JP3833246B2 - Pde iv インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズ、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物および医学におけるそれらの用途に関する。
多くのホルモンおよび神経系伝達物質は、アデノシン3',5'-サイクリック一リン酸(cAMP)の細胞内レベルを増加させることで組織の機能を調節する。cAMPの細胞レベルは、合成および分解を制御する機構によって調整される。cAMPの合成は、フォースコリン(forskolin)などの剤により直接的に活性化することができるか、またはアデニルシクラーゼにカップリングする細胞表面レセプターに対する特定のアゴニストの結合により間接的に活性化することができるアデニルシクラーゼにより制御される。cAMPの分解は、グアノシン3',5'-サイクリック一リン酸(cGMP)の分解をも制御するホスホジエステラーゼ(PDE)イソ酵素群により制御される。今日までのところ、この群の7つのメンバー(PDE I-VII)が記載されており、これらの分布は組織から組織へと変化する。これは、PDEイソ酵素の特定のインヒビターが異なる組織中でcAMPの異なる増加を達成することができることを示唆している(PDEの分布、構造、機能および調整の概説については、Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155およびNicholson et al (1991) TIPS, 12: 19-27参照)。
炎症性白血球中でのcAMPの増加は、それらの活性化の阻害へと導くという明らかな証拠がある。さらに、気道平滑筋中でのcAMPの増加は、鎮痙性効果を有する。これらの組織中で、PDE IVはcAMPの加水分解において主要な役割を果たす。したがって、PDE IVの選択的インヒビターが喘息などの炎症性疾患において、抗炎症効果および気管支拡張効果の両方を達成することにより、治療効果を有することを期待することができる。
PDE IVインヒビターの設計は、合成された潜在的PDE IVインヒビターの多くが、効能に欠け、および/または非選択的な方法で2種以上のタイプのPDEイソ酵素を阻害することが可能であったという点で、今日まで成功が限られてきた。選択作用の欠如は、インビボのcAMPの広汎な役割に与えられた特別の問題であり、そして必要なものは、PDE IVに対しては阻害作用を有するが、他のPDEイソ酵素に対してはほとんどまたは全く作用しない、効力ある選択的PDE IVインヒビターである。
そこで、我々は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズは、そのメンバーが他のPDEイソ酵素にほとんどまたは全く阻害作用を持たない濃度で効力あるPDE IVインヒビターであることを見出した。これらの化合物は、単離されたPDE IV酵素を阻害し、また、単離された白血球中でcAMPを増加させる。したがって、本発明の化合物は、医学において、特に喘息の予防および治療において用いられる。
したがって、本発明の一つの観点によれば、我々は、式(1)の化合物
[式中、
=W-は、(1)=C(Y)-[ここで、Yはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa基であり、Xは-O-、-S(O)m-(mはゼロ、または1または2の値の整数である)、または-N(Rb)-(Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である)であり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である]であるか、あるいは(2)=N-であり;
Lは、-XR(Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基である)、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R8(R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である)、-CONR9R10(R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義したものと同様である)、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、nはゼロまたは1の整数であり;
Zは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基、または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、ここでR3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基であり;
R4は、-XaL1R12基(XaはXの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12は水素原子、または環式脂肪族基、複素環式脂肪族基、或いは酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基である)、-Alk1R12基(Alk1は、1つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分岐状アルケニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または複素原子含有基である)、-CH2L1R12a基(R12aはR12で定義したものと同様であるが、水素ではない)、-XaR12a基、または-C(Xb)R12a基(Xbは酸素原子またはイオウ原子である)であり;
R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでpはゼロまたは1、2または3の整数であり、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり;
R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり;
R7は、水素原子、フッ素原子またはORc(ここで、Rcは水素原子、任意に置換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である);あるいは、Zは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、または基=CH(L1)n-R12である]、
およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを提供する。
式(1)のある化合物は、基L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の性質に依存して1つ以上のキラル中心を有し得ることがわかる。1つ以上のキラル中心が存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することができ、本発明は全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を包含するそれらの混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
Lが-(C(R11)=C(R1)(R2)基であり、および/またはZが基-C(R4)=C(R5)(R6)基である式(1)の化合物は、基R1、R2、R4、R5、R6およびR11の性質に依存して幾何学異性体として存在してもよく、本発明は全てのこのような異性体およびその混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
式(1)の化合物において、=W-が=C(Y)-であり、Yがハロゲン原子である場合、Yは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-であり、Yが-XRaである場合、Raは例えば水素原子であるか、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、例えば任意に置換されたC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基であってもよい。Ra基上に存在してもよい任意の置換基としては、1以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子などが挙げられる。特別なRa基としては、例えば-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3または-CCl3基が挙げられる。
式(1)の化合物において、=W-が基=C(Y)-(Yは-N(Rb)である)である場合、=W-は、=C(NH2)-、=C(NHCH3)-または=C(NHC2H5)-基であってよい。
式(1)の化合物において、Xは、酸素原子、硫黄原子、あるいは基-S(O)-、-S(O)2-、-NH-またはC1-6アルキルアミノ、例えばC1-3アルキルアミノ、例えばメチルアミノ[-N(CH3)-]基またはエチルアミノ[-N(C2H5)-]基などであってよい。
式(1)の化合物において、Y、R、R1、R2またはRbで表されるアルキル基としては、1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基が挙げられる。特別な例としては、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などが挙げられる。これらの基上の任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、あるいは-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10または-CN基から選択された1つ、2つまたは3つの置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、R、R1またはR2で表されるアルケニル基としては、1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルケニル基が挙げられる。特別な例としては、エテニル、プロペニル-1および2-メチルプロペニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2で表されるアルキニル基としては、1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルキニル基が挙げられる。特別な例としては、エチニル基およびプロピニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2が、アルコキシ基またはアルキルチオ基である場合、それは、例えば1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキルチオ基であってもよい。特別な例としては、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基など、あるいはC1-3アルキルチオ基、例えばメチルチオまたはエチルチオ基などが挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1およびR2が、それらが結合するC原子と一緒になって連結し、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する場合、この基は、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基など、あるいは例えば1つまたは2つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された1つ、2つまたは3つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、Rが任意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である場合、それは、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基、あるいは例えば1つまたは2つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された1つ、2つまたは3つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、R7がORcである場合、それは、例えばヒドロキシル基;あるいは基-ORcであり、ここで、Rcは、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C2-6アルケニル基、例えばエテニルまたは2-プロペニル-1基など、C1-3アルコキシC1-3アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル基など、C1-6アルカノイル基、例えばC1-3アルカノイル基、例えばアセチル基など、あるいはホルミル[HC(O)-]、カルボキシアミド(CONR12R12a)またはチオカルボキシアミド(CSNR12R12a)基であり、各例示において、R12およびR12aは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などである。このようなRc、R12またはR12a基上に存在してもよい任意の置換基としては、アルキル基R6またはR7について後述するものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R3、R6またはR7で表されるアルキル基としては、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基などが挙げられる。これらの基上に存在してもよい任意の置換基としては、1以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などが挙げられる。
R1またはR2が、-CO2R8、-CONR9R10または-CSNR9R10基である場合、それは、例えば、-CO2H、-CONH2または-CSNH2基であるか、あるいはR8、R9およびR10が存在する場合の基-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10、-CONHR10または-CSNHR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、または1-または2-ナフチル基、あるいはC6-12アリールC1-3アルキル基、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基である。これらのアリール基上に存在してもよい任意の置換基としては、基Arについて後述するR13置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、R4が連結基L1を含む場合、L1は任意の二価の連結基であってもよい。L1基の特別な例としては、式-(Alk2)r(Xa)s(Alk3)t-の基が挙げられ、式中、Alk2およびAlk3の各々は、1つ以上、例えば1つ、2つまたは3つのヘテロ原子、あるいは炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり、Xaは、すでに定義されたものと同様であり、rは、ゼロまたは1の整数であり、tは、ゼロまたは1の整数であり、sは、ゼロまたは1の整数であり、ただし、r、sまたはtの1つがゼロである場合、残りの少なくとも1つは1の整数であり、L1が-Xaに隣接し、かつsが1の整数である場合、rもまた1の整数である。
Alk2またはAlk3鎖を中断することのできるヘテロ原子としては、例えば-O-原子または-S-原子が挙げられる。炭素環基としては、例えばシクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、あるいはシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。Alk2またはAlk3を中断することのできる特別なヘテロ原子含有基としては、酸素-、硫黄-または窒素-含有基、例えば-S(O)-、-S(O)2-、-N(Rb)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRb)-、-CON(Rb)-、-CSN(Rb)-、-N(Rb)CO-、-N(Rb)CS-、-SON(Rb)-、-SO2N(Rb)-、-N(Rb)SO-、-N(Rb)SO2-、-N(Rb)SO2N(Rb)-、-N(Rb)SON(Rb)-、-N(Rb)CON(Rb)-または-N(Rb)CSN(Rb)-基が挙げられる。鎖Alk2またはAlk3が2つ以上のヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基で中断されている場合、このような原子または基は互いに隣接し、例えば基-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-または-O-CONH-を形成し得ることがわかる。
Alk2またはAlk3鎖上に存在してもよい任意の置換基としては、基R1がアルキル基の場合について上記したものが挙げられる。
基L1において、Alk2またはAlk3が存在する場合の特別な例としては、任意に置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは1、2または3つの、上記で定義したようなヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断されている。
連結基L1の特別な例としては、例えば-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2N(Rb)CH2−、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(Rb)-、-CH2OCH2O-、-CH2COCH2-、-(CH2)2COCH2-または-CH2CON(Rb)-が挙げられる。
特別なR4基としては、-XaAlk2R12基、例えば-OAlk2R12基、-OAlk2XaR12基、-CH2Alk2XaAlk3R12a基、または-OR12a基を挙げることができる。
R4において基R12またはR12aが存在する場合、それは、C3-8環式脂肪族基またはC3-8複素環式脂肪族基であってもよい。環式脂肪族基としては、例えば任意に置換されたC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル基、例えば任意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3−シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などを例示することができる。ヘテロ環式脂肪族基としては、例えば1つまたは2つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-基を含む、任意に置換されたC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル基、例えば任意に置換されたピロリジニル、ジオキソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、1,4-ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニルまたは2-ピラゾリニル基を例示することができる。環式脂肪族基または複素環式脂肪族基上に存在してもよい任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された1つ、2つまたは3つの置換基を例示することができる。
あるいは、R12またはR12aは、任意に1つ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式アリール基(以下により詳しく説明される)であってもよい。
R4においてAlk1鎖が存在する場合、それは、例えば1つまたは2つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-基を含む、任意に置換されたC2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル鎖、炭素環式基またはヘテロ原子含有基であってもよい。このような鎖の特別な例としては、鎖Alk2またはAlk3に関して上述したものを挙げることができる。
式(1)の化合物において、基R5、R12またはR12aにより表される単環式または二環式アリール基としては、例えば任意に置換されたC6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-または2-ナフチル、インデニル、あるいはイソインデニル基が挙げられる。
単環式または二環式アリール基が、1つ以上のヘテロ原子を含有する場合、それは、例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された1、2または3以上のヘテロ原子を含有する、任意に置換されたC1-9、例えばC3-9ヘテロアリール基であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基は、例えば単環式または二環式ヘテロアリール基であってもよい。単環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された1、2、3または4つのヘテロ原子を含有する、例えば5員環または6員環のヘテロアリール基が挙げられる。
R5、R12またはR12aで表されるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、N-エチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジミル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
R5、R12またはR12aで表されるヘテロアリール基は、環炭素または適当であるならば環ヘテロ原子を介して、式(1)の分子の残りと結合していてもよい。したがって、例えばヘテロアリール基がピリジル基である場合、それは、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル基であってもよい。ヘテロアリール基がチエニル基である場合、それは、2-チエニルまたは3-チエニル基であってもよく、同様に、それがフリル基である場合、それは、2-フリルまたは3-フリル基であってもよい。
式(1)の化合物において、ヘテロアリール基が窒素含有ヘテロ環である場合、それは、第4級塩、例えばN-アルキル第4級塩を形成することができ、本発明は、このような塩まで拡張するものと理解されるべきである。したがって、例えば基Arがピリジル基である場合、ピリジニウム塩、例えばN-アルキルピリジニウム塩、例えばN-メチルピリジニウムなどを形成することができる。
式(1)の化合物において、r5、R12またはR12aで表されるアリールまたはヘテロアリール基は、それぞれ1、2または3つ以上の置換基[R13]により任意に置換されていてもよい。この置換[R13]は、原子または基R14または-Alk4(R14)mから選択することができ、ここでR14は、ハロゲン原子、アミノ(-NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-C(O)R8a(R8aは、R8で先に定義したものと同様である)、-CHO、-SO3H、-SO2R8a、-SO2HN2、-SO2N(R8a)(R9a)(R9aは、R8aで先に定義したものと同様であり、R8aと同一であっても異なっていてもよい)、-CONH2、-CON(R8a)(R9a)、-NHSO2R8a、-N(R8b)SO2R8a、-N[SO2R8a]2、-NHSO2(R8a)(R9a)、-N(R8b)SO2(R8a)(R9a)(R8bは、R8aで先に定義したものと同様であり、R8aと同一であっても異なっていてもよい)、-NHCONH2、-NHCON(R8a)(R9a)、-N(R8b)CONH2、-N(R8b)CON(R8a)(R9a)、-NHCSNH2、-NHCSN(R8a)(R9a)、-N(R8b)CSN(R8a)(R9a)、-N(R8b)CSNH2、-NHCSNH(R8a)、-N(R8a)CSNH(R8b)、-NHC(O)H、-N(R8b)C(O)H、-NHC(O)R8a、-N(R8b)C(O)R8a、-N[C(O)R8a]2、-N[CHO]2、-NHCO2H、-NHC(O)OR8a、-N(R8b)C(O)OR8a、-N(R8b)CO2H、-N[C(O)H]SO2H、-N[C(O)H]SO2R9a、-N[C(O)R8a]SO2H、-N[C(O)R8a]SO2R9a、-C(S)H、-C(S)R8a、-C(S)NH2、-C(S)NH(R8a)、-C(S)N(R8a)(R9a)、-NHC(S)H、-N(R8b)C(S)H、-N[C(S)H]2、-NHC(S)R8a、-N(R8b)C(S)R8a、-N[C(S)R8a]2、-N[C(S)H]SO2H、-N[C(S)R8a]SO2H、-N[C(S)H]SO2R9aまたは-N[C(S)R8a]SO2R9a基であり;Alk4は、1、2または3つの-O-原子、-S-原子、-S(O)z-(zは1または2の整数である)、あるいは-N(R7)-基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり;mはゼロ、あるいは1、2または3の整数である。
基-Alk4(R14)mにおいて、mが1、2または3の整数である場合、1つまたは複数の置換基R14は、-Alk4中のどの好適な炭素原子上に存在してもよいと理解されるべきである。2つ以上のR14置換基が存在する場合、これらは、同一であって異なってもよく、Alk4中の同一または異なる炭素上に存在してもよい。mがゼロであり、置換基R14が存在しない場合、Alk4で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になることは明らかである。
R14が置換アミノ基である場合、それは、基-NH[Alk4(R15)m](ここで、Alk4およびmは上記で定義した通りであり、R15は上記でR14に関して定義した通りであるが、置換アミノ、置換ヒドロキシルまたは置換チオールではない)、または基-N[-Alk4(R15)m]2(ここで、各-Alk4(R15)mは同一または異なる)であってもよい。
R14が、ハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
R14が、シクロアルコキシ基である場合、それは、例えばC5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などであってもよい。
R14が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、それぞれ基-OAlk1(R15)mまたは-SAlk4(R15)mであってもよく、ここで、Alk4、R15およびmは先に定義した通りである。
基R14で表されるエステル化カルボキシル基としては、式-CO2Alk5の基が挙げられ、ここでAlk5は、直鎖状または分岐状の、任意に置換されたC1-8アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル基など;C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまたは2-ナフチルメチル基など;C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル基など;C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基など;任意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基など;あるいはC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などである。Alk5基上に存在する任意の置換基としては、上記のR13置換基が挙げられる。
置換基R13中に、または置換基R13として鎖Alk4が存在する場合、それは、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは1、2または3つの-O-原子、-S-原子、-S(O)-、-S(O)2-基または-N(R7)-基により任意に中断されている。
R13により表される特に有用な原子または基としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチルなど、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、C1-6ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど、C1-6アルキルチオール基、例えばメチルチオールまたはエチルチオールなど、C1-6アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、C5-7シクロアルキル基、例えばシクロペンチルなど、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシなど、ハロC1-6アルキル基、例えばトリフルオロメチルなど、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、アミノ基(-NH2)、アミノC1-6アルキル基、例えばアミノメチルまたはアミノエチルなど、C1-6ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基(-OH)、ホルミル基[HC(O)-]、カルボシキル基(-CO2H)、-CO2Alk5基(Alk5は上記で定義した通りである)、C1-6アルカノイル基、例えばアセチルなど、チオール基(-SH)、チオC1-6アルキル基、例えばチオメチルまたはチオエチルなど、スルホニル基(-SO3H)、C1-6アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルなど、アミノスルホニル基(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル基、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルなど、アリールアミノスフホニル基、例えば任意に置換されたフェニルアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル基、例えば任意に置換されたベンジルアミノスルホニルなど、カルボキシアミド基(-CONH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなど、アリールアミノカルボニル基、例えばフェニルアミノカルボニルなど、スルホニルアミノ基(-NHSO2H)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなど、アミノスルホニルアミノ基(-NHSO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノなど、アリールアミノスルホニルアミノ基、例えばフェニルアミノスルホニルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基、例えばアセチルアミノメチルなど、あるいはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボキシアミノまたはt-ブトキシカルボニルアミノなど、チオカルボキシアミド基(-CSNH2)、C1-6アルキルアミノチオカルボニル基、例えばメチルアミノチオカルボニルまたはエチルアミノチオカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニル基、例えばジメチルアミノチオカルボニルまたはジエチルアミノチオカルボニルなど、フェニルアミノチオカルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノなど、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノなど、アミノカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノカルボニルメチルアミノまたはアミノカルボニルエチルアミノなど、アミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノチオカルボニルメチルアミノまたはアミノチオカルボニルエチルアミノなど、ホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、チオホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばチオホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはチオホルミルエチルスルホニルアミノなど、C1-6アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばアセチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6チオアシルアミノスルホニルアミノ基、例えばチオアセチルアミノスルホニルアミノなどが挙げられる。
望ましい場合には、二つのR13置換基は、一緒になって連結し、環状基、例えば環状エーテル、例えばC2-6アルキレンジオキシ基、例えばエチレンジオキシなどを形成してもよい。
2つ以上のR13置換基が存在する場合、これらは必ずしも同一原子および/または基である必要がないと判断される。R13置換基は、式(1)の分子の残りに結合した環炭素から離れた環炭素のどれに存在してもよい。したがって、例えばR5、R12またはR12aで表されるフェニル基において、どの置換基も、分子の残りに結合した環炭素に対して2-、3-、4-、5-または6-位に存在してもよい。
式(1)の化合物において、エステル基、例えば基-CO2Alk5が存在する場合、これは、有利には、代謝的に不安定なエステルであってもよい。
式(1)の化合物中における特定の置換基の存在により、これらの化合物の塩を形成することができる。好適な塩としては、製薬上許容される塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネートまたはイセチオネートなど、アリールスルホネート、例えばp-トルエンスルホネート、ベシレートまたはナプシレートなど、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸、枸櫞酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩など、および有機アミン塩、例えばモルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などが挙げられる。
式(1)の化合物のプロ薬物としては、インビボで代謝手段により、例えば加水分解、還元、酸化またはエステル交換により、式(1)の化合物へ変換可能な化合物、例えばエステル、アルコールまたはアミンが挙げられる。
本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上許容される塩、特に製薬上許容される酸付加塩が挙げられる。
式(1)の化合物において、基=W-は、好ましくは=C(Y)-基であり、ここでYは、-XaR1基であり、-Xa-は、特にR1が任意に置換されたエチル基、またはとりわけ任意に置換されたメチル基であるときは、-O-である。R1基上に存在してもよい特に有用な置換基としては、1、2または3つのフッ素または塩素原子が挙げられる。
式(1)の化合物において、基Xは、好ましくは-O-である。
式(1)の化合物の特に有用な群は、式(2):
(式中、R2は任意に置換されたシクロアルキル基であり;Zは式(1)で定義されたものと同様である)で表される化合物、その塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
式(1)または(2)の化合物において、基R3は、好ましくは水素原子またはC1-3アルキル基、特にメチル基である。
式(1)または(2)の化合物において、R4は、好ましくは(1)XaL1R12基であり、特にXaは酸素原子であり、L1はAlk2であり、かつR12は水素原子またはアリール基であるか、或いは(2)-XaR12a基であり、特にR12aは環式脂肪族基である。
このようなR4基の特別な例としては、任意に置換されたアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェノキシまたはフェナルコキシ基を例示できる。このような基としては、任意に置換された、エトキシ、n-ロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、メトキシエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシ基を挙げることができる。
式(1)または(2)の化合物において、R5は、好ましくは任意に置換されたフェニル基、特に1つまたは2以上のR13基で任意に置換されたフェニル基であり、特に、2-または3-モノ置換または2,6-ジ置換フェニル基である。特別な置換基としては、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素原子など、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、-NHCOR8a基、-NHCONHR8a基および-NHSO2R8a基を挙げることができる。
特別なR5基としては、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ハロアルキルフェニル基、例えば2-トリフルオロアルキルフェニルなど、2-ハロフェニル、例えば2-フルオロフェニル、2-クロロフェニルまたは2-ブロモフェニルなど、3-ハロフェニル、例えば3-ブロモフェニルなど、2,6-ジハロフェニル、たとえば2,6-ジフルオロフェニルまたは2,6-ジクロロフェニルなど、および2,6-ジアルコキシフェニル、例えば2,6-ジメトキシフェニルなどを挙げることができる。
式(1)および(2)の化合物において、他の特に有用なR5基としては、1または2以上のR13基、特にハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子など、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、-NHCONR8a基、-NHCONHR8a基または-NHSO2R8a基で任意に置換された、2-、3-および4-ピリジニル基、チエニル基、例えば2-チエニルなど、またはピリミジニル基、特に2-ピリミジニルなどを挙げることができる。
本発明に係る特に有用な化合物は:
(±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシエチル]ピリジン;
(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロピルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-シクロヘキシルメトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メトキシエトキシエチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル]ピリン;
4-[2(R)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルブト-3-エニル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルチオエチル]ピリジン、
およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
本発明に係る化合物は、PDE IVの選択的かつ効力ある、経口的に活性なインヒビターである。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載した試験により簡便に決定することができる。
したがって、本発明に係る化合物は、望ましくない炎症反応または筋肉痙攣(例えば膀胱または消化器官平滑筋の痙攣)が起こり、cAMPレベルの増加が予想される、人または動物の疾患の予防または治療に特に用いられ、炎症を防止または軽減し、かつ筋肉を弛緩させる。
本発明に係る化合物が向けられる特別な用途としては、喘息、特に喘息と関連した炎症肺、嚢泡性線維症の予防および治療、または炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性および悪性増殖性の皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸障害症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再発狭窄症および関節硬化症の治療が挙げられる。
また、本発明の化合物は、感覚ニューロン中のcAMPを増加させることにより、神経性炎症を抑えることもできる。したがって、本化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性を有する。
また、本発明の化合物は、リンパ球中のcAMPを増加させ、これにより免疫に基づく疾患、例えば慢性関節リウマチ、膠着性脊椎炎、移植組織片拒絶反応および移植片対受容者疾患において、望ましくないリンパ球活性化を抑えることもできる。
また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低減することもでき、したがって、分泌過多と関連した状態を治療するために用いることができる。
本発明の化合物は、免疫性または感染性刺激に応答した炎症細胞によるサイトカイン合成を抑えることができる。したがって、本化合物は、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子(TNF)などが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウィルスで誘発された敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。また、本発明の化合物は、サイトカインに起因する炎症および発熱を抑えることができ、したがって、例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節炎などの疾患で生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性の治療において有用である。
細菌、真菌またはウィルス感染、あるいはガンなどの疾患におけるサイトカイン、例えばTNFなどの生産過多は、悪液質および筋衰弱に導く。本発明の化合物は、これらの症状を改善することができ、結果としてライフオブクオリティーを増進させる。
また、本発明の化合物は、脳のある領域でcAMPを増加させることもでき、これにより、鬱病および記憶損傷を阻止(中和)することができる。
本発明の化合物は、ある腫瘍細胞中での細胞増殖を抑えることができ、したがって、正常組織の腫瘍成長および侵入を予防するために使用することができる。
疾患の予防および治療のために、本発明に係る化合物は、製薬組成物として投与することができ、本発明の更なる観点によれば、我々は、式(1)の化合物を1以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬組成物を提供する。
本発明に係る製薬組成物は、経口、頬内、腸管外、鼻腔内、局所または直腸投与に好適な形態、あるいは吸入法または通気法による投与に好適な形態をとることができる。経口投与に適した形態が特に有用である。
経口投与のために、製薬組成物は、製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、前ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウムなど);滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカなど);崩壊剤(例えば、ポテトスターチまたはグリコール酸ナトリウムなど);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)を用いて従来の方法により調製された、例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、この分野で公知の方法により被膜することができる。経口投与のための液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、あるいはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。このような液状製剤は、製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤を用いて従来の方法により調製することができる。これらの製剤は、適切なように、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための製剤は、成人または小児使用のために、および/または活性化合物の制御された放出を与えるのに好適に処方することができる。
頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
式(1)の化合物は、注射、例えば濃縮塊注射、または注入による腸管外投与のために処方してもよい。注射のための調製物は、例えばガラスアンプルなどの単位用量形態、または例えばガラスバイアルなどの多数用量容器で提供することができる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液などのような形態をとってもよいし、処方用物質、例えば懸濁剤、安定剤、保存剤および/または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用する前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成するための粉末状形態であってもよい。
上述した調製物に加えて、式(1)の化合物は、デポー剤としても処方できる。このような長期間作用する調製剤は、移植または筋肉内注射により投与することができる。
鼻腔投与または吸入法による投与のために、本発明に係る用途のための化合物は、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスあるいはガス混合物を使用して、加圧パックまたは噴霧器のためのエアゾールスプレーの形態で送出することが好都合である。
組成物は、望まれるなら、活性成分を含む1以上の単位用量形態を含有できるパックまたはディスペンサー装置で供給してもよい。このパックまたはディスペンサー装置には、投与に関する指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物、および治療すべき患者の状態に依存して変化する。しかし、一般的に、一日の投与量は、経口または頬内投与については約100ng/kg体重〜100mg/kg体重、例えば約0.01mg/kg体重〜40mg/kg体重、腸管外投与については約10ng/kg体重〜50mg/kg体重、および鼻腔投与あるいは吸入法または通気法による投与については約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲であってもよい。
本発明に係る化合物は、以下の方法により製造することができる。記号L、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、ZおよびXは、以下の式中で用いられる場合、別に指摘しない限り、式(1)に関して上記したそれらの基を表すと理解されるべきである。以下に記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ基またはアルデヒド基などは、これらが最終生成物中で望まれる場合は、これらが望ましくない反応に関与するのを回避するために保護が必要なことがある。従来の保護基を、標準的な慣行に従って用いることができる(例えば、Green, T.W.の"Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, (1981)参照)。
したがって、本発明の更なる観点によれば、Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、R11が水素原子またはメチル基である一般式(1)の化合物は、式(3)
(式中、R11は上記のとおりである)の化合物を、オレフィン化剤とカップリングさせることで製造することができる。
オレフィン化剤の特別な例としては、ホスホニウム塩、例えば(R1)(R2)CHP(D)3Hal(ここで、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などであり、Dは任意に置換れたアルキル基、例えばメチル、またはアリール基、特にフェニル基である);ホスホラン(R1)(R2)C=P(D)3;リン酸エステル(DO)2P(O)CH(R1)(R2);またはシラン誘導体、例えば式(D)3SiC(R1)(R2)、例えばトリアルキルシラン、例えば(CH3)3SiC(R1)(R2)などが挙げられる。
上記の反応で用いる塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム化合物、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、あるいはアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどが挙げられる。
反応は、好適な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒、例えばアルキルスルホキシド、例えばメチルスルホキシドなど、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホラストリアミドなど;非極性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど、あるいは芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;あるいは極性のプロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの中で行うことができる。好ましくは反応は、低温で、例えば約-78℃〜約室温で行われる。
この反応に用いられるオレフィン化剤は、公知の化合物であるか、または公知化合物を製造するのに用いられるのと同様の試薬および条件を用いて、公知の出発材料より製造できる。例えば、ホスホランは、ホスホニウム塩を上述のタイプの塩基と反応させることで現場で製造できる。もう一つの例では、リン酸エステルは、Arbuzov反応に記載されたように、ハロゲン化物(R1)(R2)CHHalをホスファイト(D)3Pと反応させることで製造できる。シラン誘導体は、ハロシラン(D)3SiHalを、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドを、溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温で、例えば約-10℃で反応させることで製造できる。
本発明の更なる観点によれば、Lが基-C(R11)=C(R1)であり、R1が任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である式(1)の化合物は、式(3)の中間体と有機金属試薬との反応後、対応するアルコールの脱水により製造することもできる。
有機金属試薬の例としては、有機リチウムR2Liまたは有機マグネシウムR2MgHal試薬が挙げられる。有機金属試薬との反応は、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、または例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温、例えば-10℃〜室温で行うことができる。脱水反応は、酸、例えば有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
R11がメチル基である式(3)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を、有機金属試薬、例えばメチルリチウムまたはCH3MgHalなどと、先に記載した条件を用いて反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガンを用いて酸化することにより製造することができる。
R11が水素原子である式(3)の中間体は、式(4)
(式中、Pは保護されたアルデヒド基、例えばジオキサニル基である)の保護化アルデヒドを、例えばトリフルオロ酢酸またはp-トルエンスルホン酸と、溶媒、例えばアセトン、または溶媒の混合物、例えばクロロホルムおよび水の存在下で、酸加水分解を用いて反応させることにより脱保護することで製造できる。
式(4)の中間体は、Lが-XR基である場合、以下の一般的反応を用いて、例えばZがハロゲン原子である化合物からの基Zの処理および合成を含んで、調製することができる。保護アルデヒド基Pは、このような合成の初めに、例えば好適なジオール、例えば1,3-プロパンジオールなどを用いて、酸触媒、例えば4-トルエンスルホン酸などの存在下で、溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエンなど中で、高められた温度で、例えば還流温度で、Pが-CHOである化合物とアルデヒド保護基との反応により形成できる。
本発明のさらなる観点によれば、Zが-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、かつR4が-OL1R12またはOR12a基である式(1)の化合物は、式(5)
(式中、Lは式(1)の化合物で定義したとおりである)のアルコールを、試薬R12L1L2またはR12aL2(ここで、L2は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子またはヨウ素原子である)と、塩基を用いて、高められた温度で、もし必要ならば触媒、例えばテトラフルオロホウ酸(HBF4)の存在下で反応させて製造できる。
好適な塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化物、例えば水酸化カリウムなど;有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウム塩基など、および水素化物、例えば水素化リチウムおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応は、不活性有機溶媒中、例えばメチルスルホキサイド中などで行なうことができる。
式(1)の化合物は、ZおよびLが完全に定義したものである場合、式(5)のアルコールと式R12L1OHのアルコールの脱水反応によっても製造することができる。
反応は、酸触媒、例えば硫酸などの存在下、または活性剤、例えばジエチルアゾジカルボン酸エステル(EtO2C-N=N-CO2Et)およびホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、高められた温度、例えば還流温度で行なうことができる[例えば、Mitsunobu, O., Synthesis, (1981), 1参照]。
本発明に係る方法の他の例において、上記でまさに説明した式(1)の化合物は、式(5)のアルコールとオキソニウムイオン(R12)3O+との反応によって製造することができる。オキソニウムアニオン(R12)3O+は、銀塩、例えば四弗化ホウ酸銀(AgBF4)または六弗化アンチモン酸銀(AgSbF6)などの存在下で、化合物R12X(Xはハロゲン原子である)をエーテル(R12)2Oで処理して形成することができる。
式(5)(R3は式(1)の定義と同様であるが、フッ素原子ではない)の中間体は、式(6)
のケトンまたはアルデヒドを、有機金属試薬(R7)(R6)R5CM(Mは金属原子、例えばリチウム原子)と、溶媒中、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルの中で、低温、例えば約-70℃〜室温で反応させて製造することができる。
試薬(R7)(R6)R5CMは、公知化合物であるか、または、好ましくは上記工程中にその場で、化合物Alk6CH2Mまたは[Alk6]2NM(Alk6は、アルキル基、例えばn-プロピルまたはi-プロピル基などである)を化合物(R7)(R6)R5CHと、上記の反応条件を用いて反応させて製造することができる。
試薬(R7)(R6)R5CHは、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられるのと類似の方法によって、公知出発材料から製造することができる。
R3が水素原子である式(6)の中間体は、式(7)
(式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などである)の化合物を、有機金属試薬、例えばn-ブチルリチウムなどと、溶媒中、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなどの中で、低温、例えば-60℃未満で反応させることにより製造できる。
R3がアルキル基である式(6)のケトンは、式(6)のアルデヒドを、有機金属化合物、例えば有機リチウム化合物R3Li、またはグリニャール試薬R3MgBrなどと、溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの中で、低温、例えば約-55℃〜0℃で反応させ、次いで得られたアルコールを酸化試験、例えば酸化マンガン(IV)で酸化させて製造することができる。
LがXR基である式(1)の化合物は、式(7a)
の対応する化合物を、化合物RHal(式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素または塩素原子などである)を用いて、必要な場合には、塩基、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど、またはアルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシドなどの存在下で、双極性非プロトン性溶媒中、例えばアミド、例えば置換アミド、例えばジメチルホルムアミドなどの中で、周囲温度またはそれ以上、例えば40℃〜50℃でアルキル化して製造することもできる。
式(7)および(7a)の中間体は、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられるのと類似の方法によって、公知出発材料から製造することができる。
-W=が-N=であり、R3が水素原子である式(6)の中間体は、式(8)
の化合物から、順次に還元および酸化することで製造することができる。
最初の還元は、例えば水素化リチルムアルミニウムによって、アルコール類似体を与える。これは、次いで例えば二酸化マンガンなどにより酸化されて、式(6)の化合物が得られる。
Lが-XR基であり、Xが-O-、-S-または-NH-である式(8)の化合物は、式(9)
(Halはハロゲン原子、例えば、臭素、塩素または要素原子など)のハロゲン化物を、化合物RXH(式中、Xは、-O-、-S-または-NH-である)と、塩基の存在下で反応させて製造することができる。
この反応に用いられる塩基としては、室温からそれ以上、例えば80℃の温度にある、溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなど中の水素化物、例えば水素化ナトリウムなど、または有機金属塩基、例えばブチルリチウムなどが挙げられる。
式(9)の中間体は、式(10)
の公知の酸を、亜酸化窒素(これは、亜硝酸ナトリウムと、酸、例えば硫酸または臭化水素酸との反応により、その場で生成させる)と反応させて、ジアゾニウム塩を得て製造することができる。続いて、これをハロ酸、例えば臭化水素酸、塩化水素酸またはヨウ化水素酸などと、必要に応じて、対応するハロゲン化銅(I)(CuBrまたはCuI)またはハロゲンBr2、Cl2またはI2の存在下で反応させることができる。
特別な脱離基L2としては、例えばハロゲン原子、例えば臭素、ヨウ素または塩素原子など、およびアルキルスルホネート、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどが挙げられる。特別な錫試薬としては、例えば式Sn(R15)3中のR15がメチル基である化合物が挙げられる。
本発明の更なる観点によれば、Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R4が-SL1R12または-SR12a基(R12aはアリール基)である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、(1)テトラメチルチオ尿素Me2NC(=S)NMe2の存在下で、化合物R12L1L2(L2はHalである)と、次いで水素化ナトリウムと反応させるか、または(2)化合物-SR12a(R12aはアリール基である)と、トリブチルホスフィン(Bu3P)およびN-(アリールチオサクシンイミド)の存在下で、不活性溶媒中、例えば芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはキシレンの中で、高められた温度で反応させて製造することができる。
本発明の更なる観点によれば、Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R4が-SL1R12または-SR12aである式(1)の化合物は、式(11)
(式中、L2はハロゲン原子、硫酸エステルまたはスルホン酸エステルである)の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと、必要に応じて、塩基、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデク-7-エン(DBU)またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの存在下、溶媒中、例えば芳香族溶媒、例えばベンゼンなどの中で反応させて製造することができる。
L2がHal、例えば塩素原子である式(11)の中間体は、式(5)の中間体を、ハロゲン化剤、例えば塩素化剤、例えば塩化チオニル(SOCl2)またはオキシ塩化燐(POCl3)などを用いて、芳香族溶媒中、例えば芳香族アミン、例えばピリジンなどの中でハロゲン化して製造することができる。Lが塩素原子である式(11)の中間体は、溶媒中、例えばジエチルエーテルなど中の式(5)のアルコール溶液中に、反応温度を0℃〜室温の間に維持しながら塩化水素ガスを吹込むことによっても製造することができる。
Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3およびR6が水素原子であり、R4が-SL1R12である式(1)の化合物は、式(12)
の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウムなどの存在下で、溶媒中、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの中で反応させて製造することができる。
式(12)の中間体は、化合物HalCH(R5)(R7)(Halは、ハロゲン原子、例えば塩素原子である)を、式(6)のアルデヒドと、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウムなどを用いて反応させ、次いで得られたアルコールを、酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて、溶媒、例えばピリジンの存在下で脱水して製造することができる。
本発明に係る他の例において、R4が-OC(O)L1R12基である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、カルボン酸R12L1CO2Hまたはその活性誘導体、例えばハロゲン化アシル、例えば塩化アシルなどで、必要に応じて、触媒、例えば酸触媒、例えば硫酸の存在下でエステル化して製造することができる。
本発明に係る更に他の例において、R4が-OC(O)NH(L1R12)または-OC(S)NH(L1R12)である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、イソシアネートR12L1N=C=OまたはイソチオシアネートR12L1N=C=Sと、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの中で反応させて製造することができる。化合物R12L1N=C=OまたはR12L1N=C=Sは、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられる試薬および条件を用いて調製することができる。R12L1N=C=Sが入手できない場合、R4が-OC(S)NH(L1R12)である式(1)の化合物は、R4が-OC(O)NH(L1R12)である式(1)の化合物を、チア化剤、例えばLawesson剤(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)を用いて、芳香族溶媒、例えばキシレンまたはトルエンなど中で相互転換することにより製造できる。
Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3が水素原子であり、R4が-NH(L1R12)である)である式(1)の化合物は、式(13)
のイミンを、試薬CH(R5)(R6)(R7)と、塩基、例えば有機金属、例えばn-ブチルリチウムの存在下で、溶媒中、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの中で反応させて製造することができる。
式(13)の中間体は、式(6)のアルデヒドを、アミンR12L1NH2と、溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で、室温から還流温度で、必要に応じて、乾燥剤、例えば3Åモレキュラーシーブの存在下で、縮合させて製造することができる。
本発明の更なる観点によれば、R4が基-C(O)L1R12である式(1)の化合物は、式(14)
のニトリルを、有機マグネシウム試薬と反応させ、次いで加水分解することで製造することができる。
有機マグネシウム試薬の例としては、化合物R12L1MgHal(Halはハロゲン原子、例えば塩素原子である)を挙げることができる。反応は、溶媒中、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランの中で行なうことができる。
式(14)の中間体は、式(15)
のニトリルを、化合物HalCH(R5)(R6)(R7)と、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウムなどの存在下で反応させて製造することができる。
本発明の更なる観点によれば、Lが-XRである式(1)の化合物は、式(16)
の化合物のアルキル化によって製造することができる。
この反応は、式(6)の中間体を与えるための式(7)の中間体のアルキル化について上述したように行なうことができる。
式(16)の中間体は、式(17)
(式中、Pは保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノ基である)の対応する保護された化合物から、従来の手法[Green, T. W.ibid参照]を用いて得ることができる。したがって、例えば、Pがt-ブチルジメチルシリルオキシ基である場合、要求される水酸基は、保護された中間体を弗化テトラブチルアンモニウムで処理して得ることができる。式(17)の保護された中間体は、ここで説明した反応および適切に保護された中間体を用いた式(1)の化合物と類似の方法で調製することができる。
本発明の更なに他の観点によれば、Zが-C(R4)=C(R5)(R6)基である式(1)の化合物は、式(7a)のアルデヒドを、オレフィン化剤(R5)(R6)CHP(D)3Hal、(R5)(R6)C=P(D)3、(DO)2P(O)CH(R5)(R6)または(D)3SiC(R5)(R6)と、ここで式(3)の化合物からの式(1)の化合物の製造で上述したようにカップリングさせて製造することができる。
Lが基[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)であり、nがゼロであり、R1が式(1)の化合物で説明したものと同様であるが、-CO2R8、CONR9R10またはCSNR9R10基ではなく、R2がCO2R8またはCONR9R10である式(1)の化合物は、式(18)
(式中、Hal1はハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子である)の化合物を、ジアゾアルカンR1CHN2と反応させて対応するジアゾケトン誘導体を生成した後、これを、水、アルコールR8OH、アンモニア、または一級または二級アミン、および酸化銀で処理するか、銀ベンゾエートおよびトリエチルアミンで処理して製造することができる。
式(18)の中間体は、式(3)の中間体を、酸化剤、例えば過マンガン酸塩またはクロム酸を用いて酸化して、対応するカルボン酸を生成し、このカルボン酸をハライド試薬、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたは五臭化リンなどと反応させることにより製造できる。
Lが基-CH(R11)nCH(R1)(R2)である式(1)の化合物は、例えば、Lが基-CH(R11)=C(R1)(R2)である別の式(1)の化合物の相互変換(interconversion)により製造できる。例えば、触媒の存在下で水素を用いた水素化で製造できる。好適な触媒としては、金属、例えば不活性担体、例えば炭素または炭酸カルシウムなど上に任意に担持された白金またはパラジウムなど;ニッケル、例えばラニーニッケルなど、あるいはロジウムが挙げられる。この反応は、好適な溶媒中、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールなど、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、あるいはエステル、例えば酢酸エチルなどの中で、場合により、塩基、例えば3級有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、例えば周囲温で行うことができる。
あるいは、上記反応は、有機水素供与体および転移剤(transfer agent)を用いた転移水素化(transfer hydrogenation)により達成できる。好適な水素供与体としては、例えば酸、例えばギ酸など、ギ酸塩、例えばギ酸アンモニウムなど、アルコール、例えばベンジルアルコールまたはエチレングリコールなど、ヒドラジン、およびシクロアルケン、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどが挙げられる。転移剤は、例えば上述したような不活性担体上に任意に担持された遷移金属、例えばパラジウムまたは白金、ニッケル、例えばラニーニッケルなど、ルテニウム、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウムクロリド、あるいは銅であってもよい。この反応は、通常、周囲温度または高められた温度で、場合により溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、あるいは酸、例えば酢酸などの存在下で行うことができる。
他の例において、式(1)の化合物の置換モノシクロアリールまたはビシクロアリール基R5、R12およびR12aは、一般的に、式(1)の対応する未置換化合物と、R13を持つ求核性物質または求電子性物質を用いた適切な置換反応によって製造することができる。他の一般的方法において、式(1)の基R3および/またはR4は、従来の化学的手法を用いて他の基R3および/またはR4としてもよい。
例えば、R4が-OC(S)L1R12基である式(1)の化合物は、R4が-OC(O)L1R12基である対応する式(1)の化合物を、R4が-OC(O)NHL1R12基である式(1)の化合物からのR4が-OC(S)NHL1R12基である式(1)の化合物への相互転換で説明したようなチア化剤を用いて相互返還して製造することができる。
相互転換の他の例では、R5、R12およびR12aが-CH2NH2置換基を持つ式(1)の化合物は、R5、R12およびR12aがニトリル基を持つ対応する式(1)の化合物を、例えば複合水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、溶媒中、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルなどの中で還元して製造することができる。
更なる例では、R5、R12およびR12aが-NHCOR8a、-NHCONHR8a、-NHCON(R8a)2、-NHCSR8aまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を持つ式(1)の化合物は、R5および/またはR12が-NH2またはアルキルアミノ基を有する対応する化合物を、ハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、アルキルまたはアリールイソシアネートなど、或いはハロゲン化チオールと、塩基、例えば三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で反応させ、アシル化またはチオール化して製造することができる。
より更なる例では、R5、R12およびR12aがアルコキシ置換基を持つ式(1)の化合物は、R5、R12およびR12aがヒドロキシル基を有する対応する化合物を、化合物AlkHal(AlkはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基であり、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子である)と、塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの存在下で、双極性非プロトン性溶媒中、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドの中で、周囲温度以上で反応させ、アルキル化して製造することができる。
Zが基-C(R4)=C(R5)(R6)である式(1)の化合物は、Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3がヒドロキシル基であり、R7が水素原子である他の式(1)の化合物を、酸を用いて、高められた温度で脱水することすることにより製造することができる。
好適な酸としては、例えば、燐酸または硫酸、例えば4-トルエンスルホン酸を挙げることができる。反応は不活性有機溶媒中、例えばトルエンなどの中で、高められた温度、例えば還流温度で行なうことができる。
R3が弗素原子である式(1)の化合物は、R3がヒドロキシル基である対応する式(1)の化合物を、弗素化剤、例えばジエチルアミノサルファジクロロメタン(DAST)などと、溶媒、例えば塩素化溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で、低温、例えば約0℃で反応させて製造することができる。
式(1)の化合物のN-オキシドは、対応する窒素塩基を、酸化剤、例えば過酸化水素などを用いて、酸、例えば酢酸などの存在下で、高められた温度で、例えば約70℃〜80℃で酸化して製造することができる。
式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物を、適当な酸または塩基と、好適な溶媒中で、従来の手順を用いて反応させることにより製造できる。
式(1)の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これは対応するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の方法を用いて製造することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式(1)のエナンチオマーの混合物と、適当なキラル化合物、例えばキラル酸または塩基とを反応させることで製造できる。ジアステレオマーは、次いで、任意の好都合な手段、例えば結晶化などによって分離し、かつジアステレオマーが塩である場合には、目的のエナンチオマーを、酸または塩基で処理して回収することができる。他の分割工程において、式(1)のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーによって分離することができる。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例において、以下の略語が用いられる:DMFはジメチルホルムアミド;THFはテトラヒドロフラン;DMEはエチレングリコールジメチルエーテル;EtOAcは酢酸エチル;Et2Oはジエチルエーテル;RTは室温;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;CH2Cl2はジクロロメタン;tlcは薄層クロマトグラフィー;BuLiはブチルリチウム。
中間体1、2および10は、国際特許出願明細書No. WO 94/20446に説明されたように調製した。
中間体1
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
中間体2
a) (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン
以下の中間体は、中間体2a)と同様にして製造された。
b) (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン
中間体3
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアルコール
3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルアルコール(50g, 0.324mol)、シクロペンチルオキシブロミド(70ml, 0.648mol)、炭酸セシウム(72.83g, 0.222mol)、および沃化ナトリウム(5.63g, 0.037mol)より。クロマトグラフィ(Si2O; Et2OAc-C6H14、1:3)により、表題の化合物(25.782g)を得た。(実測値 C, 69.92; H, 8.18. C13H18O3 必要値 C, 70.25; H, 8.16)
中間体4
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルクロライド
乾燥Et2O(300ml)中の中間体3(10.0g, 45mmol)の溶液に、無水HClガスを吹き込み、攪拌された反応混合物を氷浴によって冷却した。反応後、出発材料が完全に無くなるまで、tlcで処理した。窒素を溶液に通し、過剰なHClを除去し、溶媒を、減圧下蒸発させた。Et2Oの更なる部分を追加し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を透明油として生成した。
中間体5
(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル
RTでN2下の、攪拌された乾燥DMF(200ml)中の中間体4(9.0g, 37.4mmol)の溶液に、DMF中のLiCN溶液(0.5M; 75ml, 37.5mmol)を加えた。LiCN溶液(8ml)の新たな部分を加える前に、混合物をRTで16時間攪拌し、攪拌を更に4時間維持した。DMFを蒸発させ、残留物を2M K2CO3溶液(150ml)で処理し、Et2O(3x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(60ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮乾固した。粗製生成物をクロマトグラフィー(Si2O;ヘキサン−Et2O, 3:1 (1000ml)、次いで7:3 (200ml))にかけ、表題の化合物(66.6g)を透明油として得た。
中間体6
(±)-2-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-Sピリジル)プロパン
乾燥DMF(2ml)中の中間体5(0.4g, 1.73mol)を、THF(10ml)中のLDA溶液[THF(10ml)中のジイソプロピルアミン(0.19g, 0.27ml, 1.9mmol)およびn-BuLi(ヘキサン中1.6M, 1.9mmol, 1.2ml)からその場で製造]に、-70℃で加えた。30分間攪拌した後、THF(1.0ml)中の冷却(-70℃)塩化ピコリル溶液[塩溶液からK2CO3で塩化ピコリル塩酸(0.3g, 2.6mmol)を遊離させて製造]を、カニューレで添加した。混合物を-70℃で2時間攪拌し、混合物を-70℃にて2時間攪拌し、一夜でRTまで温め、次いで10% NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNH4CH溶液(50ml)、K2CO3溶液(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー(Si2O; Et2O)にかけ、表題の化合物(0.374g)を透明粘性油として得た。
遊離塩基の一部(0.319g)を、EtOH(4ml)中に溶解し、濃硫酸(8滴)およびEt2Oを、溶液が曇るまで加えた。表題化合物の硫酸水素塩を、白色沈澱として得た。m.p. 146〜150℃、分解。
中間体7
(E)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]ピリジン
表題化合物は、国際特許出願明細書No. WO94/20455の実施例7bに記載されたように製造した。
中間体8
(E)-N-[3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)プロペノイル]-(1R)-10.2-ボルナンサルタム(Sultam)
表題の化合物は、国際特許出願明細書No. PCT/GB 94/02799の工程[(D)ii]に記載されたように製造した。
中間体9
N-[3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)ペンテノイル]-(1R)-10.2-ボルナンサルタム
ビニルマグネシウムブロミド(TNF中1.0M)(4.1ml, 4.1mmol)を、Et2O/THF(30ml, 4:1)中の攪拌された中間体8(1g, 1.86mmol)の溶液に、窒素下で-70℃で滴下した。反応後、tlc(EtOAc/ヘキサン, 1:1)を行ない、-20℃〜-30℃にて1.25時間後、混合物を10%NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を真空濃縮し、残留物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc/ヘキサン, 2:8)にかけて、表題の化合物を黄色固体として得た。
中間体10
3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン
表題の化合物は、国際特許出願明細書No. WO 94/20446に記載されたように製造した。
実施例1
a)(±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
濃硫酸(0.4g, 4mmol)を、ベンジルアルコール(15ml)中の中間体2a)(1.0g,3.2mmol)の溶液に加え、混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(20ml)および飽和NaHCO3溶液(15ml)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(15ml)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して黄色油を得た。残留物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 2:1)にかけて、表題の化合物(627mg)を無色油として得た。
以下の化合物は、実施例1a)の化合物と同様の方法により製造した。
b)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシエチル]ピリジン
中間体2a)(1.00g, 3.2mmol)および2-プロパノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; Et2O)にかけ、表題の化合物(1.03g)を、無色油として得た。
c)(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-エチル]ピリジン
中間体2a)(1.00g, 3.2mmol)およびシクロペンタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 2:1)にかけて、表題の化合物(719mg)を無色油として得た。
d)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキシ)エチル]ピリジン
中間体2a)(1.0g, 3.2mmol)および2-ブタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 2:1)にかけて、表題の化合物(906mg)を無色油として得た。
e)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロピルオキシ」エチル」ピリジン
中間体2a)(1,0g, 3.2mmol)および2-メチルプロパノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 3:1)にかけて、表題の化合物(845mg)を無色油として得た。
f)(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
中間体2a)(1.0g, 3.2mmol)およびシクロヘキシルメタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(498mg)を透明油として得た。
g)(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
中間体2a)(0.6g, 3.2mmol)およびシクロペンタノール(15ml)より。表題の化合物(478mg)を金色油として得た。
h)(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン
中間体2b)(1.0g, 2.6mmol)およびn-ブタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(600mg)を透明油として得た。
i) (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メトキシエトキシ)エチル]ピリジン
中間体2b)(1.0g, 2.6mmol)および2-メトキシエタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(6.96mg)を透明油として得た。
j)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル]ピリジン
中間体2b)(1.0g, 3.2mmol)およびエタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2;Et2O)にかけて、表題の化合物(854mg)を透明油として得た。
実施例4
(±)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルチオエチル]ピリジン
攪拌され氷浴で冷却された、乾燥THF(20ml)中の1-プロパンチオール(0.87g, 1.04mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M; 5.4ml)を滴下した。30分間攪拌した後、乾燥DMF(2ml)中の中間体7(1.0g)の溶液を加え、反応混合物を加熱して2日間還流した。冷却し、反応混合物をEtOAc(100ml)およびNH4Cl(100ml)間で分配した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(505mg)を透明でやや黄色の油として得た。
実施例5
N-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エチル]-1-プロピルアミン
乾燥Et2O(40ml)中のメチルピリジン(0.89g)の溶液に、-70℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6M)(5.7ml)を滴下した。乾燥Et2O(10ml)中のN-プロピル(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)メチルイミン(2.15g)[これは、CH2Cl2(20ml)中の中間体1(5g)の溶液とプロピルアミン(5ml)とを、3Åモレキュラーシーブの存在下、RTで一夜攪拌しながら反応させて製造した。ろ過して濃縮乾固し、イミンをほぼ無色の油として得た]を加え、-70℃で30分間攪拌し、次いで、-10〜0℃に2時間かけて温めた。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(10ml)でクエンチし、次いでEtOAc(100ml)および飽和NaHCO3(100ml)間に分配した。有機抽出物を、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、真空下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィ(SiO2; EtOAc、次いでMeOH-EtOAc, 1:9)で精製して表題の化合物(330mg)を透明褐色油として得た。
処方例
発明の化合物は、あらゆる好適な賦形剤を用いて、多くの形態の医薬上の使用のために処方することができる。したがって、例えば、経口使用のために、本発明の化合物、例えば実施例の化合物は、適切な重量(例えば50mg)の化合物を、トウモロコシ澱粉(50〜99%w/w)、無水コロイダルシリカ(0〜10%w/w)および有機または無機酸(1%w/w以下)と混合し、適当なサイズのカプセル、例えばサイズ3の白色不透明硬質ゼラチンカプセルに充填して、固体投与形態として処方することができる。望まれる場合には、同様の混合物を、加圧してタプレットとすることができる。
本発明に係る化合物の活性および選択性を、以下の試験において実証した。これらの試験において、略記FMLPはペプチドN-ホルミル-met-leu-pheを表す。
1. 単離酵素
本発明の化合物の効能および選択性を、以下のような別々のPDEイソ酵素を用いて決定した:
i. PDE I、ウサギ心臓
ii. PDE II、ウサギ心臓
iii. PDE III、ウサギ心臓、Jurkat細胞
iv. PDE IV、HL60細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組み換えPDE IV
v. PDE V、ウサギ肺、モルモット肺
ヒトPDE IVを暗号化する遺伝子は、ヒト単球からクローン化されている(Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678)。我々は、同様の手順を用いて、好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳組織および神経組織を含む多くの源からヒトPDE IV遺伝子をクローン化させた。これら遺伝子を、誘導ベクターを用いて、酵母中にトランスフェクションし、PDE IVの生化学的特性を有する様々な組み換えタンパク質を発現させた(Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150)。これら組み換え酵素、特にヒト好酸球組み換えPDE IVを、効力ある選択的なPDE IVインヒビターのためのスクリーンの基礎として用いた。
酵素は、標準的なクロマトグラフィ技術を用いて、イソ酵素均質性まで精製した。
ホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにアッセイした。反応は、(最終濃度で)50mMの2-[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]-1-エタンスルホン酸(TES)-NaOH緩衝液(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1μMの[3H]-cAMPおよび様々な濃度のビヒクルまたは試験化合物を含有する標準的混合物150μl中で行った。反応は、酵素を添加することで開始し、30℃で5〜30分間行った。反応は、生成物の回収量を測定するための[14C]-5'AMPを含有する50μlの2%トリフルオロ酢酸を添加することで停止した。次いでサンプルのアリコートを中性アルミナのカラムに装填し、[3H]-cAMPを10mlの0.1 TES-NaOH緩衝液(pH8)で溶出した。[3H]-5'AMP生成物を、2mlの2M NaOHでシンチレーションカクテル10mlを含有するシンチレーションバイアル中に溶出した。[3H]-5'AMPの回収量を、[14C]-5'AMPを用いて測定し、全てのアッセイは反応の線形範囲内で行った。
本明細書の実施例の化合物のような本発明に係る化合物は、0.1〜1000nMで、組み換えPDE IVの濃度依存的な阻害を引き起こし、100μMまでの濃度でPDE I、II、IIIまたはVに対してほとんどまたは全く活性を有しない。
2. 白血球中のcAMPの上昇
本発明の化合物の細胞内cAMPへの効果を、ヒト好中球またはルモット好酸球を用いて調べた。ヒト好中球を末梢血より単離し、ジヒドロサイトカラシンBおよび試験化合物とともに10分間インキュベートし、次いでFMLPで刺激した。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹膜内注射で予め処理した動物の腹膜洗浄により収穫した。好酸球を腹膜滲出物より単離し、イソプレナリンおよび試験化合物とともにインキュベートした。両方の細胞タイプについて、懸濁物をインキュベーション終了後に遠心分離し、特定のラジオイムノアッセイ(DuPont)によるcAMPの計測の前に、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁させ、10分間煮沸させた。
最も能力のある実施例に係る化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、好中球および/または好酸球において濃度依存的なcAMPの上昇を引き起こした。
3. 白血球機能の抑制
本発明の化合物を、スーパーオキシド生成、走化性、および好中球および好酸球の付着への効果について調べた。単離白血球を、FMLPで刺激する前に、ジヒドロサイトカラシンB(スーパーオキシド生成についてのみ)および試験化合物とともにインキュベートした。最も能力のある実施例の化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、濃度依存的なスーパーオキシド生成の抑制、走化性の抑制および付着の抑制を引き起こした。
ヒト末梢血単球(PBM)による腫瘍壊死因子(TNF)のリポ多糖類(LPS)-誘導合成は、実施例の化合物により0.01nM〜10μMの濃度で抑制される。
4. 相反する効果
一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は、動物に薬理的有効量で投与したとき、観察される毒性効果を有しなかった。
多くのホルモンおよび神経系伝達物質は、アデノシン3',5'-サイクリック一リン酸(cAMP)の細胞内レベルを増加させることで組織の機能を調節する。cAMPの細胞レベルは、合成および分解を制御する機構によって調整される。cAMPの合成は、フォースコリン(forskolin)などの剤により直接的に活性化することができるか、またはアデニルシクラーゼにカップリングする細胞表面レセプターに対する特定のアゴニストの結合により間接的に活性化することができるアデニルシクラーゼにより制御される。cAMPの分解は、グアノシン3',5'-サイクリック一リン酸(cGMP)の分解をも制御するホスホジエステラーゼ(PDE)イソ酵素群により制御される。今日までのところ、この群の7つのメンバー(PDE I-VII)が記載されており、これらの分布は組織から組織へと変化する。これは、PDEイソ酵素の特定のインヒビターが異なる組織中でcAMPの異なる増加を達成することができることを示唆している(PDEの分布、構造、機能および調整の概説については、Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155およびNicholson et al (1991) TIPS, 12: 19-27参照)。
炎症性白血球中でのcAMPの増加は、それらの活性化の阻害へと導くという明らかな証拠がある。さらに、気道平滑筋中でのcAMPの増加は、鎮痙性効果を有する。これらの組織中で、PDE IVはcAMPの加水分解において主要な役割を果たす。したがって、PDE IVの選択的インヒビターが喘息などの炎症性疾患において、抗炎症効果および気管支拡張効果の両方を達成することにより、治療効果を有することを期待することができる。
PDE IVインヒビターの設計は、合成された潜在的PDE IVインヒビターの多くが、効能に欠け、および/または非選択的な方法で2種以上のタイプのPDEイソ酵素を阻害することが可能であったという点で、今日まで成功が限られてきた。選択作用の欠如は、インビボのcAMPの広汎な役割に与えられた特別の問題であり、そして必要なものは、PDE IVに対しては阻害作用を有するが、他のPDEイソ酵素に対してはほとんどまたは全く作用しない、効力ある選択的PDE IVインヒビターである。
そこで、我々は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズは、そのメンバーが他のPDEイソ酵素にほとんどまたは全く阻害作用を持たない濃度で効力あるPDE IVインヒビターであることを見出した。これらの化合物は、単離されたPDE IV酵素を阻害し、また、単離された白血球中でcAMPを増加させる。したがって、本発明の化合物は、医学において、特に喘息の予防および治療において用いられる。
したがって、本発明の一つの観点によれば、我々は、式(1)の化合物
[式中、
=W-は、(1)=C(Y)-[ここで、Yはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa基であり、Xは-O-、-S(O)m-(mはゼロ、または1または2の値の整数である)、または-N(Rb)-(Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である)であり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である]であるか、あるいは(2)=N-であり;
Lは、-XR(Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基である)、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R8(R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である)、-CONR9R10(R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義したものと同様である)、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、nはゼロまたは1の整数であり;
Zは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基、または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、ここでR3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基であり;
R4は、-XaL1R12基(XaはXの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12は水素原子、または環式脂肪族基、複素環式脂肪族基、或いは酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基である)、-Alk1R12基(Alk1は、1つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分岐状アルケニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または複素原子含有基である)、-CH2L1R12a基(R12aはR12で定義したものと同様であるが、水素ではない)、-XaR12a基、または-C(Xb)R12a基(Xbは酸素原子またはイオウ原子である)であり;
R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでpはゼロまたは1、2または3の整数であり、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり;
R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり;
R7は、水素原子、フッ素原子またはORc(ここで、Rcは水素原子、任意に置換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である);あるいは、Zは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、または基=CH(L1)n-R12である]、
およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを提供する。
式(1)のある化合物は、基L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の性質に依存して1つ以上のキラル中心を有し得ることがわかる。1つ以上のキラル中心が存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することができ、本発明は全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を包含するそれらの混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
Lが-(C(R11)=C(R1)(R2)基であり、および/またはZが基-C(R4)=C(R5)(R6)基である式(1)の化合物は、基R1、R2、R4、R5、R6およびR11の性質に依存して幾何学異性体として存在してもよく、本発明は全てのこのような異性体およびその混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
式(1)の化合物において、=W-が=C(Y)-であり、Yがハロゲン原子である場合、Yは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-であり、Yが-XRaである場合、Raは例えば水素原子であるか、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、例えば任意に置換されたC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基であってもよい。Ra基上に存在してもよい任意の置換基としては、1以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子などが挙げられる。特別なRa基としては、例えば-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3または-CCl3基が挙げられる。
式(1)の化合物において、=W-が基=C(Y)-(Yは-N(Rb)である)である場合、=W-は、=C(NH2)-、=C(NHCH3)-または=C(NHC2H5)-基であってよい。
式(1)の化合物において、Xは、酸素原子、硫黄原子、あるいは基-S(O)-、-S(O)2-、-NH-またはC1-6アルキルアミノ、例えばC1-3アルキルアミノ、例えばメチルアミノ[-N(CH3)-]基またはエチルアミノ[-N(C2H5)-]基などであってよい。
式(1)の化合物において、Y、R、R1、R2またはRbで表されるアルキル基としては、1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基が挙げられる。特別な例としては、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などが挙げられる。これらの基上の任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、あるいは-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10または-CN基から選択された1つ、2つまたは3つの置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、R、R1またはR2で表されるアルケニル基としては、1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルケニル基が挙げられる。特別な例としては、エテニル、プロペニル-1および2-メチルプロペニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2で表されるアルキニル基としては、1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルキニル基が挙げられる。特別な例としては、エチニル基およびプロピニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2が、アルコキシ基またはアルキルチオ基である場合、それは、例えば1つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキルチオ基であってもよい。特別な例としては、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基など、あるいはC1-3アルキルチオ基、例えばメチルチオまたはエチルチオ基などが挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1およびR2が、それらが結合するC原子と一緒になって連結し、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する場合、この基は、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基など、あるいは例えば1つまたは2つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された1つ、2つまたは3つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、Rが任意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である場合、それは、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基、あるいは例えば1つまたは2つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された1つ、2つまたは3つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、R7がORcである場合、それは、例えばヒドロキシル基;あるいは基-ORcであり、ここで、Rcは、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C2-6アルケニル基、例えばエテニルまたは2-プロペニル-1基など、C1-3アルコキシC1-3アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル基など、C1-6アルカノイル基、例えばC1-3アルカノイル基、例えばアセチル基など、あるいはホルミル[HC(O)-]、カルボキシアミド(CONR12R12a)またはチオカルボキシアミド(CSNR12R12a)基であり、各例示において、R12およびR12aは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などである。このようなRc、R12またはR12a基上に存在してもよい任意の置換基としては、アルキル基R6またはR7について後述するものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R3、R6またはR7で表されるアルキル基としては、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基などが挙げられる。これらの基上に存在してもよい任意の置換基としては、1以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などが挙げられる。
R1またはR2が、-CO2R8、-CONR9R10または-CSNR9R10基である場合、それは、例えば、-CO2H、-CONH2または-CSNH2基であるか、あるいはR8、R9およびR10が存在する場合の基-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10、-CONHR10または-CSNHR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、または1-または2-ナフチル基、あるいはC6-12アリールC1-3アルキル基、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基である。これらのアリール基上に存在してもよい任意の置換基としては、基Arについて後述するR13置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、R4が連結基L1を含む場合、L1は任意の二価の連結基であってもよい。L1基の特別な例としては、式-(Alk2)r(Xa)s(Alk3)t-の基が挙げられ、式中、Alk2およびAlk3の各々は、1つ以上、例えば1つ、2つまたは3つのヘテロ原子、あるいは炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり、Xaは、すでに定義されたものと同様であり、rは、ゼロまたは1の整数であり、tは、ゼロまたは1の整数であり、sは、ゼロまたは1の整数であり、ただし、r、sまたはtの1つがゼロである場合、残りの少なくとも1つは1の整数であり、L1が-Xaに隣接し、かつsが1の整数である場合、rもまた1の整数である。
Alk2またはAlk3鎖を中断することのできるヘテロ原子としては、例えば-O-原子または-S-原子が挙げられる。炭素環基としては、例えばシクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、あるいはシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。Alk2またはAlk3を中断することのできる特別なヘテロ原子含有基としては、酸素-、硫黄-または窒素-含有基、例えば-S(O)-、-S(O)2-、-N(Rb)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRb)-、-CON(Rb)-、-CSN(Rb)-、-N(Rb)CO-、-N(Rb)CS-、-SON(Rb)-、-SO2N(Rb)-、-N(Rb)SO-、-N(Rb)SO2-、-N(Rb)SO2N(Rb)-、-N(Rb)SON(Rb)-、-N(Rb)CON(Rb)-または-N(Rb)CSN(Rb)-基が挙げられる。鎖Alk2またはAlk3が2つ以上のヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基で中断されている場合、このような原子または基は互いに隣接し、例えば基-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-または-O-CONH-を形成し得ることがわかる。
Alk2またはAlk3鎖上に存在してもよい任意の置換基としては、基R1がアルキル基の場合について上記したものが挙げられる。
基L1において、Alk2またはAlk3が存在する場合の特別な例としては、任意に置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは1、2または3つの、上記で定義したようなヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断されている。
連結基L1の特別な例としては、例えば-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2N(Rb)CH2−、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(Rb)-、-CH2OCH2O-、-CH2COCH2-、-(CH2)2COCH2-または-CH2CON(Rb)-が挙げられる。
特別なR4基としては、-XaAlk2R12基、例えば-OAlk2R12基、-OAlk2XaR12基、-CH2Alk2XaAlk3R12a基、または-OR12a基を挙げることができる。
R4において基R12またはR12aが存在する場合、それは、C3-8環式脂肪族基またはC3-8複素環式脂肪族基であってもよい。環式脂肪族基としては、例えば任意に置換されたC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル基、例えば任意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3−シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などを例示することができる。ヘテロ環式脂肪族基としては、例えば1つまたは2つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-基を含む、任意に置換されたC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル基、例えば任意に置換されたピロリジニル、ジオキソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、1,4-ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニルまたは2-ピラゾリニル基を例示することができる。環式脂肪族基または複素環式脂肪族基上に存在してもよい任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された1つ、2つまたは3つの置換基を例示することができる。
あるいは、R12またはR12aは、任意に1つ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式アリール基(以下により詳しく説明される)であってもよい。
R4においてAlk1鎖が存在する場合、それは、例えば1つまたは2つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-基を含む、任意に置換されたC2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル鎖、炭素環式基またはヘテロ原子含有基であってもよい。このような鎖の特別な例としては、鎖Alk2またはAlk3に関して上述したものを挙げることができる。
式(1)の化合物において、基R5、R12またはR12aにより表される単環式または二環式アリール基としては、例えば任意に置換されたC6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-または2-ナフチル、インデニル、あるいはイソインデニル基が挙げられる。
単環式または二環式アリール基が、1つ以上のヘテロ原子を含有する場合、それは、例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された1、2または3以上のヘテロ原子を含有する、任意に置換されたC1-9、例えばC3-9ヘテロアリール基であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基は、例えば単環式または二環式ヘテロアリール基であってもよい。単環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された1、2、3または4つのヘテロ原子を含有する、例えば5員環または6員環のヘテロアリール基が挙げられる。
R5、R12またはR12aで表されるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、N-エチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジミル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
R5、R12またはR12aで表されるヘテロアリール基は、環炭素または適当であるならば環ヘテロ原子を介して、式(1)の分子の残りと結合していてもよい。したがって、例えばヘテロアリール基がピリジル基である場合、それは、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル基であってもよい。ヘテロアリール基がチエニル基である場合、それは、2-チエニルまたは3-チエニル基であってもよく、同様に、それがフリル基である場合、それは、2-フリルまたは3-フリル基であってもよい。
式(1)の化合物において、ヘテロアリール基が窒素含有ヘテロ環である場合、それは、第4級塩、例えばN-アルキル第4級塩を形成することができ、本発明は、このような塩まで拡張するものと理解されるべきである。したがって、例えば基Arがピリジル基である場合、ピリジニウム塩、例えばN-アルキルピリジニウム塩、例えばN-メチルピリジニウムなどを形成することができる。
式(1)の化合物において、r5、R12またはR12aで表されるアリールまたはヘテロアリール基は、それぞれ1、2または3つ以上の置換基[R13]により任意に置換されていてもよい。この置換[R13]は、原子または基R14または-Alk4(R14)mから選択することができ、ここでR14は、ハロゲン原子、アミノ(-NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-C(O)R8a(R8aは、R8で先に定義したものと同様である)、-CHO、-SO3H、-SO2R8a、-SO2HN2、-SO2N(R8a)(R9a)(R9aは、R8aで先に定義したものと同様であり、R8aと同一であっても異なっていてもよい)、-CONH2、-CON(R8a)(R9a)、-NHSO2R8a、-N(R8b)SO2R8a、-N[SO2R8a]2、-NHSO2(R8a)(R9a)、-N(R8b)SO2(R8a)(R9a)(R8bは、R8aで先に定義したものと同様であり、R8aと同一であっても異なっていてもよい)、-NHCONH2、-NHCON(R8a)(R9a)、-N(R8b)CONH2、-N(R8b)CON(R8a)(R9a)、-NHCSNH2、-NHCSN(R8a)(R9a)、-N(R8b)CSN(R8a)(R9a)、-N(R8b)CSNH2、-NHCSNH(R8a)、-N(R8a)CSNH(R8b)、-NHC(O)H、-N(R8b)C(O)H、-NHC(O)R8a、-N(R8b)C(O)R8a、-N[C(O)R8a]2、-N[CHO]2、-NHCO2H、-NHC(O)OR8a、-N(R8b)C(O)OR8a、-N(R8b)CO2H、-N[C(O)H]SO2H、-N[C(O)H]SO2R9a、-N[C(O)R8a]SO2H、-N[C(O)R8a]SO2R9a、-C(S)H、-C(S)R8a、-C(S)NH2、-C(S)NH(R8a)、-C(S)N(R8a)(R9a)、-NHC(S)H、-N(R8b)C(S)H、-N[C(S)H]2、-NHC(S)R8a、-N(R8b)C(S)R8a、-N[C(S)R8a]2、-N[C(S)H]SO2H、-N[C(S)R8a]SO2H、-N[C(S)H]SO2R9aまたは-N[C(S)R8a]SO2R9a基であり;Alk4は、1、2または3つの-O-原子、-S-原子、-S(O)z-(zは1または2の整数である)、あるいは-N(R7)-基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり;mはゼロ、あるいは1、2または3の整数である。
基-Alk4(R14)mにおいて、mが1、2または3の整数である場合、1つまたは複数の置換基R14は、-Alk4中のどの好適な炭素原子上に存在してもよいと理解されるべきである。2つ以上のR14置換基が存在する場合、これらは、同一であって異なってもよく、Alk4中の同一または異なる炭素上に存在してもよい。mがゼロであり、置換基R14が存在しない場合、Alk4で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になることは明らかである。
R14が置換アミノ基である場合、それは、基-NH[Alk4(R15)m](ここで、Alk4およびmは上記で定義した通りであり、R15は上記でR14に関して定義した通りであるが、置換アミノ、置換ヒドロキシルまたは置換チオールではない)、または基-N[-Alk4(R15)m]2(ここで、各-Alk4(R15)mは同一または異なる)であってもよい。
R14が、ハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
R14が、シクロアルコキシ基である場合、それは、例えばC5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などであってもよい。
R14が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、それぞれ基-OAlk1(R15)mまたは-SAlk4(R15)mであってもよく、ここで、Alk4、R15およびmは先に定義した通りである。
基R14で表されるエステル化カルボキシル基としては、式-CO2Alk5の基が挙げられ、ここでAlk5は、直鎖状または分岐状の、任意に置換されたC1-8アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル基など;C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまたは2-ナフチルメチル基など;C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル基など;C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基など;任意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基など;あるいはC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などである。Alk5基上に存在する任意の置換基としては、上記のR13置換基が挙げられる。
置換基R13中に、または置換基R13として鎖Alk4が存在する場合、それは、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは1、2または3つの-O-原子、-S-原子、-S(O)-、-S(O)2-基または-N(R7)-基により任意に中断されている。
R13により表される特に有用な原子または基としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチルなど、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、C1-6ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど、C1-6アルキルチオール基、例えばメチルチオールまたはエチルチオールなど、C1-6アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、C5-7シクロアルキル基、例えばシクロペンチルなど、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシなど、ハロC1-6アルキル基、例えばトリフルオロメチルなど、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、アミノ基(-NH2)、アミノC1-6アルキル基、例えばアミノメチルまたはアミノエチルなど、C1-6ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基(-OH)、ホルミル基[HC(O)-]、カルボシキル基(-CO2H)、-CO2Alk5基(Alk5は上記で定義した通りである)、C1-6アルカノイル基、例えばアセチルなど、チオール基(-SH)、チオC1-6アルキル基、例えばチオメチルまたはチオエチルなど、スルホニル基(-SO3H)、C1-6アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルなど、アミノスルホニル基(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル基、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルなど、アリールアミノスフホニル基、例えば任意に置換されたフェニルアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル基、例えば任意に置換されたベンジルアミノスルホニルなど、カルボキシアミド基(-CONH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなど、アリールアミノカルボニル基、例えばフェニルアミノカルボニルなど、スルホニルアミノ基(-NHSO2H)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなど、アミノスルホニルアミノ基(-NHSO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノなど、アリールアミノスルホニルアミノ基、例えばフェニルアミノスルホニルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基、例えばアセチルアミノメチルなど、あるいはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボキシアミノまたはt-ブトキシカルボニルアミノなど、チオカルボキシアミド基(-CSNH2)、C1-6アルキルアミノチオカルボニル基、例えばメチルアミノチオカルボニルまたはエチルアミノチオカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニル基、例えばジメチルアミノチオカルボニルまたはジエチルアミノチオカルボニルなど、フェニルアミノチオカルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノなど、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノなど、アミノカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノカルボニルメチルアミノまたはアミノカルボニルエチルアミノなど、アミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノチオカルボニルメチルアミノまたはアミノチオカルボニルエチルアミノなど、ホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、チオホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばチオホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはチオホルミルエチルスルホニルアミノなど、C1-6アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばアセチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6チオアシルアミノスルホニルアミノ基、例えばチオアセチルアミノスルホニルアミノなどが挙げられる。
望ましい場合には、二つのR13置換基は、一緒になって連結し、環状基、例えば環状エーテル、例えばC2-6アルキレンジオキシ基、例えばエチレンジオキシなどを形成してもよい。
2つ以上のR13置換基が存在する場合、これらは必ずしも同一原子および/または基である必要がないと判断される。R13置換基は、式(1)の分子の残りに結合した環炭素から離れた環炭素のどれに存在してもよい。したがって、例えばR5、R12またはR12aで表されるフェニル基において、どの置換基も、分子の残りに結合した環炭素に対して2-、3-、4-、5-または6-位に存在してもよい。
式(1)の化合物において、エステル基、例えば基-CO2Alk5が存在する場合、これは、有利には、代謝的に不安定なエステルであってもよい。
式(1)の化合物中における特定の置換基の存在により、これらの化合物の塩を形成することができる。好適な塩としては、製薬上許容される塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネートまたはイセチオネートなど、アリールスルホネート、例えばp-トルエンスルホネート、ベシレートまたはナプシレートなど、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸、枸櫞酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩など、および有機アミン塩、例えばモルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などが挙げられる。
式(1)の化合物のプロ薬物としては、インビボで代謝手段により、例えば加水分解、還元、酸化またはエステル交換により、式(1)の化合物へ変換可能な化合物、例えばエステル、アルコールまたはアミンが挙げられる。
本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上許容される塩、特に製薬上許容される酸付加塩が挙げられる。
式(1)の化合物において、基=W-は、好ましくは=C(Y)-基であり、ここでYは、-XaR1基であり、-Xa-は、特にR1が任意に置換されたエチル基、またはとりわけ任意に置換されたメチル基であるときは、-O-である。R1基上に存在してもよい特に有用な置換基としては、1、2または3つのフッ素または塩素原子が挙げられる。
式(1)の化合物において、基Xは、好ましくは-O-である。
式(1)の化合物の特に有用な群は、式(2):
(式中、R2は任意に置換されたシクロアルキル基であり;Zは式(1)で定義されたものと同様である)で表される化合物、その塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
式(1)または(2)の化合物において、基R3は、好ましくは水素原子またはC1-3アルキル基、特にメチル基である。
式(1)または(2)の化合物において、R4は、好ましくは(1)XaL1R12基であり、特にXaは酸素原子であり、L1はAlk2であり、かつR12は水素原子またはアリール基であるか、或いは(2)-XaR12a基であり、特にR12aは環式脂肪族基である。
このようなR4基の特別な例としては、任意に置換されたアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェノキシまたはフェナルコキシ基を例示できる。このような基としては、任意に置換された、エトキシ、n-ロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、メトキシエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシ基を挙げることができる。
式(1)または(2)の化合物において、R5は、好ましくは任意に置換されたフェニル基、特に1つまたは2以上のR13基で任意に置換されたフェニル基であり、特に、2-または3-モノ置換または2,6-ジ置換フェニル基である。特別な置換基としては、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素原子など、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、-NHCOR8a基、-NHCONHR8a基および-NHSO2R8a基を挙げることができる。
特別なR5基としては、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ハロアルキルフェニル基、例えば2-トリフルオロアルキルフェニルなど、2-ハロフェニル、例えば2-フルオロフェニル、2-クロロフェニルまたは2-ブロモフェニルなど、3-ハロフェニル、例えば3-ブロモフェニルなど、2,6-ジハロフェニル、たとえば2,6-ジフルオロフェニルまたは2,6-ジクロロフェニルなど、および2,6-ジアルコキシフェニル、例えば2,6-ジメトキシフェニルなどを挙げることができる。
式(1)および(2)の化合物において、他の特に有用なR5基としては、1または2以上のR13基、特にハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子など、ニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、-NHCONR8a基、-NHCONHR8a基または-NHSO2R8a基で任意に置換された、2-、3-および4-ピリジニル基、チエニル基、例えば2-チエニルなど、またはピリミジニル基、特に2-ピリミジニルなどを挙げることができる。
本発明に係る特に有用な化合物は:
(±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシエチル]ピリジン;
(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロピルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-シクロヘキシルメトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メトキシエトキシエチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル]ピリン;
4-[2(R)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルブト-3-エニル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルチオエチル]ピリジン、
およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
本発明に係る化合物は、PDE IVの選択的かつ効力ある、経口的に活性なインヒビターである。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載した試験により簡便に決定することができる。
したがって、本発明に係る化合物は、望ましくない炎症反応または筋肉痙攣(例えば膀胱または消化器官平滑筋の痙攣)が起こり、cAMPレベルの増加が予想される、人または動物の疾患の予防または治療に特に用いられ、炎症を防止または軽減し、かつ筋肉を弛緩させる。
本発明に係る化合物が向けられる特別な用途としては、喘息、特に喘息と関連した炎症肺、嚢泡性線維症の予防および治療、または炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性および悪性増殖性の皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸障害症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再発狭窄症および関節硬化症の治療が挙げられる。
また、本発明の化合物は、感覚ニューロン中のcAMPを増加させることにより、神経性炎症を抑えることもできる。したがって、本化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性を有する。
また、本発明の化合物は、リンパ球中のcAMPを増加させ、これにより免疫に基づく疾患、例えば慢性関節リウマチ、膠着性脊椎炎、移植組織片拒絶反応および移植片対受容者疾患において、望ましくないリンパ球活性化を抑えることもできる。
また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低減することもでき、したがって、分泌過多と関連した状態を治療するために用いることができる。
本発明の化合物は、免疫性または感染性刺激に応答した炎症細胞によるサイトカイン合成を抑えることができる。したがって、本化合物は、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子(TNF)などが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウィルスで誘発された敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。また、本発明の化合物は、サイトカインに起因する炎症および発熱を抑えることができ、したがって、例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節炎などの疾患で生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性の治療において有用である。
細菌、真菌またはウィルス感染、あるいはガンなどの疾患におけるサイトカイン、例えばTNFなどの生産過多は、悪液質および筋衰弱に導く。本発明の化合物は、これらの症状を改善することができ、結果としてライフオブクオリティーを増進させる。
また、本発明の化合物は、脳のある領域でcAMPを増加させることもでき、これにより、鬱病および記憶損傷を阻止(中和)することができる。
本発明の化合物は、ある腫瘍細胞中での細胞増殖を抑えることができ、したがって、正常組織の腫瘍成長および侵入を予防するために使用することができる。
疾患の予防および治療のために、本発明に係る化合物は、製薬組成物として投与することができ、本発明の更なる観点によれば、我々は、式(1)の化合物を1以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬組成物を提供する。
本発明に係る製薬組成物は、経口、頬内、腸管外、鼻腔内、局所または直腸投与に好適な形態、あるいは吸入法または通気法による投与に好適な形態をとることができる。経口投与に適した形態が特に有用である。
経口投与のために、製薬組成物は、製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、前ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウムなど);滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカなど);崩壊剤(例えば、ポテトスターチまたはグリコール酸ナトリウムなど);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)を用いて従来の方法により調製された、例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、この分野で公知の方法により被膜することができる。経口投与のための液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、あるいはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。このような液状製剤は、製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤を用いて従来の方法により調製することができる。これらの製剤は、適切なように、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための製剤は、成人または小児使用のために、および/または活性化合物の制御された放出を与えるのに好適に処方することができる。
頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
式(1)の化合物は、注射、例えば濃縮塊注射、または注入による腸管外投与のために処方してもよい。注射のための調製物は、例えばガラスアンプルなどの単位用量形態、または例えばガラスバイアルなどの多数用量容器で提供することができる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液などのような形態をとってもよいし、処方用物質、例えば懸濁剤、安定剤、保存剤および/または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用する前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成するための粉末状形態であってもよい。
上述した調製物に加えて、式(1)の化合物は、デポー剤としても処方できる。このような長期間作用する調製剤は、移植または筋肉内注射により投与することができる。
鼻腔投与または吸入法による投与のために、本発明に係る用途のための化合物は、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスあるいはガス混合物を使用して、加圧パックまたは噴霧器のためのエアゾールスプレーの形態で送出することが好都合である。
組成物は、望まれるなら、活性成分を含む1以上の単位用量形態を含有できるパックまたはディスペンサー装置で供給してもよい。このパックまたはディスペンサー装置には、投与に関する指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物、および治療すべき患者の状態に依存して変化する。しかし、一般的に、一日の投与量は、経口または頬内投与については約100ng/kg体重〜100mg/kg体重、例えば約0.01mg/kg体重〜40mg/kg体重、腸管外投与については約10ng/kg体重〜50mg/kg体重、および鼻腔投与あるいは吸入法または通気法による投与については約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲であってもよい。
本発明に係る化合物は、以下の方法により製造することができる。記号L、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、ZおよびXは、以下の式中で用いられる場合、別に指摘しない限り、式(1)に関して上記したそれらの基を表すと理解されるべきである。以下に記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ基またはアルデヒド基などは、これらが最終生成物中で望まれる場合は、これらが望ましくない反応に関与するのを回避するために保護が必要なことがある。従来の保護基を、標準的な慣行に従って用いることができる(例えば、Green, T.W.の"Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, (1981)参照)。
したがって、本発明の更なる観点によれば、Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、R11が水素原子またはメチル基である一般式(1)の化合物は、式(3)
(式中、R11は上記のとおりである)の化合物を、オレフィン化剤とカップリングさせることで製造することができる。
オレフィン化剤の特別な例としては、ホスホニウム塩、例えば(R1)(R2)CHP(D)3Hal(ここで、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などであり、Dは任意に置換れたアルキル基、例えばメチル、またはアリール基、特にフェニル基である);ホスホラン(R1)(R2)C=P(D)3;リン酸エステル(DO)2P(O)CH(R1)(R2);またはシラン誘導体、例えば式(D)3SiC(R1)(R2)、例えばトリアルキルシラン、例えば(CH3)3SiC(R1)(R2)などが挙げられる。
上記の反応で用いる塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム化合物、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、あるいはアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどが挙げられる。
反応は、好適な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒、例えばアルキルスルホキシド、例えばメチルスルホキシドなど、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホラストリアミドなど;非極性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど、あるいは芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;あるいは極性のプロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの中で行うことができる。好ましくは反応は、低温で、例えば約-78℃〜約室温で行われる。
この反応に用いられるオレフィン化剤は、公知の化合物であるか、または公知化合物を製造するのに用いられるのと同様の試薬および条件を用いて、公知の出発材料より製造できる。例えば、ホスホランは、ホスホニウム塩を上述のタイプの塩基と反応させることで現場で製造できる。もう一つの例では、リン酸エステルは、Arbuzov反応に記載されたように、ハロゲン化物(R1)(R2)CHHalをホスファイト(D)3Pと反応させることで製造できる。シラン誘導体は、ハロシラン(D)3SiHalを、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドを、溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温で、例えば約-10℃で反応させることで製造できる。
本発明の更なる観点によれば、Lが基-C(R11)=C(R1)であり、R1が任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である式(1)の化合物は、式(3)の中間体と有機金属試薬との反応後、対応するアルコールの脱水により製造することもできる。
有機金属試薬の例としては、有機リチウムR2Liまたは有機マグネシウムR2MgHal試薬が挙げられる。有機金属試薬との反応は、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、または例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温、例えば-10℃〜室温で行うことができる。脱水反応は、酸、例えば有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
R11がメチル基である式(3)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を、有機金属試薬、例えばメチルリチウムまたはCH3MgHalなどと、先に記載した条件を用いて反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガンを用いて酸化することにより製造することができる。
R11が水素原子である式(3)の中間体は、式(4)
(式中、Pは保護されたアルデヒド基、例えばジオキサニル基である)の保護化アルデヒドを、例えばトリフルオロ酢酸またはp-トルエンスルホン酸と、溶媒、例えばアセトン、または溶媒の混合物、例えばクロロホルムおよび水の存在下で、酸加水分解を用いて反応させることにより脱保護することで製造できる。
式(4)の中間体は、Lが-XR基である場合、以下の一般的反応を用いて、例えばZがハロゲン原子である化合物からの基Zの処理および合成を含んで、調製することができる。保護アルデヒド基Pは、このような合成の初めに、例えば好適なジオール、例えば1,3-プロパンジオールなどを用いて、酸触媒、例えば4-トルエンスルホン酸などの存在下で、溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエンなど中で、高められた温度で、例えば還流温度で、Pが-CHOである化合物とアルデヒド保護基との反応により形成できる。
本発明のさらなる観点によれば、Zが-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、かつR4が-OL1R12またはOR12a基である式(1)の化合物は、式(5)
(式中、Lは式(1)の化合物で定義したとおりである)のアルコールを、試薬R12L1L2またはR12aL2(ここで、L2は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子またはヨウ素原子である)と、塩基を用いて、高められた温度で、もし必要ならば触媒、例えばテトラフルオロホウ酸(HBF4)の存在下で反応させて製造できる。
好適な塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化物、例えば水酸化カリウムなど;有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウム塩基など、および水素化物、例えば水素化リチウムおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応は、不活性有機溶媒中、例えばメチルスルホキサイド中などで行なうことができる。
式(1)の化合物は、ZおよびLが完全に定義したものである場合、式(5)のアルコールと式R12L1OHのアルコールの脱水反応によっても製造することができる。
反応は、酸触媒、例えば硫酸などの存在下、または活性剤、例えばジエチルアゾジカルボン酸エステル(EtO2C-N=N-CO2Et)およびホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、高められた温度、例えば還流温度で行なうことができる[例えば、Mitsunobu, O., Synthesis, (1981), 1参照]。
本発明に係る方法の他の例において、上記でまさに説明した式(1)の化合物は、式(5)のアルコールとオキソニウムイオン(R12)3O+との反応によって製造することができる。オキソニウムアニオン(R12)3O+は、銀塩、例えば四弗化ホウ酸銀(AgBF4)または六弗化アンチモン酸銀(AgSbF6)などの存在下で、化合物R12X(Xはハロゲン原子である)をエーテル(R12)2Oで処理して形成することができる。
式(5)(R3は式(1)の定義と同様であるが、フッ素原子ではない)の中間体は、式(6)
のケトンまたはアルデヒドを、有機金属試薬(R7)(R6)R5CM(Mは金属原子、例えばリチウム原子)と、溶媒中、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルの中で、低温、例えば約-70℃〜室温で反応させて製造することができる。
試薬(R7)(R6)R5CMは、公知化合物であるか、または、好ましくは上記工程中にその場で、化合物Alk6CH2Mまたは[Alk6]2NM(Alk6は、アルキル基、例えばn-プロピルまたはi-プロピル基などである)を化合物(R7)(R6)R5CHと、上記の反応条件を用いて反応させて製造することができる。
試薬(R7)(R6)R5CHは、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられるのと類似の方法によって、公知出発材料から製造することができる。
R3が水素原子である式(6)の中間体は、式(7)
(式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などである)の化合物を、有機金属試薬、例えばn-ブチルリチウムなどと、溶媒中、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなどの中で、低温、例えば-60℃未満で反応させることにより製造できる。
R3がアルキル基である式(6)のケトンは、式(6)のアルデヒドを、有機金属化合物、例えば有機リチウム化合物R3Li、またはグリニャール試薬R3MgBrなどと、溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの中で、低温、例えば約-55℃〜0℃で反応させ、次いで得られたアルコールを酸化試験、例えば酸化マンガン(IV)で酸化させて製造することができる。
LがXR基である式(1)の化合物は、式(7a)
の対応する化合物を、化合物RHal(式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素または塩素原子などである)を用いて、必要な場合には、塩基、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど、またはアルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシドなどの存在下で、双極性非プロトン性溶媒中、例えばアミド、例えば置換アミド、例えばジメチルホルムアミドなどの中で、周囲温度またはそれ以上、例えば40℃〜50℃でアルキル化して製造することもできる。
式(7)および(7a)の中間体は、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられるのと類似の方法によって、公知出発材料から製造することができる。
-W=が-N=であり、R3が水素原子である式(6)の中間体は、式(8)
の化合物から、順次に還元および酸化することで製造することができる。
最初の還元は、例えば水素化リチルムアルミニウムによって、アルコール類似体を与える。これは、次いで例えば二酸化マンガンなどにより酸化されて、式(6)の化合物が得られる。
Lが-XR基であり、Xが-O-、-S-または-NH-である式(8)の化合物は、式(9)
(Halはハロゲン原子、例えば、臭素、塩素または要素原子など)のハロゲン化物を、化合物RXH(式中、Xは、-O-、-S-または-NH-である)と、塩基の存在下で反応させて製造することができる。
この反応に用いられる塩基としては、室温からそれ以上、例えば80℃の温度にある、溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなど中の水素化物、例えば水素化ナトリウムなど、または有機金属塩基、例えばブチルリチウムなどが挙げられる。
式(9)の中間体は、式(10)
の公知の酸を、亜酸化窒素(これは、亜硝酸ナトリウムと、酸、例えば硫酸または臭化水素酸との反応により、その場で生成させる)と反応させて、ジアゾニウム塩を得て製造することができる。続いて、これをハロ酸、例えば臭化水素酸、塩化水素酸またはヨウ化水素酸などと、必要に応じて、対応するハロゲン化銅(I)(CuBrまたはCuI)またはハロゲンBr2、Cl2またはI2の存在下で反応させることができる。
特別な脱離基L2としては、例えばハロゲン原子、例えば臭素、ヨウ素または塩素原子など、およびアルキルスルホネート、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどが挙げられる。特別な錫試薬としては、例えば式Sn(R15)3中のR15がメチル基である化合物が挙げられる。
本発明の更なる観点によれば、Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R4が-SL1R12または-SR12a基(R12aはアリール基)である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、(1)テトラメチルチオ尿素Me2NC(=S)NMe2の存在下で、化合物R12L1L2(L2はHalである)と、次いで水素化ナトリウムと反応させるか、または(2)化合物-SR12a(R12aはアリール基である)と、トリブチルホスフィン(Bu3P)およびN-(アリールチオサクシンイミド)の存在下で、不活性溶媒中、例えば芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはキシレンの中で、高められた温度で反応させて製造することができる。
本発明の更なる観点によれば、Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R4が-SL1R12または-SR12aである式(1)の化合物は、式(11)
(式中、L2はハロゲン原子、硫酸エステルまたはスルホン酸エステルである)の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと、必要に応じて、塩基、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデク-7-エン(DBU)またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの存在下、溶媒中、例えば芳香族溶媒、例えばベンゼンなどの中で反応させて製造することができる。
L2がHal、例えば塩素原子である式(11)の中間体は、式(5)の中間体を、ハロゲン化剤、例えば塩素化剤、例えば塩化チオニル(SOCl2)またはオキシ塩化燐(POCl3)などを用いて、芳香族溶媒中、例えば芳香族アミン、例えばピリジンなどの中でハロゲン化して製造することができる。Lが塩素原子である式(11)の中間体は、溶媒中、例えばジエチルエーテルなど中の式(5)のアルコール溶液中に、反応温度を0℃〜室温の間に維持しながら塩化水素ガスを吹込むことによっても製造することができる。
Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3およびR6が水素原子であり、R4が-SL1R12である式(1)の化合物は、式(12)
の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウムなどの存在下で、溶媒中、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの中で反応させて製造することができる。
式(12)の中間体は、化合物HalCH(R5)(R7)(Halは、ハロゲン原子、例えば塩素原子である)を、式(6)のアルデヒドと、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウムなどを用いて反応させ、次いで得られたアルコールを、酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて、溶媒、例えばピリジンの存在下で脱水して製造することができる。
本発明に係る他の例において、R4が-OC(O)L1R12基である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、カルボン酸R12L1CO2Hまたはその活性誘導体、例えばハロゲン化アシル、例えば塩化アシルなどで、必要に応じて、触媒、例えば酸触媒、例えば硫酸の存在下でエステル化して製造することができる。
本発明に係る更に他の例において、R4が-OC(O)NH(L1R12)または-OC(S)NH(L1R12)である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、イソシアネートR12L1N=C=OまたはイソチオシアネートR12L1N=C=Sと、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの中で反応させて製造することができる。化合物R12L1N=C=OまたはR12L1N=C=Sは、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられる試薬および条件を用いて調製することができる。R12L1N=C=Sが入手できない場合、R4が-OC(S)NH(L1R12)である式(1)の化合物は、R4が-OC(O)NH(L1R12)である式(1)の化合物を、チア化剤、例えばLawesson剤(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)を用いて、芳香族溶媒、例えばキシレンまたはトルエンなど中で相互転換することにより製造できる。
Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3が水素原子であり、R4が-NH(L1R12)である)である式(1)の化合物は、式(13)
のイミンを、試薬CH(R5)(R6)(R7)と、塩基、例えば有機金属、例えばn-ブチルリチウムの存在下で、溶媒中、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの中で反応させて製造することができる。
式(13)の中間体は、式(6)のアルデヒドを、アミンR12L1NH2と、溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で、室温から還流温度で、必要に応じて、乾燥剤、例えば3Åモレキュラーシーブの存在下で、縮合させて製造することができる。
本発明の更なる観点によれば、R4が基-C(O)L1R12である式(1)の化合物は、式(14)
のニトリルを、有機マグネシウム試薬と反応させ、次いで加水分解することで製造することができる。
有機マグネシウム試薬の例としては、化合物R12L1MgHal(Halはハロゲン原子、例えば塩素原子である)を挙げることができる。反応は、溶媒中、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランの中で行なうことができる。
式(14)の中間体は、式(15)
のニトリルを、化合物HalCH(R5)(R6)(R7)と、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn-ブチルリチウムなどの存在下で反応させて製造することができる。
本発明の更なる観点によれば、Lが-XRである式(1)の化合物は、式(16)
の化合物のアルキル化によって製造することができる。
この反応は、式(6)の中間体を与えるための式(7)の中間体のアルキル化について上述したように行なうことができる。
式(16)の中間体は、式(17)
(式中、Pは保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノ基である)の対応する保護された化合物から、従来の手法[Green, T. W.ibid参照]を用いて得ることができる。したがって、例えば、Pがt-ブチルジメチルシリルオキシ基である場合、要求される水酸基は、保護された中間体を弗化テトラブチルアンモニウムで処理して得ることができる。式(17)の保護された中間体は、ここで説明した反応および適切に保護された中間体を用いた式(1)の化合物と類似の方法で調製することができる。
本発明の更なに他の観点によれば、Zが-C(R4)=C(R5)(R6)基である式(1)の化合物は、式(7a)のアルデヒドを、オレフィン化剤(R5)(R6)CHP(D)3Hal、(R5)(R6)C=P(D)3、(DO)2P(O)CH(R5)(R6)または(D)3SiC(R5)(R6)と、ここで式(3)の化合物からの式(1)の化合物の製造で上述したようにカップリングさせて製造することができる。
Lが基[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)であり、nがゼロであり、R1が式(1)の化合物で説明したものと同様であるが、-CO2R8、CONR9R10またはCSNR9R10基ではなく、R2がCO2R8またはCONR9R10である式(1)の化合物は、式(18)
(式中、Hal1はハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子である)の化合物を、ジアゾアルカンR1CHN2と反応させて対応するジアゾケトン誘導体を生成した後、これを、水、アルコールR8OH、アンモニア、または一級または二級アミン、および酸化銀で処理するか、銀ベンゾエートおよびトリエチルアミンで処理して製造することができる。
式(18)の中間体は、式(3)の中間体を、酸化剤、例えば過マンガン酸塩またはクロム酸を用いて酸化して、対応するカルボン酸を生成し、このカルボン酸をハライド試薬、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたは五臭化リンなどと反応させることにより製造できる。
Lが基-CH(R11)nCH(R1)(R2)である式(1)の化合物は、例えば、Lが基-CH(R11)=C(R1)(R2)である別の式(1)の化合物の相互変換(interconversion)により製造できる。例えば、触媒の存在下で水素を用いた水素化で製造できる。好適な触媒としては、金属、例えば不活性担体、例えば炭素または炭酸カルシウムなど上に任意に担持された白金またはパラジウムなど;ニッケル、例えばラニーニッケルなど、あるいはロジウムが挙げられる。この反応は、好適な溶媒中、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールなど、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、あるいはエステル、例えば酢酸エチルなどの中で、場合により、塩基、例えば3級有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、例えば周囲温で行うことができる。
あるいは、上記反応は、有機水素供与体および転移剤(transfer agent)を用いた転移水素化(transfer hydrogenation)により達成できる。好適な水素供与体としては、例えば酸、例えばギ酸など、ギ酸塩、例えばギ酸アンモニウムなど、アルコール、例えばベンジルアルコールまたはエチレングリコールなど、ヒドラジン、およびシクロアルケン、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどが挙げられる。転移剤は、例えば上述したような不活性担体上に任意に担持された遷移金属、例えばパラジウムまたは白金、ニッケル、例えばラニーニッケルなど、ルテニウム、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウムクロリド、あるいは銅であってもよい。この反応は、通常、周囲温度または高められた温度で、場合により溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、あるいは酸、例えば酢酸などの存在下で行うことができる。
他の例において、式(1)の化合物の置換モノシクロアリールまたはビシクロアリール基R5、R12およびR12aは、一般的に、式(1)の対応する未置換化合物と、R13を持つ求核性物質または求電子性物質を用いた適切な置換反応によって製造することができる。他の一般的方法において、式(1)の基R3および/またはR4は、従来の化学的手法を用いて他の基R3および/またはR4としてもよい。
例えば、R4が-OC(S)L1R12基である式(1)の化合物は、R4が-OC(O)L1R12基である対応する式(1)の化合物を、R4が-OC(O)NHL1R12基である式(1)の化合物からのR4が-OC(S)NHL1R12基である式(1)の化合物への相互転換で説明したようなチア化剤を用いて相互返還して製造することができる。
相互転換の他の例では、R5、R12およびR12aが-CH2NH2置換基を持つ式(1)の化合物は、R5、R12およびR12aがニトリル基を持つ対応する式(1)の化合物を、例えば複合水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、溶媒中、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルなどの中で還元して製造することができる。
更なる例では、R5、R12およびR12aが-NHCOR8a、-NHCONHR8a、-NHCON(R8a)2、-NHCSR8aまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を持つ式(1)の化合物は、R5および/またはR12が-NH2またはアルキルアミノ基を有する対応する化合物を、ハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、アルキルまたはアリールイソシアネートなど、或いはハロゲン化チオールと、塩基、例えば三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で反応させ、アシル化またはチオール化して製造することができる。
より更なる例では、R5、R12およびR12aがアルコキシ置換基を持つ式(1)の化合物は、R5、R12およびR12aがヒドロキシル基を有する対応する化合物を、化合物AlkHal(AlkはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基であり、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子である)と、塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの存在下で、双極性非プロトン性溶媒中、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドの中で、周囲温度以上で反応させ、アルキル化して製造することができる。
Zが基-C(R4)=C(R5)(R6)である式(1)の化合物は、Zが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3がヒドロキシル基であり、R7が水素原子である他の式(1)の化合物を、酸を用いて、高められた温度で脱水することすることにより製造することができる。
好適な酸としては、例えば、燐酸または硫酸、例えば4-トルエンスルホン酸を挙げることができる。反応は不活性有機溶媒中、例えばトルエンなどの中で、高められた温度、例えば還流温度で行なうことができる。
R3が弗素原子である式(1)の化合物は、R3がヒドロキシル基である対応する式(1)の化合物を、弗素化剤、例えばジエチルアミノサルファジクロロメタン(DAST)などと、溶媒、例えば塩素化溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で、低温、例えば約0℃で反応させて製造することができる。
式(1)の化合物のN-オキシドは、対応する窒素塩基を、酸化剤、例えば過酸化水素などを用いて、酸、例えば酢酸などの存在下で、高められた温度で、例えば約70℃〜80℃で酸化して製造することができる。
式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物を、適当な酸または塩基と、好適な溶媒中で、従来の手順を用いて反応させることにより製造できる。
式(1)の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これは対応するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の方法を用いて製造することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式(1)のエナンチオマーの混合物と、適当なキラル化合物、例えばキラル酸または塩基とを反応させることで製造できる。ジアステレオマーは、次いで、任意の好都合な手段、例えば結晶化などによって分離し、かつジアステレオマーが塩である場合には、目的のエナンチオマーを、酸または塩基で処理して回収することができる。他の分割工程において、式(1)のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーによって分離することができる。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例において、以下の略語が用いられる:DMFはジメチルホルムアミド;THFはテトラヒドロフラン;DMEはエチレングリコールジメチルエーテル;EtOAcは酢酸エチル;Et2Oはジエチルエーテル;RTは室温;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;CH2Cl2はジクロロメタン;tlcは薄層クロマトグラフィー;BuLiはブチルリチウム。
中間体1、2および10は、国際特許出願明細書No. WO 94/20446に説明されたように調製した。
中間体1
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
中間体2
a) (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン
以下の中間体は、中間体2a)と同様にして製造された。
b) (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン
中間体3
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアルコール
3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルアルコール(50g, 0.324mol)、シクロペンチルオキシブロミド(70ml, 0.648mol)、炭酸セシウム(72.83g, 0.222mol)、および沃化ナトリウム(5.63g, 0.037mol)より。クロマトグラフィ(Si2O; Et2OAc-C6H14、1:3)により、表題の化合物(25.782g)を得た。(実測値 C, 69.92; H, 8.18. C13H18O3 必要値 C, 70.25; H, 8.16)
中間体4
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルクロライド
乾燥Et2O(300ml)中の中間体3(10.0g, 45mmol)の溶液に、無水HClガスを吹き込み、攪拌された反応混合物を氷浴によって冷却した。反応後、出発材料が完全に無くなるまで、tlcで処理した。窒素を溶液に通し、過剰なHClを除去し、溶媒を、減圧下蒸発させた。Et2Oの更なる部分を追加し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を透明油として生成した。
中間体5
(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル
RTでN2下の、攪拌された乾燥DMF(200ml)中の中間体4(9.0g, 37.4mmol)の溶液に、DMF中のLiCN溶液(0.5M; 75ml, 37.5mmol)を加えた。LiCN溶液(8ml)の新たな部分を加える前に、混合物をRTで16時間攪拌し、攪拌を更に4時間維持した。DMFを蒸発させ、残留物を2M K2CO3溶液(150ml)で処理し、Et2O(3x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(60ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮乾固した。粗製生成物をクロマトグラフィー(Si2O;ヘキサン−Et2O, 3:1 (1000ml)、次いで7:3 (200ml))にかけ、表題の化合物(66.6g)を透明油として得た。
中間体6
(±)-2-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-Sピリジル)プロパン
乾燥DMF(2ml)中の中間体5(0.4g, 1.73mol)を、THF(10ml)中のLDA溶液[THF(10ml)中のジイソプロピルアミン(0.19g, 0.27ml, 1.9mmol)およびn-BuLi(ヘキサン中1.6M, 1.9mmol, 1.2ml)からその場で製造]に、-70℃で加えた。30分間攪拌した後、THF(1.0ml)中の冷却(-70℃)塩化ピコリル溶液[塩溶液からK2CO3で塩化ピコリル塩酸(0.3g, 2.6mmol)を遊離させて製造]を、カニューレで添加した。混合物を-70℃で2時間攪拌し、混合物を-70℃にて2時間攪拌し、一夜でRTまで温め、次いで10% NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNH4CH溶液(50ml)、K2CO3溶液(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー(Si2O; Et2O)にかけ、表題の化合物(0.374g)を透明粘性油として得た。
遊離塩基の一部(0.319g)を、EtOH(4ml)中に溶解し、濃硫酸(8滴)およびEt2Oを、溶液が曇るまで加えた。表題化合物の硫酸水素塩を、白色沈澱として得た。m.p. 146〜150℃、分解。
中間体7
(E)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]ピリジン
表題化合物は、国際特許出願明細書No. WO94/20455の実施例7bに記載されたように製造した。
中間体8
(E)-N-[3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)プロペノイル]-(1R)-10.2-ボルナンサルタム(Sultam)
表題の化合物は、国際特許出願明細書No. PCT/GB 94/02799の工程[(D)ii]に記載されたように製造した。
中間体9
N-[3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)ペンテノイル]-(1R)-10.2-ボルナンサルタム
ビニルマグネシウムブロミド(TNF中1.0M)(4.1ml, 4.1mmol)を、Et2O/THF(30ml, 4:1)中の攪拌された中間体8(1g, 1.86mmol)の溶液に、窒素下で-70℃で滴下した。反応後、tlc(EtOAc/ヘキサン, 1:1)を行ない、-20℃〜-30℃にて1.25時間後、混合物を10%NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を真空濃縮し、残留物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc/ヘキサン, 2:8)にかけて、表題の化合物を黄色固体として得た。
中間体10
3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン
表題の化合物は、国際特許出願明細書No. WO 94/20446に記載されたように製造した。
実施例1
a)(±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
濃硫酸(0.4g, 4mmol)を、ベンジルアルコール(15ml)中の中間体2a)(1.0g,3.2mmol)の溶液に加え、混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(20ml)および飽和NaHCO3溶液(15ml)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(15ml)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して黄色油を得た。残留物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 2:1)にかけて、表題の化合物(627mg)を無色油として得た。
以下の化合物は、実施例1a)の化合物と同様の方法により製造した。
b)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシエチル]ピリジン
中間体2a)(1.00g, 3.2mmol)および2-プロパノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; Et2O)にかけ、表題の化合物(1.03g)を、無色油として得た。
c)(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-エチル]ピリジン
中間体2a)(1.00g, 3.2mmol)およびシクロペンタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 2:1)にかけて、表題の化合物(719mg)を無色油として得た。
d)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキシ)エチル]ピリジン
中間体2a)(1.0g, 3.2mmol)および2-ブタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 2:1)にかけて、表題の化合物(906mg)を無色油として得た。
e)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロピルオキシ」エチル」ピリジン
中間体2a)(1,0g, 3.2mmol)および2-メチルプロパノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 3:1)にかけて、表題の化合物(845mg)を無色油として得た。
f)(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
中間体2a)(1.0g, 3.2mmol)およびシクロヘキシルメタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(498mg)を透明油として得た。
g)(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
中間体2a)(0.6g, 3.2mmol)およびシクロペンタノール(15ml)より。表題の化合物(478mg)を金色油として得た。
h)(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン
中間体2b)(1.0g, 2.6mmol)およびn-ブタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(600mg)を透明油として得た。
i) (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メトキシエトキシ)エチル]ピリジン
中間体2b)(1.0g, 2.6mmol)および2-メトキシエタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(6.96mg)を透明油として得た。
j)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル]ピリジン
中間体2b)(1.0g, 3.2mmol)およびエタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2;Et2O)にかけて、表題の化合物(854mg)を透明油として得た。
実施例4
(±)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルチオエチル]ピリジン
攪拌され氷浴で冷却された、乾燥THF(20ml)中の1-プロパンチオール(0.87g, 1.04mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M; 5.4ml)を滴下した。30分間攪拌した後、乾燥DMF(2ml)中の中間体7(1.0g)の溶液を加え、反応混合物を加熱して2日間還流した。冷却し、反応混合物をEtOAc(100ml)およびNH4Cl(100ml)間で分配した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン, 1:1)にかけて、表題の化合物(505mg)を透明でやや黄色の油として得た。
実施例5
N-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エチル]-1-プロピルアミン
乾燥Et2O(40ml)中のメチルピリジン(0.89g)の溶液に、-70℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6M)(5.7ml)を滴下した。乾燥Et2O(10ml)中のN-プロピル(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)メチルイミン(2.15g)[これは、CH2Cl2(20ml)中の中間体1(5g)の溶液とプロピルアミン(5ml)とを、3Åモレキュラーシーブの存在下、RTで一夜攪拌しながら反応させて製造した。ろ過して濃縮乾固し、イミンをほぼ無色の油として得た]を加え、-70℃で30分間攪拌し、次いで、-10〜0℃に2時間かけて温めた。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(10ml)でクエンチし、次いでEtOAc(100ml)および飽和NaHCO3(100ml)間に分配した。有機抽出物を、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、真空下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィ(SiO2; EtOAc、次いでMeOH-EtOAc, 1:9)で精製して表題の化合物(330mg)を透明褐色油として得た。
処方例
発明の化合物は、あらゆる好適な賦形剤を用いて、多くの形態の医薬上の使用のために処方することができる。したがって、例えば、経口使用のために、本発明の化合物、例えば実施例の化合物は、適切な重量(例えば50mg)の化合物を、トウモロコシ澱粉(50〜99%w/w)、無水コロイダルシリカ(0〜10%w/w)および有機または無機酸(1%w/w以下)と混合し、適当なサイズのカプセル、例えばサイズ3の白色不透明硬質ゼラチンカプセルに充填して、固体投与形態として処方することができる。望まれる場合には、同様の混合物を、加圧してタプレットとすることができる。
本発明に係る化合物の活性および選択性を、以下の試験において実証した。これらの試験において、略記FMLPはペプチドN-ホルミル-met-leu-pheを表す。
1. 単離酵素
本発明の化合物の効能および選択性を、以下のような別々のPDEイソ酵素を用いて決定した:
i. PDE I、ウサギ心臓
ii. PDE II、ウサギ心臓
iii. PDE III、ウサギ心臓、Jurkat細胞
iv. PDE IV、HL60細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組み換えPDE IV
v. PDE V、ウサギ肺、モルモット肺
ヒトPDE IVを暗号化する遺伝子は、ヒト単球からクローン化されている(Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678)。我々は、同様の手順を用いて、好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳組織および神経組織を含む多くの源からヒトPDE IV遺伝子をクローン化させた。これら遺伝子を、誘導ベクターを用いて、酵母中にトランスフェクションし、PDE IVの生化学的特性を有する様々な組み換えタンパク質を発現させた(Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150)。これら組み換え酵素、特にヒト好酸球組み換えPDE IVを、効力ある選択的なPDE IVインヒビターのためのスクリーンの基礎として用いた。
酵素は、標準的なクロマトグラフィ技術を用いて、イソ酵素均質性まで精製した。
ホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにアッセイした。反応は、(最終濃度で)50mMの2-[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]-1-エタンスルホン酸(TES)-NaOH緩衝液(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1μMの[3H]-cAMPおよび様々な濃度のビヒクルまたは試験化合物を含有する標準的混合物150μl中で行った。反応は、酵素を添加することで開始し、30℃で5〜30分間行った。反応は、生成物の回収量を測定するための[14C]-5'AMPを含有する50μlの2%トリフルオロ酢酸を添加することで停止した。次いでサンプルのアリコートを中性アルミナのカラムに装填し、[3H]-cAMPを10mlの0.1 TES-NaOH緩衝液(pH8)で溶出した。[3H]-5'AMP生成物を、2mlの2M NaOHでシンチレーションカクテル10mlを含有するシンチレーションバイアル中に溶出した。[3H]-5'AMPの回収量を、[14C]-5'AMPを用いて測定し、全てのアッセイは反応の線形範囲内で行った。
本明細書の実施例の化合物のような本発明に係る化合物は、0.1〜1000nMで、組み換えPDE IVの濃度依存的な阻害を引き起こし、100μMまでの濃度でPDE I、II、IIIまたはVに対してほとんどまたは全く活性を有しない。
2. 白血球中のcAMPの上昇
本発明の化合物の細胞内cAMPへの効果を、ヒト好中球またはルモット好酸球を用いて調べた。ヒト好中球を末梢血より単離し、ジヒドロサイトカラシンBおよび試験化合物とともに10分間インキュベートし、次いでFMLPで刺激した。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹膜内注射で予め処理した動物の腹膜洗浄により収穫した。好酸球を腹膜滲出物より単離し、イソプレナリンおよび試験化合物とともにインキュベートした。両方の細胞タイプについて、懸濁物をインキュベーション終了後に遠心分離し、特定のラジオイムノアッセイ(DuPont)によるcAMPの計測の前に、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁させ、10分間煮沸させた。
最も能力のある実施例に係る化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、好中球および/または好酸球において濃度依存的なcAMPの上昇を引き起こした。
3. 白血球機能の抑制
本発明の化合物を、スーパーオキシド生成、走化性、および好中球および好酸球の付着への効果について調べた。単離白血球を、FMLPで刺激する前に、ジヒドロサイトカラシンB(スーパーオキシド生成についてのみ)および試験化合物とともにインキュベートした。最も能力のある実施例の化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、濃度依存的なスーパーオキシド生成の抑制、走化性の抑制および付着の抑制を引き起こした。
ヒト末梢血単球(PBM)による腫瘍壊死因子(TNF)のリポ多糖類(LPS)-誘導合成は、実施例の化合物により0.01nM〜10μMの濃度で抑制される。
4. 相反する効果
一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は、動物に薬理的有効量で投与したとき、観察される毒性効果を有しなかった。
Claims (6)
- 式(1')の化合物、
[式中、
Raは3個までのハロゲン原子により置換されてもよいC1-6アルキル基であり;
RはC1-6アルキル基またはC2-6アルケニル基であり、ここでこれらの基はハロゲン原子、およびヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、-CN基、-CO2R8基、-CONR9R10基、および-CSNR9R10基(R8、R9およびR10は同一でも異なってもよく、各々は水素原子、およびC1-3アルキル基、C6-12アリール基、およびC6-12アリール-C1-3アルキル基から選択される)から選択される置換基を3個まで有してもよく、
あるいはC3-8シクロアルキル基もしくはC3-8シクロアルケニル基であり、これらの基はハロゲン原子、およびヒドロキシル基、C1-6アルキル基、およびC1-6アルコキシ基から選択される置換基を3個まで有してもよい;
Zは、-CH(R4)-CH2(R5)基または-C(R4)=CH(R5)基であって、
ここでR4が、-XaAlk2R12または-XaR12a基であり、
Xa基は、-O-、-S(O)m-(mはゼロ、または1または2の値の整数である)、または-N(Rb)-基(Rbは水素原子またはC1-6アルキル基であり、この基は、ハロゲン原子、およびヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、-CN基、-CO2R8基、-CONR9R10基、および-CSNR9R10基(R8、R9およびR10は上記で定義した通りである)から選択される置換基を3個まで有してもよい)であり;
Alk2は、C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり、これらの鎖はハロゲン原子、およびヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、-CN基、-CO2R8基、-CONR9R10基、および-CSNR9R10基(R8、R9およびR10は上記の定義のとおり)から選択される置換基を3個まで有してもよく、ならびに-O-原子または-S-原子、またはシクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、-S(O)-基、-S(O)2-基、-N(Rb)-基、-C(O)-基、-C(S)-基、-C(:NRb)-基、-CON(Rb)-基、-CSN(Rb)-基、-N(Rb)CO-基、-N(Rb)CS-基、-SON(Rb)-基、-SO2N(Rb)-基、-N(Rb)SO-基、-N(Rb)SO2-基、-N(Rb)SO2N(Rb)-基、-N(Rb)SON(Rb)-基、-N(Rb)CON(Rb)-基、または-N(Rb)CSN(Rb)-基(Rbは、上記で定義した通りである)を3個まで含有していてもよく;
R12は、水素原子;あるいは
C3-8環式脂肪族基、またはC3-8複素環式脂肪族基であって、これらの基は、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基、ヒドロキシル基、およびC1-3アルコキシ基から選択される置換基を3個まで有してもよく;あるいは
フェニル基、ナフチル基、インデニル基、またはイソインデニル基であって、これらの基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子、およびC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6アルキルチオール基、C1-6アルコキシ基、C5-7シクロアルキル基、C5-7シクロアルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基、C1-6アミノアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、カルボシキル基、-CO2Alk5基(Alk5は、C1-8アルキル基、C6-12アリール基、C6-12アリール-C1-8アルキル基、C6-12アリールオキシ-C1-8アルキル基、C1-8アルカノイルオキシ-C1-8アルキル基、またはC6-12アロイルオキシ-C1-8アルキル基である。)、C1-6アルカノイル基、チオール基、C1-6チオアルキル基、スルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルアミノスルホニル基、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルアミノスルホニル基、ベンジルアミノスルホニル基、カルボキサミド基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、フェニルアミノスルホニルアミノ基、C1-6アルカノイルアミノ基、C1-6アルカノイルアミノ-C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基、チオカルボキサミド基、C1-6アルキルアミノチオカルボニル基、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニル基、フェニルアミノチオカルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、アミノカルボニル-C1-6アルキルアミノ基、アミノチオカルボニル-C1-6アルキルアミノ基、ホルミルアミノ-C1-6アルキルスルホニルアミノ基、チオホルミルアミノ-C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アシルアミノスルホニルアミノ基、およびC1-6チオアシルアミノスルホニルアミノ基から選択されるR13置換基により、最大4個まで置換されていてもよいし、あるいは2つのR13置換基は一緒にC2-6アルキレンジオキシ基を形成する;
R12aは、R12のように定義されるが、水素原子ではない;
R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでpはゼロか1、2、または3の整数であり、
Arはフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはピリミジニル基であり、これらの基は、最大4個までの前記R13置換基で置換されていてもよい;]、
またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはN-オキシド。 - RaがC1-3アルキル基であり、Rはシクロペンチル基であって、該シクロペンチル基は、ハロゲン原子、およびヒドロキシル基、C1-6アルキル基、およびC1-6アルコキシ基から選択される、最大3個までの置換基により置換されてもよいことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Zが-CH(R4)-CH2(R5)基である請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、またはC3-8シクロアルキル-C1-6アルコキシ基であって、これらの基は、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基、ヒドロキシル基、およびC1-3アルコキシ基から選択される置換基により3個まで置換されていてもよく、あるいはフェニル環が上記のR13置換基を最大4個まで有してもよいフェノキシ基もしくはフェニル-C1-6アルコキシ基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R5が最大4個までの前記R13置換基により置換されていてもよいピリジル基であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 化合物;
(±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシエチル]ピリジン;
(±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロピルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-シクロヘキシルメトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン;
(±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メトキシエトキシ)エチル]ピリジン;
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(エトキシ)エチル]ピリジン;
またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはN-オキシドである化合物。
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