EA001311B1 - Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора - Google Patents

Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA001311B1
EA001311B1 EA199800340A EA199800340A EA001311B1 EA 001311 B1 EA001311 B1 EA 001311B1 EA 199800340 A EA199800340 A EA 199800340A EA 199800340 A EA199800340 A EA 199800340A EA 001311 B1 EA001311 B1 EA 001311B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
acceptable salt
methoxy
Prior art date
Application number
EA199800340A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800340A1 (ru
Inventor
Ли Флиппин
Габриэль Витерхед
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA199800340A1 publication Critical patent/EA199800340A1/ru
Publication of EA001311B1 publication Critical patent/EA001311B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В заявке описаны производные пиримидина и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие полезными фармакологическими свойствами, в частности для применения в качестве антагонистов 5-HT-рецептора. В заявке также описаны композиции и способы лечения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина формулы I к6
где К1, К2, К3, К4 и К5 независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.) алкокси, галоген или трифторметил;
Х обозначает кислород, серу, НК7 или СН2, Υ обозначает НК7, где К7 обозначает водород или (низш.)алкил, и
К6 обозначает (низш.)алкил или необязательно замещенный арил, и к их фармацевтически приемлемым кислотноаддитивным солям, которые обладают полезными фармацевтическими свойствами, включая их применение в качестве антагонистов 5-НТ2Срецептора.
Серотонин, нейромедиатор со смешанными и сложными фармакологическими характеристиками, был открыт в 1948 г. и в дальнейшем являлся объектом обширных исследований. Серотонин, который также называют 5гидрокситриптамином (5-НТ), действует на дискретные 5-НТ-рецепторы как в центральной, так и в периферической нервной системе. 5-НТрецептор в настоящее время подразделяют на четыре основных подкласса: 5-НТ1-, 5-НТ2-, 5НТ3- и 5-НТ4-рецепторы и их подтипы. Подтипы 5-НТ1 и 5-НТ2 также являются гетерогенными.
5-НТ2С-рецептор, который первоначально был отнесен к подтипу 5-НТ1С (см. Ра/оз и др. (1984), Еиг. I. Рйагшаео1, 106, 539-546), а затем было установлено, что он принадлежит к семейству 5-НТ2-рецепторов (см. Ргйейей и др. (1988), ЕМВО I., 7, 4135-4140), широко распространен в головном мозге человека (см. Ραζοδ и др. (1984), Иеигозехепее, 21, 97-122). Современные исследования убедительно доказали терапевтическую роль антагонистов 5-НТ2С-рецептора при лечении страха (например, нарушения, связанного с генерализованным состоянием страха, нарушения, связанного с состоянием паники, и обсессивно-компульсивного нарушения), алкоголизма и привыкания к злоупотреблению другими лекарствами, депрессии, мигрени, нарушений сна, нарушений питания (например, нервной анорексии) и приапизма (см. Кеппей (1993), Сигг. Θρίπ. 1пуез!. Эгидз, 2, 317-362). Эти терапевтические показания подтверждаются опубликованными данными клинической и экспериментальной фармакологии, касающимися 1-(3-хлорфенил)пиперазина, агониста 5-НТ2Срецептора, неселективных антагонистов 5-НТ2С/2А-рецептора и селективных антагонистов 5-НТ2А-рецептора (см. Кеппей (1993), см. выше, и Кеппей и др. (1994), Вг. I. Рйагшаео1., 111, 797-802). Дополнительным подтверждени ем описанных терапевтических показаний для применения антагонистов 5-НТ2С-рецептора является то, что ингибиторы повторного поглощения 5-НТ, которые используются в современной терапии для лечения обсессивнокомпульсивного нарушения, алкоголизма и депрессии (и которые также начинают более широко применяться для лечения нарушения, связанного с паническим страхом, и мигрени) проявляют свою терапевтическую эффективность после постоянного введения, в результате чего происходит изменение (десенсибилизация) 5-НТ2С-рецептора. Таким образом, селективные антагонисты 5-НТ2С-рецептора могут обладать набором ярко выраженных терапевтически полезных свойств, сочетающим в себе эффективность, быстроту действия и отсутствие побочных проявлений (см. Кеппей (1993), см. выше).
Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми нетоксичными носителями.
Изобретение относится далее к способу лечения млекопитающего, имеющего болезненное состояние, облегчаемое при лечении с помощью антагониста 5-НТ2С-рецептора, путем введения млекопитающему при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В контексте настоящего описания общепринятые понятия и термины имеют следующие значения.
Алкил означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, трет-бутил, нгексил, н-октил и т.п.
(Низш.)алкил, соответственно низший алкил означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изобутил, трет-бутил, бутил, н-гексил и т.п., если не указано иное.
(Низш.)алкокси, соответственно низший алкокси означает группу -О-(низш.)алкил, где (низш.)алкил имеет указанное в настоящем описании значение.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, если не указано иное.
Понятие арил означает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо и включает карбоциклы или гетероциклы. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, тиофен, фуран, имидазол, пиридин, пиримидин и индол. Арильная группа может быть присоединена к связывающей группе Υ в любом положении ароматического кольца.
Необязательный или необязательно означают, что последовательно описываемое со3 бытие или обстоятельство может иметь место или его может не быть и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, необязательно замещенный арил означает, что арил, как он определен выше, может быть или не быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.) алкокси, гидрокси, нитро, трифторметил и галоген, а также включает незамещенные арильные группы и все возможные изомерные арильные радикалы, которые являются моно-, ди- или тризамещенными.
Понятия инертный органический растворитель или инертный растворитель означают растворитель, инертный в условиях связанной с ним описываемой реакции (и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ СНС13, метиленхлорид (или дихлорметан или СН2С12), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п.). Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
Фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и не являются нежелательными ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Понятие лечение обозначает любое лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, и включает:
(I) предотвращение наступления заболевания у пациента, который может быть предрасположенным к заболеванию, но у которого оно еще не диагностировано, (II) ингибирование заболевания, т.е. задержка его развития, или (III) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регресса заболевания.
Понятие терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения формулы I, которое, будучи введенным млекопитающему, нуждающемуся в таком ле чении, является достаточным для осуществления лечения, как определено выше. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от пациента и болезненного состояния, подлежащего лечению, серьезности поражения и способа введения, и может быть определено обычным способом специалистом в данной области.
Понятие болезненное состояние, которое облегчается при лечении с помощью антагониста 5-НТ2С-рецептора в контексте настоящего описания подразумевает все болезненные состояния, в отношении которых в данной области в целом известно, что они обычно успешно поддаются лечению с помощью соединений, в целом обладающих сродством к 5-НТ2Срецепторам, и те болезненные состояния, в отношении которых было подтверждено, что они успешно поддаются лечению с помощью определенных соединений по настоящему изобретению, т.е. соединений формулы I. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, страх (например, нарушение, связанное с генерализованным состоянием страха, нарушение, связанное с паническим страхом и обсессивно-компульсивное нарушение), алкоголизм и привыкание к злоупотреблению другими лекарствами, депрессию, мигрень, нарушение сна, нарушение питания (например, нервную анорексию) и приапизм.
Приведенные ниже соединения формулы I называют с использованием указанной системы нумерации
Соединение формулы I, в котором К1, К2, К3 и К5 обозначают водород, К4 обозначает метокси, Х обозначает СН2, Υ обозначает ΝΗ и К6 оозначает 3,4,5-триметоксифенил, имеет название 7-метокси-2-(3,4,5-триметоксианилино)5,6-дигидробензо[й]хиназолин.
Среди семейства соединений по настоящему изобретению предпочтительная категория включает соединения формулы I, в которых Х обозначает СН2. В этой категории предпочтительная группа включает соединения, в которых К5 обозначает водород, а К6 обозначает необязательно замещенный арил. В этой группе предпочтительная подгруппа включает соединения, в которых К7 обозначает водород. В этой подгруппе предпочтительными являются соединения, в которых К1, К2, К3 и К4 обозначают (низш.)алкокси, в частности, в которых К4 обозначает метокси, а К1, К2 и К3 обозначают водород. Более предпочтительными являются соеди5 нения, в которых К6 обозначает фенил, моно-, ди- или тризамещенный (низш.)алкоксигруппой, в частности, метоксиили этоксигруппой, или в которых К6 обозначает необязательно замещенный индол, в частности, замещенный Ν-метилом.
Один из способов получения соединений формулы I приведен ниже на реакционной схеме I. Этот способ предпочтителен для получения соединений формулы I, в которых Υ обозначает азот.
Реакционная схема I
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, X и Υ имеют значения, указанные в Кратком изложении сущности изобретения.
Соединения формулы (3) могут быть получены следующим образом. В качестве исходного продукта используют 1-тетралон формулы (2), который имеется в продаже, например производится фирмой ΑίάηοΗ Сйеш1са1 Со., Пк., или может быть получен в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Для получения соединений формулы (3) соединение формулы (2) обрабатывают приблизительно 1 -1 ,5молярными эквивалентами, предпочтительно 1 ,1 -молярными эквивалентами ненуклеофильного основания, например, диизопропиламида лития, трет-бутоксида калия и т.п. Реакцию предпочтительно проводят в эфирном растворителе (например, диэтиловом эфире, диметоксиэтане, диоксане или тетрагидрофуране, предпочтительно в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана) при температуре приблизительно 0°С в течение примерно 15 мин. После практически полного завершения образования соли добавляют ацилирующий агент, например, сложный эфир формулы К5С(О)К, где К обозначает (низш.)алкил, а К5 имеет указанные выше значения, за исключением галогена, например, этилформиат, метилацетат и т.п., и температуре дают повыситься до приблизительно комнатной в течение примерно 45 мин. Продукт формулы (3), производное 2-формил-1 -тетралона, выделяют общепринятыми способами и предпочтительно подвергают взаимодействию на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединения формулы (4) могут быть получены по описанной ниже методике.
Производное 2-формил-1 -тетралона формулы (3) превращают в соответствующий 2енольный простой эфир формулы (4) взаимодействием соединения формулы (3) со спиртом, предпочтительно с метанолом, в присутствии каталитического количества сильной кислоты, предпочтительно концентрированной серной кислоты. Реакцию предпочтительно проводят при температуре, близкой к температуре дефлегмации спирта, в течение примерно от 5 мин до 2 ч, предпочтительно в течение примерно 1 5 мин. Продукт формулы (4), производное 2метоксиметилен-1 -тетралона, выделяют общепринятыми способами, предпочтительно осаждением и фильтрацией, и подвергают взаимодействию на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединения формулы (5) могут быть получены следующим образом.
Производное 2-метоксиметилен-1 -тетралона формулы (4) подвергают взаимодействию с 2-метил-2-тиопсевдомочевиной, получая соответствующее хиназолиновое производное формулы (5). Реакцию предпочтительно проводят в эфирном растворителе (например, диэтиловом эфире, диметоксиэтане, диоксане или тетрагидрофуране, предпочтительно в тетрагидрофуране) при температуре дефлегмации растворителя, предпочтительно приблизительно при 70°С, в течение примерно 5-30 ч, более предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы (5), производное 2-метилтио-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, выделяют общепринятыми способами.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по описанной ниже методике.
Производное 2-метилтио-5,6-дигидробензо [Цхиназолина формулы (5) подвергают взаимодействию с анионом соединения формулы (6), в котором К6 и Υ имеют указанные выше значения. Анион предпочтительно получают взаимодействием с сильным основанием, например с н-бутиллитием или гидридом натрия. Реакцию предпочтительно проводят в эфирном растворителе (например, диэтиловом эфире, диметоксиэтане, диоксане или тетрагидрофуране, предпочтительно в тетрагидрофуране) при температуре дефлегмации растворителя, предпочтительно приблизительно при 70°С, в течение примерно 1 -1 0 ч, более предпочтительно примерно 4 ч. Продукт формулы I, производное 2замещенного-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, выделяют общепринятыми способами. Это со единение затем может быть превращено в соль кислоты, предпочтительно в гидрохлорид.
Альтернативный способ получения соединений формулы I из соединений формулы (5) приведен ниже на реакционной схеме ΙΑ.
(5)
Реакционная схема ΙΑ
В соответствии с этой схемой соединение формулы (5 а) может быть получено следующим образом.
Производное 2-метилтио-5,6-дигидробензо [й]хиназолина формулы (5) подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно метахлорпербензойной кислотой, в инертном рас творителе, предпочтительно в дихлорметане. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно от -30 до -70°С, предпочтительно приблизительно при -50°С, в течение интервала времени примерно от 5 мин до 5 ч, более предпочтительно примерно в течение 30 мин. Продукт формулы (5 а), производное 2метилсульфоксид-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, выделяют общепринятыми способами и затем превращают в соединение формулы I с помощью способа, приведенного на реакционной схеме I, превращая соединение (5) в соединение формулы I.
Альтернативный способ получения соединений формулы I приведен ниже на реакционной схеме II.
Реакционная схема II
ΥΗ6
(4) (7)
Производное 2-метоксиметилен-1 -тетралона формулы (4), полученное в соответствии с реакционной схемой I, подвергают взаимодействию с соединением формулы (7), в котором В6 и Υ имеют указанные выше значения. Соединения формулы (7) имеются в продаже, например, производятся фирмой А1бпсй, или могут быть получены методом, описанным в Огд. Сйеш. (1992), т. 57, 2497, и в Огдашс Рипс1юпа1 Огоир РгерагаИоп, т. III, 2-е изд., 8.В. 8апб1ег и Каго, Асабешю Ргезз Шс. (1989). Реакцию предпочтительно проводят в эфирном растворителе (например, диэтиловом эфире, диметоксиэтане, диоксане или тетрагидрофуране, предпочтительно в тетрагидрофуране) при температуре дефлегмации растворителя, предпочтительно приблизительно при 70°С, в течение примерно 1 -1 0 ч, более предпочтительно примерно 4 ч. Продукт формулы I, производное 2 замещенного-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, выделяют общепринятыми способами. Это соединение затем может быть превращено в соль кислоты, предпочтительно в гидрохлорид.
Выделение и очистка соединений и промежуточных продуктов, представленных в настоящем описании, могут быть осуществлены при необходимости любым пригодным способом разделения или очистки, например, фильтрацией, экстракцией, кристаллизацией, хроматографией на колонках, тонкослойной хроматографией, хроматографией в толстом слое, препаративной хроматографией низкого или высокого давления или с помощью сочетания этих способов. Конкретные примеры приемлемых способов разделения и выделения представлены ниже в разделах Способы получения и Примеры настоящего описания. Однако, очевидно, что можно использовать другие эквивалентные способы разделения и выделения.
Соединения формулы I являются основаниями и поэтому могут быть превращены в соответствующую кислотно-аддитивную соль.
Превращение осуществляют обработкой, по крайней мере, стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и кислоту добавляют в таком же растворителе. Температуру поддерживают на уровне 0-50°С. Образовавшаяся соль осаждается самопроизвольно или может быть выделена из раствора менее полярным растворителем.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой, по крайней мере, стехиометрическим количеством пригодного основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
В целом, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением следующим образом:
а) взаимодействием соединения формулы
в4 (5) с анионом соединения формулы Κ6ΥΗ, в котором К6 и Υ имеют указанные выше значения, или
б) взаимодействием соединения формулы
(5а) с анионом соединения формулы Κ6ΥΗ, в котором К6 и Υ имеют указанные выше значения, или
в) взаимодействием соединения формулы
в1 О ОСН3
В2 ίιΊ ^В5
в3' О
в4
(4)
с соединением формулы (7), т.е. Κ6ΥΟ(ΝΗ)ΝΗ2, в котором К6 и Υ имеют указанные выше значения, и при необходимости
г) превращением соединения формулы I в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль.
Как описано выше, соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами 5-НТ2С-рецептора. Сродство к 5НТ2С-рецептору измеряли с помощью метода связывания с клонированным 5-НТ2Срецептором крысы (более подробно см. в примере 11, ниже). Антагонистические свойства определяли на клетках линии ΝΙΗ3Τ3, которые подвергали трансфекции клонированным 5НТ2С-рецептором, измеряя способность соединений ингибировать 5 -НТ -индуцируемое/5 НТ2С-медиируемое увеличение клеточной метаболической активности (более подробно см. в примере 12, ниже). В целом соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения болезней, которые могут быть облегчены путем блокады 5-НТ2С-рецепторов. Например, клинические и экспериментальные данные подтверждают терапевтическую роль антагонистов 5-НТ2С-рецептора при лечении страха. Агонист 5-НТ2С-рецептора 1-(3-хлорфенил) пиперазин (тСРР) при введении пациентамдобровольцам вызывал чувство страха (см. Сйагпеу и др. (1987), Р§усйорйагтасо1оду, 92, 14-24). тСРР также приводил к появлению симптомов страха у крыс на таких моделях чувства страха, как социальные взаимоотношения (СВ) и х-лабиринт, и эти явления блокируются неселективными антагонистами 5-НТ2С/2Арецептора, но не блокируются селективными антагонистами 5-НТ2А-рецептора (см. Кеппей и др. (1989), Еиг. I. Рйагтасо1., 164, 445-454 и Кеппей (1993), см. выше). Кроме того, неселективные антагонисты 5-НТ2С/2А-рецептора сами по себе вызывают анксиолитические воздействия в СВ-тестах и конфликтных тестах Се11ег 8е1йег, тогда как это свойство у антагонистов 5НТ2А-рецептора не обнаружено.
Кроме того, введение тСРР пациентам, страдающим нарушением, связанным с состоянием паники, и обсессивно-компульсивным нарушением, приводило к увеличению уровней паники и/или страха (см. Сйагпеу и др. (1987), см. выше, и /оЬаг и др. (1987), Агсй. Сеп. Р§усЫаР, 44, 946-951). Таким образом, современные данные подтверждают возможность применения селективных антагонистов 5-НТ2Срецептора для лечения нарушения, связанного с генерализованным состоянием страха, нарушения, связанного с состоянием паники, и обсессивно-компульсивного нарушения.
Анксиолитическое действие может быть определено экспериментальным путем с помощью общепризнанной в данной области исследовательской двухкамерной модели Сго\\;1еу и СоосЫт (см., например, К11Ы1 и др., (1989), №игорйагтасо1о§у, 28(9), 901-905). В целом данный метод заключается в оценке степени влияния соединения на естественный страх мышей в новой ярко освещенной зоне (более подробно см. в примере 13, ниже).
Клинические экспериментальные данные подтверждают терапевтическую роль селективных антагонистов 5-НТ2С-рецептора при лечении химической зависимости. Агонист 5-НТ2Срецептора тСРР индуцирует стремление к алкоголю у алкоголиков в состоянии абстиненции (см. Вепкейа! и др.; (1991), Агсй. Сеп. РзусЫаР, 48, 383).
В отличие от этого неселективный антагонист 5-НТ2С/2А-рецептора ритансерин снижает пристрастие к алкоголю у крыс (см. Меег! и др., (1991), Эгид Беуе1ортеп! Ке§., 24, 235-249), тогда как селективный антагонист 5-НТ2Арецептора кетансерин не влияет на пристрастие к алкоголю (см. Кеппе! и др., (1992), I. РзусйорйагтасоР, АЬйг. А26). Ритансерин также уменьшает как кокаиновую, так и фентаниловую зависимость, что было показано при использовании в качестве модели крыс, привыкших к наркотикам (см. Меей и др., (1991), Бгид Беуе1ортеп! Ке§., 25, 39-53 и Меей и др., (1991), □гид Беуе1ортеп! Ке§., 25, 55-66). Клинические исследования показали, что ритансерин снижает поглощение алкоголя у хронических алкоголиков (см. Мопй и др., (1991), Ьапсе!. 337, 60) и может использоваться при лечении пациентов при отказе от злоупотребления другими лекарственными средствами см. 8а4/о! и др., (1989), Р§усйорйагтасо1оду, 98, 495-499). Таким обра зом, современные данные подтверждают возможность применения селективных антагонистов 5-НТ2с-рецептора при лечении алкоголизма и привыкания к злоупотреблению другими лекарственными средствами.
Положительные действия соединений при отказе от злоупотребления лекарствами могут быть определены экспериментально на мышах с помощью теста на страх при отмене (например, см. СагЬои1 и др., (1988), Еиг.1. Рйагтасо1, 151, 159-160). Этот метод основан на использовании описанной выше исследовательской модели для измерения степени уменьшения с помощью соединения симптомов синдрома отмены, которые возникают после постоянного лечения наркотическим веществом и затем резкого прекращения этого лечения (более подробно см. в примере 14, ниже).
Клинические экспериментальные данные подтверждают терапевтическую роль селективных антагонистов 5-НТ2с-рецептора при лечении депрессии. Например, подтверждено, что неселективные антагонисты 5-НТ2С/2А-рецептора проявляют клиническую эффективность при лечении депрессии (см. Мигрйу, (1978), Вгй. 1. Рйагтасо1, 5, 818-858; Кйекег и др., (1988), РйагтасоркусЫа!:, 21, 391-393; и Сатага (1991), Вю1. РкусЫа!, 29, 201А). Кроме того, экспериментальные результаты позволяют предположить, что механизм, с помощью которого обычные антидепрессанты проявляют свою терапевтическую эффективность, связан с адаптивными изменениями в серотинэргической системе (см. Аибегкои (1983), ЫГе 8с1, 32, 1791-1801). Например, постоянное лечение ингибиторами монаминоксидазы снижает тСРР-индуцируемые/5-НТ2С-медиируемые функциональные реакции в различных характерных случаях. Аналогичные воздействия проявляют селективные ингибиторы повторного поглощения 5-НТ. Эти данные позволяют предположить, что лечение, которое приводит к увеличению экстранейронных уровней 5-НТ, десенсибилизирует функцию 5-НТ2С-рецептора, что, в свою очередь, вызывает или способствует антидепрессивной активности (см. Кепией (1993), см. выше).
Клинические данные подтверждают терапевтическую роль селективных антагонистов 5НТ2С-рецептора при лечении мигрени. Агонист 5-НТ2С-рецептора тСРР при введении пациентам-добровольцам вызывает головные боли типа мигрени. В противоположность этому неселективные антагонисты 5-НТ2С/2А-рецептора являются клинически эффективными средствами против мигрени, тогда как селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора кетансерин не обладает таким свойством (см. №|п1йег. (1985), Сер11а1а1ща. 5, 402-403). Кроме того, экспериментальные результаты позволяют предположить, что клиническая эффективность ингибиторов повторного поглощения 5-НТ при постоянном применении в качестве средств для про филактики мигрени, обусловлена десенсибилизацией 5-НТ2С-рецепторов (см. Кепией (1993), см. выше, и приведенное выше описание влияния десенсибилизации 5-НТ2С-рецептора на депрессию).
Клинические данные подтверждают терапевтическую роль селективных антагонистов 5НТ2С-рецептора при лечении нарушения сна. Агонист 5-НТ2С-рецептора тСРР при введении пациентам-добровольцам приводит к уменьшению общего времени сна, эффективности сна, продолжительности фазы медленного сна (ФМС) и фазы быстрого сна, сопровождающегося быстрым движением глаз (см. Ба\\1ог и др., (1991), Вю1. РкусЫа!., 29, 281-286). В противоположность этому неселективный антагонист 5НТ2С/2А-рецептора ритансерин увеличивает ФМС, уменьшает латентный период наступления сна и улучшает субъективное качество сна у здоровых пациентов-добровольцев (см. 1б/П<о\\8к1 и др., (1986), Вгаш Век., 378, 164-168; 1б/|ко\\ък| и др., (1987), Ркускоркагтасо1оду, 93, 416-420; Эес1егк и др., (1987), Сигг. Тйегар. Век., 41, 427-432; и А6ат и др., (1989), Ркускорйагтасо1оду, 99, 219-221). Таким образом, принимая во внимание противоположные воздействия стимуляции 5-НТ2С-рецептора и антагонизма (блокирования) 5-НТ2С-рецептора, селективные антагонисты 5-НТ2С-рецептора могут иметь важное терапевтическое значение при лечении нарушения сна (см. Кепией (1993), см. выше).
Клинические данные подтверждают терапевтическую роль селективных антагонистов 5НТ2С-рецептора для лечения нарушений питания. Было установлено, что неспецифические антагонисты 5-НТ2С/2А-рецептора вызывают повышенный аппетит и прибавление веса. Таким образом, существуют определенные клинические данные применения селективных антагонистов 5-НТ2С-рецептора для лечения нервной анорексии.
Клинические данные подтверждают терапевтическую роль селективных антагонистов 5НТ2С-рецептора при лечении приапизма. тСРР вызывает эрекции полового члена у крыс, причем это влияние блокируется неселективными антагонистами 5-НТ2С/2А-рецептора, но не блокируется селективными антагонистами 5-НТ2Арецептора (см. Ноуег, (1989), под ред. Бохагб 1., Рег1рйега1 асйоик оГ 5-НТ, ОхГогб ииуегкйу Ргекк, ОхГогб, 72-99).
Общие способы введения
При применении соединений по изобретению для лечения вышеуказанных состояний введение действующих веществ и их солей, представленных в настоящем описании, может осуществляться с помощью любого из приемлемых методов введения, включая оральный, парентеральный и другие системные пути введения. Может применяться любая фармацевтически приемлемая форма введения, включая твердые, полутвердые или жидкие дозируемые формы, такие как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, растворы, суспензии или т.п., предпочтительно в виде стандартных дозируемых форм, пригодных для однократного введения точных доз, или в виде дозируемых форм с непрерывным или контролируемым высвобождением для пролонгированного введения соединения с заранее выбранной скоростью. Эти композиции обычно включают общепринятый фармацевтический носитель или эксципиент и действующее вещество формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и дополнительно могут включать другие медицинские агенты, фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Очевидно, что количество вводимого действующего вещества должно зависеть от субъекта, подлежащего лечению, серьезности поражения, способа введения и рекомендаций лечащего врача. Однако эффективная доза для орального, парентерального и другого системного пути введения составляет 0,01-20 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-10 мг/кг/день. Для среднего человека весом 70 кг это количество должно составлять 0,7-1400 мг/день или предпочтительно от 7-700 мг/день.
Специалист в области лечения таких заболеваний способен без проведения большого количества экспериментов и, полагаясь на собственные знания и описание настоящего изобретения, установить для данного заболевания терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
Для твердых композиций могут применяться обычные нетоксичные твердые носители, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, целлюлоза, производные целлюлозы, кросскармеллоза натрия, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, глюкоза, сахароза, карбонат магния и т.п. Действующее вещество, как оно определено выше, может быть изготовлено в форме суппозитория с использованием в качестве носителя, например, полиалкиленгликолей, ацетилированных триглицеридов и т.п. Жидкие композиции, применяемые в фармацевтических целях, могут, например, быть получены растворением, диспергированием и т.д. действующего вещества, как оно определено выше, и необязательно фармацевтических адъювантов в растворителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии. При необходимости подлежащая введению фармацевтическая композиция может также содержать в небольших количествах нетоксичные вспомогательные вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты для регулирования значения рН и т.п., например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламинолеат т. д. Практические методы приготовления таких дозируемых форм извест ны или должны быть очевидны специалистам в данной области (см., например, Кет1пд1оп'Б Рйагтасеи11са1 8с1епсеБ, Маск РиЬкБЫпд Сотрапу, ЕаБ1оп, РеипБуката, 15-е изд., 1975). Композиция или препаративная форма, подлежащая введению, в любом случае должна содержать действующее(ие) вещество(ва) в количестве, эффективном для облегчения симптомов у пациента, подлежащего лечению.
Могут быть изготовлены дозируемые формы или композиции с содержанием действующего вещества (соединения формулы I или их соли) в интервале от 0,25 до 95% с дополнением недостающего количества за счет нетоксичного носителя.
Для орального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию изготавливают включением любого из обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, целлюлоза, производные целлюлозы, кросскармеллоза натрия, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, глюкоза, сахароза, карбонат магния и т.п. Такие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с постоянным высвобождением и т.п. Такие композиции могут содержать 1-95%, более предпочтительно 2-50%, наиболее предпочтительно 5-8% действующего вещества.
Парентеральное введение обычно осуществляют путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции. Препараты для инъекций могут быть изготовлены в виде обычных форм, таких как жидкие растворы или суспензии, твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсии. Пригодными эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол и т.п. Кроме того, при необходимости подлежащие введению фармацевтические композиции могут также содержать в небольших количествах нетоксичные вспомогательные вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты для регулирования значения рН и т. п., такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, триэтаноламинацетат натрия и т. д.
Разработанный в последнее время способ парентерального введения включает имплантацию системы с медленным высвобождением или с постоянным высвобождением для поддержания постоянного уровня дозы (см., например, патент США 3710795).
Процентное содержание действующего вещества в таких композициях для парентерального введения в значительной степени зависит от его конкретной природы, а также от активности соединения и потребностей пациента. Обычно процентное содержание действующего вещества составляет от 0,1 до 10% в рас творе, и это содержание может быть более высоким в случае, когда композиция является твердой и подлежит дальнейшему разбавлению до вышеуказанных пределов. Предпочтительно композиция должна содержать 0,2-2% действующего вещества в растворе.
При применении соединений по изобретению для лечения заболеваний или повреждений глаз, связанных с аномально высоким внутриглазным давлением, введение может быть осуществлено с использованием любого фармацевтически приемлемого метода, обеспечивающего соответствующие местные концентрации для получения требуемой реакции. Они включают непосредственное введение в глаз в виде капель и применение вставок или имплантантов с контролируемым высвобождением лекарства, а также системное введение, как описано выше.
Капли и растворы, вносимые непосредственно в глаз, обычно являются стерилизованными водными растворами, содержащими от 0,1 до 10%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1% действующего вещества вместе с пригодным буфером, стабилизатором и консервантом. Общая концентрация растворенных веществ должна быть такой, чтобы образовавшийся раствор был по возможности изотоничным по отношению к слезной жидкости (хотя это не является абсолютно обязательным) и имел эквивалентное значение рН, находящееся в интервале 6-8. Обычными консервантами являются фенилацетат ртути, тимерозал, хлорбутанол и хлорид бензалкония. Обычные буферные системы и соли основаны, например, на использовании цитрата, бората или фосфата, а приемлемые стабилизаторы включают глицерин и полисорбат 80. Водные растворы изготавливают простым растворением растворяемых веществ в соответствующем количестве воды, регулировкой значения рН до приблизительно 6,8-8,0, получением конечного объема с помощью дополнительной порции воды и стерилизацией препарата с использованием методов, хорошо известных в данной области.
Очевидно, что уровень дозы образовавшейся композиции должен зависеть от концентрации капель, состояния пациента и индивидуального уровня реакций на лечение. Однако обычная композиция глазных капель может применяться из расчета 2-1 0 капель, содержащих 0,5%-ный раствор действующего вещества, в день на глаз.
Композиции по настоящему изобретению также могут быть изготовлены для введения любым общепринятым способом по аналогии с другими композициями для местного применения, адаптированными для использования на млекопитающих. Эти композиции могут быть предназначены для применения любым обычным способом с использованием любого из широкого спектра фармацевтических носителей или наполнителей. Для такого местного приме нения фармацевтически приемлемая нетоксичная композиция может использоваться в полутвердой, жидкой или твердой форме, такой как, например, гели, кремы, лосьоны, растворы, суспензии, мази, порошки или т. п. Например, действующее вещество может быть изготовлено в форме геля с использованием этанола, пропиленгликоля, пропиленкарбоната, полиэтиленгликолей, диизопропиладипата, глицерина, воды и т. д. с соответствующим гелеобразующим агентом, таким как карбомеры, клуцелы и т. д. При необходимости композиция может содержать в небольших количествах нетоксичные вспомогательные вещества, такие как консерванты, антиоксиданты, агенты для регулирования значения рН, поверхностно-активные вещества и т.п. Практические методы приготовления таких дозируемых форм известны или очевидны специалистам в данной области (см., например, РетшфопХ РйагтасеиИса1 8с1еисе8, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еайоп, Реппкукаша, 16-е изд., 1980).
Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в виде однократной стандартной дозируемой формы для продолжительного лечения или в виде однократной стандартной дозируемой формы, принимаемой аб НЬйит (по желанию), когда специально требуется облегчение симптомов. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описаны в примерах 4-10.
Ниже изобретение проиллюстрировано с помощью различных способов получения соединений и примеров, не ограничивающих его объем.
Способ получения 1
Способ получения 3,5-диметокси-4этоксианилина
А. Способ получения 1,3-диметокси-2этоксибензола.
К перемешиваемому раствору 2,6диметоксифенола (10 г) в диметилсульфоксиде (1 00 мл) в атмосфере азота добавляли раствор гидроксида натрия (3,2 г) в воде (20 мл). Смесь нагревали до 50°С, добавляли этилйодид (12,4 г) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 4 ч. Продукт быстро сливали на 1 л воды и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали последовательно 20%-ным гидроксидом калия, водой и соляным раствором и затем сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получили 1,3-диметокси-2-этоксибензол в виде бесцветного масла (6,71 г).
Б. Способ получения 3,5-диметокси-4этоксинитробензола.
Полученное в разделе А масло при комнатной температуре растворяли в уксусной кислоте (15 мл), перемешивали и добавляли по каплям 70%-ную азотную кислоту (4,1 мл), поддерживая температуру на уровне 30-50°С. Через 30 мин смесь быстро сливали на воду и от фильтровывали выпавшие твердые частицы. Твердые частицы перекристаллизовывали из этанола, получая 3,5-диметокси-4-этоксинитробензол (3,5 г). Дополнительные 2,8 г продукта получили из фильтрата.
В. Способ получения 3,5-диметокси-4этоксианилина.
Продукт, полученный в разделе Б (1,2 г), растворяли в абсолютном этаноле (50 мл), добавляли 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, получая 3,5-диметокси-4этоксианилин (1,02 г), 1пл 88-89°С.
Способ получения 2
Способ получения Ы-метил-3,4,5триметоксианилина
А. Способ получения этил-3,4,5триметоксифенилкарбамата.
К раствору 3,4,5-триметоксианилина (6 г) в тетрагидрофуране (125 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (5,42 г), а затем этилхлорформиат (3,55 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перемешивали с диэтиловым эфиром и фильтровали. Твердый продукт, оставшийся на фильтре, экстрагировали ацетоном, органические экстракты объединяли, растворитель удаляли из объединенных экстрактов при пониженном давлении, получая остаток, представляющий собой этил-3,4,5триметоксифенилкарбамат (6,05 г).
Б. Способ получения Ы-метил-3,4,5триметоксианилина.
К раствору этил-3,4,5-триметоксифенилкарбамата (6,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли по каплям 1М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (23,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Продукт охлаждали и по каплям добавляли избыток 1М гидроксида натрия. Осадок отфильтровывали и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в этилацетате и промывали 2М соляной кислотой. Водный слой промывали этилацетатом, затем подщелачивали 1М гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая Ы-метил-3,4,5триметоксианилин.
Способ получения 3
Способ получения соединения формулы (3)
А. Способ получения соединения формулы (3), в котором К1, В2, В3 обозначают водород, а В4 обозначает метокси.
К раствору 5 -метокси- 1-тетралона (10 г) в диэтиловом эфире (100 мл) при 0°С при перемешивании добавляли 1М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (68 мл). Через 15 мин одной порцией добавляли этилформиат (25 г) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 45 мин. Смесь быстро сливали на воду (500 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирный экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-формил5-метокси-1-тетралон (10,2 г), 1пл 67-68°С.
Б. Способ получения соединений формулы (3) с разными значениями В1, В2, В3 и В4.
Аналогичным образом, но заменяя 5метокси-1 -тетралон на 1 -тетралон, 6-метокси-1 тетралон, 6-хлор-1 -тетралон и 7-метокси-1 тетралон и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 3А, получали следующие соединения формулы (3): 2-формил1 -тетралон, 2-формил-6-метокси-1 -тетралон, 2формил-6-хлор-1 -тетралон и 2-формил-7метокси-1 -тетралон.
В. Способ получения соединения формулы (3) с разными значениями В1, В2, В3 и В4.
Аналогичным образом, но заменяя 5метокси-1 -тетралон на другие соединения формулы (2) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 3А, получали другие характерные соединения формулы (3).
Способ получения 4
Способ получения соединения формулы (4)
A. Способ получения соединения формулы (4) , в котором В1, В2, В3 обозначают водород, а В4 обозначает метокси.
К раствору 2-формил-5-метокси-1тетралона (10,1 г) в безводном метаноле (100 мл) добавляли три капли концентрированной серной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор сливали на 500 мл ледяной воды, образовавшийся твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом, получая твердое вещество желтовато-коричневого цвета (9,78 г). 1Н-ЯМР-спектр этого продукта показал, что он является требуемым продуктом 5-метокси-2метоксиметилен-1 -тетралоном, содержащим в виде примеси приблизительно 1 0% соответствующего ацетального производного; смесь использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Б. Способ получения соединений формулы (4) с разными значениями В1, В2, В3 и В4.
Аналогичным образом, но заменяя 2формил-5-метокси-1-тетралон на другие соединения формулы (3) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 4А, получали следующее соединение формулы (4):
6-метокси-2-метоксиметилен-1 -тетралон.
B. Способ получения соединений формулы (4) с разными значениями В1, В2, В3 и В4.
Аналогичным образом, но заменяя 2формил-5-метокситетралон на другие соединения формулы (3) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 4А, получали другие характерные соединения формулы (4):
2-метоксиметилен-1 -тетралон, 6-хлор-2метоксиметилен-1-тетралон и 7-метокси-2метоксиметилен-1 -тетралон.
Способ получения 5
Способ получения соединения формулы (5)
A. Способ получения соединения формулы (5), в котором К1, К2, К3 обозначают водород, К4 обозначает метокси, а Х обозначает СН2.
К раствору 5-метокси-2-метоксиметилен1-тетралона (9,78 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли сульфат 2-метил-2тиопсевдомочевины (8,34 г), а затем карбонат калия (9,7 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После этого растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перемешивали с диэтиловым эфиром и фильтровали. После концентрирования фильтрата получили твердое вещество коричневого цвета, из которого после перекристаллизации из этанола был получен 7-метокси-2-метилтио-5,6-дигидробензо[й]хиназолин (8,3 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Небольшую часть (1,016 г) этого твердого вещества растворяли в горячем этаноле (50 мл) в присутствии обесцвечивающего древесного угля, фильтровали и к горячему фильтрату добавляли воду до помутнения раствора. После охлаждения до 0°С получили белое кристаллическое твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили под вакуумом, 1пл 106,1-106,8°С.
Б. Способ получения соединений формулы (5) с разными значениями К1, К2, К3 и К4.
Алалогичным образом, но заменяя 5метокси-2-метоксиметилен-1 -тетралон на другие соединения формулы (4) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 5А, получали следующее соединение формулы (4): 8-метокси-2-метилтио-5,6-дигидробензо |11| хиназолин.
B. Способ получения соединений формулы (5) с разными значениями К1, К2, К3 и К4.
Аналогичным образом, но заменяя 5метокси-2-метоксиметилен-1 -тетралон на другие соединения формулы (4) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 5А, получали другие характерные соединения формулы (5), например, 2-метилтио-1тетралон, 8-хлор-2-метилтио-1-тетралон и 9метокси-2-метилтио-1 -тетралон.
Способ получения 6
Способ получения соединения формулы (5а)
А. Способ получения соединения формулы (5а), в котором К1, К2, К4 обозначают водород, К3 обозначает метокси, а Х обозначает СН2.
К раствору 8-метокси-2-метилтио-5,6дигидробензо [Щхиназолина (300 мг) в метиленхлориде (25 мл), охлажденному до -50°С, добавляли метахлорпербензойную кислоту (400 мг). Смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин, затем при -30°С в течение 30 мин и экстрагировали 1М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 8-метокси-2метилсульфоксид-5,6-дигидробензо[й]хиназолин.
Пример 1 . Способ получения соединения формулы I.
А. Способ получения соединения формулы I, в котором К1, К2, К3, К5 обозначают водород, К4 обозначает метокси, Х обозначает СН2, а Υ обозначает ΝΗ.
К раствору 3,4,5-триметоксианилина (0,401 г) в тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере азота порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная масляная дисперсия, 0,16 г) в течение 2-3 мин. Смесь перемешивали в течение 1 5 мин, затем добавляли 7метокси-2-метилтио-5,6дигидробензо[й] хиназолин (0,258 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь быстро сливали на 300 мл воды и образовавшийся осадок желтого цвета отфильтровывали, промывали пентаном и сушили под вакуумом, получая 7-метокси-2(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо[й] хиназолин (0,3042 г).
Способ получения гидрохлорида.
Этот продукт (0,271 г) суспендировали в горячем этаноле (15 мл) и добавляли 1 мл 3М соляной кислоты в этаноле. Образовывался раствор оранжевого цвета, из которого быстро выпадали кристаллы оранжевого цвета. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и твердый продукт промывали простым эфиром, получая гидрохлорид 7-метокси-2-(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо[й]хиназолина (0,265 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета, 228-229,5°С.
Б. Способ получения соединений формулы I с разными значениями К1, К2, К3, К4, К5 и К6.
Аналогичным образом, но заменяя 3,4,5триметоксианилин на 3,4,5-триэтоксианилин или 4-этокси-3,5-диметоксианилин и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 1А, получали следующие соединения формулы I:
7-метокси-2-(3,4,5-триэтоксианилино)-5,6дигидробензо[й] хиназолин, 1пл 178,3-178,7°С;
гидрохлорид 7 -метокси-2-(3,4,5-триэтоксианилино)-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, 1пл 233,7-234,6°С;
7-метокси-2-(3,5-диметокси-4-этоксианилино)-5,6-дигидробензо[й]хиназолин;
гидрохлорид 7 -метокси-2-(3,5-диметокси4-этоксианилино)-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, 1пл 246-246,5°С;
гидрохлорид 8-метокси-2-(4-метоксианилино)-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 212,8213,7°С;
гидрохлорид 8-метокси-2-(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 213-214°С;
гидрохлорид 8-метокси-2-(3,5-диметоксианилино)-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 220-221°С;
гидрохлорид 8-метокси-2-(3,4-метилендиоксианилино)-5,6-дигидробензо[й]хиназолина, 1пл 237-238°С;
гидрохлорид 8-метокси-2-(3,4-диметоксианилино)-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 215-217°С;
гидрохлорид 8-метокси-2-(2,4-диметоксианилино)-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 230-231°С; и гидрохлорид 8-метокси-2-[Ы-(3,4,5-триметоксифенил)-Ы-метиламино]-5,6-дигидробензо [И]хиназолина, 1пл 199-210°С.
В. Способ получения соединений формулы I с разными значениями К1, В2, В3, В4, В5, В6, Х и Υ.
Аналогичным образом, необязательно заменяя 3,4,5-триметоксианилин на другие соединения формулы (6) и необязательно заменяя 7метокси-2 -метилтио -5,6 -дигидробензо [И] хиназо лин на другие соединения формулы (5) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 1А, получали следующие соединения формулы I:
гидрохлорид 8-метокси-10Н-9-окса-3(3,4,5-триметоксианилино)-2,4-диазафенантрена, 1пл 225,5-226,8°С; и гидрохлорид 7-метокси-2-[(1-метил-1Ниндол-5-ил)амино]-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 250-251,5°С.
Пример 2. Альтернативный способ получения соединения формулы I.
А. Способ получения соединения формулы I, в котором В1, В2, В4, В5 обозначают водород. В3 обозначает метокси, В6 обозначает 4метоксифенил, Х обозначает СН2, а η равно 0.
К раствору гидрохлорида 4метоксифениламидина (201 мг) в этаноле (4 мл) добавляли метоксид натрия (79 мг), а затем раствор 6-метокси-2-метоксиметилен-1 -тетралона (200 мг) в этаноле (2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь сливали на диэтиловый эфир, экстрагировали водой, сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель. Остаток растворяли в этаноле/соляной кислоте, после чего получали кристаллы. Добавляли небольшую порцию эфира и кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом, получая гидрохлорид 8-метокси-2-(4-метоксифенил)-5,6 дигидробензо[И]хиназолина (0,265 г), 1пл 198205°С.
Б. Способ получения соединений формулы I с разными значениями В1, В2, В3, В4, В5 и В6.
Аналогичным образом, необязательно заменяя гидрохлорид 4-метоксифениламидина на другие соединения формулы (7) и необязательно заменяя 6-метокси-2-метоксиметилен-1 тетралон на другие соединения формулы (4) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 2А, получили следующее соединение формулы I: гидрохлорид 8-метокси-2(4-пиридил)-5,6-дигидробензо[И]хиназолина, 1пл 243,6-244,1°С.
В. Способ получения соединений формулы I с разными значениями В1, В2, В3, В4, В5 и В6.
Аналогичным образом, необязательно заменяя гидрохлорид 4-метоксифениламидина на другие соединения формулы (7) и необязательно заменяя 6-метокси-2-метоксиметилен-1 тетралон на другие соединения формулы (4) и работая аналогично способу получения, описанному выше в разделе 2А, получали другие соединения формулы I.
Пример 3. Альтернативный способ получения соединения формулы I.
А. Способ получения соединения формулы I, в котором В1, В2, В4, В5 обозначают водород, В3 обозначает метокси, В6 обозначает 3,4,5триметоксифенил, Х обозначает СН2, а Υ обозначает ИВ7, где В7 обозначает метил.
К раствору Ы-метил-3,4,5-триметоксианилина (255 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли нбутиллитий (0,517 мл 2,5М раствора в гексане) и смесь перемешивали в течение 1 5 мин. К этой смеси добавляли раствор 8-метокси-2метилсульфоксид-5,6-дигидробензо[И]хиназолина (313 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивание продолжали еще в течение 15 мин при 0°С, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перемешивали с диэтиловым эфиром, фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата. Остаток растворяли в метиленхлориде, промывали 1М гидроксидом натрия, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток превращали в гидрохлорид в смеси этанол/соляная кислота, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этанол/циклогексан/диэтиловый эфир (1:5:15), получая 8 -метокси-2-(Ы-метил-3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо[И]хиназолин, 1пл 199201°С.
Пример 4.
В этом примере проиллюстрировано приготовление репрезентативной фармацевтической композиции для орального введения, содержащей в качестве действующего вещества соединение формулы I, например, 7-метокси-2(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо [Цхиназолин.
Ингредиенты Количество на таблетку, мг
Действующее вещество 200
Лактоза, высушенная распылением 148
Стеарат магния 2
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердым покрытием.
В качестве действующего вещества при приготовлении композиций для орального введения в соответствии с данным примером могут быть использованы другие соединения формулы I, например, полученные в соответствии с примерами 1-3.
Пример 5.
В этом примере проиллюстрировано приготовление другой репрезентативной фармацевтической композиции для орального введения, содержащей в качестве действующего вещества соединение формулы I, например, 7-метокси-2(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо[й] хиназолин.
Ингредиенты Количество на таблетку, мг
Действующее вещество 400
Кукурузный крахмал 50
Лактоза 145
Стеарат магния 5
Вышеуказанные ингредиенты тщательно смешивают и прессуют в виде отдельных таблеток с насечкой.
В качестве действующего вещества при приготовлении композиций для орального введения в соответствии с данным примером могут быть использованы другие соединения формулы I, например, полученные в соответствии с примерами 1-3.
Пример 6.
В этом примере проиллюстрировано приготовление репрезентативной фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединение формулы I, например, 7-метокси-2-(3,4,5-триметоксианилино)-5.6-дигидробензо|11|хиназолин.
Суспензию для орального применения приготавливают на основе следующей композиции:
Ингредиенты
Действующее вещество 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,1 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбит ('70%-ный раствор) 12,85
Уеедиш К (фирма УапбегЫИ Со.) 1,0 г
Корригент 0,035 мл
Красители 0,5 г
Дистиллированная вода Ц.8. до 100 мл
В качестве действующего вещества при приготовлении композиций для орального введения в соответствии с данным примером могут быть использованы другие соединения формулы I, например, полученные в соответствии с примерами 1 -3.
Пример 7.
В этом примере проиллюстрировано приготовление репрезентативной фармацевтической композиции для орального введения, содержащей в качестве действующего вещества соединение формулы I, например, 7-метокси-2(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо[й] хиназолин.
Препарат для инъекции, забуференный до значения рН 4, приготавливают на основе следующей композиции:
Ингредиенты
Действующее вещество 0,2 г
Буферный раствор ацетата натрия (0,4 М) 2,0 мл
НС1 (1н.) Ц.8. до рН 4
Вода (дистиллированная, стерильная) Ц.8. до 20 мл
В качестве действующего вещества при приготовлении композиций для инъекций в соответствии с данным примером могут быть использованы другие соединения формулы I, например, полученные в соответствии с примерами 1-3.
Пример 9.
В этом примере проиллюстрировано приготовление репрезентативной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей в качестве действующего вещества соединение формулы I, например, 7-метокси-2(3,4,5-триметоксианилино)-5,6-дигидробензо [Цхиназолин.
Ингредиенты Масса, г
Действующее вещество 0,2-10
Спан 60 2
Твин 60 2
Минеральное масло 5
Вазелиновое масло 10
Метилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
БГА (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода ц.8. до 100 г
Все вышеуказанные ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60°С при перемешивании. Затем при интенсивном перемешивании при 60°С добавляют достаточное количество воды для эмульгирования ингредиентов и затем добавляют воду в количе стве, необходимом для доведения массы до 100 г.
В качестве действующего вещества при приготовлении композиций для местного применения в соответствии с данным примером могут быть использованы другие соединения формулы I, например, полученные в соответствии с примерами 1 -3.
Пример 10.
В этом примере проиллюстрировано приготовление репрезентативной фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединение формулы I, например, 7-метокси-2-(3,4,5-триметоксианилино)-5.6-дигидробензо|11|хиназолин.
Суппозитории общей массой по 2,5 г приготавливают на основе следующей композиции:
Ингредиенты
Действующее вещество \Т11ер8<>1 Н-15* 500 мг баланс
(* Триглицериды насыщенной жирной кислоты растительного происхождения; продукт фирмы Кюйе8-№18оп, Ыс., №\ν Уогк, Ν.Υ.)
В качестве действующего вещества при приготовлении композиций в виде суппозитория в соответствии с данным примером могут быть использованы другие соединения формулы I, например, полученные в соответствии с примерами 1 -3.
Пример 11. Анализ связывания клонированного 5-НТ2С-рецептора крысы.
Ниже описан анализ связывания ίη νίίτο с использованием клонированных 5-НТ2Срецепторов, радиоактивно меченных с помощью [3Н]-мезулергина.
Мышиные фибробласты линии МН3Т3, экспрессирующие клонированный 5-НТ2Срецептор, культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением 10%-ной фетальной телячьей сыворотки и 250-мкг/мл 6418 в атмосфере 95% О2/5% СО2. Клетки собирали, используя 2 мМ ЭДТК в забуференном фосфатом физиологическом растворе (свободном от кальция/магния) и центрифугировали (500хд). Клеточный дебрис гомогенизировали с использованием дезинтегратора типа Ро1у1гоп Р10 (установка 5,5 с) в буфере для гомогенизации (50мМ трис; 5мМ Να2 ЭДТК) и гомогенат центрифугировали при 19500 об/мин, используя центрифугу типа 8огеа11/Иироп1 КС5С с ротором типа 8834 (30000-48000хд, 15 мин). Дебрис гомогенизировали (установка 5,5 с) в буфере для гомогенизации и гомогенат центрифугировали (30000-48000хд, 15 мин). Дебрис гомогенизировали (установка 5,5 с) в ресуспендирующем буфере (50мМ трис; 0,5мМ ЭДТК) и гомогенат центрифугировали (30000-48000хд, 15 мин). Дебрис гомогенизировали (установка 5,5 с) в небольшом объеме ресуспендирующего буфера, получая приблизительно 1х107 кле ток/мл. Мембраны разделяли на аликвоты объемом 1 мл и хранили при -70°С.
Мембраны подвергали оттаиванию при комнатной температуре и разбавляли буфером для анализа (118мМ №С1; 4,5мМ КС1; 1,2мМ КН2РО4; 2,5мМ СаС12.-.Н2О; 1мМ МдС12; 10мМ И-глюкоза; 25мМ трис). Для каждой порции мембран предварительно определяли оптимальное соотношение для разбавления с таким расчетом, чтобы связывалось менее 10% 5х10-10М [3Н]-мезулергина, специфическое связывание, по крайней мере, в 1 0 раз превышало фон счетчика, составляющего 23 распада в минуту, и достигалось наилучшее соотношение между специфическим связыванием и общим связыванием. Мембраны гомогенизировали (установка 5,5 с) и затем гомогенат добавляли в пробирки для анализа, содержащие мезулергин (5х10-10 М), тестируемое соединение (1х10-10-1х10-4М) и буфер для анализа (д.8. до 500 мкл). Анализируемую смесь инкубировали при 32°С в течение 60 мин и затем фильтровали через фильтры из стекловолокна, предварительно обработанные 0,1%-ным полиэтиленимином, используя харвестер клеток типа ВгапбеР Пробирки для анализа промывали холодным 0,1М хлоридом натрия (3х3 с) и сушили, продувая воздух через фильтр в течение 1 0 с. Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Аналогичным образом определяли общее связывание с помощью мезулергина (5х10-10М) при отсутствии тестируемого соединения. Для каждого тестируемого соединения определяли концентрацию, вызывающую 50%-ное ингибирование связывания ЦС^о), с использованием итеративного метода аппроксимации кривой.
С помощью методики, описанной в примере 11, установлено, что соединения по изобретению обладают сродством к 5-НТ2С-рецептору.
Пример 1 2. Анализ функциональной активности клонированного 5-НТ2С-рецептора крысы.
Ниже описан анализ функциональной активности ίη νίϋΌ, основанный на определении индуцированного 5-НТ/медиируемого 5-НТ2С возрастания метаболической активности клеток линии МН3Т3.
Мышиные фибробласты линии МН3Т3, экспрессирующие клонированный 5-НТ2Срецептор, культивировали в минимальной поддерживающей среде Дульбекко (ИМЕМ) с высоким содержанием глюкозы, дополнительно содержащей глутамин, пируват натрия и 1 0%ную фетальную бычью сыворотку. Клетки собирали, используя 2мМ ЭДТК в забуференном фосфатом физиологическом растворе, и переносили на 6,5-миллиметровые планшеты с транслуночными капсулами (размер пор 3 мкм), получая приблизительно 1 х1 05 клеток на капсулу. Клеткам давали закрепиться в течение ночи и затем в каждую транслуночную капсулу добавляли транслуночные спейсеры и инсерты. Капсулы помещали в снабженные датчиками камеры, которые загружали в микрофизиометр. Антагонистические свойства тестируемых соединений по отношению к 5-НТ2с-рецептору оценивали путем определения их влияния на индуцируемое 5-НТ возрастание метаболической активности клеток, которое выражали в виде процента увеличения скорости подкисления. Подвижную среду для микрофизиометра (среда ΏΜΕΜ с высоким содержанием глюкозы, свободная от бикарбоната натрия) прокачивали через транслуночные капсулы в течение 1,5 мин, из которых в течение 30 с в среде присутствовал 5-НТ, после чего следовал 45-минутный период промывки и восстановления. При такой методике клетки подвергали обработке 5-НТ способом, при котором не происходило накопление его концентрации, повышая концентрацию до тех пор, пока не наблюдали максимальную или близкую к максимальной реакцию.
Строили кривые зависимости реакции от концентрации 5-НТ в присутствии тестируемого соединения и без него. Данные анализировали на основе итеративного метода аппроксимации кривой и определяли отношение концентраций (СК) 5-НТ, необходимых для получения одинаковых реакций при отсутствии и в присутствии тестируемого соединения. Для каждого тестируемого соединения на основе величины отношения концентраций, молярной концентрации тестируемого соединения с использованием зависимости:
рК - 1о£ ^тестиРУемое соединение]
СК-1 определяли отрицательный логарифм константы диссоциации (рК). При исследовании этим методом обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами 5НТ2с-рецептора.
Пример 13. Анализ анксиолитического по ведения.
Ниже описан метод определения ΐη νΐνο анксиолитической активности путем измерения степени влияния лекарства на естественный страх мышей, помещенных в новое, ярко осве щенное окружение.
Не подвергавшихся ранее обработке самцов мышей линии С5В1/61 весом 18-20 г содержали группами по 10 мышей в клетках с контролируемыми звуком, температурой и влажностью. Пищу и воду давали ай НЪйит. Мышей содержали при следующем световом цикле: 12 ч света и 1 2 ч темноты, причем свет включали в 6.00 часов утра, а выключали в 6.00 часов вечера. Все эксперименты начинали не ранее, чем через 7 дней после доставки животных на место.
Автоматическую аппаратуру для определения изменений исследовательской активности получали от фирмы Отш-Тесй Е1ес1гошс8 Со
1ишЪи8 ΟΙιίο, и она аналогична таковой, которая использовалась СгаМеу и ΘοοάΜη (1980), как описано в указанной выше работе Κΐ1ίοΐ1 и др. В целом камера представляла собой плексигласовый ящик (44x21x21 см), разделенный темной плексигласовой перегородкой на два отсека. В перегородке, разделяющей два отсека, имелось отверстие размером 13x5 см, через которое мышь могла легко проходить. Темный отсек имел прозрачные стенки и белый пол. Единственное освещение давала флуоресцентная лампа (40 Вт), помещенная над отсеками. Исследовательскую активность мышей внутри отсеков для опытов регистрировали с помощью прибора [Дтсан Лшша1 ЛсйсДу Μοηΐΐοτ 8уз1ет КХУ2СМ16 (фирма Отиу-Тесй ЕксОюшсз).
Перед началом опыта мышам давали акклиматизироваться к лабораторным условиям в течение 60 мин. После введения мыши путем внутрибрюшинной инъекции (в.б.) либо тестируемого соединения, либо наполнителя ее возвращали в клетку, в которой она ранее находилась, на 15 мин после обработки. Затем мышь помещали в центр освещенного отсека и регистрировали ее поведение в течение 1 0 мин.
Анксиолитическое действие проявлялось в виде общего увеличения исследовательской активности в освещенной области. Увеличение исследовательской активности проявлялось в виде увеличения латентного состояния (промежутка времени, требуемого для начала движения мыши в темный отсек после того, как ее сначала помещали в центр освещенной области) в виде увеличения челночной активности, увеличения или отсутствия изменения локомоторной активности (количества пересеченных линий разметки) и в виде уменьшения времени, проведенного в темном отсеке.
При исследовании этим методом обнаружено, что соединения по настоящему изобретению улучшают анксиолитическое поведение.
Пример 1 4. Анализ страха при синдроме отмены.
Ниже описан способ определения ΐη νΐνο улучшения симптомов, вызванных отменой наркотических веществ, путем измерения степени воздействия лекарства на страх, который возникает у мышей после постоянного введения наркотического вещества и затем резкого прекращения этих обработок.
Не подвергавшихся ранее обработке самцов мышей, линии ВК\\' (весом 25-30 г) содержали группами по 10 особей в клетках с контролируемыми звуком, температурой и влажностью. Пища и вода были доступны ай НЪйут. Мышей содержали при следующем световом цикле: 12 ч света и 12 ч темноты, причем свет включали в 6.00 часов утра, а выключали в 6.00 часов вечера. Все эксперименты начинали не ранее, чем через 7 дней после доставки животных на место.
Степень страха определяли с помощью двухкамерной исследовательской модели Сга^1еу и ΟοοάΜΙΙ (см. пример 13). Анксиолитическое действие проявлялось в виде общего увеличения исследовательской активности в освещенной области. Увеличение исследовательской активности проявлялось в виде увеличения латентного состояния (промежутка времени, требуемого для начала движения мыши в темный отсек после того, как ее сначала помещали в центр освещенной области) в виде увеличения или отсутствия изменения локомоторной активности (количества пересеченных линий разметки) и в виде увеличения случаев подъема на задние лапы и в виде уменьшения времени, проведенного в темном отсеке.
Увеличение исследовательской активности в освещенной области индуцировали путем введения мышам в течение 14 дней этанола (8,0% в отношении массы к объему в воде для питья), никотина (0,1 мг/кг, в.б. дважды в день) или кокаина (1,0 мг/кг, в.б. дважды в день). Анксиолитическое действие оценивали через 1 , 3, 7 и 1 4 дней после начала применения наркотика. Применение резко прекращали и через 8, 24 и 48 ч после этого определяли исследовательскую активность в освещенной области. Наполнитель или тестируемые соединения вводили во время фазы отмены путем внутрибрюшинной инъекции. Ответные реакции оценивали по ингибированию снижения анксиолитического поведения после прекращения введения этанола, кокаина или никотина.
При исследовании этим методом обнаружено, что соединения по настоящему изобретению улучшают симптомы, вызванные отменой наркотических веществ.
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные примеры его осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что в него могут быть внесены различные изменения и эквивалентные замены без отклонения от сущности и объема изобретения. Кроме того, могут быть внесены различные модификации для адаптации конкретной ситуации, материала, композиции по изобретению, способа, стадии или стадий способа к цели, сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие модификации подпадают под объем приведенной ниже формулы изобретения.

Claims (16)

1. Соединение формулы в котором
В1, В2, В3, В4 и В5 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С8алкил, С1С8алкокси, галоген или трифторметил,
Х обозначает кислород, серу, ИВ7 или СН2, Υ обозначает ИВ7; где
В7 обозначает водород или С1-С8алкил, и
В6 обозначает С1-С8алкил или необязательно замещенный арил, а именно, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, нафтил, тиофен, фуран, имидазол, пиридин, пиримидин или индол, необязательно замещенное заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С8алкокси, гидрокси, нитро, трифторметил или галоген, и его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
2. Соединение по п.1 , в котором Х обозначает СН2, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, в котором В5 обозначает водород, а В6 обозначает необязательно замещенный арил, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, в котором В7 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4, в котором В1, В2, В3 и В4 независимо друг от друга обозначают водород или С1-С8алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, в котором В1, В2 и В3 обозначают водород, а В4 обозначает С1С8алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, в котором В6 обозначает фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный С1-С8алкоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, выбранное из группы, включающей:
7-метокси-2-(3,4,5-триметоксианилино)5,6-дигидробензо [й]хиназолин, 7-метокси-2(3,4,5-триэтоксианилино)-5,6-дигидробензо[й] хиназолин и 7-метокси-2-(3,5-диметокси-4этоксианилино)-5,6-дигидробензо [й]хиназолин, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, в котором В6 обозначает индол, необязательно моно-, ди- или тризамещенный С1-С8алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, в котором В6 обозначает 1-метил-1Н-индол-5-ил, а именно, 7метокси-2-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)амино]-5,6дигидробензо[й]хиназолин, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Лекарственное средство, содержащее терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми нетоксичными носителями и предназначенное для лечения заболеваний.
12. Лекарственное средство по п.11, предназначенное для лечения заболеваний, имеющих терапевтические показания для применения антагонистов 5-НТ2С-рецептора, таких как нарушение, связанное с генерализованным состоянием страха, нарушение, связанное с состоянием паники и обсессивно-компульсивное нарушение, алкоголизм, депрессия, мигрень, нарушение сна, нервная анорексия и приапизм.
13. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 , взаимодействием соединения формулы
п.1, с анионом соединения формулы Κ6ΥΗ, в котором К6 обозначает С1-С8алкил или необязательно замещенный арил, охарактеризованный в п.1, и Υ обозначает ΝΚ7, где К7 обозначает водород или С1-С8алкил, с последующим выделением полученного соединения в свободном виде или переводом его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
14. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, взаимодействием соединения формулы
п.1, с соединением формулы Κ6Υ^ΝΗ)ΝΗ2 (7), в котором К6 и Υ имеют указанные в п.13 значения, и при необходимости полученное в свободном виде соединение формулы I переводят в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль.
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения заболеваний, имеющих терапевтические показания для применения антагонистов 5-НТ2С-рецептора, таких как нарушение, связанное с генерализованным состоянием страха, нарушение, связанное с состоянием паники и обсессивно-компульсивное нарушение, алкоголизм, депрессия, мигрень, нарушение сна, нервная анорексия и приапизм, или для изготовления лекарства, содержащего такое соединение.
1 6. Способ лечения заболеваний, имеющих терапевтические показания для применения антагонистов 5-НТ2С-рецептора, у пациентов, страдающих указанными заболеваниями, путем введения пациенту лекарственного средства, содержащего фармацевтически приемлемое соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, достаточном для лечения этих заболеваний.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800340A 1995-10-02 1996-09-19 Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора EA001311B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US473395P 1995-10-02 1995-10-02
PCT/EP1996/004099 WO1997012880A1 (en) 1995-10-02 1996-09-19 Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800340A1 EA199800340A1 (ru) 1998-10-29
EA001311B1 true EA001311B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=21712250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800340A EA001311B1 (ru) 1995-10-02 1996-09-19 Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5753663A (ru)
EP (1) EP0856001B1 (ru)
JP (1) JP3071830B2 (ru)
KR (1) KR100258052B1 (ru)
CN (1) CN1118460C (ru)
AR (1) AR004516A1 (ru)
AT (1) ATE222892T1 (ru)
AU (1) AU700637B2 (ru)
BR (1) BR9610823A (ru)
CA (1) CA2233003A1 (ru)
CZ (1) CZ98998A3 (ru)
DE (1) DE69623306T2 (ru)
DK (1) DK0856001T3 (ru)
EA (1) EA001311B1 (ru)
ES (1) ES2180798T3 (ru)
HU (1) HUP9802323A3 (ru)
IL (1) IL123581A (ru)
MX (1) MX9802383A (ru)
NO (1) NO310072B1 (ru)
NZ (1) NZ319158A (ru)
PL (1) PL326083A1 (ru)
PT (1) PT856001E (ru)
WO (1) WO1997012880A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1996033172A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN101137381B (zh) * 2005-03-15 2011-07-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 2-苯胺基-3,4-二氢-喹唑啉作为5ht5a受体拮抗剂的制药用途
WO2009081222A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
MY162502A (en) 2008-11-20 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
JP5739820B2 (ja) * 2008-12-30 2015-06-24 アークル インコーポレイテッド 置換５，６−ジヒドロ−６−フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン−２−アミン化合物
EP2512245B1 (en) * 2009-12-14 2014-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011084371A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
TWI402264B (zh) * 2010-05-12 2013-07-21 Merck Sharp & Dohme 芳基甲基苯并喹唑啉酮ｍ１受體之正向異位性調節劑
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
CA2858882C (en) 2011-12-13 2021-02-02 Trustees Of Dartmouth College Autoimmune disorder treatment using rxr agonists
CN103214489B (zh) * 2013-02-25 2016-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一类具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177216A (en) * 1961-12-28 1965-04-06 Searle & Co 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners
US3257400A (en) * 1964-06-10 1966-06-21 Searle & Co 2-amino-5, 6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4(3h)-one and congeners
US3925384A (en) * 1974-10-21 1975-12-09 Squibb & Sons Inc 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors

Also Published As

Publication number Publication date
NO310072B1 (no) 2001-05-14
CN1198743A (zh) 1998-11-11
CN1118460C (zh) 2003-08-20
CA2233003A1 (en) 1997-04-10
IL123581A (en) 2001-09-13
US5753663A (en) 1998-05-19
AU700637B2 (en) 1999-01-07
WO1997012880A1 (en) 1997-04-10
AU7131196A (en) 1997-04-28
ATE222892T1 (de) 2002-09-15
AR004516A1 (es) 1998-12-16
NO981477L (no) 1998-06-02
EA199800340A1 (ru) 1998-10-29
EP0856001A1 (en) 1998-08-05
JPH10512288A (ja) 1998-11-24
ES2180798T3 (es) 2003-02-16
EP0856001B1 (en) 2002-08-28
IL123581A0 (en) 1998-10-30
NZ319158A (en) 1999-10-28
DK0856001T3 (da) 2002-12-30
DE69623306D1 (de) 2002-10-02
NO981477D0 (no) 1998-04-01
PL326083A1 (en) 1998-08-17
MX9802383A (es) 1998-08-30
CZ98998A3 (cs) 1998-10-14
BR9610823A (pt) 1999-07-13
HUP9802323A2 (hu) 1999-03-29
HUP9802323A3 (en) 1999-08-30
KR100258052B1 (ko) 2000-08-01
DE69623306T2 (de) 2003-04-17
PT856001E (pt) 2003-01-31
KR19990063918A (ko) 1999-07-26
JP3071830B2 (ja) 2000-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001311B1 (ru) Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора
EP1020462B1 (en) Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
RU2189976C2 (ru) Арилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция
RU2052457C1 (ru) Производные индола
US5292736A (en) Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US6800627B1 (en) Pirazino indole derivatives
KR20180080245A (ko) 아크릴산 유도체, 그의 제조방법 및 의약에 있어서의 그의 사용방법
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
SU1093251A3 (ru) Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
CA2367681A1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
RU2314305C2 (ru) Производные 4-(тио- или селеноксантен-9-илиден)-пиперидина или акридина, фармацевтическая композиция на их основе и применение
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
NO316693B1 (no) Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
DK160049B (da) 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
US4709027A (en) Bicyclic spirosulfonimides with psychotropic activity
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
EP1140919B1 (en) 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6337336B1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
US6200994B1 (en) 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
JPH02289551A (ja) ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤
AU4383101A (en) 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU