NO310072B1 - Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister - Google Patents
Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO310072B1 NO310072B1 NO981477A NO981477A NO310072B1 NO 310072 B1 NO310072 B1 NO 310072B1 NO 981477 A NO981477 A NO 981477A NO 981477 A NO981477 A NO 981477A NO 310072 B1 NO310072 B1 NO 310072B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxy
- dihydrobenzo
- quinazoline
- Prior art date
Links
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 title claims description 36
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims description 30
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 30
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 title claims description 29
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 1-methyl-1H-indol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- XBSMHLZMLQNTLY-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XBSMHLZMLQNTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVHUCYYOVSNIPN-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound CCOC1=C(OC)C=C(N)C=C1OC DVHUCYYOVSNIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 4
- MTXHQLZDDPFKIF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=C1C(C=O)CCC2=C1C=CC=C2OC MTXHQLZDDPFKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQOBKYGBIJJNBU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(methoxymethylidene)-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=COC)CCC2=C1OC QQOBKYGBIJJNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYNQIOILLIMRAL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(methoxymethylidene)-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(=COC)CCC2=C1 KYNQIOILLIMRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOXYXBNKXBHAB-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C=O)CCC2=C1 UGOXYXBNKXBHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FANQHCLSTNAJAC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline Chemical class C1=CC=C2C3=NC(SC)=NC=C3CCC2=C1 FANQHCLSTNAJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PABZLPNUVFIDEB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline Chemical compound C1CC2=CN=C(SC)N=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 PABZLPNUVFIDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- NKSMNLGPPHFQHA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NKSMNLGPPHFQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARTJMIFJJBCYIO-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethylidene)-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=COC)CCC2=C1 ARTJMIFJJBCYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDURDXCCGUNOA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dimethoxy-5-nitrobenzene Chemical compound CCOC1=C(OC)C=C([N+]([O-])=O)C=C1OC OHDURDXCCGUNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COPJTXDDUKMXHR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1OC COPJTXDDUKMXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 2
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- LRRRMDQSJIJQSI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline Chemical compound N1=C(SC)N=C2C3=CC=C(OC)C=C3CCC2=C1 LRRRMDQSJIJQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 101000742062 Bos taurus Protein phosphatase 1G Proteins 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLCDVMUDCZCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C(C)CCC2=C1 HKLCDVMUDCZCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQTFKYLFKOBGSG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-triethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC(N)=CC(OCC)=C1OCC WQTFKYLFKOBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RDHNWLRUWCOIBI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CCC3=CN=CN=C3C2=C1 RDHNWLRUWCOIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- VFEGSUSXYTVCKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=C1C(C=O)CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VFEGSUSXYTVCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVKOYKLIKUWHM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=C1C(C=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 NTVKOYKLIKUWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTWVNGSZLDQOF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 CTTWVNGSZLDQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWIQWGSWCURXCT-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(methoxymethylidene)-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)C(=COC)CCC2=C1 DWIQWGSWCURXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYBQENWKAJVKY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=S)C(C)CCC2=C1 GYYBQENWKAJVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNCNYNASICNPI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(CCC=2C3=CC=C(OC)C=2)C3=N1 LTNCNYNASICNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJHCCNHBIUUAI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-pyridin-4-yl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OC)=CC=C(C2=N3)C=1CCC2=CN=C3C1=CC=NC=C1 HSJHCCNHBIUUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 101710171573 Primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000761350 Rattus norvegicus 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye pyrimidinderiva-ter med formel I
hvor:
R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> uavhengig er hydrogen eller lavere alkoksy;
X er oksygen eller CH2;
Y er NR<7> eller (CH2)n;
hvor n er 0, 1 eller 2; og
R<7> er hydrogen eller lavere alkyl; og
R<6> er eventuelt med en eller flere lavere alkoksy substituert fenyl, eventuelt med lavere alkyl substituert indolyl eller pyridyl;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som utøver nyttige farmakologiske egenskaper, inklusive bruk som 5HT2C-reseptorantagonister.
Serotonin, en neurotransmitter med blandede og komplekse famakologiske karakteristika, ble først oppdaget i 1948 og har senere blitt objekt for vesentlig forskning. Serotonin, også referert til som 5-hydroksytryptamin (5-HT), virker både sentralt og perifert på diskrete 5-HT reseptorer. 5-HT reseptoren er på det nåværende tidspunkt skissert i fire større underklassifiseringer : 5-HTx, 5-HT2, 5-HT3 og 5-HT4 reseptorer og undergrupper derav. 5-HTj og 5-HT2 undergrup-pene er også heterogene.
5-HT2C-reseptoren, først karakterisert som en 5-HTlc undergruppe (se Pazos et al. (1984), Bur. J". Pharmacol., 106, 539-546) og senere oppdaget å tilhøre 5-HT2-reseptor-familien (se Pritchett et al. (1988), EMBO J., 7, 4135-4140), er bredt distribuert i den menneskelige hjerne (se Pazos et al. (1987), Neuroscience, 21, 97-122). Nåværende bevis støtter kraftig en terapeutisk rolle for 5-HT2C-reseptorantagonister for å behandle angst (for eksempel generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse og obsesiv-kompulsiv forstyrrelse), alkoholisme og misbruk av andre legemidler, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser (for eksempel anorexia nervosa) og priapisme (se Kennett (1993). Curr. Opin. Invest. Drugs, 2. 317-362). Støtte for disse terapeutiske indikasjonene hviler på den kliniske og eksperimentelle farmakologien rapportert for 1-(3-klorfenyl)piperazin, en 5-HT2c-r€;septoragonist, ikke-selektive 5-HT2C/2A-resept orantagonis ter og selektive 5-HT2A-reseptorantagonister (se Kennett (1993), supra.; og Kennett et al. (1994). Br. J. Pharmacol., 111, 797-802). Ytterligere støtte for de oppdagede terapeutiske indikasjonene for 5-HT2C-antagonister sees ved at 5-HT-reopptaks inhibitorer, det nåværende terapivalget for obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, alkoholisme og depresjon (og som også blir bredere akseptert for å behandle paniske forstyrrelser og migrene) utøver sin terapeutiske effekt etter kronisk administrasjon og etterfølgende endring (desensibilisernig) av 5-HT2C-reseptoren. Således vil selektive 5-HT2c-reseptorantago-nister tilby distinkte terapeutiske fordeler, kollektive i virkningsfullhet, begynnelseshurtighet og fravær av bief-fekter (se Kennett (1993), supra.).
Oppfinnelsen vedrører også medikamenter som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske bærestoffer.
I enda et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr som har en sykdomstilstand som lindres ved behandling med en 5-HT2C-reseptorantagonist ved å administrere til et pattedyr som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Brukt her:
betyr "lavere alkyl" en forgrenet eller ikke-forgrenet met-tet hydrokarkonk j ede som inneholder 1 til 6 karbonat orne r, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, n-heksyl og liknende, med mindre annet er indikert.
"lavere alkoksy" betyr gruppen -O-(lavere alkyl) hvor lavere alkyl er som definert tidligere.
"Valgfri" eller "valgfritt" betyr at den etterfølgende be-skrevne hendelse eller omstendighet kan eller kan ikke opp-tre, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor begiven-heten eller hendelsen skjer og tilfeller hvor den ikke skjer.
Begrepene "inert organisk løsemiddel" eller "inert løsemid-del" betyr et løsemiddel som er inert under reaksjonsbetin-gelsene som beskrives i forbindelse med den [som inkluderer, for eksempel, benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CH-CL3"), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2CL2"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxan, pyridin og liknende]. Med mindre det motsatte er spesifisert, er løsemidlene brukt i reaksjonene i den foreliggende oppfinnelsen inerte løsemidler.
"Farmasøytisk akseptable syreaddisjemssalt" refererer til de saltene som inneholder den biologiske effekten og egen-skapene til de frie basene og som ikke er biologisk eller
på annen måte uønsket, dannet med uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og liknende, og organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanel syre, mandel syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og liknende.
Begrepet "behandling" bruk her dekker enhver behandling av en sykdom i et pattedyr, spesielt i menneske, og inkluderer: (i) forhindre sykdommen fra å opptres i et individ som kan være predisposinert for sykdommen, men ennå ikke har blitt diagnostisert og ha den; (ii) inhibere sykdommen, det vil si å stanse dens utvik-ling; eller (iii) lindre sykdommen, det vil si forårsake regresjon av sykdommen.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" refererer til den mengden av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig for effektiv behandling, som definert over, når den administreres til et pattedyr som trenger en slik behandling. Den terapeutisk effektive mengden vil variere avhengig av individet og sykdomstilstanden som behandles, alvorligheten av lidelsen og administrasjonsmåten, og kan bestemmes ruti-nemessig av en fagmann.
Begrepet "sykdomstilstand som kan lindres ved behandling med 5HT2c-antagonist" brukt her er ment å dekke alle sykdomstilstander som er generelt kjent i faget å bli nyttig behandlet med forbindelser som har affinitet for 5HT2c-reseptorer generelt, og disse sykdomstilstandene som har blitt funnet å bli nyttig behandlet med de spesifikke forbindelsene av vår oppfinnelse, forbindelsene med formel I. Slike sykdomstilstander inkluderer, med er ikke begrenset til, angst (for eksempel generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse) alkoholisme og misbruk av andre legemidler, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser (for eksempel anorexia nervosa) og priapisme.
Forbindelsene med formel I, illustrert under, vil navngis ved å bruke det indikerte nummereringssystemet:
En forbindelse med formel I, hvor R<1>, R<2>, R3 og R<5> er hydrogen, R<4> er metoksy, X er CH2> Y er NH og R6 er 3,4,5-trimetoksyfenyl kalles: 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolin.
Blant familien av forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer en foretrukket kategori forbindelsene med formel I hvor X er CH2. Innenfor denne kategorien, inkluderer en foretrukket gruppe forbindelsene hvor R<5> er hydrogen og R<6> er fenyl valgfritt mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkoksy. Innenfor denne gruppen inklu-der en foretrukket undergruppe de forbindelsene hvor Y er - NR<7>, spesielt hvor R<7> er hydrogen. Innen denne undergruppen foretrekkes det at R<1>, R<2>, R3 og R<4> er lavere alkoksy, spesielt der R<4> er metoksy og R1, R<2> og R<3> er hydrogen. Mer foretrukket er de forbindelsene hvor R<6> er fenyl, mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkoksy, spesielt metoksy og etoksy, eller hvor R<6> er valgfritt substituert indol, spesielt N-metylsubstituert.
En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel I er vist i reaksjonsskjemaet I under. Denne fremgangsmåten foretrekkes for fremstillingen av forbindelsene med formel I hvor Y er nitrogen.
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, X og Y er som definert over i oppfinnelsens sammendrag.
Forbindelser med formel (3) kan fremstilles på følgende må-te : Start 1-tetralonet med formel (2) kan oppnås kommersielt, for eksempel fra Aldrich Chemical Co., Inc., eller kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter velkjente i faget. For å fremstille forbindelsene med formel (3), behandles en forbindelsen med formel (2) med ca 1-1,5 molare ekvivalenter, fortrinnsvis ca 1,1 molar ekvivalent, av en ikke-nukleofil base, for eksempel litiumdiisopropylamid, kalium tert-butoksyd og liknende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis en blanding av dietyleter og tetrahydrofuran), ved en temperatur på ca 0°C i ca 15 min. Etter at saltdannelsen i det vesentlige er fullstendig, tilsettes et acyleringsmiddel, for eksempel en ester med formel R<s>C(0)R, hvor R er lavere alkyl og R<5> er som definert over, for eksempel etylformat, metylacetat og liknende, og temperaturen tillates å stige til ca romtemperatur over en periode på ca 45 min. Produktet med formel (3), et 2-formyl-l-tetralonderivat isoleres med konvensjonelle metoder og reageres fortrinnsvis i det neste trinnet uten videre rensing.
Forbindelse med formel (4) kan fremstilles som beskrevet under.
2-formyl-l-tetralonderivatet med formel (3) konverteres til den tilsvarende 2-enoleteren med formel (4) ved å reagere en forbindelse med formel (3) med alkohol, fortrinnsvis metanol, i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk syre, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca reflukstemperaturen til alkoholen, i ca 5 min. til 2 t., fortrinnsvis ca 15 min. Produktet med formel (4), et 2-metoksymetylen-l-
tetralonderivat isoleres ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved presipitering og filtrering, og reageres i neste trinn uten videre rensing.
Forbindelser med formel (5) kan fremstilles som følger: 2-metoksymetylen-l-tetralonderivat med formel (4) reageres med 2-metyl-2-tiopseudourea for å gi det tilsvarende ki-nazolinderivatet med formel (5). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran), ved løsemidlets reflukstemperatur, fortinnsvis ca 70°C, i ca 5-30 t., fortrinnsvis ca 16 t. Produktet med formel (5), et 2-metylt:io-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolinderivat isoleres ved konvensjonelle metoder.
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet under: 2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolinderivatet med formel (5) reageres med anionet av en forbindelse med formel (6), hvor R6 og Y er som definert over. Anionet genereres fortrinnsvis ved reaksjon med en sterk base, for eksempel n-butyllitium eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel, (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran), ved løsemidlets reflukstemperatur, fortrinnsvis ca 70°C i ca 1-10 t:., fortrinnsvis i ca 4 t. Produktet med formel I, et 2-substituert-5,6-dihydrobenzo [h]kinazolinderivat isoleres ved konvensjonelle metoder. Denne forbindelsen kan deretter konverteres til et syresalt, fortrinnsvis hydrokloridet.
En alternativ prosedyre for fremstillingen av forbindelsene med formel I fra forbindelsene med formel (5) vises under i reaksjonsskjemaet IA.
I overensstemmelse med dette skjemaet kan en forbindelse med formel (5a) fremstilles som følgende: 2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolinderivatet med formel (5) reageres med et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre, i et inert løsemiddel, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca -30 til -70°C, fortrinnsvis ca -50°C i ca 5 min. til 5 t., fortrinnsvis i ca 3 0 min. Produktet med formel (5a) et 2-metylsulfoksid-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin-derivat isoleres ved konvensjonelle metoder, konverteres deretter til en forbindelse med formel I ved fremgangsmåten vist i reaksjonsskjerna I for konversjonen av (5) til I.
En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse med formel I er vist under i reaksjonsskjema II.
2-metoksymetylen-l-tetralonderivatet med formel (4), fremstilt som vist i reaksjonsskjerna I, reageres med en forbin-
deise med formel (7) , hvor R<6> og Y er som definert over. Forbindelse med formel (7) oppnås kommersielt, for eksempel fra Aldrich, eller kan fremstilles ved fremgangsmåten vist i J. Org. Chem. (1992), Vol. 57, 2497 og "Organic Functio-nal Group Preparation", Vol. III, 2. utg. S.R. Sandler og W. Karo, Academic Press Inc. (1989. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran), ved løsemidlets reflukstemperatur, fortrinnsvis ved ca 70°C, i ca 1-10 t., fortrinnsvis ca 4 t. Produktet med formel I, et 2-substituert-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolinderivat isoleres ved konvensjonelle metoder. Denne forbindelsen kan deretter konverteres til et syresalt, fortrinnsvis hydroklorid.
Isolering og rensing av forbindelsene! og intermediatene beskrevet her kan utføres, hvis ønskelig, ved enhver egnet separasjons- eller renseprosedyre, slik som for eksempel filtrering, ekstraksjon, krystallisering, kolonnekrornato-grafi, tynnsjikt kromatografi, tykksjiikt kromatografi, pre-parativl lav- eller høytrykks væskekromatografi eller en kombinasjon av disse prosedyrene. Spessifikke illustrasjoner av egnede separasjons- og isolasjonsprosedyrer kan fåes ved referanse til fremstillingene og eksempelene under. Imidlertid kan også andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsprosedyrer selvfølgelig anvendes.
Forbindelsene med formel I er basiske, og kan derfor konverteres til et tilsvarende syreaddiisjonssalt.
Konversjonen oppnås ved behandling med i det minste en stø-kiometrisk mengde av en passende syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og liknende, og organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og liknende. Den frie basen løses typisk i et inert organisk løsemiddel slik som dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og liknende, og syren tilsatt i et tilsvarende løsemiddel. Temperaturen opprettholdes ved 0-50°C. Det resulterende saltet presipiterer spontant eller kan bringes ut av løsning med et mindre polart løsemiddel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan konverteres til de tilsvarende frie basene ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en egnet base slik som na-trium- eller kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakk og liknende.
Oppsummeringsvis kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles i overensstemmelse med oppfinnelsen ved
a) å reagere en forbindelse med formel:
med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> og
Y er som definert over, eller
b) å reagere en forbindelse med formel:
med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> og Y er som definert over, eller
c) å reagere en forbindelse med form€il:
med en forbindelse med formel (7), det vil si R<6>YC(NH)NH2,
hvor R<6> og Y er som definert over, og, hvis ønskelig,
d) å konvertere en forbindelse med formel I til et farma-søytisk nyttig syreaddisjonssalt.
Som beskrevet over, er forbindelsene av denne oppfinnelsen selektive 5-HT2c-reseptorantagonister. Affiniteten for 5-HT2c-reseptoren ble målt med en klonet rotte 5-HT2c-reseptorbindingsassy (for detaljer, se eksempel 11, infra.). Antagonistegenskaper ble bestemt i NIH3T3-celler, transfektert med klonet rotte 5-HT2c-reseptor, ved å måle forbindelsenes tendens til å inhibere 5-HT-induserte/5-HT2c-meditierte økninger i cellulær metabolsk aktivitet (for videre detaljer se eksempel 12, infra.). Følgelig er forbindelsene av denne oppfinnelsen nyttige for å behandle sykdommer som kan bedres ved å blokkere 5-HT2c-reseptorer. For eksempel støtter kliniske og eksperimentelle bevis en terapeutisk rolle for 5-HT2c-reseptorantagonister i behandling av angst. Når 5-HT2c-reseptoragcnisten 1-(3-klorfenyl) piperazin (mCPP) administreres til frivillige mennesker, forårsaker den angst (se Charney et al. (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24) . MCPP forårsaker også anksiogene effekter i rotte, sosial interaksjon (SI) og hevet kryss-forvirring (X-maze) angstmodeller, hvis effekter blokkeres av ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptroantagonister, men ikke av selektive 5-HT2a-reseptorantagonister (se Kennett et al.
(1989), Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454 og Kennett (1993), supra.). I tillegg produserer ikke-selektive 5-HT2c/2a-resep-torantagonister selv anxiolytiske effekter i SI og Geiler Seifter konflikttester, mens selektive 5-HT2a-resept oran - tagonister ikke deler denne egenskapen.
Videre, når mCPP administreres til pasienter med paniske forstyrrelser eller obsessiv-kompulsiv forstyrrelser øker det nivåene med panikk og/eller angst (se Charney et al.
(1987), supra., og Zohar et al. (1987,), Arch. Gen. Psychiat., 44, 946-951). Således støtter det nåværende bevis applikasjonen av selektive 5-HT2c-reseptorantagonister for behandling av generelle angstforstyrrelser, paniske forstyrrelser og obsessiv-kompulvis forstyrrelser.
Anxiolytisk aktivitet kan bestemmes eksperimentelt ved den faglig annerkjente Crawley og Goodwin to-kompartment ut-forskningsmodellen, for eksempel., se Kilfoil et al.
(1989), Neuropharmacology, 28(9), 901-905). Kort fortalt måler metoden utstrekningen en forbindelse påvirker den naturlige angsten hos mus i et klart opplyst område (for ytterligere detaljer, se eksempel 32, infra.).
Kliniske og eksperimentelle bevis støtter en terapeutisk rolle for selektive 5-HT2c-reseptorantagonister i behandlingen av kjemisk avhengighet. 5-HT2c-reseptoragonisten mCPP induserer en sterk trang til alkohol hos avholdende alkoholikere (se Benkelfat et al. (1991) , Arch. Gen. Psychiat., 48, 383). I kontrast reduserer den ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptrorantagonisten ritanserin alkoholpreferansen hos rotter (se Meert et al. (1991), Drug Development Res. 24, 235-249) , mens den selektive 5-HT2a-resept oranta-gonisten ketanserin ikke påvirker preferansen for alkohol (se Kennett et al., (1992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26). Ritanserin reduserer også både kokain- og fentanyl-preferansen i rottemodeller for misbruk (se Meert et al.
(1991), Drug Development Res. 25, 39-53 og Meert et al.,
(1991) Drug Development Res. 25, 55-66). Kliniske studier viser at ritanserin senker alkoholinntaket hos kroniske alkoholikere (se Monti et al. (1919), Lancet. 337, 60) og er nyttig for pasienter som avvendes fra annet legemiddelmis-bruk (se Sadzot et al. (1989, Psychopharmacology, 98, 495-499). Således støtter det nåværende beviset applikasjonen av selektive 5-HT2c-reseptorantagonist.er for å behandle alkoholisme og misbruk av andre legemidler.
Forbedrede effekter av forbindelser u.nder awending fra me-dikamentmisbruk kan bestemmes eksperimentelt ved muse-awendings-angsttesten, en akseptert test (for eksempel., se Carboni et al. (1988), Eur. J. Pharmacol, 151, 159-160). Denne prosedyren utnytter den eksperimentelle modellen beskrevet over for å måle graden en forbindelse forbedrer symptomene ved awending som opptrer etter kronisk behandling med en tilvendt substans og dereitter plutselig opphold i behandlingene (for ytterligere detaljer, se eksempel 33, infra.).
Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for selektive 5-HT2c-reseptorantagonister i behandling av depresjon. For eksempel viser ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonister klinisk effektivitet i behandlingen av depresjon (se Murphy
(1978), Brit. J. Pharmacol., 5, 81S-35S; Kleiser et al.
(1988), Pharmacopsychiat., 21, 391-393; og Camara (1991), Biol, Psychiat., 29, 201A). Videre antyder eksperimentelle resultater at mekanismen hvorved konvensjonelle antidepre-siva utøver sin terapeutiske effekt er gjennom addaptive endringer i det serontinergiske systemet (se Anderson
(1983), Life Sei, 32, 1791-1801). For eksempel reduserer kronisk behandling med monaminoksydaseinhibitorer mCPP-induserte/5-HT2c-medierte funksjonelle responser i en rekke paradigmer. Tilsvarende effekter utøves av selektive 5-HT-reopptaksinhibitorer. Disse funnene antyder at behandlingene som øker ekstraneuronale 5-HT-nivåer desensitiverer 5-HT2c-reseptor funksjon som i sin tur forårsaker eller bidrar til antidepressiv aktivitet (se Kennett (1993), supra.). Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for selektive 5-HT2c-reseptorantagonister i behandling av migrene. Når 5-HT2c-reseptorantagonisten mCPP administreres til frivillige mennesker, forårsaker den migreneliknende hodepine. I kontrast er ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonister klinisk effektive antimigerenemidler, mens den selektive 5-HT2a-reseptorantagonisten ketanserin ikke er det (se Winter
(1985), Cephalalgia, 5, 402-403). Videre antyder eksperimentelle resultater at den kliniske effekten av kronisk administrasjon av 5-HT-reopptaksinhibitorer som migrene pro-fylaktika skyldes desensiering av 5-HT2c-reseptorer (se Kennett (1993), supra., og diskusjonen over om 5-HT2c-re-septordesensitiering og depresjon).
Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for 5-HT2c-reseptorantagonister for behandling av søvnforstyrrelser. 5-HT2c-reseptoragonisten mCPP reduserer total sovetid, søvneffektivitet, langsom bølgesøvn (SWS slow wave sleep) og rask øyebevegelsessøvn (REM rapid eye movement sleep) når den administreres til frivillige mennesker (se Lawor et al. (1991), Biol. Psychiat., 29, 281-286). I kontrast reduserer den ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonisten ritanserin SWS, reduserer søvnstart ventetid og forbedrer in-dividets søvnkvalitet hos friske frivillige (se Idzikowski et al. (1986), Brian Res., 378, 164-168; Idzikowski et al.
(1987), Psychopharmacology, 93, 416-420; Declerck et al.
(1987), Curr. Therap. Res., 41, 427-432; og Adam et al.
(1989), Psychopharmacology, 99, 219-221). Derfor, gitt den motsatte effekten av 5-HT2o-reseptor stimulering og 5-HT2c-resep tor antagonisme, kan selektiv 5-HT2c-reseptorantago-nister være av spesiell terapeutisk verdi for å behandle søvnforstyrrelser (se Kennett (1993), supra.).
Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for 5-Ht2c-reseptorantagonister i spiseforstyrrelser. Ikke-spesifikke 5-HT2c/2a-reseptorantagonister er vist å fremskaffe økt ape-titt og vektøkning. Derfor er det noe klinisk bevis for å støtte applikasjonen av selektive 5-HT2c-reseptorantagonister for behandlingen av anorexia nervosa.
Eksperimentelt bevis støtter en terapeutisk rolle for 5-HT2c-reseptorantagonister ved behandling av priapisme. MCPP fremkaller penil ereksjon hos rotter, hvilken effekt bloke-res av ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonister, men ikke av selektive 5-HT2a-reseptorantagonister (se Hoyer
(1989), In; Fozard J. (ed.) Peripheral actions of 5-HT, Oxford University Press, Oxford, 72-99).
Generell administrasjon
Ved å anvende forbindelsene av denne oppfinnelsen for behandling av tilstandene over, kan administrasjon av de aktive forbindelsene og saltene beskrevet her skje via hvilken som helst av de aksepterte administrasjonsmåter, inklusive oral, parenteral og ellers systemisk administrasjons-rute. En hver farmasøytisk akseptabel administrasjonsmåte kan anvendes, og inkluderer faste, semi faste eller flytende doseringsformer, slik som for eksempel tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller liknende, fortrinnsvis i enhetsdoseringsformer egnet for en enkelt administrasjon av presise doseringer, eller ved vedvarende eller kontrollert frigivelses doseringsformer for forlenget administrasjon av forbindelsen med en forhåndsbestemt hastighet. Sammensetningene vil typisk inkludere en konvensjonelt farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse med formel I eller de farmasøytiske akseptable saltene derav, og i tillegg kan de inkludere andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer etc.
Mengden med administrert aktiv forbindelse vil selvfølgelig være avhengig av individet som behandles, alvorligheten av lidelsen, administrasjonsmåten og bedømmelsen av den ordi-nerende legen. Imidlertid er en effektiv dose for orale, parenterale og ellers systemiske administrasjonsruter i området fra 0,01-20 mg/kg/døgn, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kg/- døgn. For et gjennomsnittlig 70 kg menneske, vil dette ut-gjøre 0,7-1400 mg per døgn, eller fortrinnsvis 7-700 mg/døgn.
En fagmann for behandling av slike sykdommer vil være i stand til, uten unødvendig eksperimentering og ved å sette sin tillit til personlig kjennskap og redegjørelsen i denne søknaden, å anslå en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I for en gitt sykdom.
For faste sammensetninger inkluderer konvensjonelle ikke-toksiske faste bærere, for eksempel farmasøytisk grad av mannitol, laktose, cellulose, cellulosederivater, natrium-krysskaramellose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og liknende kan brukes. Den aktive forbindelsen, som definert over, kan være formulert som stikkpiller ved å bruke, for eksempel polyalkylenglykoler, acetylerte triglyserider og liknende som bærestoffer. Flytende farmasøytiske administrerbare sammensetninger kan for eksempel fremstilles ved å lø-se, dispergere etc, den aktive forbindelse som definert over og valgfrie farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer, slik som for eksempel vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glyserol, etanol og liknende for derved å danne en løs-ning eller suspensjon. Hvis ønsket kan den farmasøytiske sammensetningen som skal administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpesubstanser slik som fuktings- og emulgeringsmidler, pH bufferingsmidler og liknende, for eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trieta-nolaminnatriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminole-at, etc. Reelle fremgangsmåter for å fremstille slike doseringsformer er kjent, eller det vil være åpenbare for fagmannen; se for eksempel Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. ut-gave, 1975. Sammensetningen eller formuleringen som skal administreres vil i et hvert tilfelle inneholde en kvantitet av de(n) aktive forbindelsen(e) i en mengde effektiv til å linde symptomene til individet som behandles.
Doseringsformer eller sammensetninger som inneholder aktive ingrediens (forbindelser med formel I eller dens salter) i området fra 0,25-95% med balansen gjort opp fra ikke-toksiske bærere kan fremstilles.
For oral administrasjon dannes en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk sammensetning ved inkorporeringen av enhver av de vanlige anvendte eksipientene, slik som for eksempel farmasøytisk grad av mannitol, laktose, cellulose, cellulosederivater, natriumkrysskarmellose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, glukose, sukrose, magnesi-um, karbonat og liknende. Slike sammensetinger kan ha form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer og liknende. Slike sammensetninger kan inneholde l%-95% aktiv ingrediens, mer foretrukket 2-50%, mest foretrukket 5-8%.
Parenteral administrasjon er generelt, karakterisert ved injeksjon, enten subkutant eller intraniuskulært eller intra-venøst. Injiserbare preparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som flytende løsninger eller suspensjoner, faste former egnet for løsning eller suspensjon i væske før injeksjon eller som emulsjoner. Egnede eksipien-ter er for eksempel vann, saltoppløsning, dekstrose, glyserol, etanol eller liknende. I tillegg, hvis ønskelig, kan de farmasøytiske sammensetningene som skal administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toskiske hjelpesubstanser slik som fuktings- eller emulgeringsmidler, pH-bufferingsmidler og liknende, slik som f. or eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolmaninoleat, trietanol-aminnatriumacetat, etc.
En er nylig anordnet tilnærming for parenteral administrasjon anvender implanteringen av et langsom-frigivelse- eller vedvarende-frigivelsessystem, slik at et konstant nivå av dosering opprettholdes. Se for eksempel., US patent nr. 3,710,795.
Prosenten med aktiv forbindelse inneholdt i slike parenterale sammensetninger er svært avhengig av den spesifikke naturen derav, samt aktiviteten til forbindelsen og behove-ne til individet. Prosenter med aktiv ingrediens fra 0,1% til 10% i løsning er imidlertid anvendbare, og vil være høyere hvis sammensetningen er et fast stoff som senere vil bli fortynnet til prosentene over. Fortrinnsvis vil sammensetningen omfatte 0,2-2% av aktive ingrediens i løsningen.
Ved å anvende forbindelsene av oppfinnelsen til behandling av sykdommer eller forstyrrelser i øyet som er forbundet med et unormalt høyt intraoculart trykk, kan administrasjon blir oppnådd ved enhver farmasøytisk akseptabel administrasjonsmåte som fremskaffer adekvate lokale konsentrasjoner for å gi den ønskede responsen. Disse inkluderer direkte administrasjon til øyet via dråper og kontrollert frigivelse innsetninger eller implantater samt systemisk administrasjon som tidligere beskrevet.
Dråper og løsninger anvendt direkte på øyet er typisk ste-rilie vandige løsninger som inneholder 0,1%-10%, mest for-delaktig 0,5%-l% av den aktive ingrediensen, sammen med egnet buffer, stabilisator og konserveringsmiddel. Den totale konsentrasjonen av oppløste stoffer bør være slik at den resulterende løsningen hvis mulig er isoton med den lacri-male væsken (selv om dette ikke er absolutt nødvendig) å ha en ekvivalent pH i området fra pH 6-8. Typiske konserveringsmidler er fenylkvikksølvacetat, timerosal, klorbutanol og benzalkoniumkklorid. Typiske buffersystemer og salter er basert på for eksempel citrat, borat eller fosfat; egnede stabilisatorer inkluderer glyserin og polysorbat 80. Vandige løsninger formuleres enkelt ved å løse stoffene som skal løses i en egnet mengde vann, justere pH til ca 6,8-8,0, gjøre en endelig volumtilpasning med ytterligere vann, og ved å sterilisere preparatet ved å bruke framgangsmåter kjent for fagmannen.
Doseringsnivået av den resulterende sammensetningen vil selvfølgelig avhenge av konsentrasjonen av dråpene, indivi-dets tilstand og den individuelle størrelsesorden av re-sponsene på behandlingen. Imidlertid kan en typisk okulær sammensetning administreres med en hastighet på ca 2-10 dråper per døgn per øye av en 0,5% løsning med aktive ingrediens .
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen kan også formuleres for administrasjon på en hver passende måte ved analogi med andre topiske sammensetninger tilpasset for bruk i pattedyr. Disse sammensetningene kan presenteres for bruk på en hvilken som helst konvensjonell måte ved hjelp av en bred variasjon av farmasøytiske bærere eller vehik-ler. For slik topisk administrasjon, kan en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk formulering taes i form av semi fast, flytende eller fast, slik at for eksempel geler, kre-mer, lotioner, løsninger, suspensjoner, salver, pulvre eller liknende. Som et eksempel kan de aktive komponentene formuleres til en gel ved å bruke etanol, propylengykol, propylenkarbonat, polyetylenklykoler, diisopropyladiapat, glyserol, vann, etc med passende gelingsmidler slik som Carbomerer, Kluceler, etc. Hvis ønskelig kan formuleringen også inneholde mindre mengder med ikke-toksiske hjelpesubstanser slik som konserveringsmidler, antioksidanter, pH-bufferingsmidler, overflateaktive midler og liknende. Vir-kelige framgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjent eller vil være åpenbare for fagmannen; se for eksempel Remington' s Pharmaceutcal Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, 16th Edition, 1980.
Fortrinnsvis administreres den farmasøytiske sammensetingen i en enkel enhetsdoseform for kontinuerlig behandling eller en enkel enhetsdoseform ad libitum/når symptomlindring er spesielt krevet. Representativ farmasøytisk formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I er beskrevet i eksemplene 4-10.
De følgende fremstillingene og eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men er ikke ment å begrense rekkevidden av den.
Fremstilling 1
Fremstilling av 3, 5- dimetoksy- 4- etoksyanilin A. Fremstilling av 1, 3- dimetoksy- 2- etoksybenzen
Til en rørt løsning av 2,6-dimetoksyfenol (10 g) i dimetyl-sulfoksyd (100 ml) under nitrogen ble det tilsatt en løs-ning av natriumhydroksyd (3,2 g) i vann (20 ml). Blandingen ble varmet til 50°C, etyljodid (12,4 g) ble tilsatt og røringen ble fortsatt ved 50°C i 4 t. Produktet ble helt 1 1 vann og blandingen ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket sekvensielt med 20% kaliumhydroksyd, vann og saltløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Fjer-ning av løsemidler under trykk ga 1,3-dimetoksy-2-etoksybenzen som en fargeløs olje (6,71 g).
B. Fremstilling av 3, 5- dimetoksy- 4- etoksynitrobenzen
Oljen oppnådd i A ble løst i eddiksyre (15 ml) ved romtemperatur, rørt, og 70% salpetersyre (4,1 ml) tilsatt dråpevis, temperaturen ble holdt mellom 30-50°C. Etter 30 min. ble blandingen helt i vann og det presipiterte faste stoffet filtrert fra. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol, for å gi 3,5-dimetoksy-4-etoksynitrobenzen (3,5 g). Ytterligere 2,8 g ble oppnådd fra filtratet.
C. Fremstilling av 3, 5- dimetoksy- 4- etoksyanilin
Produktet fra B (1,2 g) ble løst i absolutt etanol (50 ml), 10% paladium/karbonkatalysator ble tilsatt, og blandingen ble rørt under hydrogen ved romtemperatur i 8 t. Katalysa-toren ble filtrert fra og løsemidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi 3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin (1,02 g), sm.p. 88-89°C.
Fremstilling 2
Fremstilling av N- metyl- 3, 4, 5- trimetoksyanilin
A. Fremstilling av etyl 3, 4, 5- trimetoksyfenylkarbamat
Til en løsning av 3,4,5-trimetoksyanilin (6 g) i tetrahydrofuran (125 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (5,42 g) etterfulgt av etylklorformat (3,55 g).
Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 t., deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble rørt med dietyleter og filtrert. Det faste materialet som var igjen på filteret ble ekstrahert med aceton, de organiske ekstraktene kombiner og løsemidlet fjernet fra det kombi-nerte ekstraktet under redusert trykk for å gi et residu av etyl 3,4,5-trimetoksyfenylkarbamat (6,05 g).
B. Fremstilling av N- metyl- 3, 4, 5- trimetoksyanilin
Til en løsning av etyl 3,4,5-trimetoksyfenylkarbamat (6,0
g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble det dråpevis tilsatt en IM løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran (23,5
ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur ilt., deretter • refluksert ilt. Produktet ble avkjølt og et overskudd av IM natriumhydroksyd tilsatt dråpevis. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet fordelt mellom etylacetat og vann.
Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og lø-semidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst igjen i etylacetat og vasket med 2M saltsyre. Det vandige laget ble vasket med etylacetat, basifisert med IM natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet fjernet under redusert trykk for å gi N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin.
Fremstilling 3
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 3)
A. Fremstilling av ( 3) hvor R<1>, R2, R<3> er hydrogen og R<4 >er metoksy
Til en løsning av 5-metoksy-l-tetralon (10 g) i dietyleter (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt en IM kalium tert-butoksyd i tetrahydrofuran (68 ml) under røring. Etter 15 min. ble etylformat (25 g) tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandin-gen tillatt og stige til romtemperatur over en periode på 45 min. Blandingen ble helt i vann (500 ml), ekstrahert med dietyleter, eterekstraktet tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet fjernet under redusert trykk for å gi 2-formyl-5- metoksy-1-tetralon (10,2 g), sm.p. 67-68°C.
B. Fremstilling av ( 3) ved å variere R<1>, R2, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 5-metoksy-l-tetralon med: 1- tetralon; 6- metoksy-1-tetralon; 6- klor-1-tetralon; 7- metoksy-1-tetralon;
og å følge prosedyrene i fremstilling 3A over, ble de føl-gende forbindelsene med formel (3) fremstilt: 2- formyl-1-tetralon;
2-formyl-6-metoksy-1-tetralon;
2-formyl-6-klor-l-tetralon; og
2-formyl-7-metoksy-1-tetralon.
C. Fremstilling av ( 3) ved å variere R<1>, R2, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 5-metoksy-l-tetralon med andre forbindelser med formel (2) og ved å følge prosedyrene i fremstilling 3A over, ble andre eksemplifiserte forbindelser med formel (3) fremstilt.
Fremstilling 4
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 4)
A. Fremstilling av ( 4) hvor R<1>, R<2>, R<3> er hydrogen og R<4> er metoksy
Til en løsning av 2-formyl-5-metoksy-1-tetralon (10,1 g) i vannfri metanol (100 ml) ble tilsatt tre dråper konsentrert svovelsyre, og blandingen ble refluksert i 15 min. Løsnin-gen ble helt i 500 ml isvann, det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi et gul-brunt fast stoff (9,78 g). Et 1H NMR spekter av dette produktet viste det ønskede produktet 5-metoksy-2-metoksymetylen-l-tetralon, kontaminert med ca 10% av det tilsvarende acetalderivatet; blandingen ble brukt i den neste reaksjon uten videre rensing.
B. Fremstilling av ( 4) ved å variere R<1>, R2, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 2-formyl-5-metoksytetralon med andre forbindelser med formel (3) og ved å følge prosedyrene for fremstilling 4A over ble de følgende forbindelsene med formel (4) fremstilt:
6-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon
C. Fremstilling av ( 4) ved å variere R<1>, R<2>, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 2-formyl-5-metoksytetralon med andre forbindelser med formel (3) og følge fremgangsmåtene for fremstilling 4A over ble andre eksemplifiserte forbindelser med formel (4) fremstilt, for eksempel: 2-metoksymetylen-1-tetralon 6- klor-2-metoksymetylen-1-tetralon; og
7- metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon.
Fremstilling 5
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 5)
A. Fremstilling av ( 5) hvor R<1>, R<2>, R<3> er hydrogen R<4> er metoksy og X er CH^
Til en løsning av 5-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon (9,78 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat (8,34 g), etterfulgt av kaliumkarbonat (9,7 g), og blandingen ble refluksert over natten.
Løsemiddel ble deretter fjernet under redusert trykk, residuet rørt med dietyleter og filtrert. Konsentreringen av filtratet ga et brunt faststoff, som ved krystallisering fra etanol ga 7-metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h] - kinazolin (8,3 g) som et lyst brunt faststoff.
En liten del (1,016 g) av dette faste stoffet ble løst i varm etanol (50 ml) i nærvær av defargingskull, filtrert, og vann ble tilsatt det varme filtratet inntil løsningen ble uklar. Avkjøling til 0°C ga et hvit krystallinsk faststoff, som ble filtrert av og tørket under vakuum, sm.p 106,1-106,8°C.
B. Fremstilling av ( 5) ved å variere R<1>, R<2>, R<3> og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 5-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge fremgangsmåtene ved fremstilling 5A over, ble den følgende forbindelsen med formel (5) fremstilt: 8- metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin;
C. Fremstilling av ( 5) ved å variere R<1>, R<2>, R<3> og R<4>
Tilsvarende ved å erstatte 5-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge fremgangsmåte i fremstilling 5A over, ble andre eksemplifiserte forbindelser med formel (5) fremstilt, for eksempel: 2-metyltio-l-tetralon;
8- klor-2-metyltio-1-tetralon; og
9- metoksy-2-metyltio-l-tetralon.
Fremstilling 6
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 5a)
A. Fremstilling av ( 5a) hvor R<1>, R<2>, R4 er hydrogen, R<3> er metoksy og X er CH2
Til en løsning av 8-metoksy-2-metylt:lo-5,6-dihydrobenzo [h] kinazolin (300 mg) i metylenklorid ( 25 ml) avkjølt til -50°C, ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (400 mg) . Blandingen ble rørt ved -50°C i 30 min., deretter ved -30°C i 3 0 min., og ekstrahert med vandig IM natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk for å gi 8-metoksy-2-metylsulfoksid-5, 6-dihydrobenzo [h] -kinazolin.
Eksempel 1
Fremstilling av en forbindelse med formel I
A. Fremstilling av I hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> er hydrogen, R<4> er metoksy, R<6> er 3 , 4, 5- trimetoksyf enyl, X er CH2 og Y er NH
Til en løsning av 3,4,5-trimetoksyanilin (0,401 g) i tetrahydrofuran ved romtemperatur under nitrogen ble det tilsatt natriumhydrid (60% oljedispersjon, 0,16 g) i porsjoner på over 2-3 min. Blandingen ble rørt i 15 min. og deretter ble 7-metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin (0,258 g) tilsatt og blandingen ble refluksert i 4 t. Reaksjonsblan-dingen ble helt i 300 ml vann, og der resulterende gule presipitatet filtrert fra, vasket med pentan og tørket under vakuum for å gi 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin (0,3042 g).
Fremstilling av hydrokloridsalt
Dette produktet (0,271 g) ble slemmet i varm etanol (15 ml) og 1 ml med 3M saltsyre i etanol ble tilsatt. Dette resul-terte i en orange løsning, fra hvilken orange krystaller raskt ble dannet. Blandingen ble avkjølt til 0°C, filtrert og det faste stoffet vasket med eter for å gi 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin hydroklorid (0,265 g) som et orange faststoff, sm.p 228-229,5°C.
B. Fremstilling av I ved å veriere R<1>, R<2>, R<3>, R4, Rs og R<6>
Tilsvarende, ved å erstatte 3,4,5-trimetoksyanilin med 3,4,5-trietoksyanilin eller 4-etoksy-3,5-dimetoksyanilin og ved å følge fremgangsmåtene i eksempel IA over, ble de føl-gende forbindelsene med formel I fremstilt: 7-metoksy-2-(3,4,5-trietoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolin, sm.p 178,3-178,7;
7-metoksy-2-(3,4,5-trietoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolin hydroklorid, sm.p 233,7-234,6; 7-metoksy-2-(3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin) -5,6-dihydrobenzo [h]kinazolin;
7- metoksy-2-(/3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin)5,6-dihydrobenzo [h] kinazolin hydroklorid, sm.p 246-246,5; 8- metoksy-2-(4-metoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]-kinazolin hydroklorid, sm.p 212,8-213 , 7°C;
8-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-
[h]kinazolin hydroklorid, sm.p 213-214°C;
8-metoksy-2- (3,5-dimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]-kinazolin hydroklorid, sm.p 220-221°C;: 8-metoksy-2- (3,5-metylendioksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]-kinazolin hydroklorid, sm.p 237-238°C;;
8-metoksy-2- (3, 5-dimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo- [h] - kinazolin hydroklorid, sm.p 215-217°C,;
8-metoksy-2- (2,4-dimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo- [h] - kinazolin hydroklorid, sm.p 23 0-23<1>°C; og
8-metoksy-2- [N-(3,4,5-trimetoksyfenyl-N-metylamin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin hydroklorid, sm.p 199-210°C.
C. Fremstilling av I ved å variere R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, X og Y
Tilsvarende, ved valgfritt å erstatte 3,4,5-trimetoksyanilin med andre forbindelser med formel (6), og valgfritt erstatte 7-metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin med andre forbindelser med formel (5) og ved å følge fremgangsmåtene i eksemplene IA over, ble: de følgende forbindelsene med formel I fremstilt: 8-metoksy-10H-9-oksa-3(3,4,5-trimetoksyanilin)-2,4-diaza-fenantren hydroklorid, sm.p 225,5-226,8°C; og 7-metoksy-2- [ (l-metyl-lH-indol-5-yl) eimin] - 5, 6-dihydrobenzo [h] kinazolin hydroklorid, sm.p 5:50-251,5°C.
Eksempel 2
Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I
A. Fremstilling av I hvor R<1>, R<2>, R4, R<5> er hydrogen, R3 er metoksy, R<6> er 4- metoksyfenyl, X er CH2 og n er 0
Til en løsning av 4-metoksyfenylamindin hydroklorid ((201 mg) i etanol (4 ml) ble det tilsatt natriummetoksid (79 mg), etterfulgt av en løsning av 6-metoksy-2-metoksymetylen-l -tetralon (200 mg) i etanol (2 ml). Blandingen ble refluksert i 2,5 t., deretter rørt i romtemperatur over natter. Blandingen ble deretter helt i dietyleter, ekstrahert med vann, tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet fjernet. Residuet ble løst i etanol/saltsyre fra hvilket krystaller ble oppnådd. En liten del eter ble tilsatt og krystallene filtrert fra og tørket under vakuum, for å gi 8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin hydroklorid (0,265 g), sm.p 198-205°C.
B. Fremstilling av I ved å variere R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6>
Tilsvarende, ved valgfritt å erstatte 4-metoksyfenylamidin hydroklorid med andre forbindelser med formel (7), og valgfritt erstatte 6-metoksy-2-metoskymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge prosedyrene i eksempel 2A over, ble de følgende forbindelsene med formel I fremstilt: 8-metoksy-2- (4-pyridyl) -5, 6-dihydrobenzo [h] kinazolin hydroklorid, sm.p 243,6-244,1.
C. Fremstilling av I ved å variere R<1>, R<2>, R3, R4, R5 og R<6>
Tilsvarende, ved valgfritt å erstatte 4-metoksyfenylamidin hydroklorid med andre forbindelser med formel (7), og valgfritt erstatte 6-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge fremgangsmåtene i eksempelet 2A over, ble andre forbindelser med formel I fremstilt.
Eksempel 3
Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel i
A. Fremstilling av I hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5> er hydrogen, R<3> er metoksy, R<6> er 3, 4, 5- trimetoksyf enyl, X er CH2 og Y er NR<7 >hvor R<7> er metyl
Til en løsning av N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin (255 mg) i tetrahydrofuran (25 ml) ved 0°C under nitrogen ble n-butyl-litium (0,517 ml av 2,5M i heksan) tilsatt, og blandingen rørt i 15 min. Til denne blandingen ble det tilsatt en løs-ning av 8-metosky-2-metylsulfoksyd-5,6-dihydrobenzo[h] - kinazolin (313 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) og røringen ble fortsatt i ytterligere 15 min. ved 0°C, etterfulgt av re-fluks i 3 t. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk, residuet rørt med dietyleter, filtrert og løsemiddel fjernet fra filtratet. Residuet ble løst i metylenklorid, vasket med IM natriumhydroksid, tørket ever magnesiumsulfat og løsemiddel fjernet under redusert trykk. Residuet ble kon-vertert til hydrokloridsaltet i etancl/saltsyreblanding, presipitatet filtrert fra og omkrysta.llisert fra en blanding av etanol/cykloheksan/dietyleter (1:5:15) for å gi 8-metoksy-2-(N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo [h]kinazolin, sm.p 199-201°C.
Eksempel 4
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for oral administrasjon som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel
7-metoksy-2- (3 , 4, 5-trimetoksyanilin9-5,6-dihydrobezno-[h]kinazolin.
Ingrediensene over blandes og introduseres inn i en hard-skall gelatinkapsel. Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmeles med eksemplene 1-3 kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av de oralt administrerbare formuleringene i dette eksempel.
Eksempel 5
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en annen representativ farmasøytisk formulering for oral administrasjon som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-l- (3,4, 5-trimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo [h]kinazolin.
Ingrediensene over blandes umiddelbart, og presses i en-keltskårne tabletter.
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1-3, kan også anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen for de orale administrerbare formuleringer av dette eksemplet.
Eksempel 6
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo [h] kinazolin
En oral suspensjon fremstilles som har den følgende sammensetningen .
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3 kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av oralt administrerbare formuleringer i dette eksempelet.
Eksempel 7
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for oral administrasjon som inneholder en aktiv forbindelse I, f (jr eksempel 7-metoksy-1- (3 , 4, 5-trimetoksyanilin) -5,6-dihydirobenzo [h] kinazolin.
En injiserbar fremstilling buffret til pH 4 fremstilles som har den følgende sammensetningen:
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3 kan anvende som aktiv forbindelse i fremstillingen av injiserbare formuleringer i dette eksempel.
Eksesmpel 9
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for topiske applikasjoner som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]-kinazolin
Alle ingrediensene over, unntatt vann, kombineres og var-mes til 60°C med røring. En tilstrekkelig kvantitet med vann ved 60°C tilsettes deretter under kraftig røring for å emulgere ingrediensene, og vann tilsettes deretter q.s. 100 g-
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3, kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av de topiske formuel-ringene i dette eksempelet.
Eksempel 10
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en represen-tativt farmsøytisk formulering som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin.
En stikkpille som utgjør 2,5 g fremstilles ved å ha den følgende sammensetningen:
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3, kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av fstikkpillef ormuleringer i dette eksempelet
Eksempel 11
Klonet rotte 5- HT2C- reseptorbindingstest
Det følgende beskriver en in vitro bindingstest som utnytter klonet 5-HT2c-reseptorer radiomerket med [3H] mesuler-gin.
Muse NIH3T3-fibroblaster som uttrykker klonede 5-HT2c-reseptorer ble holdt i Dulbecco's Modified Eagle medium med 10% føtalt kalveserum og 250 ug/ml G418 i 95/5% 02/C02. Cellene ble høstet ved å bruke 2 mM EDTA i fosfatbuffret saltløsning (kalsium/magnesiumfri) og sentrifugert (500 g). Cellepelleten ble homogenisert ved å bruke en Polytron P10 oppløser (instilling 5,5 sek.) i homogeniseringsbuffer (Tris, 50 mM; Na2EDTA, 5 mM) og homogenatet ble sentrifugert ved 19,500 rpm ved å bruke en Sorvall/Dupont RC5C sen-trifuge med en SS34 rotor (30,000-48,000 g 15 min.) Pelletten ble homogenisert (innstilling 5,5 sek.) i homogenise-ringsbuf fer og homogenatet ble sentrifugert (30,000-48,000 g, 15 min.) Pelletten ble homogenisert (innstilling 5, 5 sek.) i resuspensjonbuffer (Tris, 50 mM; EDTA 0,5 mM) og homogenatet ble sentrifugert (30,000-48,000 g, 15 min.) Pelletten ble homogenisert (instilling 5, 5 sek.) i et lite volum resuspensjonsbuffer for å gi ca 1X107 celler per ml. Membranene ble separert i 1 ml alikvoter og lagret ved 70°C.
Membranene ble tinet ved romtemperatur og fortynnet med testbuffer (NaCl, 118 mM; KCL, 4,5 mM; KH2P04, 1,2 mM; CaCl2.2H20, 2,5 mM, MgCl2, 1 mM; D-glukose, 10 mM; Tris, 25 mM. En optimal fortynnings-ratio ble forhåndsbestemt for hver batch av membraner for å forsikre at mindre enn 10% av 5X10-10M [3H] mesulgin binder, spesifikk binding er minst
10 ganger større enn en maskinbakgrunn på 23 dpm og den be-ste spesifikke bindings-raio for total binding oppnås. Membranene ble homogenisert (innstilling 5, 5 sek.) og deretter ble homogenatet tilsatt til testrørene som inneholder mesulgin (5X10-10M), testforbindelse (1X10-10-1X10-4M) og testbuffer (q.s. til 500 ul). Testblandingen ble inkubert ved 32°C i ca 60 min. og deretter filtrert over 0,1% polye-tylenimin forhåndsbehandlet glassfiber-filtermatter ved å bruke en Brandel cellehøster. Testrørene ble vasket med kald 0,1 M natriumklorid (3x 3 sek.) og tørket ved å trek-ke luft over filteret i 10 sek. Radioaktiviteten som var tilbake på filtrene ble bestemt ved væske seintillasjons-telling. På en tilsvarende måte ble total binding målt med myserigid (Ixl0-5M) i fravær at testforbindelsen. For hver forbindelse testet ble konsentrasjonen som fremskaffer 50% inhibering av binding (IC50) ble bestemt ved å bruke itera-tive kurvetilpassningsteknikker.
Ved å gå frem som i eksempel 11, ble det funnet at forbindelsen av oppfinnelsen hadde affinitest for 5-HT2c-reseptoren.
Eksempel 12
Klonet rotte 5- HT2e- reseptorfunksjonell test
Det følgende beskriver et in vitro funksjonell test som utnytter 5-HT-indusert 5-HT2c-mediert økning i NIH3T3-cellulær metabolsk aktivitet.
Muse NIH3Y3-fibroblaster som uttrykker kolnede 5-HT2c-reseptorer ble holdt i høy gukose Dulbecco's Minimal Essen-tial Medium (DMEM) som videre omfatter glutamin, natriumpy-rivat og 10% føtalt bovin. Cellene ble høstet ved å bruke 2 mM EDTA i fosfat-buffret saltløsning og overført til 6,5 mm transwell kapsellplater (3 mikron porestørrelse) for å gi ca 1X105 celler/kapsel. Cellene ble tillatt å feste seg over natten og deretter ble transwell skillere og insettin-ger (spacers and inserts) tilsatt til hver transwell kap-sel. Kapslene ble plassert i sensorkammere og sensorkammre-ne ble lasete inn i et mikrofysiometer. Testforbindelsenes 5-HT2c-reseptorantagonister egenskaper ble vurdert ved å bestemme deres effekt på 5-HT-induserte økninger i cellulær metabolsk aktivitet, uttrykket som prosent økning i surgjø-ringshastighet. Microphysiometer Running Medium (høy glukose, natriumbikarbonat-fri DMEM) ble pumpet gjennom transwell kapselene i 1,5 min., hvorav 5-HT var tilstede i mediet i 30 sek., etterfulgt av 45 min. utvasking og gjen-vinningsperiode. På denne måten ble cellene eksponert for 5-HT på en ikke-kumulativ konsentrasjonsmåte, økning i konsentrasjon til maksimal eller nesten maksimal effekt ble observert.
Konsentrasjonseffektkurver ble konstruert for 5-HT med og uten testforbindelsen tilstede. Data ble analysert med ite-rative kurvetilpassingsteknikker og konsentrasjonsratioen (CR) av 5-HT som var nødvendig for å fremskaffe ekviaktive responser i fraværet og nærværet til testforbindelsene ble bestemt. Ved å stole på konsentrasjonsratioen, testforbid-nelsens molare konsentrasjon og forholdet:
ble den negative log til dissosiasjonskonstanten (pKb) for hver testforbindelse bestem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen ble funnet å være antagonister for 5-HT2o-reseptoren da de ble testet med denne metoden.
Eksempel 13
Anxiolytisk oppførselstest
Det følgende beskriver en in vivo metode for å bestemme anxiolytisk aktivitet ved å måle i hvilken utstrekning le-gemiddelet virker på den naturlige angsten hos mus når de eksponeres for et nytt, klart opplyst miljø.
Naturlige hann C5Bl/6J-mus, 18-20 g, holdes i grupper på 10 mus i boliger kontrollert med hensyn på lyd, temperatur og fuktighet. Mat og vann er tilgjengelig ad libitum. Musene holdes i en 12 timer lys- og 12 mørkesykel, med lys på fra kl. 06.00 om morgenen som slukkes kl. 18.00 om kvelden. Al-le eksperimentene begynner minst 7 dager etter ankomst på stedet.
Det automatiserte apparatet for å detektere endringer i ut-forskning fåes fra Omni-Tech Electronics Columbus Ohio og er lik det til Crawley og Goodwin 819BO), som beskrevet i Kilfoil et al., sitert tidligere. Kort fortalt består kammeret av en plexsiglassboks (44 x 21 X 21 cm), inndelt i to kammere med en svart plexiglassdeler. Deleren som deler de to kammrene inneholder en 13 x 5 cm åpning, gjennom hvilke musene lett kan passere. Det mørke kammeret har klare sider og et hvitt gulv. Et fluorescent rørlys (40 watt) plassert over kammrene fremskaffer den eneste belysningen. Digiscan Animal Activity Monitor Systemet RXYZCM16 (Omni-tech Electronics) tar opp utforskingsaktiviteten til musene i test-kammrene.
Før studiens begynnele gis musen 60 min. for å aklimatisere seg i laboratoriemiljøet. Etter at en mus får en intraperitonal (i.p) injeksjon av enten testforbindelsen eller ve-hikkelen returneres den til sitt hjemmebur for en 15. min. post-behandlingsperiode. Musen plasseres deretter i senteret av lyskammeret og monitoreres i 10 min. Anxiolyse sees som en generell økning i utforskningsaktivitet i det lyse arealet. En økning i utforskningsaktivitet reflekteres ved økt ventetid (tiden musen bruker for å bevege seg til det mørke kammeret når den først er plassert i senteret av det lyse arealet) økning i "shuttle"-aktiviteten, økt eller uendret bevegelsesaktivitet (antall målelinjer krysset) og senkning av tiden brukt i den mørke delen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen viser bedring av anxiolytisk oppførsel når de testes etter denne metoden .
Eksempel 14
Abstinensangst teist
Det følgende beskriver en in vivo prosedyre for å bestemme bedring av symptomene forårsaket av aibstinens fra misbrukte substanser ved å måle utstrekningen legemidlet påvirker angsten som opptrer i mus etter kronisk behandling med en misbrukssubstans og deretter brå avslutning av behandlingene .
Naturlige hann DKW-mus (25-30 g) settes i bur i grupper på 10 i boliger kontrollert med hensyn på lyd, temperatur og fuktighet. Mat og vann er tilgjengelig ad libitum. Musene holdes ved 12 timers lyssykel og 12 timers mørkesykel, med lys på fra kl. 06.00 om morgenen og til kl. 18.00 om kvelden. Alle eksperimenter begynner minst 7 dager etter ankomst på stedet.
Angstnivåene bestemmes ved to-kompartment utforskningsmo-dellen til Crawley og Goodwin (se eksempel 14) . Anxiolyse sees som en generell økning i utforskningsaktivitet i det lyse arealet. En økning i utforskningsaktivitet reflekteres ved økt ventetid (tiden det tar før musen beveger seg til det mørke kammeret når det først plasseres i senteret av det lyse arealet), økt eller uendret bevegelsesaktivitet (antall målelinjer krysset) , økt antall oppreisinger og av-tagende tid brukt i den mørke delen.
Økt utforskningsaktivitet i det lyse arealet induseres ved å behandle musene i 14 dager med etanol (8,0% w/v i drikke-vann), nikotin (0,1 mg/kg, i.p., to ganger daglig) eller kokain (1,0 mg/kg, i.p., to ganger daglig). Anxiolysen vur-deres 1, 3, 7 og 14 dager etter starten på legemiddelregi-met. Behandlingen avbrytes plutselig og undersøkelsesakti-viteten i det lyse arealet bestemmes 8, 24, og 48 t. deretter. Vehiklene eller testforbindelsene administreres under abstinensfasen ved intraperitonal injeksjon. Responser kon-sentreres som inhibering av senkningen i anxiolytisk opp-førsel etter alkoholen-, kokainen- eller nikotinbehandlin-gen opphøres.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen viser bedring av symptomene forårsaket av abstinens fra avhengig-hetssubstanser når de testes etter denne metoden.
Mens den foreliggende oppfinnelsen har blitt beskrevet med referanse til spesifikke utførelser derav, bør det forstås av fagmannen at forskjellige endringer kan gjøres, og ekvivalenter kan bli substituert uten å avvike fra den samme ånden og rekkevidden av oppfinnelsen. I tillegg kan mange modifikajsoner gjøres for å tilpasse en spesiell situasjon, materiale, sammensetning av stoff, prosess, prosesstrinn eller trinn, til målet, ånden og rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen. Alle slike modifikajsoner er ment å være innenfor rekkevidden av kravene vedlagt her.
Claims (8)
1. Forbindelse karakterisert vedåha formelen:
hvor: R<1>, R<2>, R3, R4 og R<5> er uavhengig hydrogen eller lavere alkoksy;
X er oksygen eller CH2;
Y er NR<7> eller (CH2)n;
hvor n er 0, 1 eller 2; og
R<7> er hydrogen eller lavere alkyl; og
R<6> er eventuelt med en eller flere lavere alkoksy substituert fenyl, eventuelt med lavere alkyl substituert indolyl eller pyridyl;
og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CH2, Y er NR7, hvor R<7> er hydrogen, R1, R2, R3 og R<4> er uavhengig hydrogen eller lavere alkoksy, R<5> er hydrogen, R6 er fenyl valgfritt mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved å være utvalgt fra den følgende gruppen bestående av 7-metoksy-2- (3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h] - kinazolin, 7-metoksy-2-(3,4,5-trietoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]-kinazolin, og 7-metoksy-2-(3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved éit R<6> er indol valgfritt mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkyl, eller et framasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<6> er 1-metyl-lH-indol-5-yl, nemlig 7-metoksy-2-[(l-metyl-lH-indol-5-yl) amin]-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
6. Medikament karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable ikke-toksiske bærestoffer for behandlingen av sykdommer, basert på terapeutiske indikasjoner for 5-HT2c reseptoran-tagonister, slik som generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, alkoholisme, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser, anorexia nervosa og priapisme.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter a) å reagere en forbindelse med formelen:
med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> er lavere alkyl eller valgfritt substituert aryl og Y er oksygen, svovel, NR<7> eller (CH2)n, hvor n er 0-2 og R7 er hydrogen eller lavere alkyl, b) å reagere en forbindelse med formelen:
med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> og Y er som definert over, eller c) å reagere en.forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formel R<6>YC(NE)NH2 (7), hvor R<6> og Y er som definert over, og, hvis ønskelig: d) å konvertere en forbindelse med formel I til et farma-søytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
8. Anvendelse av en forbindelse i overensstemmelse med hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament for behandlingen av sykdommer basert på terapeutiske indikasjoner for 5-HT2c reseptoangatonister, som inkluderer generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, alkoholisme, depresjon, migrene, søvnforstyrrelse, anorexia .aervosa og priapisme eller for fremstillingen av et medikament som omfatter en slik forbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US473395P | 1995-10-02 | 1995-10-02 | |
PCT/EP1996/004099 WO1997012880A1 (en) | 1995-10-02 | 1996-09-19 | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO981477D0 NO981477D0 (no) | 1998-04-01 |
NO981477L NO981477L (no) | 1998-06-02 |
NO310072B1 true NO310072B1 (no) | 2001-05-14 |
Family
ID=21712250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO981477A NO310072B1 (no) | 1995-10-02 | 1998-04-01 | Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5753663A (no) |
EP (1) | EP0856001B1 (no) |
JP (1) | JP3071830B2 (no) |
KR (1) | KR100258052B1 (no) |
CN (1) | CN1118460C (no) |
AR (1) | AR004516A1 (no) |
AT (1) | ATE222892T1 (no) |
AU (1) | AU700637B2 (no) |
BR (1) | BR9610823A (no) |
CA (1) | CA2233003A1 (no) |
CZ (1) | CZ98998A3 (no) |
DE (1) | DE69623306T2 (no) |
DK (1) | DK0856001T3 (no) |
EA (1) | EA001311B1 (no) |
ES (1) | ES2180798T3 (no) |
HU (1) | HUP9802323A3 (no) |
IL (1) | IL123581A (no) |
MX (1) | MX9802383A (no) |
NO (1) | NO310072B1 (no) |
NZ (1) | NZ319158A (no) |
PL (1) | PL326083A1 (no) |
PT (1) | PT856001E (no) |
WO (1) | WO1997012880A1 (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
JP3053222B2 (ja) * | 1995-04-20 | 2000-06-19 | ファイザー・インコーポレーテッド | Mmpおよびtnf抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU5330698A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2001087845A2 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
IL159120A0 (en) * | 2001-05-29 | 2004-05-12 | Schering Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
GEP20084357B (en) | 2002-12-20 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
UA80767C2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CN1897950A (zh) * | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
WO2005111022A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
BRPI0510963A (pt) | 2004-05-14 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
EP1756090A1 (en) | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US20060205945A1 (en) * | 2004-05-14 | 2006-09-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CN101137381B (zh) * | 2005-03-15 | 2011-07-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 2-苯胺基-3,4-二氢-喹唑啉作为5ht5a受体拮抗剂的制药用途 |
WO2009081222A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands |
ES2393694T3 (es) * | 2008-11-20 | 2012-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Moduladores alostéricos positivos del receptor de aril metil benzoquinazolinona M1 |
US8357694B2 (en) * | 2008-12-30 | 2013-01-22 | Arqule, Inc. | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds |
WO2011075371A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
EP2515656B1 (en) * | 2009-12-21 | 2014-08-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
TWI402264B (zh) * | 2010-05-12 | 2013-07-21 | Merck Sharp & Dohme | 芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受體之正向異位性調節劑 |
US8735386B2 (en) * | 2010-07-23 | 2014-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aminopyrazoloquinazolines |
EP2790698A1 (en) | 2011-12-13 | 2014-10-22 | IO Therapeutics, Inc. | Autoimmune disorder treatment using rxr agonists |
CN103214489B (zh) * | 2013-02-25 | 2016-10-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3177216A (en) * | 1961-12-28 | 1965-04-06 | Searle & Co | 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners |
US3257400A (en) * | 1964-06-10 | 1966-06-21 | Searle & Co | 2-amino-5, 6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4(3h)-one and congeners |
US3925384A (en) * | 1974-10-21 | 1975-12-09 | Squibb & Sons Inc | 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines |
EP0539170A1 (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-28 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors |
-
1996
- 1996-09-19 PL PL96326083A patent/PL326083A1/xx unknown
- 1996-09-19 PT PT96932569T patent/PT856001E/pt unknown
- 1996-09-19 DE DE69623306T patent/DE69623306T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-19 MX MX9802383A patent/MX9802383A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-19 HU HU9802323A patent/HUP9802323A3/hu unknown
- 1996-09-19 JP JP9513926A patent/JP3071830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-19 IL IL12358196A patent/IL123581A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-19 CA CA002233003A patent/CA2233003A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-19 KR KR1019980702391A patent/KR100258052B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-19 AU AU71311/96A patent/AU700637B2/en not_active Ceased
- 1996-09-19 NZ NZ319158A patent/NZ319158A/en unknown
- 1996-09-19 WO PCT/EP1996/004099 patent/WO1997012880A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-09-19 EA EA199800340A patent/EA001311B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-19 EP EP96932569A patent/EP0856001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-19 CZ CZ98989A patent/CZ98998A3/cs unknown
- 1996-09-19 AT AT96932569T patent/ATE222892T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-19 ES ES96932569T patent/ES2180798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-19 BR BR9610823A patent/BR9610823A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-19 DK DK96932569T patent/DK0856001T3/da active
- 1996-09-19 CN CN96197385A patent/CN1118460C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 US US08/719,062 patent/US5753663A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-01 AR ARP960104557A patent/AR004516A1/es unknown
-
1998
- 1998-04-01 NO NO981477A patent/NO310072B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3071830B2 (ja) | 2000-07-31 |
DE69623306T2 (de) | 2003-04-17 |
KR19990063918A (ko) | 1999-07-26 |
CN1198743A (zh) | 1998-11-11 |
AU700637B2 (en) | 1999-01-07 |
NO981477D0 (no) | 1998-04-01 |
US5753663A (en) | 1998-05-19 |
MX9802383A (es) | 1998-08-30 |
CZ98998A3 (cs) | 1998-10-14 |
NO981477L (no) | 1998-06-02 |
ATE222892T1 (de) | 2002-09-15 |
CA2233003A1 (en) | 1997-04-10 |
NZ319158A (en) | 1999-10-28 |
AR004516A1 (es) | 1998-12-16 |
EA001311B1 (ru) | 2001-02-26 |
AU7131196A (en) | 1997-04-28 |
PT856001E (pt) | 2003-01-31 |
EP0856001B1 (en) | 2002-08-28 |
DE69623306D1 (de) | 2002-10-02 |
BR9610823A (pt) | 1999-07-13 |
DK0856001T3 (da) | 2002-12-30 |
PL326083A1 (en) | 1998-08-17 |
WO1997012880A1 (en) | 1997-04-10 |
EP0856001A1 (en) | 1998-08-05 |
EA199800340A1 (ru) | 1998-10-29 |
CN1118460C (zh) | 2003-08-20 |
HUP9802323A2 (hu) | 1999-03-29 |
HUP9802323A3 (en) | 1999-08-30 |
IL123581A (en) | 2001-09-13 |
ES2180798T3 (es) | 2003-02-16 |
IL123581A0 (en) | 1998-10-30 |
JPH10512288A (ja) | 1998-11-24 |
KR100258052B1 (ko) | 2000-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310072B1 (no) | Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister | |
US5002948A (en) | 3-[4-[4-substituted-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3-dihydroindoles | |
CZ291849B6 (cs) | Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US10543211B2 (en) | Methods and compositions for treating diseases and conditions | |
NO167661B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-disubstituerte indoliner. | |
EP0520200B1 (en) | Imidazole compounds, their preparation and use | |
CZ290464B6 (cs) | 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití | |
FI91748B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0005365B1 (en) | Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP2521714B1 (en) | Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders | |
WO2000064898A1 (en) | Azaindole derivatives for the treatment of depression | |
JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
NO164351B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
RU2314305C2 (ru) | Производные 4-(тио- или селеноксантен-9-илиден)-пиперидина или акридина, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
US5210091A (en) | Imidazole compounds and their use | |
CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
CA2327360A1 (en) | Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists) | |
US6162803A (en) | Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression | |
US6337336B1 (en) | Azaindole derivatives for the treatment of depression | |
EP1140919B1 (en) | 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression | |
US7053108B2 (en) | Indoline compounds | |
US6313114B1 (en) | 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-[3-(1H-indol-3yl)-alkyl]- amines | |
US6200994B1 (en) | 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression | |
US6221863B1 (en) | 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine derivatives |