TWI402264B - 芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受體之正向異位性調節劑 - Google Patents
芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受體之正向異位性調節劑 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於一類芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物,其鹽,包含其之醫藥組合物及其用於治療人體之用途。阿茲海默氏症為一種影響老年人之常見神經退化性疾病,造成進行性記憶障礙,語言及視覺空間技能喪失,及行為缺陷。
已發現大腦皮質、海馬區及紋狀體中普遍存在之蕈毒鹼M1受體在認知加工(cognitive processing)中具有重要作用,且咸信在阿茲海默氏症之病理生理學中具有作用。參見Eglen等人,TRENDS in Pharmacological Sciences
,2001,22:8,409-414。此外,不同於已知僅提供症狀治療之乙醯基膽鹼酯酶抑制劑,M1促效劑亦具有治療阿茲海默氏症之潛在疾病機制的可能。阿茲海默氏症之膽鹼激導性假設與β-澱粉狀蛋白及過磷酸化τ蛋白有關。β-澱粉狀蛋白之形成可能會削弱蕈毒鹼受體與G蛋白之偶合。已顯示刺激M1蕈毒鹼受體會增加神經保護性αAPP片段之形成,從而阻止Aβ肽形成。因此,M1促效劑可改變APP加工並增加αAPP分泌。參見Fisher,Jpn J Pharmacol
,2000,84:101-112。然而,已針對阿茲海默氏症開發及研究之M1配位體產生與其他蕈毒鹼受體配位體共同之副作用,諸如出汗、噁心及腹瀉。參見Spalding等人,Mol Pharmacol
,2002,61:6,1297-1302。
已知蕈毒鹼受體含有一或多個異位位點,其可改變蕈毒鹼配位體藉以結合至主要結合位點或正位位點之親和力。參見例如S. Lazareno等人,Mol Pharmacοl
,2002,62:6,1491-1505;S. Lazareno等人,Mol Pharmacol
,2000,58,194-207。
本發明係關於如下所述之通式(I)新穎芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其適用作M1受體正向異位性調節劑。
本發明進一步係關於藉由向涉及M1受體之疾病或病症之患者(較佳為人類)投與治療有效量的通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者的方法,該等涉及M1受體之疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙。本發明亦係關於一種醫藥組合物,其包括有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑,且係關於本發明之化合物及醫藥組合物用於治療該等疾病之用途。
在一實施例中,本發明係關於通式(I)之芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物
及其醫藥學上可接受之鹽,其中A為苯基、萘基或吡啶基;R1
係選自由以下組成之群:氫、-C6-10
芳基、-C5-10
雜環基、鹵素、-CN、-O-C1-6
烷基、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-S(=O)n
-R4
、-NR5A
R5B
,其中該芳基、雜環基、烷基及烯基部分基團視情況經一或多個Ra
取代;或R1
可連接至式(I)之吡啶環上之氮原子形成萘基;Ra
係選自由以下組成之群:鹵素、羥基、-O-C1-6
烷基、-C1-6
烷基、-S(=O)n
-R8
、-C2-6
烯基、-CN、-C(=O)-(O)m
-R6
、-NR5A
R5B
、側氧基、-C6-10
芳基、-C5-10
雜環基、-OC(=O)-R6
,其中該烷基、烯基、芳基、雜環基視情況經一或多個鹵素、-C1-6
烷基或-OC1-6
烷基取代;R2
係選自由以下組成之群:氫、-C6-10
芳基、-C5-10
雜環基、-O-C1-6
烷基、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-S(=O)n
-R4
、-C3-8
環烷基、-C5-8
環烯基、-NR5A
R5B
,其中該芳基、雜環基、烷基、烯基、環烷基及環烯基部分基團視情況經一或多個Ra
取代;R3
係選自由以下組成之群:氫、-C1-6
烷基及-S(O)n
-R4
,其中該R3
烷基部分基團視情況經一或多個鹵素、氰基及-O-C1-6
烷基取代,其中該烷基視情況經一或多個鹵基取代;R4
、R6
及R8
係獨立地選自由以下組成之群:氫、-C1-6
烷基及-(CH2
)n
-芳基,其中該R4
、R6
及R8
烷基或芳基部分基團視情況經一或多個鹵素、氰基及-O-C1-6
烷基取代,其中該烷基視情況經一或多個鹵素取代;R5A
及R5B
係選自由以下組成之群:氫、-C1-6
烷基、-C3-6
環烷基、-C(=O)-O-R6
、-S(O)2
-R6
,或R5A
及R5B
與其共同連接之氮連接在一起形成2至6員碳環,其中一或兩個該等環碳原子視情況經氮、氧或硫置換;m為0或1;且n為0、1或2。
在一實施例中,A為苯基。在另一實施例中,A為吡啶基。在另一實施例中,A為萘基。
在式(I)化合物之另一實施例中,R1
係選自由以下組成之群:鹵素(合適地為氟或氯)、-CN、-O-C1-6
烷基或-C1-6
烷基,其中該烷基視情況經一或多個Ra
取代。在式(I)化合物之另一實施例中,R1
係選自由以下組成之群:甲基、1-甲基-1H
-吡唑-4-基、1H
-吡唑-1-基、氰基、甲磺醯基、氯、異丙基、1-羥基-1-甲基乙基、羥基甲基、側氧基、3-吡啶基、1-甲基-1H
-咪唑基、二甲胺基、氰基、1-異丁基-1H
-吡唑-4-基、1H
-吡唑-4-基、6-氟-吡啶基-3-基、6-甲氧基-吡啶基-3-基、6-甲基-吡啶基-3-基、5-氟-吡啶基-3-基、5-甲基-吡啶基-3-基、5-甲基-吡啶基-3-基、5-氯-吡啶基-3-基及5-甲氧基-吡啶基-3-基。
在式(I)化合物之另一實施例中,R2
為-C3-8
環烷基,諸如環戊基或環己基,視情況如上文所述經取代。合適地,-C3-8
環烷基經一或多個羥基、-O-C1-6
烷基或側氧基取代。
例示性R2
基團包括2-羥基環己基(合適地為1S
,2S
-2-羥基環己基)、2-甲氧基環己基、2-甲基-2-羥基-環己基、2-胺基環己基、2-甲胺基環己基、2-乙醯基胺基環己基、2-二甲胺基環己基、2-氧基環己基、2-乙醯基環己基、2-乙醯氧基環己基、2-甲磺醯基胺基環己基、2-乙醯胺環己基、2-羥基環戊基及5-甲基-1H
-吡唑-3-基、1H
-吡唑-3-基。
在式(I)化合物之又一實施例中,R3
為氫。在式(I)化合物之另一實施例中,R3
係選自-C1-6
烷基(通常為甲基或乙基)及-S(O)n
-R4
,其中R4
通常為-C1-6
烷基,諸如甲基或乙基。
本發明之另一實施例係關於式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物用於涉及M1受體之疾病或病症(諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙)之用途;治療患者(較佳人類)之該等疾病或病症的方法;及/或用於該等疾病或病症的藥物或醫藥組合物,其均係藉由向該患者投與治療有效量之通式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物來實現。式(II)及式(III)見於下文。
本發明進一步係關於一種製造治療涉及M1受體之疾病或病症(諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙)之藥物或組合物的方法,該方法包含將式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合。
在式(I)化合物類別內之另一子類中,存在式(II)及式(III)化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽,其中R1
及R3
係如上文所述。在特定實施例中,式(II)化合物具有特定相對立體化學,其中苯并喹唑啉氮與環己基環上1-碳之間的鍵、及羥基與環己基環上2-碳之間的鍵為反式(亦即呈相反之立體化學構型),如式(III)中所示。式(III)化合物具有(1S
,2S
)或(1R
,2R
)絕對立體化學。
本文所述之式(I)之特定實施例為:外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;6-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基)-1H
-吡唑-3-基)苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;6-(4-甲氧基苄基)-3-吡啶-3-基苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1H
-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;外消旋-5-({3-[反-2-羥基環己基]-4-側氧基-3,4-二氫苯并[h
]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲腈;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-甲磺醯基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-(2-氧基環己基)苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;外消旋-乙酸反-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基苯并[h
]喹唑啉-3(4H
)-基]環己酯;N
-{(1S
,2S
)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基苯并[h
]喹唑啉-3(4H
)-基]環己基}乙醯胺;3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-6-[(6-異丙基吡啶-3-基)甲基苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-6-{[(6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h
]喹唑啉-4(3H
);外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-6-(吡啶-2-基甲基)苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(實例18);6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-2-甲基苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮;及其醫藥學上可接受之鹽。合適之醫藥學上可接受之鹽包括銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及反丁烯二酸鹽。
當任何變數(例如芳基、雜環、R1
、R5
等)在任何組分中出現一次以上時,其在每次出現時之定義與所有其他出現時之定義無關。同樣,取代基/或變數之組合僅當該等組合產生穩定化合物時方可允許。
如本文所用之術語「烷基」(單獨或作為另一取代基之一部分)意謂具有指定碳原子數之飽和直鏈或分支鏈烴基(例如,C1-10
烷基意謂具有一至十個碳原子之烷基)。本發明中使用之較佳烷基為具有一至六個原子之C1-6
烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。C0
烷基意謂一鍵。
如本文所用之術語「環烷基」(單獨或作為另一取代基之一部分)意謂具有指定碳原子數之飽和環狀烴基(例如,C3-12
環烷基意謂具有三至十二個碳原子之環烷基)。如本文所用之術語環烷基包含單環、雙環及三環飽和碳環、螺環以及橋聯環碳環及稠合環碳環。本發明中使用之較佳環烷基為具有三至八個碳原子之單環C3-8
環烷基。例示性單環環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。例示性橋聯環烷基包括金剛烷基及降基。例示性稠合環烷基包括十氫萘。
如本文所用之術語「烯基」(單獨或作為另一取代基之一部分)意謂具有單個碳-碳雙鍵及指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴基(例如,C2-10
烯基意謂具有二至十個碳原子之烯基)。本發明中使用之較佳烯基為具有二至六個碳原子之C2-6
烯基。例示性烯基包括乙烯基及丙烯基。
如本文所用之術語「芳基」(單獨或作為另一取代基之一部分)意謂芳族環狀烴基。較佳芳基具有六至十個碳原子。術語「芳基」包括多環系統以及單環系統。本發明中使用之較佳芳基包括苯基及萘基。術語「芳基」亦包括部分基團為芳族(亦即稠合環之一為芳族且其他為非芳族)的稠合環狀烴環。部分基團為芳族之例示性芳基為二氫茚基。
如本文所用之術語雜環、雜環基或雜環的表示穩定5員至7員單環雜環或穩定8員至11員雙環雜環,其為飽和或不飽和的,且由碳原子及一至四個選自由N、O及S組成之群之雜原子組成,且包括上文定義之雜環之任一者稠合至苯環的任何雙環基團。雜環可在任何導致產生穩定結構之雜原子或碳原子處連接。術語雜環或雜環的包括雜芳基部分基團。該等雜環成分之實例包括(但不限於):氮呯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋呫基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、烷基、啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫哌喃基、二氫苯并硫哌喃基碸、1,3-二氧戊環基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異烷基、異吲哚啉基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、嗎啉基、啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基及三唑基。
在某些實施例中,雜環基為雜芳基。如本文所用之術語「雜芳基」係指以下基團:該等基團具有5至14個環原子、較佳5、6、9或10個環原子;具有在環狀陣列中共用之6、10或14個π電子;且除碳原子之外亦具有一與約三個之間的選自由N、O及S組成之群之雜原子,且其中氮及硫雜原子可視情況經氧化,且氮雜原子可視情況經四級銨化,且該等基團包括上文定義之雜環之任一者稠合至苯環的任何雙環基團。雜環可在任何導致產生穩定結構之雜原子或碳原子處連接。雜芳基包括(但不限於):噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基及異噁唑基,以及其N-氧化物。
在某些其他實施例中,雜環基稠合至芳基或雜芳基。該等稠合雜環之實例包括(但不限於)四氫喹啉基及二氫苯并呋喃基。
術語「雜原子」意謂O、S或N,其係以獨立方式選擇。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。具有不對稱中心之化合物產生對映異構體(光學異構體)、非對映異構體(組態異構體)或兩者皆有,且希望混合物中所有可能之對映異構體及非對映異構體以及純化合物或部分純化之化合物皆包括於本發明範疇內。本發明意謂涵蓋式(I)、(II)及(III)化合物之所有異構體形式。
式(I)在上文顯示為無明確立體化學。本發明包括式(I)、(II)、(III)之所有立體異構體及其醫藥學上可接受之鹽。
藉由對本文揭示之方法進行適當修改,可如此項技術中已知達成對映異構性或非對映異構性增濃化合物之獨立合成或其層析分離。可藉由結晶產物或衍生之結晶中間物之x射線結晶學測定該等化合物之絕對立體化學,必要時,以含有已知絕對組態之不對稱中心之試劑進行測定。
必要時,可對該等化合物之外消旋混合物進行分離以便分離個別對映異構體或非對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離,諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純化合物偶合以形成非對映異構體混合物,隨後藉由標準方法(諸如分步結晶法或層析法)分離個別非對映異構體。偶合反應通常為使用對映異構純之酸或鹼來形成鹽。隨後可藉由將所添加之對掌性殘餘物裂解使非對映異構體衍生物轉化為純對映異構體。該等化合物之外消旋混合物亦可藉由使用對掌性固定相之層析方法直接分離,該等方法為此項技術中所熟知。
本發明化合物可根據以下反應流程來製備,其中變數係如上文所定義,或使用可易於獲得之起始物質自試劑及習知合成程序獲得。亦可使用本身為一般熟習有機合成技術者所已知但未更詳細提及之變化形式。
本發明亦提供一種合成在製備本發明化合物中適用作中間物之化合物的方法。
在任何上述合成順序過程中,可能必需或需要保護任何有關分子上之敏感性或反應性基團。此操作可藉助於習知保護基來達成,該等保護基諸如於Protective Groups in Organic Chemistry
,J.F.W. McOmie編,Plenum Press,1973,及T.W. Greene及P/G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis
,John Wiley & Sons,1999中所述者。可使用此項技術中已知之方法在適宜後續階段移除保護基。
本發明化合物及其製備方法之特定實施例描述於本文實例中。
術語「實質上純」意謂如藉由此項技術中已知之分析技術所檢定,經分離物質為至少90%純,且較佳95%純,且甚至更佳99%純。
如本文所用之術語「蕈毒鹼M1受體」係指來自G蛋白偶合受體超家族之蕈毒鹼乙醯膽鹼受體之五種亞型之一。蕈毒鹼受體之家族描述於例如Pharmacol Ther
,1993,58:319-379;Eur J Pharmacol
,1996,295:93-102及Mol Pharmacol
,2002,61:1297-1302中。已知蕈毒鹼受體含有一或多個異位位點,其可改變蕈毒鹼配位體藉以結合至主要結合位點或正位位點之親和力。參見例如S. Lazareno等人,Mol Pharmacol
,2002,62:6,1491-1505。
如本文所用之術語「正向異位性調節劑」及「異位性增效劑」可互換使用,且係指與受體之異位位點相互作用以激活主要結合位點之配位體。本發明化合物為蕈毒鹼M1受體之正向異位性調節劑。舉例而言,調節劑或增效劑可直接或間接增強動物(特定言之人類)中由內源性配位體(諸如乙醯膽鹼或占諾美林(xanomeline))在蕈毒鹼M1受體之正位位點處產生的反應。
如熟習此項技術者所已知,亦可根據「異位性三元複合物模型」瞭解配位體在異位性受體位點處之作用。異位性三元複合物模型已在Birdsall等人,Life Sciences
,2001,68:2517-2524中關於蕈毒鹼受體家族加以描述。對於異位性結合位點之作用的一般描述,參見Christopoulos,Nature Reviews: Drug Discovery
,2002,1:198-210。
咸信本發明化合物結合至不同於蕈毒鹼M1受體之正位乙醯膽鹼位點之異位性結合位點,藉此增強由內源性配位體乙醯膽鹼在M1受體之正位位點處產生之反應。亦咸信本發明化合物結合至不同於蕈毒鹼M1受體之占諾美林位點之異位位點,藉此增強由內源性配位體占諾美林在M1受體之正位位點處產生之反應。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自包括無機或有機鹼及無機或有機酸的醫藥學上可接受之無毒鹼或酸製備之鹽。本發明化合物視化合物之游離鹼形式中存在之酸官能基數目而定可為單鹽、二鹽或參鹽。衍生自無機鹼之游離鹼及鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。
呈固體形式之鹽可呈一種以上晶體結構存在,且其亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼的鹽包括以下各鹼之鹽:第一胺、第二胺及第三胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂,諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼(caffeine)、膽鹼、N,N'
-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N
-乙基嗎啉、N
-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)及其類似物。
當本發明化合物為鹼性時,鹽可自醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備。該等酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。
本發明係關於本文揭示之式(I)、式(II)及式(III)化合物之用途,其在需要M1異位性調節劑活性之患者或個體(諸如哺乳動物)中用作M1異位性調節劑,包含投與有效量之化合物。除人類外,亦可根據本發明之方法治療多種其他哺乳動物。
本發明化合物具有治療或改善阿茲海默氏症之效用。該等化合物亦可適用於治療或改善由蕈毒鹼M1受體介導之其他疾病,諸如精神分裂症、睡眠障礙、疼痛病症(包括急性疼痛、發炎性疼痛及神經痛)及認知病症(包括輕度認知障礙)。可利用本發明化合物治療之其他病狀包括帕金森氏症(Parkinson's Disease)、肺循環血壓過高、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、第21對染色體三體症(唐氏症候群(Down Syndrome))、大腦澱粉樣血管病變、退化性癡呆、具有荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type(HCHWA-D))、庫賈氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、朊病毒病症、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、頭部創傷、中風、胰腺炎、包涵體肌炎、其他外周澱粉樣變性、糖尿病、自閉症及動脈粥樣硬化。
在較佳具體實例中,本發明化合物適用於治療阿茲海默氏症、認知病症、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙。舉例而言,該等化合物可適用於預防阿茲海默氏類型之癡呆,以及用於治療阿茲海默氏類型之早期、中期或晚期癡呆。
本發明化合物可適用之可能精神分裂症病狀或病症包括一或多種以下病狀或疾病:精神分裂症或精神病,包括精神分裂症(類偏執狂、紊亂、緊張症型或未分化型)、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短暫性精神障礙、共有型精神障礙、起因於一般醫學病狀之精神障礙及物質誘發或藥物誘發(苯環己哌啶(phencyclidine)、氯胺酮(ketanine)及其他分離性麻醉劑、安非他命(amphetamine)及其他精神興奮劑及可卡因(cocaine))之精神病精神障礙(psychosispsychotic disorder)、與情感障礙相關之精神病、短暫反應性精神病、分裂情感性精神病、「精神分裂症系列」病症,諸如類精神分裂症(schizoid)或精神分裂型人格障礙、或與精神病相關之疾病(諸如嚴重抑鬱症、躁狂抑鬱(躁鬱)症、阿茲海默氏症及創傷後壓力症候群),包括精神分裂症及其他精神病之正性及負性症狀;認知病症,包括癡呆(與以下相關:阿茲海默氏症、缺血、多梗塞性癡呆、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、庫賈氏病、圍產期缺氧、其他一般醫學病狀或物質濫用);譫妄、健忘症或年齡相關之認知衰減。
在另一特定實施例中,本發明提供治療精神分裂症或精神病之方法,其包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。
本發明化合物可適用之可能睡眠病狀或病症包括提高睡眠品質;改良睡眠品質;增加睡眠維持;增加由個體睡眠時間除以個體嘗試睡眠時間所計算之值;減少睡眠潛伏期或睡眠起始期(入睡所需時間);減少入睡困難;增加睡眠連續性;減少睡眠期間之覺醒次數;減少夜間醒覺;減少睡眠初始起始之後覺醒所花費之時間;增加睡眠總量;減少睡眠分段;改變REM睡眠段之時限、頻率或持續時間;改變慢波(亦即第3或4階段)睡眠段之時限、頻率或持續時間;增加第2階段睡眠之量及百分比;促進慢波睡眠;提高睡眠期間之EEG-Δ活性;增加白天警覺性;減少白天嗜眠;治療或減少過度白天嗜睡;失眠;睡眠過度;發作性睡病;睡眠中斷;睡眠呼吸暫停症;覺醒狀態;夜間肌陣攣;REM睡眠中斷;時差;輪班工人睡眠障礙;睡眠異常;夜驚;與抑鬱症、情緒/情感障礙以及夢遊及遺尿相關之失眠,及伴隨老年化之睡眠障礙;阿茲海默氏夕陽症(Alzheimer's sundowning);與晝夜節律性相關之病狀以及與跨時區旅行及輪班工作時程相關之精神及身體病症;起因於副作用為導致REM睡眠減少之藥物之病狀;由非恢復性睡眠及肌肉疼痛或與睡眠期間呼吸紊亂相關之睡眠呼吸暫停所表現之症候群;及由睡眠品質降低所引起之病狀。
本發明化合物可適用之疼痛病症包括神經痛(諸如帶狀疱疹神經痛、神經損傷、「疼痛(dynias)」,例如外陰疼痛、幻肢痛、神經根撕脫、疼痛性糖尿病神經病變、疼痛性外傷單神經病變、疼痛性多發性神經病變);中樞疼痛症候群(可能實際上由神經系統之任何程度之任何病變所引起);外科術後疼痛症候群(例如乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、殘端痛);骨骼及關節疼痛(骨關節炎)、重複運動痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、肌肉纖維疼痛);圍手術期疼痛(普通外科、婦科)、慢性疼痛、痛經、以及與絞痛相關之疼痛、及不同起因之發炎性疼痛(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎及痛風)、頭痛、偏頭痛及叢集性頭痛、頭痛、原發性痛覺過敏、繼發性痛覺過敏、原發性異常疼痛、繼發性異常疼痛、或其他由中樞敏化所引起之疼痛。
本發明化合物亦可用於治療或預防運動困難。此外,本發明化合物可用於降低對疼痛之類鴉片治療的耐受性及/或依賴性,及用於治療例如酒精、類鴉片及可卡因之戒斷症候群。
本發明化合物所投與之個體或患者通常為需要M1異位性調節之人類(男性或女性),但亦可涵蓋需要治療上述病症之其他哺乳動物,諸如犬、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、綿羊、兔、猴、黑猩猩或其他猿或靈長類動物。
本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療本發明化合物具有效用之疾病或病狀,其中將該等藥物組合在一起比任一單獨之藥物更安全或更有效。另外,本發明化合物可與治療、預防、控制、改善或降低本發明化合物副作用或毒性之風險的一或多種其他藥物組合使用。該等其他藥物可經由其常用途徑及量與本發明化合物同時或依序投與。因此,本發明醫藥組合物包含彼等除本發明化合物之外亦含有一或多種其他活性成分的醫藥組合物。該等組合可作為單位劑型組合產物之一部分投與或作為套組或治療方案投與,其中一或多種其他藥物係作為治療方案之一部分以單獨劑型方式投與。
在另一實施例中,本發明化合物可與以下藥劑組合使用:左旋多巴(levodopa)(有或無選擇性腦外脫羧酶抑制劑,諸如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide));抗膽鹼劑,諸如比哌立登(biperiden)(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及鹽酸三己芬迪(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol));COMT抑制劑,諸如恩他卡朋(entacapone);MOA-B抑制劑;抗氧化劑;A2a腺嘌呤核苷受體拮抗劑;膽鹼激導性促效劑;NMDA受體拮抗劑;血清素受體拮抗劑;及多巴胺受體促效劑,諸如:阿侖替莫(alentemol)、溴麥角環肽(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)及普拉克索(pramipexole)。應瞭解,多巴胺促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽的形式,例如,氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。
該等化合物之組合之實例包括與以下藥劑之組合:用於治療疼痛之藥劑,例如非類固醇消炎劑,諸如阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(duflunisal)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin);COX-2抑制劑,諸如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、406381及644784;CB-2促效劑,諸如842166及SAB378;VR-1拮抗劑,諸如AMG517、705498、782443、PAC20030、V114380及A425619;緩激肽B 1受體拮抗劑,諸如SSR240612及NVPSAA164;鈉離子通道阻斷劑及拮抗劑,諸如VX409及SPI860;氧化氮合成酶(NOS)抑制劑(包括iNOS及nNOS抑制劑),諸如SD6010及274150;甘胺酸位點拮抗劑,包括拉科醯胺(lacosamide);神經元菸鹼酸促效劑,諸如ABT894;NMDA拮抗劑,諸如AZD4282;鉀通道開啟劑;AMPA/海人草酸受體拮抗劑;鈣離子通道阻斷劑,諸如齊考諾肽(ziconotide)及NMED160;GABA-A受體IO調節劑(例如GABA-A受體促效劑);基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑;溶血栓劑;類鴉片止痛劑,諸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、嘜啶(meperidine)、持殺酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、戊唑星(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene);嗜中性白血球抑制因子(NIF);普拉克索、羅匹尼洛(ropinirole);抗膽鹼劑;三環癸胺(amantadine);單胺氧化酶B15(「MAO-B」)抑制劑;5HT受體促效劑或拮抗劑;mGlu5拮抗劑,諸如AZD9272;a促效劑,諸如AGNXX/YY;神經元菸鹼酸促效劑,諸如ABT894;NMDA受體促效劑或拮抗劑,諸如AZD4282;NKI拮抗劑;選擇性血清素再吸收抑制劑(「SSRI」)及/或選擇性血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(「SSNRI」),諸如度洛西汀(duloxetine);三環抗抑鬱劑藥物、去甲腎上腺素調節劑;鋰;丙戊酸鹽(valproate);加巴噴丁(gabapentin);普瑞巴林(pregabalin);利紮曲普坦(rizatriptan);佐米曲普坦(zolmitriptan);那拉曲普坦(naratriptan)及舒馬普坦(sumatriptan)。
本發明化合物可與適用於治療精神分裂症或提高睡眠品質以及預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之化合物組合投與,該等化合物包括例如鎮靜劑、安眠劑、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、抗組織胺劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、環吡咯酮、阿來新(orexin)拮抗劑、α-1拮抗劑、GABA促效劑、5HT-2拮抗劑(包括5HT-2A拮抗劑及5HT-2A/2C拮抗劑)、組織胺拮抗劑(包括組織胺H3拮抗劑、組織胺H3反向促效劑)、咪唑并吡啶、輕安神劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素作用劑、其他阿來新拮抗劑、阿來新促效劑、激動素原促效劑及拮抗劑、吡唑并嘧啶、T型鈣離子通道拮抗劑、三唑并吡啶及其類似物,或本發明化合物可結合使用諸如光療法或電刺激之物理方法來投與。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋以預定量或比例包含指定成分之產物,以及直接或間接地由指定量之指定成分之組合得到之任何產物。關於醫藥組合物之此術語意欲涵蓋包含一或多種活性成分及包含惰性成分的視情況選用之載劑之產物,以及直接或間接地由將該等成分之任何兩者或兩者以上組合、複合或聚集得到之任何產物,或由將該等成分之一或多者解離得到之任何產物,或由使該等成分之一或多者進行其他類型之反應或相互作用得到之任何產物。
一般而言,醫藥組合物係藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合,且隨後必要時使產物成形為所需調配物而製備。在醫藥組合物中,所包括的為式(I)至(VIII)化合物之活性化合物之量足以對疾病之過程或病狀產生所需作用。因此,本發明醫藥組合物涵蓋藉由使本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑混合製成之任何組合物。
視投藥(例如經口或非經腸(包括靜脈內))所需之製劑的形式而定,載劑可呈多種形式。因此,本發明醫藥組合物可以各自含有預定量之活性成分的適用於經口投藥之不連續單元形式提供,諸如膠囊、扁囊劑或錠劑。另外,組合物可以散劑、顆粒劑、溶液、於含水液體中之懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水型液體乳液形式提供。除上述常見劑型以外,本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可由控制釋放構件及/或傳遞裝置投與。
欲供經口使用之醫藥組合物可根據製造醫藥組合物技術已知之任何方法製備,且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑的混合物。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑,諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;粒化及崩解劑,例如玉米澱粉或褐藻酸;黏合劑,例如澱粉、明膠或阿拉伯膠;及潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可未經包覆或其可藉由已知技術包覆以延遲胃腸道內之崩解及吸收且由此提供經較長時段之持續作用。
含有本發明組合物之錠劑可藉由壓製或模製(視情況與一或多種配合劑或佐劑一起)來製備。可藉由在合適機器中壓製呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分(視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合)來製備壓製錠劑。可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製得模製錠劑。各錠劑較佳含有約0.1 mg至約500 mg活性成分且各扁囊劑或膠囊較佳含有約0.1 mg至約500 mg活性成分。
用於經口使用之組合物亦可以硬明膠膠囊形式提供,其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑混合,或該等組合物可以軟明膠膠囊形式提供,其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油性介質混合。
其他醫藥組合物包括水性懸浮液,其含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑的混合物。此外,可藉由將活性成分懸浮於例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油或諸如液體石蠟之礦物油中來調配油性懸浮液。油性懸浮液亦可含有各種賦形劑。本發明醫藥組合物亦可呈水包油型乳液之形式,其亦可含有諸如甜味劑及調味劑之賦形劑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式,或呈用於現場製備該等無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末的形式。在所有情況下,最終可注射形式必須為無菌且為了容易注射,必須可有效流動。醫藥組合物在製造及儲存條件下必須穩定;因此較佳應防止微生物(諸如細菌及真菌)之污染。
本發明醫藥組合物可為適用於外部局部使用之形式,例如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、粉劑或其類似物。另外,組合物可為適於在經皮裝置中使用之形式。該等調配物可經由習知加工方法製備。舉例而言,乳膏或軟膏可藉由將親水物質與水,連同約5 wt%至約10 wt%之化合物一起混合,製得具有所需稠度之乳膏或軟膏。
本發明醫藥組合物亦可為適於經直腸投藥之形式,其中載劑為固體。混合物較佳形成單位劑量栓劑。合適載劑包括可可脂及其他常用於此項技術中之物質。
「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須可與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
應瞭解術語「投與」化合物意謂本發明化合物係以可呈治療上適用之形式及治療上適用之量引入個體體內之形式提供給需要治療之個體,其中該引入形式包括(但不限於):經口劑型,諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似劑型;可注射劑型,諸如IV、IM或IP及其類似劑型;經皮劑型,包括乳膏、凝膠、散劑或貼片;頰內劑型;吸入粉末、噴霧、懸浮液及其類似劑型;及經直腸栓劑。
術語「有效量」或「治療有效量」意謂會在研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所探討之組織、系統、動物或人類中引發生物或醫學反應之本發明化合物用量。
如本文所用之術語「治療」意謂以任何方式投與本發明化合物且包括(1)抑制經歷或呈現疾病之病理學或症狀學之動物中之疾病(意即,阻止病理學及/或症狀學之進一步發展),或(2)改善經歷或呈現疾病之病理學或症狀學之動物中之疾病(意即,逆轉病理學及/或症狀學)。
含有本發明化合物之組合物可方便地以單位劑型提供,且可藉由藥劑學技術中之任何熟知方法製備。採用術語「單位劑型」意謂所有活性或非活性成分組合於合適系統中、使得患者或投與藥物至該患者之人員可開啟含有全部劑量之單一容器或封裝而不必將兩個或兩個以上容器或封裝之任何組分混合在一起的單一劑量。單位劑型之典型實例為用於經口投藥之錠劑或膠囊、用於注射之單一劑量小瓶或用於直腸投藥之栓劑。此單位劑型清單並不意欲以任何方式限制且僅表示單位劑型之典型實例。
含有本發明化合物之組合物可方便地以套組形式提供,藉此隨同說明書提供可為活性或非活性成分、載劑、稀釋劑及其類似物之兩種或兩種以上組分以供由患者或投與藥物至該患者之人員製備實際劑型。該等套組可具有所有必需物質及其中含有之成分,或其可含有使用或製備必須由患者或投與藥物至該患者之人員獨立獲取之物質或組分之說明書。
當治療或改善本發明化合物所指定之病症或疾病時,一般當本發明化合物以每公斤動物體重約0.1 mg至約100 mg之日劑量投與,較佳以單一日劑量給與或以每天2至6次分次給藥,或以持續釋放形式給與時,獲得令人滿意之結果。總日劑量為每公斤體重約1.0 mg至約2000 mg,較佳約0.1 mg至約20 mg。在70 kg成年人之情況下,總日劑量一般為約7 mg至約1,400 mg。可調節此給藥方案以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次,較佳每天一或兩次之方案投與。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而改變。舉例而言,意欲經口投與人類之調配物宜含有約0.005 mg至約2.5 g活性劑與適當且合宜量之載劑物質相混合。單位劑型通常應含有介於約0.005 mg至約1000 mg之間的活性成分,通常含有0.005 mg、0.01 mg、0.05 mg、0.25 mg、1 mg、5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg或1000 mg,每天投與一次、兩次或三次。
然而,應瞭解,用於任何特定患者之特定劑量濃度及劑量頻率皆可不同,且將視多種因素而定,包括所使用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀嚴重程度及經歷治療之主體。
本文在流程及實例中說明用於製備本發明化合物之若干方法。起始物質係根據此項技術中已知之程序或如本文中所說明來製備。提供以下實例以便可更全面瞭解本發明。本發明亦提供一種合成在製備本發明化合物中適用作中間物之化合物的方法。
流程1中展示一般合成。用布雷德奈克試劑(Bredereck's reagent)處理2-甲基-1-硝基萘1
得到化合物2
。或者,可用DMF DMA處理化合物1
得到2
。用如過錳酸鉀之試劑使2
氧化隨後使用經HCl飽和之無水甲醇進行酯化,得到酯3
。替代使用無水甲醇,該反應可在t-BuOH/H2
O存在下進行,此將產生3
之游離羧酸類似物。在氫氛圍下經由諸如鈀/碳之催化劑還原3
或其羧酸類似物之硝基,隨後用溴進行溴化,得到4
(或在羧酸類似物之情況下得到5
)。使用諸如氫氧化鋰之鹼使4
水解,得到酸5
。使用諸如BOP(六氟磷酸苯并三唑基氧基參(二甲胺基)鏻)之偶合試劑與(1S,2S)-2-羥基-胺基環己烷形成醯胺鍵,得到6
。利用二甲基甲醯胺二甲基縮醛介導6
環化為苯并喹唑啉酮7
。最終,於如THF之溶劑中使用諸如雙(三-第三丁基膦)鈀之催化劑使7
與適當鋅試劑進行根岸交叉偶合(Negishi cross coupling),得到實例70。此化合物可進一步經由與氯化甲基鋅進行額外根岸偶合而官能化,得到實例2。根岸偶合可在Pd(dppf)Cl2
或Pd(Pt-Bu3
)2
及THF存在下進行。
如流程2中所示,實例70可轉化成許多其他實例。用諸如甲硫醇鈉之親核試劑於如DMSO或DMF之溶劑中在高溫下置換氯基得到實例103。可在如二氯甲烷之溶劑中使用諸如3-氯過氧苯甲酸之氧化劑進行實例103之額外氧化,得到實例8。
另外,如流程3中所示,實例70可在如THF之溶劑中,於如碳酸銫之鹼、諸如雙(三-第三丁基膦)鈀之過渡金屬-配位體錯合物存在下與諸如8
之合適硼試劑進行鈴木型交叉偶合(Suzuki-type cross coupling),得到實例5。
如流程4中可見,可在如DMSO之合適溶劑中使用諸如吡唑之雜環、諸如反-N
,N
'-二甲基環己烷-1,2-二胺之配位體、如碳酸銫之鹼及碘化亞銅使實例70實現銅催化之N
-芳基化,得到實例6。類似地,實例9可藉由使用甲醇替代吡唑來製備。
交叉偶合中可使用其他過渡金屬。在流程5中,於如DMF之溶劑中使用諸如氰化鋅之鋅試劑、諸如雙(三-第三丁基膦)鈀(0)之過渡金屬催化劑/配位體將實例70轉化成實例7。
在流程6中,可使用如二碳酸二第三丁酯之試劑將中間物9
保護為Boc基團,得到10
。利用二甲基甲醯胺二甲基縮醛介導10
之環化,隨後進行實例70中所述之根岸偶合,得到實例121。可使用諸如氯化氫之強酸來移除實例121之Boc基團,得到實例122。實例122之進一步衍生作用(諸如醯化)可使用乙酸酐及諸如三乙胺之鹼進行,得到實例12。
在流程7中,可在如甲苯之溶劑中使用諸如頻哪醇二硼酯之硼試劑、如乙酸鉀之鹼、諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)與DCM之1:1錯合物的過渡金屬/配位體錯合物來將溴化物4
轉化為酸酯11
。在諸如甲苯及乙醇之溶劑中,使11
與諸如2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽之鹵化物、諸如肆(三苯基膦)鈀之過渡金屬/配位體錯合物、如碳酸鈉之鹼進行鈴木偶合,得到實例18。
提供以下實例以說明本發明且不應將該等實例解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
將2-甲基-1-硝基萘(5.00 g,26.7 mmol)及第三丁氧基雙(二甲胺基)甲烷(8.27 g,40.1 mmol)於10 mL甲苯中之溶液在120℃下回流15小時。再添加第三丁氧基雙(二甲胺基)甲烷(3.76 g,13.4 mmol)且在120℃下使反應再回流24小時。冷卻混合物至室溫且添加50 mL己烷。劇烈攪拌30分鐘之後,收集磚紅色固體,再用己烷洗滌,且乾燥得到(E)-N
,N
-二甲基-2-(1-硝基-2-萘基)乙烯胺,其提供之質子NMR譜與理論一致。
向上述化合物(10.0 g,41.3 mmol)及碳酸鉀(13.7 g,99.0 mmol)於300 mL 1:1t
-BuOH:H2
O中之溶液中經30分鐘緩慢添加過錳酸鉀(15.7 g,99.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時,且過濾黑色沈澱物並用100 mL水洗滌兩次。濃縮濾液至200 mL體積,且用6 N HCl酸化至pH值為約2。收集米色沈澱物,用100 mL水洗滌兩次,且乾燥得到1-硝基-2-萘甲酸,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
218.1。
將上述化合物(32.5 g,150 mmol)於150 mL MeOH中之溶液冷卻至0℃且用氣態HCl飽和。將該溶液溫至室溫,且隨後在90℃下加熱22小時。再用HCl(g)使該溶液飽和,在90℃下加熱20小時,接著冷卻至室溫。收集米色沈澱物,用水及MeOH洗滌,且乾燥得到1-硝基-2-萘甲酸甲酯,其提供之質子NMR譜與理論一致。
向上述化合物(10.0 g,43.3 mmol)於250 mL MeOH及3 mL THF中之溶液中添加鈀/碳(10 mol%)。將反應置放在氫氣氛圍(1大氣壓)下14小時。過濾混合物,再用MeOH洗滌固體且在真空中濃縮濾液。將殘餘物用甲苯濃縮兩次且在真空中乾燥得到1-胺基-2-萘甲酸甲酯,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]+
202.1。
在0℃下向上述化合物(8.70 g,43.2 mmol)於200 mL 1:1二噁烷:CCl4
中之溶液中逐滴添加溴(2.23 mL,43.2 mmol)於40 mL 1:1二噁烷:CCl4
中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時,過濾且用Et2
O洗滌,並乾燥得到1-胺基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氫溴酸鹽,其提供之質子NMR譜與理論一致。
將上述化合物(3.20g,8.86 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.56 mL,26.6 mmol)中之溶液在100℃下加熱2小時。再添加N,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.19 mL,8.9 mmol)且在100℃下再加熱溶液3小時。將反應冷卻至室溫,濃縮,且乾燥得到粗4-溴-1-{[(1E
)-(二甲胺基)亞甲基]胺基}-2-萘甲酸甲酯,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]+
337.1(81
Br)。
將上述化合物(2.20 g,6.56 mmol)及乙酸銨(0.607 g,7.88 mmol)於10 mL乙酸中之溶液在140℃下加熱3小時。將反應冷卻至室溫,用50 mL水稀釋,過濾,用水及Et2
O洗滌,且在高真空下乾燥得到6-溴苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]+
276.9(81
Br)。
在氮氣氛圍下向含有上述化合物(1.00 g,3.64 mmol)之圓底燒瓶中添加氯化(2-氯-5-吡啶基)甲基鋅(21.8 mL,於THF中0.5 M,10.9 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(10 mol%)。或者,可使用雙(三-第三丁基膦)鈀。將反應在90℃下加熱7小時,冷卻至室溫,且用50 mL乙酸乙酯及50 mL水稀釋。經由過濾移除米色固體且濾液以鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷洗滌且在真空中乾燥得到6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
322.0。
向上述化合物(0.400 g,1.24 mmol)於5 mL DMF中之溶液中添加碳酸鉀(0.344 g,2.49 mmol)及環氧環己烷(0.366 g,3.73 mmol)。在密封壓力容器中將反應加熱至120℃歷時15小時,且冷卻至室溫,並用乙酸乙酯及水稀釋。分配混合物且將有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物經由矽膠層析法以含10-50%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
419.9:1
H NMR(400 MHz,d 6
-DMSO)δ9.00(d,J
=7.7 Hz,1H),8.66(s,1H),8.44(d,J
=2.4 Hz,1H),8.17(d,J
=7.6 Hz,1H),7.97(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.41(d,J
=8.3 Hz,1H),4.58(s,2H),2.07-2.04(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.78-1.72(m,3H),1.40-1.35(m,3H)。
在氮氣氛圍下向上述化合物(0.225 g,0.536 mmol)於5 mL THF中之溶液中添加氯化甲基鋅(0.536 mL,於THF中2 M,1.07 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM(10 mol%)之1:1錯合物。將反應在90℃下加熱3小時,且再添加氯化甲基鋅(0.536 mL,於THF中2 M,1.07 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM(5 mol%)之1:1錯合物。將混合物在100℃下加熱15小時,冷卻至室溫,且用乙酸乙酯及水稀釋。經由過濾移除米色固體且濾液有機層以水及鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以含20-100%乙酸乙酯之乙烷溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
400.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.02-8.99(m,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.95-7.76(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.28-7.17(m,1H),6.98(d,J
=8.0 Hz,1H),4.63(br s,1H),4.47(s,2H),4.11(br s,1H),2.49(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.95-1.90(m,3H),1.65-1.39(m,5H)。
如實例1中所述製備1-胺基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氫溴酸鹽。向1-胺基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氫溴酸鹽(2.00 g,5.54 mmol)於20 mL THF中之溶液中添加氫氧化鈉(11.1 mL,20%水溶液,55.4 mmol)。或者,可使用氫氧化鋰。將混合物在50℃下攪拌20小時,接著在90℃下加熱2小時。在真空中移除溶劑且添加鹽酸(1 N水溶液)直至pH值為約2。經由過濾收集米色固體,用水洗滌兩次,且乾燥得到1-胺基-4-溴-2-萘甲酸,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]]+
266.0(79
Br)。
向上述化合物(0.950 g,3.57 mmol)於5 mL二氯甲烷中之溶液中添加六氟磷酸(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)[參(二甲胺基)]鏻(1.82 g,4.12 mmol)、(1S,2S)-2-胺基環己醇(0.493 g,4.28 mmol)及三乙胺(0.99 mL,7.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15小時隨後用二氯甲烷及水稀釋。經由過濾收集所得米色固體,用二氯甲烷及水洗滌,且乾燥得到1-胺基-4-溴-N
-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-2-萘甲醯胺,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]+
364.9(81
Br)。
將上述化合物於N
,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛中之溶液(3.06 mL,22.8 mmol)在80℃下加熱15小時。將反應冷卻至室溫,在真空中濃縮,乾燥得到6-溴-3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]+
374.8(81
Br)。
藉由使用實例1中所述之程序來製備標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
400.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.00-8.99(m,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.95-7.76(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.27-7.17(m,1H),6.96(d,J
=8.0 Hz,1H),4.62(br s,1H),4.35(s,2H),4.11(br s,1 H),2.48(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.95-1.90(m,3H),1.65-1.39(m,5H)。
在氮氣氛圍下向如實例1中所述之外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.080 g,0.19 mmol)於3 mL THF中之溶液中添加碳酸銫(0.38 mL,1 N水溶液,0.38 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H
-吡唑(0.079 g,0.38 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(10 mol%)。將反應在100℃下加熱20小時,冷卻至室溫,且用乙酸乙酯及水稀釋。移除有機層且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以100%乙酸乙酯溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
466.0:1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ9.02-8.99(m,1H),8.67(br s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J
=7.5 Hz,1H),8.03-8.00(m,2H),7.82-7.62(m,4H),4.60(s,2H),4.10-4.04(m,1H),3.89(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.90-1.72(m,3H),1.38-1.30(m,4H)。
在氮氣氛圍下向外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.050 g,0.12 mmol)及吡唑(0.024 g,0.36 mmol)於2 mL DMSO中之溶液中添加碳酸銫(0.24 mL,1 N水溶液,0.24 mmol)、反-N,N'
-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.7 mg,0.012 mmol)及碘化銅(I)(2.3 mg,0.012 mmol)。將混合物在130℃下加熱24小時,冷卻至室溫,且經由製備型逆相HPLC純化。將適當溶離份在真空中濃縮。殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
452.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.01-8.99(m,1H),8.50(s,1H),8.32-8.30(m,2H),8.02(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.84(d,J
=8.2 Hz,1H),7.69-7.64(m,3H),7.56(d,J
=8.4 Hz,1H),6.43(s,2H),4.63(br s,1H),4.09(br s,1H),2.28-2.22(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.94-1.84(m,3H),1.60-1.40(m,3H),1.18-1.10(m,1H)。
在氮氣氛圍下向外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.050 g,0.12 mmol)及氰化鋅(0.042 g,0.36 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(10 mol%)。將混合物在微波反應器中於160℃下照射1小時,冷卻至室溫、過濾且經由製備型逆相HPLC純化得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
411.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.04-9.02(m,1H),8.70(s,1H),8.46(s,1H),8.06(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.76-7.64(m,2H),7.57-7.52(m,2H),4.67(br s,1H),4.55(s,2H),4.02(br s,1H),2.30-2.22(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.00-1.83(m,3H),1.59-1.21(m,3H)。
將外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并-[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.150 g,0.357 mmol)及甲硫醇鈉(0.075 g,1.1 mmol)於2 mL DMF中之溶液在120℃下加熱15小時,冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用水及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以含0-50%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
432.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ8.98(d,J
=5.6 Hz,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),7.98(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.04-7.02(m,1H),4.63(br s,1H),4.35(s,2H),4.04(br s,1H),2.52(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.00-1.83(m,3H),1.59-1.43(m,3H)。
向如上述製備之化合物(0.045 g,0.10 mmol)於3 mL二氯甲烷中之0℃溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(0.045 g,0.26 mmol)。將混合物溫至室溫,攪拌2小時,且隨後經由矽膠層析法以含20-70%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
463.8:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.05-9.03(m,1H),8.67(s,1H),8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.84-7.81(m,1H),7.72-7.66(m,3H),4.65(br s,1H),4.55(s,2H),4.03(br s,1H),3.20(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.00-1.83(m,3H),1.6]-1.43(m,4H)。
在氮氣氛圍下向外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.150 g,0.357 mmol)於3 mL MeOH中之溶液中添加反-N,N'
-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.7 mg,0.012 mmol)及碘化銅(I)(2.3 mg,0.012 mmol)。將混合物在160℃下於微波反應器中照射4小時,冷卻至室溫,且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以含0-100%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
416.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.03-8.99(m,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.62(d,J
=8.5 Hz,1H),4.82(br s,1H),4.39(s,2H),4.01(br s,1H),3.90(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.99-1.84(m,3H),1.53-1.42(m,3H)。
向含有粉狀4分子篩的外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.050 g,0.12 mmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液中添加4-甲基嗎啉4-氧化物(0.018 g,0.16 mmol)。15分鐘後,添加高釕酸四丁基銨(0.013 g,0.036 mmol),且在30分鐘後,經由矽藻土墊過濾該混合物。在真空中濃縮濾液且經由製備型逆相HPLC純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
417.9:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.03-9.00(m,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),7.96-7.93(m,1),7.81-7.76(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.29-7.26(m,1H),5.78-5.73(m,1H),4.53(s,2H),2.80-2.71(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.30-2.18(m,3H),2.06-1.83(m,2H)。
在0℃下向外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并-[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.040 g,0.095 mmol)於2 mL CH2
Cl2
中之溶液中添加乙酸酐(0.011 mL,0.11 mmol)及三乙胺(0.026 mL,0.20 mmol)。將混合物溫至室溫且15小時後,在真空中濃縮。殘餘物經由製備型逆相HPLC純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
461.9。
藉由實例1中關於合成1-胺基-4-溴-N
-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-2-萘甲醯胺所述之程序來製備1-胺基-N
-[(1S,2S)-2-胺基環己基]-4-溴-2-萘甲醯胺。
向1-胺基-N
-[(1S,2S)-2-胺基環己基]-4-溴-2-萘甲醯胺(0.460 g,1.27 mmol)於20 mL二氯甲烷中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.305 g,1.40 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時,隨後經由矽膠層析法以含0-20%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到{(1S,2S)-2-[(1-胺基-4-溴-2-萘甲醯基)胺基]環己基)胺基甲酸第三丁酯,其提供之質譜離子(ES+)為[M+H]+
463.9。
藉由實例2中關於合成6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮所述之程序轉化上文所製備之化合物得到{(1S
,2S
)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基苯并[h
]喹唑啉-3(4H
)-基]環己基}胺基甲酸第三丁酯。
向{(1S
,2S
)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基苯并[h
]喹唑啉-3(4H
)-基]環己基}胺基甲酸第三丁酯(0.080 g,0.15 mmol)於2 mL甲醇中之溶液中添加鹽酸(0.15 mL,6 N水溶液,0.92 mmol)。將反應在60℃下加熱2小時,冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。殘餘物用甲苯濃縮兩次。殘餘物經由製備型逆相HPLC純化得到3-[(1S
,2S
)-2-胺基環己基]-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]]+
419.0:1
H NMR(400 MHz,d 6
-DMSO)δ9.10-9.08(m,1H),8.56(br s,1H),8.27(s,1H),8.14-8.12(m,1H),8.04(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.43-7.36(m,1H),4.60(s,2H),2.31-2.24(m,2H),2.12-1.94(m,4H),1.70-1.56(m,4H)。
在0℃下向如上述製備之化合物(0.025 g,0.055 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液中添加三乙胺(0.023 mL,0.16 mmol)及乙酸酐(0.0078 mL,0.082 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時,用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以含10-100%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
460.9:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.11-9.08(m,1H),8.38(s,1H),8.02(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.20-7.17(m,1H),5.76-5.74(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.47(s,2H),4.29-4.24(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.16-2.02(m,1H),2.00-1.82(m,3H)1.72(s,3H),1.60-1.41(m,3H)。
在氮氣氛圍下向外消旋-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反-2-羥基環己基]苯并-[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.250 g,0.595 mmol)於3 mL THF及0.5 mL水中之溶液中添加碳酸鉀(0.091 g,0.66 mmol)、異丙烯基酸頻哪醇酯(0.200 g,1.19 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM(10 mol%)之1:1錯合物(0.022 g,0.030 mmol)。將混合物在100℃下加熱18小時,冷卻至室溫,且用乙酸乙酯及水稀釋。分配混合物且有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物經由矽膠層析法以含10-50%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到3-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-[(6-異丙烯基吡啶-3-基)甲基苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
426.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.05-9.03(m,1H),8.57(s,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.39-7.33(m,2H),5.80(s,1H),5.25(s,1H),4.72-4.60(m,1H),4.49(s,2H),4.05-3.97(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.18(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.99-1.92(m,3H),1.58-1.44(m,3H)。
向上述化合物(0.030 g,0.71 mmol)於3 mL MeOH中之溶液中添加鈀/碳(10 mol%)。將混合物置放於氫氣氛圍(1大氣壓)下歷時3小時且接著經由矽藻土墊過濾,該墊用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
428.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.04-9.00(m,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.04(s,H),8.00-7.96(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.01(d,J
=8.0 Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.42(s,2H),4.04-3.97(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.99-1.83(m,3H),1.63-1.41(m,4H),1.26(d,J
=6.9 Hz,6H)。
如實例11中所述製備3-[(1S
,2S
)-2-羥基環己基]-6-[(6-異丙烯基吡啶-3-基)甲基苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮。
向3-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-[(6-異丙烯基吡啶-3-基)甲基苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮於4 mL THF:丙酮:水(2:1:1)溶液中之溶液中添加過碘酸鈉(0.075 g,0.353 mmol)及四氧化鋨(於水中4 wt%,由9"移液管滴3滴),且4小時後,再添加四氧化鋨(於水中4 wt%,由9"移液管滴3滴)。再過3小時後,將混合物用乙酸乙酯稀釋,以硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以含10-50%乙酸乙酯之己烷溶離純化,得到6-[(6-乙醯基吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
428.0:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.04-9.02(m,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.71-64(m,2H),7.57-7.52(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.53(s,2H),4.06-4.00(m,1H),2.68(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.00-1.85(m,3H),1.60-1.42(m,3H)。
在-40℃下向如上述製備之化合物(0.010 g,0.023 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液中添加氯化甲基鎂(0.016 mL,3.0 M乙醚溶液,0.047 mmol)。在-40℃下1小時後,將混合物用飽和氯化銨水溶液處理,在真空中濃縮,且經由製備型逆相HPLC純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
444.1:1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ9.12-9.10(m,1H),8.57(s,1H),8.52(s,1H),8.43-3.41(m,1H),8.12-8.00(m,3H),7.81-7.73(m,2H),4.86(s,2H),4.21-4.10(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.63(s,6H),1.56-1.43(m,3H)。
藉由與實例12中關於合成6-[(6-乙醯基吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S
)-2-羥基環己基]苯并[h
]-喹唑啉-4(3H
)-酮所述相同之程序製備外消旋-5-({3-[反-2-羥基環己基]-4-側氧基-3,4-二氫苯并[h
]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲醛。
向外消旋-5-({3-[反-2-羥基環己基]-4-側氧基-3,4-二氫苯并[h
]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲醛(0.070 g,0.17 mmol)於3 mL MeOH中之溶液中添加硼氫化鈉(0.0096 g,0.25 mmol)。1小時後,將混合物用飽和氯化銨水溶液處理,在真空中濃縮,且用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用水及鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由製備型逆相HPLC純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
416.0:1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ9.06-9.04(m,1H),8.53(s,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.12-7.10(m,1H),4.71(s,2H),4.69-4.61(m,1H),4.49(s,2H),4.04-4.00(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.72-1.40(m,6H)。
向螺旋蓋小瓶中如實例7中所述之外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.025 g,0.060 mmol)於1 mL乙腈中之溶液中添加碘甲烷(0.031 g,0.22 mmol)。將容器密封且在90℃下加熱48小時,冷卻至室溫,且在真空中濃縮。殘餘物經由製備型逆相HPLC純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
416.1:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ9.07-9.05(m,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.75-7.72(m,2H),7.45(d,J
=2.5 Hz,1H),7.02(s,1H),6.77(d,J
=9.3 Hz,1H),4.68(br s,1H),4.27(s,2H),4.01(br s,1H),3.50(s,3H),2.28-1.88(m,5H),1.59-1.44(m,3H)。
向如實例2中所述之3-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮鹽酸鹽(0.050 g,0.12 mmol)於0.6 mL二氯甲烷中之懸浮液中添加三乙胺(0.012 g,0.12 mmol)。當懸浮液溶解時,添加3-氯過氧苯甲酸(0.031 g,0.13 mmol)且在室溫下攪拌混合物15小時。混合物用二氯甲烷稀釋,以飽和碳酸鈉水溶液洗滌,經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠層析法以含0-10%甲醇之二氯甲烷溶離純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
416.1967:1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ8.99-8.96(m,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.65-7.59(m,2H),6.91(d,J
=8.1 Hz,1H),4.61(br s,1H),4.31(s,2H),4.00(br s,1H),2.50-2.40(m,1H),2.41(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.58-1.40(m,3H)。
使用實例2中關於製備6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羥基環己基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮所述之程序,用N,N
-二甲基乙醯胺二甲基縮醛替代N,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛,獲得標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
433.9:1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ9.05-9.03(m,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J
=7.7,1H),7.92(s,1H),7.75-7.63(m,3H),7.34(d,J
=8.4 Hz,1H),4.80-4.74(m,1H),4.53(s,2H),4.15-4.09(m,1H),2.87(s,3H),2.81-2.70(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.90-1.80(m,3H),1.53-1.35(m,3H)。
藉由與實例1中關於6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮所述相同之程序製備6-(4-甲氧基苄基)苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮。
在氮氣氛圍下向6-(4-甲氧基苄基)苯并[h
]喹唑啉-4(3H
)-酮(0.030 g,0.095 mmol)及3-碘吡啶(0.058 g,0.28 mmol)於2 mL THF及1 mL DMSO中之溶液中添加碳酸銫(0.19 mL,1N水溶液,0.19 mmol)、反-N,N
'-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.3 mg,0.0095 mmol)及碘化銅(I)(1.8 mg,0.095 mmol)。將反應在120℃下加熱15小時,冷卻至室溫,且在真空中濃縮。殘餘物經由製備型逆相HPLC純化,得到標題化合物,其提供之質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+
393.9:1
H NMR(400 MHz,d 6
-DMSO)δ9.07(d,J
=8.0,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J
=7.6 Hz,1H),8.07(d,J
=9.6 Hz,2H),7.95(s,1H),7.74-7.54(m,5H),4.57(s,2H),4.21-4.09(m,1H),3.92(s,3H),2.20-2.18(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.58-1.39(m,3H),1.29-1.18(m,2H)。
下圖(I)中R3
為氫之以下化合物描述於下表1中。表1化合物係根據實例1至16-a中所提供之一般程序來製備。起始物質可市面上購得,或可使用此項技術中熟知之習知反應自市售試劑製備。
下圖(II)中R3
為氫之以下化合物描述於下表2中。表2化合物係根據實例1至16-a中所提供之一般程序來製備。起始物質可市面上購得,或可使用此項技術中熟知之習知反應自市售試劑製備。
下圖(III)中X及Y為CH之以下化合物描述於下表3中。表3化合物係根據實例1至16-a中所提供之一般程序來製備。起始物質可市面上購得,或可使用此項技術中熟知之習知反應自市售試劑製備。
該等化合物作為M1受體正向異位性調節劑之效用可藉由此項技術中已知之方法證明,包括藉由如下所述之檢定證明。檢定經設計藉由用FLIPR384
螢光成像板讀取器系統(Fluorometric Imaging Plate Reader System)量測細胞內鈣以選擇在乙醯膽鹼蕈毒鹼M1受體或表現於CHOnfat細胞中之其他蕈毒鹼受體處具有調節劑活性的化合物。該檢定使用FLIPR根據基本的或經乙醯膽鹼刺激之Ca2+
含量來研究一或數種濃度之測試化合物之作用。
化合物經製備且經受4分鐘之預培育時期。其後,向各孔中添加單一EC20
濃度之乙醯膽鹼(最終3 nM)。量測各樣本之細胞內Ca2+
含量且與乙醯膽鹼對照組比較以測定任何調節活性。
細胞:在檢定之前24小時以18,000個細胞/孔(100 μL)之密度將CHOnfat/hM1、hM2、hM3或hM4細胞塗鋪於384孔板中。CHOnfat/hM1及CHOnfat/hM3生長培養基:添加90% DMEM(高葡萄糖);10% HI FBS;2 mM L-麩胺醯胺;0.1 mM NEAA;Pen-Strep;及1 mg/ml遺傳黴素(Geneticin)。對於M2Gqi5CHOnfat及M4Gqi5CHOnfat細胞,再添加600 μg/ml潮黴素(hygromycin)。
設備:使用384孔板,120 μL板添加量;96孔Whatman 2 ml Uniplate培育箱,37℃,5% CO2
;Skatron EMBLA-384板洗滌器;Multimek移液系統;Genesis Freedom 200系統;Mosquito系統;Temo奈升移液系統;及FLIPR384
螢光成像板讀取器系統。
緩衝液。檢定緩衝液:亨克氏平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution),含20 mM HEPES,首先溶解於1 N NaOH中之2.5 mM丙磺舒(Probenecid)(Sigma P-8761),1%牛血清白蛋白(Sigma A-9647)。染料負載緩衝液:檢定緩衝液加1%胎牛血清及Fluo-4AM/泊洛尼克酸(Pluronic Acid)混合物。2 mM Fluo-4AM酯於DMSO中之儲備液(Molecular Probes F-14202),緩衝液中之濃度為2 μM,在檢定中之最終濃度為1 μM。20%泊洛尼克酸溶液儲備液,緩衝液中之濃度為0.04%,在檢定中為0.02%。
65 μL 2 mM Fluo-4AM與130 μL 20%泊洛尼克酸混合。所得溶液及650 μL FBS添加至檢定緩衝液中,總體積為65 mL。陽性對照組:4-Br-A23187:10 mM於DMSO中;最終濃度10 μM。乙醯膽鹼:10 mM於水中,工作儲備液為於檢定緩衝液中20 μM及30 μM,最終濃度為10 μM。使用此溶液來檢查CHOK1/hM1細胞之最大刺激。在檢定之預培育部分添加20 μM(2x)乙醯膽鹼,且在第二部分添加30 μM(3x)儲備液。(EC20
)乙醯膽鹼:10 mM於水中,工作儲備液9 nM(3x),且檢定之最終濃度為3 nM。在與測試化合物一起預培育之後使用此溶液。與測試化合物一起添加EC20
乙醯膽鹼至各孔中將確定任何調節劑活性。將僅含3 nM乙醯膽鹼之24個孔作為對照組。
測定推定化合物之活性:篩檢板:化合物在96孔板(第2-11行)中滴定,100% DMSO,起始濃度為15 mM(150×儲備液濃度),且使用Genesis Freedom200系統進行3倍連續稀釋。使用Mosquito奈升移液系統藉由將1 μL連續稀釋化合物轉移至各孔中將四個96孔板組合成384孔板,且添加1 mM乙醯膽鹼(100×儲備液濃度)作為對照組。使用Temo,在即將檢定之前將49 μL檢定緩衝液添加至384孔板之各孔中。
在96孔Whatman 2 ml Uniplate中,將9 nM乙醯膽鹼(3x)移入對應於篩檢化合物之孔及對照孔中。將30 μM乙醯膽鹼對照組(3x)添加至對照孔中,且將3×促效劑板轉移至384孔板中。
細胞用100 μL緩衝液洗滌3次,在各孔中留下30 μL緩衝液。使用Multimek,將30 μL染料負載緩衝液添加至各孔中且在37℃、5% CO2
下培育至多一小時。
60分鐘後,細胞用100 μL緩衝液洗滌3次,在各孔中留下30 μL緩衝液。將細胞板、篩檢板及促效劑添加板置於FLIPR之平台上且關上門。進行信號測試以檢查背景螢光及基本螢光信號。必要時調整雷射強度。
與測試化合物一起預培育4分鐘以藉由與1 mM乙醯膽鹼對照組比較測定對M1受體之任何促效劑活性。預培育之後,添加EC20
值之乙醯膽鹼(最終3 nM)以測定任何調節劑活性。
國際專利申請案WO2004/073639中可見對蕈毒鹼FLIPR檢定之另一描述。
特定言之,以下實例之化合物在上述檢定中具有活性,一般IP(拐點)在10 μM(10,000 nM)或10 μM以下。拐點係由FLIPR值計算,且為活性之量度。該結果可指示化合物用作M1異位性調節劑之固有活性。
下文在下表A中提供本發明之代表性例示性化合物(如本文所述)的上述檢定之IP值:
在本文中通篇使用以下縮寫:Me=甲基;Et=乙基;t
-Bu:=第三丁基;Ar:=芳基;Ph=苯基;Bn=苄基;DCE=二氯乙烯;HMDS=六甲基二矽氮烷;DMF:=二甲基甲醯胺;DMFDMA=N,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛;THF=四氫呋喃;BOP:=六氟磷酸苯并三唑基氧基參(二甲胺基)鏻;Boc=第三丁氧基羰基;TEA=三乙胺;TPAP=高釕酸四正丙基銨;NMO=N
-甲基嗎啉N
-氧化物;CIZn=鋅氯(Chlorozinc);dppf=二苯基磷二茂鐵基;PMB=對甲氧基苄基;Ms=甲磺醯基;Ac=乙醯基;DMSO=二甲亞碸;DCM=二氯甲烷;m
-CPBA=間氯過氧苯甲酸;DMEM=達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(高葡萄糖);FBS=胎牛血清;rt=室溫;aq=水溶液;HPLC=高效液相層析法;MS=質譜法。
雖然已參照本發明某些特定實施例描述及說明本發明,但熟習此項技術者應瞭解可在不脫離本發明之精神及範疇下對程序及方案做出各種改進、變化、修改、替代、刪除或添加。因此希望本發明由以下申請專利範圍之範疇界定,且儘可能廣泛地解釋該申請專利範圍為合理的。
Claims (18)
- 一種式(I)化合物,
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其中A為苯基。
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其中A為吡啶基。
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其中A為萘基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1 係選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-O-C1-6 烷基或-C1-6 烷基,其中該烷基視情況經一或多個Ra 取代。
- 如請求項1至4中任一項之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2 為-C3-8 環烷基,視情況經一或多個羥基、-O-C1-6 烷基或側氧基取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3 為氫。
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其係選自由以下組成之群:外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;6-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基)-1H -吡唑-3-基)苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;6-(4-甲氧基苄基)-3-吡啶-3-基苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-5-({3-[反-2-羥基環己基]-4-側氧基-3,4-二氫苯并[h ]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲腈;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-甲磺醯基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮; 外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-(2-氧基環己基)苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-乙酸反-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基苯并[h ]喹唑啉-3(4H )-基]環己酯;N -{(1S ,2S )-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基苯并[h ]喹唑啉-3(4H )-基]環己基}乙醯胺;3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-[(6-異丙基吡啶-3-基)甲基苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-{[(6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-(吡啶-2-基甲基)苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-2-甲基苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其係 選自由以下組成之群:外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;6-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基)-1H -吡唑-3-基)苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;6-(4-甲氧基苄基)-3-吡啶-3-基苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮;外消旋-5-({3-[反-2-羥基環己基]-4-側氧基-3,4-二氫苯并[h ]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲腈;或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為3-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-3- 基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為外消旋-3-[反-2-羥基環己基]-6-{[6-(1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮。
- 如請求項1之化合物,其中該式(I)化合物為式(II)或式(III)之化合物:
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其由下列化合物代表
- 一種醫藥組合物,其包含治療有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種用於治療由蕈毒鹼M1受體介導之疾病或病症的醫藥組合物,其中該疾病或病症係選自由以下組成之群:阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、精神分裂症、疼痛或睡眠障礙,該醫藥組合物包含治療有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑的用途,其係用於製造治療由蕈毒鹼M1受體介導之疾病或病症的藥物,其中 該疾病或病症係選自由以下組成之群:阿茲海默氏症、精神分裂症、疼痛或睡眠障礙。
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TW99115163A TWI402264B (zh) | 2010-05-12 | 2010-05-12 | 芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受體之正向異位性調節劑 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TWI402264B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753663A (en) * | 1995-10-02 | 1998-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrimidine derivatives |
US20060159735A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-20 | Nicholas Bonham | Method of reclaiming drug compound from liposomal drug manufacturing stream |
WO2008002621A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Merck & Co., Inc. | Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators |
-
2010
- 2010-05-12 TW TW99115163A patent/TWI402264B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753663A (en) * | 1995-10-02 | 1998-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrimidine derivatives |
US20060159735A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-20 | Nicholas Bonham | Method of reclaiming drug compound from liposomal drug manufacturing stream |
WO2008002621A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Merck & Co., Inc. | Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201139411A (en) | 2011-11-16 |
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