JPH10512288A

JPH10512288A - ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH10512288A
Application number: JP9513926A
Authority: JP
Inventors: フリッピン，リー・アレン; ウエザーヘッド，ガブリエル・ストーン
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-10-02
Filing date: 1996-09-19
Publication date: 1998-11-24
Anticipated expiration: 2016-09-19
Also published as: NO981477D0; CN1118460C; MX9802383A; JP3071830B2; IL123581A0; EP0856001B1; IL123581A; DK0856001T3; AR004516A1; CA2233003A1; DE69623306T2; EA199800340A1; CZ98998A3; CN1198743A; PT856001E; EP0856001A1; WO1997012880A1; NZ319158A; HUP9802323A2; KR100258052B1

Abstract

(57)【要約】開示されているピリミジン誘導体、および薬学的に許容しうるその塩は、有用な薬理学的特性、詳細には５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストとしての用途を示す。本発明はまた、処方物、および治療のための方法に向けられる。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり；Ｘは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、またはＣＨ₂であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、または（ＣＨ₂）_nであり；ここで、ｎは、０、１、または２であり；そしてＲ⁷は、水素または低級アルキルであり；そしてＲ⁶は、低級アルキルまたは場合により置換されたアリールである］で示される新規ピリミジン誘導体、および薬学的に許容しうるその酸付加塩であって、５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストとしての用途を含む有用な薬理学的特性を有するものに関する。種々雑多で、複雑な薬理学的特徴を有する神経伝達物質であるセロトニンは、１９４８年に最初に発見され、以来多くの研究の主題となってきた。５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）とも称されるセロトニンは、別々の５−ＨＴ受容体に対して、中枢的および末梢的の両方で作用する。５−ＨＴ受容体は現在、４つの主要な小分類（５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃、および５−ＨＴ₄受容体）とそのサブタイプに分けて記載される。５−ＨＴ₁および５−ＨＴ₂サブタイプは、また異種起源である。５−ＨＴ_2c受容体は、最初は５−ＨＴ_1cサブタイプ（Pazos et al．(1984),Eu r．J．Pharmacol.，106，539-546を参照）であると特徴づけられ、その後５− ＨＴ₂受容体ファミリー（Pritchett et al．(1988)，EMBO J.，7，4135-4140を参照)に属すると認められているが、これはヒトの脳に広く分布している(Pazos et al．(1987)，Neuroscience，21，97-122を参照）。現在では、不安症（例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害）、アルコール症、そのほかの乱用薬物に対する嗜癖、うつ病、片頭痛、睡眠障害、食物摂取障害（例えば、神経性食欲不振）、およびプリアピスムの治療における５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストの治療的役割を強力に支持する証拠が得られている(Kennett(1993),Curr.Op in．Invest.Drugs,2,317-362を参照)。このような治療的適応は、１−（３−クロロフェニル）ピペラビン、５−ＨＴ_2c受容体アゴニスト、非選択的５−ＨＴ_2c _/2A 受容体アンタゴニスト、および選択的５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニストについて報告されている臨床および実験的薬理学的研究に基づいて支持されている（上述のKennett(1993)およびKennett et al．(1994)，Br．J.Pharmacol.，111，7 97-802を参照）。５−ＨＴ_2cアンタゴニストについて開示されている治療的適応はさらに、強迫性障害、アルコール症、およびうつ病に対して選択される（そして、恐慌性障害および片頭痛の治療にも広く認められつつある）現在の治療法である５−ＨＴ再取り込み阻害剤が、慢性投与とその後の５−ＨＴ_2c受容体の変性（脱感作）後に治療効果を示すことによっても支持される。したがって選択的５ −ＨＴ_2c受容体アンタゴニストにより、特に有効性、作用発現の早さ、そして副作用のないことにおいて優れた治療上の利点がもたらされる（上述のKennett(19 93)を参照）。本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容しうるその塩の治療有効量を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる、非毒性の担体と組み合わせて含む医薬にも関する。別の点では、本発明は、５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストによる治療で軽減される疾患状態を有する哺乳動物を、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容しうるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することによって治療する方法に関する。本明細書で使用する：「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する、分岐した、または分岐していない、飽和炭化水素鎖（メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなど）を意味する。「低級アルキル」は、特にそうではないとの指示がない限り、１〜６個の炭素原子を有する、分岐した、または分岐していない、飽和炭化水素鎖（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、ｎ−ヘキシルなど）を意味する。「低級アルコキシ」は、基−Ｏ−（低級アルキル）（ここで、低級アルキルは、ここに定義したとおりである）を意味する。「ハロゲン」は、特にそうではないとの指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。「アリール」の語は、単環式または二環式の芳香族環を意味し、炭素環およびヘテロ環を包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、およびインドールが挙げられる。アリール基は、芳香族環のいずれかの位置で、結合基「Ｙ」と結合していることができる。「場合による」または「場合により」は、続いて記載する事象または状況が起こるかもしれない、または起きないかもしれないことを意味し、この記載には、該事象または状況が起こる場合、および起きない場合が含まれることを意味している。例えば、「場合により置換されたアリール」は、上述のように定義されたアリールが、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されているかもしれない、または置換されていないかもしれないことを意味し、置換されていないアリール基、およびモノ、ジもしくはトリ置換されているあらゆる可能な異性体のアリール基を包含する。「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」の語は、それと関連して記載する反応条件下で不活性である溶媒［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ₃」）、塩化メチレン（またはジクロロメタンもしくは「ＣＨ₂Ｃｌ₂」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する］を意味する。反対であると記載しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的にもほかの面でも不都合でない、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、および有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハタ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と形成されるその塩を意味する。ここで使用する「治療」の語は、哺乳類、特にヒトにおける疾患のいかなる治療もカバーし、以下を包含する：（ｉ）疾患にかかりやすいが、疾患であるとはまだ診断されていない患者における疾患の発症を予防する；（ii）疾患を阻害する、つまりその進行を抑止する；または（iii）疾患を軽減する、つまり疾患の後退を惹起する。「治療有効量」の語は、このような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、上記で定義したような治療を行うのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。治療有効量は、治療を行う患者と疾患状態、苦痛の重症度、および投与形態に応じてまちまちであり、当業者によって日常的に決定されよう。ここで使用する「５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストによる治療で軽減される疾患状態」の語は、一般的に５−ＨＴ_2c受容体に親和性を有する化合物により有効に治療されることが当業界において一般的に知られている疾患状態のすべて、およびわれわれの発明の特定の化合物、式（Ｉ）の化合物により有効に治療されることが認められた疾患状態をカバーすることを意図している。このような疾患状態は、不安症（例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、および強迫性障害）、アルコール症および乱用薬物の嗜癖、うつ病、片頭痛、睡眠障害、食物摂取障害（例えば、神経性食欲不振）、ならびにプリアピスムを包含するが、これらに限定されるわけではない。以下に示す式Ｉの化合物は、表示したナンバリングシステムを用いて命名する：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁵が、水素であり、Ｒ⁴が、メトキシであり、Ｘが、ＣＨ₂であり、Ｙが、ＮＨであり、そしてＲ⁶が、３，４，５−トリメトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は、以下のように命名する：７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン。本発明の化合物の集団のうち、１つの好ましいカテゴリーは、Ｘが、ＣＨ₂である式Ｉの化合物を包含する。このカテゴリーの中で、好ましいグループは、Ｒ⁵ が、水素であり、Ｒ⁶が、場合により置換されたアリールである化合物を包含する。このグループ内の好ましいサブグループには、Ｙが、−ＮＲ⁷である、特にＲ⁷が、水素である化合物が包含される。このサブグループでは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、およびＲ⁴が、低級アルコキシであるのが好ましく、特にここでＲ⁴は、メトキシであり、そしてＲ¹、Ｒ²、およびＲ³は、水素である。より好ましいのは、Ｒ⁶ が、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシによりモノ、ジ、またはトリ置換されているフェニルである、またはＲ⁶が、場合により置換されているインドール（特にＮ−メチル置換されている）である化合物である。式Ｉの化合物を調製する１つの方法を、以下の反応スキームＩに示す。この方法は、Ｙが、窒素である式Ｉの化合物の調製に好ましい。［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、およびＹは、本発明の要約で定義したとおりである。］式（３）の化合物は、以下のように調製することができる：出発物質である式（２）の１−テトラロンは、例えばAldrich Chemical Co.， Inc.から購入してもよいし、または当業界において良く知られている方法により調製してもよい。式（３）の化合物を調製するには、式（２）の化合物を、非求核塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシドなど）約１〜１．５モル当量、好ましくは約１．１モル当量で処理する。反応は、好ましくはエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、好ましくはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物）中、約０℃の温度で、約１５分間行う。塩形成が、実質的に完了したら、アシル化剤、例えば式：Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ⁵は、ハロゲン以外、上記で定義したとおりである）のエステル（例えばギ酸エチル、酢酸メチルなど）を加え、約４５分間かけて、温度をほぼ室温まで上昇させる。式（３）の生成物である２−ホルミル−１−テトラロン誘導体を通例の方法で単離し、好ましくは更に精製せずに次の工程で反応させる。式（４）の化合物は、以下のように調製することができる。式（３）の化合物をアルコール、好ましくはメタノールと、触媒量の強酸、好ましくは濃硫酸の存在下で反応させることによって、式（３）の２−ホルミル− １−テトラロン誘導体を、対応する式（４）の２−エノールエーテルに変換する。反応は、好ましくはアルコールのほぼ還流温度で、約５分〜２時間、好ましくは約１５分間行う。式（４）の生成物である２−メトキシメチレン−１−テトラロン誘導体を通例の方法、好ましくは沈殿および濾過により単離し、更に精製せずに次の工程で反応させる。式（５）の化合物は、以下のように調製することができる。式（４）の２−メトキシメチレン−１−テトラロン誘導体を、２−メチル−２ −チオプソイドウレアと反応させて、対応する式（５）のキナゾリン誘導体を得る。反応は、好ましくはエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、溶媒の還流温度、好ましくは約７０℃で、約５〜３０時間、好ましくは約１６時間行う。式（５）の生成物である２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン誘導体を、通例の方法により単離する。本発明化合物は、以下に記載するように調製することができる。式（５）の２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン誘導体を、式（６）の化合物（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）のアニオンと反応させる。このアニオンは、好ましくは強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムとの反応により発生させる。本反応は、好ましくはエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、溶媒の還流温度、好ましくは約７０℃で、約１〜１０時間、好ましくは約４時間行う。式Ｉの生成物である２−置換−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン誘導体を通例の方法により単離する。本化合物を次に酸との塩、好ましくは塩酸塩に変換してもよい。式（５）の化合物から式Ｉの化合物を調製する別の方法を、以下の反応スキームＩＡに示す。本スキームにより、式（５ａ）の化合物は、以下のように調製することができる。式（５）の２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン誘導体を、酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸と、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で反応させる。本反応は、好ましくは約−３０〜−７０℃、好ましくは約−５０℃で、約５分間〜５時間、好ましくは約３０分間行う。式（５ａ）の生成物である２−メチルスルホキシド−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン誘導体を通例の方法により単離し、次に（５）のＩへの変換を示した反応スキームＩに示した方法により、式Ｉの化合物へ変換する。式Ｉの化合物を調製する別の方法を、以下の反応スキームIIに示す。反応スキームＩに示すように調製した式（４）の２−メトキシメチレン−１− テトラロン誘導体を、式（７）の化合物（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）と反応させる。式（７）の化合物は、例えばAldrichから購入でき、またはJ.Org．Chem．(1992),Vol．57，2497および"Organic Functional Group Preparation"，Volume III，2nd Ed.，S.R．Sandler and W．Karo，Acad emic Press Inc．(1989)に示された方法で調製してもよい。本反応は、好ましくはエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、溶媒の還流温度、好ましくは約７０℃で、約１〜１０時間、好ましくは約４時間行う。式Ｉの生成物である２−置換−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン誘導体を通例の方法により単離する。本化合物を次に酸との塩、好ましくは塩酸塩に変換してもよい。ここに記載する化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、任意の適当な分離または精製法（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低もしくは高速液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせなど）により行うことができる。適当な分離および単離操作は、ここに以下に記載する調製および実施例を参考にして、明確に説明することができる。しかし、そのほかの同等な分離もしくは単離操作もまた用いることができるのはもちろんである。式Ｉの化合物は、塩基性であるため、対応する酸付加塩に変換してもよい。変換は、少なくとも化学量論的量の適当な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸）で処理することによって行う。代表的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなど）に溶解し、酸を同じ溶媒に加える。温度を０〜５０℃に保持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、またはより極性の低い溶媒で沈殿する。式Ｉの化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的量の適当な塩基（水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することによって対応する遊離塩基に変換してもよい。要約すると、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩は、本発明により、ａ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＨ（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物のアニオンと反応させるか、あるいはｂ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＨ（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物のアニオンと反応させるか、あるいはｃ）式：で示される化合物を、式（７）、つまりＲ⁶ＹＣ（ＮＨ）ＮＨ₂（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物と反応させ、所望であればｄ）式Ｉの化合物を薬学的に使用しうる酸付加塩に変換することによって調製することができる。上述したように、本発明化合物は、選択的な５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストである。５−ＨＴ_2C受容体に対する親和性を、クローン化ラット５−ＨＴ_2C受容体結合アッセーにより測定した（詳細は、以下の実施例１０を参照）。クローン化ラット５−ＨＴ_2C受容体で形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞において、本化合物が、５−ＨＴ誘導／５−ＨＴ_2C介在の細胞代謝活性の増大を阻害する特性を測定することによって、アンタゴニスト特性を測定した（詳細は、以下の実施例１１を参照）。したがって本発明化合物は、５−ＨＴ_2C受容体の遮断によって軽減することのできる疾患の治療に有用である。例えば、臨床的および実験的証拠により、不安症の治療における５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストの治療的役割が支持されている。５−ＨＴ_2C受容体アゴニストである１−（３−クロロフェニル）ピペラジン（ｍＣＰＰ）は、ヒト被験者に投与されると、不安症を惹起する（Char ney et al．(1987)，Psychopharmacology，92，14-24を参照）。ＭＣＰＰは、ラットの社会的相互作用（ＳＩ）および不安症の上昇したＸ−迷路モデルにおいて不安発生効果を招き、この効果は、非選択的５−ＨＴ_2C/2A受容体アンタゴニストによって遮断されるが、選択的５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニストによっては遮断されない（Kennett et al．(1989),Eur.J.Pharmacol., 164，445-454および上記のKennett(1993)を参照）。さらに非選択的５−ＨＴ_2C/ _2A 受容体アンタゴニスト自体は、ＳＩおよびGeller Seifter葛藤試験においては抗不安効果を示すが、選択的５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニストは、この特性を有さない。さらにまた、恐慌性障害患者または強迫性障害患者にｍＣＰＰを投与すると、恐慌および／または不安症の程度が上昇する（上述のCharney et al．(1987)、およびZohar et al．(1987)，Arch．Gen．Psychiat.，44，946-951を参照）。したがって全般性不安障害、恐慌性障害、および強迫性障害を治療するために選択的５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストを適用することは、現在では支持されている。抗不安活性は、当業界では認められたCrawley and Goodwinの２コンパートメント探究モデル（例えば、Kilfoil et al．(1989)，Neuropharmacology，28(9), 901-905を参照）により実験的に測定することができる。要約すると、本方法は、新たな明るく照明した箇所におけるマウスの本来の不安感に化合物が影響を及ぼす程度を測定するものである（詳細については、以下の実施例３２を参照）。臨床的および実験的証拠により、化学的依存症の治療における選択的５−ＨＴ_2C 受容体アンタゴニストの治療的役割が支持されている。５−ＨＴ_2C受容体アゴニストであるｍＣＰＰは、禁酒中のアルコール症患者におけるアルコールに対する渇望を誘導する（Benkelfat et al．(1991),Arch.Gen.Psychiat.,48,393を参照）。反対に非選択的５−ＨＴ_2C/2A受容体アンタゴニストであるリタンセリンは、ラットにおけるアルコール嗜好を低下させる（Meert et al.,(1991),Drug D evelopment Res．24，235-249を参照）一方、選択的５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニストであるケタンセリンは、アルコールに対する嗜好に影響を及ぼさない（Ke nnett et al.，(1992)，J．Psychopharmacol.，Abstr．A26を参照）。リタンセリンは、ラットの嗜癖モデルにおけるコカインおよびフェンタニルの両方に対する嗜好を減じる（Meert et al．(1991),Drug Development Res.25,39-53およびM eert et al.，(1991)，Drug Development Res．25，55-66）。臨床的研究により、リタンセリンは、慢性アルコール症患者のアルコール摂取量を低下させ（Mont i et al．(1991)，Lancet．337，60）、そのほかの薬物の乱用を患者にやめさせるのに有用である（Sadzot et al．(1989)，Psychopharmacology ,98，495-499）ことが示されている。したがってアルコール症およびそのほかの乱用薬物に対する嗜癖の治療に選択的５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストを適用することは、現在得られている証拠によって支持されている。薬物乱用の禁断症状に対する化合物の改善効果は、認められている試験法であるマウス中断不安症試験（Carboni et al．(1988)，Eur．J．Pharmacol．151,15 9-160を参照）によって実験的に測定することができる。この方法は、嗜癖物質を慢性的に投与した後に突然投与を中断することによって起きる禁断症状を化合物が改善する程度を測定するために上述の探究モデルを使用したものである（詳細については、以下の実施例３３を参照）。臨床的証拠により、うつ病の治療における選択的５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストの治療的役割が支持されている。例えば、非選択的５−ＨＴ_2C/2A受容体アンタゴニストは、うつ病の治療において臨床的有効性を示す（Murphy(1978),Bri t.J.Pharmacol.,5,81S-85S;Klieser et al．(1988),Pharmacopsychiat.,21，391 -393; およびCamara(1991)，Biol．Psychiat.，29，201A）。さらに、通常の抗うつ薬がその治療効果を示すメカニズムが、セロトニン作動系の順応変化を介するものであることが、実験結果から示唆されている（Anderson(1983),Life Sci ，32，1791-1801）。例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤の慢性投与により、多様なパラダイムでｍＣＰＰ誘導／５−ＨＴ_2C介在の機能応答が低下する。同様な効果は、選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤によって示される。これらの知見により、ニューロン外５−ＨＴ濃度を上昇させる処置により、５−ＨＴ_2C受容体の機能の感受性を低下させ、それにより抗うつ活性が得られることが示唆されている（上述のKennett(1993)を参照）。臨床的証拠により、片頭痛の治療における５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストの治療的役割が支持されている。５−ＨＴ_2C受容体アゴニストであるｍＣＰＰをヒト被験者に投与すると、片頭痛様の頭痛が起きる。反対に、非選択的５−ＨＴ_2C _/2A 受容体アンタゴニストは、臨床的に有効な、抗片頭痛薬であるが、その一方、選択的５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニストであるケタンセリンはそうではない（ Winther(1985)，Cephalalgia，5，402-403を参照）。さらに実験結果により、片頭痛予防剤としての５−ＨＴ再取り込み阻害剤の慢性投与の臨床的有効性は、５−ＨＴ_2C受容体の脱感作のためであることが示唆されている（上述のKennett(1993)、および５−ＨＴ_2C受容体の脱感作およびうつ病に関する上述の議論を参照）。臨床的証拠により、睡眠障害の治療における５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストの治療的役割が支持されている。５−ＨＴ_2C受容体アゴニストであるｍＣＰＰをヒト被験者に投与すると、総睡眠時間、睡眠有効性、徐波睡眠（ＳＷＳ、slow w ave sleep）、および急速眼球運動睡眠が低下する（Lawlor et al.(1991)，Biol ．Psychiat.，29，281-286を参照）。反対に、非選択的５−ＨＴ_2C/2A受容体アンタゴニストであるリタンセリンは、健康な被験者におけるＳＷＳを増大させ、睡眠開始潜伏時間（sleep onset latency）を短縮し、主観的睡眠質を改善する（Idzikowski et al．(1986)，Brain Res.，378，164-168; Idzikowski et al． (1987)，Psychopharmacology，93，416-420; Declerck et al.(1987)，Curr．Th erap．Res.，41，427-432;およびAdam et al．(1989),Psychopharmacology，99 ，219-221を参照）。したがって、５−ＨＴ_2C受容体刺激と５−ＨＴ_2C受容体拮抗の相反する効果を有する選択的５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストは、睡眠障害の治療に特に治療的に有用であることができる（上記のKennett(1993)を参照）。臨床的証拠により、食物摂取障害における５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストの治療的役割が支持されている。非特異的５−ＨＴ_2C/2A受容体アンタゴニストは、食欲増進と体重増加をもたらすことが示されている。したがって、神経性食欲不振の治療のための選択的５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストを適用することは、臨床的証拠により支持されている。プリアピスムの治療における５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニストの治療的役割が、実験的証拠により支持されている。ＭＣＰＰは、ラットの陰茎の勃起をもたらし、この効果は非選択的５−ＨＴ_2C/2A受容体アンタゴニストによって遮断されるが、選択的５−ＨＴ_2A受容体アンタゴニストによっては遮断されない(Hoyer(1 989)，In:FozardJ．（編）、５−ＨＴの末梢作用（Peripheral actions of 5-HT ）、Oxford University Press，Oxford，72-99を参照）。一般的投与本発明化合物を上記の状態の治療に適用するためには、ここに記載する活性化合物および塩の投与は、経口、非経口、およびそのほかの全身投与経路を含む、許容された投与形態のいずれかを介して行うことができる。固形、半固形または液状剤型を含む任意の薬学的に許容しうる投与形態を用いることができる（例えば、錠剤、座剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤など、好ましくは正確な用量の単回投与に適した単位剤型、あるいは所定の速度での化合物の持続的投与のための持効性または制御放出剤型のもの）。組成物は、代表的には、通常の薬学的担体または賦形剤、および式Ｉの活性化合物または薬学的に許容しうるその塩を含み、そしてさらにそのほかの医学的物質、薬学的物質、担体、補助剤などを含むことができる。投与する活性化合物の量は、治療を受ける患者、疾患の重症度、投与形態、そして処方を行う医師の判断に応じるのはもちろんである。しかし、経口、非経口、またはそのほかの全身投与経路のための有効な投与量は、０．０１〜２０mg/k g/日、好ましくは０．１〜１０mg/kg/日の範囲内である。平均７０kgの人間では、これは、１日当たり０．７〜１，４００mg、または好ましくは７〜７００mg/ 日に相当する。このような疾患を治療する分野の当業者であれば、過度の実験をしなくとも、個人の知識と本出願の開示に応じて、所与の疾患に対する式Ｉの化合物の治療有効量を確定することができるであろう。固形の組成物については、通常の非毒性の固形担体としては、例えば医薬品グレードのマンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどを挙げることができる。上記で定義したような活性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、アセチル化トリグリセリドなどを担体として用いて、座剤として処方化してもよい。液状の薬学的に投与しうる組成物は、例えば上記で定義したような活性化合物と、場合により医薬用補助剤を担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散などして、それによって溶液または懸濁剤を形成することによって調製することができる。所望であれば、投与する医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の非毒性の補助物質を少量含んでいてもよい。このような剤型を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者には明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sci ences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15t Edition，1975 を参照。投与する組成物または処方物は、いかなる場合においても、治療を受ける患者の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含有する。非毒性の担体で調整して有効成分（式Ｉの化合物またはその塩）を０．２５〜９５％の範囲で含有する剤型または組成物を調製してもよい。経口投与のためには、通常用いられる任意の賦形剤（例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなど）を配合することによって、薬学的に許容しうる非毒性の組成物を形成する。このような組成物は、溶液、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持効性処方物などの形をとる。このような組成物は、１％〜９５％、より好ましくは２〜５０％、最も好ましくは５〜８％の活性成分を含有することができる。非経口投与は、一般的には皮下、筋肉内または静脈内へのいずれかの注射を特徴とする。注射剤は、通常の形態、液状の溶液もしくは懸濁液、注射前に液状に溶解もしくは懸濁するのに適当である固形剤型、または乳剤のいずれかに調製することができる。適当な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。さらに所望であれば、投与する医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウムなど）の非毒性の補助物質を少量含んでいてもよい。より最近になって改良された、非経口投与のための方法は、一定量の投与量が維持されるように、徐放性または持効性システムを埋設することを採用している。例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照。このような非経口組成物に含有される活性化合物のパーセントは、その固有の性質、ならびに化合物の活性と患者の必要度に応じて大きく変わる。しかし、溶液中の活性成分のパーセントとしては０．１％〜１０％を採用し、組成物が、以降に上記のパーセントに希釈する固形である場合には、このパーセントはもっと高いであろう。好ましくは本組成物は、溶液中に０．２〜２％の活性物質を含む。眼内圧が異常に高いことと関連する目の疾患または障害の治療に本発明化合物を適用するには、所望の反応をもたらす適正な局所濃度をもたらす薬学的に許容しうる任意の投与形態によって投与を行うことができる。これらとしては、点眼剤および制御放出性挿入物もしくはインプラントを介する目への直接投与、ならびに上述したような全身投与が挙げられる。目に直接適用される点眼剤および溶液は、代表的には活性成分を０．１％〜１０％、最も好ましくは０．５％〜１％、そして適当な緩衝剤、安定剤および保存剤を含有する、滅菌された水溶液である。溶質の総濃度は、得られる溶液が、涙液と等張であり（これが絶対に必要というわけではないが）、pH６〜８の範囲の同等のpHであるようでなければならない。代表的な保存剤は、酢酸フェニル水銀、チメロサル、クロロブタノール、および塩化ベンザルコニウムである。代表的な緩衝系および塩は、例えばクエン酸塩、ホウ酸塩またはリン酸塩に基づくものであり；適当な安定剤としては、グリセリンとポリソルベート８０が挙げられる。単に溶質を適当量の水に溶解し、pHを約６．８〜８．０に調整し、適量の水で最終量を調整し、当業者には公知の方法を用いて製剤を滅菌することによって水溶液を処方する。得られた組成物の投与量レベルは、点眼剤の濃度、患者の状態、そして治療に対する個体の応答の程度によって変わるのはもちろんである。しかし、代表的な眼用組成物は、活性成分の０．５％溶液の各眼あたり１日あたり約２〜１０滴の割合で投与することができる。本発明の組成物は、哺乳動物での使用に適合させたそのほかの局所用組成物と同様の任意の通常の方法で、投与のために処方化することができる。これらの組成物は、広範囲の各種医薬担体またはビヒクルの任意のものを用いて任意の通常の方法で使用に供することができる。このような局所投与のためには、薬学的に許容しうる非毒性の処方物は、半固形、液状、または固形の形（例えば、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、懸濁剤、軟膏剤、散剤など）をとることができる。例えば、エタノール、プロピレングリコール、プロピレンカルボナート、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、水などを、適当なゲル化剤（カルボメール、クルセルなど）と共に用いて、活性成分をゲル剤に処方してもよい。所望であれば、本処方物は、保存剤、抗酸化剤、pH緩衝剤、界面活性剤などの非毒性の補助物質を少量含んでいてもよい。このような剤型を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、あるいは明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company ,Easton，Pennsylvania，16th Edition，1980を参照。好ましくは、本医薬組成物は、継続的な治療のための単一の単位投与剤型で、あるいは症状の緩和が特に求められる場合には任意の単一の単位投与剤型で投与する。式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬処方物を、実施例４〜９に記載する。以下の調製例および実施例は、本発明を説明するものであるが、その範囲を制限することを意図するものではない。調製例１３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリンの調製Ａ．１，３−ジメトキシ−２−エトキシベンゼンの調製２，６−ジメトキシフェノール（１０ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ml ）に含む溶液に、窒素下、撹拌しながら、水酸化ナトリウム(３．２ｇ)を水(２０mL)に含む溶液を加えた。混合物を５０℃まで暖め、ヨウ化エチル（１２．４ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌し続けた。生成物を水１リットルにそそぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を２０％水酸化カリウム、水、そしてブラインで連続して洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、１，３−ジメトキシ−２−エトキシベンゼンを無色の油状物として得た（６．７１ｇ）。Ｂ．３，５−ジメトキシ−４−エトキシニトロベンゼンの調製Ａに含まれる油状物を室温で酢酸（１５ml）に溶解し、撹拌し、温度を３０〜５０℃の間に保持しながら７０％硝酸（４．１ml）を滴下により加えた。３０分後、混合物を水に注ぎ、沈殿した固形物を濾過した。固形物をエタノールから再結晶して、３，５−ジメトキシ−４−エトキシニトロベンゼンを得た（３．５ｇ）。濾液からさらに２．８ｇを得た。Ｃ．３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリンの調製Ｂの生成物（１．２ｇ）を無水エタノール（５０ml）に溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒を加え、混合物を水素下、室温で８時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を濾液から除去して、３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリン（１．０２ｇ）を得た。融点：８８〜８９℃。調製例２Ｎ−メチル−３，４，５−トリメトキシアニリンの調製Ａ．３，４，５−トリメトキシフェニルカルバミン酸エチルの調製３，４，５−トリメトキシアニリン（６ｇ）をテトラヒドロフラン（１２５ml ）に含む溶液に、室温で、炭酸カリウム（５．４２ｇ）を加え、続けてクロロギ酸エチル（３．５５ｇ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過した。フィルターに残存する固形物をアセトンで抽出し、有機抽出物を合わせ、合わせた抽出物から減圧下で溶媒を除去して、３，４，５−トリメトキシフェニルカルバミン酸エチル（６．０５ｇ）の残渣を得た。Ｂ．Ｎ−メチル−３，４，５−トリメトキシアニリンの調製３，４，５−トリメトキシフェニルカルバミン酸エチル（６．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ml）に含む溶液に、水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフランに含む１M溶液（２３．５ml）を滴下により加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に１時間還流した。生成物を冷却し、過剰量の１M水酸化ナトリウムを滴下により加えた。沈殿を濾去し、濾液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、２M塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次に１M水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−メチル−３，４，５−トリメトキシアニリンを得た。調製例３式（３）の化合物の調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁴がメトキシである（３）の調製５−メトキシ−１−テトラロン（１０ｇ）をジエチルエーテル（１００ml）に含む溶液に、１Mカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（６８ml）を撹拌しながら０℃で加えた。１５分後、ギ酸エチル（２５ｇ）を一度に加え、反応混合物を４５分間かけて室温まで昇温させた。混合物を水（５００ml）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、２−ホルミル−５−メトキシ−１−テトラロン（１０．２ｇ）を得た。融点：６７〜６８℃。Ｂ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴を有する（３）の調製同様に５−メトキシ−１−テトラロンを１−テトラロン；６−メトキシ−１−テトラロン；６−クロロ−１−テトラロン；７−メトキシ−１−テトラロン；と置換し、上記の調製例３Ａの操作により、以下の式（３）の化合物：２−ホルミル−１−テトラロン；２−ホルミル−６−メトキシ−１−テトラロン；２−ホルミル−６−クロロ−１−テトラロン；および２−ホルミル−７−メトキシ−１−テトラロン；を調製した。Ｃ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴を有する（３）の調製同様に５−メトキシ−１−テトラロンをそのほかの式（２）の化合物と置換し、上記の調製例３Ａの操作により、そのほかの式（３）の代表的な化合物を調製した。調製例４式（４）の化合物の調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁴がメトキシである（４）の調製２−ホルミル−５−メトキシ−１−テトラロン（１０．１ｇ）を無水メタノール（１００ml）に含む溶液に、濃硫酸３滴を加え、混合物を１５分間還流した。この溶液を氷水５００mlに注ぎ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄褐色の固形物（９．７８ｇ）を得た。本生成物の１ＨＮＭＲスペクトルにより、所望の生成物５−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロンが、その対応するアセタール誘導体約１０％を不純物として含むことが示され；この混合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。Ｂ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴を有する（４）の調製同様に、２−ホルミル−５−メトキシテトラロンをそのほかの式（３）の化合物と置換し、上記の調製例４Ａの操作により、以下の式（４）の化合物を調製した：６−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロン。Ｃ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴を有する（４）の調製同様に、２−ホルミル−５−メトキシテトラロンをそのほかの式（３）の化合物と置換し、上記の調製例４Ａの操作により、そのほかの式（４）の代表的な化合物を調製した。例えば：２−メトキシメチレン−１−テトラロン；６−クロロ−２−メトキシメチレン−１−テトラロン；および７−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロン。調製例５式（５）の化合物の調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が水素であり、Ｒ⁴がメトキシであり、そしてＸがＣＨ₂である（５）の調製５−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロン（９．７８ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ml）に含む溶液に、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（８．３４ｇ）を加え、続いて炭酸カリウム（９．７ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。次に減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、濾過した。濾液の濃縮により、褐色の固形物が得られ、エタノールからの結晶化により、７−メトキシ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン（８．３ｇ）が明褐色の固形物として得られた。この固形物の少量（１．０１６ｇ）を、脱色性活性炭の存在下、熱エタノール（５０ml）に溶解し、濾過し、溶液が曇るまで水をこの熱濾液に加えた。０℃に冷却すると、白色の結晶性固形物が得られ、これを濾過し、真空下で乾燥した。融点：１０６．１〜１０６．８℃。Ｂ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴を有する（５）の調製同様に、５−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロンをそのほかの式（４）の化合物と置換し、上記の調製例５Ａの操作により、以下の式（５）の化合物を調製した：８−メトキシ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン。Ｃ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴を有する（５）の調製同様に、５−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロンをそのほかの式（４）の化合物と置換し、上記の調製例５Ａの操作により、そのほかの式（５）の代表的な化合物を調製した。例えば：２−メチルチオ−１−テトラロン；８−クロロ−２−メチルチオ−１−テトラロン；および９−メトキシ−２−メチルチオ−１−テトラロン。調製例６式（５ａ）の化合物の調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ³がメトキシであり、そしてＸがＣＨ₂である（５ａ）の調製８−メトキシ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン（３００mg）を塩化メチレン（２５ml）に含む、−５０℃に冷却した溶液に、ｍ− クロロ過安息香酸（４００mg）を加えた。混合物を−５０℃で３０分間、次に− ３０℃で３０分間撹拌し、１M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、８−メトキシ−２−メチルスルホキシド−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを得た。実施例１式Ｉの化合物の調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁶が３，４，５ −トリメトキシフェニルであり、ＸがＣＨ₂であり、そしてＹがＮＨである、Ｉの調製３，４，５−トリメトキシアニリン（０．４０１ｇ）をテトラヒドロフランに含む溶液に、室温で窒素下、水素化ナトリウム（６０％油性分散物、０．１６ｇ）を少量ずつ２〜３分かけて加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に７−メトキシ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン（０．２５８ｇ）を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を水３００mlに注ぎ、得られた黄色の沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、７−メトキシ−２ −（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン（０．３０４２ｇ）を得た。塩酸塩の調製本生成物（０．２７１ｇ）を熱エタノール（１５ml）中でスラリー化し、エタノール中の３M塩酸１mlを加えた。橙色の溶液が得られ、これより橙色の結晶が速やかに生じた。混合物を０℃に冷却し、濾過し、固形物をエーテルで洗浄して、７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩（０．２６５ｇ）を橙色の固形物として得た。融点：２２８〜２２９．５℃。Ｂ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶を有するＩの調製同様に、３，４，５−トリメトキシアニリンを３，４，５−トリエトキシアニリンまたは４−エトキシ−３，５−ジメトキシアニリンと置換し、上記の実施例１Ａの操作により、以下の式Ｉの化合物を調製した：７−メトキシ−２−（３，４，５−トリエトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン、融点１７８．３〜１７８．７；７−メトキシ−２−（３，４，５−トリエトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２３３．７〜２３４．６；７−メトキシ−２−（３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリノ）−５，６ −ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン；７−メトキシ−２−（３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリノ）−５，６ −ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２４６〜２４６．５；８−メトキシ−２−（４−メトキシアニリノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２１２．８〜２１３．７℃；８−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２１３〜２１４℃；８−メトキシ−２−（３，５−ジメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２２０〜２２１℃；８−メトキシ−２−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２３７〜２３８℃；８−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２１５〜２１７℃；８−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点２３０〜２３１℃；および８−メトキシ−２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点１９９〜２１０℃。Ｃ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ＸおよびＹを有するＩの調製同様に、３，４，５−トリメトキシアニリンを場合によりそのほかの式（６）の化合物と、そして７−メトキシ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを場合によりそのほかの式（５）の化合物と置換し、上記の実施例１Ａの操作により、以下の式Ｉの化合物を調製した：８−メトキシ−１０Ｈ−９−オキサ−３−（３，４，５−トリメトキシアニリノ−２，４−ジアザフェナントレン塩酸塩、融点：２２５．５〜２２６．８℃；および７−メトキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ −５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩、融点：２５０〜２５１．５ ℃。実施例２式Ｉの化合物の替わりの方法による調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁶が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ₂であり、そしてｎが０である、Ｉの調製４−メトキシフェニルアミジン塩酸塩（２０１mg）をエタノール（４ml）に含む溶液に、ナトリウムメトキシド（７９mg）を加え、そして６−メトキシ−２− メトキシメチレン−１−テトラロン（２００mg）をエタノール（２ml）に含む溶液を加えた。混合物を２．５時間還流し、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物をジエチルエーテルに注ぎ、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をエタノール／塩酸に溶解し、これから結晶を得た。少量のエーテルを加え、結晶を濾過し、真空下で乾燥して、８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸塩（０．２６５ｇ）を得た。融点：１９８〜２０５℃。Ｂ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶を有するＩの調製同様に、４−メトキシフェニルアミジン塩酸塩を場合によりそのほかの式（７）の化合物と、そして６−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロンを場合によりそのほかの式（４）の化合物と置換し、上記の実施例２Ａの操作により、以下の式Ｉの化合物を調製した：８−メトキシ−２−（４−ピリジル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン塩酸、融点：２４３．６〜２４４．１Ｃ．各種Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶を有するＩの調製同様に、４−メトキシフェニルアミジン塩酸塩を場合によりそのほかの式（７）の化合物と、そして６−メトキシ−２−メトキシメチレン−１−テトラロンを場合によりそのほかの式（４）の化合物と置換し、上記の実施例２Ａの操作により、そのほかの式Ｉの化合物を調製した。実施例３式Ｉの化合物の替わりの方法による調製Ａ．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、およびＲ⁵が水素であり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁶が３，４，５−トリメトキシフェニルであり、ＸがＣＨ₂であり、そしてＹがＮＲ⁷である（ここで、Ｒ⁷は、メチルである）式Ｉの調製Ｎ−メチル−３，４，５−トリメトキシアニリン（２５５mg）をテトラヒドロフラン（２５ml）に含む溶液に、窒素下、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Mを０．５１７ml）を加え、混合物を１５分間撹拌した。この混合物に、８−メトキシ−２−メチルスルホキシド−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン（３１３mg）をテトラヒドロフラン（5ml）に含む溶液を加え、０℃ でさらに１５分間撹拌し続け、次に３時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、1M水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をエタノール／塩酸混合物中で塩酸塩に変換し、沈殿を濾過し、エタノール／シクロヘキサン／ジエチルエーテルの混合物（１：５：１５）から再結晶して、８−メトキシ−２−（Ｎ−メチル−３，４，５ −トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを得た。融点：１９９〜２０１℃。実施例４本実施例は、式Ｉの活性化合物、例えば７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを含有する代表的な経口投与用医薬処方物の調製を説明するものである。上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに導入した。実施例１〜３で調製したものなど、そのほかの式Ｉの化合物を、本実施例の経口投与しうる製剤の調製において活性化合物として使用することができる。実施例５本実施例は、式Ｉの活性化合物、例えば、７−メトキシ−２−（３，４，５− トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを含有する別の代表的な経口投与用医薬処方物の調製を説明するものである。上記の成分をよく混合し、圧縮してシングルスコア錠剤（single scored tabl et）とした。実施例１〜３で調製したものなど、そのほかの式Ｉの化合物を、本実施例の経口投与しうる処方物の調製において活性化合物として使用することができる。実施例６本実施例は、式Ｉの活性化合物、例えば、７−メトキシ−２−（３，４，５− トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを含有する代表的な医薬処方物の調製を説明するものである。以下の組成を有する経口懸濁液を調製した。実施例１〜３で調製したものなど、そのほかの式Ｉの化合物を、本実施例の経口投与しうる処方物の調製において活性化合物として使用することができる。実施例７本実施例は、式Ｉの活性化合物、例えば、７−メトキシ−２−（３，４，５− トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを含有する代表的な経口投与用医薬処方物の調製を説明するものである。以下の組成を有するpH４に緩衝した注射用製剤を調製した。実施例１〜３で調製したものなど、そのほかの式Ｉの化合物を、本実施例の注射用処方物の調製において活性化合物として使用することができる。実施例８本実施例は、式Ｉの活性化合物、例えば、７−メトキシ−２−（３，４，５− トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを含有する代表的な局所適用用医薬処方物の調製を説明するものである。水以外の上記の成分の全部を合わせ、撹拌しながら６０℃まで加熱した。次に十分量の水を６０℃で激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を適量加えて１００ｇとした。実施例１〜３で調製したものなど、そのほかの式Ｉの化合物を、本実施例の局所用処方物の調製において活性化合物として使用することができる。実施例９本実施例は、式Ｉの活性化合物、例えば、７−メトキシ−２−（３，４，５− トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンを含有する代表的な医薬処方物の調製を説明するものである。以下の組成を有する、総量２．５ｇの座剤を調製した。（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson，Inc.，New York，N.Y. の製品）実施例１〜３で調製したものなど、そのほかの式Ｉの化合物を、本実施例の座剤処方物の調製において活性化合物として使用することができる。実施例１０クローン化ラット５−ＨＴ２Ｃ受容体結合アッセー以下に［３Ｈ］メスレルギン(mesulergine)で放射標識したクローン化５−ＨＴ_2C受容体を用いたin Vitro結合アッセーについて述べる。クローン化５−ＨＴ_2C受容体を発現するマウスＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地（ウシ胎児血清１０％およびＧ４１８２５０μg/mL を含む）中、９５／５％Ｏ₂／ＣＯ₂中で保持した。リン酸緩衝食塩水（カルシウム／マグネシウムを含まない）中の２mMＥＤＴＡを用いて細胞を回収し、遠心分離した（５００ｇ）。細胞ペレットを、ポリトロンＰ１０粉砕器（セッティング５、５秒）を用いて、ホモジナイズ用緩衝液（トリス、５０mM；Ｎａ２ＥＤＴＡ、５mM）中でホモジナイズし、ホモジネートをＳＳ３４ローターを備えたSorval l/Dupont RC5C遠心分離機を用いて１９，５００rpmで遠心分離した（３０，０００〜４８，０００ｇ、１５分間）。ペレットをホモジナイズ用緩衝液中でホモジナイズ（セッティング５、５秒）し、ホモジネートを遠心分離した（３０，０００〜４８，０００ｇ、１５分間）。ペレットを再懸濁用緩衝液（トリス、５０mM ；ＥＤＴＡ０．５mM）中でホモジナイズ（セッティング５、５秒）し、ホモジネートを遠心分離した（３０，０００〜４８，０００ｇ、１５分間）。ペレットを再懸濁用緩衝液少量にホモジナイズ（セッティング５、５秒）して、約１×１０⁷細胞／mLとした。膜を１mlのアリコートに分離し、−７０℃で貯蔵した。膜を室温で解凍し、アッセー用緩衝液（ＮａＣｌ、１１８mM;ＫＣｌ、４．５m M；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２mM；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ、２．５mM；ＭｇＣｌ₂、１mM；Ｄ −グルコース、１０mM；トリス、２５mM）で希釈した。膜のそれぞれのバッチについて最適の希釈比をあらかじめもとめておいて、５×１０^-10Mの［３Ｈ］メスレルギンの１０％未満が、結合し、特異的結合が機械のバックグラウンド（２３ dpm）よりも少なくとも１０倍大きく、全結合に対する特異的結合の最良比が得られるようにした。膜をホモジナイズ（セッティング５、５秒）し、次にホモジネートを、メスレルギン（５×１０^-10M）、試験化合物（１×１０^-10〜１×１０^-4M）、およびアッセー用緩衝液（適量加えて５００μLとする）を含有するアッセー用試験管に加えた。アッセー混合物を３２℃で６０分間インキュベートし、次にブランデル細胞採取器（Brandel cellharvester）を用いて、０．１％ポリエチレンイミン前処理グラスファイバーフィルターマットで濾過した。アッセー用試験管を冷０．１M塩化ナトリウムですすぎ（３×３秒）、フィルター越しに空気を１０秒間吸引することによって乾燥した。フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーションカウンターによって測定した。同様の方法で、試験化合物の非存在下での総結合をメチセルギド（methysergide）（１×１０^-5M）により測定した。それぞれの試験化合物については、結合の５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、反復曲線適合技術（iterative curve fitting techniqu e）を用いて測定した。実施例１０のように操作を行って、本発明化合物が、５−ＨＴ_2C受容体に対して親和性を有することが認められた。実施例１１クローン化ラット５−ＨＴ_2C受容体機能アッセー以下には、５−ＨＴ誘導、５−ＨＴ_2C介在性のＮＩＨ３Ｔ３細胞代謝活性を用いたin vitro機能アッセーについて述べる。クローン化５−ＨＴ_2C受容体を発現するマウスＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞を、高グルコースダルベッコ最少必須培地（ＤＭＥＭ）（グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎児血清をさらに含む）中に保持した。リン酸緩衝食塩水中の２mMＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、６．５mmトランスウエルカプセルプレート（transwell capsule plates）（孔径３ミクロン）に移して、約１×１０⁵細胞／カプセルとした。細胞を一晩癒着させ、次にトランスウエルスペーサーとインサートをそれぞれのトランスウエルカプセルに加えた。カプセルをセンサーチャンバーに入れ、センサーチャンバーをミクロフィジオメーター（microphysiometer）に乗せた。試験化合物の５−ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト特性を、５−ＨＴにより誘導される細胞代謝活性の増大に対するその効果を求めることによって評価し、酸性化速度の上昇の％として表示した。ミクロフィジオメーターランニング培地（Microphysiometer Running Medium）（高グルコース、重炭酸ナトリウム非含有ＤＭＥＭ）をトランスウエルカプセルに１．５分間ポンプで通過させたが、そのうち３０秒間には、培地中に５−ＨＴを存在させ、次に４５分をウオッシュアウトおよび回復期間とした。この方法で、最大または最大に近い効果が観察されるまで濃度を上昇させて、非蓄積的な濃度様式で細胞を５−ＨＴに曝した。試験化合物の存在下および非存在下での５−ＨＴの濃度−効果曲線を作成した。データは、反復曲線適合技術により解析し、試験化合物の非存在下および存在下で同等の応答を得るのに要した５−ＨＴの濃度比（ＣＲ）を求めた。濃度比、試験化合物のモル濃度、および相関式：により、それぞれの試験化合物についての解離定数の負のｌｏｇ（ｐＫｂ）を求めた。本発明の化合物は、この方法で試験したところ、５−ＨＴ_2C受容体におけるアンタゴニストであることが認められた。実施例１２抗不安行動アッセー以下には、マウスが新しい、明るく照明された環境に曝された場合に本来有する不安に薬物が影響を及ぼす程度を測定することによって、抗不安活性を求める in vivo法について述べる。ナイーブ雄性Ｃ５ＢＩ／６Ｊマウス（１８〜２０ｇ）を、音、温度、湿度の制御された畜舎に１群１０匹づつ保持した。飼料および水は、自由に摂取させた。マウスを、１２時間ずつの明暗周期、６：００a.m.に照明をつけ、６：００p.m. に照明を消す周期に保持した。実験はすべて到着の少なくとも７日後に開始した。探索の変化を検出するための自動装置を、Omni-Tech Electronics Columbus O hioから入手したが、それは上記で引用したKilfoil et al.に記載された、Crawl ey and Goodwin(1980)のそれと同様のものである。要約すると、チャンバーは、プレクシガラスボックス（４４×２１×２１cm）からなり、これは黒いプレクシガラスのパーティションで２つのチャンバーに分けられている。２つのチャンバーに分けるパーティションは、１３×５cmの開口部を有しており、これをマウスは簡単にとおりぬけることができる。暗いチャンバーは、透明な側面と白い床を有している。チャンバー上部に配置した蛍光管光（４０ワット）が唯一の照明である。ディジスキャン動物行動モニターシステム（Digiscan Animal Activity M onitor System）RXYZCM16（Omni-Tech Electronics）に、試験チャンバー内でのマウスの探索行動を記録した。試験の開始前にマウスに実験室環境に慣れさせるために６０分おいた。マウスに試験化合物またはビヒクルのいずれかを腹腔内注射（i.p.）した後、１５分間の処置後期間としてマウスをそのケージに戻した。次にマウスを明るいチャンバーの中央に置き、１０分間観察した。照明された箇所では探求行動の全体的な増加として抗不安効果が見られた。探求行動の増加は、休止時間の延長（照明された箇所の中央に最初に置かれた場合に暗いチャンバーにマウスが移動するまでの時間）、連続往復行動の増加、運動活性の増大または変化のないこと（グリッド線横断数）、そして暗いコンパートメントで過ごす時間の短縮によって反映される。本発明の化合物は、本方法で試験した場合に抗不安行動の改善を示した。実施例１３禁断症状による不安症アッセー以下には、嗜癖物質を慢性的に投与され、次に投与を突然中止された後のマウスに起きる不安症に薬物が影響を及ぼす程度を測定することによって、嗜癖物質からの中断によって惹起される症状の改善を測定するためのin vivo法について述べる。ナイーブ雄性ＢＫＷマウス（２５〜３０ｇ）を、音、温度および湿度を制御した畜舎に１群１０匹ずつ入れた。飼料および水は自由に摂取させた。マウスを、１２時間ずつの明暗周期、６：００a.m.に照明をつけ、６：００p.m.に照明を消す周期に保持した。実験はすべて到着の少なくとも７日後に開始した。不安のレベルは、Crawley and Goodwin（実施例１３を参照）の２コンパートメント探索モデルにより求めた。抗不安効果は、照明された箇所における探求行動の一般的増加として認められる。探究行動の増加は、休止時間の延長（照明された箇所の中央に最初に置かれた場合に暗いチャンバーにマウスが移動するまでの時間）、運動活性の増大または変化のないこと（グリッド線横断数）、後ろ足で立つ行動の回数の増加、そして暗いコンパートメントで過ごす時間の短縮によって反映される。照明箇所における探求行動の増加は、マウスにエタノール（飲料水中の８．０％w/v）、ニコチン（１日２回、０．１mg/kgを腹腔内投与）、またはコカイン（１日２回、１．０mg/kgを腹腔内投与）を１４日間投与することによって誘導する。抗不安効果は、薬物療法の開始後、１、３、７および１４日目に評価した。投与を突然中止し、照明箇所における探求行動をそれから８、２４および４８時間後に求めた。禁断症状相の間は、ビヒクルまたは試験化合物を腹腔内注射により投与した。反応は、エタノール、コカイン、またはニコチン投与を中断した後の抗不安行動の減少の阻害として表示した。本発明化合物は、本方法で試験した場合に嗜癖物質の中断によって惹起される症状の改善を示した。本発明を、その特定の実施態様と関連して記載したが、当業者であれば、本発明の真の思想および範囲からはずれることなく、各種変更を加え、そして同等の置換を行うことができることが理解されよう。さらに特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法の工程を本発明の目的、思想および範囲に適合させるために多くの変更を行うこともできる。このような変更はいずれも、ここに添付する請求の範囲内であることは意図されている。

【手続補正書】【提出日】１９９８年４月１日【補正内容】Ｉ．請求の範囲の欄別紙のとおり補正する。 II．明細書の欄（１）明細書２２頁１６行の「２−メチルチオ−１−テトラロン」を「２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン」に訂正する。（２）同２２頁１７行の「８−クロロ−２−メチルチオ−１−テトラロン」を「８−クロロ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン」に訂正する。（３）同２２頁１８行の「９−メトキシ−２−メチルチオ−１−テトラロン」を「９−メトキシ−２−メチルチオ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン」に訂正する。請求の範囲１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり；Ｘは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、またはＣＨ₂であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、または（ＣＨ₂）_nであり；ここで、ｎは、０、１、または２であり；そしてＲ⁷は、水素または低級アルキルであり；そしてＲ⁶は、低級アルキルまたは場合により置換されたアリールである］で示される化合物、および薬学的に許容しうるその酸付加塩。２．Ｘが、ＣＨ₂である、請求項１の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。３．Ｒ⁵が、水素であり、そしてＲ⁶が、場合により置換されたアリールである、請求項２の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。４．Ｙが、ＮＲ⁷であり、ここでＲ⁷が、水素である、請求項３の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。５．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴が、独立して水素または低級アルコキシである、請求項４の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。６．Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、水素であり、そしてＲ⁴が、低級アルコキシである、請求項５の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。７．Ｒ⁶が、場合により低級アルコキシでモノ、ジ、もしくはトリ置換されたフェニルである、請求項６の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。８．以下の７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン；７−メトキシ−２−（３，４，５−トリエトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン；および７−メトキシ−２−（３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリノ）−５，６ −ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンからなる群より選択される、請求項７の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。９．Ｒ⁶が、場合により低級アルキルでモノ、ジ、もしくはトリ置換されたインドールである、請求項６の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。１０．Ｒ⁶が、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである請求項９の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。１１．請求項１の化合物または薬学的に許容しうるその塩の治療有効量を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる非毒性の担体と混合して含む、疾患の治療用医薬。１２．請求項１１記載の医薬であって、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、アルコール症、うつ病、片頭痛、睡眠障害、神経性食欲不振、およびプリアピスムなどの、５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストのための治療適応に基づく疾患の治療のための医薬。１３．請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、ａ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＨ（ここで、Ｒ⁶は、低級アルキルまたは場合により置換されたアリールであり、そしてＹは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、または（ＣＨ₂）_nであり；ここで、ｎは、０〜２であり；そしてＲ⁷は、水素または低級アルキルである）の化合物のアニオンと反応させるか、あるいはｂ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＨ（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物のアニオンと反応させるか、あるいはｃ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＣ（ＮＨ）ＮＨ₂（７）（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物と反応させ、所望であればｄ）式Ｉの化合物を薬学的に使用しうる酸付加塩に変換することを含む方法。１４．請求項１３に記載の方法、または均等な方法で調製した、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。１５．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、アルコール症、うつ病、片頭痛、睡眠障害、神経性食欲不振、およびプリアピスムを含む、５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストのための治療適応に基づく疾患の治療のための医薬の製造のための使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪＣ０７Ｄ 403/04 ２０９Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０９ 471/04 １１６ 471/04 １１６ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり；Ｘは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、またはＣＨ₂であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、または（ＣＨ₂）_nであり；ここで、ｎは、０、１、または２であり；そしてＲ⁷は、水素または低級アルキルであり；そしてＲ⁶は、低級アルキルまたは場合により置換されたアリールである］で示される化合物、および薬学的に許容しうるその酸付加塩。２．Ｘが、ＣＨ₂である、請求項１の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。３．Ｒ⁵が、水素であり、そしてＲ⁶が、場合により置換されたアリールである、請求項２の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。４．Ｙが、ＮＲ⁷であり、ここでＲ⁷が、水素である、請求項３の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。５．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴が、独立して水素または低級アルコキシである、請求項４の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。６．Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、水素であり、そしてＲ⁴が、低級アルコキシである、請求項５の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。７．Ｒ⁶が、場合により低級アルコキシでモノ、ジ、もしくはトリ置換されたフェニルである、請求項６の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。８．以下の７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン；７−メトキシ−２−（３，４，５−トリエトキシアニリノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン；および７−メトキシ−２−（３，５−ジメトキシ−４−エトキシアニリノ）−５，６ −ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリンからなる群より選択される、請求項７の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。９．Ｒ⁶が、場合により低級アルキルでモノ、ジ、もしくはトリ置換されたインドールである、請求項６の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。１０．Ｒ⁶が、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである請求項９の化合物、つまり７−メトキシ−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン、または薬学的に許容しうるその塩。１１．請求項１の化合物または薬学的に許容しうるその塩の治療有効量を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる非毒性の担体と混合して含む、疾患の治療用医薬。１２．請求項１１記載の医薬であって、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、アルコール症、うつ病、片頭痛、睡眠障害、神経性食欲不振、およびプリアピスムなどの、５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストのための治療適応に基づく疾患の治療のための医薬。１３．請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、ａ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＨ（ここで、Ｒ⁶は、低級アルキルまたは場合により置換されたアリールであり、そしてＹは、酸素、硫黄、ＮＲ⁷、または（ＣＨ₂）_nであり；ここで、ｎは、０〜２であり；そしてＲ₇は、水素または低級アルキルである）の化合物のアニオンと反応させるか、あるいはｂ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＨ（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物のアニオンと反応させるか、あるいはｃ）式：で示される化合物を、式：Ｒ⁶ＹＣ（ＮＨ）ＮＨ₂（７）（ここで、Ｒ⁶およびＹは、上記で定義したとおりである）の化合物と反応させ、所望であればｄ）式Ｉの化合物を薬学的に使用しうる酸付加塩に変換することを含む方法。１４．請求項１３に記載の方法、または均等な方法で調製した、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。１５．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、アルコール症、うつ病、片頭痛、睡眠障害、神経性食欲不振、およびプリアピスムを含む、５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストのための治療適応に基づく疾患の治療のための用途、あるいはこのような化合物を含有する医薬の製造のための使用。１６．上記に記載の発明。１７．５−ＨＴ_2c受容体アンタゴニストのための治療適応に基づく疾患の、該疾患を有する患者における治療のための方法であって、該患者に、請求項１に記載の式Ｉの薬学的に許容しうる化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬（ここで、該化合物は、該疾患の治療に十分な量で該医薬中に存在している）を投与することによる方法。