JP2000502675A - Ｐｄｅ ｉｖインヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ ｉｖインヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体

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JP2000502675A JP9523420A JP52342097A JP2000502675A JP 2000502675 A JP2000502675 A JP 2000502675A JP 9523420 A JP9523420 A JP 9523420A JP 52342097 A JP52342097 A JP 52342097A JP 2000502675 A JP2000502675 A JP 2000502675A
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Abstract

(57)【要約】 一般式(1)の化合物（式中、=W-は、(1)=C(Y)-[Yはハロゲン原子、アルキルまたは-XRa基であり、Xは-O-、-S(O)p-（ｐはゼロ、１または２の値の整数である）、または-N(Rb)-（Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である）であり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である]であるか、あるいは(2)=N-であり;Lは、-XR(Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基である)、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基であり、ここでR11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R8(R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である)、-CONR9R10(R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義した通りである)、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、nはゼロまたは1の整数であり;R3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、あるいはヒドロキシル基であり；残りの基は明細書で定義された通りである)、およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドが記載されている。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼのタイプIVインヒビターであり、例えば望ましくない炎症応答または筋肉痙攣が存在する喘息などの疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 PDE IV インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 本発明は、新規シリーズのトリアリールエタン、その調製方法、それを含む製 薬組成物およびその医薬への使用に関する。 多くのホルモンおよび神経伝達物質が、アデノシン3',5'-サイクリック一リン 酸(cAMP)の細胞内レベルの増加によって組織機能を調節している。cAMPの細胞レ ベルは、合成および分解を制御する機構によって調整されている。cAMPの合成は 、ホルスコリンなどの剤により直接活性化されるか、またはアデニルシクラーゼ とカップリングする細胞表面レセプターへの特定のアゴニストの結合により間接 的に活性化されるアデニルシクラーゼによって制御される。cAMPの分解は、一群 のホスホジエステラーゼ(PDE)アイソザイムによって制御され、これはグアノシ ン3',5'-サイクリック一リン酸(cGMP)の分解も制御する。今日までに、この群の ７つのメンバーが説明され(PDE I-VII)、その分布は組織から組織へ変化してい る。これは、特定のPDEアイソザイム阻害剤（インヒビター）が、異なる組織に おいて異なるcAMPの増加を達成し得ることを示唆する〔PDEの分布、構造、機能 および調整を検討するためには、Beavo & Reifsnyder（1990）TIPS，11: 150-15 5 および Nicholson et al（1991）TIPS，12: 19-27を参照〕。 炎症性白血球でのcAMPの増加がこれらの活性化の阻害を導くという明らかな証 拠がある。さらに、気道平滑筋におけるcAMPの増加は鎮痙効果を有する。これら 組織において、PDE IVはcAMPの加水分解で主役を演ずる。したがって、PDE IVの 選択的阻害剤が、抗炎症効果および気管支拡張効果を達成することにより、炎症 性疾患、例えば喘息において治療効果を有することが予想できる。 我々の国際特許明細書第WO94/14742号において、我々は、他のPDEアイソザイ ムへの阻害作用を少ししかまたは全く示さない濃度で、優れた効能を示すPDE IV 阻害剤である一群のトリアリールエタンを開示している。この化合物は、特に喘 息の予防および処置における医療に用いられる。これら化合物を製造するための 対称選択的(enantioselective)方法は、我々の国際特許明細書第WO95/17386号に 説明されている。 我々は、優れた効能を示し、かつ選択的なPDE IV阻害剤であり、かつ他の有利 な薬学上の特性、例えば特に改善された代謝安定性を有している。 即ち、本発明の一つの観点によれば、我々は、式(1) の化合物 （式中 ＝W-は、(1)=C(Y)-〔ここで、Yはハロゲン原子、アルキルまたはXRa基（ここ で、Xは-O-、-S(O)P-[pはゼロまたは１または２の整数]、または-N(Rb)-[Rbは水 素原子または任意に置換されたアルキル基]であり、Raは水素原子または任意に 置換されたアルキル基である)〕であるか、または(2)=N-であり； Lは、-XR[Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは シクロアルケニル基]、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基（R11 は水素またはフッ素原子またはメチル基、R1およびR2は、同一でも異なっていて もよく、各々水素またはフッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオまたは-CO2R8[R8は水素原子または 任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基]、-CONR9R10[R9およ びR10は、同一であっても異なっていてもよく、各々R8で定義されたもの]、-CSN R9R10、-CNまたは-NO2基、あるいはR1およびR2は、これらが結合するC原子と共 同して連結し任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成 し、nはゼロまたは整数１）であり； R3は水素またはフッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基 、 または水酸基であり； R4は水素原子または基-(CH2)tAr[tはゼロまたは１、２または３の整数、Arは 単環または二環式アリール基であって、任意に酸素、硫黄または窒素原子から選 択される一以上のヘテロ原子を含む]または基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'〔L1は二価 の連結基、nはゼロまたは整数１、Ar'は-Ar、-CO(Alk)nAr[Alkは任意に置換され た直鎖状または分岐状C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレ ン鎖であって任意に１個または２個または３個の-O-または-S-原子または-S(O)q -(qは整数１または2)または-N(Rb)−基で中段され、mはゼロまたは整数]、-SO2N H(Alk)mAr、 -SO2N(Alk1)(Alk)mAr[Alk1はAlkで定義したもの]、-SO2N[(Alk)mAr]2、 -CONH(Alk)mAr、-CON(Alk1)(Alk)mAr、-CON[(Alk)mAr]2、-N(Alk1)SO2(Alk)mAr 、 -NHSO2(Alk)mAr、-N[SO2(Alk)mAr]2、-NHSO2NH(Alk)mAr、-N(Alk1)SO2NH(Alk)mA r、 -NHSO2N(Alk1)(Alk)mAr、-N(Alk1)SO2N(Alk1)(Alk)mAr、-NHSO2N[(Alk)mAr]2、 -N(Alk1)SO2N[(Alk)mAr]2、-NHC(O)(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)(Alk)mAr、 -N[C(O)(Alk)mAr]2、-NHC(O)NH(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)NH(Alk)mAr、 -NHC(O)N(Alk1)(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)N(Alk1)(Alk)mAr、-NHC(O)O(Alk)mAr、 -(Alk1)C(O)O(Alk)mAr、-C(S)NH(Alk)mAr、-C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、 -C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、-C(S)N[(Alk)nAr]2、-NHC(S)(A1k)mAr、 -N(AlK1)C(S)(Alk)mAr、-N[C(S)(Alk)mAr]2、-NHC(S)NH(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)NH(Alk)mAr、-NHC(S)N(Alk1)(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、-SO2(Alk)mNHet[-NHet は任意に置換されたC5-7 複素環式アミノ基であり、任意に１個以上の他の-O-または-S-原子、または-N(Rb )-、-C(O)-または-C(S)-基を含む]、-CO(Alk)mNHet、-CS(Alk)mNHet、 -NHSO2(Alk)mNHet、-NHC(O)(Alk)mNHet、-NHC(S)(Alk)mNHet、-SO2NH[(Alk)mHet '] [Het'は任意に置換されたC5-7単環式炭素環式基であり、任意に１個以上の-O-ま たは-S-原子、または-N(Rb)-基を含む]、-CONH[(Alk)mHet']、-CSNH[(Alk)mHet' ]、-NHSO2NH[(Alk)mHet']、-NHC(O)NH(Alk)n(Het')または-NHC(S)NH(Alk)m(Het' )〕であり； R5は、-(CH2)tArまたは-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基であり、ただし、(1)R5が-(CH2 )tAr基であるとき、R4は基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'[Ar'は上記Ar'基の一つで ありAlk基を含む］であり、(2)R4およびR5の各々が-(CH2)t-Ar-(L')n-Ar'基であ る場合には、少なくとも１個の上記Ar'基はAlk基を含み； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子またはフッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アル キル基、あるいはORc基［Rcは水素原子または任意に置換されたアルキル基また はアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カル ボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である］である)、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物および N- オキシドを提供する。 式(1)のある化合物は、基L、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の性質に依存し て１つ以上のキラル中心を有し得ることがわかる。１つ以上のキラル中心が存在 する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することができ、本発 明は全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を包 含するそれらの混合物まで拡張するものと理解されるべきである。 Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基である式(1)の化合物は、基R1、R2およびR11の性質に 依存して幾何学異性体として存在してもよく、本発明は全てのこれらのような異 性体およびその混合物まで拡張するものと理解されるべきである。 式(1)の化合物において、=W-が=C(Y)-であり、Yがハロゲン原子である場合、Y は例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。 式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-であり、Yが-XRaである場合、Raは例え ば水素原子であるか、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基 、例えば任意に置換されたC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル またはi-プロピル基であってもよい。Ra基上に存在してもよい任意の置換基とし ては、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子などが挙げられる。 特別な Ra基としては、例えば -CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3または-CCl3 基が挙げられる。 式(1)の化合物において、=W-が基=C(Y)-(-Yは-N(Rb)である)である場合、=W- は、=C(NH2)-、=C(NHCH3)-または=C(NHC2H5)-基であってよい。 式(1)の化合物において、Xは、酸素原子、硫黄原子、あるいは基-S(O)-、-S(O )2-、-NH-またはC1-6アルキルアミノ、例えばC1-3アルキルアミノ、例えばメチ ルアミノ[-N(CH3)-]基またはエチルアミノ[-N(C2H5)-]基などであってよい。 式(1)の化合物において、Y、R、R1、R2またはRbで表されるアルキル基として は、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状 または分岐状 C1-6アルキル基が挙げられる。特別な例としては、C1-3アルキル 基、例えばメチルまたはエチル基などが挙げられる。これらの基上の任意の置換 基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、 ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシ またはエトキシなど、あるいは-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10または-CN基から 選択された1つ、2つまたは3つの置換基が挙げられる。 式(1)の化合物において、R、R1またはR2で表されるアルケニル基としては、１ つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または 分岐状C2-6アルケニル基が挙げられる。特別な例としては、エテニル、プロペニ ル-1および2-メチルプロペニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1 またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R1またはR2で表されるアルキニル基としては、１つ 以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分 岐状C2-6アルキニル基が挙げられる。特別な例としては、エチニル基およびプロ ピニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表される アルキル基について上記で述べたものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R1またはR2が、アルコキシ基またはアルキルチオ基 である場合、それは、例えば１つ以上のX原子または基により任意に中断される 、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキルチ オ基であってもよい。特別な例としては、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシま たはエトキシ基など、あるいはC1-3アルキルチオ基、例えばメチルチオまたはエ チルチオ基などが挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表さ れるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R1およびR2が、それらが結合するC原子と一緒になっ て連結し、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する場合、この基は 、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシ クロヘキシル基など、あるいは例えば１つまたは２つの二重結合を含有するC3-8 シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シ クロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シ クロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニ ル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または 分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基な ど、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例 えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１つ、２つまたは３つの置換 基により任意に置換されている。 式(1)の化合物において、Rが任意に置換されたシクロアルキル基またはシクロ アルケニル基である場合、それは、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロ ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基、あるいは例えば１つまたは２ つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、 2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、 2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1ま たは3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基ま たはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ ウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例え ばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例 えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１ つ、２つまたは３つの置換基により任意に置換されている。 式(1)の化合物において、R7がORcである場合、それは、例えばヒドロキシル基 ；あるいは基-ORcであり、ここで、Rcは、任意に置換された直鎖状または分岐状 C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C2 -6 アルケニル基、例えばエテニルまたは2-プロペニル-1基など、C1-3アルコキシ C1-3アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル 基など、C1-6アルカノイル基、例えばC1-3アルカノイル基、例えばアセチル基な ど、あるいはホルミル[HC(O)-]、カルボキシアミド(CONR12R12a)またはチオカル ボキシアミド(CSNR12R12a)基であり、各例示において、R12およびR12aは、同一 でも異なってもよく、それぞれ水素原子、あるいは任意に置換された直鎖状また は分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基 などである。このようなRc、R12またはR12a基上に存在してもよい任意の置換基 としては、アルキル基R6またはR7について後述するものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R3、R6またはR7で表されるアルキル基としては、任 意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例 えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基などが挙げられる。これら の基上に存在してもよい任意の置換基としては、１以上のハロゲン原子、例えば フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アル コキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などが挙 げられる。 式(1)の化合物において、R6がハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ 素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。 R1またはR2が、-CO2R8、-CONR9R10または-CSNR9R10基である場合、あるいはこ れら基が置換基として存在する場合、その基は、例えば-CO2H、-CONH2または-CS NH2基であるか、あるいはR8、R9およびR10が存在する場合の基-CO2R8、 -CONR9R10、-CSNR9R10、-CONHR10または-CSNHR10であり、ここで、R8、R9および R10は、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C6-12アリール基、 例えば任意に置換されたフェニル、または1-または2-ナフチル基、あるいはC6-1 2 アリールC1-3アルキル基、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチル 基である。これらのアリール基上に存在してもよい任意の置換基としては、基Ar について後述するR13置換基が挙げられる。 式(1)の化合物において、存在する場合の基-(CH2)tArおよび −(CH2)tAr(L1)nAr'は、-Ar，-CH2Ar、-(CH2)2Ar、-(CH2)3Ar、-Ar-Ar'、 -Ar-L1-Ar'、-CH2ArAr'、-CH2ArL1Ar'、-(CH2)2ArAr'、-(CH2)2ArL1Ar'、 -(CH2)3ArAr'または-(CH2)3ArL1Ar'基であってもよい。 式(1)の化合物において、基ArまたはAr'により表される単環式または二環式ア リール基としては、例えば任意に置換されたC6-12アリール基、例えば任意に置 換されたフェニル、1-または2-ナフチル、インデニル、あるいはイソインデニル 基が挙げられる。 単環式または二環式アリール基ArまたはAr'が、１つ以上のヘテロ原子を含有 する場合、ArまたはAr'は、例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択 された１、２、３または４つのヘテロ原子を含有する任意に置換された、例えば C1-9ヘテロアリール基であってもよい。一般的に、ArまたはAr'ヘテロアリール 基は、例えば単環式または二環式ヘテロアリール基であってもよい。単環式ヘテ ロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、 ２、３または４つのヘテロ原子を含有する、例えば５員環または６員環のヘテロ アリール基が挙げられる。二環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原 子または窒素原子から選択された１または２つ以上のヘテロ原子を含有する、例 えば９員環または10員環のヘテロアリール基が挙げられる。 ArまたはAr'で表されるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、 チエニル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、N-エチルイミダゾリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2, 3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサ ジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジル、ピ リミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジ ニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル 、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド [3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニ ル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルおよび5, 6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例 としては、キノリニルまたはイソキノリニル基が挙げられる。 ArまたはAr'で表されるヘテロアリール基は、環炭素または適当であるならば 環ヘテロ原子を介して、式(1)の分子の残りと結合していてもよい。したがって 、例えば基ArまたはAr'がピリジル基である場合、それは、2-ピリジル、3-ピリ ジルまたは4-ピリジル基であってもよい。基ArまたはAr'がチエニル基である場 合、それは、2-チエニルまたは3-チエニル基であってもよく、同様に、基Arまた はAr'がフリル基である場合、それは、2-フリルまたは3-フリル基であってもよ い。他の例においては、基ArまたはAr'がキノリニル基である場合、それは、2- 、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニルであってもよく、イソキノリニル基で ある場合、それは、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリニル基であって もよい。 式(1)の化合物において、ArまたはAr'基が窒素含有ヘテロ環である場合、それ は、第４級塩、例えばN-アルキル第４級塩を形成することができ、本発明は、こ のような塩まで拡張するものと理解されるべきである。したがって、例えば基Ar またはAr'がピリジル基である場合、ピリジニウム塩、例えばN-アルキルピリジ ニウム塩、例えばN-メチルピリジニウムなどを形成することができる。 式(1)の化合物において、ArまたはAr'で表されるアリールまたはヘテロアリー ル基は、それぞれ１、２または３つ以上の置換基[R13]により任意に置換されて いてもよい。この置換基R13は、原子または基R14または-Alk2(R14)mから選択す ることができ、ここでR14は、ハロゲン原子、アミノ(-NH2)、置換アミノ、ニト ロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、シクロアルコキシ、ホル ミル[HC(O)-]、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH) 、置換チオール、-C(O)Alk2、-SO3H、-SO2A1k2、-SO2NH2、-SO2NHAlk2、 -SO2N[Alk2]2、-CONH2、-CONHAlk2、-CON[Alk2]2、-NHSO2H、-NAlk2SO2H、 -NHSO2Alk2、-NAlk2SO2Alk2、-N[SO2Alk2]2、-NHSO2NH2、-NAlk2SO2NH2、 -NHSO2NHAlk2、-NAlk2SO2NHAlk2、-NHSO2N[Alk2]2、-NAlk2SO2N[Alk2]2、 -NHC(O)H、-NHC(O)Alk2、-NAlk2C(O)H、-NAlk2C(O)Alk2、-N[C(O)Alk2]2、 -NHC(O)OH、-NHC(O)OAlk2、-NAlk2C(O)OH、-NAlk2C(O)OAlk2、-NHCONH2、 -NHCONHAlk2、-NHCON[Alk2]2、-NAlk2CON[Alk2]2、-NAlk2CONH[Alk2]、 -NAlk2CONH2、-C(S)H、-C(S)Alk2、-CSNH2、-CSNHAlk2、-CSN[Alk2]2、-NHC(S)H 、 -NHCSAlk2、-NAlk2C(S)H、-NAlk2C(S)Alk2、-N[C(S)Alk2]2、-N[C(O)Alk2]SO2H 、 -NHCSNH2、-NHCSNHAlk2、-NHCSN[Alk2]2、-NAlk2CSN[Alk2]2、-NAlk2CSNHAlk2、 -NAlk2CSNH2または -N[C(O)Alk2]SO2Alk2基であり、Alk2は、１、２または３つ の-O-原子、-S-原子、-S(O)p(pは１または２の整数である)、あるいは-N(R8)-基 により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレ ン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり;mはゼロ、あるいは１、２または３の整数 である。 基-Alk2(R14)mにおいて、mが１、２または３の整数である場合、１つまたは複 数の置換基R14は、-Alk2中のどの好適な炭素原子上に存在してもよいと理解され るべきである。２つ以上のR14置換基が存在する場合、これらは、同一であって 異なってもよく、Alk2中の同一または異なる炭素上に存在してもよい。mがゼロ であり、置換基R14が存在しない場合、またはAlk2が-SO2Alk2のような基の一部 を形成する場合、Alk2で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン 鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になることは明らかである。 R14が置換アミノ基である場合、それは、基-NH[-Alk2(R14a)m］ここで、Alk2 およびmは上記で定義した通りであり、R14aは上記でR14に関して定義した通りで あるが、置換アミノ、置換ヒドロキシルまたは置換チオールではない)、または 基-N[-Alk2(R14a)m]2(ここで、各-A1k2(R14a)mは同一または異なる）であっても よい。 R14が、ハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素または ヨウ素原子であってもよい。 R14が、シクロアルコキシ基である場合、それは、例えばC5-7シクロアルコキ シ基、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などであって もよい。 R14が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、それぞ れ基-OAlk2(R14a)。または-SAlk2(R14a)。であってもよく、ここで、Alk2、R14a およびmは先に定義した通りである。 基R14で表されるエステル化カルボシキル基としては、式-CO2Alk3の基が挙げ られ、ここでAlk3は、直鎖状または分岐状の、任意に置換されたC1-8アルキル基 、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブ チルまたはt-ブチル基など;C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば任意に置換さ れたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまたは2- ナフチルメチル基など;C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1- ナフチルまたは2-ナフチル基など;C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、例えば 任 意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキ シメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基など; 任意に置換されたC1-8アルカノ イルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキ シエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基など; あるいはC6-12アロイルオ キシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベ ンゾイルオキシプロピル基などである。Alk3基上に存在する任意の置換基として は、上記のR13置換基が拳げられる。 基ArまたはAr'は、環炭素原子または環ヘテロ原子のいずれを介しても式(1)の 化合物の残りと結合ができることがわかる。 鎖Alk2が存在する場合、この特別な例としては、メチレン、エチレン、n-プロ ピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、エ テニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロ ピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２また は３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)-、-S(O)2-基または-N(Rb)-基により任意に中 断されている。 R13により表される特に有用な原子または基としては、フッ素、塩素、臭素ま たはヨウ素原子、あるいはC1-8アルキル基、例えばメチルまたはエチルなど、C1 -6 アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、C1-6ヒドロ キシアルキル基、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど、C1-6ア ルキルチオール基、例えばメチルチオールまたはエチルチオールなど、C1-6アル コキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、C5-7シクロアルコキシ基、例え ばシクロペンチルオキシなど、ハロC1-6アルキル基、例えばトリフルオロメチル など、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、ア ミノ基(-NH2)、アミノC1-6アルキル基、例えばアミノメチルまたはアミノエチル など、C1-6ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノな ど、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基(-OH)、ホルミル基[HC(O)-]、カ ルボシキル基(-CO2H)、-CO2Alk3基(Alk3は上記で定義した通りである)、C1-6ア ルカノイル基、例えばアセチルなど、チオール基(-SH)、チオC1-6アルキル基、 例えばチオメチルまたはチオエチルなど、スルホニル基(-SO3H)、C1-6アルキル スルホニル基、例えばメチルスルホニルなど、アミノスルホニル基(-SO2NH2)、C1-6 アルキルアミノスルホニル基、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチル アミノスルホニルなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルア ミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルなど、カルボキシアミド基(-CO NH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えばメチルアミノカルボニルまたは エチルアミノカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えばジメ チルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなど、スルホニルアミノ 基(-NHSO2H)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミ ノまたはエチルスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例 えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなど、アミノス ルホニルアミノ基(-NHSO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例え ばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノなど、C1 -6 ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミ ノまたはジエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノ基、例 えばアセチルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基、例えばアセ チルアミノメチルなど、あるいはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメ トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはt-ブトキシカルボニ ルアミノなど、チオカルボキシアミド基(-CSNH2)、C1-6アルキルアミノチオカル ボニル基、例えばメチルアミノチオカルボニルまたはエチルアミノチオカルボニ ルなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニル基、例えばジメチルアミノチオカ ルボニルまたはジエチルアミノチオカルボニルなど、アミノカルボニルアミノ基 、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノカルボニルアミ ノまたはエチルアミノカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル アミノ基、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボ ニルアミノなど、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカル ボニルアミノ基、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミ ノチオカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、 例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニ ルアミノなど、アミノカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノカルボニ ルメチルアミノまたはアミノカルボニルエチルアミノなど、アミノチオカルボニ ルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノチオカルボニルメチルアミノまたはアミ ノチオカルボニルエチルアミノなど、ホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルア ミノ基、例えばホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはホルミルアミノエ チルスルホニルアミノなど、チオホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ 基、例えばチオホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはチオホルミルエチ ルスルホニルアミノなど、C1-6アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばアセチ ルアミノスルホニルアミノなど、C1-6チオ-アシルアミノスルホニルアミノ基、 例えばチオアセチルアミノスルホニルアミノなどが挙げられる。 所望される場合には、二つのR13置換基は、一緒になって連結し、環状基、例 えば環状エーテル、例えばC2-6アルキレンジオキシ基、例えばエチレンジオキシ などを形成してもよい。 ２つ以上のR13置換基が存在する場合、これらは同一原子および／または基で ある必要がないと判断される。R13置換基は、式(1)の分子の残りに結合した環炭 素から離れた環炭素のどれに存在してもよい。したがって、例えばArまたはAr' で表されるフェニル基において、どの置換基も、分子の残りに結合した環炭素に 対して2-、3-、4-、5-または6-位に存在してもよい。 式(1)の化合物において、基-(CH2)tAr(L1)nAr'がR4および／またはR5に存在す る場合、連結基L1は、任意の二価の連結基であってもよい。本発明の化合物に存 在してもよいL1基の特別な例としては、式-(Alk4)r(Xa)s(Alk5)t-の基が挙げら れ、式中、Alk4およびAlk5の各々は、１つ以上例えば１つ、２つまたは３つのヘ テロ原子、あるいは炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断され、任 意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖また はC2-6アルキニレン鎖であり、Xaは、-O-原子、-S-原子、-S(O)-基、-S(O)2-基 または-N(Rb)-基であり、rは、ゼロまたは１の整数であり、tは、ゼロまたは１ の整数であり、sは、ゼロまたは１の整数であり、ただし、r、sまたはtの１つは ゼロであり、残りの少なくとも１つは１の整数である。 Alk4またはAlk5鎖を中断することのできるヘテロ原子としては、例えば-O-原 子または-S-原子が挙げられる。炭素環基としては、例えばシクロアルキル基、 例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、あるいはシクロアルケニル基 、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。Alk4また はAlk5を中断することのできる特別なヘテロ原子含有基としては、酸素-、硫黄- または窒素-含有基、例えば-S(O)-、-S(O)2-、-N(Rb)-、-C(O)-、-C(S)-、 -C(NRb)-、-CON(Rb)-、CSN(Rb)-、-N(Rb)CO-、-N(Rb)CS-、-SON(Rb)-、 -SO2N(Rb)-、-N(Rb)SO-、-N(Rb)SO2-、-N(Rb)SO2N(Rb)-、-N(Rb)SON(Rb)-または -N(Rb)CON(Rb)-基が挙げられる。鎖Alk4またはAlk5が２つ以上のヘテロ原子、炭 素環基またはヘテロ原子含有基で中断されている場合、このような原子または基 は互いに隣接し、例えば基-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-または-O-CONH-を形成してもよ いことがわかる。 Alk4またはAlk5鎖上に存在してもよい任意の置換基としては、基R1がアルキル 基の場合について上記したものが挙げられる。 基-(L1)nAr'は、これら２つの基中に存在する利用可能な炭素またはヘテロ原 子を介して基Arに結合することができる。したがって、例えばArがフェニル基の 場合、-(L1)nAr'は、-(L1)nAr'中の炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残り 部分に結合したAr炭素原子に対してAr中の2-、3-、4-、5-または6-位の炭素原子 に結合してもよい。 基-(L1)nAr'において、Alk4またはAlk5の特別な例としては、任意に置換され たメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、 2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまた は3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２または３つの、上記で定義したよ うなヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断されている 。 基-(L1)nAr'の特別な例としては、基-Alk4Ar'、-XAr'、-Alk4XAr' および-XAlk5Ar'、とりわけ例えば-CH2Ar'、-(CH2)2Ar'、-(CH2)3Ar'、 -CH2OCH2Ar'、-CH2SCH2Ar'、-CH2N(Rb)CH2Ar'、-CH=CHAr'、-CH2CH=CHAr'、 -OAr'、-SAr'、-N(Rb)Ar'、-CH2OAr'、-CH2SAr'、-CH2N(Rb)Ar'、-CH2OCH2OAr' 、 -OCH2Ar'、-O(CH2)2Ar'、-SCH2Ar'、-S(CH2)2Ar'、-N(Rb)CH2Ar' または-N(Rb)(CH2)2Ar'が挙げられる。これら特定の基において、Ar'はここで共 通して説明されたものであってもよく、以下に特に説明されたものであってもよ い。 一般的に、上述された特定の基において、Ar'中のAlkは、任意に置換されたメ チレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、s-ブチレン、t- ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニ レン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これら は１、２または３つの、-O-または-S-原子または-S(O)-、-S(O)2-または-N(Rb)- 基により任意に中断されている。存在していてもよい任意の置換基としては、１ 以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロ キシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキ シまたはエトキシ基などが挙げられる。基Alk1は、基Ar'中に存在する場合、Alk について説明した通りのものであってよいが、対応するアルキレン、アルケニレ ンまたはアルキニレシ鎖であるというよりは、アルキル、アルケニルまたはアル キニル基であることは明らかである。 基Ar'の特別の例としては、任意に置換されたC6-12アリール基またはC1-9ヘテ ロアリール基、とりわけ任意に置換されたフェニル基、ピリジル基、または特に -CO(Alk)mPh(Phは任意に置換されたフェニル基である)、-SONH(Alk)mPh、 -SO2N(Alk1)(Alk)mPh、-SO2N[(Alk)mPh]2、-CONH(Alk)mPh、-CON(Alk1)(Alk)mPh 、 -CON[(Alk)mPh]2、-NAlk1SO2(Alk)mPh、-NHSO2N(Alk1)(Alk)mPh、 -NAlk1SO2Alk1(Alk)mPh、-NHSO2N[(Alk)mPh]2、-NAlk1SO2N[(Alk)mPh]2、 -NHC(O)(Alk)mPh)-NAlk1CO(Alk)mPh、-NC(O)N[(Alk)mPh]2、-NHC(O)NH(Alk)mPh 、 -NAlk1C(O)NH(Alk)mPh、-NHC(O)N(Alk1)(Alk)mPh、-NAlk1C(O)N(Alk1)(Alk)mPh 、 -NHC(O)O(Alk)mPh、-NA1k1C(O)O(Alk)mPh、-C(S)NH(Alk)mPh、 -C(S)N(Alk1)(Alk)mPh、-N(S)N[(Alk)mPh]2、-NHC(S)(Alk)mPh、 -N(Alk1)C(S)(Alk)mPh、-N[C(S)(Alk)mPh]2、-NHC(S)NH(A1k)mPh、 −NAlk1C(S)NH(Alk)mPh、-NHC(S)N(Alk1)(Alk)mPhまたは -N(Alk1)C(S)N(Alk)mAlk1Ph基を挙げることができる。これら基において、基Alk およびAlk1は、特に各々が、メチレンまたはエチレン基、およびメチルまたはエ チル基であってもよく、mはゼロかまたは特に１である。 R4および／またはR5において、-NHet基が存在する場合、これは、例えばピロ リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニルまた はチオモルフォリニル基であってよい。このような基中に存在してもよい任意の 置換基としては、ArまたはAr'基に関して上述したR13置換基が挙げられる。 R4および／またはR5において、Het'基が存在する場合、これは、例えばピロリ ジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、チオ モルフォリニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であってもよい。この ような基上に存在してもよい任意の置換基としては、上述のR13置換基が挙げら れる。 式(1)の化合物において、エステル基、例えば基-CO2R8または-CO2Alk3が存在 する場合、これは、有利には代謝的に不安定なエステルであってもよい。 式(1)の化合物中における特定の置換基の存在により、これらの化合物の塩を 形成することができる。好適な塩としては、製薬上許容される塩、例えば無機酸 または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機塩基および有機塩基から誘導 される塩が挙げられる。 酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、 アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネートまたは イセチオネートなど、アリールスルホネート、例えばp-トルエンスルホネート、 ベシレートまたはナプシレートなど、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、 トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、枸櫞酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 マロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙 げられる。 無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えば ナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムま たはカルシウム塩など、および有機アミン塩、例えばモルフォリン、ピペリジン 、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などが挙げられる。 式(1)の化合物のプロ薬物としては、インビボで代謝手段により、例えば加水 分解、還元、酸化またはエステル交換により、式(1)の化合物へ変換可能な化合 物、例えばエステル、アルコールまたはアミンが挙げられる。 本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上許容される塩、特に製薬 上許容される酸付加塩が挙げられる。 式(1)の化合物において、基=W-は、好ましくは=C(Y)-基である。このタイプの 化合物において、Yは、好ましくは-XRa基であり、ここで、Xは-O-であり、Raは 任意に置換されたアルキル基、特にエチル基、またはとりわけ任意に置換された メチル基である。Ra基上に存在してもよい特に有用な置換基としては、１、２ま たは３つのフッ素または塩素原子が挙げられる。 本発明の化合物の特に有用な群は、Lが基-XRである式(1)の構造を有する。こ のタイプの化合物において、Xは好ましくは-O-である。これら化合物中の基Rは 、好ましくは任意に置換されたシクロアルキル基、特に任意に置換されたシクロ ペンチル基であり、とりわけシクロペンチル基である。 式(1)の化合物のもう一つの群において、Lは好ましくは-CH=C(R1)(R2)基であ る。このタイプの化合物において、R1およびR2は、好ましくは、それらが結合す るC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロ アルケニル基、特に置換シクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは、とり わけシクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。 式(1)の化合物において、基R4およびR5は、それぞれ独立して、好ましくは-(C H2)tArまたは-(CH2)tAr-(L1)n-Ar'基、特にCH2Arまたは-CH2Ar(L1)nAr'基、また はとりわけ-Ar、Ar-Ar'またはArL1Ar'基である（ただし、式(1)に関して言及す る場合)。このタイプの特に有用なR4およびR5基としては、ArまたはAr'が酸素原 子、硫黄原子、または特に窒素原子から選択された１以上のヘテロ原子を任意に 含有し、かつ、１、２または３つ以上のR13置換基により任意に置換された単環 式アリール基であるものが挙げられる。これら化合物において、ArまたはAr'に より表される基がヘテロアリール基である場合、それは好ましくは窒素含有単環 式ヘテロアリール基、特に６員環の窒素含有ヘテロアリール基である。したがっ て、一つの好ましい例において、基R4およびR5は、それぞれ６員環の窒素含有ヘ テロアリールArまたはAr'基を含有してもよい。もう一つの好ましい例において 、R4は、１以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する単環式アリール基あるい は単環式または二環式ヘテロアリール基ArまたはAr'を含有してもよく、R5は、 ６員環の窒素含有ヘテロアリール基ArまたはAr'を含有してもよい。これらの例 において、６員環の窒素含有ヘテロアリール基は、任意に置換されたピリジル、 ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはイミダゾリル基であってもよい 。 特別な例としては、任意に置換された2-ピリジル、3-ピリジル、5-イミダゾリル 、あるいは特に4-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル 、 2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニルまたは3-ピラ ジニルが挙げられる。単環式アリール基は、フェニル基または置換フェニル基で あってもよく、１以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する単環式または二環 式ヘテロアリール基は、任意に置換された2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3- チエニル、2-チアゾリル、2-ベンゾ(b)チオフェニル、2-ベンゾ(b)フリルまたは 4-イソキノリニル基であってもよい。 直前で述べた特別なタイプのR4基に関するもう一つの好ましいものにおいて、 Ar'は-NHC(O)NH(Alk)mPh(ここで、Phは先に述べた任意に置換されたフェニル基) 、-NHCH3C(O)NH(Alk)mPh、-NHC(O)NCH3(Alk)mPh、-N(CH3)C(O)N(CH3)(Alk)mPh、 -CO(Alk)mPh、-NHSO2NH(Alk)mPh、-N(CH3)SO2NH(Alk)mPh、 −N(CH3)SO2N(CH3)(Alk)mPh、-NHCO(Alk)mPh、-N(CH3)CO(Alk)mPhまたは -NHSO2(Alk)mPh基である。 一般的に、式(1)の化合物において、R4および／またはR5が置換フェニル基を 含有する場合、それは例えば置換基が上述したような原子または基R13であるモ ノ-、ジ-またはトリ置換フェニル基であってもよい。R4および／またはR5基がモ ノ置換フェニル基を含有する場合、置換基は分子の残りに結合した環炭素に対し て２位、または好ましくは３位、特に４位に存在してもよい。R4および／または R5基がジ置換フェニル基を含有する場合、置換基は分子の残りに結合した環炭素 に対して2,6位に存在してもよい。 R4およびR5中のAr上、特にフェニル基上で存在してもよい特に有用な置換基R1 3 としては、ハロゲン原子、あるいはアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換ア ミノ、ニトロ、-NHSO2NH2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-NHCOCH3、 -NHC(O)NH2、-NCH3C(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3または -NHC(O)N(CH3)2基であり、上記原子または基の各々は上記で定義した基Alk2によ りAr基の残りから任意に分離されている。 式(1)の化合物において、Ｒ4および／またはＲ5が置換ピリジル基を含有する 場合、それは、例えばモノ- またはジ置換ピリジル基、例えば１つまたは２つの 上記定義の原子または基R13、特に１つまたは２つのハロゲン原子、例えばフッ 素または塩素原子、あるいはメチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはニトロ基に より置換されたモノ-またはジ置換2-ピリジル、3-ピリジルまたは特に4-ピリジ ル基であってもよい。これらのタイプの特に有用なピリジル基は、3-モノ置換-4 -ピリジルまたは3,5-ジ置換-4-ピリジル、あるいは2-または4-モノ置換-3-ピリ ジルまたは2,4-ジ置換-3-ピリジル基である。 式(1)の化合物の特に有用な群は、式(2)： （式中、-Lは、OR（Rは任意に置換されたシクロアルキル基である）、-CH=C(R1) (R2)または-CH2CH(R1)(R2)基（Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒 になって連結し、シクロアルキル基を形成する)であり;Raは任意に置換されたア ルキル基であり、かつR3、R4、R5、R6およびR7は式(1)に関して定義した通りで ある）で表される化合物、その塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシ ドである。 式(1)または(2)の化合物において、化合物の一つの好ましい群は、基R3が水素 原子であり、基R6がメチル基、または特に水素原子であり、基R7がメチル基、ま たは特に水素原子であり、R4およびR5が式(1)について定義した通りである場合 のものである。このタイプの化合物において、R6およびR7はそれぞれ特に水素原 子である。 一般的に、式(1)または(2)の化合物において、R3、R6およびR7はそれぞれ特に 水素原子であり、R5は特に-(CH2)tAr基、特にAr基、とりわけ任意に置換された ピリジル基、さらに特に4-ピリジル基であり、かつ、R4は特に-(CH2)t-Ar-(L1)n -Ar'基、とりわけ-Ar-(L1)n-Ar'基（両方の例において、Ar'はmが1である式(1) においてAr'基を含むAlkの一つである）である。このような-Ar-(L1)n-Ar'基の 特別な例としては、-Ar-NHC(O)NHAlkAr、-Ar-CH2NHC(O)NHAlkAr、-Ar-COAlkAr、 -Ar-CH2COAlkAr、-Ar-NHSO2NHAlkAr、-Ar-CH2NHSO2NHAlkAr、-Ar-NHSO2AlkAr、- Ar-CH2NHSO2AlkAr、-Ar-NCH3C(O)NHAlkAr、-Ar-CH2NCH3C(O)NHAlkAr、-Ar-NCH3 SO2NHAlkArまたは-Ar-CH2NCH3SO2NHAlkAr基が挙げられる。これらの基において 、Ar基は特に任意に置換されたフェニル基であってよい。任意の置換基としては 、例えばハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素原子など、アルキル基、例えば メチルなど、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルなど、アミノ基、置換ア ミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど、ニトロ基、 -NHSO2NH2基、-NHSO2NHCH3基、-NHSO2N(CH3)2基、-NHCOCH3基、-NHC(O)NH2基、- NCH3C(O)NH2基、-NHC(O)NHCH3基、-NHC(O)NHCH2CH3基または-NHC(O)N(CH3)2基が 挙げられ、上記原子または基の各々はフェニル基の残り部分から-CH2-基により 任意に分離されている。上記例における基Alkは、一般的に式(1)の化合物につい て説明されるものであってよく、特に任意に置換されたC1-6アルキレン鎖、例え ばメチレン鎖またはエチレン鎖であってもよい。 上記例において、Arがフェニル基である場合、-(L1)nAr基または他の任意の置 換基の何れもは、式(1)の化合物の残りに結合した環炭素原子から離れた利用可 能な環炭素原子の何れに結合してもよい。特に-(L1)nArはフェニル環の4-位、特 に3-位で結合されていてもよい。 本発明に係る特に有用な化合物は: (R)-N-[4-{1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル) エチル}-フェニル-N'-(4-フルオロベンジル)ウレア; (R)-[4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(ベンジルス ルホニルアミノ)フェニル]エチル}ピリジン; およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。 本発明に係る化合物は、PDE IVの選択的、かつ効力あるインヒビターである。 このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載した試験により簡便に 決定することができる。 本発明に係る化合物が向けられる特別な用途としては、喘息、特に喘息と関連 した炎症肺、嚢胞性線維症の予防および治療、または炎症性気道疾患、慢性気管 支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性および悪性増殖性の皮膚疾患、エン ドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋およ び脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま 疹、成人呼吸障害症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春 季カタル、動脈再発狭窄症および関節硬化症の治療が挙げられる。 また、本発明の化合物は、感覚ニューロン中のcAMPを増加させることにより、 神経性炎症を抑えることもできる。したがって、本化合物は、刺激および痛みを 伴う炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性を有する。 また、本発明の化合物は、リンパ球中のcAMPを増加させ、これにより免疫に基 づく疾患、例えば慢性関節リウマチ、膠着性脊椎炎、移植組織片拒絶反応および 移植片対受容者疾患において、望ましくないリンパ球活性化を抑えることもでき る。 また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低減することもでき、したがって、分 泌過多と関連した状態を治療するために用いることができる。 本発明の化合物は、免疫性または感染性刺激に応答した炎症細胞によるサイト カイン合成を抑えることができる。したがって、本化合物は、サイトカイン、例 えば腫瘍壊死因子(TNF)などが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウィルス で誘発された敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。また、 本発明の化合物は、サイトカインに起因する炎症および発熱を抑えることができ 、したがって、例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節炎などの疾患で生じる 炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性の治療において有用である。 細菌、真菌またはウィルス感染、あるいはガンなどの疾患におけるサイトカイ ン、例えばTNFなどの生産過多は、悪液質および筋衰弱に導く。本発明の化合物 は、これらの症状を改善することができ、結果としてクオリティーオブライフを 増進させる。 また、本発明の化合物は、脳のある領域でcAMPを増加させることもでき、これ により、鬱病および記憶損傷を阻止（中和）することができる。 本発明の化合物は、ある腫瘍細胞中での細胞増殖を抑えることができ、したが って、正常組織の腫瘍成長および侵入を予防するために使用することができる。 疾患の予防および治療のために、本発明に係る化合物は、製薬組成物として投 与することができ、本発明の更なる観点によれば、我々は、式(1)の化合物を１ 以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬組 成物を提供する。 本発明に係る製薬組成物は、経口、頬内、腸管外、鼻腔内、局所または直腸投 与に好適な形態、あるいは吸入法または通気法による投与に好適な形態をとるこ とができる。 経口投与のために、製薬組成物は、製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（ 例えば、前ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ ルプロピルメチルセルロースなど）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セル ロースまたはリン酸水素カルシウムなど）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネ シ ウム、タルクまたはシリカなど）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはグリ コール酸ナトリウムなど）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムな ど）を用いて従来の方法により調製された、例えば錠剤、トローチ剤またはカプ セル剤の形態をとってもよい。錠剤は、この分野で公知の方法により被膜するこ とができる。経口投与のための液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液 の形態をとってもよく、あるいはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクル で再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。このような液状製剤は、 製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤 を用いて従来の方法により調製することができる。これらの製剤は、適切なよう に、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。 経口投与のための製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるのに好適に処 方することができる。 頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤 の形態をとることができる。 式(1)および(2)の化合物は、注射、例えば濃縮塊注射、または注入による腸管 外投与のために処方してもよい。注射のための調製物は、例えばガラスアンプル などの単位用量形態、または例えばガラスバイアルなどの多数用量容器で提供す ることができる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、 溶液または乳化液などのような形態をとってもよいし、処方用剤、例えば懸濁剤 、安定剤、保存剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分 は、使用する前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて 構成するための粉末状形態であってもよい。 上述した調製物に加えて、式(1)および(2)の化合物は、デポー剤としても処方 できる。このような長期間作用する調製剤は、移植または筋肉内注射により投与 することができる。 鼻腔投与または吸入法による投与のために、本発明に係る用途のための化合物 は、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ ン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスあるい はガス混合物を使用して、加圧パックまたは噴霧器のためのエアゾールスプレー の形態で送出することが好都合である。 組成物は、望まれるなら、活性成分を含む１以上の単位用量形態を含有できる パックまたはディスペンサー装置で供給してもよい。このパックまたはディスペ ンサー装置には、投与に関する指示を添付することができる。 特定の炎症状態の予防または治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択 された化合物、および治療すべき患者の状態に依存して変化する。しかし、一般 的に、一日の投与量は、経口または頬内投与については約100ng/kg体重〜100mg/ kg体重、例えば約0.01mg/kg体重〜40mg/kg体重、腸管外投与については約10ng/k g体重〜50mg/kg体重、および鼻腔投与あるいは吸入法または通気法による投与に ついては約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲であってもよい 。 本発明に係る化合物は、以下の方法により製造することができる。以下に記載 する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカル ボキシ基などは、これらが最終生成物中で望まれる場合は、反応におけるこれら の望ましくない参加を回避するために保護が必要なことがある。従来の保護基を 、標準的な慣行に従って用いることができる（例えば、Green，T.W.の″Protect iveGroups in Organic Synthesis″John Wiley and Sons，（1981）参照)。 したがって、本発明のさらなる観点によれば、式(1)の化合物は、R4またはR5 の少なくとも一つが基 -(CH2)tArE1（Ｅ1は脱離基であるか、または反応性官能 基であるか、または反応性官能基を含む）場合の式(1)の中間化合物と、化合物A r' (L1)nE2（ここでE2は水素原子、または上述した通りの基E1である）との反応に よる一般的な置換方法で製造することができる。 この反応の出発材料として用いるための式(1)の中間化合物は、国際特許明細 書第WO94/14742号および第WO95/17386号または第WO95/35281号のいずれかに説明 されているか、または公知出発材料からここで説明される方法を用いて得ること ができる。これら化合物において、E1で表される脱離基の特別の例としては、ハ ロゲン原子、例えば臭素原子、スルホニルオキシ基、例えば、アルキル-または アリールスルホニルオキシ基、はボロン酸[-B(OH)2]または錫試薬例えばSn(CH3)3 である。E1に含まれるかまたはE1で表される反応性官能基としては、例えば、 アミン、特に一級または二級アミン、-CO2Hおよびその反応性誘導体、-OH、SO3H およびその反応性誘導体、カルボキシアミド、例えば-CONH2、チオカルボキシア ミド、例えば-CSNH2、尿素、例えば-NHCONH2、チオ尿素、例えば-NHCSNH2、イソ シアネートおよびイソチオシアネートを例示できる。 式Ar'(L1)nE2の化合物は、公知化合物であるか、またはその公知化合物と類似 の方法を用いて公知出発材料から製造することができる。これら化合物において 、基E2は水素原子であるかまたは基E1であり、例えば上述した通りの特別なE1を 含む。 この置換反応で用いられる反応条件は、反応物の正確な性質および望まれる反 応に依存するが、一般的にこれらタイプの反応に対する標準的なアプローチに関 連している。 したがって例えば、置換反応がアシル化またはチオアシル化である場合(例え ば、E1またはE2の一方がアミンであり、他方がハロゲン化アシルまたは無水物ま たはチオエステルである場合)、アシル化反応は、一般的に塩基、例えば三級ア ミン、例えばトリエチルアミン等の存在下、溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、 例えばジクロロメタン等中で、例えば室温にて行なうことができ、チオアシル化 は、例えば不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、低温、例えば約０℃で 行なうことができる。 置換反応がスルホニレーションである場合（例えば、E1またはE2の一方がアミ ンであり、他方の -(CH2)tArE1基またはAr'(L1)nE2基が、例えば-SO2Clまたは等 価の反応性スルホニル基を含む場合）、この反応は任意に塩基、例えば無機塩基 、例えば水素化ナトリウム等の存在下、溶媒、例えばアミド、例えば置換アミド 、例えばジメチルホルムアミド等またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメ タン等中で、例えば室温にて行なうことができる。 例えば、置換方法がカップリング試薬である場合(例えばE1が脱離基、例えば ボロン酸または錫試薬であり、E2が水素原子である場合)、反応は錯体金属触媒 、例えばパラジウム触媒等の重金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム等）の存在下、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば トルエン、ベンゼン等、またはエーテル、例えばジメトキシエタンまたはジオキ サン等中で、所望により塩基、例えば炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウム等の 存在下、上昇させた温度、例えば還流温度で行なうことができる。一般的に、金 属触媒および反応条件は、このタイプの反応のために選択し得る公知の方法の範 囲から、出発物質の性質に応じて選択することができる［例えば、Miyaura，N e t al，Synth．Comm．(1981)，11，513; Thompson，W J and Gaudino，J.，J．Or g. Chem．(1984),49,5237; およびSharp M J et al,Tetrahedron Lett．(1987) ，28，5093 参照］。 本発明に係る置換反応の特別な例の一つにおいて、R4および／またはR5が尿素 またはチオ尿素基を含む式(1)の化合物は、R4および／またはR5がアミノ(-NH2) 基を含む式(1)の対応する中間化合物の、イソシアネートAr(Alk)m(L1)nN=C=Oま たはイソチオシアネートAr(Alk)m(L1)nN=C=Sとの反応によって製造できる。この 反応は、溶媒、例えば有機溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素 中で、略室温にて行なうことができる。 この方法の変形において、式(1)の出発中間体アミンを、最初塩基、例えばト リエチルアミン等の有機アミン等の存在下、ホスゲンで処理し、次いでアミンAr (Alk)m(L1)nNH2と反応させて、R4および／またはR5が尿素基を含む式(1)の所望 の化合物が得られる。反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭 化水素等中で、約０℃〜室温にて行なうことができる。 式(1)の化合物のN-オキシドは、例えば、過酸化水素等の酸化試薬を用い、酢 酸等の酸の存在下、上昇させた温度、例えば約70℃〜80℃で対応する窒素塩基を 酸化するか、或いは過酢酸等の過酸'との、ジクロロメタン等の溶媒中における 室温での反応によって製造できる。 式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物の、適当な酸または塩基との好適な溶媒 、例えばジエチルエーテル等のエーテル、またはエタノール等のアルコールなど の有機溶媒、あるいはこれら溶媒の混合物中で、公知の方法を用いて製造できる 。 式(1)の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これはエ ナンチオマーを分離するための公的な従来の方法を用いて、エナンチオマーの対 応混合物から製造することができる。 したがって、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩などは、式(1)のエナ ンチオマーの混合物、例えばラセミ体など、および適当なキラル化合物、例えば キラル酸または塩基の反応により製造できる。好適なキラル酸としては、例えば 酒石酸および他の酒石酸エステル、例えば酒石酸ジベンゾイルまたは酒石酸ジト ルオイルなど、スルホネート、例えばカンファースルホネートなど、マンデル酸 および他のマンデル酸エステル、およびリン酸エステル、例えばリン酸水素1,1' -ビナフタレン-2,2'-ジイルなどが挙げられる。次いでジアステレオマーは、好 都合な手段、例えば結晶化により分離でき、所望のジアステレオマーは、これが 塩である場合は、例えば酸または塩基での処理により回収できる。 もう一つの分割工程において、式(1)のラセミ体は、キラル高性能液体クロマ トグフラフィーを用いて分離できる。 あるいは、特定のエナンチオマーは、上述の工程の一つにおいて適当なキラル 中間体を用いることにより得られる。 キラル中間体は、特に国際特許明細書第WO95/17386号に説明されたエナンチオ 選択性方法を用いることによって得ることができる。 以下の実施例により、本発明を詳述し、以下の化合物を説明する。 （式中、Cpはシクロペンチルであり、R5は4-ピリジルであり、(L1)nAr'は： 実施例１： 実施例２： 実施例１ (R)-N-[4- ｛1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル） エチル｝フェニル]-N'-(4-フルオロベンジル）ウレア トリエチルアミン(383ul，2.1当量)を、ジクロロメタン(15ml)中の3-[1-(R)-( 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エチル]アニリン (508mg、1.3mmol、国際特許明細書第WO95/17386号中で記載されたように製造） の溶液に加え、次いでホスゲン(725μｌ、トルエン中の20%溶液(1.9M))を加えた 。この温度で20分間経過した後、4-フルオロベンジルアミン(160μｌ、1.1当量) を加え、混合物をこの温度で20分間、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物 を真空中で濃縮し、残留物をエチルアセテート:H2O間で分液した(100ml,1:1,V/V )。水相を分離し、有機相を水(50ml)、ブリン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 ろ過し、次いで真空中で濃縮して黄色の発泡体を得た。これをカラムクロマトグ ラフィー(SiO、2.5%メタノール-ジクロロメタン)にかけ、所望の本発明の4-フル オロベンジルウレアを淡黄色固体(306mg、46%)として得た。 実施例２ (R)-[4- ｛2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-「4-（ベンジス ルホニルアミノフェニル]エチル｝ピリジン塩酸 ジクロロメタン(5ml)中の実施例１のアニリン出発物質(388mg)を、窒素雰囲気 下、室温にて撹拌した。α-トルエンスルホニルクロライド(210mg)を加え、混合 物を１時間撹拌した後、反応物をNaHCO3水溶液(50ml)でクエンチし、ジクロロメ タン(2×30ml)に抽出した。足し合わせた抽出液をMgSO4にて乾燥し、溶媒を真空 中で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、100%エチルアセテート)による 精製で、淡黄色発泡体を得、これをジクロロメタン(5ml)に溶解し、過剰のエー テル性のHClで処理して、所望の本発明に係るベンジルスルホンアミドの塩酸塩 を、黄色結晶固体(150mg)として得た。 本発明の化合物の有利な薬学上の特性は、以下のようなインビボおよびインビ ロト試験で示すことができる: １．単離組み換えヒトPDE IVA酵素 ヒトPDE IVを暗号化する遺伝子は、ヒト単球からクローン化されている(Livi, et al.,1990,Molecular and Cellular Biology,10,2678)。我々は、同様の手順 を用いて、好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳組織および神経組織を含む多く の源からヒトPDE IV遺伝子をクローン化させた。これら遺伝子を、誘導ベクター を用いて、酵母中にトランスフェクションし、PDE IVの生化学的特性を有する様 々な組み換えタンパク質を発現させた(Beavo and Reifsnyder，1990，TIPS，11 ，150)。これら組み換え酵素、特にヒト好酸球組み換えPDE IVAを、効力ある選 択的なPDE IVインヒビターのためのスクリーンの基礎として用いた。 酵素は、標準的なクロマトグフラフィ技術を用いて、アイソザイム均質性まで 精製した。 ホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにアッセイした。反応は、(最終濃 度で)50mMの2-[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]-1-エタンスルホン酸 (TES)-NaOH緩衝液(pH 7.5)、10mMのMgCl2、0.1μMの[3H]-cAMPおよびビヒクルま たは様々な濃度試験化合物を含有する標準的混合物150μl中で行った。反応は、 酵素を添加することで開始し、30℃で5〜30分間行った。反応は、生成物の回収 量を測定するための[14C]-5'AMPを含有する50μlの2%トリフルオロ酢酸を添加す ることで停止した。次いでサンプルのアリコートを中性アルミナのカラムに装填 し、［3H]-cAMPを10mlの0.1 TES-NaOH 緩衝液(pH 8)で溶出した。[3H]-5'AMP生 成物を、2mlの2M NaOHでシンチレーションカクテル10mlを含有するシンチレーシ ョンバイアル中に溶出した。[3H]-5'AMPの回収量を、［14C]-5'AMPを用いて測定 し、全てのアッセイは反応の線形範囲内で行った。結果はIC50値として表した。 この手順を用いると、本発明に係る化合物は、23nM（実施例１の化合物）およ び7.5nM（実施例２の化合物）のIC50値を有していた。 本実施例の化合物は、100 μMまでの濃度で、他の単離アイソザイム（特に、P DE I、II、IIIまたはV）に対してほとんどまたは全く活性を有さず(実験の詳細 はWO94/14742号参照)、したがってPDE IVに対するそれらの作用の選択性が説明 された。 ２．ラット肝細胞代謝 本発明の化合物の改善された代謝安定性を、ラット肝細胞を試験化合物の存在 下で培養する従来のラット肝細胞モデルで示した。次いで、一定の時間後に残留 する化合物の量を質量分光器で決定した。 そして、１つのこの様な試験において、実施例１を、国際特許明細書第 WO94/ 14742号で特に説明された関連化合物（4-フルオロベンジル尿素基が水素原子と 交換されている（即ち上記(L1)nAr'基が水素原子である)）と比較した。３時間 後、残留する各化合物のパーセンテージは、 実施例１の化合物−＞80% WO94/14732号の比較化合物−6% ３時間後、WO94/14732号の化合物の化合物は甚だしく代謝されたが、これに対 し80%を超える本発明の化合物が残留し、この化合物の有利なインビトロ代謝安 定性が説明された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ 19/02 ６１９Ａ 29/00 ６２９ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4409 31/44 ６０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式(1)の化合物 （式中 ＝W-は、(1)=C(Y)-〔ここで、Yはハロゲン原子、アルキルまたはXRa基(ここで 、Xは-O-、-S(O)P-[pはゼロまたは１または２の整数]、または-N(Rb)-[Rbは水素 原子または任意に置換されたアルキル基]であり、Raは水素原子または任意に置 換されたアルキル基である)〕であるか、または(2)=N-であり； Lは、-XR[Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは シクロアルケニル基]、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-C11(RH)]nCH(R1)(R2)基（R11 は水素またはフッ素原子またはメチル基、R1およびR2は、同一でも異なっていて もよく、各々水素またはフッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオまたは-CO2R8[R8は水素原子または 任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基]、-CONR9R10[R9およ びR10は、同一であっても異なっていてもよく、各々R8で定義されたもの]、-CSN R9R10、-CNまたは-NO2基、あるいはR1およびR2は、これらが結合するC原子と共 同して連結し任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成 し、nはゼロまたは整数１）であり； R3は水素またはフッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基 、または水酸基であり； R4は水素原子または基-(CH2)tAr[tはゼロまたは１、２または３の整数、Arは 単環または二環式アリール基であって、任意に酸素、硫黄または窒素原子から選 択される一以上のヘテロ原子を含む]または基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'〔L1は二価 の連結基、nはゼロまたは整数１、Ar'は-Ar、-CO(Alk)mAr[Alkは任意に置換され た直 鎖状または分岐状C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖 であって任意に１個または２個または３個の-O-または-S-原子または-S(O)q-(q は整数１または2)または-N(Rb)-基で中段され、mはゼロまたは整数]、-SO2NH(Al k)mAr、-SO2N(Alk1)(Alk)mAr[Alk1はAlkで定義したもの]、-SO2N[(Alk)mAr]2、 -CONH(Alk)mAr、-CON(Alk1)(Alk)mAr、-CON[(Alk)mAr]2、-N(Alk1)SO2(Alk)mAr 、 -NHSO2(Alk)mAr、-N[SO2(Alk)mAr]2、-NHSO2NH(Alk)mAr、-N(Alk1)SO2NH(Alk)mA r、 -NHSO2N(Alk1)(Alk)mAr、-N(Alk1)SO2N(Alk1)(Alk)mAr、-NHSO2N[(Alk)mAr]2、 -N(Alk1)SO2N[(Alk)mAr]2、-NHC(O)(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)(Alk)mAr、 -N[C(O)(Alk)mAr]2、-NHC(O)NH(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)NH(Alk)mAr、 -NHC(O)N(Alk1)(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)N(Alk1)(Alk)mAr、-NHC(O)O(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(O)O(Alk)mAr、-C(S)NH(Alk)mAr、-C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、 -C(S)N(A1k1)(Alk)mAr、-C(S)N[(Alk)mAr]2、-NHC(S)(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)(Alk)mAr、-N[C(S)(Alk)mAr]2、-NHC(S)NH(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)NH(Alk)mAr、-NHC(S)N(Alk1)(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、-SO2(Alk)mNHet[-NHet は任意に置換されたC5-7 複素環式アミノ基であり、任意に１個以上の他の-O-または-S-原子、または-N(Rb )-、-C(O)-または-C(S)-基を含む]、-CO(Alk)mNHet、-CS(Alk)mNHet、 -NHSO2(Alk)mNHet、-NHC(O)(Alk)mNHet、-NHC(S)(Alk)mNHet、-SO2NH[(Alk)mHet '] [Het'は任意に置換されたC5-7単環式炭素環式基であり、任意に１個以上の-O-ま たは-S-原子、または-N(Rb)-基を含む]、-CONH[(Alk)mHet']、-CSNH[(Alk)mHet' ]、-NHSO2NH[(Alk)mHet'、-NHC(O)NH(Alk)m(Het')または-NHC(S)NH(Alk)m(Het') 〕であり； R5は、-(CH2)tArまたは-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基であり、ただし、(1)R6が-(CH2 )tAr基であるとき、R4は基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'[Ar'は上記Ar'基の一つであり A1k基を含む]であり、(2)R4およびR5の各々が−(CH2)t-Ar-(L')n-Ar'基である場 合には、少なくとも１個の上記Ar'基はAlk基を含み； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子またはフッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アル キル基、あるいはORc基［Rcは水素原子または任意に置換されたアルキル基また はアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カル ボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である］である)、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシド。 ２． R4が、-Ar-(L1)n-Ar'基、ここでAr'は-COAlkAr（Alkは任意に置換された 直鎖状または分岐状C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン 鎖［任意に１個または２個または３個の-O-または-S-原子または-S(O)q-または- N(Rb)-基で中段される]、-SO2NHAlkAr、-SO2N(Alk1)AlkAr、-SO2N[AlkAr]2、 -CONHAlkAr、-CON(Alk1)AlkAr、-CON[AlkAr]2、-N(Alk1)SO2AlkAr、-NHSO2AlkAr 、 -N[SO2AlkAr]2、-NHSO2NHAlkAr、-N(Alk1)SO2NHAlkAr、-NHSO2N(Alk1)AlkAr、 -N(Alk1)SO2N(Alk1)AlkAr、-NHSO2N[AlkAr]2、-N(Alk1)SO2N[AlkAr]2、-NHC(O)A 1kAr、 -N(Alk1)C(O)AlkAr、-N[C(O)AlkAr]2、-NHC(O)NHAlkAr、-N(Alk1)C(O)NHAlkAr、 -NHC(O)N(A1k1)AlkAr、-N(Alk1)C(O)N(Alk1)AlkAr、-NHC(O)OAlkAr、 -N(Alk1)C(O)OAlkAr、-C(S)NHAlkAr、-C(S)N(Alk1)AlkAr、-C(S)N(Alk1)AlkAr、 -C(S)N[AlkAr]2、-NHC(S)AlkAr、-N(Alk1)C(S)AlkAr、-N[C(S)AlkAr]2、 -NHC(S)NHAlkAr、-N(Alk1)C(S)NHAlkAr、-NHC(S)N(Alk1)AlkAr、 -N(Alk1)C(S)N(Alk1)AlkAr、-SO2AlkNHet、-COAlkNHet、-CSAlkNHet、 -NHSO2AlkNHet、-NHC(O)AlkNHet、-NHC(S)AlkNHet、-SO2NH[AlkHet']、 -CONH[AlkHet']、-CSNH[AlkHet']、-NHSO2NH[AlkHet']、-NHC(O)NHAlk(Het')ま たは-NHC(S)NHAlk(Het')）である請求項１に記載の化合物。 ３． R4が、-Ar-NHC(O)NHAlkAr、-Ar-CH2NHC(O)NHAlkAr、-Ar-COAlkAr、 -Ar-CH2COAlkAr、-Ar-NHSO2NHAlkAr、-Ar-CH2NHSO2NHAlkAr、-Ar-NHSO2AlkAr、 -Ar-CH2NHSO2AlkAr、-Ar-NCH3C(O)NHAlkAr、-Ar-CH2NCH3C(O)NHAlkAr、 -Ar-NCH3SO2NHAlkArまたは-Ar-CH2NCH3SO2NHAlkAr基である請求項２に記載の化 合物。 ４． 各々のAr基が任意に置換されたフェニル基であり、Alkがメチレンまたは エチレンである請求項３記載の化合物。 ５． =W-が=C(Y)-基であり、Lが-XR基である請求項１〜４の何れか１項に記載 の化合物。 ６． Yが-ORa基であり、Raが任意に置換されるアルキル基である請求項５に記 載の化合物。 ７． Raが、１個、２個または３個のフッ素または塩素原子で任意に置換された メチル基である請求項６に記載の化合物。 ８． Lが、-OR基であり、Rが任意に置換されたシクロアルキル基である請求項 １〜７の何れか１項に記載の化合物。 ９． Rが、シクロペンチル基である請求項８に記載の化合物。 10. R3、R6およびR7が各々水素原子である請求項１〜９の何れか１項に記載の 化合物。 11. R5がAr基である請求項１〜10の何れか１項に記載の化合物。 12. R5が任意に置換されるピリジル基である請求項11に記載の化合物。 13. R5が任意に置換されるピリジル基である請求項12に記載の化合物。 14. (R)-N-[4-｛1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリ ジル)エチル｝-フェニル-N'-(4-フルオロベンジル)ウレア； (R)-[4-｛2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-（ベンジル スルホニルアミノ)フェニル]エチル｝ピリジン、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである化合物。 15. 式(1) の化合物 （式中 ' ＝W-は、(1)=C(Y)-〔ここで、Yはハロゲン原子、アルキルまたはXRa基(ここで 、Xは-O-、-S(O)P-[pはゼロまたは１または２の整数]、または-N(Rb)-[Rbは水素 原子または任意に置換されたアルキル基]であり、Raは水素原子または任意に置 換されたアルキル基である)〕であるか、または(2)=N-であり； Lは、-XR[Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは シクロアルケニル基]、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基（R11 は水素またはフッ素原子またはメチル基、R1およびR2は、同一でも異なっていて もよく、各々水素またはフッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオまたは-CO2R8[R8は水素原子または 任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基]、-CONR9R10[R9およ びR10は、同一であっても異なっていてもよく、各々R8で定義されたもの]、-CSN R9R10、-CNまたは-NO2基、あるいはR1およびR2は、これらが結合するC原子と共 同して連結し任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成 し、nはゼロまたは整数１）であり； R3は水素またはフッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基 、または水酸基であり； R4は水素原子または基-(CH2)tAr[tはゼロまたは１、２または３の整数、Arは 単環または二環式アリール基であって、任意に酸素、硫黄または窒素原子から選 択される一以上のヘテロ原子を含む]または基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'〔L1は二価 の連結基、nはゼロまたは整数１、Ar'は-Ar、-CO(Alk)mAr[Alkは任意に置換され た直鎖状または分岐状C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレ ン鎖であ って任意に１個または２個または３個の-O-または-S-原子または-S(O)p-(pは整 数１または2)または-N(Rb)-基で中段され、mはゼロまたは整数]、-SO2NH(Alk)mA r、 -SO2N(Alk1)(Alk)mAr[Alk1はAlkで定義したもの]、-SO2N[(Alk)mAr]2、 -CONH(Alk)mAr、-CON(Alk1)(Alk)mAr、-CON[(Alk)mAr]2、-N(Alk1)SO2(Alk)mAr 、 -NHSO2(Alk)mAr、-N[SO2(Alk)mAr]2、-NHSO2NH(Alk)mAr、-N(Alk1)SO2NH(Alk)mA r、 -NHSO2N(Alk1)(Alk)mAr、-N(Alk1)SO2N(Alk1)(Alk)mAr、-NHSO2N[(Alk)mAr]2、 -N(Alk1)SO2N[(Alk)mAr]2、-NHC(O)(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)(Alk)mAr、 -N[C(O)(Alk)mAr]2、-NHC(O)NH(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)NH(Alk)nAr、 -NHC(O)N(Alk1)(Alk)mAr、-N(Alk1)C(O)N(Alk1)(Alk)mAr、-NHC(O)O(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(O)O(Alk)mAr、-C(S)NH(Alk)mAr、-C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、 -C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、-C(S)N[(Alk)mAr]2、-NHC(S)(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)(Alk)mAr、-N[C(S)(Alk)mAr]2、-NHC(S)NH(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)NH(Alk)mAr,-NHC(S)N(Alk1)(Alk)mAr、 -N(Alk1)C(S)N(Alk1)(Alk)mAr、-SO2(Alk)mNHet[-NHet は任意に置換されたC5-7 複素環式アミノ基であり、任意に１個以上の他の-O-または-S-原子、または-N(Rb )-、-C(O)-または-C(S)-基を含む]、-CO(Alk)mNHet、-CS(Alk)mNHet、 -NHSO2(Alk)mNHet、-NHC(O)(Alk)mNHet、-NHC(S)(Alk)mNHet、-SO2NH[(Alk)mHet '] [Het'は任意に置換されたC5-7単環式炭素環式基であり、任意に１個以上の-O-ま たは-S-原子、または-N(Rb)-基を含む]、-CONH[(Alk)mHet']、-CSNH[(Alk)mHet' ]、 -NHSO2NH[(Alk)mHet'、-NHC(O)NH(Alk)m(Het')または-NHC(S)NH(Alk)m(Het')〕 であり； R5は、-(CH2)tArまたは-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基であり、ただし、(1)R5が-(CH2 )tAr基であるとき、R4は基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'[Ar'は上記Ar'基の一つであり Alk基を含む］であり、(2)R4およびR5の各々が-(CH2)t-Ar-(L')n-Ar'基である場 合には、少なくとも１個の上記Ar'基はA1k基を含み； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子またはフッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アル キル基、あるいはORc基［Rcは水素原子または任意に置換されたアルキル基また はアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カル ボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である］である)、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを、１種以上の製 薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む製薬組成物。
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