KR19990063918A - 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

기재되어 있는 피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약제학적 특성을 나타내며, 특히 5HT2C-수용체 길항제로서 사용한다. 또한 본 발명은 조성물과 치료방법을 지시한다.

Description

５ＨＴ２Ｃ-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체
본 발명은 5HT2C-수용체-길항제로서의 용도를 포함하여, 유용한 약리학적 특성을 나타내는 화학식 I의 신규한 피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
X는 산소, 황, NR7(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 CH2이며,
Y는 산소, 황, NR7또는 (CH2)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고,
R6은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
혼합적이고 복합적인 약리학적 특징을 갖는 신경 전달 물질인 세로토닌은 1948년에 처음 발견되었으며, 그 후 실질적인 연구 주제가 되어오고 있다. 5-하이드록시트립타민(5-HT)으로도 칭해지는 세로토닌은 이산적인 5-HT 수용체에 중추적으로 및 말초적으로 둘 다 작용한다. 5-HT 수용체는 현재 네 개의 주요 아군으로 나타낸다: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3및 5-HT4수용체 및 이들의 아형. 또한 5-HT1및 5-HT2아형은 이종이다.
처음에 5-HT1C아형으로서 특징지어지고[문헌 참조: Pazos et al. (1984), Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546] 이후에 5-HT2수용체군에 속하는 것으로 확인된[문헌 참조: Pritchett et al. (1988), EMBO J., 7, 4135-4140] 5-HT2C수용체는 사람의 뇌에 넓게 분포한다[문헌 참조: Pazos et al. (1987), Neuroscience, 21, 97-122]. 현재 불안(예: 일반 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애), 알콜 중독증 및 기타 약물의 남용으로 인한 탐닉, 우울증, 편두통, 수면 장애, 영양 장애(예: 신경성 식욕 부진) 및 음경 강직증을 치료함에 있어서 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 강력하게 입증하는 결과가 있다[문헌 참조: Kennett (1993). Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 317-362]. 이 치료학적 지시에 대한 입증은 1-(3-클로로페닐)피페라진, 5-HT2C수용체 효능제, 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제 및 선택적인 5-HT2A수용체 길항제[문헌 참조: Kennett (1993), 위 참조; 및 Kennett et al. (1994). Br. J. Pharmacol., 111, 797-802]에 대하여 보고된 임상 실험적 약리학에 근거한다. 현재 강박 장애, 알콜 중독증 및 우울증(및 공황 장애 및 편두통 치료에 보다 널리 허용된다)에 대한 치료제로서 선택되는 5-HT 재흡수 억제제가 만성 투여된 후 이들의 치료학적 효능과 5-HT2C수용체의 후속적인 변경(탈감작)에 영향을 미치는 것은 기재된 5-HT2C길항제의 치료학적 지시를 추가로 입증한다. 따라서, 선택적인 5-HT2C수용체 길항제는 효능, 신속한 발효성 및 부작용이 없는 것을 총괄하여 명백하게 치료학적 장점이 있다[문헌 참조: Kennett (1993), 위 참조].
또한 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 혼합하여, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 함유하는 약물에 관한 것이다.
또 다른 면에 있어서, 본 발명은 5-HT2C수용체 길항제로 치료함으로써 질환 상태를 완화시킬 필요가 있는 포유 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이:
"알킬"은 탄소수 1 내지 8의 측쇄 또는 비측쇄의 포화 탄화수소 쇄(예: 메틸, 에틸, 프로필, 3급-부틸, n-헥실, n-옥틸 등)를 의미한다.
"저급 알킬"은, 별 다른 지시가 없는 경우, 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 비측쇄의 포화 탄화수소 쇄(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 부틸, n-헥실 등)를 의미한다.
"저급 알콕시"는 그룹 -O-(저급 알킬)(여기서, 저급 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"할로겐"은, 별 다른 지시가 없는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환을 의미하며, 카보사이클과 헤테로사이클을 포함한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘 및 인돌이 있다. 아릴 그룹은 방향족 그룹의 임의의 위치에서 연결 그룹 "Y"와 결합할 수 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술되어 있는 결과 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 서술은 이러한 결과 또는 상황이 일어난 경우의 예와 일어나지 않는 경우의 예를 포함한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 위에서 정의한 바와 같이, 아릴이 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하고, 치환되지 않은 아릴 그룹과 일치환, 이치환 또는 삼치환된 가능한 이성체성 아릴 라디칼을 모두 포함한다.
용어 "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이들과 관련하여 기술되어 있는 반응 조건하에 용매가 불활성임을 의미한다[예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름("CHCl3"), 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄 또는 "CH2Cl2"), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 등]. 별 다른 지시가 없는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성과 특성을 유지하고 생물학적이건 생물학적이지 아니건 간에 바람직한 이들의 염을 언급한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 포유 동물, 특히 사람의 질환 치료를 포함하고, (i) 질환에 걸리기 쉬우나 아직 보유 유무를 진단하지 않은 개체에게서 질환이 발생하는 것을 예방하고, (ii) 질환 억제, 즉 질환의 발달을 저지하거나 (iii) 질환 경감, 즉 질환의 퇴행을 일으킴을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 이와 같은 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 경우, 위에서 정의한 바와 같이, 치료 효과를 나타내는 데 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 언급한다. 치료학적 유효량은 치료를 받는 개체와 질환 상태, 고통 정도 및 투여 방법에 따라 다양할 수 있고, 당해 분야의 보통의 숙련가에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "5-HT2C길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태"는 일반적인 5-HT2C수용체에 대하여 친화력이 있는 화합물로 유용하게 치료되는, 당해 분야에 일반적으로 인지되어 있는 모든 질환 상태와 본 발명의 특정 화합물, 화학식 I의 화합물로 유용하게 치료될 수 있음이 확인된 질환을 포용하고자 한다. 이러한 질환 상태는, 이에 제한되지 않고서, 불안(예: 일반 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애), 알콜 중독증 및 기타 약물 남용으로 인한 탐닉, 우울증, 편두통, 수면 장애, 영양 장애(예: 신경성 식욕 부진) 및 음경 강직증을 포함한다.
아래에 예시된 화학식 I의 화합물은 지시된 넘버링 시스템을 사용하여 명명할 수 있다.
R1, R2, R3및 R5가 수소이고, R4가 메톡시이며, X가 CH2이고, Y가 NH이며, R6이 3,4,5-트리메톡시페닐인 화학식 I의 화합물은 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린으로 명명한다.
본 발명의 화합물의 군 중에서 X가 CH2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이 범주 내에서 R5가 수소이고 R6이 임의로 치환된 아릴인 화합물이 바람직한 그룹이다. 이 그룹 내에서 Y가 -NR7이고, 특히, 여기서 R7이 수소인 화합물이 바람직한 아그룹이다. 이 아그룹 내에서 R1, R2, R3및 R4가 저급 알콕시이고, 특히, 여기서 R4가 메톡시이며 R1, R2및 R3이 수소인 화합물이 바람직하다. R6이 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이거나, R6이 임의로 치환된 인돌, 특히 N-메틸 치환된 인돌인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 아래 반응식 I에 나타내었다. 이 방법은 Y가 질소인 화학식 I의 화합물의 제조에 바람직하다.
R6YH
I
위의 반응식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 발명의 요지에서 정의한 바와 같다.
화학식 3의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 2의 출발 1-테트라론은 구입하거나[예를 들면, 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Co., Inc.)로부터 구입] 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식 2의 화합물을 비친핵성 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡사이드 등) 약 1 내지 1.5몰 당량, 바람직하게는 약 1.1몰 당량으로 처리한다. 반응은 바람직하게는 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디에틸 에테르와 테트라하이드로푸란의 혼합물) 속에서 약 0℃에서 약 15분 동안 수행한다. 염 형성이 반드시 완결된 후 아실화제[예를 들면, 화학식 R5C(O)R(여기서, R은 저급 알킬이고 R5는 위에서 정의한 바와 같으나 할로겐은 아니다)의 에스테르(예: 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트 등)]를 가하고 온도를 약 45분에 걸쳐 거의 실온으로 승온시킨다. 화학식 3의 생성물, 2-포르밀-1-테트라론 유도체는 통상적인 수단으로 분리하고, 바람직하게는 추가로 정제하지 않고서 다음 단계에서 반응시킨다.
화학식 4의 화합물은 아래에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 3의 2-포르밀-1-테트라론 유도체는 화학식 3의 화합물을 강산, 바람직하게는 진한 황산의 촉매량의 존재하에 알콜, 바람직하게는 메탄올과 반응시켜 상응하는 화학식 4의 2-에놀 에테르로 전환시킨다. 반응은 바람직하게는 알콜의 환류 온도에서 약 5분 내지 2시간, 바람직하게는 약 15분 동안 수행한다. 화학식 4의 생성물, 2-메톡시메틸렌-1-테트라론 유도체는 통상적인 수단, 바람직하게는 침전화시켜 여과함으로써 분리하고, 임의로 추가의 정제없이 다음 단계에서 반응시킨다.
화학식 5의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 4의 2-메톡시메틸렌-1-테트라론 유도체를 2-메틸-2-티오슈도우레아와 반응시켜 화학식 5의 상응하는 퀴나졸린 유도체를 수득한다. 반응은 바람직하게는 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란) 속에서 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 70℃에서 약 5 내지 30시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 수행한다. 화학식 5의 생성물, 2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 유도체는 통상적인 수단으로 분리한다.
본 발명의 화합물은 아래에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다:
화학식 5의 2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 유도체를 R6및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 6의 화합물의 음이온과 반응시킨다. 음이온은 바람직하게는 강염기(예: n-부틸 리튬 또는 수소화나트륨)와 반응시켜 생성시킨다. 반응은 바람직하게는 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란) 속에서 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 70℃에서 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 수행한다. 화학식 I의 생성물, 2-치환된-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 유도체는 통상적인 수단으로 분리한다. 이어서 이 화합물을 산 염, 바람직하게는 염산염으로 전환시킨다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 경로는 아래 반응식 IA에 나타내었다.
이 반응식에 따라 화학식 5a의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 5의 2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 유도체를 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 속에서 산화제, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산으로 처리한다. 반응은 바람직하게는 약 -30 내지 -70℃, 바람직하게는 약 -50℃의 온도에서 약 5분 내지 5시간, 바람직하게는 약 30분 동안 수행한다. 화학식 5a의 생성물, 2-메틸설폭사이드-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 유도체는 통상적인 수단으로 분리한 다음, 화학식 5의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응식 I에 나타낸 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 Ia의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 아래 반응식 II에 나타내었다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조된 화학식 4a의 2-메톡시메틸렌-1-테트라론 유도체를 R6및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 7의 화합물과 반응시킨다. 화학식 7의 화합물은 구입하거나(예를 들면, 알드리치로부터) 문헌[참조: J. Org. Chem. (1992), Vol. 57, 2497 및 "Organic Functional Group Preparation", Volume III, 2nd Ed., S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press Inc. (1989)]에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란) 속에서 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 70℃에서 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 수행한다. 화학식 Ia의 생성물, 2-치환된-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 유도체는 통상적인 수단으로 분리한다. 이어서 이 화합물을 산 염, 바람직하게는 염산염으로 전환시킨다.
본원에서 기술된 화합물과 중간체의 분리와 정제는, 경우에 따라, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 정제 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이러한 과정의 조합과 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정에 의해 실시할 수 있다. 적합한 분리와 단리 과정의 특정예는 본원에서 다음 제법과 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동일한 분리 또는 단리 과정을 사용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 염기성이기 때문에 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 적당한 산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 적어도 화학양론적 양으로 처리함으로써 수행한다. 통상적으로, 유리 염기는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 용매에 용해시킨다. 온도는 0 내지 50℃로 유지한다. 생성된 염 침전물은 자연히 또는 보다 덜 극성인 용매로 용액으로부터 제거한다.
화학식 I의 산 부가염은 수산화나트륨, 칼륨나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등과 같은 적합한 염기를 적어도 화학양론적 양으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 본 발명에 따라 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물의 음이온과 반응시키거나(a), 화학식 5a의 화합물을 화학식 6의 화합물의 음이온과 반응시키거나(b), 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키고(c), 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 유용한 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 4
화학식 5
화학식 5a
화학식 6
R6YH
화학식 7
R6YC(NH)NH2
위의 화학식 6과 7에서,
R6및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT2C수용체 길항제이다. 5-HT2C수용체에 대한 친화력은 클론화 랫트 5-HT2C수용체 결합 검정(상세한 설명은 아래 실시예 11을 보라)에 의해 측정한다. 길항제 특성은 클론화 랫트 5-HT2C수용체로 트랜스펙션시킨 NIH3T3 세포에 있어서, 화합물이 5-HT 유발/5-HT2C중개된 세포 대사 활성의 증가를 억제하는 경향을 측정함으로써 결정한다(보다 상세한 설명은 아래 실시예 12를 참조하라). 따라서, 본 발명의 화합물은 5-HT2C수용체를 차단함으로써 개선될 수 있는 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들면, 임상 실험 결과는 불안을 치료함에 있어서 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. 5-HT2C수용체 효능제 1-(3-클로로페닐)피페라진(mCPP)을 사람 지원자에게 투여하는 경우 불안을 초래한다[문헌 참조: Charney et al. (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24]. 또한 MCPP는 랫트의 사회적 상호 작용(SI) 및 불안 상승 X-미로 모델에서 불안 생성 효과를 야기하며, 이러한 효과는 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제에 의해 차단되지만 선택적인 5-HT2A수용체 길항제에 의해서는 차단되지 않는다[문헌 참조: Kennett et al. (1989), Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454 및 Kennett (1993), 위 참조]. 이외에, 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제는 단독으로 SI 및 질레 사이프터(Geller Seifter) 갈등 시험에서 불안 완화 효과를 나타내는 반면, 선택적인 5-HT2A수용체 길항제는 이러한 특성을 나타내지 않는다.
더욱이, 공황 장애 환자 또는 강박 장애 환자에게 투여하는 경우, mCPP는 공황 및/또는 불안 수치를 증가시킨다[문헌 참조: Charney et al. (1987), 위 참조, 및 Zohar et al. (1987), Arch. Gen. Psychiat., 44, 946-951]. 따라서, 이러한 결과는 일반 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애를 치료하기 위한 선택적인 5-HT2C수용체 길항제의 적용을 입증한다.
불안 완화 활성은 당해 분야에 인지되어 있는 크롤리와 굿윈(Crawley and Goodwin)의 2개-구획 탐험 모델에 의해 실험적으로 결정할 수 있다[문헌 참조: Kilfoil et al. (1989), Neuropharmacology, 28(9), 901-905]. 간략하게, 이 방법은 새롭고, 환하게 밝혀진 영역에서의 마우스의 본능적인 불안에 대한 화합물의 효과 정도를 측정한다(보다 상세하게는 아래 실시예 32를 참조하라).
임상 실험 결과는 화학적 의존성을 치료함에 있어서 선택적인 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. 5-HT2C수용체 효능제 mCPP는 알콜 중독자를 금주시킴에 있어서 알콜에 대한 갈망을 유발한다[문헌 참조: Benkelfat et al. (1991), Arch. Gen. Psychiat., 48, 383]. 대조적으로, 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제 리탄세린(ritanserin)은 랫트에서 알콜 갈망을 감소[문헌 참조: Meert et al., (1991), Drug Development Res. 24, 235-249]시키는 반면, 선택적인 5-HT2A수용체 길항제 케탄세린(ketanserin)은 알콜 갈망에 대하여 어떠한 효과도 없다[문헌 참조: Kennett et al., (1992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26]. 또한 리탄세린은 탐닉에 대한 랫트의 탐닉 모델에 있어서 코카인과 펜타닐 둘 다에 대한 갈망을 감소시킨다[문헌 참조: Meert et al. (1991), Drug Development Res. 25, 39-53 및 Meert et al., (1991), Drug Development Res. 25, 55-66]. 임상 연구는 리탄세린이 만성 알콜 중독자에 있어서 알콜 섭취를 감소시키고[문헌 참조: Monti et al. (1991), Lancet. 337, 60], 기타 약물 남용으로 인한 금단 환자에게 유용한 것으로 나타난다[문헌 참조: Sadzot et al. (1989), Psychopharmacology, 98, 495-499]. 따라서, 이러한 결과는 알콜 중독증과 기타 약물 남용으로 인한 탐닉을 치료하기 위한 선택적인 5-HT2C수용체 길항제의 적용을 입증한다.
약물 남용으로 인한 금단 동안 화합물의 개선 효과는 허용된 검정인 마우스의 금단 불안 시험에 의해 실험적으로 결정할 수 있다[문헌 참조: Carboni et al. (1988), Eur. J. Pharmacol, 151, 159-160]. 이 과정은 위에서 기술한 탐험 모델을 사용하여 탐닉성 물질로 만성적으로 치료한 다음 갑자기 치료를 중단한 후 발생하는 금단 증후를 개선시키는 화합물의 정도를 측정한다(보다 상세하게는 아래 실시예 33을 참조하라).
임상 결과는 우울증을 치료함에 있어서 선택적인 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. 예를 들면, 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제는 우울증을 치료함에 있어서 임상 효능을 나타낸다[문헌 참조: Murphy (1978), Brit. J. Pharmacol., 5, 81S-85S; Klieser et al. (1988), Pharmacopsychiat., 21. 391-393; 및 Camara (1991), Biol. Psychiat., 29, 201A]. 더욱이, 실험 결과는, 통상적인 항우울약이 치료학적 효능을 나타내는 기전이 세로토닌성 시스템의 적응성 변화를 통해서임을 나타낸다[문헌 참조: Anderson (1983), Life Sci, 32, 1791-1801]. 예를 들면, 모노아민 옥시다제 억제제로의 만성 치료는 다양한 패러다임으로 mCPP-유발/5-HT2C중개된 작용성 반응을 감소시킨다. 유사한 효과는 선택적인 5-HT 재흡수 억제제에 의해 나타난다. 이러한 발견은 뉴론외 5-HT 수치를 증가시키는 치료는 5-HT2C수용체 기능을 탈감작시키게 되어 항우울 활성을 발생시키거나 이에 기여함을 나타낸다[문헌 참조: Kennett (1993), 위 참조].
임상 결과는 편두통을 치료함에 있어서 선택적인 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. 5-HT2C수용체 효능제 mCPP는 사람 지원자에게 투여하는 경우, 편두통양 두통을 야기한다. 대조적으로, 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제는 임상적으로 효과적인 항편두통제인 반면, 선택적인 5-HT2A수용체 길항제 케탄세린은 효과가 없다[문헌 참조: Winther (1985), Cephalalgia, 5, 402-403]. 더욱이, 실험 결과는 편두통 예방제로서 5-HT 재흡수 억제제를 만성 투여한 임상 효능은 5-HT2C수용체의 탈감작에 기인함을 나타낸다[문헌 참조: Kennett (1993), 위 참조, 및 5-HT2C수용체 탈감작 및 항우울에 대한 위의 논의].
임상 결과는 수면 장애를 치료함에 있어서 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. 5-HT2C수용체 효능제 mCPP를 사람 지원자에게 투여하는 경우, 전체 수면 시간, 수면 효율, 서파(徐波) 수면(SWS) 및 급속 안구 운동성 수면을 감소시킨다[문헌 참조: Lawlor et al. (1991), Biol. Psychiat., 29, 281-286]. 대조적으로, 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제 리탄세린은 SWS를 증가시키고, 수면 착수 잠복기를 감소시키며 건강한 지원자에서 주관적인 수면 질을 향상시킨다[문헌 참조: Idzikowski et al. (1986), Brain Res., 378, 164-168; Idzikowski et al. (1987), Psychopharmacology, 93, 416-420; Declerck et al. (1987), Curr. Therap. Res., 41, 427-432 및 Adam et al. (1989), Psychopharmacology, 99, 219-221]. 따라서, 5-HT2C수용체 자극과 5-HT2C수용체 길항 작용의 반대 효과가 있는 경우, 선택적인 5-HT2C수용체 길항제는 수면 장애 치료에 있어서 특히 치료학적 가치가 있다[문헌 참조: Kennett (1993), 위 참조].
임상 결과는 영양 장애에 있어서 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. 비특이적 5-HT2C/2A수용체 길항제는 식욕을 증가시키고 체중을 늘게하는 것으로 나타난다. 따라서, 몇몇 임상 결과는 신경성 식욕 부진의 치료에 대한 선택적인 5-HT2C수용체 길항제의 적용을 입증한다.
실험 결과는 음경 강직증을 치료함에 있어서 5-HT2C수용체 길항제의 치료학적 역할을 입증한다. MCPP는 랫트의 음경을 발기시키며, 이러한 효과는 비선택적인 5-HT2C/2A수용체 길항제에 의해 차단되지만 선택적인 5-HT2A수용체 길항제에 의해서는 차단되지 않는다[문헌 참조: Hoyer (1989), In: Fozard J. (ed.) Peripheral actions of 5-HT, Oxford University Press, Oxford, 72-99].
일반적인 투여
위의 병태 치료에 본 발명의 화합물을 적용함에 있어서, 본원에서 기술하는 활성 화합물 및 염은 경구, 비경구 및 기타 전신 투여 경로를 포함하여, 임의로 허용되는 투여 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 캅셀제, 산제, 액제 또는 현탁제 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형을 포함하여, 바람직하게는 정확한 투여량을 단독 투여하는 데 적합한 단위 제형 또는 소정의 속도로 화합물을 지속적으로 투여하기 위한 서방성 제형 또는 방출 조절 제형으로의 약제학적으로 허용되는 투여 방법을 사용할 수 있다. 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 화학식 I의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하며, 이외에, 기타 의약 제제, 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
물론, 활성 화합물의 투여량은 치료할 개체, 고통의 정도, 투여 방법 및 처방하는 의사의 판단에 좌우된다. 그러나, 경구, 비경구 및 기타 전신 경로 투여에 대한 유효량은 0.01 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 평균 70kg의 사람에 대하여, 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 또는 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 통상적인 숙련가라면, 부당한 실험없이 개인적인 지식과 본 특허원의 기재 사항에 따라, 당해 질환에 대한 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
고체 조성물에 있어서, 통상적인 무독성 고체 담체로는, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카멜로즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등을 사용할 수 있다. 위에서 정의한 바와 같은 활성 화합물은, 담체로서 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜, 아세틸화 트리글리세라이드 등을 사용하여 좌제로서 배합할 수 있다. 액체의 약제학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들면, 위에서 정의한 바와 같은 활성 화합물과, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중의 임의의 약제학적 보조제를 용해, 분산시킴으로써 액제 또는 현탁제를 형성시켜 제조할 수 있다. 또한, 경우에 따라, 투여되는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이에트 등의 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조제 물질을 함유할 수 있다. 이러한 제형의 실제적인 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 명백하다(문헌 참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975]. 어쨌든, 투여되는 조성물은 치료되는 개체의 증후를 완화시키는 활성 화합물(들) 유효량을 함유한다.
활성 성분(화학식 I의 화합물 또는 이의 염)을 0.25 내지 95%의 범위로 함유하고 나머지가 무독성 담체로 이루어진 제형 또는 조성물을 제조할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카멜로즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제와 혼합함으로써 제조한다. 이러한 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방형 제제 등의 형태를 취한다. 이러한 조성물은 활성 성분을 1 내지 95%, 더욱 바람직하게는 2 내지 50%, 가장 바람직하게는 5 내지 8% 함유한다.
비경구 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사함을 특징으로 한다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 통상적인 형태, 주사하기 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액으로 하는 데 적합한 고체 형태 또는 유제로서 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올 등이 있다. 이외에, 경우에 따라, 투여되는 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조제 물질(예: 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트 등)을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해 보다 최근에 고안된 접근법으로는 투여량이 일정한 수치로 유지되는 서방성 또는 지속성 시스템을 이식하는 것이 있다(문헌 참조: 미국 특허 제3,710,795호).
이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 화합물의 활성과 개체의 요구도 뿐만 아니라 이의 특이적인 성질에 매우 좌우된다. 그러나, 활성 성분의 용액 중의 백분율은 0.1% 내지 10%로 사용할 수 있고, 백분율이 이보다 더 높은 조성물이 고체인 경우, 위의 백분율로 희석할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 용액 중에 활성제를 0.2 내지 2% 포함할 수 있다.
비정상적으로 높은 안내압과 관련된 안 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 적용에 있어서, 목적하는 반응을 제공하는 데 적당한 국소 농도를 제공하는 약제학적으로 허용되는 임의의 투여 방법에 의해 투여할 수 있다. 이러한 방법으로는 앞서 기술한 전신 투여 뿐만 아니라 점안제로 눈에 직접 투여하는 것과 방출 조절 삽입정 또는 이식정이 있다.
눈에 직접 적용하는 점안제 및 액제는 통상적으로 적합한 완충제, 안정제 및 보존제와 함께 활성 성분을 0.1% 내지 10%, 가장 바람직하게는 0.5% 내지 1% 함유하는 멸균 수용액이다. 용질의 전체 농도는, 가능하다면, 생성된 용액이 누액과 등장성이고(절대적으로 필요하지는 않음) pH 6 내지 8의 등가의 pH를 가져야 한다. 통상적인 보존제는 페닐 머큐릭 아세테이트, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤잘코늄 클로라이드가 있다. 통상적인 완충 시스템과 염은, 예를 들면, 시트레이트, 붕산염 또는 인산염계이고, 적합한 안정제로는 글리세린과 폴리소르베이트 80이 있다. 수용액을 적당량의 물에 용질을 단순히 용해시킴으로써 배합하고, pH를 약 6.8 내지 8.0으로 조절하고, 추가의 물로 최종 용량으로 조절하여 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제제를 멸균한다.
생성된 조성물의 투여량 수치는, 물론, 점안제 농도, 개체의 상태 및 치료에 대한 개개의 반응 정도에 좌우된다. 그러나, 통상적인 안약 조성물은 활성 성분의 0.5% 용액을 한 쪽 눈에 대하여 1일당 약 2 내지 10방울의 속도로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 포유 동물에서 사용되는 기타 국소 조성물과 동일하게 임의의 통상적인 방법으로 투여하기 위해 배합할 수 있다. 이러한 조성물은 매우 다양한 임의의 약제학적 담체 또는 부형제의 보조제와 임의의 통상적인 방법으로 제공할 수 있다. 이와 같은 국소 투여를 위하여, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은 반고체, 액체 또는 고체(예: 겔, 크림, 로션제, 액제, 현탁제, 연고 또는 산제 등)의 형태를 취할 수 있다. 예로서, 활성 성분을 에탄올, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 디이소프로필 아디페이트, 글리세롤, 물 등을 카보머(Carbomer), 클루셀(Klucel) 등과 같은 적당한 겔화제와 합께 겔로 배합할 수 있다. 경우에 따라, 조성물은 또한 보존제, 항산화제, pH 완충제, 계면 활성제 등과 같은 소량의 무독성 보조제 물질을 함유할 수 있다. 이러한 제형의 실제적인 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 명백할 것이다(문헌 참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Edition, 1980).
바람직하게는 약제학적 조성물은 계속적인 치료를 위하여 단일 단위 제형으로 투여하거나 증후의 경감이 특히 요구되는 경우, 임의의 단일 단위 제형으로 투여한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물은 실시예 4 내지 10에 기술되어 있다.
다음 제법과 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위에 제한하고자 함은 아니다.
제법 1
3,5-디메톡시-4-에톡시아닐린의 제조
A.1,3-디메톡시-2-에톡시벤젠의 제조
질소하에 디메틸설폭사이드(100㎖) 중의 2,6-디메톡시페놀(10g) 교반 용액에 물(20㎖) 중의 수산화나트륨(3.2g) 용액을 가한다. 혼합물을 50℃까지 가온하고 에틸 요오다이드(12.4g)을 가하고 50℃에서 4시간 동안 계속 교반한다. 생성물을 물 1ℓ에 붓고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 차례대로 20% 수산화칼륨, 물 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 1,3-디메톡시-2-에톡시벤젠을 무색 오일(6.71g)로서 수득한다.
B.3,5-디메톡시-4-에톡시니트로벤젠의 제조
A에서 수득한 오일을 실온에서 아세트산(15㎖)에 용해시켜 교반하고 온도를 30 내지 50℃로 유지하면서 70% 질산(4.1㎖)을 적가한다. 30분 후 혼합물을 물에 붓고 침전된 고체를 여과한다. 고체를 에탄올로 재결정화하여 3,5-디메톡시-4-에톡시니트로벤젠(3.5g)을 수득한다. 여과액으로부터 2.8g을 추가로 수득한다.
C.3,5-디메톡시-4-에톡시아닐린의 제조
B로부터의 생성물(2g)을 무수 에탄올(50㎖)에 용해시켜 10% 팔라듐/탄소 촉매를 가하고 혼합물을 수소하에 실온에서 8시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하여 3,5-디메톡시-4-에톡시아닐린(1.02g)을 수득한다. 융점: 88 내지 89℃
제법 2
N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린의 제조
A.에틸 3,4,5-트리메톡시페닐카바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(125㎖) 중의 3,4,5-트리메톡시아닐린(6g) 용액에 실온에서 탄산칼륨(5.42g)을 가한 다음 에틸 클로로포르메이트(3.55g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 교반하고 여과한다. 여과기에 남아있는 고체 물질을 아세톤으로 추출하여 유기 추출물을 합하고 합한 추출물로부터 감압하에 용매를 제거하여 에틸 3,4,5-트리메톡시페닐카바메이트(6.05g)의 잔류물을 수득한다.
B.N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린의 제조
테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 에틸 3,4,5-트리메톡시페닐카바메이트(6.0g) 용액에 테트라하이드로푸란(23.5㎖) 중의 1M 수소화알루미늄리튬 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 1시간 동안 환류시킨다. 생성물을 냉각시키고 과량의 1M 수산화나트륨을 적가한다. 침전을 여과하여 제거하고 여과액을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고 2M 염산으로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 1M 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린을 수득한다.
제법 3
화학식 3의 화합물의 제조
A.R 1 , R 2 , R 3 이 수소이고 R 4 가 메톡시인 화학식 3의 화합물의 제조
디에틸 에테르(100㎖) 중의 5-메톡시-1-테트라론(10g) 용액에 0℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(68㎖) 중의 1M 칼륨 t-부톡사이드를 가한다. 15분 후, 에틸 포르메이트(25g)를 한꺼번에 가하고 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 물(500㎖)에 붓고 디에틸 에테르로 추출하여 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 2-포르밀-5-메톡시-1-테트라론(10.2g)을 수득한다. 융점: 67 내지 68℃
B.다양한 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 의 화학식 3의 화합물의 제조
동일하게, 5-메톡시-1-테트라론을 1-테트라론, 6-메톡시-1-테트라론, 6-클로로-1-테트라론, 7-메톡시-1-테트라론으로 대체한 다음, 위의 제법 3A의 과정에 따라 다음 화학식 3의 화합물을 제조한다:
2-포르밀-1-테트라론;
2-포르밀-6-메톡시-1-테트라론;
2-포르밀-6-클로로-1-테트라론 및
2-포르밀-7-메톡시-1-테트라론
C.다양한 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 의 화학식 3의 화합물의 제조
동일하게, 5-메톡시-1-테트라론을 다른 화학식 2의 화합물로 대체한 다음 위의 제법 3A의 과정에 따라 다른 화학식 3의 예시 화합물을 제조한다.
제법 4
화학식 4의 화합물의 제조
A.R 1 , R 2 , R 3 이 수소이고 R 4 가 메톡시인 화학식 4의 화합물의 제조
무수 메탄올(100㎖) 중의 2-포르밀-5-메톡시-1-테트라론(10.1g) 용액에 진한 황산 3적을 가하고 혼합물을 15분 동안 환류시킨다. 용액을 빙수 500㎖에 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 진공하에 건조시켜 황갈색 고체(9.78g)을 수득한다. 이 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 상응하는 아세탈 유도체 약 10%로 오염된 목적 생성물 5-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론임을 나타낸다. 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고서 다음 반응에 사용한다.
B.다양한 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 의 화학식 4의 화합물의 제조
동일하게, 2-포르밀-5-메톡시테트라론을 다른 화학식 3의 화합물로 대체하여 위의 제법 4A의 과정에 따라 다음 화학식 4의 화합물을 제조한다:
6-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론
C.다양한 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 의 화학식 4의 화합물의 제조
동일하게, 2-포르밀-5-메톡시테트라론을 다른 화학식 3의 화합물로 대체하여 위의 제법 4A의 과정에 따라 다른 화학식 4의 예시 화합물을 제조한다. 예를 들면:
2-메톡시메틸렌-1-테트라론;
6-클로로-2-메톡시메틸렌-1-테트라론 및
7-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론
제법 5
화학식 5의 화합물의 제조
A.R 1 , R 2 , R 3 이 수소이고 R 4 가 메톡시이며 X가 CH 2 인 화학식 5의 화합물의 제조
테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 5-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론(9.78g) 용액에 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(8.34g)를 가한 다음 탄산칼륨(9.7g)을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하여 여과한다. 여과액을 농축시켜 갈색 고체를 수득하고 에탄올로 결정화하여 7-메톡시-2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린(8.3g)을 밝은 갈색 고체로서 수득한다.
이 고체 소량(1.016g)을 탈색탄의 존재하에 뜨거운 에탄올(50㎖)에 용해시켜 여과하고 뜨거운 여과액에 용액이 뿌옇게 될 때까지 물을 가한다. 0℃로 냉각시켜 백색 결정 고체를 수득하고 여과하여 진공하에 건조시킨다. 융점: 106.1 내지 106.8℃
B.다양한 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 의 화학식 5의 화합물의 제조
동일하게, 5-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론을 다른 화학식 4의 화합물로 대체하여 위의 제법 5A의 과정에 따라 다음 화학식 5의 화합물을 제조한다:
8-메톡시-2-메틸티오-5,6-디하이드로밴조[h]퀴나졸린
C.다양한 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 의 화학식 5의 화합물의 제조
동일하게, 5-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론을 다른 화학식 4의 화합물로 대체하여 위의 제법 5A의 과정에 따라 다른 화학식 5의 예시 화합물을 제조한다. 예를 들면:
2-메틸티오-1-테트라론;
8-클로로-2-메틸티오-1-테트라론 및
9-메톡시-2-메틸티오-1-테트라론
제법 6
화학식 5a의 화합물의 제조
A.R 1 , R 2 , R 4 가 수소이고 R 3 이 메톡시이며 X가 CH 2 인 화학식 5a의 화합물의 제조
-50℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(25㎖) 중의 8-메톡시-2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린(300mg) 용액에 m-클로로퍼벤조산(400mg)을 가한다. 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 다음 -30℃에서 30분 동안 교반하고 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 8-메톡시-2-메틸설폭사이드-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린을 수득한다.
실시예 1
화학식 I의 화합물의 제조
A.R 1 , R 2 , R 3 , R 5 가 수소이고 R 4 가 메톡시이며 R 6 이 3,4,5-트리메톡시페닐이고 X가 CH 2 이며 Y가 NH인 화학식 I의 화합물의 제조
테트라하이드로푸란 중의 3,4,5-트리메톡시아닐린(0.401g) 용액에 실온에서 질소하에 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.16g)을 2 내지 3분에 걸쳐 나누어 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 7-메톡시-2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린(0.285g)을 가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물 300㎖에 붓고 생성된 황색 침전을 여과하여 펜탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린(0.3042g)을 수득한다.
염산염의 제조
이 생성물(0.271g)을 뜨거운 에탄올(15㎖)로 슬러리화하고 에탄올 중의 3M 염산 1㎖를 가한다. 오렌지색 용액이 생성되며 이로부터 오렌지색 결정이 신속하게 형성된다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하고 고체를 에테르로 세척하여 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드(0.265g)를 오렌지색 고체로서 수득한다. 융점: 228 내지 229.5℃
B.다양한 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 의 화학식 I의 화합물의 제조
동일하게, 3,4,5-트리메톡시아닐린을 3,4,5-트리에톡시아닐린 또는 4-에톡시-3,5-디메톡시아닐린으로 대체하여 위의 실시예 1A의 과정에 따라 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다:
7-메톡시-2-(3,4,5-트리에톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린, 융점: 178.3 내지 178.7℃;
7-메톡시-2-(3,4,5-트리에톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 233.7 내지 234.6℃;
7-메톡시-2-(3,5-디메톡시-4-에톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린;
7-메톡시-2-(3,5-디메톡시-4-에톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 246 내지 246.5℃;
8-메톡시-2-(4-메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 212.8 내지 213.7℃;
8-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 213 내지 214℃;
8-메톡시-2-(3,5-디메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 220 내지 221℃;
8-메톡시-2-(3,4-메틸렌디옥시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 237 내지 238℃;
8-메톡시-2-(3,4-디메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 215 내지 217℃;
8-메톡시-2-(2,4-디메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 230 내지 231℃ 및
8-메톡시-2-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐-N-메틸아미노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 199 내지 210℃;
C.다양한 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 및 Y의 화학식 I의 화합물의 제조
동일하게, 임의로 3,4,5-트리메톡시아닐린을 다른 화학식 6의 화합물로 대체하고, 임의로 7-메톡시-2-메틸티오-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린을 다른 화학식 5의 화합물로 대체하여 위의 실시예 1A의 과정에 따라 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다:
8-메톡시-10H-9-옥사-3-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-2,4-디아자페난트렌 하이드로클로라이드, 융점: 225.5 내지 226.8℃ 및
7-메톡시-2-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 250 내지 251.5℃
실시예 2
화학식 I의 화합물의 또 다른 제조
A.R 1 , R 2 , R 4 , R 5 가 수소이고 R 3 이 메톡시이며 R 6 이 4-메톡시페닐이고 X가 CH 2 이며 n이 0인 화학식 I의 화합물의 제조
에탄올(4㎖) 중의 4-메톡시페닐아미딘 하이드로클로라이드(201mg) 용액에 나트륨 메톡사이드(79mg)를 가한 다음 에탄올(2㎖) 중의 6-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론(200mg) 용액을 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고 물로 추출하여 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올/염산에 용해시켜 이로부터 결정을 수득한다. 에테르 소량을 가하고 결정을 여과하여 진공하에 건조시켜 8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드(0.265g)를 수득한다. 융점: 198 내지 205℃
B.다양한 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 의 화학식 I의 화합물의 제조
동일하게, 임의로 4-메톡시페닐아미딘 하이드로클로라이드를 다른 화학식 7의 화합물로 대체하고, 임의로 6-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론을 다른 화학식 4의 화합물로 대체하여 위의 실시예 2A의 과정에 따라 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다:
8-메톡시-2-(4-피리딜)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 하이드로클로라이드, 융점: 243.6 내지 244.1℃
C.다양한 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 의 화학식 I의 화합물의 제조
동일하게, 임의로 4-메톡시페닐아미딘 하이드로클로라이드를 다른 화학식 7의 화합물로 대체하고, 임의로 6-메톡시-2-메톡시메틸렌-1-테트라론을 다른 화학식 4의 화합물로 대체하여 위의 실시예 2A의 과정에 따라 다른 화학식 I의 화합물을 제조한다.
실시예 3
화학식 I의 화합물의 또 다른 제조
A.R 1 , R 2 , R 4 , R 5 가 수소이고 R 3 이 메톡시이며 R 6 이 3,4,5-트리메톡시페닐이고 X가 CH 2 이며 Y가 NR 7 (여기서, R 7 은 메틸이다)인 화학식 I의 화합물의 제조
테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린(255mg) 용액에 0℃에서 질소하에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5M, 0.517㎖)을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 8-메톡시-2-메틸설폭사이드-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린(313mg) 용액을 가하고 0℃에서 15분 동안 추가로 계속 교반한 다음 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고 여과하고 용매를 여과액으로부터 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 1M 수산화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에탄올/염산 혼합물로 염산염으로 전환시켜 침전을 여과하여 에탄올/사이클로헥산/디에틸 에테르(1:5:15)의 혼합물로 재결정화하여 8-메톡시-2-(N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린을 수득한다. 융점: 199 내지 201℃
실시예 4
이 실시예는 화학식 I의 활성 화합물[예: 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린]을 함유하는 경구 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.
성분 정제당 양(mg)
활성 화합물 200
락토즈, 분무 건조 148
마그네슘 스테아레이트 2
위의 성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 것과 같은 다른 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 경구 투여가능한 조성물의 제조에 있어서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
실시예 5
이 실시예는 화학식 I의 활성 화합물[예: 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린]을 함유하는 경구 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.
성분 정제당 양(mg)
활성 화합물 400
옥수수 전분 50
락토즈 145
마그네슘 스테아레이트 5
위의 성분들을 치밀하게 혼합하고 단일 스코어 정제로 압축시킨다.
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 것과 같은 다른 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 경구 투여가능한 조성물의 제조에 있어서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
실시예 6
이 실시예는 화학식 I의 활성 화합물[예: 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시-아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린]을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.
경구 현탁제는 다음 조성으로 제조한다.
성분
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.1g
과립당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(제조원: Vanderbilt Co.) 1.0g
향미제 0.035㎖
착색제 0.5㎖
증류수 적당량, 100㎖로 되게 함
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 것과 같은 다른 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 경구 투여가능한 조성물의 제조에 있어서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
실시예 7
이 실시예는 화학식 I의 활성 화합물[예: 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시-아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린]을 함유하는 경구 투여를 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.
pH 4로 완충된 주사용 제제는 다음 조성으로 제조한다:
성분
활성 화합물 0.2g
나트륨 아세테이트 완충액(0.4M) 2.0㎖
HCl(1N) 적당량, pH 4가 되게 가함
물(멸균 증류수) 적당량, 20㎖가 되게 가함
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 것과 같은 다른 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 주사용 조성물의 제조에 있어서활성 화합물로서 사용할 수 있다.
실시예 9
이 실시예는 화학식 I의 활성 화합물[예: 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시-아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린]을 함유하는 국소 적용을 위한 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.
성분 grams
활성 화합물 0.2 내지 10
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
미네랄 오일 5
연성 파라핀 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸레이트화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 적당량, 100이 되게 함
물을 제외한 위의 성분을 모두 합하여 교반하면서 60℃로 가열한다. 이어서 격렬하게 교반하면서 60℃에서 충분량의 물을 가하여 성분을 유화시킨 다음 물을 적당량 가하여 100g이 되게 한다.
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 것과 같은 다른 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 국소용 조성물의 제조에 있어서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
실시예 10
이 실시예는 화학식 I의 활성 화합물[예: 7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시-아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린]을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조를 설명한다.
총 2.5gram인 좌제를 다음 조성으로 제조한다.
성분
활성 화합물 500mg
위텝솔(Witepsl) H-15* 잔여량
(*포화 식물 지방산의 트리글리세라이드; 리치스-넬슨(Riches-Nelson), 인코포레이티드(New York, N.Y.) 제품)
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 것과 같은 다른 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 좌제 조성물의 제조에 있어서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
실시예 11
클론화 랫트 5-HT 2C 수용체 결합 검정
다음은 [3H]메슐러진(mesulergine)으로 방사표지된 클론화 5-HT2C수용체를 사용하는 시험관 내 결합 검정을 기술한다.
클론화 5-HT2C수용체를 발현하는 마우스 NTH3T3 섬유아세포를 10% 태아 송아지 혈청과 95/5% O2/CO2중의 G418 250㎍/㎖를 함유하는 둘베코 개질 이글 배지에 접종한다. 세포를 인산염 완충 식염수(칼슘/마그네슘이 없음) 중의 2mM EDTA를 사용하여 수집하고 원심분리한다(500g). 세포 펠릿을 균질화 완충액(트리스, 50mM; Na2EDTA, 5mM) 중에서 폴리트론(Polytron) P10 파쇄기(5로 고정, 5초)를 사용하여 균질화하고 균질물을 SS34 로우터가 있는 소르발/듀퐁(Sorvall/Dupont) RC5C 원심분리기를 사용하여 원심분리한다(30,000 내지 48,000g, 15분). 펠릿을 균질화 완충액 중에서 균질화하고(5로 고정, 5초) 균질물을 원심분리한다(30,000 내지 48,000g, 15분). 펠릿을 재현탁 완충액(트리스, 50mM; EDTA 0.5mM) 중에서 균질화하고(5로 고정, 5초) 균질물을 원심분리한다(30,000 내지 48,000g, 15분). 펠릿을 소량의 재현탁 완충액 중에서 균질화하여(5로 고정, 5초) 대략 1x107세포/㎖를 수득한다. 막을 1㎖ 앨리쿼트로 분리하고 -70℃로 저장한다.
막을 실온에서 해동시키고 검정 완충액(NaCl, 118mM; KCl, 4.5mM; KH2PO4, 1.2mM; CaCl2·2H2O, 2.5mM; MgCl2, 1mM; D-글루코즈, 10mM; 트리스, 25mM)으로 희석시킨다. 최적 희석비를 막의 뱃치 각각에 대하여 미리 결정하여 5x10-10M의 [3H]메슐러진의 10% 미만이 결합되게 하고, 특이적 결합은 23dpm의 기계 배경보다 10배 이상이며 전체 결합에 대한 특이적 결합의 가장 우수한 비율이 달성되게 한다. 막을 균질화(5로 고정, 5초)한 다음 균질물을 메슐러진(5x10-10M), 시험 화합물(1x10-10내지 1x10-4M) 및 검정 완충액(적당량, 500㎕가 되게 함)를 함유하는 검정 튜브에 가한다. 검정 혼합물을 32℃에서 60분 동안 항온배양한 다음 브란델(Brandel) 세포 수집기를 사용하여 유리 섬유 필터매트로 미리 처리된 0.1% 폴리에틸렌이민으로 여과한다. 검정 튜브를 차가운 0.1M 염화나트륨(3x3초)으로 세정하고 여과기를 10초 동안 공기를 뽑아내어 건조시킨다. 여과기에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 결정한다. 동일한 방식으로 전체 결합을 시험 화합물의 부재하에 메티서지드(methysergide)(1x10-5M)로 측정한다. 시험된 각 화합물에 대하여 결합을 50% 억제하는 농도(IC50)를 반복적인 곡선 핏팅법으로 결정한다.
실시예 11에서와 같이 진행하여, 본 발명의 화합물은 5-HT2C수용체에 친화력이 있음을 발견하였다.
실시예 12
클론화 랫트 5-HT 2C 수용체 작용성 검정
다음은 5-HT 유발, 5-HT2C중개된 NTH3T3 세포 대사 활성의 증가를 사용하는 시험관 내 작용성 검정을 기술한다.
클론화 5-HT2C수용체를 발현하는 마우스 NTH3T3 섬유아세포를 글루타민, 나트륨 피루베이트 및 10% 태아 소 혈청을 추가로 포함하는 고 글루코즈 둘베코 최소 필수 배지(DMEM)에 접종시킨다. 세포를 인산염 완충 식염수 중의 2mM EDTA를 사용하여 수집하고 6.5mm 트랜스웰 캡슐 플레이트(3micron 기공 크기)에 옮겨서 대략 1x105세포/캡슐이 되게 한다. 세포를 밤새 흡착시킨 다음 트랜스웰 스페이서와 인서트를 트랜스웰 캡슐 각각에 가한다. 캡슐을 감지기 챔버에 놓고 감지기 챔버를 마이크로피지오미터(microphysiometer)에 로딩한다. 시험 화합물의 5-HT2C수용체 길항제 특성을 5-HT 유발된 세포 대사 활성의 증가에 대한 이들의 효과를 결정함으로써 감정하고, 이는 산성화 속도의 증가%로서 나타낸다. 마이크로피지오미터 런닝 배지(고 글루코즈, 중탄산나트륨이 없는 DMEM)를 1.5분 동안 트랜스웰 캡슐을 통해 펌핑하고 이 중 30초는 5-HT가 배지에 존재하게 한 다음 45분 동안 세척하고 회복기를 갖는다. 이러한 방법으로, 최대 또는 거의 최대 효과가 관찰될 때까지 농도를 증가시키는 비축적 농도 방식으로 세포를 5-HT에 노출시킨다. 농도-효과 곡선을 시험 화합물의 존재하 및 부재하에 구축한다. 반복적인 곡선 핏팅법에 의해 데이터를 분석하고 시험 화합물의 존재하 및 부재하에 동일활성 반응을 생성하는 데 필요한 5-HT의 농도비(CR)를 결정한다. 시험 화합물의 농도비, 몰 농도에 따라 관계식 으로 시험 화합물 각각에 대한 해리 상수(pKb)의 음의 로그값을 결정한다.
본 발명의 화합물은 본 방법으로 시험하는 경우, 5-HT2C수용체 길항제임을 발견하였다.
실시예 13
불안 완화 거동 검정
다음은 새롭고 환하게 밝혀진 환경에 노출시키는 경우, 마우스의 본능적인 불안에 대한 약물 효과 정도를 측정함으로써 불안 완화 활성을 결정하는 생체 내 방법을 기술한다.
네이브(Naive) 숫컷 C5BI/6J 마우스(18 내지 20g)를 10마리씩 네 그룹으로 하여 소리, 온도 및 습도를 조절하여 둔다. 음식과 물은 임의로 이용할 수 있다. 마우스를, 오전 6시에 불을 켜고 오후 6시에 불을 끄는, 12시간은 밝게 하고 12시간은 어둡게 하는 주기를 반복한다. 모든 실험은 실험 장소에 도착한 지 적어도 7일 후에 시작한다.
탐험 변화를 탐지하는 자동화 장치는 옴니-테크 일렉트로닉스 콜럼버스 오하이오(Omni-Tech Electronics Columbus Ohio)에서 구입하고 킬호일 등(Kilfoil et al.)이 기술한 바와 같은 크롤리와 굿윈(1980)의 것과 유사하다. 간단히, 챔버는 검은색 플렉시글래스 칸막이벽에 의해 2개의 챔버로 분할한 플렉시글래스 상자(44x21x21cm)로 구성된다. 2개의 챔버를 분할하는 칸막이벽은 마우스가 쉽게 통과할 수 있는 13x3cm의 통로가 있다. 어두운 챔버는 투명한 측면과 흰색 바닥이다. 챔버에 놓인 형광 튜브광(40watt)은 단지 조명만 할 뿐이다. 디지스캔(Digiscan) 동물 활동 모니터 시스템 RXYZCM16(옴니-테크 일렉트로닉스)으로 시험 챔버 내에서의 마우스의 탐험 활동을 기록한다.
실험 개시 전에 마우스를 실험실 환경에 60분 동안 순응시킨다. 시험 화합물 또는 부형제를 마우스에 복강내(i.p.) 주사한 후 원래 케이지에 돌려보내어 15분 동안 후처리 기간을 갖는다. 이어서 마우스를 밝은 챔버 가운데에 놓고 10분 동안 모니터링한다. 밝은 영역에서의 탐험 활동에 있어서 불안 완화는 일반적으로 증가하는 것으로 나타난다. 탐험 활동의 증가는 잠복기(처음에 밝은 영역의 가운데에 두는 경우 마우스가 어두운 챔버로 이동하는 시간) 증가, 왕복 활동 증가, 이동 활동(교차된 눈금선의 개수) 증가 또는 불변 및 어두운 구획에서 보내는 시간의 감소로 반영된다.
본 발명의 화합물은 본 방법으로 시험하는 경우, 불안 완화 거동 개선을 나타낸다.
실시예 14
금단 불안 검정
다음은 마우스에 탐닉성 물질을 만성적으로 처리한 후 갑자기 치료를 중단하여 발생하는 불안에 대한 약물 효과 정도를 측정함으로써, 탐닉성 물질 금단에 의해 기인된 증후 개선을 결정하는 생체 내 과정을 기술한다.
네이브 숫컷 BKW 마우스(25 내지 30g)를 10마리씩 네 그룹으로 하여 소리, 온도 및 습도를 조절하여 케이지에 둔다. 음식과 물은 임의로 이용할 수 있다. 마우스를, 오전 6시에 불을 켜고 오후 6시에 불을 끄는, 12시간은 밝게 하고 12시간은 어둡게 하는 주기를 반복한다. 모든 실험은 실험 장소에 도착한 지 적어도 7일 후에 시작한다.
불안 수치는 크롤리와 굿윈의 2개-구획 탐험 모델에 의해 결정한다(실시예 14 참조). 밝은 영역에서의 탐험 활동에 있어서 불안 완화는 일반적으로 증가하는 것으로 나타난다. 탐험 활동의 증가는 잠복기(처음에 밝은 영역의 가운데에 두는 경우 마우스가 어두운 챔버로 이동하는 시간) 증가, 이동 활동(교차된 눈금선의 개수) 증가 또는 불변, 후방 개수 증가 및 어두운 구획에서 보내는 시간의 감소로 반영된다.
밝은 영역에서의 증가된 탐험 활동은 마우스를 14일 동안 에탄올(음료수 중의 8.0중량/용량%), 니코틴(0.1mg/kg, 복강내 주사, 1일 2회) 또는 코카인(1.0mg/kg, 복강내 주사, 1일 2회)으로 처리함으로써 유발시킨다. 불안 완화는 약물 복용 계획 개시 후 1, 3, 7 및 14일째에 평가한다. 처리를 갑자기 중단하고 밝은 영역에서의 탐험 활동을 8, 24 및 48시간 후에 결정한다. 금단 단계(phase) 동안 부형제 또는 시험 화합물을 복강내 주사하여 투여한다. 에탄올, 코카인 또는 니코틴 처리를 중단한 후, 불안 완화 거동의 감소를 억제하는 것으로 반응이 나타난다.
본 발명의 화합물은 본 방법으로 시험하는 경우, 탐닉성 물질로부터의 금단에 의해 기인된 증후를 개선하는 것으로 나타난다.
본 발명은 이의 특정 실시예를 참조로 기술하였으나, 당해 분야의 숙련가라면 본 발명의 진정한 정신과 범위에서 벗어나지 않고서 다양하게 변화시킬 수 있고 동일한 것으로 대체할 수 있을 것이다. 이외에, 여러 수정들이 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 대하여 특별한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 적응시켜 행해질 수 있을 것이다. 이러한 모든 수정은 이에 첨부된 청구항으 범위 내에서 하고자 한다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    X는 산소, 황, NR7(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 CH2이며,
    Y는 산소, 황, NR7또는 (CH2)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고,
    R6은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, Y가 NR7(여기서, R7은 수소이다)인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 저급 알콕시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, R6이 저급 알콕시로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    7-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린,
    7-메톡시-2-(3,4,5-트리에톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린 및
    7-메톡시-2-(3,5-디메톡시-4-에톡시아닐리노)-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제6항에 있어서, R6이 저급 알킬로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 인돌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, R6이 1-메틸-1H-인돌-5-일, 즉 7-메톡시-2-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 혼합된 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 포함하는, 질환을 치료하기 위한 약물.
  12. 제11항에 있어서, 일반 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 알콜 중독증, 우울증, 편두통, 수면 장애, 신경성 식욕 부진 및 음경 강직증과 같은 5HT2C수용체 길항제의 치료학적 지시에 근거하는 질환을 치료하기 위한 약물.
  13. 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물의 음이온과 반응시키는 방법(a),
    화학식 5a의 화합물을 화학식 6의 화합물의 음이온과 반응시키는 방법(b) 또는
    화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키는 방법(c) 및, 경우에 따라,
    화학식 I의 화합물을 약제학적으로 사용되는 산 부가염으로 전환시키는 방법(d)을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 5a
    화학식 6
    R6YH
    화학식 7
    R6YC(NH)NH2
    위의 화학식 6과 7에서,
    R6은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고,
    Y는 산소, 황, NR7(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이다.
  14. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 제13항에 따르는 방법 또는 동종 방법에 의해 제조되는 화합물.
  15. 일반 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 알콜 중독증, 우울증, 편두통, 수면 장애, 신경성 식욕 부진 및 음경 강직증을 포함하는 5HT2C수용체 길항제의 치료학적 지시에 근거하는 질환을 치료하거나 이러한 화합물을 함유하는 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  16. 위에 기술된 바와 같은 발명.
  17. 제1항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물(여기서, 화합물은 질환을 치료하는 데 충분한 양으로 약물 중에 존재한다)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물로 5HT2C수용체 길항제에 대한 치료학적 지시에 근거하는 질환이 있는 환자를 치료함을 포함하는, 5HT2C수용체 길항제의 치료학적 지시에 근거하는 치료방법.
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