JP5658255B2 - ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ - Google Patents

ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ Download PDF

Info

Publication number
JP5658255B2
JP5658255B2 JP2012526961A JP2012526961A JP5658255B2 JP 5658255 B2 JP5658255 B2 JP 5658255B2 JP 2012526961 A JP2012526961 A JP 2012526961A JP 2012526961 A JP2012526961 A JP 2012526961A JP 5658255 B2 JP5658255 B2 JP 5658255B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
pyran
hydroxytetrahydro
benzo
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012526961A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013503177A (ja
JP2013503177A5 (ja
Inventor
クダック，スコット，ディー．
チャン，ロナルド，ケイ．
グレショック，トーマス，ジェイ．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2013503177A publication Critical patent/JP2013503177A/ja
Publication of JP2013503177A5 publication Critical patent/JP2013503177A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5658255B2 publication Critical patent/JP5658255B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

本発明は、ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノン化合物類、その塩、それらを含む医薬組成物、並びにヒトの身体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノン化合物類に関し、これはムスカリン性Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータであり、アルツハイマー病及びムスカリン性Ｍ１受容体により介在される他の疾患の治療に有用である。
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語及び視空間スキルの喪失及び行動欠陥を生じさせる、高齢者を襲う一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴は、大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積を含む。Ａβは、ベータ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をベータ−アミロイドタンパク質切断酵素（「ベータ−セクレターゼ」又は「ＢＡＣＥ」）及びガンマ−セクレターゼによりプロセシングすることにより脳において産生される３９−４３アミノ酸である。このプロセシングは、脳内のＡβの蓄積を誘発する。
コリン作動性神経伝達は、アセチルコリンのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）又はムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへの結合を含む。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥の原因となるとの仮説が立てられている。従って、アセチルコリン加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療に用いるために認可されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病患者で若干の認知強化を与えるが、この治療が根底の病気の症状を変化させることは示されていない。
コリン作動性機能低下説に抵抗する第２の可能性のある薬物療法の標的は、ムスカリン性受容体の活性化である。ムスカリン性受容体は身体全体に広く存在している。５種の異なるムスカリン性受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物において確認されている。中枢神経においては、ムスカリン性受容体は、認知、挙動、感覚、運動及び自律神経性機能に関与している。大脳皮脂、海馬及び線条体中に存在しているムスカリン性Ｍ１受容体が認知過程において主要な役割を果たしていることがわかっており、アルツハイマー病の病態生理において役割を果たしていると考えられている。Ｅｇｌｅｎ ｅｔ ａｌ，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。
更に、対症治療のみを与えることが知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１アゴニストは、アルツハイマー病の根底にある疾患メカニズムを治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作動性仮説はβ−アミロイド及び過リン酸化タウタンパク質の両方と関連している。β−アミロイドの形成は、ムスカリン性受容体とＧ−タンパク質とのカップリングを損なわせる可能性がある。Ｍ１ムスカリン性受容体の刺激は、神経保護性αＡＰＰ断片の形成を増大し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることがわかっている。従って、Ｍ１アゴニストは、ＡＰＰプロセシングを変更し、αＡＰＰの分泌を増大し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２を参照されたい。しかし、アルツハイマー病のために開発、研究されているＭ１リガンドは、他のムスカリン性受容体リガンドに共通の副作用（例えば、発汗、嘔吐及び下痢）を引き起こす。Ｓｐａｌｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２を参照されたい。
ムスカリン性受容体は１個以上のアロステリック部位を含むことが知られており、前記アロステリック部位は一次結合又はオルトステリック部位に結合するムスカリン性リガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７を参照されたい。また、米国特許出願公開第６１／１９９７４０号、米国特許出願公開第６１／３２９，６９０号；第６１／２８６，１２２号；第６１／２５３，６２９号；第６１／２４７，７０５号；第６１／２３８，４５７号；第６１／２０８，３３１号及び第６１／１７０，７４４号を参照されたい。
従って、ムスカリン性Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータである本発明の化合物は、アルツハイマー病及びムスカリン性Ｍ１受容体により介在される他の疾患の治療に有用であると考えられる。
発明の要旨
本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータとして有用な、一般式（Ｉ）
Figure 0005658255
 のピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノン化合物類又は薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を患者に投与することによる、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のような、Ｍ１受容体が関与する疾患又は障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、並びにこのような疾患の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用にも関する。
発明の詳細な記載
一実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005658255
 ［式中、Ｘ−Ｙは、
（１）−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−、
（２）−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−、
（３）−ＣＲＡＲＢ−ＳＲＣ−、
（４）−ＣＲＡＲＢ−ＮＲＣ−、及び
（５）−ＮＲＣ−ＣＲＡＲＢ−からなる群から選択され、ここでＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、
（ａ）水素、及び
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、そして
ＲＣは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、及び
（２）ヒドロキシからなる群から選択され；
ただし、Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−、−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−又はＣＲＡＲＢ−ＳＲＣ−である場合には、Ｒ１は、異性体位置：
Figure 0005658255
 におけるヒドロキシであり；
Ｒ２は、
（１）−Ｃ６−１０アリール、又は
（２）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールからなる群から選択され、該アリール又はヘテロアリールＲ２基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５、
（ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
（ｊ）−ＳＲ５、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｍ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ６）３、
（ｏ）＝Ｓ、
で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ６、
（ｅ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４、又はＲ８及びＲ９は、それぞれ独立して、
（１）水素、又は
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、
又はＲ３及びＲ４、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員環の炭素環を形成し、ここで、１又は２個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、そして該環は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−８アルケニル、又は
（５）−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、又は
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（１）水素、又は
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、
（１）水素、又は
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、
又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員環の炭素環を形成し、ここで、１又は２個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、ここで該環は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２である］のキノリノン−ピラゾロン化合物類、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ１はヒドロキシである。特定の実施態様においてはＲ１のヒドロキシ基は、異性体位置：
Figure 0005658255
 にある。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−又は−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−であり、ここでＲＡ及びＲＢは、それぞれ水素である。
式（Ｉ）の化合物の他の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、−ＣＲＡＲＢ−ＳＲＣ、−ＣＲＡＲＢ−ＮＲＣ−又はＮＲＣ−ＣＲＡＲＢ−であり、ここで、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ水素であり、そしてＲＣは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、及び
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２は、前述のように置換されている−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）である。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２は、５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであり、前述のように置換されているヘテロアリールである。
１つの具体的なＲ２ヘテロアリール基は、５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１又は２個の環原子がＮ、Ｎ→Ｏ又はＳである、ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル）である。
別の具体的なＲ２ヘテロアリール基は、６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、１又は２個の環原子がＮ又はＮ→Ｏであるヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル）である。例えば、特定の実施態様においては、Ｒ２はピリジルである。
他の具体的なＲ２ヘテロアリール基は、９又は１０個の還原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで、該環原子の１、２又は３個が、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳである、縮合ヘテロアリール（例えば、キノリン、ベンゾチアゾール、ジオキソロピリジン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン及びジヒドロピロロピリジン）である。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が−Ｃ６−１０アリールである場合、アリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｇ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、５個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここでアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、６個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、１又は２個の環原子は、Ｎ又はＮ→Ｏであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５、
（ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
（ｊ）−ＳＲ５、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｍ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ６）３、又は
（ｏ）＝Ｓ、で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｓ−Ｒ６、
（ｖ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで、置換されていてもよく、ここで、アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、９又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｆ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
で置換されていてもよく、ここでアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
一実施態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を患者に投与することによる、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患のための患者、好ましくはヒトを治療する方法に関する。
本発明は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患又は障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患又は障害を治療するための薬剤又は医薬組成物にも関する。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を組み合わせて含む、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のような、Ｍ１受容体が関与する疾患又は障害の治療のための薬剤又は組成物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の属内には、式（ＩＩ）：
Figure 0005658255
 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ２は前述した通りである］の下位の属及び薬学的に許容されるその塩がある。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−又は−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−であり、ここでＲＡ及びＲＢは、それぞれ水素である。
式（ＩＩ）の化合物の他の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、−ＣＲＡＲＢ−ＳＲＣ−、ＣＲＡＲＢ−ＮＲＣ−又はＮＲＣ−ＣＲＡＲＢ−であり、ここでＲＡ及びＲＢは、それぞれ水素であり、そしてＲＣは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、からなる群から選択される。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２は、前述のように置換されている−Ｃ６−１０アリール（例えばフェニル）である。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２は、５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであり、前述のように置換されているヘテロアリールである。
１つの具体的なＲ２ヘテロアリール基は、５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１又は２個の環原子がＮ、Ｎ→Ｏ又はＳである、ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル）である。
他の具体的なＲ２ヘテロアリール基は、６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、１又は２個の環原子がＮ又はＮ→Ｏである、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル）である。例えば、特定の実施態様においては、Ｒ２はピリジルである。
他の具体的なＲ２ヘテロアリール基は、９又は１０個の還原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１、２又は３個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳである、縮合ヘテロアリール（例えば、キノリン、ベンゾチアゾール及びピリジニルピロール）である。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が−Ｃ６−１０アリールである場合、該アリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｇ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、５個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、６個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、１又は２個の環原子は、Ｎ又はＮ→Ｏであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５、
（ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
（ｊ）−ＳＲ５、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｍ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ６）３、で置換されていてもよく、ここでアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｓ−Ｒ５、
（ｖ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、９又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｆ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の属内は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0005658255
［式中、Ｘ及びＹは前述した通りであり、Ｒ７は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−ＮＲ３Ｒ４、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−８アルケニル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５、
（１０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
（１１）−ＳＲ５、
（１２）−ＣＮ、
（１３）−Ｃ６−１０アリール、
（１４）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
（１５）Ｓｉ（Ｒ６）３、
（１６）＝Ｓ、又は
（１７）水素、
からなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｓ−Ｒ６、
（ｄ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］の下位の属及び薬学的に許容されるその塩がある。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ７は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−ＮＲ３Ｒ４、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、又は
（７）−ＳＲ５、からなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、
（１）−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−、又は
（２）−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−からなる群から選択される。
一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
Figure 0005658255
 ［式中、Ｒ２は前述した通りである］の化合物である。
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２は、前述のように置換されている−Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）である。
式（ＩＶ）の化合物の一実施態様においては、Ｒ２は、５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳである、前述のように置換されているヘテロアリールである。
１つの具体的なＲ２ヘテロアリール基は、５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１又は２個の環原子がＮ、Ｎ→Ｏ又はＳである、ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル）である。
他の具体的なＲ２ヘテロアリール基は、６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、１又は２個の環原子がＮ又はＮ→Ｏである、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル）である。例えば、特定の実施態様においては、Ｒ２はピリジルである。
他の具体的なＲ２ヘテロアリール基は、９又は１０個の還原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１、２又は３個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳである、縮合ヘテロアリール（例えば、キノリン、ベンゾチアゾール、ジオキソロピリジン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン及びジヒドロピロロピリジン）である。
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が−Ｃ６−１０アリールである場合、該アリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｇ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、５個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、６個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、１又は２個の環原子は、Ｎ又はＮ→Ｏであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ２−８アルケニル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５、
（ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
（ｊ）−ＳＲ５、
（ｋ）−ＣＮ；
（ｌ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｍ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ６）３、又は
（ｏ）＝Ｓ、で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｓ−Ｒ５、
（ｂ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｖｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２が、９又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基である場合、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳであり、該ヘテロアリールは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｆ）５〜１２個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
式（Ｉ）の特定の実施態様は、以下に示す、１〜３７を含む実施例１〜１６３として本明細書に記載されている：
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛（６−メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［（６−エチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（６−アセチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（４−モルホリン−４−イルベンジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸；
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−｛［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（６−エチオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−｛［（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−［（６’−メチル−２，３−ビピリジン−５−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−ピペリジン−４−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、及び薬学的に許容されるその塩。
本発明は、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を患者に投与することによる、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患又は障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法にも関する。
本発明は、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することによる、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患又は障害を治療するための、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物の使用にも関する。
本発明は、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患又は障害の患者（好ましくはヒト）における治療のための薬剤又は医薬組成物にも関する。
本発明は、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害及び睡眠障害のようなＭ１受容体が関与する疾患を治療するための薬剤又は医薬組成物の製造方法にも関する。
式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のいずれか又はその置換基内に変数が２回以上現れる場合、特に指定しない限り、それらの変数はお互いに非依存的である。
本明細書で用いられる場合、それ自体又は他の置換基の一部としての「アルキル」なる用語は、指定された炭素原子数を有する、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明において用いられる好ましいアルキル基は、１〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
本明細書で用いられる場合、それ自体又は他の置換基の一部としての「アルケニル」なる用語は、１個の炭素−炭素二重結合及び指定された炭素原子数を有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本明細書において用いられる好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニルである。具体的なアルケニル基には、エテニル及びプロペニル基が含まれる。
本明細書で用いられる場合、それ自体又は他の置換基の一部としての「シクロアルキル」なる用語は、指定された炭素原子数を有する飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書で用いられる場合、シクロアルキルなる用語には、単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、スピロ環並びに架橋及び縮合炭素環が含まれる。
本発明において用いられる好ましいシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する、単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。具体的な単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。具体的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル及びノルボルニルが含まれる。具体的な縮合シクロアルキル基には、デカヒドロナフタレンが含まれる。
本明細書で用いられる場合、それ自体又は他の置換基の一部としての「アリール」なる用語は、芳香族環状炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。「アリール」なる用語には、多環系及び単環系が含まれる。本発明において用いられる好ましいアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
「アリール」なる用語には、部分的に芳香族の（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）縮合環式炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族である具体的なアリール基はインダニルである。
本明細書で用いられる場合、それ自体又は他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」なる用語は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ及びＳから選択される５〜１２個の環原子を有し、少なくとも１個の環ヘテロ原子がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであり、少なくとも１個の構成環が芳香族である単環式又は多環式基を意味する。本発明において用いられる具体的なヘテロアリール基には、カルバゾイル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル及びトリアゾリル、及びそのＮ−オキシドが含まれる。
ヘテロアリール基の一サブグループは５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、ここで、１又は２個の環原子がＮ、Ｎ→Ｏ又はＳである。この実施態様の具体的なヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルである。
ヘテロアリール基の他のサブグループは６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、ここで、１又は２個の環原子がＮ又はＮ→Ｏである。この実施態様の具体的なヘテロアリール基は、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド及びピリミジニルである。
ヘテロアリール基の他のサブグループは９又は１０個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで、１又は２個の環原子がＮ、Ｎ→Ｏ又はＳである。この実施態様の具体的なヘテロアリール基は、キノリン、ベンゾチアゾール、ジオキソロピリジン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン及びジヒドロピロロピリジンである。
「ヘテロアリール」なる用語には、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）、縮合環式ヘテロシクリル環も含まれる。部分的に芳香族の具体的なヘテロアリール基はベンゾジオキソールである。
本明細書で定義されるヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、置換を可能にする原子価を有する、ヘテロアリール基の環炭素原子又は環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又は硫黄）と結合し得る。好ましくは、置換基は環炭素原子と結合する。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義されている場合、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子に又は結合を可能にする価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又は硫黄）上にあり得る。好ましくは、結合は環炭素原子にある。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有する場合がある。不斉中心を有する化合物により鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はその両方が生じ、混合物における全ての可能な鏡像異性体及びジアステレオマー、並びに純粋な又は部分的に精製されている化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の全てのこのような異性体を包含することを意味する。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）は、特定の位置における明確な立体化学なしで前記に示されている。本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の全ての立体異性体及び薬学的に許容されるその塩を含む。
鏡像異性体的又はジアステレオマー的に富む化合物の独立的合成又はそのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法の適切な修飾により当該技術分野で公知なように実施することができる。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物又は必要に応じて公知の絶対立体配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ−線結晶学により決定することができる。
所望であれば、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体又はジアステレオマーが単離されるように分離することができる。分離は、当該技術分野で周知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、次いで標準的方法、例えば、分別結晶又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することで実施できる。カップリング反応は、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の生成である場合がある。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋な鏡像異性体に変換され得る。これらの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離することができ、この方法は当該技術分野で周知である。
また、化合物の任意の鏡像異性体又はジアステレオマーは、当該技術分野において周知の方法により、周知の立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて立体選択的合成により得ることができる。
式Ｉの化合物において、原子は自然の同位体存在度を示し、又は１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然において優性に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体について人為的に濃縮されている場合がある。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形形態を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型はプロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見られる優性な水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、特定の治療的利点、例えば、インビボにおける半減期の増大又は投与要求量の減少をもたらすことができ、又は生物学的試料の特徴付けのための基準として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉにおける同位体的に濃縮された化合物は、適切な同位体的に濃縮された試薬及び／又は中間体を用い、当業者に周知の従来の方法により又は本明細書のスキーム及び実施例に開示された方法により過度な実験なしで調製することができる。
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従い調製することができ、又は試薬及び通常の合成手段から容易に入手できる出発原料を用いて誘導され、変数は前記で定義された通りである。有機合成の分野における当業者に公知な変形を用いることも可能であるが、詳細には言及しない。
本発明は、本発明の化合物に調製における中間体として有用な化合物の合成方法をも提供する。
スキーム１
Figure 0005658255
一般的な合成をスキーム１に示す。２−メチル−１−ニトロナフタレン１をブレデレック試薬で処理し、化合物２を得る。２を、過マンガン酸カリウムのような試薬で酸化し、次いでＨＣｌを飽和した無水メタノールを用いてエステル化し、エステル３を得る。水素雰囲気下、パラジウムカーボンのような触媒によりニトロ基を還元し、次いで臭素を用いて臭素化し、４を得る。水酸化ナトリウムのような塩基を用いて４を加水分解し、酸５を得る。ＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）のようなカップリング試薬を用い、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールとアミド結合を形成し、６を得る。６のベンゾキナゾリノン７への環化は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールにより介在される。最後に、ＴＨＦのような溶媒中、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような触媒を用いた適切な亜鉛試薬により７を根岸カップリングし、実施例１を得る。
スキーム２
Figure 0005658255
スキーム２に示すように、実施例１は、多くの他の実施例に変換することができる。高温下、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような溶媒中、クロリドをナトリウムチオメトキシドのような求核試薬で置換し、実施例２を得る。ＴＨＦのような適切な溶媒中、パラジウムのような触媒を用い、メチル亜鉛クロリドのような有機金属により、実施例１を遷移金属介在クロスカップリング（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ）し、実施例３を得る。ボロン酸、ボロン酸エステル、ホウフッ化カリウム塩及びすず試薬のような多くの他の有機金属を使用してもよい。
スキーム３
Figure 0005658255
スキーム３において、ＤＭＳＯのような溶媒中、パラジウムのような触媒、酢酸カリウムのような塩基を用い、ピナコールジボロンエステルにより、中間体７をボロン酸エステル８に変換することができる。ＴＨＦのような溶媒中、パラジウムのような触媒、炭酸セシウムのような塩基を用い、８を臭化物１０とクロスカップリングし、実施例１５を得る。臭化物１０は、ジクロロメタンのような溶媒中、臭化チオニルのような試薬を用い、アルコール９から製造することができる。
スキーム４
Figure 0005658255
更に、生成物を他の実施例に変換することができる。スキーム４に示すように、メタ−クロロペルオキシ安息香酸のような酸化剤を用いて実施例２を酸化し、実施例１６を得る。
スキーム５
Figure 0005658255
スキーム５において、臭化物４をジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、１１を得ることができる。酢酸中、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム源と一緒に１１を加熱し、ベンゾキナゾリノン１２を得る。炭酸カリウムのような塩基及びＤＭＦのような溶媒の存在下、１２をエポキシド１４と反応させ、位置異性体の混合物として１５を得、これは分離することができる。実施例１に記載したようにしてクロスカップリングし、１６を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、ジオキサンのような溶媒中、ＨＣｌのような酸を用いて介在し、実施例３５を得ることができる。
スキーム６
Figure 0005658255
実施例３５は、ピペリジン環を通して更に化学的に官能化することができる。例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、無水酢酸のような試薬を用いてアシル化を実施し、実施例３６を得ることができる。
前記任意の合成順序の間、関連する任意の分子の感受性基又は反応基を保護することが必要であるか又は望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３，及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に開示されているような、通常の保護基を用いて実施することができる。保護基は、当該技術分野から公知の方法を用いて、続いて起こる好都合な工程で除去することができる。
「実質的に純粋」なる用語は、単離物質が当該技術分野において公知の分析技術によるアッセイにより、少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、更に好ましくは９９％の純度であることを意味する。
本明細書で用いられる場合、「ムスカリン性Ｍ１受容体」なる用語は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに由来するムスカリン性アセチルコリン受容体の５種のサブタイプの１種を意味する。ムスカリン性受容体のファミリーは、例えばＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３−１０２及びＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７−１３０２に開示されている。ムスカリン性受容体は、１種以上のアロステリック部位を含み、一次結合又はオルソステリック部位に結合するムスカリン性リガンドとのアフィニティを変更し得ることが知られている。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５を参照されたい。
本明細書で用いられる場合、「ポジティブアロステリックモジュレータ」及び「アロステリック増強剤」なる用語は、置換可能に用いられ、受容体のアロステリック部位と相互作用して一次結合部位を活性化するリガンドを意味する。本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体のポジティブアロステリックモジュレータである。例えば、モジュレーター又は増強剤は、動物、特にヒトにおけるムスカリン性Ｍ１受容体のオルソステリック部位で内因性リガンド（例えば、アセチルコリン又はキサノメリン）により生ずる応答を直接又は間接的に増大させ得る。
アロステリック受容体部位におけるリガンドの作用は、当業者に公知のように「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン性受容体のファミリーに関連してＢｉｒｄｓａｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４に開示されている。アロステリック結合部位の役割に関する一般的記載については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０を参照されたい。
本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体のオルソステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合し、それによりＭ１受容体のオルソステリック部位における内因性リガンドアセチルコリンにより生ずる応答を増大させると考えられる。また、本発明の化合物はムスカリン性Ｍ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合し、それによりＭ１受容体のオルソステリック部位における内因性リガンドキサノメリンにより生ずる応答を増大させるとも考えられる。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機の塩基並びに無機又は有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジ又はトリ塩であり得る。遊離塩基、及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。
固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態もとり得る。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸，グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
本発明は、有効量の本明細書中に開示される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、前記活性を必要とする患者又は被験者（例えば、哺乳動物）におけるＭ１アロステリックモジュレータとしての前記化合物の使用に関する。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療又は回復において有用である。本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体により介在される他の疾患、例えば、統合失調症、睡眠障害、疼痛障害（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含む）及び認知障害（軽度認知障害を含む）の治療又は回復においても有用であり得る。本発明の化合物により治療され得る他の症状には、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
好ましい実施態様においては、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー型認知症を予防するため、アルツハイマー型の早期、中期又は後期認知症を治療するために有用であり得る。
本発明の化合物が有用であり得る潜在的統合失調症病状又は疾患には、以下の病状又は疾患：統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型）を含む統合失調症又は精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共通精神障害、一般病状による精神障害及び物質誘発性又は薬剤（フェンシクリジン、ケタニン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の覚醒剤、及びコカイン）誘発性精神障害、情動障害と関連する精神病、短時間の反応性精神病、統合失調性精神病、統合失調症又は統合失調症型人格障害のような「統合失調症スペクトラム」障害、又は統合失調症及び他の精神病のポジティブ及びネガティブな症状をいずれも含む精神病と関連する病気（大うつ、躁うつ病（双極性）、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群等）；認知症を含む認知障害（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管の問題又は脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的病状又は薬物乱用と関連する）；精神錯乱、健忘障害又は加齢による認知低下、の１種以上が含まれる。
他の具体的な実施態様においては、本発明は、本発明の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、統合失調症又は精神病の治療方法を提供する。特定の統合失調症又は精神病の症状は、妄想型、解体型、緊張型又は未分化型統合失調症及び物質誘発性精神障害である。現在、精神障害診断統計便覧の第４版改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）は、妄想型、解体型、緊張型又は未分化型統合失調症及び物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供している。本明細書で用いられる場合、「統合失調症又は精神病」なる用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のように、それらの精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害のための他の命名法、疾病分類学及び分類体系があり、これらのシステムが医学及び科学的進歩とともに進化することを理解するであろう。従って、「統合失調症又は精神病」なる用語は、他の診断源に記載される類似の障害を含むことを意図している。
本発明の化合物の併用剤の例には、統合失調症の治療のための薬剤との併用、例えば、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン性物質、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン（ｓｕｐｒｏｅｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びそれらの塩と並びにそれらの併用等の併用剤が含まれ、又は本発明の化合物は、光線療法若しくは電気刺激のような物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。
他の実施態様においては、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むか又は含まない）、ビペリデン（場合により、その塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキサールと組み合わせて投与することができる。ドーパミンアゴニストが、薬学的に許容される塩の形態、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩、ペルゴリドメシレートであってもよいことが理解されるであろう。
他の実施態様においては、本発明の化合物は、神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロシクリルジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類に由来する化合物と併用して使用することができる。フェノチアジン類の適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテン類の適切な具体例にはクロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンゾアゼピンの具体例はクロザピンである。ブチロフェノンの具体例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの具体例はピモジドである。インドロンの具体例はモリンドロンである。他の神経遮断薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明の化合物と併用される場合、神経遮断薬は薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（ｅｎａｔｈａｔｅ）フルロフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンであってもよいことが理解される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、通常は非塩形態で用いられる。従って、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｉｐｒｉｄｅ）、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンゼラジドを含むレボドパ、カルビドパを含むレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クェンチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、フリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと併用することができる。
本発明の化合物が有用であり得る潜在的睡眠状態又は障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の増大；被験者が眠っている時間を被験者が眠ろうと試みた時間で割って計算される値の上昇；睡眠の潜伏又は開始の減少（寝入るのにかかる時間）；寝入り難さの減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；寝始めた後覚醒するまでの時間の減少；全睡眠量の増加；睡眠の細分化の減少；ＲＥＭ睡眠発作のタイミング、頻度又は期間の変化；徐波睡眠（すなわち、ステージ３又は４）睡眠発作のタイミング、頻度及び期間の変化；ステージ２睡眠の量及び％の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間機敏さの増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療又は抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；うつ病、情緒／気分障害並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日没症候群；概日リズムに関連する症状並びに時間帯を横切る旅行及び交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に起因する症状；非元気回復睡眠及び筋肉痛により発現される症候群又は睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸及び睡眠の質の低下により生ずる症状が含まれる。
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害には、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア」（例：陰部神経痛）、幻肢痛、根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷モノニューロパシー、有痛性多発性ニューロパシー）；（可能性として中枢神経系の任意のレベルの病巣に起因する）中枢痛症候群；術後痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症に関連する疼痛及び異なる起源の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア又は中枢感作に起因する他の疼痛が含まれる。
本発明の化合物はジスキネジアを治療又は予防するためにも用いることができる。更に、本発明の化合物は疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を低下させるため、及び例えばアルコール、オピオイド及びコカインの禁断症状を治療するために用いることができる。
本発明の化合物が投与される被験者又は患者は、通常、Ｍ１アロステリックモジュレーションを望んでいる男性又は女性のヒトであるが、前述の障害の治療が所望される他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジー又は他の類人猿又は霊長類も含まれ得る。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病状の治療において１種以上の他の薬物と併用することができ、このような併用は、いずれかの薬物の単独よりも、より安全であり又はより有効である。更に、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性の危険性を治療、予防、抑制、回復又は軽減させる他の薬物の１種以上と併用することができる。前述の他の薬物は、当該薬物について一般的に用いられている経路及び量で本発明の化合物と同時に又は順次に投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として又は１種以上の追加の薬物を治療投与レジメの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコルとして投与され得る。
本発明の化合物の併用剤の例には、抗アルツハイマー病薬、例えばベータ−セクレターゼ阻害剤；アルファ７ニコチンアゴニスト；ＡＤＡＭ１０リガンド又は活性化因子；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲβアゴニスト；ＡｐｏＥ４立体配座モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Ａβオリゴマー形成ブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤｓ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）、例えばバピネウズマブ；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルビプロフェン、ニトロフルビプロフェン；ピオグリタゾン及びロシグリタゾンのようなＰＰＡＲガンマアゴニスト；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；ドキシサイクリン及びリファンピンのような抗生物質；メマンチン及びネラメキサンのようなＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン及びラドスチギルのようなコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、イブタモレンメシラート及びカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト又はＡＭＰＡモジュレーター；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＰＤＥ １０Ａ阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；ＧＳＫ３β阻害剤；ニューロンニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；及び微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；又は本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を向上させるか又は望ましくない副作用若しくは毒性を低下させる受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が含まれる。
本発明の化合物の併用剤の例には、疼痛治療用物質、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ドフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチンのような非ステロイド系抗炎症性物質；セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤；ＣＢ−２アゴニスト；ＶＲ−１アンタゴニスト；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー及びアンタゴニスト；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤を含む）；グリシン部位アンタゴニスト（ラコサミドを含む）；ニューロン性ニコチンアゴニスト；ＮＭＤＡアンタゴニスト；カリウムチャネルオープナー；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；ジコノチドのようなカルシウムチャネルブロッカー；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェンのようなオピオイド鎮痛剤；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト；アルファアゴニスト；ニューロン性ニコチンアゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチン；三環式抗うつ作用薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの併用剤が含まれる。
本発明の化合物は、睡眠の質を高めるため及び睡眠障害や睡眠妨害を予防及び治療するために有用な化合物、例えば鎮静薬、催眠薬、不安除去薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、アルファ−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等と一緒に投与され得、前記薬物としてアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン（ｂｕｓｐｒｉｏｎ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム（ｃｏｎａｚｅｐａｍ）、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ダイバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等と組み合わせて投与することができ、或いは、本発明の化合物は物理的方法（例えば、光線治療又は電気刺激）の使用と一緒に用いることができる。
他の実施態様においては、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むか又は含まない）、ビペリデン（場合により、その塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、並びにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて投与することができる。
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定成分を所定の量又は比率で含む製品、及び特定成分の特定量の組合せから直接又は間接的に生ずる製品を包含することが意図される。医薬組成物に関連するこの用語は、１種以上の活性成分及び不活性成分からなる担体を含む製品、及び２種以上の成分の組合せ、複合体化又は会合から、１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生ずる製品を包含することが意図される。
通常、医薬組成物は活性成分を液体担体又は微細な固体担体又はその両方と均一及び均密に混合した後、所望であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物である活性成分は、疾患のプロセス又は症状に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容される担体と混合することにより調製される任意の組成物を包含する。
担体は、投与、例えば経口又は非経口（静脈注射を含む）の投与に所望する製剤の形態に応じて広範囲の各種形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は経口投与に適した個々の単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤又は水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルション剤若しくは油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上述した一般的な剤形に加え、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、制御放出手段及び／又は送達装置によっても投与され得る。
経口投与用医薬組成物は医薬組成物を調製するために当該技術分野で公知の方法に従って調製することができ、このような医薬組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１種以上の物質を含んでもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤には、コーティングをしなくてもよく、又は公知技術により胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングをしてもよい。
本発明の化合物を含有する錠剤は、場合により１種以上の補助成分又は補助剤と一緒に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠は、適切な機械において自由流動形態（例えば、粉末又は顆粒状）の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性又は分散剤と混合して圧縮することにより製造することができる。成形錠は、適切な機械において不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造することができる。各錠剤は、約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
経口投与用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する水性懸濁液剤が含まれる。更に、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン中に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は各種賦形剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、賦形剤、例えば、甘味料及び着香料をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
医薬組成物は、滅菌注射用の水性若しくは油性懸濁液の形態、又は前述の滅菌注射用溶液剤又他分散液剤を即時調合するための滅菌散剤の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射形態は無菌でなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、好ましくは、医薬組成物は、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用から保護されていなければならない。
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であってもよい。更に、組成物は経皮デバイスで用いるのに適した形態であってもよい。これらの製剤は慣用の加工方法により調製することができる。例えば、クリーム剤又は軟膏剤は、所望の稠度を有するクリーム剤又は軟膏剤を調製するために、親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態でもあってもよい。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適切な担体にはココアバター及び当該技術分野で一般的に用いられている他の材料が含まれる。
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
化合物「の投与」又は化合物「を投与する」なる用語は、治療を必要とする個体に対して本発明の化合物を個体の身体に導入され得る形態で治療的に有用な形態及び治療的に有用な量で与えることを意味することが理解され、前記形態には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等のような経口剤形；ＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等のような注入可能剤形；クリーム剤、ゼリー剤、散剤又はパッチ剤のような経皮剤形；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす、その化合物の量を意味する。
本明細書で用いられる場合、「治療」又は「治療する」なる用語は、本発明の化合物の投与を意味し、（１）疾患の症状又は徴候を患っているか又は示している動物における疾患の抑制（すなわち、症状及び／又は徴候の更なる発生の停止）、又は（２）疾患の病理又は徴候を患っているか又は示している動物における疾患の回復（すなわち、症状及び／又は徴候の逆転）が含まれる。
本発明の化合物を含有する組成物は、有利には単位投与形態で提供してもよく、薬学の分野において公知の方法により調製することができる。「単位投与形態」なる用語は、患者又は患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１個の容器又はパッケージを開けるだけですみ２個以上の容器又はパッケージから成分を一緒に混合する必要がないように、全ての活性成分及び不活性成分が適切なシステム中で組み合わされている１個の用量を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤又はカプセル剤、注射用１回投与バイアル、又は直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定するものと意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者又は患者に対して薬物を投与する人により実際の投与形態が作成される説明書と一緒に、活性成分又は不活性成分、担体、希釈剤等の２種以上の成分を備えているキットとして提供されてもよい。前記キットには必要な全ての物質及び成分が収容されており、或いは患者又は患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料又は成分を使用するか又は調製するための説明書を含んでいてもよい。
本発明の化合物が適応される障害又は疾患を治療又は回復させる場合、通常、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの一日用量で投与すると満足な結果が得られ、前述の１日用量を１日１回又は２〜６回／日に分割して若しくは持続放出形態で投与することが好ましい。全１日用量は、体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメは最適の治療応答を与えるように調節してもよい。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日の投与レジメで投与してもよい。
単一投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び具体的投与方法によって異なる。例えば、ヒトに対して経口投与することを意図する製剤は、有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含有し、これは適切で有用な量の担体材料と配合されている。単位投与形態は通常約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有し、１日に１〜３回投与される。
しかし、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は、変更可能であり、用いられる具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬物の併用、具体的な症状の重症度及び治療を受ける宿主を含む各種要因に依存する。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が本明細書中のスキーム及び実施例に示されている。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従って又は本明細書に示すようにして製造される。以下の実施例は、本発明を更に十分に理解することができるように提供される。
実施例１
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
２−メチル−１−ニトロナフタレン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ブレデレック試薬、８．２７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ中の溶液を、１２０℃で１５時間還流した。追加のｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３．７６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で更に２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ヘキサン５０ｍＬを加えた。３０分間激しく撹拌した後、赤れんが色の固体を集め、追加のヘキサンで洗浄し、乾燥し、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−２−ナフチル）エチレンアミンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）３００ｍＬ中の溶液に、過マンガン酸カリウム（１５．７ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、黒色の沈殿をろ過し、水１００ｍＬで２回洗浄した。ろ液を容量２００ｍＬまで濃縮し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２になるまで酸性化した。ベージュ色の沈殿物を集め、水１００ｍＬで２回洗浄し、乾燥し、１−ニトロ−２−ナフトエ酸を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、［Ｍ＋Ｈ］＋について２１８．１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（３２．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １５０ｍＬ中の溶液を、０℃まで冷却しガス状ＨＣｌを飽和させた。溶液を室温まで加温し、次いで、９０℃で２２時間還流した。溶液を、再度ＨＣｌ（ｇ）で飽和し、９０℃で２０時間還流し次いで室温まで冷却した。ベージュ色の沈殿を集め、水及びＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、メチル１−ニトロ−２−ナフトアートを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ２５０ｍＬ及びＴＨＦ ３ｍＬ中の溶液に、パラジウムカーボン（０．１００ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素雰囲気下（１気圧）に１４時間置いた。混合物をろ過し、固体を追加のＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで２回濃縮し、減圧下で濃縮し、メチル１−アミノ−２−ナフトアートを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について２０２．１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
０℃で、前記化合物（８．７０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＣＣｌ４の１：１混合物 ２００ｍＬ中の溶液に、臭素（２．２３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＣＣｌ４の１：１混合物 ４０ｍＬ中の溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩（２．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２０ｍＬ中の溶液に、水酸化ナトリウム（１１．１ｍＬ、２０％水溶液、５５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０時間撹拌し、次いで９０℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、塩酸（１Ｎ水溶液）をｐＨ約２になるまで加えた。ろ過によりベージュ色の固体を集め、水で２回洗浄し、乾燥し、１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸を得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について２６６．０（７９Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成
Figure 0005658255
オーバーヘッドスターラー及び熱電温度計を備えたジャケット形フラスコに、ＭｅＯＨ ２３．０Ｌを入れ、５℃に冷却した。水酸化カリウム（１．５７４ｋｇ、２８．０５ｍｏｌ）をフラスコに加え、得られた溶液を均質になるまで熟成させ、５℃に再冷却した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｋｇ、１０．０ｍｏｌ）を、定常速度で２０分間かけて加え、得られた溶液を２０〜３０分間熟成させた。次いで、機械的ポンプを用いて、ＭｅＯＨ １８．５Ｌ中のヨウ素（２．７７８ｋｇ、１０．９５ｍｏｌ）の溶液を、定常速度で９０〜１００分間かけて加えた。更に３０分後、溶液を室温まで加温し、トルエン（４２．０Ｌ）を加えた。減圧下で、得られたスラリーを約８．４Ｌの容量まで濃縮した。トルエン（８．４Ｌ）を更に追加し、得られた溶液を８．４Ｌの容量まで２倍濃縮した。次いで、得られたスラリーをろ過し、ろ過ケーキをトルエン（４．０Ｌ）で２回洗浄した。一緒にしたトルエン流を約６Ｌまで濃縮し、生成物を水（３．０Ｌ）で２回抽出し、４，４−ジメチオキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。
前記化合物（１．００ｋｇ、６．１７ｍｏｌ）の水 ５Ｌ中の溶液に、ｐＨ５．２〜５．４になるまで酢酸を加えた。混合物をアセトニトリル（４．０Ｌ）で希釈し、三塩化ルテニウム（６．４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を加え、追加のアセトニトリル（１．０Ｌ）で洗浄した。フラスコを室温の水浴中に置き、３０℃未満の温度に維持しながら、水（１．９５Ｌ）中の臭素酸ナトリウム（６５０ｇ、４．３１ｍｏｌ）の溶液を約３０分間かけてゆっくりと加えた。２時間後、炭酸水素カリウム（４３０ｇ、４．３０ｍｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（１．０７ｋｇ、４．３１ｍｏｌ）、塩化カリウム（５００ｇ、６．７１ｍｏｌ）及びアセトニトリル（５Ｌ）を連続して加えた。層を分離し、水層をアセトニトリル（１０Ｌ）で３回抽出した。一緒にした有機抽出物を約４Ｌまで濃縮した。次いで、トルエン（５Ｌ）を加え、混合物を４Ｌまで４倍再濃縮した。混合物をトルエン（７Ｌ）で希釈し、ろ過して固体を除去した。ろ過ケーキをトルエン（２Ｌ）で３回洗浄し、一緒にしたろ液及び洗浄液を最終容量３Ｌまで濃縮し、４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンの有機溶液を得た。
オーバーヘッドスターラー、熱電温度計及びマントルヒーターを備えた３Ｌの３ツ口丸底フラスコに、水１．６Ｌ中のリン酸二水素ナトリウム（９６．０ｇ、８００ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（２９ｍＬ、５０重量％）を、ｐＨ７．１３になるまで加え、次いで、塩酸（５ｍＬ、６Ｎ）をｐＨ７．０２になるまで加えた。
前記４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンの有機溶液をリン酸緩衝水（０．５５Ｌ）で３回抽出した。一緒にした水抽出物にＤ−グルコース（１８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０℃に加熱した。加熱時に溶液が２７℃を超えた時に、Ｂ−ＮＡＤＰ＋（１．６０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）、ＧＤＨ−１０３（１．６０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）及びＫＲＥＤ−１３０（１．６０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で１７時間撹拌した。塩化カリウム（２００ｇ、２．６８ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．３Ｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を６Ｌの分液漏斗に移し、追加のＭｅＣＮ（０．６７Ｌ）及びトルエン（０．８７Ｌ）を加えた。水層をアセトニトリル（１．９５Ｌ）及びトルエン（０．６５Ｌ）の混合物で１回並びにアセトニトリル（１．５Ｌ）で１回逆抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮し、（３Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。
オーバーヘッドスターラー、熱電温度計、マントルヒーター及びＮ２吸気口を備えた２Ｌの丸底フラスコに、前記化合物（７２．０ｇ、０．４４４ｍｏｌ）のＴＨＦ ７５０ｍＬ中の溶液を加えた。１５時間後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を３５℃で１時間加熱し、２２℃で１時間熟成させた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．１９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５６．５ｍＬ、４６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。溶液を２５℃まで冷却し、水（７５０ｍＬ）及びＭｔＢＥ（２．２５Ｌ）を加えた。有機層を水層から分離し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物質を、ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
前記化合物（６１．１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３００ｍＬ中の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ、０．６００ｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、飽和炭酸カリウム水溶液（６０ｍＬ）を、追加の漏斗を用いてｐＨ７．４になるまで加えた。水層をＭｔＢＥ（３００ｍＬ）で３回抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。
Ｌ−アラニン（２００ｇ、２．２４ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７６．０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び第二リン酸ナトリウム（２８．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の、ｐＨ７．５に調製した水２．２５Ｌ中の溶液に、ＮＡＤ（２．２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ピリドキサール−５−ホスファート（２．２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、ＬＤＨ（０．４５ｇ、０．２２ｍｏｌ）、ＦＤＨ（４．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）及びＴＡ Ｐ１Ｇ５（４．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。全ての成分が完全に溶解した後、（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．２５に調整し、３０℃で熟成させた。１５時間後、炭酸カリウム（７００ｇ、５．０６ｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル（２．２Ｌ）を加えた。混合物をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃのベッドを通してろ過し、固形物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｌ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得た。
前記化合物（３８．８ｇ、０．１８７ｍｏｌ）のメタノール７３０ｍＬ中の溶液に、濃塩酸（２３．３ｍＬ）を加えた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５．８ｇ）５．８ｇにより、４０ｐｓｉ Ｈ２、２５℃にて溶液を水素化に供した。１５時間後、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃを通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で５回洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸（０．６４４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の、０℃まで冷却したアセトニトリル１０ｍＬ中の溶液に、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１．８２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．９２１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（０．３１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−ナフトアミドを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について３６６．９（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．７３７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）中の溶液を、８５℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、乾燥し、６−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について３７６．８（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
０℃で、前記化合物（３．６５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液を含む丸底フラスコに、窒素雰囲気下、（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛クロリド（２４．３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｏｌ％）を加えた。反応物を室温まで加温し、１５分間撹拌し、０℃まで再冷却し、水（５０ｍＬ）で反応を停止した。混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、ろ過によりベージュ色の固体を除去した。ろ液をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉砕し、得られた白色固体をろ過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、標題の化合物を得、これは、理論と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４２２．１２６５の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３について計算値、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１２６６．］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［（６−メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２ｍＬ中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２１．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ １ｍＬを加えた。混合物を密閉管中、１００℃で２４時間加熱した。追加のナトリウムチオメトキシド（０．１００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉管中、１４０℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水で希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３４．１５２９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。［Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算値、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１５３３．］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、メチル亜鉛クロリド（０．０９５ｍＬ、ＴＨＦ中、２Ｍ、１．９０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの１：１錯体（３ｍｏｌ％）を加えた。反応物を５０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で反応を停止した。混合物をセライトを通してろ過し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４０１．４６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（０．１９ｍＬ、１Ｎ水溶液、０．１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を８５℃で２０時間加熱し、追加の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を加えた。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４６７．５３の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピラゾール（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（０．５７ｍＬ、１Ｎ水溶液、０．５７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２０時間加熱し、室温まで冷却し、追加のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４５３．５１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール １ｍＬ及びジクロロメタン １ｍＬ中の溶液に、パラジウムカーボン（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１気圧）に８時間置き、次いでセライトのパッドを通してろ過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について３８８．１６５７の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３について計算値、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１６５６］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（０．１５８ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．５ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、Ｒｉｅｋｅ亜鉛（１．３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．７６Ｍ）を加えた。混合物を１８時間還流して加熱し、次いで０℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１参照、０．１２５ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ０．５ｍＬ中の溶液、次いで、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温した。２時間後、反応物をジクロロメタン及び水で希釈し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜３％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４１８．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ１ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、シアン化亜鉛（実施例１、０．０８４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間加熱し、次いで１４０℃で更に１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４１３．１６０３の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４１３．１６０８］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９
６−［（６−エチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
Figure 0005658255
実施例４における３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをカリウムビニルトリフルオロボラートに置換し、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のメタノール ２ｍＬ中の溶液に、パラジウムカーボン（８．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１気圧）で１５時間置き、次いで、セライトのバッドを通してろ過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。減圧下でろ液を濃縮し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４１６．１９６０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４１６．１９６９］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０
６−［（６−アセチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
Figure 0005658255
実施例４における３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルに置換し、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−イソプロペニルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−イソプロペニルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の、アセトン１ｍＬ、ＴＨＦ １ｍＬ及び水１ｍＬの混合物中の溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩ）水和物（５．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．０８４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４６０．１７６３の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１７６１］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
６−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
０℃で、６−［（６−アセチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０、０．０１８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（０．０３５ｍＬ、３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４４６．２０６７の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４４６．２０７４］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（４−モルホリン−４−イルベンジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
実施例１における６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成について記載された方法により、（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛クロリドを４−クロロベンジル亜鉛クロリドに置換し、６−（４−クロロベンジル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
６−（４−クロロベンジル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ２ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、モルホリン（０．０８３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）及び水０．２ｍＬを加えた。混合物を、窒素を流しながら６５℃で５分間加温し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２５分間照射した。反応物を室温まで冷却し、水及びジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで再抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０〜４％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４７１．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．１１１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１５時間、次いで１４０℃で更に６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水及び水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４７１．１４７８の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１４８５］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４
６−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２０５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１４日後、減圧下、混合物を濃縮した。残渣を分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３８．１２２０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１２１５］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５
６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンの合成
２−クロロピリジン−４−メタノール（１．０２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍＬ中の溶液に、臭化チオニル（１．７７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応物の反応を停止した。有機溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを得、これは、［Ｍ＋Ｈ］＋について２０８．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−ナフトアミド（０．８００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ １０ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、酢酸カリウム（０．６２８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５９６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス-（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１複合体（０．１７４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機溶液を食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜３％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（０．６０４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ７ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン（０．４４３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム水溶液（２Ｍ、２．１４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス-（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１複合体（０．１１７ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４２２．１２６４の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１２６６］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［（６−メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２、０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４６６．１４４６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１４３１］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，５Ｈ），４．８１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［（６−メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２、０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．０１４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜３％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４５０．１４９５の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１４８２］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５４（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005658255
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載されている方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンをメチル５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボキシラートに置換し、メチル５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキシラートを調製した。
メチル５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．１５０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ及びＴＨＦ ２ｍＬ中の溶液に、水酸化リチウム（０．０１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、飽和リン酸カリウム水溶液でｐＨ５にして反応を停止した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３２．１５６０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ５について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１５５４］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８９６−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005658255
５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１８、０．０３０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １ｍＬ中の溶液に、ジメチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のジメチルアミン（０．１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４５９．２０３９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２０２７］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載されている方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンをメチル５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボキシラートに置換し、メチル５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキシラートを調製した。
メチル５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２５５ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ中の溶液に、トリエチルアミン（０．０８７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．１６６ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応物の反応を停止し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メチル５−｛［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボキシラート標題の化合物を得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について５６０．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
０℃で、前記化合物（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロマイド（０．０８９ｍＬ、３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、水素化ナトリウム（０．００７１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ヨードメタン（０．０５６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について５７４．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．０５１ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２２３ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜４％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４６０．２２４６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２２３１］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
実施例２１
６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
メチル５−｛［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボキシラート（実施例２０参照、０．２５０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロロホルム３ｍＬ中の溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（０．１０１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について５３２．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。前記化合物（０．０１５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０７０ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４６０．２２４６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２２３１］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２
６−｛［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
−７８℃で、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２１、０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、３時間後、溶液をジクロロメタン中の０〜３％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について５３４．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．０１９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４２０．１７３６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１７１８］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２−９．００（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３
６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
−７８℃で、ジメチルスルホキシド（０．０４０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中の溶液に、塩化オキサリル（０．０２５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２１、０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中の溶液。３０分後、トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで加温した。３０分後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、５−｛［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボキシラートを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
−７８℃で、前記化合物（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（０．０５２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、４時間後、溶液を水で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは、［Ｍ＋Ｈ］＋について５５２．０の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．０５２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １ｍＬ中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２３５ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３８．１６４２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１６２４］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４
６−［（２−クロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５、５４．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中の溶液に、尿素過酸化水素（６０．８ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加の尿素過酸化水素（３６．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．１４６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応物を−７８℃に冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに懸濁し、スラリーをろ過し、追加のメタノールで洗浄し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３８．１２１４の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１２１５］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５
６−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンの合成
２−フルオロ−４−メチルピリジン（０．５１０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素２０ｍＬ中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．１４８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで、追加の過酸化ベンゾイル（０．０７４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について１９１．９（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンに置換し、標題の化合物を調製した。得られたオレンジ色の固体は、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４０５．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０２−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールの合成
０℃で、２−ヒドロキシイソニコチン酸（１．０５ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．２３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ７ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、ヨードメタン（０．９９１ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、１４時間後、４０℃に加温した。３時間後、追加のヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メチル２−メトキシイソニコチネートを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について１６８．１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
０℃で、前記化合物（０．４２５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（０．０８９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、２０時間後、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、２−クロロピリジン−４−メタノールを（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールに置換し、標題の化合物を調製した。得られたオレンジ色の固体は、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４１８．１７７９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１７６１］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７
６−［（６−エチオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンに置換し、６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ １ｍＬ中の溶液に、エタノール（０．０２２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２５〜７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３２．１９１６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１９１８］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０６（ｍ，７Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８
６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンに置換し、６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の塩酸２ｍＬ中の溶液を、１００℃で４時間加熱した。追加の塩酸（１．５ｍＬ）を加え、２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４０４．１６０４の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１６０５］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９
６−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２９、０．０２５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル１ｍＬ中の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．０１０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下、４時間、還流して加熱し、次いでＤＭＦ（０．３１０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４５４．１５７３の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１５７３］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ８．９０−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０
６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールの合成
２−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２５ｍＬ中の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．８６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２０時間還流して加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２０ｍＬに再溶解し、窒素雰囲気下に置いた。水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ、３．１２ ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、２時間後、反応物を食塩水で処理し、希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について１７６．１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、２−クロロピリジン−４−メタノールを［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールに置換し、標題の化合物を調製した。得られた白色固体は、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４５４．１５８７の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１５７３］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０１−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１
６−［（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（０．２５２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（４５．５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒドを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び１６１．２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．１３６ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機画分を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び１６３．２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
０℃で、前記化合物（０．１３１ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中の溶液に、臭化チオニル（０．３３６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、反応物を室温まで加温し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。有機溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得、［Ｍ＋Ｈ］＋について質量イオン（ＥＳ＋）は３０４．９であった。
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに置換し、標題の化合物を調製した。得られた黄色の固体は、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について５２０．９（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０３−９．００（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２
６−［（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
４−（ブロモメチル）−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（０．４１３ｇ、２．８３）のＤＭＦ ５ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（７４．６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ヨードエタン（０．５２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒドを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び１７５．２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．３４３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機画分を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び１７７．２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．１０９ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１６２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０８４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（０．２２６ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−（ブロモメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び２４１．１（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載された方法により、４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを４−（ブロモメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに置換し、標題の化合物を調製した。得られたオレンジ色の固体は、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４５５．２０８７の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２０７８］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０１−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−オール塩酸塩の合成
テトラヒドロチオピラン−４−オン（５．００ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍＬ中の溶液に、Ｄ−プロリン（０．９９１ｇ、８．６１ｍｍｏＬ）及びニトロソベンゼン（１３．８ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応物を水で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを得た。
前記化合物（０．７００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５ｍＬ中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１３ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応物を水で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを得た。
−７８℃で、前記化合物（０．５０４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ中の溶液に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、室温まで加温し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
０℃で、前記化合物（０．５００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を水で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナートを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（０．６４８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３６９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［２−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル］オキシ｝メトキシ）エチル］（トリメチル）シランを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（０．１５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３ｍＬ及び水３ｍＬ中の溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１５時間加熱し、追加のトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、水で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
前記化合物（０．１３５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（０．８５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−オール塩酸塩を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
０℃で、メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩（１．９４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛クロリド（４１．６ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、８３．２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、１６時間後、水（１０ｍＬ）で処理した。混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、ろ過によりベージュ色の固体を除去した。ろ液をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル１−アミノ−４−（４−クロロベンジル）−２−ナフトアートを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について３２６．１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）中の溶液を、１００℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、乾燥し、メチル４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−ナフトアートを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について３８１．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．０２５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍＬ中の溶液に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−オール塩酸塩（０．０１３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の０〜４％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４３８．１０３９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについて計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１０３８］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−［（６’−メチル−２，３−ビピリジン−５−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
Figure 0005658255
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１７２ｇ、１．０７ｍｏｌ、実施例１参照）のトルエン３１０ｍＬ中の溶液を、トルエン中３０分間撹拌し、次いで、水（２７０ｍＬ）で３回抽出した。水溶液に、リン酸二水素カリウム（１４．１ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（５５．１ｇ、０．８１０ｍｏｌ）及びＬ−アラニン（７２．２ｇ、０．８１０ｍｏｌ）を加えた。５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを７．８に調整し、ＮＡＤ（０．８１０ｇ）、ＰＬＰ（０．８１０ｇ）、ＬＤＨ（０．１６２ｇ）、ＦＤＨ（１．６２ｇ）及びＣｏｄｅｘｉｓ ＴＡ Ｐ１Ｇ５（４．０５ｇ）を加えた。混合物を４５℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。炭酸カリウム（３２４ｇ、２．３４ｍｏｌ）を加え、３０分後、混合物をアセトニトリル（８１０ｍＬ）で希釈した。３０分後、反応物をｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃのパッドを通してろ過した。ろ液を分配し、水層を追加のアセトニトリル（８１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を減圧下で濃縮し、粗（３Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得た。
前記残渣をＴＨＦ ７００ｍＬ及び水２５４ｍＬに再溶解し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（５Ｎ、９６ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を加え、反応物を−５℃に再冷却した。ベンジルクロロホルマート（６８．０ｍＬ、０．４７６ｍｏｌ）をシリンジポンプを通して３０分間かけて加え、次いで混合物を室温まで加温した。ＨＣｌ（６Ｎ、２５０ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）をｐＨ＝０．４０になるまで加え、オーバーヘッドスターラーを用いて混合物を撹拌した。２時間後、３Ｍ炭酸カリウムをｐＨ＝７．４になるまで加え、反応物をＴＨＦ（７００ｍＬ）で希釈した。ろ過により白色の固体を除去し、追加のＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機画分を減圧下で濃縮し、粗ベンジル［（３Ｓ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバマートを得た。
リン酸二水素カリウム（６２．７ｇ、０．４６１ｍｏｌ）の水３．６Ｌ中の溶液に、リン酸をｐＨ＝７．０になるまで加えた。この溶液に、グルコース（１１２ｇ、０．６２２ｍｏｌ）、ＮＡＤＰ（３．６ｇ）、ＧＤＨ−１０３（１．８ｇ）、ＫＲＥＤ １１９（３．６ｇ）及び粗ベンジル［（３Ｓ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバマート（１０３．４ｇ、０．４１４８ｍｏｌ）を加えた。１７時間後、５Ｎ ＮａＯＨを用いて反応物をｐＨ＝６．５に調整した。ろ過により白色の固体を集め、水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。固体をトルエン６００ｍＬに懸濁し、オーバーヘッドスターラーを用いて１０５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ろ過により白色固体を集め、トルエン（２００ｍＬ）で洗浄し、ベンジル［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバマートを得た。
前記化合物（９０．５ｇ、０．３６０ｍｏｌ）のメタノール１．８Ｌ中の溶液に、水酸化パラジウムカーボン（９ｇ）を加えた。混合物を２５℃で、水素４０ｐｓｉに１５時間供し、次いでｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃを通してろ過した。ろ過ケーキをメタノール（２００ｍＬ）で３回洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮し、粗（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
、実施例１における１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−ナフトアミドの合成のために記載された方法により、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリドを（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに置換し、６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。
（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メタノールの合成
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．６１４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（３．２７ｍＬ、２Ｎ水溶液、６．５３ｍｍｏｌ）、２−ピコリン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．４７７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１複合体（０．１７８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。水画分を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中の２０％メタノールで３回粉砕し、ろ過により集めた。一緒にした固体を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メタノールを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について２０１．１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
実施例１５における６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成のために記載されている方法により、１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−ナフトアミドを６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに、２−クロロピリジン−４−メタノールを（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メタノールに置換し、標題の化合物を調製した。得られた黄褐色の固体は、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル、及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４７９．２０７３の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた［Ｃ２９Ｈ２７Ｎ４Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２０７８］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０１−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Ｎ−ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．６３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．７５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液で３回、食塩水で１回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラートを得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。
メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩（実施例１参照、３．２０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．５６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）中の溶液を、１００℃で２時間加熱した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で更に３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、乾燥し、粗メチル４−ブロモ−１−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−ナフトアートを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について３３７．１（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（２．２０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．６０７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の酢酸１０ｍＬ中の溶液を、１４０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水５０ｍＬで希釈し、ろ過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、６−ブロモベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について２７６．９（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．４００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（０．５７９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。ろ過によりベージュ色の固体を除去し、有機画分を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精製に供し、ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４７５．８（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた）、及びｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４７５．８（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（０．１６３ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２（ｇ）雰囲気下、（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．０６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を、２０時間、９０℃で還流して加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。この溶液にヘキサンを加え、得られたベージュ色の沈殿物をろ過により集め、ジクロロメタン及びヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、粗ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得、これは［Ｍ＋Ｈ］＋について５２０．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。
前記化合物（０．１８０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．４３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、追加のジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．０８１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ ５ｍＬを加えた。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物質に酢酸エチルを加えた。ろ過により淡黄色固体を集め、逆相ＨＰＬＣによる精製に供し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及び［Ｍ＋Ｈ］＋について４２０．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０８−９．０６（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６
ｒａｃ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
０℃で、ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例３５、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中の溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５時間攪拌し、水で反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによる精製に供し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及びＭ＋Ｈ＋について４６２．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１−９．００（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２３−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−ピペリジン−４−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005658255
Figure 0005658255
実施例１における６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンについて記載された方法により、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリドを４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルに置換し、ベンジル４−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。
ベンジル４−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１３０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／酢酸溶液３ｍＬ溶液（４８．０重量％、２６４ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。減圧下で混合物を濃縮し、トルエンで３回共沸した。残渣を分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得、これは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトル及びＭ＋Ｈ＋について４０４．９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
下記表１の化合物は、前述した一般的方法（「合成法」のカラムにおいて言及される特定の実施例を含む）により調製された。合成に用いられる任意の追加の試薬は、市販されているか、又は当該技術分野において周知の従来の反応を用い市販されている試薬から製造することができる。
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
Figure 0005658255
生物学的有用性
化合物のＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータとしての有用性は、後述するアッセイを含む当該技術分野において公知の方法により示され得る。このアッセイは、ＦＬＩＰＲ３８４蛍光イメージングプレートリーダーシステムを用いて、細胞内カルシウムを測定することにより、アセチルコリンムスカリン性Ｍ１受容体又はＣＨＯｎｆａｔ細胞において発現する他のムスカリン性受容体において、モジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基礎的又はアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１種又はいくつかの濃度の試験化合物の効果を試験する。
化合物を調製し、４分間プレインキュベーションする。その後、１種のＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェル（最終３ｎＭ）に添加する。各試料の細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリンコントロールと比較し、モジュレーター活性を調べる。
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３又はｈＭ４細胞を３８４ウェルプレートにおいて１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイの２４時間前に平板培養する。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％ＤＭＥＭ（Ｈｉ Ｇｌｕｃｏｓｅ）；１０％ＨＩ ＦＢＳ；２ｍＭＬ−グルタミン；０．１ｍＭＮＥＡＡ；Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ及び１ｍｇ／ｍｌジェネテシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞の場合、追加の６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを添加する。
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬの添加プレート；９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ２ｍＬ Ｕｎｉｐｌａｔｅインキュベーター、３７℃、５％ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ ＥＭＢＬＡ−３８４プレートウォッシャー；Ｍｕｌｔｉｍｅｋピペッティングシステム；Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システム；Ｍｏｓｑｕｉｔｏシステム；Ｔｅｍｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステム及びＦＬＩＰＲ３８４蛍光イメージングプレートリーダーシステムを用いる。
バッファー：アッセイバッファー：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１Ｎ ＮａＯＨ中に、最初に溶解させた２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１）、１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａ−９６４７）を含むハンクス平衡塩類溶液。染料充填バッファー：アッセイバッファーに１％ウシ胎児血清及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸混合物を加える。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０２）中２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルストック。アッセイ中１μＭの最終濃度のためにバッファー中の２μＭの濃度。バッファー中０．０４％、アッセイ中０．０２％の濃度の２０％プルロニック酸溶液ストック。
２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（６５μＬ）を２０％プルロニック酸（１３０μＬ）と混合する。６５ｍＬの全容量に対して、生じた溶液及びＦＢＳ（６５０μＬ）をアッセイバッファーに添加する。ポジティブコントロール：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水中１０ｍＭ、アッセイバッファー中２０μＭ及び３０μＭの作業ストック、１０μＭの最終濃度。これを用いて、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激を調べる。アッセイのプレインキュベーション部分に２０μＭ（２×）アセチルコリンを添加し、第２の部分に３０μＭ（３×）ストックを添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水中１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）の作業ストック、アッセイ中の最終濃度は３ｎＭである。試験化合物でプレインキュベーションした後これを使用する。試験化合物を含む各ウェルにＥＣ２０アセチルコリンを添加して、モジュレーター活性を確認する。２４ウェルは対照として３ｎＭのアセチルコリンのみを含有している。
推定される化合物の活性の測定：
スクリーニングプレート：化合物をＧｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムを用いて９６ウェルプレート（カラム２−１１）において滴定し、１００％ＤＭＳＯ、１５ｍＭの濃度（１５０×ストック濃度）で始め、３倍連続希釈物を用いる。Ｍｏｓｑｕｉｔｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステムを用い、連続希釈した化合物（１μｌ）を各ウェルに移すことにより合体し、４つの９６ウェルプレートを３８４ウェルプレートと、１ｍＭのアセチルコリン（１００×ストック濃度）を対照として添加する。アッセイ直前に、Ｔｅｍｏを用いて、アッセイバッファー（４９μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅ中で、９ｎＭのアセチルコリン（３×）を、スクリーニング化合物に対応するウェル及び対照ウェルにピペットで入れる。３０μＭのアセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×のアゴニストプレートを３８４ウェルプレートに移す。
細胞をバッファー（３×１００μＬ）で洗浄し、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、各ウェルに染料充填バッファー（３０μＬ）を加え、３７℃、５％ＣＯ２で最長１時間温置する。
６０分後、細胞をバッファー（３×１００μＬ）で洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートをＦＬＩＰＲのプラットフォーム上に載せ、ドアを閉じる。バッグランウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルを調べるためのシグナル試験を実施する。必要であれば、レーザー強度を調節する。
試験化合物と４分間プレインキュベーションすると、１ｍＭアセチルコリンコントロールと比較することによりＭ１受容体に対するアゴニスト活性が調べられる。プレインキュベーション後、アセチルコリンのＥＣ２０値（最終３ｎＭ）を加え、モジュレーター活性を測定する。
ムスカリン性ＦＬＩＰＲアッセイの更なる記載は国際特許出願ＷＯ２００４／０７３６３９中に見出すことができる。
特に、以下の実施例の化合物は前記アッセイにおいて活性を有しており、一般に１０μＭ（１０，０００ｎＭ）以下のＩＰ（変曲点）を有していた。変曲点は、ＦＬＩＰＲ値から計算され、これは活性の測定である。このような結果は、Ｍ１アロステリックモジュレータの使用における、化合物の固有の活性を示す。
本発明の化合物の代表例（本明細書に示した）についての前記アッセイからのＩＰ値を、以下の表１に示す。
Figure 0005658255
Figure 0005658255
以下の略語が、本文を通じて用いられる。
Figure 0005658255
Figure 0005658255
本発明を特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、手順の種々の適応、変形、修飾、置換、削除又は追加が、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずになされることを理解するであろう。従って、本発明は以下の請求項の範囲によって定義され、このような請求項は、合理的である限り広く解釈されることが意図される。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005658255
    ［式中、Ｘ−Ｙは、
    （１）−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−、
    （２）−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−、
    （３）−ＣＲＡＲＢ−ＳＲＣ−、
    （４）−ＣＲＡＲＢ−ＮＲＣ−、及び
    （５）−ＮＲＣ−ＣＲＡＲＢ−からなる群から選択され、ここでＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、
    （ａ）水素、及び
    （ｂ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、そして
    ＲＣは、
    （ａ）水素、
    （ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、
    （ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    （１）水素、及び
    （２）ヒドロキシからなる群から選択され；
    ただし、Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−、−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−又はＣＲＡＲＢ−ＳＲＣ
    −である場合には、Ｒ１は、異性体位置：
    Figure 0005658255
    におけるヒドロキシであり；
    Ｒ２は、
    （１）−Ｃ６−１０アリール、又は
    （２）５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールであって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、からなる群から選択され、
    該アリール又はヘテロアリールＲ２基は、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｆ）−Ｃ２−８アルケニル、
    （ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
    （ｈ）
    Figure 0005658255
    または
    Figure 0005658255
    （ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
    （ｊ）−ＳＲ５、
    （ｋ）−ＣＮ、
    （ｌ）−Ｃ６−１０アリール、
    （ｍ）５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールであって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
    （ｎ）Ｓｉ（Ｒ６）３、
    （ｏ）＝Ｓ、で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｓ−Ｒ６、
    （ｅ）−ＮＲ８Ｒ９、
    （ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、該アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ３及びＲ４、又はＲ８及びＲ９は、それぞれ独立して、
    （１）水素、又は
    （２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルは、１個以上の
    （ａ）ハロゲン
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、
    又はＲ３及びＲ４、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員環の炭素環を形成し、ここで、１又は２個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、そして該環は、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、
    （３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
    （４）−Ｃ２−８アルケニル、又は
    （５）−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールは、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、又は
    （ｆ）−Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよく；
    Ｒ６は、
    （１）水素、又は
    （２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、
    （１）水素、又は
    （２）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルは、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、
    又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員環の炭素環を形成し、ここで、１又は２個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、ここで該環は、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
    ｍは０又は１であり；
    ｎは０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１のヒドロキシ基が、異性体位置：
    Figure 0005658255
    にある、請求項２記載の化合物。
  4. Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−又は−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−であり、ここで、ＲＡ及びＲＢが、それぞれ水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ２が−Ｃ６−１０アリールである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１又は２個の環原子がＮ、Ｎ→Ｏ又はＳである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、ここで１又は２個の環原子がＮ又はＮ→Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が９又は１０個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１、２又は３個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 0005658255
    ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ２は請求項１に定義された通りである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｘ−Ｙが、−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−又は−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−であり、ここでＲＡ及びＲＢが、それぞれ水素である、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ２が−Ｃ６−１０アリールである、請求項９記載の化合物。
  12. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳである、請求項９記載の化合物。
  13. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、ここで１又は２個の環原子が、Ｎ又はＮ→Ｏである、請求項９記載の化合物。
  14. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が９又は１０個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１、２又は３個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳである、請求項９記載の化合物。
  15. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005658255
    ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ２は、前述の通りであり、
    Ｒ７が、
    （１）ハロゲン、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）−ＮＲ３Ｒ４、
    （４）−Ｃ１−６アルキル、
    （５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）−Ｃ２−８アルケニル、
    （７）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ５、
    （９）
    Figure 0005658255
    または
    Figure 0005658255
    （１０）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、
    （１１）−ＳＲ５、
    （１２）−ＣＮ、
    （１３）−Ｃ６−１０アリール、
    （１４）５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールであって、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳから選択され、その少なくとも１個がＯ、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳであるヘテロアリール、
    （１５）Ｓｉ（Ｒ６）３、
    （１６）＝Ｓ、又は
    （１７）水素、からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、１個以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）−Ｓ−Ｒ６、
    （ｄ）−ＮＲ８Ｒ９、
    （ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、で置換されていてもよく、ここで、該アルキル部分は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］の化合物又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の化合物。
  16. Ｒ７が、
    （１）ハロゲン、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）−ＮＲ３Ｒ４、
    （４）−Ｃ１−６アルキル、
    （５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５、又は
    （７）−ＳＲ５からなる群から選択される、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｘ−Ｙが、
    （１）−Ｏ−ＣＲＡＲＢ−、又は
    （２）−ＣＲＡＲＢ−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１５記載の化合物。
  18. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 0005658255
    ［式中、Ｒ２は請求項１に定義された通りである］の化合物である、請求項１記載の化合物。
  19. Ｒ２が−Ｃ６−１０アリールである、請求項９記載の化合物。
  20. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が５個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＳである、請求項１８記載の化合物。
  21. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が６個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｎ及びＮ→Ｏから選択され、ここで１又は２個の環原子が、Ｎ又はＮ→Ｏである、請求項１８記載の化合物。
  22. Ｒ２がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が９又は１０個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→Ｏ及びＳから選択され、ここで１、２又は３個の環原子が、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ又はＳである、請求項１８記載の化合物。
  23. ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［（６−メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−［（６−エチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−アセチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（４−モルホリン−４−イルベンジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ５−（｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（２−クロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−エチオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−［（６’−メチル−２，３−ビピリジン−５−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−ピペリジン−４−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；からなる群から選択される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  24. Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    Figure 0005658255
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  25. ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
  26. ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［（６−メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
  27. ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
  28. ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
  29. ３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
  30. 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  31. 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む、ムスカリン性Ｍ１受容体により介在される疾患又は障害の治療のための医薬組成物であって、前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される医薬組成物。
  32. ムスカリン性Ｍ１受容体により介在される疾患又は障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体の使用であって、前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される使用。
JP2012526961A 2009-08-31 2010-08-26 ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ Active JP5658255B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23845709P 2009-08-31 2009-08-31
US61/238,457 2009-08-31
PCT/US2010/046733 WO2011025851A1 (en) 2009-08-31 2010-08-26 Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013503177A JP2013503177A (ja) 2013-01-31
JP2013503177A5 JP2013503177A5 (ja) 2014-09-11
JP5658255B2 true JP5658255B2 (ja) 2015-01-21

Family

ID=43628378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012526961A Active JP5658255B2 (ja) 2009-08-31 2010-08-26 ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8846702B2 (ja)
EP (2) EP2915812A1 (ja)
JP (1) JP5658255B2 (ja)
KR (1) KR101651312B1 (ja)
CN (1) CN102480964B (ja)
AU (1) AU2010286683B9 (ja)
BR (1) BR112012003464B8 (ja)
CA (1) CA2770480C (ja)
CO (1) CO6501188A2 (ja)
CY (1) CY1116452T1 (ja)
DK (1) DK2473048T3 (ja)
ES (1) ES2537979T3 (ja)
HK (1) HK1208225A1 (ja)
HR (1) HRP20150572T1 (ja)
HU (1) HUE026296T2 (ja)
IL (1) IL217638A (ja)
ME (1) ME02151B (ja)
MX (1) MX2012002583A (ja)
MY (1) MY160075A (ja)
NZ (1) NZ598462A (ja)
PL (1) PL2473048T3 (ja)
PT (1) PT2473048E (ja)
RS (1) RS54051B1 (ja)
RU (1) RU2507204C2 (ja)
SI (1) SI2473048T1 (ja)
WO (1) WO2011025851A1 (ja)
ZA (1) ZA201201205B (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA33920B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Modulateurs allosteriques positifs du recepteur m1 a base de quinolinamide
EP2582241B1 (en) 2010-06-15 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011159554A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2588104B1 (en) 2010-07-01 2014-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158473A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-methyl tetrahydroquinoline m1 receptor positive allosteric modulators
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP6211530B2 (ja) 2012-11-19 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
EA201890152A1 (ru) 2015-06-26 2018-08-31 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные 2,3-дигидро-4h-1,3-бензоксазин-4-онов в качестве модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора
CA2997956C (en) * 2015-09-10 2019-10-29 Suven Life Sciences Limited Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
EP3366679B1 (en) * 2015-10-20 2021-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017151449A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. M1 receptor positive allosteric modulator compounds and methods of use thereof
US11560372B2 (en) 2017-04-18 2023-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US20210347786A1 (en) 2018-09-28 2021-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003A (en) * 1851-03-25 Improvement in scythe-tastenings
RU2167877C2 (ru) 1995-05-31 2001-05-27 Эйсай Ко., Лтд. Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения
SK287535B6 (sk) 1999-04-30 2011-01-04 Pfizer Products Inc. Modulátory glukokortikoidného receptora
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
US20060233843A1 (en) 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
ATE530544T1 (de) * 2006-06-28 2011-11-15 Merck Sharp & Dohme Benzyl-substituierte positive allosterische chinolon-m1-rezeptormodulatoren
CA2656507C (en) 2006-07-17 2012-03-20 Amgen Inc. Quinazoline and pyridopyrimidine derivatives as p38 kinase inhibitors
NZ584425A (en) * 2007-09-26 2012-03-30 Celgene Corp 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
ES2393694T3 (es) * 2008-11-20 2012-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Moduladores alostéricos positivos del receptor de aril metil benzoquinazolinona M1
EP2398324B1 (en) 2009-02-23 2014-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRAZOLO [4,3-c]CINNOLIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8293744B2 (en) 2009-04-20 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline M1 receptor positive allosteric modulators
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8895580B2 (en) 2009-10-21 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone M1 receptor positive allosteric modulators
US8664387B2 (en) 2009-12-14 2014-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
GB0921949D0 (en) 2009-12-16 2010-02-03 Fujifilm Mfg Europe Bv Curable compositions and membranes
WO2011137049A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic quinolizine derived m1 receptor positive allosteric modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013503177A (ja) 2013-01-31
CY1116452T1 (el) 2017-03-15
WO2011025851A1 (en) 2011-03-03
CN102480964A (zh) 2012-05-30
AU2010286683A1 (en) 2012-03-08
ES2537979T3 (es) 2015-06-16
EP2915812A1 (en) 2015-09-09
EP2473048A1 (en) 2012-07-11
AU2010286683B2 (en) 2014-08-07
HK1208225A1 (en) 2016-02-26
MY160075A (en) 2017-02-15
ZA201201205B (en) 2013-04-24
PT2473048E (pt) 2015-07-02
PL2473048T3 (pl) 2015-08-31
US20120157438A1 (en) 2012-06-21
KR20120073211A (ko) 2012-07-04
ME02151B (me) 2015-10-20
CO6501188A2 (es) 2012-08-15
RU2507204C2 (ru) 2014-02-20
AU2010286683B9 (en) 2014-09-04
EP2473048A4 (en) 2013-02-13
CA2770480A1 (en) 2011-03-03
SI2473048T1 (sl) 2015-06-30
KR101651312B1 (ko) 2016-08-25
BR112012003464B1 (pt) 2020-09-01
RU2012112064A (ru) 2013-10-10
BR112012003464B8 (pt) 2021-05-25
BR112012003464A2 (pt) 2015-09-08
HUE026296T2 (en) 2016-06-28
CN102480964B (zh) 2015-07-08
US8846702B2 (en) 2014-09-30
DK2473048T3 (en) 2015-06-29
EP2473048B1 (en) 2015-03-25
CA2770480C (en) 2014-11-18
MX2012002583A (es) 2012-04-02
IL217638A (en) 2016-08-31
NZ598462A (en) 2012-12-21
HRP20150572T1 (en) 2015-07-03
RS54051B1 (en) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5658255B2 (ja) ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
US9260418B2 (en) Pyranyl aryl methyl benzoquinolinone M1 receptor positive allosteric modulators
TWI412525B (zh) 喹啉醯胺ｍ１受體之正向異位調節劑
JP5102397B2 (ja) アリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーター
US8815902B2 (en) Tetrahydroquinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
US8697690B2 (en) Isoindolone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2624697B1 (en) Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
JP2011500678A (ja) キノリジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
US9284312B2 (en) N-methyl tetrahydroquinoline M1 receptor positive allosteric modulators
WO2018005249A1 (en) Benzoisoquinolinone m1 receptor positive allosteric modulators
JP2011519856A (ja) ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130821

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130821

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140722

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140812

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141016

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141111

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141127

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5658255

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250