado como sigue La 1-cloro-N, ?-2-trimetilpropenilamina (2.03 mi, 15.34 mmol) se agrega a una solución incolora de ácido propiolico (0.94 mi, 15.34 mmol) en THF anhidro (50 mi) a 0 °C bajo N2. La solución incolora resultante se agita a 0 °C durante 2 h, tiempo después del cual se agrega una solución amarilla del ácido N- ( 1 , 4 -dioxa-espiro [ 4.5 ] dec-8-il ) -3- ( -fluorofenil ) -3-oxo-t iopropionimídico (4.667 g, 12.79 mmol) en THF anhidro (50 mi) durante 5 minutos a 0 °C. La solución amarilla resultante se deja entonces que se caliente a TA y se agita durante 24 h . La mezcla de reacción se concentra in vacuo proporcionando un aceite café oscuro, el cual se diluye con EtOAc (20 mi) y se deja reposar a TA toda la noche proporcionando un sólido cristalino que se aisló por filtración y se lava con heptano y con TBME. Producción = 216 mg . El filtrado se concentra in vacuo proporcionando un sólido café que se disuelve en CH2C12 (100 mi) y se lava con Na2C03 saturado (3 x 100 mi), H20 (2 x 100 mi), se seca sobre (Na2S04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar un aceite café. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita (sílice, 100 % de CH2C12 hasta 30 % de EtOAc/CH2Cl2) dio el producto ciclizado después de la trituración con TBME. Producción = 770 mg . Producción total = 986 mg, 19 %. Pureza por LCMS 100 %, m/z 418 [M+H]+. El ácido tiopropionimídico utilizado en el procedimiento anterior fue preparado como sigue: Se agrega K2C03 (16.1 g, 117 mmol) a una solución de N- (1, -dioxaespiro [4.5] dec-8-il) -3- (4-fluorofenil) -3-oxo-tiopropionamida (18.8 g, 55.7 mmol) en acetona (200 mi) a TA/N2 seguido por el yoduro de etilo (6.68 mi, 83.6 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA/N2 durante 2 h y luego se concentra in vacuo para proporcionar una pasta café que fue recibida en EtOAc (300 mi) y se lava con H20 (250 mi) . La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 150 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran in vacuo hasta un aceite café. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita (sílice, EtOAc/heptano al 15 %) dio un aceite amarillo. Producción = 9.94 g, 49 %. Pureza por LCMS 94 %, m/z 366 [ +H]+. La tiopropionamida utilizada en el proceso anterior fue preparada como sigue: Una solución de 4-fluoroacetofenona (6.76 mi, 55.7 mmol) en THF (50 mi) se agrega lentamente durante 5 minutos a una suspensión agitada de KOBu (6.56 g, 58.5 mmol) en THF (40 mi) a 0 °C. Se agrega una solución de 8-isotiocianato-l , 4-dioxaespiro [ 4.5 ] decano (11.1 g, 55.7 mmol) en THF (30 mi) a 0 °C durante 5 minutos y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad proporcionando un sólido de color café oscuro que fue utilizado sin refinar en la siguiente etapa. Producción = 18.8 g, 100 %. Pureza por LC S 55 %, m/z 338 [M+H]+. El isotiocianato utilizado en el procedimiento anterior fue preparado como sigue El carbonato de calcio (13.75 g, 137.4 mmol) se agrega a una solución de 1, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-ilamina (13.5 g, 85.9 mmol) en CH2C12 (675 mi) , y H20 (330 mi) con agitación vigorosa a TA. El tiofosgeno (8.5 mi, 111.6 mmol) se agrega por goteo durante 5 minutos y durante la adición completa la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con H20 (600 mi) y se extrae en CH2CI2 (300 mi) . La fase orgánica se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar el producto. Producción = 8.5 g, 50 %. Pureza por LCMS 47 %, m/z 200 [M+H]+. La ciclohexilamina utilizada en el proceso anterior se prepara como sigue: agrega Pd(OH)2/C al 10 % a la suspensión fina la N, N-dibencil-N-1 , 4-dioxaespiro [ .5] dec-8-ilamina (21.13 g, 62.7 mmol) en EtOH (400 mi) a TA. La mezcla resultante se evacúa y se purga tres veces con H2 y luego se mantiene bajo una atmósfera de H2 (matraz de bola) toda la noche. La mezcla de reacción se evacúa y se purga tres veces con N2 y luego se remueve el catalizador por filtración. El filtrado se concentra in vacuo para dar la amina como un aceite incoloro. Producción = 14.34 g, 99 %. Pureza por LC-MS (detección de ELS) del 100 %, m/z 158 [M+H]+. La dibencilamina utilizada en el proceso anterior fue preparada como sigue: agrega dibencilamina (27.8 mi, 145 mmol) a una solución de 1, 4-dioxaespiro [ .5] decan-8-ona (21.5 g, 138 mmol) en DCE (350 mi) a TA bajo N2 y se agita durante 1 h. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (46.7 g, 220 mmol) en porciones durante 10 minutos y durante el complemento de la adición, la reacción se agita a TA/N2 toda la noche. Se agrega NaHC03 saturado (300 mi) seguido por DC (300 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. La fase orgánica se separa y se lava con NaHC03 (300 mi), con salmuera (300 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar un aceite el cual durante la trituración con heptano dio un sólido blanco que se aisla por filtración. Producción = 30.95 g, 67 %. Pureza por LCMS 100 %, m/z 338 [M+H]+. Compuesto intermediario 7 (S) -2- (terc-butoxicarbonil- { 3 , 5-difluoro-4- [3- (4-fluoro-benzoil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-l-ilamino]bencil}amino) -3-fenil propionato de ciclopentilo La piridona se forma como un producto secundario del procedimiento descrito para la síntesis del compuesto intermediario 3K. Pureza por LCMS 80 %, m/z 690 [M+H]+. Preparación de los ésteres de aminoácido (compuestos intermediarios 8 a 16) Ruta I . Utilizada para la preparación de los compuestos intermediarios 8, 9, 13, 14 y 15 na ?,?^0^ Ruta II . Utilizada para la preparación de los compue intermediarios 10, 11, 12 y 16 Compuestos intermediarios preparados Compuesto Compuesto Intermedio 8 Intermedio 9 Compuesto Compuesto Intermedio 10 Intermedio 11 Compuesto Compuesto Intermedio Intermedio 12 Compuesto Compuesto Compuesto Intermedio 14 Intermedio 15 Intermedio 16 Grupo de fórmulas 1 Síntesis de los compuestos descritos en el grupo de fórmulas 1 Ruta I (ejemplificada por el compuesto intermediario 9) Etapa 1 - formación del éster A una solución del ácido (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propiónico (5 g, 19.4 mmol) en DMF (50 mi) a 0 °C se agrega ciclopentanol (8.8 mi, 97.15 mmol) , EDC1 (4.09 g, 21.37 mmol) y finalmente DMA P (237 mg, 1.94 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a TA y se agita durante 18 h. El DMF se remueve in vacuo para dar un aceite claro. Este se separa entre agua' y EtOAc . La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El extracto sin retinar se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 25 % en heptano) para dar el producto deseado como un aceite claro (14.87 g, 55 %) . XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) d: 7.09 (1H, d) , 5.08 (1H, t) , 3.76 (1H, t) , 1.50-1.85 (10 H, m amp.) , 1.39 (9H, s) , 1.00-1.25 (9H, m amp . ) .

Etapa 2 - Desprotección de Boc para dar el clorhidrato del ( 2S ) -amino ( ciclohexil ) acetato de ciclopentilo (compuesto intermediario 9) El producto de la etapa 1 (14.87 g, 45.69 mmol) se disuelve en DCM (100 mi) y se trata con HCl/dioxano 4 M (22.8 mi, 91.38 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 24 h. La mezcla sin refinar se concentra bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. Este se tritura con Et20 para dar un precipitado blanco. Este se lava adicionalmente con Et20 para proporcionar un producto deseado como un polvo blanco (7.78 g, 65 %) . XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.45 (3H, s amp . ) , 5.22 (1H, t), 3.28 (1H, d) , 1.95-1.50 (10 H, m amp.), 1.30-0.90 (9H, m amp . ) . Ruta II (Ejemplificada para el compuesto intermediario 10) Etapa 1 - Formación del éster para dar el 4-metilbencenosulfonato de (1S) -2- (ciclopentiloxi) -2-oxo-l-feniletaniminio (Compuesto intermediario 10) A una suspensión de (S) -fenilglicina (5 g, 33.1 mmol) en ciclohexano (150 ral) se agrega ciclopentanol (29.84 mi, 331 mmol) y el ácido p-tolueno sulfónico (6.92 g, 36.4 mmol) . La reacción se equipa con un receptor de Dean-Stark y se calienta a 135 °C para la disolución completa. Después de 12 h, la reacción se enfria a TA conduciendo a la precipitación de un sólido blanco. El sólido se filtra y se lava con EtOAc antes del secado bajo presión reducida para dar el producto requerido como un polvo blanco (11.01 g, 85 %) . XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.82 (2H, s a) , 8.73 (1H, s a), 7.47 (7H, ra), 7.11 (2H, d) , 5.25 (1H, s a), 5.18 (1H, m) , 2.29 (3H, s), 1.87-1.36 (8H, m) . Los compuestos intermediarios 11 y 12 se prepararon utilizando 2-indanol y a-norborneol respectivamente, en lugar de ciclopentanol (por medio de la ruta II) . De una manera semejante, los compuestos intermediarios 13 y 14 fueron preparados utilizando dimet ilaminoetanol y 4 - ( 2-hidroxiet il ) -morfolina respectivamente (por medio de la ruta I) . El compuesto intermediario 15 fue preparado por medio de la ruta I utilizando el ácido Z-Dab ( Boc ) -OH (ácido ?-a-?-?-?-Boc-L-2, 4-diaminobutirico) disponible comercialmente . Los ésteres de (R) -aminoácidos correspondientes de los compuestos intermediarios anteriores pueden ser preparados de una manera semejante a la mostrada anteriormente, partiendo de los (R) -aminoácidos disponibles comercialmente, relevantes. Además, los ésteres de tere-butilo de leucina y fenilglicina están disponibles comercialmente y son utilizados directamente en donde sea apropiado.

Ejemplos Ejemplo 1 (S) - { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino} fenilacetato de ciclopentilo Una mezcla del compuesto intermediario 3A (80 mg, 0.125 mmol) en una solución de TFA/DCM al 20 % (5 mi) se deja agitar a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por CLAR preparativa para dar el producto deseado, producción = 33 mg (40 %) . Pureza por LCMS 100 %, m/z 540 XH RMN (400 MHz, DMSO), d: 1.21-1.82 (8H, m) , 4.01-4.14 (2H, m) , 5.11-5.21 (2H, m) , 5.64 (1H, d), 7.21-7.54 (13H, m) , 7.62 (1H, d) , 10.16 (2H, s a). Los siguientes ejemplos fueron preparados de una manera semejante al ejemplo 1. Ejemplo 2 (S) -2- {4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino> -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3D. Pureza por LCMS 100 %, m/z 554 [M+H]+, 1 RMN (400 MHz, DMSO) , d: 1.22-1.83 (8H, m) , 3.10 (1H, m) , 4.45 (3H, m) , 5.19 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 7.35-7.74 (14H, m) , 7.82 (1H, s a) , 9.96 (1H, s a) . Ejemplo 3 (S) -2- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino } -4-me ilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3G. Pureza por LCMS 100 %, m/z 520 [M+H]+, 1R RMN (400 MHz, DMSO), d: 1.10 (6H, ra), 1.70-2.11 (11H, m) , 4.14-4.53 (3H, ra), 5.42 (1H, m, CH) , 5.90 (1H, d) , 7.49-7.91 (9H, ra), 9.83 (2H, s a) . Ejemplo 4 (S) -{ 4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino }fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3C. Pureza por LCMS 97 %, m/z 554 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.30-1.81 (8H, m) , 2.25 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.34 (1H, s), 5.08 (1H, ra), 5.70 (1H, d) , 7.03-7.38 (10H, m) , 7.46-7.61 (3H, m) .

Ejemplo 5 (S) -2- { 4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino) -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3F. Pureza por LCMS 100 %, m/z 568 [M+H]+, ?? RMN (400 MHz, DMSO) , d: 1.09-1.77 (8H, m) , 2.30 (3H, s), 2.95 (1H, m) , 3.14 (2H, s), 4.19-4.42 (3H, m) , 5.02 (1H, m) , 5.69 (1H, d) , 7.19-7.51 (11H, m) , 7.68 (2H, m) , 9.79 (2H, s a) . Ejemplo 6 (S) -2-{4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] benc i lamino } -4-me ilpen anoato de ciclopen ilo A partir del compuesto intermediario 3J. Pureza por LCMS 100 %, m/z 534 [M+H]+, XH RMN (400 MHz , DMSO), d: 0.71 (6H, m) , 1.31-1.70 (11H, m) , 2.09 (3H, s), 3.72-4.14 (3H, m) , 5.03 (1H, m) , 5.50 (1H, d) , 7.00-7.29 (6H, m) , 7.46 (2H, m) , 9.40 (2H, s a) .

Ejemplo 7 (S) -{ 4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino}fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3B. Pureza por LCMS 100 %, m/z 558 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, DMSO) , d: 1.33-1.89 (8H, m) , 3.71 (2H, m) , 4.28 (1H, s), 5.04 (1H, m) , 5.61 (1H, d) , 6.91 (1H, s a), 7.18-7.60 (13H, m) , 10.05 (s Ejemplo 8 (S) -2- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino} -3- fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3E. Pureza por LCMS 100 %, m/z 572 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, DMSO), d: 1.08-1.76 (8H, m) , 2.95 (1H, t), 4.11-4.40 (3H, m) , 4.98 (1H, m) , 5.68 (1H, d) , 6.89 (1H, s a), 7.13-7.50 (12, m) , 7.65 (1H, m) , 9.64-10.12 (2H, s a) .

Ejemplo 9 (S) -2- { 4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino} -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 31. Pureza por LCMS 100 %, m/z 538 [M+H]+, XH RMN (400 MHz , D SO) , d: 0.79 (6H, m) , 1.39-1.78 (11H, m) , 3.84-4.22 (3H, m) , 5.10 (1H, m) , 5.59 (1H, d) , 6.79 (1H, s a) , 7.03-7.18 (2H, m) , 7.21-7.42 (4H, m) , 7.56 (2H, m) , 9.54 (1H, s a), 9.92 (1H, s Ejemplo 10 (S) -2-{4- [6-amino-5- (2 , 4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-di luorobencilamino} -3- enilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3K. Pureza por LCMS 100 %, m/z 591 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.20-1.90 (10H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.50-3.60 (2H, m) , 4.40-4.50 (4H, m) , 5.20 (1H, m) , 5.90 (1H, d) , 7.35-7.50 (7H, m) , 7.65-7.70 (5H, m) , 9.50 (1H, s a) . Ejemplo 11 (S) -2- { - [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorobencilamino} -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 3L. Pureza por LCMS 96 %, m/z 574 [M+H]+, XH RMN (400 MHz , CD3OD) , d: 0.95-1.15 (6H, m) , 1.65-2.05 (11H, m) , 4.15-4.25 (1H, m) , 4.35-4.45 (2H, m) , 5.35-5.45 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.45-7.55 (4H, m) . Ejemplo 12 (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -3-fenil propionato de ciclopentilo A una mezcla de la sal de tosilato del éster ciclopentilico de L-fenilananina (compuesto intermediario 16) (218 mg, 0.54 mmol), K2C03 (192 mg, 1.39 mmol), Nal (108 mg, 0.72 mmol) se agrega una solución de mesilato del compuesto intermediario 4A (170 mg, 0.35 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se diluye con DMF (2 mi) y se calienta a 70 °C durante 18 h con agitación. La mezcla de reacción se enfria a TA, el THF se remueve por concentración bajo presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (20 mi) y se lava con agua (10 mi), se seca (Na2S04), se filtra y se evapora a sequedad. La purificación por CLAR preparativa produjo el producto deseado, producción = 57 mg, 15 %. Pureza por LCMS 97 %, m/z 612 [M+H]+, 1R RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.30-2.00 (8H, m) , 2.30 (2H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.40 (1H, m) , 4.25 (2H, m) , 4.40 (1H, m) , 5.20 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 6.90 (2H, m) , 7.10 (2H, d) , 7.20-7.45 (7H, m) , 7.65 (2H, m) , 7.75 (1H, m) . Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera semejante. Ejemplo 13 (S) - (3-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4E y la sal de tosilato del éster ciclopentilico de la L-fenilglicina (compuesto intermediario 10) . Pureza por LCMS 96 %, m/z 620 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.40-1.65 (5H, m) , 1.80 (2H, m) , 1.95 (1H, m) , 2.30 (2H, m) , 3.15 (1H, m) , 3.30 (1H, m 4.25 (2H, ra), 5.25 (1H, s), 5.40 (1H, m) , 5.90 (1H, d) , 6.90 (2H, d) , 7.30 (2H, t), 7.55-7.60 (5H, m) , 7.65 (2H, m) , 7.75 (1H, d) . Ejemplo 14 (S) - (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4E y la sal de tosilato del éster ciclopent ilico de la L-fenilalanina (compuesto intermediario 16), pureza por LC S 97 %, m/z 634 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.30-2.00 (8H, m) , 2.30 (2H, ra) , 3.10 (1H, m) , 3.40 (1H, m) , 4.25 (2H, m) , 4.40 (1H, m) , 5.20 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 6.90 (2H, m) , 7.10 (2H, d) , 7.20-7.45 (7H, m) , 7.65 (2H, ra) , 7.75 (1H, m) . Ejemplo 15 (S) -2- (3- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxifenoxi }propilamino) -4-metil pentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4E y el éster ciclopent ilico de L-leucina (compuesto intermediario 8), pureza por LCMS 96 %, m/z 600 [M+H]+, XH RM (400 MHz, CD3OD) , d: 1.10 (6H, m), 1.70-2.0 (12H, m) , 2.30 (2H, m) , 4.10 (1H, m) , 4.25 (2H, m) , 4.40 (1H, m), 5.40 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 6.90 (2H, m) , 7.10 (2H, d) , 7.60 (2H, m), 7.65 (2H, m) , 7.75 (1H, m) . Ejemplo 16 N-3- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin- 1 (2H) -il] -3 , 5-trifluorofenoxi }propil) -L-leucinato de etilo A partir del compuesto intermediario 4E y el éster etílico de la L-leucina, pureza por LCMS 98 %, m/z 560 [M+H]+, ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.10-1.20 (6H, m) , 1.45-1.55 (3H, t) , 1.65-1.85 (2H, m) , 1.90-2.00 (1H, m) , 2.15-2.30 (2H, m) , 2.85-3.05 (2H, m) , 3.55 (1H, m) , 4.35-4.50 (4H, m) , 6.00 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 7.45-7.55 (1H, ra), 7.80- 7.85 (1H, m) , 7.95 (1H, d) . Ejemplo 17 (S) - (3- { - [ 6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2- oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-trifluorofenoxi }propilamino) - fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4D y la sal de tosilato del éster ciclopentílico de L-fenilglicina (compuesto intermediario 10), pureza por LC S 100 %, m/z 634 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.20-1.80 (8H, m), 2.0 (2H, m) , 2.20 (3H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 4.10 (2H, m), 5.10 (1H, m) , 5.30 (1H, s) , 5.60 (1H, d) , 6.95 (1H, d) , 7.20 (1H, m), 7.30 (1H, m) , 7.40-7.50 (8H, m) , 9.65 (1H, m) . Ejemplo 18 (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4D y la sal de tosilato del éster ciclopentílico de L-fenilalanina (compuesto intermediario 16) , pureza por LCMS 97 %, m/z 648 [M+H]+, ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.20-1.90 (9H, m), 2.25 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 3.15 (1H, m) , 3.45 (1H, m) , 4.25 (2H, m), 4.40 (1H, d) , 5.20 (2H, m) , 5.82 (1H, d) , 6.95 (2H, m) , 7.20 (1H, m), 7.30-7.50 (7H, m) , 7.75 (1H, d) . Ejemplo 19 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario D y el éster ciclopentilico de L-leucina (compuesto intermediario 8), pureza por LCMS 100 %, m/z 614 ¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.90 (6H, m) , 1.60-1.70 (10H, m), 1.90 (2H, m) , 2.15 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 3.00-3.20 (2H, m), 4.10 (1H, s) , 4.20 (2H, m) , 5.25 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.05 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, m) , 7.50 (1H, m) , 7.60 (1H, d) . Ejemplo 20 (S) - (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluoroibenzoil) -2-oxo-2H^piridin-1-il] -3, 5-difluorofenoxiIpropilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4F y la sal de tosilato del éster ciclopentilico de L-fenilglicina (compuesto intermediario 10) , pureza por LCMS 91 %, m/z 638 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, D6-DMSO) , d: 1.50-2.10 (8H, m), 2.30 (2H, m) , 3.10-3.25 (2H, m) , 4.33 (2H, m) , 5.40 (1H, m), 5.56 (1H, m) , 5.90 (1H, d) , 7.20 (1H, d) , 7.40-7.75 (9H, m) , 9.85 (2H, m) . Ejemplo 21 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi } -propilamino) -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4F y la sal de tosilato del éster ciclopentílico de L-fenilalanina (compuesto intermediario 16) . Pureza por LCMS 100 %, m/z 652 [M+H]+, XH RM (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.10-1.80 (9H, m), 2.15 (2H, m) , 2.95-3.20 (2H, m) , 4.20 (2H, m) , 4.40 (1H, m) , 5.10 (1H, m), 5.75 (1H, d) , 7.06 (2H, d) , 7.25-7.58 (9H, m) , 9.34 (2H, m) . Ejemplo 22 (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (2 , -difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -4-me ilpentanoato de ciclooentilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster ciclopentílico de L-leucina (compuesto intermediario 8), pureza por LCMS 87 %, m/z 618 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.0 (6H, m) , 1.75 (9H, m) , 1.95 (2H, m) , 2.20 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 4.16 (1H, m) , 4.26 (2H, m) , 5.33 (1H, m) , 5.80 (1H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.40-7.65 (4H, m) , 9.13-9.25 (2H, m) . Ejemplo 23 (S) - (3-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4B y sal de tosilato del éster ciclopentilico de L-fenilglicina (compuesto intermediario 10) , pureza por LCMS 95 %, m/z 584 [M+H]+, ¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.25-1.55 (5H, m), 1.60-1.85 (3H, m) , 2.15 (2H, m) , 3.00 (1H, m) , 3.15 (1H, m), 4.05 (2H, m) , 5.10 (1H, s) , 5.25 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.00 (2H, m), 7.15 (4H, m) , 7.40-7.50 (7H, m) , 7.55 (1H, d) . Ejemplo 24 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4B y el éster ciclopentilico de L-fenilalanina (compuesto intermediario 16), pureza por LCMS 93 %, m/z 598 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.50-2.10 (8H, m), 2.50 (2H, m) , 3.35-3.40 (1H, m) , 3.55-3.70 (2H, m) , 4.40-4.50 (2H, m), 4.60 (1H, m) , 5.40-5.45 (1H, m) , 6.05-6.10 (1H, d) , 7.40-7.65 (11H, m), 7.85 (2H, m) , 7.90 (1H, m) . Ejemplo 25 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi}prcpilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4B y el éster ciclopentilico de L-leucina (compuesto intermediario 8), pureza por LCMS 97 %, m/z 564 XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.90 (6H, m) , 1.60-1.75 (10H, m), 1.90 (2H, m) , 2.15 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 4.10 (1H, m), 4.15 (2H, m) , 5.30 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.30 (2H, d), 7.35 (2H, t), 7.50 (1H, d) , 7.55 (1H, m) , 9.05-30 (2H, m) . Ejemplo 26 (S) - (3-{4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -fenoxi}propilamino) fenilacetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4A y la sal de tosilato del éster ciclopentilico de L-fenilglicina (compuesto intermediario 10) , pureza por LCMS 95 %, m/z 598 [M+H]\ ¾ RMN (400 MHz, d6-CMSO) , d: 1.30-2.20 (10H, m), 2.30 (3H, m) , 2.90-3.10 (2H, m) , 4.15 (2H, m) , 5.20 (1H, m), 5.30 (1H, m), 5.70 (1H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.25-7.40 (5H, m) , 7.40-7.50 (3H, m), 7.55 (5H, m) , 9.70 (2H, m) . Ejemplo 27 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -4-me ilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4A y el éster ciclopentílico de L-leucina (compuesto intermediario 8), pureza por LCMS 89 %, m/z 578 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.95 (6H, m) , 1.55-2.25 (12H, m), 2.30 (3H, m) , 2.75-3.30 (2H, m) , 4.15 (3H, m) , 5.25 (1H, m), 5.70 (1H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.30-7.40 (4H, m) , 7.40-7.50 (2H, m) . Ejemplo 28 (S) - (3- { 4- [6-amino-5- (2 , -difluorobenzoil) -2-oxo- 2H-piridin-l-il] -fenoxi }propilamino) fenilace ato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4C y la sal de tosilato del éster ciclopentílico de L-fenilglicina (compuesto intermediario 10) , pureza por LCMS 99 %, m/z 602 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6_DMSO) , d: 1.35-2.15 (10H, m), 2.90-3.10 (2H, m) , 4.10 (2H, m) , 5.25 (1H, m) , 5.40 (1H, m), 5.70 (1H, d), 7.10 (2H, d) , 7.25-7.30 (4H, m) , 7.40-7.50 (2H, m) , 7.55 (5H, m) , 9.70 (2H, m) . Ejemplo 29 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]fenoxi}propilamino) -3-fenilpropionato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4C y la sal de tosilato del éster ciclopentilico de L-fenilalanina (compuesto intermediario 16) , pureza por LCMS 99 %, m/z 616 [M+H]+, ¾ RMN (400 MHz, d6_DMSO) , d: 1.10-1.80 (8H, m), 2.20 (2H, m) , 2.95 (1H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.40 (2H, m), 4.20 (2H, m) , 4.40 (1H, m) , 5.05 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.15 (2H, d), 7.20-7.55 (11H, m) , 9.70 (2H, m) . Ejemplo 30 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi}propilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4C y el éster ciclopentilico de L-leucina (compuesto intermediario 8) . Pureza por LCMS 99 %, m/z 582 [M+H]\ ¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.95 (6H, m) , 1.65-2.15 (13H, m), 3.10-3.20, (4.15 (3H, m) , 5.30 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.15 (2H, d), 7.25-7.55 (6H, m) , 9.24 (2H, m) . Ejemplo 31 (S) -2- (4-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi}ciclohexilamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo en la forma del trifluoroacetato Una suspensión del compuesto intermediario 5 (120 mg, 0.263 mmol) y la sal de tosilato del éster ciclopentilico de L-fenilalanina (compuesto intermediario 16) (98 mg, 0.263 mmol) en MeOH (1.2 mi) se deja agitar a TA durante 1 h antes de la adición de NaCNBH3 (66 mg, 1.05 mmol) . La agitación se continúa a TA durante 18 h. Durante el complemento de la reacción, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y se reparte entre EtOAc (10 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida y se purifica por CLAR preparativa. Esto dio el producto deseado como una sal de TFA. Producción = 37 mg (18 %) . Pureza por LCMS 97 %, m/z 674 [M+H]+, 1tt RMN (400 Hz, CD3OD) , d: 1.10-1.20 (16H, m) , 2.35-2.45 (1H, m) , 2.70-3.00 (2H, m) , 3.50-3.55 (1H, m) , 4.25-4.35 (1H, m) , 4.95-5.05 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 6.75 (2H, dd) , 7.05-7.25 (7H, m) , 7.45-7.55 (2H, m) , 7.65 (1H, d) . Los siguientes ejemplos fueron preparados de una manera semejante. Ejemplo 32 (2S) - [ (4-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi } -ciclohexil) amino} (fenil) acetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 5 (120 mg, 0.263 mmol) y el éster c i c 1 open t i 1 i co de L - f en i 1 g 1 i c i na (compuesto intermediario 10) . Pureza por LCMS 97 %, m/z 660 [M+ H]+, 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.30-1.80 (14H, m) , 1.90-2.05 (2H, m) , 2.35-2.50 (1H, m) , 4.35-4.45 (1H, m) , 4.50-4.60 (1H, m) , 5.05-5.10 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 6.75-6.85 (2H, m) , 7.10-7.15 (2H, m) , 7.20-7.35 (5H, m) , 7.45-7.55 (2H, m) , 7.55-7.60 (1H, m) . Ejemplo 33 ( S ) -2 - ( 4 - { 4 - [ 6-amino- 5 - ( 4 -fluorobenzoil ) -2 -oxo-2H-piridin-l-il3 -3,5-di flúorofenoxi } ciclohexi lamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 5 (120 mg , 0.263 mmol) y el éster c i c 1 open t i 1 i c o de L-leucina (compuesto intermediario 8) . Pureza por LCMS 100 %, m/z 640 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 0.95-1.05 (6H, m) , 1.50-2.00 (16H, m) , 2.10-2.35 (3H, m) , 3.15-3.20 (1H, m) , 4.00-4.15 (1H, m) , 4.40 y 4.75 (0.5 H cada uno, m) , 5.25-5.35 (1H, m) , 5.75 (1H, d) , 6.85-6.95 (2H, m) , 7.15-7.25 (2H, m) , 7.55-7.65 (2H, m) , 7.65-7.70 (1H, m) .

Ejemplo 34 y 35 (S) -2- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo- 2H-piridin-l-il] ciclohexilamino} -3-fenilpropionato de ciclopen ilo Se agrega el compuesto intermediario 6 (50 mg, 0.15 mmol) a una solución incolora del éster ciclopentilico de - f en i 1 a 1 a n i n a (89 mg, 0.38 mmol) en MeOH (10 mi) a TA/N2 y se agita a TA durante 1 h. Se agrega por goteo AcOH glacial para ajustar el pH a 6 seguido por NaCNBH3 (38 mg, 0.61 mmol) . La solución incolora resultante se agita a TA toda la noche y luego se apaga cuidadosamente con NaHC03 saturado (20 mi) y se extrae en CH2C12 (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con HC1 2 M (2 x 20 mi) , salmuera (20 mi) , se seca ( a2S04) , se filtra y se concentra in vacuo para dar un sólido color crema. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita (sílice, gradiente de elución de 40-100 % de EtOAc/hept ano ) dio el material deseado, separable como dos isómeros, isómero 1 (ejemplo 34) como un sólido blanco [(producción = 39 mg, 47 %) pureza por LCMS 100 %, m/z 546 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.40-2.05 (16H, m) , 2.85-3.10 (3H, m) , 3.60-3.70 (1H, m) , 4.55-4.65 (1H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.15-7.40 (7H, m) , 7.45-7.50 (1H, m) , 7.50-7.60 (2H, m) y el isómero 2 (ejemplo 35) pureza por LCMS 97 %, m/z 546 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.25-1.85 (12H, m) , 1.95-2.20 (2H, m) , 2.45-2.95 (4H, m) , 3.00-3.10 (1H, m) , 3.65-3.75 (1H, m) , 4.55-4.65 (1H, m) , 5.05-5.15 (1H, m) , 5.65 (1H, d) , 7.20-7.35 (7H, m) , 7.40-7.50 (1H, m) , 7.50-7.60 (2H, m) , como una película incolora (Rendimiento = 15 mg, 18 %) . Ejemplo 36 (S) - (3-{4- [6-amino-5- (2 , -difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) fenilacetato de tere-butilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster terc-butí lico de L-fenilglicina, pureza por LCMS 93 %, m/z 626 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.30 (9H, s), 2.15 (2H, m) , 3.00-3.15 (2H, m) , 4.06 (2H, m) , 5.02 (1H, s), 5.70 (1H, d) , 6.75 (2H, d) , 7.02 (2H, m) , 7.30-7.50 (7H, m) .

Ejemplo 37 (S) -2- (3- { 4- [ 6-amino-5- (2 , -difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -3-fenilpropionato de tere-butilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster terc-butilico de la L-fenilalanina . Pureza por LCMS 97 %, m/z 640 [ +H]+, ?? RMN (400 MHz , CD3OD) , d: 1.25 (9H, s), 2.16 (2H, ra), 3.00 (1H, dd) , 3.15-3.25 (2H, ra), 3.35 (1H, dd) , 4.10 (2H, ra), 4.20 (1H, m) , 5.71 (1H, d) , 6.79 (2H, d) , 7.02 (2H, t), 7.20-7.30 (5H, m) , 2H (2H, m) . Ejemplo 38 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -4-metilpentanoato de terc-butilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster terc-butilico de L-leucina, pureza por LCMS 97 %, m/z 606 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 0.95 (6H, ra), 1.41 (9H, s), 1.61 (1H, m) , 1.75 (2H, ra), 2.15 (2H, m) , 3.22-3.25 (2H, m) , 3.88 (1H, m) , 4.13 (2H, m) , 4.20 (1H, m) , 5.40 (1H, s), 5.75 (1H, d) , 6.85 (2H, d) , 7.00 (2H, t) , 7.40 (2H, m) . Ejemplo 39 (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -4-metilpentanoato de terc-bu ilo A partir del compuesto intermediario 4C y el éster terc-butilico de la L-leucina, pureza por LCMS 91 %, m/z 570 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD30D) , d: 0.95 (6H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.65 (1H, m) , 2.15 (2H, m) , 3.15-3.30 (2H, m) , 3.85 (1H, m) , 4.15 (2H, m) , 5.75 (1H, d) , 7.00-7.20 (6H, m) , 7.35 (2H, m) . Ejemplo 40 (2S) -[ (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] - A partir del compuesto intermediario 4F y el éster indanilico de la L-fenilglicina (compuesto intermediario 11), pureza por LCMS 96 , m/z 686 [M+H]+, XH RMN (300 MHz, CD30D) , d: 7.55-7.47 (2H, m) , 7.46-7.31 (5H, m) , 7.22-7.10 (6H, m) , 6.85 (2H, d, J = 9.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.57-5.51 (1H, m) , 4.37 (1H, s), 4.13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.32-3.21 (2H, m) , 3.05-2.98 (1H, m) , 2.80-2.63 (3H, m) , 2.05-1.97 (2H, m) . Ejemplo 41 (2R) - [ (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] -(fenil) acetato de 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster indanilico de la D-fenilglicina , pureza por LCMS 94 %, m/z 686 [ +H]+, 1H RMN (300 Hz, CD3OD) , d: 7.56-7.47 (2H, m) , 7.38-7.31 (5H, m) , 7.28-7.14 (6H, m) , 6.85 (2H, d, J = 9.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.57-5.52 (1H, m) , 4.37 (1H, s) , 4.13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.31-3.21 (2H, m) , 3.09-2.99 (1H, m) , 2.78-2.64 (3H, m) , 2.06-1.99 (2H, m) . Ejemplo 42 (2R) -[ (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] (fenil) -acetato de ciclopentilo ? partir del compuesto intermediario 4F y el éster ciclopent ilico de L-fenilglicina, pureza por LCMS 95 %, m/z 638 [ +H]+. Ejemplo 43 (2S) - [ (3- { 4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] -(fenil) acetato de biciclo [2.2.1] hept-2-ilo A partir del compuesto intermediario F y el éster norborneilico de la L-fenilglicina (compuesto intermediario 12) , pureza por LCMS 97 %, m/z 664 [M+H]+, XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.50-7.21 (7H, m) , 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 6.75 (2H, d, J = 9.6 Hz) , 5.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.50 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 4.32-4.26 (1H, m) , 4.05 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.71-2.56 (2H, m) , 2.24-1.90 (4H, m) , 1.64-1.06 (8H, m) . Ejemplo 44 (2R) -[ (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] (fenil) -acetato de biciclo [2.2.1] hept-2-ilo partir del compuesto intermediario F y el éster norborneilico de la D-fenilglicina, pureza por LCMS 98 %, m/z 664 [M+H]+, XH R N (300 MHz, CD3OD) , d: 7.42-7.17 (7H, m) , 7.00 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 5.69 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 4.49 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.32-4.26 (1H, m) , 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 2.70-2.52 (2H, m) , 2.18-1.86 (4H, m) , 1.63-0.92 (8H, ra) . Ejemplo 45 (S) - (3-{4- [6-amino-5- (4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino] (fenil) acetato de tere-butilo A partir del compuesto intermediario 4E y el éster terc-butilico de la L-fenilglicina, pureza por LCMS 100 %, m/z 608 [M+H]+, H RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.55-7.47 (3H, m) , 7.30-7.21 (6H, m) , 7.09 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.3 Hz) , 5.81 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 4.18 (1H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 2.75-2.69 (1H, m) , 2.65-2.58 (1H, m) , 1.96-1.88 (1H, m), 1.96-1.88 (2H, m) , 1.32 (9H, s) . Ejemplo 46 N- (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -L-leucinato de 2- (dimetilamino) etilo partir del compuesto intermediario 4F y el compuesto intermediario 13, pureza por LCMS 90 %, m/z 621 [M+H]+, XH RM (300 MHz, DMSO), d: 10.18 (1H, s a), 9.50 (1H, s a), 7.57 (1H, c, J = 7.8 Hz) , 7.39 (2H, m), 7.37-7.15 (3H, m) , 7.04 (2H, m) , 5.73 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 4.59-4.46 (2H, m) , 4.21 (2H, t, J = 9.0 Hz) , 4.11 (1H, m) , 3.14 (2H, m) , 2.86 (6H, s), 2.14 (2H, m) , 1.74 (2H, m) , 0.92 (8H, m) . Ejemplo 47 N- (3-{4- [6-amino-5- (2, 4-difluordbenzoil) -2-oxopiridin-l (2H)-il] -3, 5-difluorofenoxi}propil) -L-leucinato de 2-morfolin-4-iletilO A partir del compuesto intermediario 4F y el compuesto intermediario 14, pureza por LCMS 90 %, m/z 621 [M+H]+, XH RMN (300 MHz, DMSO), d: 7.57 (1H, c, J = 7.5 Hz) , 7.40 (2H, m) , 7.26-7.17 (3H, m) , 7.06 (2H, d, J = 10.8 Hz) , 5.74 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 4.53 (2H, m) , 4.21 (4H, m), 3.80 (4H, m) , 3.37 (2H, m) , 3.17 (4H, m) , 2.15 (2H, m) , 1.75 (3H, m) , 0.94 (6H, s a) . Ejemplo 48 (2S) - [ (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] -(ciclohexil) acetato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster ciclopentílico de la L-ciclohexilglicina (compuesto intermediario 9) , pureza por LCMS 95 %, m/z 664 [M+ H]+, XH RMN (300 MHz, DMSO) , d: 9.15 (1H, s a) , 8.95 (1H, s a) , 7.62-7.52 (1H, m) , 7.46-7.31 (2H, m) , 7.27-7.20 (1H, m) , 7.05 (2H, d, J = 10.2 Hz) , 5.74 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 5.30-5.25 (1H, m) , 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.10-3.95 (1H, m) , 3.25-2.95 (2H, m) , 2.20-2.07 (2H, m) , 2.00-1.50 (15H, m) , 1.30-1.00 (4H, m) , 0.95-0.75 ( 1H, m) . Ejemplo 49 (2S) - [ (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) amino] - A partir del compuesto intermediario 4F y el éster terc-butí lico de la L-ciclohexilglicina, pureza por LCMS 95 %, m/z 632 [M+H]+, XH RMN (300 MHz, DMSO), d: 9.10 (1H, s a), 8.85 (1H, s a), 7.62-7.52 (1H, m) , 7.45-7.31 (2H, m) , 7.28-7.20 (1H, m) , 7.06 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.95-3.85 (1H, m) , 3.52-2.95 (2H, m) , 2.20-2.07 (2H, m) , 2.00-1.60 (6H, m) , 1.51 (9H, s), 1.35-1.07 (4H, m) , 1.00-0.85 (1H, m) .

Ejemplo 50 N- (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorófenoxi }propil) -D-leucinato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster ciclopent ilico de la D-leucina, pureza por LCMS 95 %, m/z 618 [M+H]+, 1W RMN (300 Hz, DMSO) , d: 10.10 (1H, s a), 9.40-9.10 (2H, m) , 8.15 (1H, s a), 7.62-7.52 (1H, m) , 7.47-7.31 (2H, m) , 7.28-7.12 (1H, m) , 7.07 (2H, d, J = 10.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.30-5.20 (1H, m) , 4.25-4.00 (3H, m) , 3.30-3.00 (2H, m) , 2.20-2.00 (2H, m) , 1.95-1.80 (2H, m) , 1.75-1.55 (10H, m) , 1.00-0.90 (6H, m) . Ejemplo 51 N- (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil) -D-leucinato de tere-butilo A partir del compuesto intermediario 4F y el éster terc-butilico de la D-leucina, pureza por LCMS 95 %, m/z 606 [M+H]+, ¾ RMN (300 MHz, DMSO), d: 9.30-9.00 (2H, m) , 7.62-7.52 (1H, m) , 7.47-7.32 (2H, m), 7.28-7.12 (1H, m) , 7.06 (2H, d, J = 10.2 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.99 (1H, s a) , 3.25-2.95 (2H, m) , 2.20-2.05 (2H, m), 1.80-1.60 (3H, m) , 1.49 (9H, s) , 0.95 (6H, d, J = 4.8 Hz) .

Ejemplo 52 (2S) -4-amino-2- [ (3- { 4- [ 6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-l (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi } -propil) aminojbutanoato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4F y el compuesto intermediario 15, pureza por LCMS 90 %, m/z 605 [ +H]+, lH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.46-7.55 (2H, m) , 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.37-5.44 (1H, m) , 4.20-4.31 (4H, m) , 3.33-3.42 (1H, m) , 2.25-2.49 (4H, m) , 1.91-2.08 (2H, m) , 1.65-1.89 (7H, m) . E emplo 53 N- (5- { 4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }pentil) -L-leucinato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4G. A una solución de la 6-amino-l- { 4 - [ ( 5-cloropentil ) oxi ] -2 , 6-difluorofenil } -5- (2, -difluorobenzoil) piridin-2 (1H) -ona (138 mg, 0.29 mmol) en DMF anhidro (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega el L-leucinato de ciclopentilo (compuesto intermediario 8) (284 mg, 1.43 mmol, 5 eq.) , yoduro de sodio (86 mg, 0.57 mmol, 2 eq. ) y N, N-diisopropiletilamina (0.052 mi, 0.29 mmol, 1 eq.) . La mezcla se calienta a 90 °C durante 16 horas, antes que se deje enfriar a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (25 mi) . La solución se lava con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (3-4 % de MeOH en DCM) seguido por CLAR preparativa produjo el compuesto del título como un sólido color crema (96 mg, 52 % de rendimiento) . LC/MS: m/z 646 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.56-7.47 (2H, m) , 7.13 (2H, m) , 6.88 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.23 (1H, t, J = 4.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.28 (1H, m) , 2.61-2.51 (2H, m) , 1.95-1.41 (17H, m amp . ) , 0.98-0.93 (6H, m) . Ejemplo 54 N- (5- {4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi}pentil) -L-leucinato de tere-butilo A partir del compuesto intermediario 4G. A una solución de la 6-amino-l- { 4- [ ( 5-cloropentil ) oxi ] -2 , 6-difluorofenil ) -5- (2, 4 -difluorobenzoil ) piridin-2 (1H) -ona (96 mg, 0.20 mmol) en DMF anhidro (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega el L-leucinato de tere-butilo en la forma del clorhidrato (198 mg, 0.99 mmol, 5 eq.), yoduro de sodio (60 mg, 0.40 mmol, 2 eq. ) y N, -diisopropiletilamina (0.72 mi, 0.40 mmol, 2 eq.) . La mezcla se calienta a 90 °C durante 20 horas, antes que se deje enfriar a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (20 mi) . La solución se lava con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (1-3 % de MeOH en DCM) seguido por CLAR preparativa, produjo el compuesto como un sólido blanco (23 mg, 18 % de rendimiento) . LC/ S: m/z 634 [M+H]+. XH R N (300 MHz, CD3OD) , d: 7.56-7.47 (2H, m) , 7.14 (2H, m) , 6.89 (2H, m) , 5.81 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.19 (1H, m) , 2.60-2.53 (2H, m) , 1.89-1.84 (2H, m) , 1.72-1.41 (16H, m) , 0.96 (6H, m) . Ejemplo 55 N- (5-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }pentil) -L-leucinato de A partir del compuesto intermediario 4H. A una solución de la 6-amino-l- { - [ ( 5-cloropent il ) oxi ] -2 , 6-difluorofenil } -5- ( 4 -fluorobenzoil ) piridin-2 ( 1H ) -ona (99 mg, 0.21 mmol) en DMF anhidro (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega el L-leucinato de ciclopentilo (compuesto intermediario 8) (212 mg, 1.06 mmol, 5 eq. ) , yoduro de sodio (64 mg, 0.43 mmol, 2 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (0.039 mi, 0.21 mmol, 1 eq.). La mezcla se calienta a 90 °C durante 20 horas, antes que se deje enfriar a temperatura ambiente y se diluya con EtOAc (25 mi) . La solución se lava con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (2 % de MeOH en DCM) seguido por CLAR preparativa produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (64 mg, 48 % de rendimiento) . LC/MS: m/z 628 [M+H] +. ¾ RM (300 MHz, CD3OD) , d: 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62 (2H, m), 7.26 (2H, m) , 6.89 (2H, m) , 5.81 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 5.23 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.28 (1H, m) , 2.55 (2H, m), 1.91-1.48 (17H, m) , 0.98-0.93 (6H, m) . Ejemplo 56 N- ({ 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] fenoxi}acetil) -L-leucinato de ciclopentilo LC/MS: m/z 564 [ +H]+. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 8.47 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.56 (2H, m) , 7.45 (1H, d , J = 9.6 Hz) , 7.38-7.24 (4H, ra) , 7.15 (2H, m) , 5.69 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 5.09 (1H, t, J = 5.3 Hz) , 4.63 (2H, m) , 4.31 (1H, m) , 1.84 -1.79 (2H, m) , 1.66-1.53 (9H, m) , 0.92-0.86 ( 6H, m) . A una solución de la 6 - ami no - 5 - ( 4 -fluorobenzoil) -1- (4-hidroxifenil) piridin-2 (1H) -ona [WO 03/076405 ] (100 mg, 0.31 mmol) en DMF anhidro (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega el N-(bromoacetil) -L-leucinato de ciclopentilo (109 mi, 0.34 mmol, 1.1 eq. ) y carbonato de potasio (51 mg, 0.37 mmo 1, 1.2 eq. ) . La mezcla se calienta a 40 °C durante 18 horas, antes que se deje enfriar a temperatura ambiente y se agrega agua (20 mi) . La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 15 mi) ,y los extractos combinados se lavan con agua (2 x 40 mi) y salmuera (40 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (2-3 % MeOH en DCM) seguido por trituración con MeOH mínimo produjo el compuesto del título como un sólido blanco (91 mg, 52 % de rendimiento) . El N - ( b r omoa ce t i 1 ) -L- 1 eu c i na t o de ciclopentilo se sintetiza a partir del L-leucinato de ciclopenti lo en una etapa, los detalles de la cual se describen posteriormente.

A una solución del L-leucinato de ciclopentilo (compuesto intermediario 8) (568 mg, 2.84 mmol) en DCM (6 mi) se agrega trietilamina (0.24 mi, 2.84 mmol, 1 eq. ) y cloruro de bromoacetilo (1.44 mi, 3.13 mmol, 1.1 eq.) por goteo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluye con DCM (50 mi) y se lava con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar una mezcla sin retinar que contiene un compuesto del titulo (902 mg) que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS: m/z 320/322 [M+H]+. Ejemplo 57 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo A partir del compuesto intermediario 4J y el éster ciclopentilico de la L-leucina (compuesto intermediario 8) . LC/MS: m/z 534 [M+H]+. H RM (300 MHz, CMSO-d6) , d: 8.47 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.56 (2H, m) , 7.45 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.38-7.24 (4H, m) , 7.15 (2H, m) , 5.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.09 (1H, t, J = 5.3 Hz) , 4.63 (2H, m) , 4.31 (1H, m), 1.84-1.79 (2H, m) , 1.66-1.53 (9H, ra), 0.92-0.86 (6H, m) . Los siguientes ejemplos fueron preparados de una manera semejante. Ejemplo 58 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } fenil) etil-L-leucinato de tere-butilo A partir del compuesto intermediario 4J y el éster terc-butilico de la L-leucina. LC/MS m/z: 522 [M+H] + . ?? RMN (300 MHz , D S0-d6) , d: 9.40-9.10 (2H, m) , 7.59-7.44 (5H, ra), 7.38-7.30 (4H, m) , 5.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.00 (1H, s a), 3.40-3.28 (1H, m) , 3.25-3.15 (1H, m) , 3.10-3.00 (2H, ra), 1.80-1.70 (3H, m) , 0.96 (6H, d, J = 5.1 Hz) . Ejemplo 59 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (2 , 4-difluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo El ejemplo 59 fue sintetizado por medio de una ruta semejante a la del ejemplo 57 utilizando el éster 4-cloro-fenilico del ácido 3- (2, 4-difluoro-fenil) -3-oxo-tiopropionimídico . LC/MS m/z: 552 [M+H]+. H RMN (300 MHz, DMSO-d6), d: 10.07 (1H, s a) , 9.35 (2H, s a) , 7.55-6.95 (8H, m), 5.72 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.27 (1H, t, J = 5.7 Hz) , 4.15-4.00 (1H, m), 3.41-3.15 (2H, m) , 3.10-3.00 (2H, m) , 1.96-1.80 (2h, m) , 1.78-1.55 (9H, m) , 0.95 (6H, d, J = 5.1 Hz) . Ejemplo 60 N- [2- (4- { 6-aitiino-5- [ (2 , 4-difluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } fenil) etil-L-leucinato de terc-butilo El ejemplo 60 fue sintetizado por medio de una ruta semejante a la del ejemplo 57 utilizando el éster 4-cloro-fenilico del ácido 3- (2, 4-difluoro-fenil) -3-oxo-tiopropionimídico. LC/MS m/z: 540 [M+H]+. ¾ RMN (300 MHz, CMSO-de), d: 10.07 (1H, s a), 9.30 (2H, s a), 7.55-6.94 (8H, m) , 5.72 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.05-3.93 (1H, m) , 3.40-3.10 (2H, m) , 3.08-3.00 (2H, m), 1.80-1.65 (3H, m) , 1.50 (9H, s) , 0.86 (6H, d, J = 5.1 Hz). Ejemplo 61 (2S) -{ [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] amino} (fenil) etanonato de ciclopentilo partir del compuesto intermediario 4J y el éster ciclopentílico de la L-fenilglicina (compuesto intermediario 10) . LC/MS m/z: 554 [M+H]+. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) , d: 10.35 (1H, s a), 7.60-7.13 (14H, m), 5.91 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 5.22-5.14 (1H, m) , 4.36 (1H, s) , 3.00-2.85 (4H, m) , 2.16 (1H, s a), 1.99-1.43 (8H, m) . Ejemplo 62 (2S) - { [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il} fenil) etil] amino} (fenil) etanonato de terc-butilo A partir del compuesto intermediario 4J y el éster t-butilico de la L-fenilglicina. LC/MS m/z: 542 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 10.30 (1H, s a), 7.51-7.45 (3H, m) , 7.38 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 7.27-7.04 (9H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 4.20 (1H, s) , 2.86-2.75 (4H, m) , 2.04 (1H, s a) , 1.31 (9H, s) . Ejemplo 63 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-metoxifenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il} enil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo El ejemplo 63 fue preparado por una metodología semejante a aquella utilizada en el ejemplo 59 utilizando el éster 4-cloro-fenílico del ácido 3- (4-metil-fenil) -3-oxo-tiopropionimídico, preparado por un método similar al utilizado para el compuesto intermediario 4J. LC/MS m/z: 530 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 7.65 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 7.47 (4H, m), 7.26 (4H, m) , 5.89 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.20 (1H, m) , 3.25 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (4H, m) , 2.44 (3H, s) , 1.99-1.53 (9H, m) , 1.42 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 0.91 (6H, m) . Ejemplo 64 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-metoxifenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo El ejemplo 64 fue preparado por una metodología semejante a la del ejemplo 59 utilizando el éster 4-cloro-fenílico del ácido 3-(4-metoxi-fenil) -3-oxo-tiopropionimídico, preparado por un método semejante al utilizado para el compuesto intermediario 4J. LC/MS m/z: 546 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CDC13) , d: 7.67 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 7.55 (2H, d) , 7.46 (2H, d), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 5.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.18 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.24 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 2.87 (4H, m), 1.97-1.53 (9H, m) , 1.43 (2H, t) , 0.90 (6H, m) . Ejemplo 65 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-clorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo El ejemplo 65 fue preparado por una metodología semejante a la del ejemplo 59 utilizando el éster 4-cloro-fenílico del ácido 3- (4-cloro-fenil) -3-oxo-tiopropionimídico, preparado por un método semejante al utilizado para el compuesto intermediario 4J. LC/MS m/z: 551 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CDC13), d: 7.40 (7H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 5.82 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.11 (1H, m) , 3.17 (1H, t , J = 7.5 Hz) , 2.78 (4H, m) , 1.92-1.43 (9H, m) , 1.35 (2H, t), 0.82 (6H, dd) . Ejemplo 66 N- [3- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluoro enil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } -3-fluorofenoxi) -propil] -L-leucinato de ciclopen ilo El ejemplo 66 fue preparado por una metodología semejante a la del ejemplo 25 utilizando la 6-amino-5- ( 4 -fluoro-3-met il-benzoil ) -1- [ 2-fluoro-4 -hidroxi-fenil ] -1H-piridin-2-ona [ O 03/076405] . Pureza por LCMS 97 %, m/z 582 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 7.57 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 (3H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 11.9, 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.3 Hz), 5.70 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 5.12 (1H, m) , 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.14 (1H, m) , 2.68 (1H, m) , 1.98 (1H, m) , 1.88-1.82 (4H, m) , 1.67-1.57 (7H, m) , 0.88 (6H, t, J = 7.2 Hz) .

Ejemplo 67 N- [3- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il} fértil) propil] -L-leucinato de ciclopentilo El ejemplo 61 fue sintetizado por medio de una ruta semejante a la del ejemplo 57 utilizando el éster 3- ( 4 -amino-f enil ) -propan-l-ol . LC/MS m/z: 548 [M+H]+. 1ti R N (300 MHz, DMS0-d6) , d: 9.13 (2H, s a) , 7.59-7.52 (2H, m) , 7.50-7.42 (3H, m) , 7.39-7.25 (4H, m) , 5.70 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 5.28-5.24 (1H, m) , 4.04 (1H, s a) , 3.35-2.85 (2H, m) , 2.80-2.70 (2H, m) , 2.10-1.80 (4H, m) , 1.75-1.55 (10H, m) , 0.93 (6H, d, J = 3.4 Hz) . El 3 - ( 4 - ami no - f en i 1 ) -p r opa n - 1 - o 1 se sintetizó en un proceso de una etapa a partir del alcohol 4-nitro cinamilico como se muestra posteriormente . A una solución del alcohol 4-nitro cinamilico (2 g, 11.1 mmol) en metanol (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega níquel Raney (2 mi de la suspensión en agua) . Luego se expone la reacción al gas hidrógeno y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con etanol y acetato de etilo. Luego se concentra el filtrado bajo presión reducida antes de la purificación por cromatografía en columna (8:2 EtOAc : hexano) para dar el producto requerido (1.68 g, 95 %) como un sólido amarillo. Ejemplo 68 N2- [3- (4- { 6-amino-5- [ (2 , 4-difluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-l (2H) -il } -3 , 5-difluorofenoxi) propil] -L-lisinato de ciclopentilo El ejemplo 68 fue sintetizado por medio de una ruta semejante a la del ejemplo 52 utilizando el éster L-lisina (Z) -ciclopentílico. LC/MS m/z: 633 [M+H] + . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.45-7.54 (2H, m) , 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.33-5.40 (1H, m) , 4.25 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.10-4.16 (1H, m) , 2.96 (2H, t), 2.27-2.35 (2H, m) , 1.63-2.12 (16H, m) . Ejemplo 69 N2- [3- (4- { 6-amino-5- [ (2 , 4-difluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-l (2H) -il} -3 , 5-difluorofenoxi) propil] -L-lisinato El ejemplo 69 fue sintetizado por medio de una ruta semejante a la del ejemplo 52 utilizando el éster L-lisina ( Z ) -t-butílico . LC/MS m/z: 621 [ + H]+. 1ti RMN (300 MHz , CD3OD) , d: 7.48 (2H, dd, J = 9.7, 2.7 Hz) , 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 5.81 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 4.18 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.15 (H, t, 6.6 Hz) , 2.76-2.87 (3H, m) , 2.68 (1H, dt, J = 11.5, 6.9 Hz) , 1.97-2.05 (4H, m) , 1.64 (4H, dt, J = 6.1 Hz) , 1.01 (9H, s) . Ejemplo 70 N- [2- (3- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo El ejemplo 70 fue preparado por una metodología semejante a la del compuesto intermediario 4J (en vez de utilizar alcohol 3 - ami no f ene t i 1 i co ) y éster c i c 1 open t í 1 i co de L-leucina (compuesto intermediario 8) . LC/MS m/z: 534 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 9.40-9.00 (2H, m) , 7.65-7.44 (5H, m) , 7.38-7.11 (4H, m) , 5.72 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.30-5.20 (1H, m) , 4.10-4.00 (1H, m) , 3.45-3.15 (2H, m) , 3.10-3.00 (2H, m) , 1.95-1.80 (2H, m) , 1.75-1.55 (9H, m) , 9.93 ( 6H, d, J = 4.8 Hz ) .

Ejemplo 71 (S) -2- { 3 , 5-difluoro-4- [3- (4-fluorobenzoil) -6-oxo-1 , 6-dihidropiridin-2-ilamino]bencilamino} -3-fenilpropionato de Una solución del compuesto intermediario 7 (20 mg) en 20 % de TFA/DCM (0.5 mi) se deja reposar a TA durante 1 h. Durante el complemento la mezcla de reacción se evapora a sequedad por soplado bajo un flujo suave de N2. Se agrega DCM (0.5 mi) y se sopla bajo N2. El secado bajo N2 se continua toda la noche. Producción = 20 mg, 98 %. Pureza por LCMS 96 %, m/z 590 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.75-1.33 (8H, m) , 2.90 (1H, m) , 3.50 (2H, m) , 4.25 (3H, m) , 4.93 (1H, m) , 5.70 (1H, m) , 5.98 (1H, m) , 7.15-7.62 (11H, m) , 9.7 (1H, s a), 10.42 (0.5H, s a) . Ejemplo 72 ácido (S) -2- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino} -fenilacético A una solución del ejemplo 7 (100 mg, 0.179 ramol) en THF (1 mi) y MeOH (0.5 mi) se agrega NaOH 2 M (ac, 1 mi) . La mezcla se deja agitar a TA durante 3 h, se evapora casi hasta sequedad, se acidifica utilizando la adición por goteo de HC1 1 y se extrae con EtOAc (5 mi) . La capa de EtOAc se concentra in vacuo para dar el ácido sin refinar. La LCMS muestra 80 % del producto m/z = 490 [ +H]+ y 20 % de impurezas m/z 470 [M+H]+. La preparación por CLAR preparativa produjo el producto deseado. Producción = 34 mg, 31 %. Pureza por LCMS 100 %, m/z 490 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, DMSO) , d: 3.64 (2H, m, CH2), 4.06 (1H, s, CH) , 5.50 (1H, d, Ar), 6.75 (1H, s a, H) , 6.96 (13H, m, Ar) , 9.84 (1H, s a, NH) . Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera semejante. Ejemplo 73 ácido (S) -2- { 4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino} -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 8. Pureza por LCMS 99 %, m/z 504 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, DMSO), d: 2.96-3.09 (3H, m) , 3.81 (1H, d) , 3.98 (1H, d) , 5.76 (1H, d) , 7.00 (1H, s a), 7.22-7.40 (9H, m) , 7.41-7.61 (4H, m) , 10.11 (1H, s a) .

Ejemplo 74 ácido (S) -2- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino} -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 9. Pureza por LCMS 91 %, m/z 470 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz , DMSO) , d: 0.71 (6H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.60 (1H, m) , 3.44 (1H, m) , 3.89 (2H, s) , 5.49 (1H, d) , 6.70 (1H, s a) , 6.94-7.08 (2H, m) , 7.14-7.33 (4H, m) , 7.46 (2H, m) , 9.86 (1H, s a) . Ejemplo 75 ácido (S) -{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino } fenilacético A partir del ejemplo 1. Pureza por LCMS 100 %, m/z 472 [M+H]+, *H RMN (400 MHz, DMSO), d: 4.13 (1H, d) , 4.22 (1H, d) , 5.18 (1H, s), 5.73 (1H, d) , 7.30-7.61 (13H, m) , 7.73 (1H, d) , 10.09 (2H, s a) .

Ejemplo 76 ácido (S) -{ 4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) - 2-oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino}fenilacético A partir del ejemplo 4. Pureza por LCMS 86 %, m/z 486 [M+H]+, XH R N (400 MHz, DMSO) , d: 2.20 (3H, s) , 3.98 (1H, d) , 4.06 (1H, d) , 5.07 (1H s), 5.62 (1H, d) , 7.12-7.50 (12H, m) , 7.61 (1H, d) , 9.90 (2H, s a) . Ejemplo 77 ácido (S) -2- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2- oxo-2H-piridin-l-il] bencilamino} -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 9. Pureza por LCMS 91 %, m/z 470 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz, DMSO), d: 0.71 (6H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.60 (1H, m) , 3.44 (1H, m) , 3.89 (2H, s), 5.49 (1H, d) , 6.70 (1H, s a), 6.94-7.08 (2H, m) , 7.14-7.33 (4H, m) , 7.46 (2H, m) , 9.86 (1H, s a) .

Ejemplo 78 ácido (S) -2- { 4- [6-amino-5- (4-f luorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino} -3-f enilpropiónico A partir del ejemplo 2. Pureza por LCMS 100 %, m/z 486 [M+H]+, XH RMN (400 MHz , DMSO) , d: 3.00 (2H, m) , 3.98 (3H, m) , 5.65 (1H, d) , 7.15-7.34 (11H, m) , 7.40 (1H, d) , 7.51 (2H, m) . Ejemplo 79 ácido (S) -2-{4- [6-amino-5- (4-f luorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilamino} -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 3. Pureza por LCMS 100 %, m/z 452 [M+H]+, ¾ RMN (400 MHz, CMSO), d: 0.81 (6H, m) , 1.51 (2H, m) , 1.72 (1H, m) , 3.95 (2H, m) , 5.61 (1H, d), 7.21-7.30 (4H, m) , 7.39 (1H, d) , 7.48 (2H, m) , 7.52 (2H, m) . Ejemplo 80 ácido (S) -2- {4- [6-amino-5- (3-me il-4-f luorobenzoil) -2-oxo-2H-piri<iin-l-il]ben<2Ílamino} -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 5. Pureza por LC S 100 %, m/z 500 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, DMSO) , d: 2.33 (3H, s), 2.90-3.07 (3H, m) , 3.76 (1H, d) , 3.92 (1H, d) , 5.72 (1H, d) , 7.20-7.42 (9H, m) , 7.49 (4H, m) . Ejemplo 81 ácido (S) -2-{4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluor6benzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il]bencilanino}-4^metilpentanoico A partir del ejemplo 6. Pureza por LCMS 98 %, m/z 500 [M+H] +. Ejemplo 82 ácido ciclopentil (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 24. Pureza por LCMS 93 %, m/z 530 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 1.90 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, m) , 3.00 (2H, m) , 3.40 (1H, m) , 4.05 (2H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 7.20 (2H, d) , 7.30 (5H, m) , 7.35 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.60 (1H, d) .

Ejemplo 83 ácido (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (3-metil-4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 12. Pureza por LCMS 96 %, m/z 544 [M + H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 2.30 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 3.30 (1H, m) , 4.30 (2H, m) , 4.45 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 5.40 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 7.25 (2H, d) , 7.40-7.55 (9H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) . Ejemplo 84 ácido (S) - (3 - { 4 - [ 6 - amino - 5 - (2,4-difluorobenzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenox } propi lamino ) fenilacético A partir del ejemplo 28. Pureza por LCMS 82 %, m/z 534 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, CD30D) , d: 2.25 (2H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.25 (1H, m) , 4.20 (1H, m) , 5.83 (1H, d) , 7.15-7.60 (13H, d) .

Ejemplo 85 ácido (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 25. Pureza por LCMS 100 %, m/z 496 [M+H]+, XH RMN (400 MHz , d6-DMSO) , d: 1.00 (6H, m) , 1.75-1.90 (3H, m) , 2.30 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 4.00 (1H, m) , 4.25 (2H, m) , 5.85 (1H, d) , 5.40 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 7.20 (2H, d) , 7.30 (2H, d) , 7.40 (2H, t) , 7.55 (1H, m) , 7.65 (2H, m) . Ejemplo 86 ácido (S) -2 - (3-{4- [ 6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi } propilamino ) -3 -fenilpropiónico A partir del ejemplo 29 Pureza por LCMS 100 %, m/z 548 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 2.15 (2H, m) , 3.15-3.30 (3H, m) , 3.35 1H, m , 4.10 (2H, m) , 4.20 (1H, m) , 5.65 (1H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.20-7.35 ( 11H, m) .

Ejemplo 87 ácido (S) - (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il-fenoxi }propilamino) -fenilacético A partir del ejemplo 26. Pureza por LCMS 95 %, m/z 530 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 2.15 (3H, s), -2.35 (2H, m) , 2.85 (2H, m) , 3.05 (2H, m) , 4.10 (2H, m) , 5.25 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 4.25 (2H, m) , 5.85 (1H, d) , 5.40 (1H, m) , 5.85 (1H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.25 (2H, d) , 7.3 (1H, d) , 7.35 (1H, m) , 7.40-7.55 (5H, m) , 7.60 (2H, m) . Ejemplo 88 ácido (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 27. Pureza por LCMS 94 %, m/z 510 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) , d: 0.90 (6H, s a) , 1.65-1.80 (3H, m) , 2.1-2.30 (3H, s+ 2H, m) , 3.0-3.20 (2H, m) , 3.90 (1H, m) , 4.15 (2H, m) , 5.65 (1H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.20-7.30 (3H, m) , 7.30 (1H, m) , 7.40 (1H, d) , 7.45 (2H, s) . Ejemplo 89 ácido (S) - (3- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -fenilacético A partir del ejemplo 13. Pureza por LCMS 91 %, m/z 552 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 2.10-2.25 (2H, m amp. ) , 2.80 (1H, m) , 3.00 (1H, m) , 4.15 (2H, d) , 5.20 (1H, s) , 5.70 (1H, d) , 5.65 (1H, d) , 6.95 (2H, d) , 7.30 (2H, t) , 7.30 (1H, m) , 7.40-7.60 (8H, m) . Ejemplo 90 ácido (S) - (3 - { 4 - [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5 -difluorofenoxi } propi lamino ) -fenilacético A partir del ejemplo 14. Pureza por LCMS 98 %, m/z 566 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) , d: 2.35 (2H, m) , 3.1-3.3 (3H, m) , 3.50 (1H, m) , 4.25-4.40 (3H, m) , 5.80 (1H, d) , 5.70 (1H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.30-7.45 (7H, m) , 7.60-7.70 (3H, m) .

Ejemplo 91 ácido (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil ) -2 -oxo-2H-piridin-l-il] -3,5-difluorofenoxifenoxi }propilamino) -4-metilpen anoico A partir del ejemplo 15. Pureza por LCMS 92 %, m/z 532 [M+H]\ 1ti RMN (400 MHz , d6-DMSO) , d: 0.95 (6H, m) , 1.8 (3H, m) , 2.30 (2H, m) , 3.10-3.25 (2H, ra), 3.95 (1H, m) , 4.25 (2H, ra), 5.80 (1H, d) , 7.10 (2H, m) , 7.40 (2H, m) , 7.60 (1H, ra) , 7.65 (2H, m) . Ejemplo 92 ácido (S) -2-{4- [6-amino-5- (2 , 4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorobencilamino} -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 10. Pureza por LCMS 95 %, m/z 522 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CD30D) , d: 3.30 (2H, m) , 4.15 (1H, ra) , 4.25 (2H, m) , 5.75 (1H, d) , 7.15-7.35 (9H, m) , 5.20 (1H, m) , 5.90 (1H, d), 7.35-7.50 (9H, ra), 7.55 (2H, m) , 7.65 (1H, d) .

Ejemplo 93 ácido (S) -2- (3-{4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 18. Pureza por LCMS 92 %, m/z 580 [M+H]\ XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) , d: 2.30 (2H, m) , 2.40 (3H, s), 3.15-3.35 (4H, m) , 3.50 (1H, m) , 4.30 (2H, m) , 4.35 (1H, m) , 5.80 (1H, d) , 7.10 (2H, m) , 7.35-7.50 (7H, m) , 7.55 (1H, m) , 7.65 (1H, m) . Ejemplo 94 ácido (S) - (3-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -fenoxi }propilamino) fenilacético A partir del ejemplo 23. Pureza por LCMS 87 %, m/z 516 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 2.25 (2H, m) , 2.80 (1H, m) , 3.10 (1H, m) , 4.15 (2H, m) , 5.30 (1H, s), 5.75 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.25 (2H, d) , 7.40 (2H, t), 7.50-7.70 (7H, m) .

Ejemplo 95 ácido (S) - (3-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2- oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) - fenilacético A partir del ejemplo 20. Pureza por LCMS 84 %, m/z 570 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 2.30 (2H, m) , 2.90 (1H, m) , 3.15 (1H, m) , 4.23 (2H, m) , 5.32 (1H, s) , 5.85 (1H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.50 ( 3H, m) , 7.60-7.65 ( 6H, m) . Ejemplo 96 ácido (S) -2- (3- { 4- [ 6-amino-5- (2 , 4- difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] fenoxi }propilamino) -4- metilpentanoico A partir del ejemplo 30. Pureza por LCMS 93 %, m/z 514 [M+H]+, 1 RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.95 (6H, m) , 1.85 (3H, m) , 2.30 (2H, m) , 3.15-3.22 (2H, m) , 3.99 (1H, m) , 4.21 (2H, m) , 5.77 (1H, d) , 7.20 (2H, d) , 7.30 (4H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.55 (1H, m) .

Ejemplo 97 ácido (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 22. Pureza por LCMS 88 %, m/z 550 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz, d6-DMSO) , d: 0.80-095 (6H, m) , 1.50-1.85 (3H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.95-3.05 (2H, m) , 3.75-3.85 (1H, m) , 4.05-4.15 (2H, m) , 5.65 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 7.10-7.20 (1H, m) , 7.25-7.30 (1H, m) , 7.30-7.40 (1H, m) , 7.45-7.55 (1H, m) , 7.80-8.25 (1H, s a), 9.90-10.20 (1H, s a) . Ejemplo 98 ácido (S) -2- (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluoro enoxi } -propilamino) -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 19. Pureza por LCMS 93 %, m/z 546 [ +H]+, 1R RMN (400 MHz, d6-DMS0) , d: 0.95-1.05 (6H, m) , 1.55-1.75 (2H, m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 2.10-2.25 (2H, m) , 2.35 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m) , 3.70 (1H, m) , 4.15-4.30 (2H, m) , 5.80 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 7.25-7.35 (1H, m) , 7.40-7.45 (1H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.55-7.65 (1H, m) , 8.90-10.70 (2H, s a) . Ejemplo 99 ácido (S) - (3- { 4- [6-amino-5- (4-fluoro-3-metilbenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) fenilacético A partir del ejemplo 17. Pureza por LCMS 100 %, m/z 566 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) , d: 2.05-2.20 (2H, m) , 2.30 (3H, s), 2.75-3.05 ( (2H, m) , 4.05-4.20 (2H, m) , 4.65-4.85 (1H, m) , 5.70 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 7.25-7.35 (1H, m) , 7.35-7.60 (8H, m) . Ejemplo 100 ácido (S) -2- (3- {4- [6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi } -propilamino) -3-fenilpropiónico A partir del ejemplo 21. Pureza por LCMS 100 %, m/z 584 [M+H]+, XH RMN (400 MHz , DMSO) , d: 2.05-2.15 (2H, m) , 3.00-3.10 (3H, m) , 4.00-4.25 (4H, m) , 5.75 (1H, d) , 7.05 (1H, d) , 7.25-7.50 (8H, m) , 7.55-7.65 (1H, m) .

Ejemplo 101 ácido (S) -2- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorobencilamino} -4-metil- pentanoico A partir del ejemplo 11. Pureza por LCMS 92 %, m/z 506 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) , d: 0.85-1.05 (6H, m) , 1.65-1.85 (3H, m) , 3.95-4.05 (1H, m) , 4.25-4.35 (2H, m) , 5.75 (1H, d) , 6.90 (1H, d) , 7.00-7.10 (2H, m) , 7.35-7.45 (4H, ra) . Ejemplo 102 ácido (S) -2- (4- { 4- [ 6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi}ciclohexilamino) -4-metilpentanoico A partir del ejemplo 31. Pureza por LCMS 91 %, m/z 606 [M+H]+, ?? RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 1.55-2.55 (8H, ra) , 3.20-3.40 (2H, ra) , 4.25-4.35 (1H, m) , 4.45-4.55 (1H, ra) , 4.85-4.95 (1H, ra) , 5.95 (1H, d) , 6.95-7.10 (2H, m) , 7.35-7.55 (6H, m) , 7.70-7.80 (2H, m) , 7.80-7.85 (1H, d) .

Ejemplo 103 ácido (2S) -[ (4- { 4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }ciclohexil) - A partir del ejemplo 32. Pureza por LCMS 89 %, m/z 592 [M+H]+, 1ti RMN (400 MHz, CD30D) , d: 1.60-1.75 (2H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 2.00-2.15 (2H, m) , 2.15-2.30 (2H, m) , 3.05-3.20 (1H, m) , 4.65-4.75 (1H, m) , 4.75-4.80 (1H, m) , 5.80 (1H, d) , 6.85-6.95 (2H, m) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.40-7.50 (3H, m) , 7.55-7.65 (4H, m) , 7.65-7.70 (1H, m) . Ejemplo 104 N- (4-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin- A partir del ejemplo 33. Pureza por LCMS 93 %, m/z 572 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, CD3OD) , d: 0.85-1.00 (6H, m) , 1.45-2.00 (9H, m) , 2.05-2.25 (3H, m) , 3.05-3.15 (1H, m) , 3.60- 3.75 (1H, m) , 4.30 y 4.65 (0.5H cada uno, m) , 5.70 (1H, d) , 6.75-6.85 (2H, m) , 7.10-7.15 (2H, m) , 7.45-7.55 (2H, m) , 7.55- 7.65 (1H, m) .

Ejemplo 105 ácido (S) -2-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxo- 2H-piridin-l-il3 ciclohexilamino} -3-fenilpropiónico partir del ejemplo 34. Pureza por LCMS o ra/ z 478 [M+H]\ 1H RMN (400 Hz, CD3OD) , d: 1.55-1.85 (4H, ra), 1.95-2.20 (2H, m) , 2.30-2.75 (2H, m) , 3.15-3.20 (1H, m) , 3.25-3.35 (2H, m) , 4.05-4.15 (1H, m) , 5.60 (1H, d) , 7.05-7.15 (2H, m) , 7.15-7.35 (5H, ra), 7.35-7.45 (3H, ra) . Ejemplo 106 ácido (R) - (3- { 4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3 , 5-difluorofenoxi }propilamino) -fenilacético partir del ejemplo 42. Pureza por LCMS o m/z 570 [M+H]+, XH RMN (400 MHz, DMSO) , d: 2.05-2.20 (2H, m) , 2.75 2.95 (2H, ra), 4.10-4.20 (2H, m) , 4.30-4.50 (1H, m) , 5.75 (1H d) , 7.00-7.10 (2H, m) , 7.20-7.30 (1H, ra), 7.35-7.50 (7H, ra) 7.55-7.65 (1H, m) .

Ejemplo 107 ácido (2S) - [ (3- { 4- [ 6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-l (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi } -propil) amino] (ciclohexil) cético A partir del ejemplo 48. Pureza por LCMS 95 %, m/z 576 [M+H]+, lH RMN (300 Hz, DMSO) , d: 10.16 (1H, s a), 8.78 (1H, s a), 8.12 (1H, s a), 7.62-7.53 (1H, m) , 7.47-7.32 (2H, m) , 7.27-7.21 (1H, m) , 7.07 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.85-3.75 (1H, m) , 3.15-3.00 (2H, m) , 2.20-2.05 (2H, m) , 1.95-1.60 (6H, m) , 1.40-0.90 (5H, m) . Ejemplo 108 N- (3- { 4- [ 6-amino-5- (2 , 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propil-D-leucina A partir del ejemplo 50. Pureza por LCMS 90 %, m/z 550 [M+H]+, XH RMN (300 MHz, DMSO), d: 7.63-7.52 (1H, m) , 7.46-7.32 (2H, m) , 7.28-7.10 (1H, m) , 7.06 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.73 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.25-4.15 (2H, m) , 3.90-3.80 (1H, m) , 3.20-3.00 (2H, m) , 2.20-2.05 (2H, m) , 1.80-1.55 (3H, m) , 0.98-0.90 (6H, m) . Ejemplo 109 N- (5-{4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin- 1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }pentil) -L-leucina A partir del ejemplo 55. A una solución del N-(5-{4- [ 6-amino-5- ( 4 -fluorobenzoil ) -2-oxopiridin-l (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi }pentil) -L-leucinato de ciclopentilo (33 mg, 0.05 mmol) en THF (1 mi) y agua (1 mi) se agrega LiOH (25 mg, 1.05 mmol, 20 eq.) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser calentada a 80 °C durante 10 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se agrega agua (5 mi) . El pH se ajusta a 7 utilizando HC1 1 M y la capa acuosa se extrae con 1-butanol (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida. El residuo sólido se tritura con Et20, se colecta por filtración y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco como la sal de mono-TFA (7 mg, 24 % de rendimiento) . LC/MS: m/z 560 [ +H] + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 7.62-7.51 (3H, m) , 7.34 (2H, m) , 7.05 (2H, m) , 5.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.23 (1H, m) , 2.80 (2H, m) , 1.79-1.43 (9H, m) , 0.89 (6H, t, J = 6.7 Hz) .

Ejemplo 110 N- ( {4- [6-amino-5- (4-fluorobenzoil) -2-oxopiridin- A partir del ejemplo 56. A una solución del N- ( { 4 - [6-amino-5- (4-f luorobenzoil) -2-oxopiridin-l ( 2 H ) -i 1 ] f enox i } a ce t i 1 ) - L- 1 euc i na t o de ciclopentilo (35 mg, 0.06 mmol) en THF (1 mi) y agua (1 mi) se agrega LiOH (30 mg, 1.24 mmol, 20 eq. ) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra bajo presión reducida y se agrega agua (5 mi) . El pH se ajusta a 7 utilizando HC1 1 M y la capa acuosa se extrae con 1-butanol (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida. El residuo sólido se tritura con Et20, se filtra y se seca bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color crema (11 mg, 36 % de rendimiento. LC/MS: m/z 496 [M + H]+. XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) , d: 7.58-7.53 (3H, m) , 7.43 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.36-6.98 (6H, m) , 5.68 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 4.58 (2H, s) , 3.90 (1H, m) , 1.67-1.31 (3H, m) , 0.86 (6H, m) .

Ejemplo 111 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-fluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucina A partir del ejemplo 58. LC/ S: m/z 466 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 8.21 (1H, s a), 7.60-7.44 (4H, m) , 7.39-7.30 (4H, m) , 5.76-5.69 (1H, m) , 4.00-3.85 (1H, m) , 3.10-2.95 (2H, m) , 1.85-1.60 (3H, m), 1.30-1.10 (2H, m) , 0.95 (6H, d, J = 6 Hz) . Ejemplo 112 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-metilfenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } fenil) etil] -L-leucina A partir del ejemplo 63. LC/MS: m/z 462 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.15 (1H, m) , 3.02-2.75 (4H, m) , 2.45 (3H, s), 1.73 (1H, m) , 1.56-1.22 (2H, m) , 0.96 (6H, dd) .

Ejemplo 113 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-metoxifenil) carbonil] -2-oxopiridin-1 (2H) -il}fenil) etil] -L-leucina A partir del ejemplo 64. LC/MS: m/z 478 [M+H] + . XH RMN (300 MHz , D S0-d6) , d: 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 (4H, m) , 4.87 (lh, d, J = 9.3 Hz), 3.78 (1H, m) , 3.41 (3H, s), 2.75 (2H, m) , 1.78 (1H, m) , 1.24 (2H, m) , 0.86 (6H, t) . Ejemplo 114 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (4-clorofenil) carbonil] -2- A partir del ejemplo 65. LC/MS : m/z 482 [M+H] +. XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d: 7.16 (1H, d) , 7.52 (6H, m) , 7.23 (2H, d) , 6.82 (1H, d) , 3.15 (1H, t), 1.74 (1H, m) , 1.44 (2H, m) , 0.93 (6H, dd) . Ejemplo 115 (2S) - (4-amino-2- [ (3- { 4- [6-amino-5- (2,4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-l (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }propol) amino] butanoato A partir del ejemplo 52. LC/MS: m/z 537 [ +H] +. ¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6), d: 7.52-7.75 (2H, m) , 7.30-7.48 (2H, m) , 7.20-7.29 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 9.7 Hz) , 4.23 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 4.07-4.17 (2H, m), 2.14-2.32 (2H, m) , 1.22-1.41 (6H, m) , 0.88 (4H, t, J = 7.3 Hz) . Ejemplo 116 N- (5-{4- [6-amino-5- (2 , 4-difluorofenil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3 , 5-difluorofenoxi }pentil) -L-leucina A partir del ejemplo 54. A una solución del N- (5-{ 4- [6-amino-5- (2, 4-difluorobenzoil) -2-oxopiridin-l (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi }pentil) -L-leucinato de tere-butilo (21 mg, 0.04 mmol) en DCM (2.5 mi) se agrega TFA (2.5 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, antes de la concentración bajo presión reducida. El residuo se disuelve en MeOH mínimo y se convierte en un azeótropo con 1:1 tolueno/DCM tres veces. El compuesto del título se produjo como un sólido color crema como la sal de mono-TFA (21 mg, 92 % de rendimiento) . LC/MS: m/z 634 [M+H] +. ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 10.14 (1H, s a), 8.21 (1H, s a), 7.57 (1H, m) , 7.46 (1H, m) , 7.34 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 10.2 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 4.10 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.40 (1H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 1.79-1.48 (9H, m) , 0.90 (6H, t, J = 6.3 Hz) . Los siguientes ejemplos fueron preparados de una manera semejante.

Ejemplo 117 N- [2- (4- { 6-amino-5- [ (2 , 4-difluorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-l (2H) -il}fenil) etil] -L-leucina A partir del ejemplo 60. LC/MS: m/z 484 [M+H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6), d: 10.06 (1H, s a), 9.17 (2H, s a), 7.55-6.94 (8H, m) , 5.72 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 4.05-3.93 (1H, m) , 3.40-3.10 (3H, m) , 1.85-1.65 (4H, ra) , 0.95 (6H, d, J = 5.7 Hz) . Ejemplo 118 ácido (2S) -{ [2- (4- { 6-amino-5- [ (4- luorofenil) carbonil] -2-oxopiridin-l (2H) -il}fenil) etil] -amino} (fenil) etanoico A partir del ejemplo 62. LC/MS: m/z 486 [M+H] + . JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d: 9.80 (2H, s a), 7.70-7.20 (14H, m) , 5.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.24 (1H, s), 3.20-2.90 (4H, m) . Medición de las actividades biológicas Actividad de la p38 MAP cinasa La capacidad de lo compuestos para inhibir la actividad de la p38 MAP una cinasa fue medida en un ensayo efectuado por Upstate (Dundee UK) . En un volumen final de la reacción de 25 µ?, la p38 MAP cinasa a (5-10 mU) es incubado con Tris 25 mM, pH 7.5, EGTA 0.002 mM, 0.33 mg/ml de proteína básica de mielina, acetato de g 10 mM y [g-33p-ATP] (actividad específica aproximadamente de 500 cpm/pmol, la concentración que es requerida) . La reacción es iniciada por la adición de la mezcla de MgATP. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por la adición de 5 µ? de ácido fosfórico al 3 %. 10 µ? de la reacción son colocados como puntos entonces sobre una estera filtrante P30 y se lavan tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol previo al secado y el conteo de los centelleos. Los puntos de los datos por duplicado son generados a partir de una serie de diluciones 1/3 log de una solución en almacenamiento en DMSO. Nueve etapas de dilución se hacen a partir de una concentración superior de 10 µ?, y un blanco "que no es un compuesto" está incluido. El ensayo de aglutinación filtrante radiométrica , estándar, es efectuado a una concentración ATP en, o cerca de, la Km. Los datos de los conteos de los centelleos son colectados y sometidos a análisis de ajuste libre por un software Prism. A partir de la curva generada, la concentración que proporciona el 50 % de la inhibición es determinada y reportada. Estimulación por LPS de las células THP-1 Las células de THP-1 fueron colocadas en placas en 100 µ? a una densidad de 4 x 104 células/cavidad en placas tratadas con el cultivo del tejido de 96 cavidades, con fondo de V y se incuban a 37 °C en C02 al 5 % durante 16 horas. Dos horas después de la adición del inhibidor en 100 µ? del medio del cultivo del tejido, las células fueron estimuladas con LPS (cepa 005:B5 de E. coli, Sigma) a una concentración final de 1 µ?/??? y se incuba a 37 °C en C02 al 5 % durante 6 horas. Los niveles de TNF-a fueron medidos a partir de los sobrenadantes libres de células por un ensayo de ELISA de emparedado (R&D Systems #QTA00B) . Estimulación por LPS de la sangre entera humana La sangre entera fue tomada por punción venosa utilizando vacutainers heparini zados (Becton Dickinson) y diluida en un volumen igual del medio de cultivo del tejido RPMI1640 (Sigma) . Se colocan 100 µ? en placas tratadas con el cultivo del tejido de 96 cavidades, con fondo de V. 2 horas después de la adición del inhibidor en 100 µ? del medio de RPMI1640, la sangre fue estimulada con LPS (cepa 005:B5 de E. coli, Sigma) a una concentración final de 100 mg/ml y se incuba a 37 °C en C02 al 5 % durante 6 horas. Los niveles de TNF-a fueron medidos a partir de los sobrenadantes libres de células por un ensayo de ELISA de emparedado (R&D Systems #QTA00B) . Los valores de IC50 fueron distribuidos en 1 a 3 intervalos como sigue: Intervalo A: IC50 < 100 nM Intervalo B: 100 nM < IC50 < 1000 nM Intervalo C: IC50 > 1000 nM Tabla de resul tados Actividad InhibidoActividad Inhibidora Actividad Inhibidora Ejemplo contra liberación ra contra p38 MAFKa contra la liberación ???-1 INF» INECC de la sangre himana entera 1 B C NT 2 B C NT 3 B C C 4 B C NT 5 B C NT 6 B · C NT 7 A C NT 8 A B NT 9 A B C 10 A B NT ... 11 A B C 12 A B NT 13 A A NT 14 A A . NT 15 A A C 16 A A NT 17 A A NT 18 A A NT 19 A A C 20 A A B 21 A A C 22 A A B 23 A B NT 24 A B NT 25 A B C 26 A B NT 27 B B C 28 A A NT 29 A B NT A A NT 31 A A NT 32 A A NT 33 A A NT 34 B C NT B C NT 36 A A C 37 A B NT 38 A A C 39 A B NT 40 A A NT 41 B A C 42 A A B 43 A A NT 44 B A NT 1 5 45 A A NT 46 B A B 47 A A B 48 A A C 49 A B C 50 A A NT 51 A A NT 52 A A B 53 A A B 54 A A NT 55 B A NT 56 B C NT 57 B A B 58 B A B 59 B A B 60 B A NT 61 B A NT 62 B B NT 63 C A NT 64 C B NT 65 B A NT 66 B B NT 67 B B C 68 NT NT NT 69 NT NT NT 70 NT NT NT 71 A C NT 72 A NT NT 73 A NT NT 74 A NT NT 75 B NT NT 76 B NT NT 77 A NT NT 78 B NT NT 79 B NT NT 80 A NT NT 81 B NT NT 82 A NT NT 83 A NT NT 84 A NT NT 85 A NT NT 86 C NT NT 87 B NT NT 88 A NT NT 89 A NT NT 90 A NT NT 91 A NT NT 92 A NT NT 93 A · NT NT 94 A NT NT 95 A NT NT 96 A NT NT 97 A NT NT 98 A NT NT 99 A NT NT 100 A NT NT 101 A NT NT 102 A NT NT 103 , A NT NT 104 A NT NT 105 B NT NT 106 A NT NT 107 A NT NT 108 A NT NT 109 A NT NT 110 B NT NT , 111 B NT NT 112 NT NT NT 113 NT NT NT 114 NT NT NT 115 NT NT NT 116 A NT NT 117 A NT NT 118 A NT NT Ensayo de carboxilesterasa de células rotas Cualquier compuesto dado de la presente invención en donde Ri es un grupo éster puede ser probado para determinar si el mismo satisface los requerimientos de que sea hidrolizado por las esterasas intracelulares , por la prueba de la siguiente manera. Preparación del extracto celular Las células neoplásicas U937 o Hut78 (~109) se lavan en 4 volúmenes de PBS de Dulbeccos (~ 1 litro) y se convierten en pelotillas a 525 g durante 10 minutos a 4 °C. Esto se repitió dos veces y las pelotillas de células finales se resuspendieron en 35 mi del amortiguador de homogenei zación frío (Trizma 10 raM, NaCl 130 mM, CaCl2 0.5 mM de pH 7.0 a 25 °C) . Los materiales homogenados se prepararon por la cavitación en nitrógeno (49.26 kg/cm2 (700 psi) durante 50 minutos a 4 °C) . El material homogéneo se mantiene sobre hielo y se suplementa con un cóctel de inhibidores a las concentraciones finales de: Leupeptina 1 µ? Aprotinina 0.1 µ? E64 8 µ? Pepstatina 1.5 µ? Bestatina 162 µ? Quimiostat ina 33 µ? Después de la aclaración del material homogéneo de la célula por centrifugación a 525 g durante 10 minutos, el sobrenadante resultante se utiliza como una fuente de la actividad de esterasa y se almacena a -80 °C hasta que es requerida.

Medición de la segmentación del éster La hidrólisis de los ésteres hasta los ácidos carboxilicos correspondientes puede ser medida utilizando el extracto celular, preparado como anteriormente. Para este efecto, el extracto celular (-30 ng/ volumen de ensayo total de 0.5 mi) se incuba a 37 °C en Tris-HCl 25 mM, y un amortiguador de NaCl 125 mM, pH 7.5 a 25 °C. En el tiempo cero el éster (substrato) fue agregado entonces a una concentración final de 2.5 µ? y las muestras se incuban a 37 °C durante el tiempo apropiado (usualmente 0 hasta 80 minutos) . Las reacciones son detenidas por la adición de 3 x volúmenes de acetonitrilo. Para las muestras de tiempo cero, el acetonitrilo fue agregado previo al compuesto de éster. Después de centrifugación a 12000 g durante 5 minutos, las muestras fueron analizadas para verificar si existe éster y su ácido carboxilico correspondiente a temperatura ambiente por LCMS (bomba binaria HP1100, API 3000 de Sciex, CTC PAL) . La cromatografía estuvo basada en una columna AceCN (75 x 2.1 mm) y una fase móvil de 5-95 % de acetonitrilo en agua/0.1 % de ácido fórmico. Las velocidades de la hidrólisis son expresadas en µg/ml/min . La tabla 1 presenta los datos que muestran que varias porciones del éster de aminoácido, conjugado con varios inhibidores de la enzima intracelular por varias diferentes químicas del enlazador son bien hidrolizadas por las carboxiesterasas intracelulares hasta el ácido correspondiente.

Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: G es -N= o -CH=; D es un radical arilo o heteroarilo mono o biciclico, divalente, substituido opcionalmente , que tiene 5-13 miembros de anillo; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-C3 substituido opcionalmente ; P representa hidrógeno y U representa un radical de la fórmula (IA); o U representa hidrógeno y P representa un radical de la fórmula (IA); -A- (CH2) z-X1-L1-Y-NH-CHRiR2 ( IA) en donde A representa un radical heterociclico o carbociclico, mono o biciclico, divalente, opcionalmente substituido, que tiene 5-13 miembros de anillo;
2. Z es O ó 1; Y es un enlace, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)NR3, -C( =S)- NR3, -C(=NH)NR3 o -S(=0)2NR3- en donde R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C6 opcionalraente substituido; L1 es un radical divalente de la fórmula en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Q es (i) un radical carbociclico o he t e r oc i el i co , mono o biciclico, divalente, substituido opcionalmente , que tiene 5-13 miembros de anillo, o (ii) en el caso en donde tanto m como p son 0, un radical divalente de la fórmula -X2-Q1- o - Q1-X2- en donde X2 es -O-, S- o NRA- en donde RA es hidrógeno o alquilo de C1-C3 opcionalmente substituido, y Q1 es un radical carbociclico o he t e r o c i c 1 i co , mono o biciclico, divalente, substituido opcionalmente, que tiene 5-13 miembros de anillo, Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales de cicloalquilo de C3-C7 divalentes, opcionalmente substituidos, o radicales alquileno de C1-6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, rectos o ramificados, substituidos opcionalmente, que pueden contener opcionalmente o terminar en un enlace de éter (-0-) , tioéter (-S-) o amino (-NRA-) en donde RA es hidrógeno o alquilo de C1-C3 opcionalmente substituido; y X1 representa un enlace; -C(=0), o -S(=0)2-; -NR4C(=0)-, -C(=0)NR4-, -NR4C (=0) NR5-, -NR4S (=0) 2-, o S(=0)2 R4- en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido; Ri es un grupo de ácido carboxilico (-C00H) , o un grupo de éster que es hidrol i zable por una o más enzimas de esterasa i n t r a c e 1 u 1 a r e s hasta un grupo de ácido carboxilico; y R2 es la cadena lateral de un aminoácido alfa natural o no natural. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es fenilo opcionalmente substituido, o piridinilo.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R6 es hidrógeno o metilo.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque P es hidrógeno y U es un radical de la fórmula (IA) como se definió en la reivindicación 1.
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es 1,4 fenileno opcionalmente substituido o seleccionado de aquellos de las fórmulas A-X, opcionalraente substituidos: en donde ?? es H, S u O.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene las fórmulas (IIA), (IIB), y (IIC) : (IIA) (IIB) (IIC) Rll = F, Rl2 = H, Rl3 = H y Rl4 = H; o Rll = F, Rl2 = F, Rl3 = H y Rl4 = H; o Rll = F, R12 = H, Rl3 = F y Rl4 = F; o Rll = F, Rl2 = F, Rl3 = F y Rl4 = F; o Rll = F, R12 = F, Rl3 = F y Rl4 = H y en donde z, X1, L1, Y, R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z es 0.
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es C(=0), -S(=0)2-, -C( =S)-NR3, -C(=NH)-NR3 o -S(=0)2NR3- en donde R3 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Y es un enlace.
10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el radical L1, Alq1 y Alq2, cuando están presentes, son seleccionados de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y los radicales ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo divalentes.
11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el radical L1, m y p son 0.
12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en el radical L1, n y p son 0 y m es 1.
13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en el radical L1, m, n y p todos son 0.
14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el radical -Y-lZ-X1- [CH2] z- es seleccionado de -C(=0)-, -C(=0)NH-, -(CH2)V-, -(CH2)vO-, -C (=0) - (CH2)V-, -C (=0) - (CH2) vO-, -C(=0)-NH-(CH2)W-, -C (=0) -NH- (CH2)„0- en donde v es 1, 2, 3 ó 4, y w es 1, 2 ó 3.
15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el radical -Y- I^-X1- [CH2] z- es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH20-, -CH2CH20-, -CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH20- , -C(=0)-CH2-, C(=0)-CH20-, -C (=0) -NH-CH2-, o -C (=0) -NH-CH20- .
16. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es un grupo de éster de la fórmula -C(=0)0Ri4 en donde Ri4 es R8R9RioC- en donde: (i) R8 es hidrógeno o (C1-C3) alquil- (Z1) a- [ (Ci-C3) alquilo] b- o (C2-C3) alquenil- (Z1) a- [ (C1-C3) alquilo] b-opcionalmente substituidos, en donde a y b son independientemente O ó 1 y Z es -O-, -S-, o -NRn- en donde Rn es hidrógeno o (C1-C3) alquilo; y R9 y Rio son independientemente hidrógeno o (C1-C3) alquilo-; (ii) R8 es hidrógeno o R12 R13N - (C1-C3) alquilo-substituido opcionalmente en donde R12 es hidrógeno o (Cx- C3) alquilo y R13 es hidrógeno o (C1-C3) alquilo; o Ri2 y R13 junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados forman un anillo heterociclico monociclico substituido opcionalmente de 5 ó 6 átomos del anillo o un sistema de anillo heterociclico biciclico de 8 a 10 átomos del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno o (C1-C3) alquilo-; o (iii) Rs y R9 tomados junto con el carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo carbociclico monociclico substituido opcionalmente desde 3 hasta 7 átomos del anillo o un sistema de anillo carbociclico biciclico de 8 a 10 átomos del anillo, y Rio es hidrógeno.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ri4 es metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, sec- o tere-butilo, ciclohexilo, alilo, fenilo, bencilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, N-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o metoxietilo.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R14 es ciclopentilo .
19. 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es hidrógeno .
20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R2 es feniletilo, terc-butoximetilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, sec-butilo, tere-butilo, 1-benciltio-l-metiletilo, 1-metiltio-l-metiletilo, o 1-mercapto-l-metiletilo .
21. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque í½ es fenilo, bencilo, iso-butilo, ciclohexilo o t-butoximetilo .
22. 22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque Ri es un grupo éster de la fórmula -C(=0)ORi4 en donde Ri4 es ciclopentilo, y R2 es fenilo, bencilo, iso-butilo, ciclohexilo, o t-butoximetilo .
23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Ejemplo 20 ( S )-( 3- { 4- [ 6-amino-5- ( 2 , 4 -difluorobenzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il] -3, 5-difluorofenoxi} propilamino) fenilacetato de ciclopentilo Ejemplo 22 ( S ) -2- ( 3- { 4- [ 6-amino-5- ( 2 , 4-difluorobenzoil ) -2-oxo-2H-piridin-l-il ] -3, 5-difluorofenoxi }propi lamino) -4-metilpentanoato de ciclopentilo Ejemplo 42 (2R) -[( 3- { 4- [ 6-amino-5- ( 2 , 4-difluorobenzoil ) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi Jpropil) amino] - ( fenil ) acetato de ciclopentilo Ejemplo 47 N- ( 3- { 4 - [ 6-amino-5- ( 2 , 4-difluorobenzoil ) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi}propil) -L-leucinato de 2-morfolin-4-iletil Ejemplo 46 N- ( 3- { 4- [ 6-amino-5- (2 , -difluorobenzoil ) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi }propil) -L-leucinato de 2- (dimetilamino) etilo Ejemplo 57 N- [ 2- ( 4- { 6-amino-5- [( 4 -fluorofenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo Ejemplo 53 N- ( 5- { 4 - [ 6-amino-5- ( 2 , 4 -difluorobenzoil ) -2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi}pentil) -L-leucinato de ciclopentilo Ejemplo 67 N- [ 3- ( 4- { 6-amino-5- [( 4 -f luorofenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 ( 2H ) -il } fenil ) propil ] -L-leucinato de ciclopentilo Ejemplo 52 (2S) -4-amino-2- [ (3- { 4- [ 6-amino-5- (2, -difluorobenzoil ) -2-oxopiridin-l (2H) -il] -3, 5-difluorofenoxi }propil) amino] butanoato de ciclopentilo Ejemplo 55 N- ( 5- { 4- [ 6-amino-5- ( 4-fluorobenzoil ) -2-oxopiridin-l(2H)-il]-3,5-difluorofenoxi}pentil)-L-leucinato de ciclopentilo Ejemplo 59 N- [ 2- ( 4 - { 6-amino-5- [ ( 2 , 4 -difluorofenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo Ejemplo 60 N- [ 2- ( 4- { 6-amino-5- [( 2 , -difluorofenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 ( 2H ) -il } fenil ) et il-L-leucinato de terc-butilo Ejemplo 61 ( 2S )-{ [ 2- ( 4- { 6-amino-5- [( 4-fluorofenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 ( 2H ) -il } fenil ) etil ] amino } ( fenil ) etanonato de ciclopentilo Ejemplo 63 N- [ 2- ( 4 - { 6-amino-5- [ ( 4-metilfenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 (2H) -il } fenil) etil] -L-leucinato de ciclopentilo Ejemplo 65 N- [ 2- ( - { 6-amino-5- [ ( 4 -clorofenil ) carbonil ] -2-oxopiridin-1 ( 2H) -il } fenil ) etil ] -L-leucinato de ciclopentilo.
24. 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
25. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
26. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la preparación de una composición para inhibir la actividad de una enzima de p38 MAP cinasa in vitro o in vivo.
27. 27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la preparación de una composición para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria.
28. 28. Un método de inhibición de la actividad de una enzima de p38 MAP cinasa, caracterizado porque comprende poner en contacto la enzima con una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, efectiva para tal inhibición.
29. 29. Un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que padece tal enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o el método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad es la psoriasis, una enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, esclerosis múltiple, diabetes, dermatitis atópica, enfermedad de injerto contra huésped, o lupus eritematoso sistémico.
31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o el método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad es la artritis reumatoide.