NO310072B1 - Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister - Google Patents

Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister Download PDF

Info

Publication number
NO310072B1
NO310072B1 NO981477A NO981477A NO310072B1 NO 310072 B1 NO310072 B1 NO 310072B1 NO 981477 A NO981477 A NO 981477A NO 981477 A NO981477 A NO 981477A NO 310072 B1 NO310072 B1 NO 310072B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
dihydrobenzo
quinazoline
Prior art date
Application number
NO981477A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981477D0 (no
NO981477L (no
Inventor
Lee Allen Flippin
Gabriel Stone Weatherhead
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO981477D0 publication Critical patent/NO981477D0/no
Publication of NO981477L publication Critical patent/NO981477L/no
Publication of NO310072B1 publication Critical patent/NO310072B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye pyrimidinderiva-ter med formel I
hvor:
R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> uavhengig er hydrogen eller lavere alkoksy;
X er oksygen eller CH2;
Y er NR<7> eller (CH2)n;
hvor n er 0, 1 eller 2; og
R<7> er hydrogen eller lavere alkyl; og
R<6> er eventuelt med en eller flere lavere alkoksy substituert fenyl, eventuelt med lavere alkyl substituert indolyl eller pyridyl;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som utøver nyttige farmakologiske egenskaper, inklusive bruk som 5HT2C-reseptorantagonister.
Serotonin, en neurotransmitter med blandede og komplekse famakologiske karakteristika, ble først oppdaget i 1948 og har senere blitt objekt for vesentlig forskning. Serotonin, også referert til som 5-hydroksytryptamin (5-HT), virker både sentralt og perifert på diskrete 5-HT reseptorer. 5-HT reseptoren er på det nåværende tidspunkt skissert i fire større underklassifiseringer : 5-HTx, 5-HT2, 5-HT3 og 5-HT4 reseptorer og undergrupper derav. 5-HTj og 5-HT2 undergrup-pene er også heterogene.
5-HT2C-reseptoren, først karakterisert som en 5-HTlc undergruppe (se Pazos et al. (1984), Bur. J". Pharmacol., 106, 539-546) og senere oppdaget å tilhøre 5-HT2-reseptor-familien (se Pritchett et al. (1988), EMBO J., 7, 4135-4140), er bredt distribuert i den menneskelige hjerne (se Pazos et al. (1987), Neuroscience, 21, 97-122). Nåværende bevis støtter kraftig en terapeutisk rolle for 5-HT2C-reseptorantagonister for å behandle angst (for eksempel generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse og obsesiv-kompulsiv forstyrrelse), alkoholisme og misbruk av andre legemidler, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser (for eksempel anorexia nervosa) og priapisme (se Kennett (1993). Curr. Opin. Invest. Drugs, 2. 317-362). Støtte for disse terapeutiske indikasjonene hviler på den kliniske og eksperimentelle farmakologien rapportert for 1-(3-klorfenyl)piperazin, en 5-HT2c-r€;septoragonist, ikke-selektive 5-HT2C/2A-resept orantagonis ter og selektive 5-HT2A-reseptorantagonister (se Kennett (1993), supra.; og Kennett et al. (1994). Br. J. Pharmacol., 111, 797-802). Ytterligere støtte for de oppdagede terapeutiske indikasjonene for 5-HT2C-antagonister sees ved at 5-HT-reopptaks inhibitorer, det nåværende terapivalget for obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, alkoholisme og depresjon (og som også blir bredere akseptert for å behandle paniske forstyrrelser og migrene) utøver sin terapeutiske effekt etter kronisk administrasjon og etterfølgende endring (desensibilisernig) av 5-HT2C-reseptoren. Således vil selektive 5-HT2c-reseptorantago-nister tilby distinkte terapeutiske fordeler, kollektive i virkningsfullhet, begynnelseshurtighet og fravær av bief-fekter (se Kennett (1993), supra.).
Oppfinnelsen vedrører også medikamenter som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske bærestoffer.
I enda et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr som har en sykdomstilstand som lindres ved behandling med en 5-HT2C-reseptorantagonist ved å administrere til et pattedyr som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Brukt her:
betyr "lavere alkyl" en forgrenet eller ikke-forgrenet met-tet hydrokarkonk j ede som inneholder 1 til 6 karbonat orne r, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, n-heksyl og liknende, med mindre annet er indikert.
"lavere alkoksy" betyr gruppen -O-(lavere alkyl) hvor lavere alkyl er som definert tidligere.
"Valgfri" eller "valgfritt" betyr at den etterfølgende be-skrevne hendelse eller omstendighet kan eller kan ikke opp-tre, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor begiven-heten eller hendelsen skjer og tilfeller hvor den ikke skjer.
Begrepene "inert organisk løsemiddel" eller "inert løsemid-del" betyr et løsemiddel som er inert under reaksjonsbetin-gelsene som beskrives i forbindelse med den [som inkluderer, for eksempel, benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CH-CL3"), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2CL2"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxan, pyridin og liknende]. Med mindre det motsatte er spesifisert, er løsemidlene brukt i reaksjonene i den foreliggende oppfinnelsen inerte løsemidler.
"Farmasøytisk akseptable syreaddisjemssalt" refererer til de saltene som inneholder den biologiske effekten og egen-skapene til de frie basene og som ikke er biologisk eller
på annen måte uønsket, dannet med uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og liknende, og organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanel syre, mandel syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og liknende.
Begrepet "behandling" bruk her dekker enhver behandling av en sykdom i et pattedyr, spesielt i menneske, og inkluderer: (i) forhindre sykdommen fra å opptres i et individ som kan være predisposinert for sykdommen, men ennå ikke har blitt diagnostisert og ha den; (ii) inhibere sykdommen, det vil si å stanse dens utvik-ling; eller (iii) lindre sykdommen, det vil si forårsake regresjon av sykdommen.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" refererer til den mengden av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig for effektiv behandling, som definert over, når den administreres til et pattedyr som trenger en slik behandling. Den terapeutisk effektive mengden vil variere avhengig av individet og sykdomstilstanden som behandles, alvorligheten av lidelsen og administrasjonsmåten, og kan bestemmes ruti-nemessig av en fagmann.
Begrepet "sykdomstilstand som kan lindres ved behandling med 5HT2c-antagonist" brukt her er ment å dekke alle sykdomstilstander som er generelt kjent i faget å bli nyttig behandlet med forbindelser som har affinitet for 5HT2c-reseptorer generelt, og disse sykdomstilstandene som har blitt funnet å bli nyttig behandlet med de spesifikke forbindelsene av vår oppfinnelse, forbindelsene med formel I. Slike sykdomstilstander inkluderer, med er ikke begrenset til, angst (for eksempel generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse) alkoholisme og misbruk av andre legemidler, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser (for eksempel anorexia nervosa) og priapisme.
Forbindelsene med formel I, illustrert under, vil navngis ved å bruke det indikerte nummereringssystemet:
En forbindelse med formel I, hvor R<1>, R<2>, R3 og R<5> er hydrogen, R<4> er metoksy, X er CH2> Y er NH og R6 er 3,4,5-trimetoksyfenyl kalles: 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolin.
Blant familien av forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer en foretrukket kategori forbindelsene med formel I hvor X er CH2. Innenfor denne kategorien, inkluderer en foretrukket gruppe forbindelsene hvor R<5> er hydrogen og R<6> er fenyl valgfritt mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkoksy. Innenfor denne gruppen inklu-der en foretrukket undergruppe de forbindelsene hvor Y er - NR<7>, spesielt hvor R<7> er hydrogen. Innen denne undergruppen foretrekkes det at R<1>, R<2>, R3 og R<4> er lavere alkoksy, spesielt der R<4> er metoksy og R1, R<2> og R<3> er hydrogen. Mer foretrukket er de forbindelsene hvor R<6> er fenyl, mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkoksy, spesielt metoksy og etoksy, eller hvor R<6> er valgfritt substituert indol, spesielt N-metylsubstituert.
En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel I er vist i reaksjonsskjemaet I under. Denne fremgangsmåten foretrekkes for fremstillingen av forbindelsene med formel I hvor Y er nitrogen.
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, X og Y er som definert over i oppfinnelsens sammendrag.
Forbindelser med formel (3) kan fremstilles på følgende må-te : Start 1-tetralonet med formel (2) kan oppnås kommersielt, for eksempel fra Aldrich Chemical Co., Inc., eller kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter velkjente i faget. For å fremstille forbindelsene med formel (3), behandles en forbindelsen med formel (2) med ca 1-1,5 molare ekvivalenter, fortrinnsvis ca 1,1 molar ekvivalent, av en ikke-nukleofil base, for eksempel litiumdiisopropylamid, kalium tert-butoksyd og liknende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis en blanding av dietyleter og tetrahydrofuran), ved en temperatur på ca 0°C i ca 15 min. Etter at saltdannelsen i det vesentlige er fullstendig, tilsettes et acyleringsmiddel, for eksempel en ester med formel R<s>C(0)R, hvor R er lavere alkyl og R<5> er som definert over, for eksempel etylformat, metylacetat og liknende, og temperaturen tillates å stige til ca romtemperatur over en periode på ca 45 min. Produktet med formel (3), et 2-formyl-l-tetralonderivat isoleres med konvensjonelle metoder og reageres fortrinnsvis i det neste trinnet uten videre rensing.
Forbindelse med formel (4) kan fremstilles som beskrevet under.
2-formyl-l-tetralonderivatet med formel (3) konverteres til den tilsvarende 2-enoleteren med formel (4) ved å reagere en forbindelse med formel (3) med alkohol, fortrinnsvis metanol, i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk syre, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca reflukstemperaturen til alkoholen, i ca 5 min. til 2 t., fortrinnsvis ca 15 min. Produktet med formel (4), et 2-metoksymetylen-l-
tetralonderivat isoleres ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved presipitering og filtrering, og reageres i neste trinn uten videre rensing.
Forbindelser med formel (5) kan fremstilles som følger: 2-metoksymetylen-l-tetralonderivat med formel (4) reageres med 2-metyl-2-tiopseudourea for å gi det tilsvarende ki-nazolinderivatet med formel (5). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran), ved løsemidlets reflukstemperatur, fortinnsvis ca 70°C, i ca 5-30 t., fortrinnsvis ca 16 t. Produktet med formel (5), et 2-metylt:io-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolinderivat isoleres ved konvensjonelle metoder.
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet under: 2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolinderivatet med formel (5) reageres med anionet av en forbindelse med formel (6), hvor R6 og Y er som definert over. Anionet genereres fortrinnsvis ved reaksjon med en sterk base, for eksempel n-butyllitium eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel, (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran), ved løsemidlets reflukstemperatur, fortrinnsvis ca 70°C i ca 1-10 t:., fortrinnsvis i ca 4 t. Produktet med formel I, et 2-substituert-5,6-dihydrobenzo [h]kinazolinderivat isoleres ved konvensjonelle metoder. Denne forbindelsen kan deretter konverteres til et syresalt, fortrinnsvis hydrokloridet.
En alternativ prosedyre for fremstillingen av forbindelsene med formel I fra forbindelsene med formel (5) vises under i reaksjonsskjemaet IA.
I overensstemmelse med dette skjemaet kan en forbindelse med formel (5a) fremstilles som følgende: 2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolinderivatet med formel (5) reageres med et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre, i et inert løsemiddel, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca -30 til -70°C, fortrinnsvis ca -50°C i ca 5 min. til 5 t., fortrinnsvis i ca 3 0 min. Produktet med formel (5a) et 2-metylsulfoksid-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin-derivat isoleres ved konvensjonelle metoder, konverteres deretter til en forbindelse med formel I ved fremgangsmåten vist i reaksjonsskjerna I for konversjonen av (5) til I.
En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse med formel I er vist under i reaksjonsskjema II.
2-metoksymetylen-l-tetralonderivatet med formel (4), fremstilt som vist i reaksjonsskjerna I, reageres med en forbin-
deise med formel (7) , hvor R<6> og Y er som definert over. Forbindelse med formel (7) oppnås kommersielt, for eksempel fra Aldrich, eller kan fremstilles ved fremgangsmåten vist i J. Org. Chem. (1992), Vol. 57, 2497 og "Organic Functio-nal Group Preparation", Vol. III, 2. utg. S.R. Sandler og W. Karo, Academic Press Inc. (1989. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eteralt løsemiddel (for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis tetrahydrofuran), ved løsemidlets reflukstemperatur, fortrinnsvis ved ca 70°C, i ca 1-10 t., fortrinnsvis ca 4 t. Produktet med formel I, et 2-substituert-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolinderivat isoleres ved konvensjonelle metoder. Denne forbindelsen kan deretter konverteres til et syresalt, fortrinnsvis hydroklorid.
Isolering og rensing av forbindelsene! og intermediatene beskrevet her kan utføres, hvis ønskelig, ved enhver egnet separasjons- eller renseprosedyre, slik som for eksempel filtrering, ekstraksjon, krystallisering, kolonnekrornato-grafi, tynnsjikt kromatografi, tykksjiikt kromatografi, pre-parativl lav- eller høytrykks væskekromatografi eller en kombinasjon av disse prosedyrene. Spessifikke illustrasjoner av egnede separasjons- og isolasjonsprosedyrer kan fåes ved referanse til fremstillingene og eksempelene under. Imidlertid kan også andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsprosedyrer selvfølgelig anvendes.
Forbindelsene med formel I er basiske, og kan derfor konverteres til et tilsvarende syreaddiisjonssalt.
Konversjonen oppnås ved behandling med i det minste en stø-kiometrisk mengde av en passende syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og liknende, og organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og liknende. Den frie basen løses typisk i et inert organisk løsemiddel slik som dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og liknende, og syren tilsatt i et tilsvarende løsemiddel. Temperaturen opprettholdes ved 0-50°C. Det resulterende saltet presipiterer spontant eller kan bringes ut av løsning med et mindre polart løsemiddel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan konverteres til de tilsvarende frie basene ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en egnet base slik som na-trium- eller kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakk og liknende.
Oppsummeringsvis kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles i overensstemmelse med oppfinnelsen ved
a) å reagere en forbindelse med formel:
med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> og
Y er som definert over, eller
b) å reagere en forbindelse med formel:
med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> og Y er som definert over, eller
c) å reagere en forbindelse med form€il:
med en forbindelse med formel (7), det vil si R<6>YC(NH)NH2,
hvor R<6> og Y er som definert over, og, hvis ønskelig,
d) å konvertere en forbindelse med formel I til et farma-søytisk nyttig syreaddisjonssalt.
Som beskrevet over, er forbindelsene av denne oppfinnelsen selektive 5-HT2c-reseptorantagonister. Affiniteten for 5-HT2c-reseptoren ble målt med en klonet rotte 5-HT2c-reseptorbindingsassy (for detaljer, se eksempel 11, infra.). Antagonistegenskaper ble bestemt i NIH3T3-celler, transfektert med klonet rotte 5-HT2c-reseptor, ved å måle forbindelsenes tendens til å inhibere 5-HT-induserte/5-HT2c-meditierte økninger i cellulær metabolsk aktivitet (for videre detaljer se eksempel 12, infra.). Følgelig er forbindelsene av denne oppfinnelsen nyttige for å behandle sykdommer som kan bedres ved å blokkere 5-HT2c-reseptorer. For eksempel støtter kliniske og eksperimentelle bevis en terapeutisk rolle for 5-HT2c-reseptorantagonister i behandling av angst. Når 5-HT2c-reseptoragcnisten 1-(3-klorfenyl) piperazin (mCPP) administreres til frivillige mennesker, forårsaker den angst (se Charney et al. (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24) . MCPP forårsaker også anksiogene effekter i rotte, sosial interaksjon (SI) og hevet kryss-forvirring (X-maze) angstmodeller, hvis effekter blokkeres av ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptroantagonister, men ikke av selektive 5-HT2a-reseptorantagonister (se Kennett et al.
(1989), Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454 og Kennett (1993), supra.). I tillegg produserer ikke-selektive 5-HT2c/2a-resep-torantagonister selv anxiolytiske effekter i SI og Geiler Seifter konflikttester, mens selektive 5-HT2a-resept oran - tagonister ikke deler denne egenskapen.
Videre, når mCPP administreres til pasienter med paniske forstyrrelser eller obsessiv-kompulsiv forstyrrelser øker det nivåene med panikk og/eller angst (se Charney et al.
(1987), supra., og Zohar et al. (1987,), Arch. Gen. Psychiat., 44, 946-951). Således støtter det nåværende bevis applikasjonen av selektive 5-HT2c-reseptorantagonister for behandling av generelle angstforstyrrelser, paniske forstyrrelser og obsessiv-kompulvis forstyrrelser.
Anxiolytisk aktivitet kan bestemmes eksperimentelt ved den faglig annerkjente Crawley og Goodwin to-kompartment ut-forskningsmodellen, for eksempel., se Kilfoil et al.
(1989), Neuropharmacology, 28(9), 901-905). Kort fortalt måler metoden utstrekningen en forbindelse påvirker den naturlige angsten hos mus i et klart opplyst område (for ytterligere detaljer, se eksempel 32, infra.).
Kliniske og eksperimentelle bevis støtter en terapeutisk rolle for selektive 5-HT2c-reseptorantagonister i behandlingen av kjemisk avhengighet. 5-HT2c-reseptoragonisten mCPP induserer en sterk trang til alkohol hos avholdende alkoholikere (se Benkelfat et al. (1991) , Arch. Gen. Psychiat., 48, 383). I kontrast reduserer den ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptrorantagonisten ritanserin alkoholpreferansen hos rotter (se Meert et al. (1991), Drug Development Res. 24, 235-249) , mens den selektive 5-HT2a-resept oranta-gonisten ketanserin ikke påvirker preferansen for alkohol (se Kennett et al., (1992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26). Ritanserin reduserer også både kokain- og fentanyl-preferansen i rottemodeller for misbruk (se Meert et al.
(1991), Drug Development Res. 25, 39-53 og Meert et al.,
(1991) Drug Development Res. 25, 55-66). Kliniske studier viser at ritanserin senker alkoholinntaket hos kroniske alkoholikere (se Monti et al. (1919), Lancet. 337, 60) og er nyttig for pasienter som avvendes fra annet legemiddelmis-bruk (se Sadzot et al. (1989, Psychopharmacology, 98, 495-499). Således støtter det nåværende beviset applikasjonen av selektive 5-HT2c-reseptorantagonist.er for å behandle alkoholisme og misbruk av andre legemidler.
Forbedrede effekter av forbindelser u.nder awending fra me-dikamentmisbruk kan bestemmes eksperimentelt ved muse-awendings-angsttesten, en akseptert test (for eksempel., se Carboni et al. (1988), Eur. J. Pharmacol, 151, 159-160). Denne prosedyren utnytter den eksperimentelle modellen beskrevet over for å måle graden en forbindelse forbedrer symptomene ved awending som opptrer etter kronisk behandling med en tilvendt substans og dereitter plutselig opphold i behandlingene (for ytterligere detaljer, se eksempel 33, infra.).
Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for selektive 5-HT2c-reseptorantagonister i behandling av depresjon. For eksempel viser ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonister klinisk effektivitet i behandlingen av depresjon (se Murphy
(1978), Brit. J. Pharmacol., 5, 81S-35S; Kleiser et al.
(1988), Pharmacopsychiat., 21, 391-393; og Camara (1991), Biol, Psychiat., 29, 201A). Videre antyder eksperimentelle resultater at mekanismen hvorved konvensjonelle antidepre-siva utøver sin terapeutiske effekt er gjennom addaptive endringer i det serontinergiske systemet (se Anderson
(1983), Life Sei, 32, 1791-1801). For eksempel reduserer kronisk behandling med monaminoksydaseinhibitorer mCPP-induserte/5-HT2c-medierte funksjonelle responser i en rekke paradigmer. Tilsvarende effekter utøves av selektive 5-HT-reopptaksinhibitorer. Disse funnene antyder at behandlingene som øker ekstraneuronale 5-HT-nivåer desensitiverer 5-HT2c-reseptor funksjon som i sin tur forårsaker eller bidrar til antidepressiv aktivitet (se Kennett (1993), supra.). Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for selektive 5-HT2c-reseptorantagonister i behandling av migrene. Når 5-HT2c-reseptorantagonisten mCPP administreres til frivillige mennesker, forårsaker den migreneliknende hodepine. I kontrast er ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonister klinisk effektive antimigerenemidler, mens den selektive 5-HT2a-reseptorantagonisten ketanserin ikke er det (se Winter
(1985), Cephalalgia, 5, 402-403). Videre antyder eksperimentelle resultater at den kliniske effekten av kronisk administrasjon av 5-HT-reopptaksinhibitorer som migrene pro-fylaktika skyldes desensiering av 5-HT2c-reseptorer (se Kennett (1993), supra., og diskusjonen over om 5-HT2c-re-septordesensitiering og depresjon).
Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for 5-HT2c-reseptorantagonister for behandling av søvnforstyrrelser. 5-HT2c-reseptoragonisten mCPP reduserer total sovetid, søvneffektivitet, langsom bølgesøvn (SWS slow wave sleep) og rask øyebevegelsessøvn (REM rapid eye movement sleep) når den administreres til frivillige mennesker (se Lawor et al. (1991), Biol. Psychiat., 29, 281-286). I kontrast reduserer den ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonisten ritanserin SWS, reduserer søvnstart ventetid og forbedrer in-dividets søvnkvalitet hos friske frivillige (se Idzikowski et al. (1986), Brian Res., 378, 164-168; Idzikowski et al.
(1987), Psychopharmacology, 93, 416-420; Declerck et al.
(1987), Curr. Therap. Res., 41, 427-432; og Adam et al.
(1989), Psychopharmacology, 99, 219-221). Derfor, gitt den motsatte effekten av 5-HT2o-reseptor stimulering og 5-HT2c-resep tor antagonisme, kan selektiv 5-HT2c-reseptorantago-nister være av spesiell terapeutisk verdi for å behandle søvnforstyrrelser (se Kennett (1993), supra.).
Klinisk bevis støtter en terapeutisk rolle for 5-Ht2c-reseptorantagonister i spiseforstyrrelser. Ikke-spesifikke 5-HT2c/2a-reseptorantagonister er vist å fremskaffe økt ape-titt og vektøkning. Derfor er det noe klinisk bevis for å støtte applikasjonen av selektive 5-HT2c-reseptorantagonister for behandlingen av anorexia nervosa.
Eksperimentelt bevis støtter en terapeutisk rolle for 5-HT2c-reseptorantagonister ved behandling av priapisme. MCPP fremkaller penil ereksjon hos rotter, hvilken effekt bloke-res av ikke-selektive 5-HT2c/2a-reseptorantagonister, men ikke av selektive 5-HT2a-reseptorantagonister (se Hoyer
(1989), In; Fozard J. (ed.) Peripheral actions of 5-HT, Oxford University Press, Oxford, 72-99).
Generell administrasjon
Ved å anvende forbindelsene av denne oppfinnelsen for behandling av tilstandene over, kan administrasjon av de aktive forbindelsene og saltene beskrevet her skje via hvilken som helst av de aksepterte administrasjonsmåter, inklusive oral, parenteral og ellers systemisk administrasjons-rute. En hver farmasøytisk akseptabel administrasjonsmåte kan anvendes, og inkluderer faste, semi faste eller flytende doseringsformer, slik som for eksempel tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller liknende, fortrinnsvis i enhetsdoseringsformer egnet for en enkelt administrasjon av presise doseringer, eller ved vedvarende eller kontrollert frigivelses doseringsformer for forlenget administrasjon av forbindelsen med en forhåndsbestemt hastighet. Sammensetningene vil typisk inkludere en konvensjonelt farmasøytisk bærer eller eksipient og en aktiv forbindelse med formel I eller de farmasøytiske akseptable saltene derav, og i tillegg kan de inkludere andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer etc.
Mengden med administrert aktiv forbindelse vil selvfølgelig være avhengig av individet som behandles, alvorligheten av lidelsen, administrasjonsmåten og bedømmelsen av den ordi-nerende legen. Imidlertid er en effektiv dose for orale, parenterale og ellers systemiske administrasjonsruter i området fra 0,01-20 mg/kg/døgn, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kg/- døgn. For et gjennomsnittlig 70 kg menneske, vil dette ut-gjøre 0,7-1400 mg per døgn, eller fortrinnsvis 7-700 mg/døgn.
En fagmann for behandling av slike sykdommer vil være i stand til, uten unødvendig eksperimentering og ved å sette sin tillit til personlig kjennskap og redegjørelsen i denne søknaden, å anslå en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I for en gitt sykdom.
For faste sammensetninger inkluderer konvensjonelle ikke-toksiske faste bærere, for eksempel farmasøytisk grad av mannitol, laktose, cellulose, cellulosederivater, natrium-krysskaramellose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og liknende kan brukes. Den aktive forbindelsen, som definert over, kan være formulert som stikkpiller ved å bruke, for eksempel polyalkylenglykoler, acetylerte triglyserider og liknende som bærestoffer. Flytende farmasøytiske administrerbare sammensetninger kan for eksempel fremstilles ved å lø-se, dispergere etc, den aktive forbindelse som definert over og valgfrie farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer, slik som for eksempel vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glyserol, etanol og liknende for derved å danne en løs-ning eller suspensjon. Hvis ønsket kan den farmasøytiske sammensetningen som skal administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpesubstanser slik som fuktings- og emulgeringsmidler, pH bufferingsmidler og liknende, for eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trieta-nolaminnatriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminole-at, etc. Reelle fremgangsmåter for å fremstille slike doseringsformer er kjent, eller det vil være åpenbare for fagmannen; se for eksempel Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. ut-gave, 1975. Sammensetningen eller formuleringen som skal administreres vil i et hvert tilfelle inneholde en kvantitet av de(n) aktive forbindelsen(e) i en mengde effektiv til å linde symptomene til individet som behandles.
Doseringsformer eller sammensetninger som inneholder aktive ingrediens (forbindelser med formel I eller dens salter) i området fra 0,25-95% med balansen gjort opp fra ikke-toksiske bærere kan fremstilles.
For oral administrasjon dannes en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk sammensetning ved inkorporeringen av enhver av de vanlige anvendte eksipientene, slik som for eksempel farmasøytisk grad av mannitol, laktose, cellulose, cellulosederivater, natriumkrysskarmellose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, glukose, sukrose, magnesi-um, karbonat og liknende. Slike sammensetinger kan ha form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer og liknende. Slike sammensetninger kan inneholde l%-95% aktiv ingrediens, mer foretrukket 2-50%, mest foretrukket 5-8%.
Parenteral administrasjon er generelt, karakterisert ved injeksjon, enten subkutant eller intraniuskulært eller intra-venøst. Injiserbare preparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som flytende løsninger eller suspensjoner, faste former egnet for løsning eller suspensjon i væske før injeksjon eller som emulsjoner. Egnede eksipien-ter er for eksempel vann, saltoppløsning, dekstrose, glyserol, etanol eller liknende. I tillegg, hvis ønskelig, kan de farmasøytiske sammensetningene som skal administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toskiske hjelpesubstanser slik som fuktings- eller emulgeringsmidler, pH-bufferingsmidler og liknende, slik som f. or eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolmaninoleat, trietanol-aminnatriumacetat, etc.
En er nylig anordnet tilnærming for parenteral administrasjon anvender implanteringen av et langsom-frigivelse- eller vedvarende-frigivelsessystem, slik at et konstant nivå av dosering opprettholdes. Se for eksempel., US patent nr. 3,710,795.
Prosenten med aktiv forbindelse inneholdt i slike parenterale sammensetninger er svært avhengig av den spesifikke naturen derav, samt aktiviteten til forbindelsen og behove-ne til individet. Prosenter med aktiv ingrediens fra 0,1% til 10% i løsning er imidlertid anvendbare, og vil være høyere hvis sammensetningen er et fast stoff som senere vil bli fortynnet til prosentene over. Fortrinnsvis vil sammensetningen omfatte 0,2-2% av aktive ingrediens i løsningen.
Ved å anvende forbindelsene av oppfinnelsen til behandling av sykdommer eller forstyrrelser i øyet som er forbundet med et unormalt høyt intraoculart trykk, kan administrasjon blir oppnådd ved enhver farmasøytisk akseptabel administrasjonsmåte som fremskaffer adekvate lokale konsentrasjoner for å gi den ønskede responsen. Disse inkluderer direkte administrasjon til øyet via dråper og kontrollert frigivelse innsetninger eller implantater samt systemisk administrasjon som tidligere beskrevet.
Dråper og løsninger anvendt direkte på øyet er typisk ste-rilie vandige løsninger som inneholder 0,1%-10%, mest for-delaktig 0,5%-l% av den aktive ingrediensen, sammen med egnet buffer, stabilisator og konserveringsmiddel. Den totale konsentrasjonen av oppløste stoffer bør være slik at den resulterende løsningen hvis mulig er isoton med den lacri-male væsken (selv om dette ikke er absolutt nødvendig) å ha en ekvivalent pH i området fra pH 6-8. Typiske konserveringsmidler er fenylkvikksølvacetat, timerosal, klorbutanol og benzalkoniumkklorid. Typiske buffersystemer og salter er basert på for eksempel citrat, borat eller fosfat; egnede stabilisatorer inkluderer glyserin og polysorbat 80. Vandige løsninger formuleres enkelt ved å løse stoffene som skal løses i en egnet mengde vann, justere pH til ca 6,8-8,0, gjøre en endelig volumtilpasning med ytterligere vann, og ved å sterilisere preparatet ved å bruke framgangsmåter kjent for fagmannen.
Doseringsnivået av den resulterende sammensetningen vil selvfølgelig avhenge av konsentrasjonen av dråpene, indivi-dets tilstand og den individuelle størrelsesorden av re-sponsene på behandlingen. Imidlertid kan en typisk okulær sammensetning administreres med en hastighet på ca 2-10 dråper per døgn per øye av en 0,5% løsning med aktive ingrediens .
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen kan også formuleres for administrasjon på en hver passende måte ved analogi med andre topiske sammensetninger tilpasset for bruk i pattedyr. Disse sammensetningene kan presenteres for bruk på en hvilken som helst konvensjonell måte ved hjelp av en bred variasjon av farmasøytiske bærere eller vehik-ler. For slik topisk administrasjon, kan en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk formulering taes i form av semi fast, flytende eller fast, slik at for eksempel geler, kre-mer, lotioner, løsninger, suspensjoner, salver, pulvre eller liknende. Som et eksempel kan de aktive komponentene formuleres til en gel ved å bruke etanol, propylengykol, propylenkarbonat, polyetylenklykoler, diisopropyladiapat, glyserol, vann, etc med passende gelingsmidler slik som Carbomerer, Kluceler, etc. Hvis ønskelig kan formuleringen også inneholde mindre mengder med ikke-toksiske hjelpesubstanser slik som konserveringsmidler, antioksidanter, pH-bufferingsmidler, overflateaktive midler og liknende. Vir-kelige framgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjent eller vil være åpenbare for fagmannen; se for eksempel Remington' s Pharmaceutcal Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, 16th Edition, 1980.
Fortrinnsvis administreres den farmasøytiske sammensetingen i en enkel enhetsdoseform for kontinuerlig behandling eller en enkel enhetsdoseform ad libitum/når symptomlindring er spesielt krevet. Representativ farmasøytisk formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I er beskrevet i eksemplene 4-10.
De følgende fremstillingene og eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men er ikke ment å begrense rekkevidden av den.
Fremstilling 1
Fremstilling av 3, 5- dimetoksy- 4- etoksyanilin A. Fremstilling av 1, 3- dimetoksy- 2- etoksybenzen
Til en rørt løsning av 2,6-dimetoksyfenol (10 g) i dimetyl-sulfoksyd (100 ml) under nitrogen ble det tilsatt en løs-ning av natriumhydroksyd (3,2 g) i vann (20 ml). Blandingen ble varmet til 50°C, etyljodid (12,4 g) ble tilsatt og røringen ble fortsatt ved 50°C i 4 t. Produktet ble helt 1 1 vann og blandingen ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket sekvensielt med 20% kaliumhydroksyd, vann og saltløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Fjer-ning av løsemidler under trykk ga 1,3-dimetoksy-2-etoksybenzen som en fargeløs olje (6,71 g).
B. Fremstilling av 3, 5- dimetoksy- 4- etoksynitrobenzen
Oljen oppnådd i A ble løst i eddiksyre (15 ml) ved romtemperatur, rørt, og 70% salpetersyre (4,1 ml) tilsatt dråpevis, temperaturen ble holdt mellom 30-50°C. Etter 30 min. ble blandingen helt i vann og det presipiterte faste stoffet filtrert fra. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol, for å gi 3,5-dimetoksy-4-etoksynitrobenzen (3,5 g). Ytterligere 2,8 g ble oppnådd fra filtratet.
C. Fremstilling av 3, 5- dimetoksy- 4- etoksyanilin
Produktet fra B (1,2 g) ble løst i absolutt etanol (50 ml), 10% paladium/karbonkatalysator ble tilsatt, og blandingen ble rørt under hydrogen ved romtemperatur i 8 t. Katalysa-toren ble filtrert fra og løsemidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi 3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin (1,02 g), sm.p. 88-89°C.
Fremstilling 2
Fremstilling av N- metyl- 3, 4, 5- trimetoksyanilin
A. Fremstilling av etyl 3, 4, 5- trimetoksyfenylkarbamat
Til en løsning av 3,4,5-trimetoksyanilin (6 g) i tetrahydrofuran (125 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (5,42 g) etterfulgt av etylklorformat (3,55 g).
Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 t., deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble rørt med dietyleter og filtrert. Det faste materialet som var igjen på filteret ble ekstrahert med aceton, de organiske ekstraktene kombiner og løsemidlet fjernet fra det kombi-nerte ekstraktet under redusert trykk for å gi et residu av etyl 3,4,5-trimetoksyfenylkarbamat (6,05 g).
B. Fremstilling av N- metyl- 3, 4, 5- trimetoksyanilin
Til en løsning av etyl 3,4,5-trimetoksyfenylkarbamat (6,0
g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble det dråpevis tilsatt en IM løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran (23,5
ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur ilt., deretter • refluksert ilt. Produktet ble avkjølt og et overskudd av IM natriumhydroksyd tilsatt dråpevis. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet fordelt mellom etylacetat og vann.
Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og lø-semidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst igjen i etylacetat og vasket med 2M saltsyre. Det vandige laget ble vasket med etylacetat, basifisert med IM natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet fjernet under redusert trykk for å gi N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin.
Fremstilling 3
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 3)
A. Fremstilling av ( 3) hvor R<1>, R2, R<3> er hydrogen og R<4 >er metoksy
Til en løsning av 5-metoksy-l-tetralon (10 g) i dietyleter (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt en IM kalium tert-butoksyd i tetrahydrofuran (68 ml) under røring. Etter 15 min. ble etylformat (25 g) tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandin-gen tillatt og stige til romtemperatur over en periode på 45 min. Blandingen ble helt i vann (500 ml), ekstrahert med dietyleter, eterekstraktet tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlet fjernet under redusert trykk for å gi 2-formyl-5- metoksy-1-tetralon (10,2 g), sm.p. 67-68°C.
B. Fremstilling av ( 3) ved å variere R<1>, R2, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 5-metoksy-l-tetralon med: 1- tetralon; 6- metoksy-1-tetralon; 6- klor-1-tetralon; 7- metoksy-1-tetralon; og å følge prosedyrene i fremstilling 3A over, ble de føl-gende forbindelsene med formel (3) fremstilt: 2- formyl-1-tetralon;
2-formyl-6-metoksy-1-tetralon;
2-formyl-6-klor-l-tetralon; og
2-formyl-7-metoksy-1-tetralon.
C. Fremstilling av ( 3) ved å variere R<1>, R2, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 5-metoksy-l-tetralon med andre forbindelser med formel (2) og ved å følge prosedyrene i fremstilling 3A over, ble andre eksemplifiserte forbindelser med formel (3) fremstilt.
Fremstilling 4
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 4)
A. Fremstilling av ( 4) hvor R<1>, R<2>, R<3> er hydrogen og R<4> er metoksy
Til en løsning av 2-formyl-5-metoksy-1-tetralon (10,1 g) i vannfri metanol (100 ml) ble tilsatt tre dråper konsentrert svovelsyre, og blandingen ble refluksert i 15 min. Løsnin-gen ble helt i 500 ml isvann, det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi et gul-brunt fast stoff (9,78 g). Et 1H NMR spekter av dette produktet viste det ønskede produktet 5-metoksy-2-metoksymetylen-l-tetralon, kontaminert med ca 10% av det tilsvarende acetalderivatet; blandingen ble brukt i den neste reaksjon uten videre rensing.
B. Fremstilling av ( 4) ved å variere R<1>, R2, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 2-formyl-5-metoksytetralon med andre forbindelser med formel (3) og ved å følge prosedyrene for fremstilling 4A over ble de følgende forbindelsene med formel (4) fremstilt:
6-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon
C. Fremstilling av ( 4) ved å variere R<1>, R<2>, R3 og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 2-formyl-5-metoksytetralon med andre forbindelser med formel (3) og følge fremgangsmåtene for fremstilling 4A over ble andre eksemplifiserte forbindelser med formel (4) fremstilt, for eksempel: 2-metoksymetylen-1-tetralon 6- klor-2-metoksymetylen-1-tetralon; og
7- metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon.
Fremstilling 5
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 5)
A. Fremstilling av ( 5) hvor R<1>, R<2>, R<3> er hydrogen R<4> er metoksy og X er CH^
Til en løsning av 5-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon (9,78 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat (8,34 g), etterfulgt av kaliumkarbonat (9,7 g), og blandingen ble refluksert over natten.
Løsemiddel ble deretter fjernet under redusert trykk, residuet rørt med dietyleter og filtrert. Konsentreringen av filtratet ga et brunt faststoff, som ved krystallisering fra etanol ga 7-metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h] - kinazolin (8,3 g) som et lyst brunt faststoff.
En liten del (1,016 g) av dette faste stoffet ble løst i varm etanol (50 ml) i nærvær av defargingskull, filtrert, og vann ble tilsatt det varme filtratet inntil løsningen ble uklar. Avkjøling til 0°C ga et hvit krystallinsk faststoff, som ble filtrert av og tørket under vakuum, sm.p 106,1-106,8°C.
B. Fremstilling av ( 5) ved å variere R<1>, R<2>, R<3> og R<4>
Tilsvarende, ved å erstatte 5-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge fremgangsmåtene ved fremstilling 5A over, ble den følgende forbindelsen med formel (5) fremstilt: 8- metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin;
C. Fremstilling av ( 5) ved å variere R<1>, R<2>, R<3> og R<4>
Tilsvarende ved å erstatte 5-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge fremgangsmåte i fremstilling 5A over, ble andre eksemplifiserte forbindelser med formel (5) fremstilt, for eksempel: 2-metyltio-l-tetralon;
8- klor-2-metyltio-1-tetralon; og
9- metoksy-2-metyltio-l-tetralon.
Fremstilling 6
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 5a)
A. Fremstilling av ( 5a) hvor R<1>, R<2>, R4 er hydrogen, R<3> er metoksy og X er CH2
Til en løsning av 8-metoksy-2-metylt:lo-5,6-dihydrobenzo [h] kinazolin (300 mg) i metylenklorid ( 25 ml) avkjølt til -50°C, ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (400 mg) . Blandingen ble rørt ved -50°C i 30 min., deretter ved -30°C i 3 0 min., og ekstrahert med vandig IM natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernet under redusert trykk for å gi 8-metoksy-2-metylsulfoksid-5, 6-dihydrobenzo [h] -kinazolin.
Eksempel 1
Fremstilling av en forbindelse med formel I
A. Fremstilling av I hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> er hydrogen, R<4> er metoksy, R<6> er 3 , 4, 5- trimetoksyf enyl, X er CH2 og Y er NH
Til en løsning av 3,4,5-trimetoksyanilin (0,401 g) i tetrahydrofuran ved romtemperatur under nitrogen ble det tilsatt natriumhydrid (60% oljedispersjon, 0,16 g) i porsjoner på over 2-3 min. Blandingen ble rørt i 15 min. og deretter ble 7-metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin (0,258 g) tilsatt og blandingen ble refluksert i 4 t. Reaksjonsblan-dingen ble helt i 300 ml vann, og der resulterende gule presipitatet filtrert fra, vasket med pentan og tørket under vakuum for å gi 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin (0,3042 g).
Fremstilling av hydrokloridsalt
Dette produktet (0,271 g) ble slemmet i varm etanol (15 ml) og 1 ml med 3M saltsyre i etanol ble tilsatt. Dette resul-terte i en orange løsning, fra hvilken orange krystaller raskt ble dannet. Blandingen ble avkjølt til 0°C, filtrert og det faste stoffet vasket med eter for å gi 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin hydroklorid (0,265 g) som et orange faststoff, sm.p 228-229,5°C.
B. Fremstilling av I ved å veriere R<1>, R<2>, R<3>, R4, Rs og R<6>
Tilsvarende, ved å erstatte 3,4,5-trimetoksyanilin med 3,4,5-trietoksyanilin eller 4-etoksy-3,5-dimetoksyanilin og ved å følge fremgangsmåtene i eksempel IA over, ble de føl-gende forbindelsene med formel I fremstilt: 7-metoksy-2-(3,4,5-trietoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolin, sm.p 178,3-178,7;
7-metoksy-2-(3,4,5-trietoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]kinazolin hydroklorid, sm.p 233,7-234,6; 7-metoksy-2-(3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin) -5,6-dihydrobenzo [h]kinazolin;
7- metoksy-2-(/3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin)5,6-dihydrobenzo [h] kinazolin hydroklorid, sm.p 246-246,5; 8- metoksy-2-(4-metoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]-kinazolin hydroklorid, sm.p 212,8-213 , 7°C;
8-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-
[h]kinazolin hydroklorid, sm.p 213-214°C;
8-metoksy-2- (3,5-dimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]-kinazolin hydroklorid, sm.p 220-221°C;: 8-metoksy-2- (3,5-metylendioksyanilin)-5,6-dihydrobenzo-[h]-kinazolin hydroklorid, sm.p 237-238°C;;
8-metoksy-2- (3, 5-dimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo- [h] - kinazolin hydroklorid, sm.p 215-217°C,;
8-metoksy-2- (2,4-dimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo- [h] - kinazolin hydroklorid, sm.p 23 0-23<1>°C; og
8-metoksy-2- [N-(3,4,5-trimetoksyfenyl-N-metylamin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin hydroklorid, sm.p 199-210°C.
C. Fremstilling av I ved å variere R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, X og Y
Tilsvarende, ved valgfritt å erstatte 3,4,5-trimetoksyanilin med andre forbindelser med formel (6), og valgfritt erstatte 7-metoksy-2-metyltio-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin med andre forbindelser med formel (5) og ved å følge fremgangsmåtene i eksemplene IA over, ble: de følgende forbindelsene med formel I fremstilt: 8-metoksy-10H-9-oksa-3(3,4,5-trimetoksyanilin)-2,4-diaza-fenantren hydroklorid, sm.p 225,5-226,8°C; og 7-metoksy-2- [ (l-metyl-lH-indol-5-yl) eimin] - 5, 6-dihydrobenzo [h] kinazolin hydroklorid, sm.p 5:50-251,5°C.
Eksempel 2
Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I
A. Fremstilling av I hvor R<1>, R<2>, R4, R<5> er hydrogen, R3 er metoksy, R<6> er 4- metoksyfenyl, X er CH2 og n er 0
Til en løsning av 4-metoksyfenylamindin hydroklorid ((201 mg) i etanol (4 ml) ble det tilsatt natriummetoksid (79 mg), etterfulgt av en løsning av 6-metoksy-2-metoksymetylen-l -tetralon (200 mg) i etanol (2 ml). Blandingen ble refluksert i 2,5 t., deretter rørt i romtemperatur over natter. Blandingen ble deretter helt i dietyleter, ekstrahert med vann, tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet fjernet. Residuet ble løst i etanol/saltsyre fra hvilket krystaller ble oppnådd. En liten del eter ble tilsatt og krystallene filtrert fra og tørket under vakuum, for å gi 8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin hydroklorid (0,265 g), sm.p 198-205°C.
B. Fremstilling av I ved å variere R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6>
Tilsvarende, ved valgfritt å erstatte 4-metoksyfenylamidin hydroklorid med andre forbindelser med formel (7), og valgfritt erstatte 6-metoksy-2-metoskymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge prosedyrene i eksempel 2A over, ble de følgende forbindelsene med formel I fremstilt: 8-metoksy-2- (4-pyridyl) -5, 6-dihydrobenzo [h] kinazolin hydroklorid, sm.p 243,6-244,1.
C. Fremstilling av I ved å variere R<1>, R<2>, R3, R4, R5 og R<6>
Tilsvarende, ved valgfritt å erstatte 4-metoksyfenylamidin hydroklorid med andre forbindelser med formel (7), og valgfritt erstatte 6-metoksy-2-metoksymetylen-1-tetralon med andre forbindelser med formel (4) og ved å følge fremgangsmåtene i eksempelet 2A over, ble andre forbindelser med formel I fremstilt.
Eksempel 3
Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel i
A. Fremstilling av I hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5> er hydrogen, R<3> er metoksy, R<6> er 3, 4, 5- trimetoksyf enyl, X er CH2 og Y er NR<7 >hvor R<7> er metyl
Til en løsning av N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin (255 mg) i tetrahydrofuran (25 ml) ved 0°C under nitrogen ble n-butyl-litium (0,517 ml av 2,5M i heksan) tilsatt, og blandingen rørt i 15 min. Til denne blandingen ble det tilsatt en løs-ning av 8-metosky-2-metylsulfoksyd-5,6-dihydrobenzo[h] - kinazolin (313 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) og røringen ble fortsatt i ytterligere 15 min. ved 0°C, etterfulgt av re-fluks i 3 t. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk, residuet rørt med dietyleter, filtrert og løsemiddel fjernet fra filtratet. Residuet ble løst i metylenklorid, vasket med IM natriumhydroksid, tørket ever magnesiumsulfat og løsemiddel fjernet under redusert trykk. Residuet ble kon-vertert til hydrokloridsaltet i etancl/saltsyreblanding, presipitatet filtrert fra og omkrysta.llisert fra en blanding av etanol/cykloheksan/dietyleter (1:5:15) for å gi 8-metoksy-2-(N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo [h]kinazolin, sm.p 199-201°C.
Eksempel 4
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for oral administrasjon som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel
7-metoksy-2- (3 , 4, 5-trimetoksyanilin9-5,6-dihydrobezno-[h]kinazolin.
Ingrediensene over blandes og introduseres inn i en hard-skall gelatinkapsel. Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmeles med eksemplene 1-3 kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av de oralt administrerbare formuleringene i dette eksempel.
Eksempel 5
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en annen representativ farmasøytisk formulering for oral administrasjon som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-l- (3,4, 5-trimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo [h]kinazolin.
Ingrediensene over blandes umiddelbart, og presses i en-keltskårne tabletter.
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1-3, kan også anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen for de orale administrerbare formuleringer av dette eksemplet.
Eksempel 6
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin) -5, 6-dihydrobenzo [h] kinazolin
En oral suspensjon fremstilles som har den følgende sammensetningen .
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3 kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av oralt administrerbare formuleringer i dette eksempelet.
Eksempel 7
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for oral administrasjon som inneholder en aktiv forbindelse I, f (jr eksempel 7-metoksy-1- (3 , 4, 5-trimetoksyanilin) -5,6-dihydirobenzo [h] kinazolin.
En injiserbar fremstilling buffret til pH 4 fremstilles som har den følgende sammensetningen:
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3 kan anvende som aktiv forbindelse i fremstillingen av injiserbare formuleringer i dette eksempel.
Eksesmpel 9
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en representativ farmasøytisk formulering for topiske applikasjoner som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]-kinazolin
Alle ingrediensene over, unntatt vann, kombineres og var-mes til 60°C med røring. En tilstrekkelig kvantitet med vann ved 60°C tilsettes deretter under kraftig røring for å emulgere ingrediensene, og vann tilsettes deretter q.s. 100 g-
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3, kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av de topiske formuel-ringene i dette eksempelet.
Eksempel 10
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av en represen-tativt farmsøytisk formulering som inneholder en aktiv forbindelse med formel I, for eksempel 7-metoksy-2-(3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin.
En stikkpille som utgjør 2,5 g fremstilles ved å ha den følgende sammensetningen:
Andre forbindelser med formel I, slik som de fremstilt i overensstemmelse med eksemplene 1-3, kan anvendes som aktive forbindelser i fremstillingen av fstikkpillef ormuleringer i dette eksempelet
Eksempel 11
Klonet rotte 5- HT2C- reseptorbindingstest
Det følgende beskriver en in vitro bindingstest som utnytter klonet 5-HT2c-reseptorer radiomerket med [3H] mesuler-gin.
Muse NIH3T3-fibroblaster som uttrykker klonede 5-HT2c-reseptorer ble holdt i Dulbecco's Modified Eagle medium med 10% føtalt kalveserum og 250 ug/ml G418 i 95/5% 02/C02. Cellene ble høstet ved å bruke 2 mM EDTA i fosfatbuffret saltløsning (kalsium/magnesiumfri) og sentrifugert (500 g). Cellepelleten ble homogenisert ved å bruke en Polytron P10 oppløser (instilling 5,5 sek.) i homogeniseringsbuffer (Tris, 50 mM; Na2EDTA, 5 mM) og homogenatet ble sentrifugert ved 19,500 rpm ved å bruke en Sorvall/Dupont RC5C sen-trifuge med en SS34 rotor (30,000-48,000 g 15 min.) Pelletten ble homogenisert (innstilling 5,5 sek.) i homogenise-ringsbuf fer og homogenatet ble sentrifugert (30,000-48,000 g, 15 min.) Pelletten ble homogenisert (innstilling 5, 5 sek.) i resuspensjonbuffer (Tris, 50 mM; EDTA 0,5 mM) og homogenatet ble sentrifugert (30,000-48,000 g, 15 min.) Pelletten ble homogenisert (instilling 5, 5 sek.) i et lite volum resuspensjonsbuffer for å gi ca 1X107 celler per ml. Membranene ble separert i 1 ml alikvoter og lagret ved 70°C.
Membranene ble tinet ved romtemperatur og fortynnet med testbuffer (NaCl, 118 mM; KCL, 4,5 mM; KH2P04, 1,2 mM; CaCl2.2H20, 2,5 mM, MgCl2, 1 mM; D-glukose, 10 mM; Tris, 25 mM. En optimal fortynnings-ratio ble forhåndsbestemt for hver batch av membraner for å forsikre at mindre enn 10% av 5X10-10M [3H] mesulgin binder, spesifikk binding er minst
10 ganger større enn en maskinbakgrunn på 23 dpm og den be-ste spesifikke bindings-raio for total binding oppnås. Membranene ble homogenisert (innstilling 5, 5 sek.) og deretter ble homogenatet tilsatt til testrørene som inneholder mesulgin (5X10-10M), testforbindelse (1X10-10-1X10-4M) og testbuffer (q.s. til 500 ul). Testblandingen ble inkubert ved 32°C i ca 60 min. og deretter filtrert over 0,1% polye-tylenimin forhåndsbehandlet glassfiber-filtermatter ved å bruke en Brandel cellehøster. Testrørene ble vasket med kald 0,1 M natriumklorid (3x 3 sek.) og tørket ved å trek-ke luft over filteret i 10 sek. Radioaktiviteten som var tilbake på filtrene ble bestemt ved væske seintillasjons-telling. På en tilsvarende måte ble total binding målt med myserigid (Ixl0-5M) i fravær at testforbindelsen. For hver forbindelse testet ble konsentrasjonen som fremskaffer 50% inhibering av binding (IC50) ble bestemt ved å bruke itera-tive kurvetilpassningsteknikker.
Ved å gå frem som i eksempel 11, ble det funnet at forbindelsen av oppfinnelsen hadde affinitest for 5-HT2c-reseptoren.
Eksempel 12
Klonet rotte 5- HT2e- reseptorfunksjonell test
Det følgende beskriver et in vitro funksjonell test som utnytter 5-HT-indusert 5-HT2c-mediert økning i NIH3T3-cellulær metabolsk aktivitet.
Muse NIH3Y3-fibroblaster som uttrykker kolnede 5-HT2c-reseptorer ble holdt i høy gukose Dulbecco's Minimal Essen-tial Medium (DMEM) som videre omfatter glutamin, natriumpy-rivat og 10% føtalt bovin. Cellene ble høstet ved å bruke 2 mM EDTA i fosfat-buffret saltløsning og overført til 6,5 mm transwell kapsellplater (3 mikron porestørrelse) for å gi ca 1X105 celler/kapsel. Cellene ble tillatt å feste seg over natten og deretter ble transwell skillere og insettin-ger (spacers and inserts) tilsatt til hver transwell kap-sel. Kapslene ble plassert i sensorkammere og sensorkammre-ne ble lasete inn i et mikrofysiometer. Testforbindelsenes 5-HT2c-reseptorantagonister egenskaper ble vurdert ved å bestemme deres effekt på 5-HT-induserte økninger i cellulær metabolsk aktivitet, uttrykket som prosent økning i surgjø-ringshastighet. Microphysiometer Running Medium (høy glukose, natriumbikarbonat-fri DMEM) ble pumpet gjennom transwell kapselene i 1,5 min., hvorav 5-HT var tilstede i mediet i 30 sek., etterfulgt av 45 min. utvasking og gjen-vinningsperiode. På denne måten ble cellene eksponert for 5-HT på en ikke-kumulativ konsentrasjonsmåte, økning i konsentrasjon til maksimal eller nesten maksimal effekt ble observert.
Konsentrasjonseffektkurver ble konstruert for 5-HT med og uten testforbindelsen tilstede. Data ble analysert med ite-rative kurvetilpassingsteknikker og konsentrasjonsratioen (CR) av 5-HT som var nødvendig for å fremskaffe ekviaktive responser i fraværet og nærværet til testforbindelsene ble bestemt. Ved å stole på konsentrasjonsratioen, testforbid-nelsens molare konsentrasjon og forholdet:
ble den negative log til dissosiasjonskonstanten (pKb) for hver testforbindelse bestem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen ble funnet å være antagonister for 5-HT2o-reseptoren da de ble testet med denne metoden.
Eksempel 13
Anxiolytisk oppførselstest
Det følgende beskriver en in vivo metode for å bestemme anxiolytisk aktivitet ved å måle i hvilken utstrekning le-gemiddelet virker på den naturlige angsten hos mus når de eksponeres for et nytt, klart opplyst miljø.
Naturlige hann C5Bl/6J-mus, 18-20 g, holdes i grupper på 10 mus i boliger kontrollert med hensyn på lyd, temperatur og fuktighet. Mat og vann er tilgjengelig ad libitum. Musene holdes i en 12 timer lys- og 12 mørkesykel, med lys på fra kl. 06.00 om morgenen som slukkes kl. 18.00 om kvelden. Al-le eksperimentene begynner minst 7 dager etter ankomst på stedet.
Det automatiserte apparatet for å detektere endringer i ut-forskning fåes fra Omni-Tech Electronics Columbus Ohio og er lik det til Crawley og Goodwin 819BO), som beskrevet i Kilfoil et al., sitert tidligere. Kort fortalt består kammeret av en plexsiglassboks (44 x 21 X 21 cm), inndelt i to kammere med en svart plexiglassdeler. Deleren som deler de to kammrene inneholder en 13 x 5 cm åpning, gjennom hvilke musene lett kan passere. Det mørke kammeret har klare sider og et hvitt gulv. Et fluorescent rørlys (40 watt) plassert over kammrene fremskaffer den eneste belysningen. Digiscan Animal Activity Monitor Systemet RXYZCM16 (Omni-tech Electronics) tar opp utforskingsaktiviteten til musene i test-kammrene.
Før studiens begynnele gis musen 60 min. for å aklimatisere seg i laboratoriemiljøet. Etter at en mus får en intraperitonal (i.p) injeksjon av enten testforbindelsen eller ve-hikkelen returneres den til sitt hjemmebur for en 15. min. post-behandlingsperiode. Musen plasseres deretter i senteret av lyskammeret og monitoreres i 10 min. Anxiolyse sees som en generell økning i utforskningsaktivitet i det lyse arealet. En økning i utforskningsaktivitet reflekteres ved økt ventetid (tiden musen bruker for å bevege seg til det mørke kammeret når den først er plassert i senteret av det lyse arealet) økning i "shuttle"-aktiviteten, økt eller uendret bevegelsesaktivitet (antall målelinjer krysset) og senkning av tiden brukt i den mørke delen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen viser bedring av anxiolytisk oppførsel når de testes etter denne metoden .
Eksempel 14
Abstinensangst teist
Det følgende beskriver en in vivo prosedyre for å bestemme bedring av symptomene forårsaket av aibstinens fra misbrukte substanser ved å måle utstrekningen legemidlet påvirker angsten som opptrer i mus etter kronisk behandling med en misbrukssubstans og deretter brå avslutning av behandlingene .
Naturlige hann DKW-mus (25-30 g) settes i bur i grupper på 10 i boliger kontrollert med hensyn på lyd, temperatur og fuktighet. Mat og vann er tilgjengelig ad libitum. Musene holdes ved 12 timers lyssykel og 12 timers mørkesykel, med lys på fra kl. 06.00 om morgenen og til kl. 18.00 om kvelden. Alle eksperimenter begynner minst 7 dager etter ankomst på stedet.
Angstnivåene bestemmes ved to-kompartment utforskningsmo-dellen til Crawley og Goodwin (se eksempel 14) . Anxiolyse sees som en generell økning i utforskningsaktivitet i det lyse arealet. En økning i utforskningsaktivitet reflekteres ved økt ventetid (tiden det tar før musen beveger seg til det mørke kammeret når det først plasseres i senteret av det lyse arealet), økt eller uendret bevegelsesaktivitet (antall målelinjer krysset) , økt antall oppreisinger og av-tagende tid brukt i den mørke delen.
Økt utforskningsaktivitet i det lyse arealet induseres ved å behandle musene i 14 dager med etanol (8,0% w/v i drikke-vann), nikotin (0,1 mg/kg, i.p., to ganger daglig) eller kokain (1,0 mg/kg, i.p., to ganger daglig). Anxiolysen vur-deres 1, 3, 7 og 14 dager etter starten på legemiddelregi-met. Behandlingen avbrytes plutselig og undersøkelsesakti-viteten i det lyse arealet bestemmes 8, 24, og 48 t. deretter. Vehiklene eller testforbindelsene administreres under abstinensfasen ved intraperitonal injeksjon. Responser kon-sentreres som inhibering av senkningen i anxiolytisk opp-førsel etter alkoholen-, kokainen- eller nikotinbehandlin-gen opphøres.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen viser bedring av symptomene forårsaket av abstinens fra avhengig-hetssubstanser når de testes etter denne metoden.
Mens den foreliggende oppfinnelsen har blitt beskrevet med referanse til spesifikke utførelser derav, bør det forstås av fagmannen at forskjellige endringer kan gjøres, og ekvivalenter kan bli substituert uten å avvike fra den samme ånden og rekkevidden av oppfinnelsen. I tillegg kan mange modifikajsoner gjøres for å tilpasse en spesiell situasjon, materiale, sammensetning av stoff, prosess, prosesstrinn eller trinn, til målet, ånden og rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen. Alle slike modifikajsoner er ment å være innenfor rekkevidden av kravene vedlagt her.

Claims (8)

1. Forbindelse karakterisert vedåha formelen: hvor: R<1>, R<2>, R3, R4 og R<5> er uavhengig hydrogen eller lavere alkoksy; X er oksygen eller CH2; Y er NR<7> eller (CH2)n; hvor n er 0, 1 eller 2; og R<7> er hydrogen eller lavere alkyl; og R<6> er eventuelt med en eller flere lavere alkoksy substituert fenyl, eventuelt med lavere alkyl substituert indolyl eller pyridyl; og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CH2, Y er NR7, hvor R<7> er hydrogen, R1, R2, R3 og R<4> er uavhengig hydrogen eller lavere alkoksy, R<5> er hydrogen, R6 er fenyl valgfritt mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved å være utvalgt fra den følgende gruppen bestående av 7-metoksy-2- (3,4,5-trimetoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h] - kinazolin, 7-metoksy-2-(3,4,5-trietoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]-kinazolin, og 7-metoksy-2-(3,5-dimetoksy-4-etoksyanilin)-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved éit R<6> er indol valgfritt mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkyl, eller et framasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<6> er 1-metyl-lH-indol-5-yl, nemlig 7-metoksy-2-[(l-metyl-lH-indol-5-yl) amin]-5,6-dihydrobenzo[h]kinazolin, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
6. Medikament karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable ikke-toksiske bærestoffer for behandlingen av sykdommer, basert på terapeutiske indikasjoner for 5-HT2c reseptoran-tagonister, slik som generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, alkoholisme, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser, anorexia nervosa og priapisme.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter a) å reagere en forbindelse med formelen: med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> er lavere alkyl eller valgfritt substituert aryl og Y er oksygen, svovel, NR<7> eller (CH2)n, hvor n er 0-2 og R7 er hydrogen eller lavere alkyl, b) å reagere en forbindelse med formelen: med et anion av en forbindelse med formel R<6>YH, hvor R<6> og Y er som definert over, eller c) å reagere en.forbindelse med formelen: med en forbindelse med formel R<6>YC(NE)NH2 (7), hvor R<6> og Y er som definert over, og, hvis ønskelig: d) å konvertere en forbindelse med formel I til et farma-søytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
8. Anvendelse av en forbindelse i overensstemmelse med hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament for behandlingen av sykdommer basert på terapeutiske indikasjoner for 5-HT2c reseptoangatonister, som inkluderer generell angstforstyrrelse, panisk forstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, alkoholisme, depresjon, migrene, søvnforstyrrelse, anorexia .aervosa og priapisme eller for fremstillingen av et medikament som omfatter en slik forbindelse.
NO981477A 1995-10-02 1998-04-01 Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister NO310072B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US473395P 1995-10-02 1995-10-02
PCT/EP1996/004099 WO1997012880A1 (en) 1995-10-02 1996-09-19 Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981477D0 NO981477D0 (no) 1998-04-01
NO981477L NO981477L (no) 1998-06-02
NO310072B1 true NO310072B1 (no) 2001-05-14

Family

ID=21712250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO981477A NO310072B1 (no) 1995-10-02 1998-04-01 Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5753663A (no)
EP (1) EP0856001B1 (no)
JP (1) JP3071830B2 (no)
KR (1) KR100258052B1 (no)
CN (1) CN1118460C (no)
AR (1) AR004516A1 (no)
AT (1) ATE222892T1 (no)
AU (1) AU700637B2 (no)
BR (1) BR9610823A (no)
CA (1) CA2233003A1 (no)
CZ (1) CZ98998A3 (no)
DE (1) DE69623306T2 (no)
DK (1) DK0856001T3 (no)
EA (1) EA001311B1 (no)
ES (1) ES2180798T3 (no)
HU (1) HUP9802323A3 (no)
IL (1) IL123581A (no)
MX (1) MX9802383A (no)
NO (1) NO310072B1 (no)
NZ (1) NZ319158A (no)
PL (1) PL326083A1 (no)
PT (1) PT856001E (no)
WO (1) WO1997012880A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3053222B2 (ja) * 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
IL159120A0 (en) * 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GEP20084357B (en) 2002-12-20 2008-04-29 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN101137381B (zh) * 2005-03-15 2011-07-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 2-苯胺基-3,4-二氢-喹唑啉作为5ht5a受体拮抗剂的制药用途
WO2009081222A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
ES2393694T3 (es) * 2008-11-20 2012-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Moduladores alostéricos positivos del receptor de aril metil benzoquinazolinona M1
US8357694B2 (en) * 2008-12-30 2013-01-22 Arqule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds
WO2011075371A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2515656B1 (en) * 2009-12-21 2014-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
TWI402264B (zh) * 2010-05-12 2013-07-21 Merck Sharp & Dohme 芳基甲基苯并喹唑啉酮ｍ１受體之正向異位性調節劑
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2790698A1 (en) 2011-12-13 2014-10-22 IO Therapeutics, Inc. Autoimmune disorder treatment using rxr agonists
CN103214489B (zh) * 2013-02-25 2016-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一类具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177216A (en) * 1961-12-28 1965-04-06 Searle & Co 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners
US3257400A (en) * 1964-06-10 1966-06-21 Searle & Co 2-amino-5, 6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4(3h)-one and congeners
US3925384A (en) * 1974-10-21 1975-12-09 Squibb & Sons Inc 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3071830B2 (ja) 2000-07-31
DE69623306T2 (de) 2003-04-17
KR19990063918A (ko) 1999-07-26
CN1198743A (zh) 1998-11-11
AU700637B2 (en) 1999-01-07
NO981477D0 (no) 1998-04-01
US5753663A (en) 1998-05-19
MX9802383A (es) 1998-08-30
CZ98998A3 (cs) 1998-10-14
NO981477L (no) 1998-06-02
ATE222892T1 (de) 2002-09-15
CA2233003A1 (en) 1997-04-10
NZ319158A (en) 1999-10-28
AR004516A1 (es) 1998-12-16
EA001311B1 (ru) 2001-02-26
AU7131196A (en) 1997-04-28
PT856001E (pt) 2003-01-31
EP0856001B1 (en) 2002-08-28
DE69623306D1 (de) 2002-10-02
BR9610823A (pt) 1999-07-13
DK0856001T3 (da) 2002-12-30
PL326083A1 (en) 1998-08-17
WO1997012880A1 (en) 1997-04-10
EP0856001A1 (en) 1998-08-05
EA199800340A1 (ru) 1998-10-29
CN1118460C (zh) 2003-08-20
HUP9802323A2 (hu) 1999-03-29
HUP9802323A3 (en) 1999-08-30
IL123581A (en) 2001-09-13
ES2180798T3 (es) 2003-02-16
IL123581A0 (en) 1998-10-30
JPH10512288A (ja) 1998-11-24
KR100258052B1 (ko) 2000-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310072B1 (no) Pyrimidinderivater som 5HT2C-reseptor antagonister
US5002948A (en) 3-[4-[4-substituted-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3-dihydroindoles
CZ291849B6 (cs) Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US10543211B2 (en) Methods and compositions for treating diseases and conditions
NO167661B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-disubstituerte indoliner.
EP0520200B1 (en) Imidazole compounds, their preparation and use
CZ290464B6 (cs) 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití
FI91748B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi
EP0005365B1 (en) Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
WO2000064898A1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
RU2314305C2 (ru) Производные 4-(тио- или селеноксантен-9-илиден)-пиперидина или акридина, фармацевтическая композиция на их основе и применение
US5210091A (en) Imidazole compounds and their use
CS241050B2 (en) Method of phenylquinolizidines production
US4309348A (en) Tricyclic indole derivatives
CA2327360A1 (en) Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists)
US6162803A (en) Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression
US6337336B1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
EP1140919B1 (en) 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US7053108B2 (en) Indoline compounds
US6313114B1 (en) 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-[3-(1H-indol-3yl)-alkyl]- amines
US6200994B1 (en) 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6221863B1 (en) 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine derivatives